Memoire Version Finale - Gestion Du Risque Qualité en Blistérage Et Déblistérage PDF

République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Université d’Alger Centre
Faculté de Médecine d’ALGER

Département de PHARMACIE
Gestion du risque qualité en Blistérage et

Déblistérage
Mémoire de fin d’études
PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN

PHARMACIE
Session : Septembre 2020
Présenté par : Soutenue le :

Amira ZERROUKI JJ/MM/AAAA
Yasmine ZAAF
Encadré par : Co-encadré par :

Dr. Youcef TABET Dr. Louisa BELGHANEM
Maître-assistant en Pharmacie Galénique M. Salah TAIBI
Devant le Jury :
-Président : (Nom Prénom Spécialité Grade universitaire)
-Membres : (Nom Prénom Spécialité Grade universitaire)
Nom Prénom Spécialité Grade universitaire
République Algérienne Démocratique et Populaire
Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université d’Alger Centre
Faculté de Médecine d’ALGER

Département de PHARMACIE
Gestion du risque qualité en Blistérage et

Déblistérage
Mémoire de fin d’études
PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN

PHARMACIE
Session : Septembre 2020
Présenté par : Soutenue le :

Amira ZERROUKI JJ/MM/AAAA
Yasmine ZAAF
Encadré par : Co-encadré par :

Dr. Youcef TABET Dr. Louisa BELGHANEM
Maître-assistant en Pharmacie Galénique M. Salah TAIBI
Devant le Jury :
-Président : (Nom Prénom Spécialité Grade universitaire)
-Membres : (Nom Prénom Spécialité Grade universitaire)
Les Remerciements
Voilà qu’avec ce travail de fin d’études s’achève six années de Pharmacie à la

faculté de médecine d’Alger, six années de dur labeur, un chemin parfois semé
d’embuches et parfois un peu plus limpide comme tous les chemins que nous
empruntons dans la vie. Cela dit un cursus est le chemin qui marque le plus une
vie, étant la concrétisation de nos rêves et les années où on se construit surtout
personnellement !
Ce travail n’a pu être mené à bien qu’avec le soutien de plusieurs personnes que
nous voudrions, à travers ces quelques lignes, remercier du fond du cœur.
Nous tenons à exprimer notre profonde gratitude et nos remerciements les plus
sincères en premier lieu et particulièrement au Dr. Tabet Youcef. Vous
n’avez pas été qu’un encadreur pour nous, mais aussi un collaborateur et un
support indéniable, toujours présent et disposé à nous guider. Nous avons
particulièrement affectionné votre organisation, perfectionnisme et votre travail
consciencieux et méticuleux. Nous vous en serons éternellement
reconnaissantes Docteur, vous avez été le meilleur promoteur que l’on puisse et
qu’on a eu la chance d’avoir.
Sans oublier le Dr. Belghanem Louisa, votre sourire nous a toujours

mises en confiance et rassuré. Pour votre soutien, mais surtout votre confiance
nous vous exprimons notre gratitude la plus sincère.
Et M. Taibi Salah, notre encadreur au sein de Sanofi, nous vous

remercions avant tout pour votre temps, on a parfaitement conscience que cela
n’a pas été évident mais vous avez tout de même déployé une énergie énorme pour
nous former, nous apprendre et nous procurer tout ce dont nous avions besoin.
Nous parlions de cursus, et qu’aurait été ce dernier sans nos chers maîtres et
professeurs qui nous ont guidées, chaperonnées, partagées leur savoir, eu la
patience de nous supporter par moments et pour certains d’entre eux que nous
garderons toujours dans notre cœur, nous ont même traitées comme leurs
enfants. Nous citons le grand Professeur Hamrioui car c’est la personne
A
qui nous a le plus impactées et touchées de toutes les belles personnes que nous
avons pu rencontrer durant notre cursus.
M. Boudjemaa ! Comment ne pas vous citer, pour nous ce département de

pharmacie ne tiendrait pas debout sans vous ! Merci pour votre complicité et
votre soutient !
Nous remercions aussi tous les membres du jury qui ont accepté d’évaluer
notre travail.
Amira & Yasmine.
B
Les Dédicaces De Yasmine
C’est avec une profonde gratitude et les mots les plus sincères, que je dédie ce
modeste travail de fin d’étude à :
Mon cher père, qui a toujours été là pour moi, je ne te remercierais jamais
assez pour tout ce que tu as fait pour moi, aucun mot, aussi expressif soit-il ne
saurait montrer le degré d’amour et d’affection que j’éprouve pour toi, je
voudrais que tu saches que ce travail est le fruit de tous les sacrifices que tu
as déployé pour mon éducation et ma formation. Je t’aime papa et j’implore le
tout puissant pour qu’il t’accorde une bonne santé et une vie longue et heureuse.
Ma chère mère, tous les mots du monde ne pourraient décrire mon amour pour
toi, sans toi je ne serais pas là où je suis aujourd’hui, tu m’as toujours
soutenue, cru en en moi et supporté mon caractère « difficile » (surtout en
période d’examen). Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour
t’exprimer ma profonde gratitude, tu mérites bien plus encore, pour les sacrifices
que tu n’as cessés de faire pour moi et ceux depuis ma naissance, durant mon
enfance et même à l’âge adulte, j’espère que je pourrais te rendre ça un jour. Je
t’aime maman.
Feriel, tu as toujours été là quand j’avais besoin de toi, tu m’as beaucoup aidée
et je n’oublierai jamais ça. Je t’aime ma petite sœur.
Rania ma petite sœur, je n’oublierai jamais les cafés que tu me préparais lors
de mes révisions nocturnes seront gravés à jamais dans ma mémoire. Merci
pour tout ce que tu as fait pour moi.
Asma ma sœur, merci de m’avoir épaulée tout le long de mon parcours, je

voudrais t’exprimer à travers ces quelques lignes tout l’amour et toute
l’affection que j’ai pour toi.
Mon frère Mohamed, à tous les moments d’enfance passés avec toi mon frère,
tu m’as soutenue, réconfortée et encouragée, puissent nos liens fraternels se
consolider et se pérenniser encore plus.
C
Mon petit frère Amine (le meilleur pour la fin), je te souhaite un avenir plein
de joie, de bonheur, de réussite et de sérénité. Je t’aime mon meilleur.
Mes grands-parents paternels, vous avez toujours été là pour moi. Mima tes
prières m’ont été d’un grand secours pour mener à bien mes études, Papao, tu as
toujours rêvé de me voir docteur et ce jour est enfin là. Puisse dieu le tout
puissant vous garder pour moi.
Mon grand-père maternel Yahia, je te dédie ce travail en témoignage de mon

profond amour, que dieu te préserve. Je te souhaite une longue vie, santé et
bonheur.
La personne qui a été là pour moi durant ces six années (et qui continue de
l’être), qui a cru en moi et m’a soutenue même à des milliers de kilomètres, tu
comptes énormément pour moi.
Mes amies qui ont toujours été là pour moi, Sarah tu es plus qu’une amie
pour moi, tu as toujours su me réconforter et m’encourager. Ahlem, on a
partagé tant d’années ensemble, remplies de bonheur et de fous rires, merci ma
chère amie. Noor mon amie d’enfance, je n’oublierai jamais les moments passés
avec toi.
Mes amies avec qui j’ai partagé ce cursus, Mélissa tu es une amie si
merveilleuse, tu as été là dans mes moments de joie et de désespoir, Merci.
Dalila, Asma et Neila qu’auraient été ces années sans vous, on a partagé
des moments inoubliables, de bonheur, de tristesse et de satisfaction. Je ne
vous oublierai jamais.
Je remercie tout particulièrement Amira, ma partenaire de mémoire, mon

binôme, mon amie... sans qui rien n'aurait été pareil. Cette année fut riche en
émotions et je tiens à te remercier pour ton soutien, ta bienveillance et ton
affection.
Et enfin je dédie ce travail à moi-même, ces années en tant qu’étudiante en

pharmacie m’ont fait murir, j’ai tant appris, ça n’a pas été facile mais je peux
enfin dire que j’ai réussi !
Yasmine.
D
Les Dédicaces De Amira
Je remercie et dédie tout d’abord ce travail et mon parcours en entier à ma
famille !
Mes chers parents, Papa, Maman,
Papa je commence par toi car tu es mon leader, mon exemple, mon idole. Je
suis tout comme toi, ambitieuse et déterminée. Tu as su faire preuve de patience
pour que je me rende compte de la véracité de tous tes dires. Aujourd’hui je
voudrais te dire que j’ai encore, sans doute, beaucoup de choses à apprendre de
la vie, mais saches que tu m’as appris le plus gros de tout ce que je sais ! Je
voudrai que tu saches aussi, que tous les sacrifices que tu as fait pour moi, je
les vois et j’en ai pleinement conscience et je ne pourrai jamais assez t’en être
reconnaissante.
Maman, tu as supporté toutes mes humeurs ! dieu sait que ce cursus n’est pas
de tout repos et tu as été mon soutien, mon pilier solide sur lequel je me suis
toujours reposée et je me reposerai toujours … sans citer tous les sacrifices
que tu as fait pour moi tout au long de ta vie et que tu fais tous les jours pour
nous tous !
Ma chère sœur Imène et mon chère frère Zineddine … que dire de vous,
vous êtes mes amours, vous avez, vous aussi assisté et pris part à chaque
étape de ce cursus et pas que, vous avez été mes complices … et je ne parle pas
que des nuits où vous m’aidiez à apprendre mes cours, mais aussi de la vie !
vous avez toujours su me rassurer et me remplir de bonheur.
Ma chère grand-mère Malika, Mon cher grand-père Hassen,
Je n’aurais jamais les mots pour décrire le soutien que vous êtes pour moi !
du plus loin que je me souvienne, la fierté que je vois dans vos yeux m’a
toujours motivée et rendue fière de moi-même ! vous êtes chers à mon cœur et
votre place y sera toujours unique !
Ma chère tante Amel, Nina tu sais que tu es et tu seras toujours ma

deuxième maman, tu occupes une place particulière dans mon cœur et je te
remercie pour tout ton soutien dans les moments ou les choses étaient difficiles,
E
et ton rire et ta complicité dans les moments de joie ! Je te remercie aussi
d’avoir pris part et rendu spéciaux tous les moments où j’ai réussi !
Ma grand-mère Roukaia, toi qui as toujours voulu nous voir tous réussir et
qui m’as accueillie chez toi durant une partie de mon cursus et traitée comme
une princesse, merci. Merci pour tout l’amour que tu nous portes ! tu es un
trésor. Et à toi mon grand-père Tayeb, tu me disais toujours que tu voulais me
voir Docteur. Ce jour est enfin arrivé et je suis si fière que tu puisses le voir
et voir à mon tour, cette belle étincelle de fierté dans tes yeux !
La dernière personne que je vais remercier, est celle qui a le plus impacté ma
vie cette dernière année, l’élu de mon cœur, à toi Yanis. Tu as été le support le
plus solide sur lequel je me suis appuyée, tu m’as motivée même quand moi-
même je ne voyais plus le bout du tunnel. Tu as cru et tu crois en moi tous les
jours même quand je ne suis pas au maximum de mes compétences. Je te
remercie du plus profond de mon cœur pour ta patience, ton soutien, ta
bienveillance, ta gentillesse, ton altruisme, ta générosité et enfin pour me
pousser vers le haut comme tu le fais et m’encourager à dépasser toutes mes
peurs et à sortir de ma zone de confort. Saches que tu comptes énormément !
Je voudrai aussi remercier ASEPA pour ce qu’elle m’a apportée, le travail

associatif a été une révélation pour moi, je ne serai pas qui je suis aujourd’hui
et je n’aurais pas eu les mêmes objectifs sans toutes ces rencontres. Chers
Asepistes, vous vous reconnaitrez sans doute, aujourd’hui je vous dis merci !
merci pour tout !
Enfin, et pas des moindre, j’aimerai remercier particulièrement ma chère amie,

ma sœur, Yasmine, mon binôme, pour son dévouement mais surtout son
soutien pas seulement pendant cette année, mais surtout pour tout le parcours
que nous avons traversé ensemble avec tous les obstacles et toutes les
difficultés, j’espère que notre amitié perdurera pour la vie.
J’ajouterai une dédicace à moi-même, j’ai appris, été patiente, grandi, observé,
découvert, été déçue parfois et fière d’autres nombreuses fois, j’ai muri, fais des
rencontres et des amis … j’ai vécu. Ce cursus a été une grande partie de ma vie
et je suis fière de ce qu’il a été et de la personne qu’il m’a fait devenir.
Amira.
F
Amira Zerrouki
Yasmine Zaaf
G
Département de Pharmacie d’Alger – Septembre 2020
Thèse présentée en vue de l’obtention du diplôme de Docteur en Pharmacie
Gestion du risque qualité en Blistérage et Déblistérage
“Quality is never an accident, it is

always the result of high intention,
sincere effort, intelligent direction and
skillful execution, it represents the
wise choice of many alternatives.”
~William A. Foster~
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. H
Table des matières détaillée
Introduction générale………………………………..…………………………...1
Partie Théorique
CHAPITRE Ⅰ : La Qualité dans l’industrie pharmaceutique.
1 La Qualité ........................................................................................................ 2
1.1 Définition de la qualité ............................................................................. 2
1.2 Définition de la qualité en entreprise........................................................ 2
2 Management de la qualité ............................................................................... 3
3 L’Assurance Qualité (AQ) .............................................................................. 3
3.1 Définition .................................................................................................. 3
3.2 Principe de mises en œuvre de l’Assurance Qualité ................................ 4
3.3 Objectifs de l’AQ...................................................................................... 5
CHAPITRE Ⅱ : La Gestion du Risque dans l’industrie pharmaceutique.
1 Le risque .......................................................................................................... 6
1.1 Définition du risque .................................................................................. 6
1.2 Le risque en entreprise .............................................................................. 6
2 Analyse du risque ............................................................................................ 6
2.1 Objectifs de l’analyse du risque ............................................................... 7
2.2 Principes de l'analyse du risque qualité .................................................... 7
2.3 Démarche générale d’une analyse de risque ............................................ 7
2.3.1 Identification du risque....................................................................... 8
2.3.2 Appréciation du risque (Risk assessment) .......................................... 9
2.3.3 Réduction et l'acceptation du risque ................................................... 9
2.3.4 Communication du risque (Risk communication) ............................ 10
2.3.5 Contrôle et suivi du risque (Risk review) ......................................... 10
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. I
3 Outils et méthodes de gestion des risques .................................................... 10

3.1 Analyse Préliminaire de Risques (APR) ................................................ 11
3.2 Arbre de défaillance (AdD) .................................................................... 11
3.3 Hazard analysis and critical control points (HACCP)............................ 12
3.4 Hazard and operability analysis (HAZOP) ............................................ 12
3.5 Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité
(AMDEC) ......................................................................................................... 13
3.5.1 Types d’AMDEC ............................................................................. 14
3.5.1.1 AMDEC Organisation................................................................... 14
3.5.1.2 AMDEC Produit............................................................................ 14
3.5.1.3 AMDEC Processus........................................................................ 14
3.5.1.4 AMDEC Moyen ............................................................................ 14
3.5.1.5 AMDEC Service ........................................................................... 14
3.5.1.6 AMDEC Sécurité .......................................................................... 14
3.5.2 Différents aspects de la méthode AMDEC ...................................... 15
3.5.2.1 Aspect qualitatif ............................................................................ 15
3.5.2.2 Aspect quantitatif .......................................................................... 15
3.5.3 Etapes de la méthode AMDEC ........................................................ 15
3.5.3.1 Constitution d’un groupe de travail .............................................. 15
3.5.3.2 Analyse fonctionnelle.................................................................... 15
3.5.3.3 Etude qualitative des défaillances ................................................. 16
3.5.3.4 Etude quantitative.......................................................................... 16
3.5.3.5 Hiérarchisation .............................................................................. 17
3.5.3.6 Recherche des actions correctives / Préventives ........................... 17
3.5.3.7 Suivi des actions prises et la réévaluation de criticité .................. 17
3.5.3.8 Présentation des résultats .............................................................. 17
3.6 Autres outils complémentaires ............................................................... 18
3.6.1 Diagramme causes-effets d’Ishikawa .............................................. 18
3.6.2 Diagramme de Pareto (la loi des 80/20) ........................................... 19
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. J
CHAPITRE Ⅲ : Notion de Blistérage et Déblistérage dans la fabrication

des comprimés.
1 Définition de la forme « Comprimé »........................................................... 20

2 Conditionnement primaire ............................................................................ 20
2.1 Blistérage (Blistering)............................................................................. 20
2.1.1 Matériaux du Blister ......................................................................... 21
2.1.2 Ligne de mise sous blister ................................................................ 22
2.1.2.1 Thermoformage ............................................................................. 22
2.1.2.2 Remplissage .................................................................................. 22
2.1.2.3 Thermoscellage ............................................................................. 22
2.1.2.4 Prédécoupe et découpe .................................................................. 23
2.1.2.5 Marquage....................................................................................... 23
2.1.2.6 Encartonnage ................................................................................. 23
2.1.2.7 Vignettage ..................................................................................... 23
2.1.2.8 Encaissage ..................................................................................... 23
2.1.2.9 Palettisation ................................................................................... 23
3 Les procédés de retraitements : Le déblistérage ........................................... 23
3.1 Quand déblistérer ? ................................................................................. 24
3.1.1 Types de déblistérage ....................................................................... 24
3.1.1.1 Routine deblistering ...................................................................... 24
3.1.1.2 Non Routine deblistering .............................................................. 24
3.2 Présentation du protocole de déblistérage .............................................. 25
3.2.1 Routine deblistering process ............................................................ 25
3.2.2 Non Routine deblistering process .................................................... 26
3.3 Exigences particulières lors du déblistérage .......................................... 26
3.3.1 Environnement ................................................................................. 26
3.3.2 Personnel .......................................................................................... 26
3.3.3 Produit .............................................................................................. 26
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. K
Partie Pratique
1 Problématique ............................................................................................... 27
2 Présentation du terrain de stage .................................................................... 27
3 Présentation du matériel ................................................................................ 28
4 Méthodologie de travail ................................................................................ 30
4.1 Justification des choix ............................................................................ 30
4.1.1 Choix de la gamme de comprimés ................................................... 30
4.1.1.1 Caractéristiques physiques du comprimé...................................... 30
4.1.2 Gamme de comprimés choisie ......................................................... 33
4.1.3 Choix de la méthode ......................................................................... 33
4.2 Application de l’AMDEC à l’étude du risque qualité des procédés de
blistérage et déblistérage. ................................................................................. 34
4.2.1 Constitution d’une équipe de travail ................................................ 34
4.2.1.1 Consultation de documents ........................................................... 34
4.2.2 Analyse fonctionnelle ....................................................................... 34
4.2.2.1 Documents requis .......................................................................... 35
4.2.2.2 Résultats de l’analyse fonctionnelle .............................................. 35
4.2.3 Etude qualitative des défaillances .................................................... 38
4.2.3.1 Relation causes/effets pour les procédés de blistérage et
déblistérage ................................................................................................ 38
4.2.4 Etude quantitative des défaillances .................................................. 45
4.2.4.2 Les grilles de cotations .................................................................. 45
4.2.4.3 Cotation des risques et détermination du RPN ............................. 47
4.2.5 Hiérarchisation et acceptabilité du risque ........................................ 50
4.2.5.2 Seuil d’acceptabilité du risque ...................................................... 50
4.2.5.3 RPN corrigé ................................................................................... 51
4.2.5.4 Classement des risques par ordre de RPN corrigés ...................... 51
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. L
4.2.5.5 Application de la loi des 20/80 (Diagramme de Pareto) ............... 55

4.2.5.6 Analyse d’acceptabilité du risque ................................................. 59
4.2.6 Recherche des actions correctives / préventives .............................. 66
4.2.7 Suivi des actions prises et réévaluation de la criticité ...................... 74
Conclusion et perspectives.….………………………………………….….......75
Références bibliographiques……..…………………………………………….77
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. M
Liste des Tableaux
Tableau 1 - Les étapes de l’analyse du risque (13) ............................................... 8

Tableau 2 - Critères d’évaluation des risques (13) ............................................. 16
Tableau 3 - Intervalles de conformité de masse et écarts limites en pourcentages
(22) ...................................................................................................................... 31
Tableau 4 - Spécialités worst cases ..................................................................... 33
Tableau 5 - Analyse des défaillances potentielles .............................................. 41
Tableau 6 - Grille de cotations de la sévérité de l’impact................................... 45
Tableau 7 - Grille de cotations de la probabilité d’occurrence du risque ........... 46
Tableau 8 - Grille de cotations de la détectabilité de l’occurrence du risque ..... 47
Tableau 9 - Cotation des risques et détermination du RPN ................................ 47
Tableau 10 - Acceptabilité du risque (26) ........................................................... 50
Tableau 11 - Classement des risques pour le procédé de blistérage ................... 51
Tableau 12 - Classement des risques pour le procédé du déblistérage ............... 53
Tableau 13 - Pourcentages et pourcentages cumulés des RPN pour l’application
de la loi des 20/80 pour le procédé de blistérage ................................................ 55
Tableau 14 - Pourcentages et pourcentages cumulés des RPN pour l’application
de la loi des 20/80 pour le procédé de déblistérage ............................................ 57
Tableau 15 - Acceptabilité du risque pour le procédé de blistérage ................... 59
Tableau 16 - Acceptabilité du risque pour le procédé de déblistérage ............... 63
Tableau 17 - Présentation des CAPA pour les risques étudiés ........................... 67
Tableau 18 - Méthode des 5S (15) ...................................................................... 73
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. N
Liste des Figures
Figure 1 - Les niveaux d’acceptabilité du risque (13) ........................................ 10

Figure 2 - Les démarches inductives et déductives (14) ..................................... 11
Figure 3 - Les étapes de la méthode AMDEC (16) ............................................ 18
Figure 4 - Représentation du diagramme d’Ishikawa (21) ................................. 19
Figure 5 - Diagramme de Pareto segmenté par Juran (23) ................................. 19
Figure 6 - Ligne de mise sous blister (Blistéreuse) (26) ..................................... 28
Figure 7 - Déblistéreuse automatique et ses compartiments de stockage (26) ... 29
Figure 8 - Déblistéreuse automatique : compartiment de déblistérage (26) ....... 29
Figure 9 - Plan de la méthodologie de travail (26) ............................................. 30
Figure 10 - Les différentes formes de comprimés. (Vue de face au-dessus et vue
de côté en dessous) : Comprimé plat (a) avec chanfrein (b), bombé (c) et
sécables (d et e) (22)............................................................................................ 32
Figure 11 - Codification des logigrammes (27) .................................................. 35
Figure 12 - Logigramme du procédé de Blistérage (26) ..................................... 36
Figure 13 - Logigramme du procédé de Déblistérage (26) ................................. 37
Figure 14 - Diagramme d’Ishikawa du procédé du blistérage (26) .................... 39
Figure 15 - Diagramme d’Ishikawa du procédé de Déblistérage (26) ................ 40
Figure 16 - Répartition graphique des modes de défaillances identifiés ............ 44
Figure 17 - Diagramme de Pareto pour le procédé de Blistérage ....................... 58
Figure 18 - Diagramme de Pareto pour le procédé de Déblistérage ................... 59
Figure 19 - Secteur représentant le niveau d’acceptabilité des risques liés au
procédé de blistérage ........................................................................................... 62
Figure 20 - Secteur représentant le niveau d’acceptabilité des risques liés au
procédé de déblistérage ....................................................................................... 64
Figure 21 - Comparaison de l'acceptabilité du risque entre les procédés de
Blistérage, Déblistérage et la Contamination ...................................................... 65
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. O
Liste des Abréviations et symboles
A
AdD Arbre de Défaillance
AC Article de conditionnement
AMDEC Analyse des Modes de Défaillances, de leurs Effets et de leur Criticité
AMM Autorisation de Mise sur le Marché
ANPP Agence Nationale des Produits Pharmaceutiques
APR Analyse Préliminaire du Risque
AQ Assurance Qualité
AQP Assurance Qualité Produit
B
BPF Bonnes Pratiques de Fabrication
C
C Indice de Criticité
CAPA Corrective Actions & Preventive Actions
CCP Critical Control Point
Cp La forme galénique « Comprimé »
CTD Common Technical Document
F
FDA Food and Drug Administration
G
GMP Good Manufacturing Practices
H
HACCP Hazard analysis and critical control points
HAZOP Hazard and operability analysis
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. P
I
ICH International Council for Harmonisation
ISO International Organization for Standardization
K
Kp Kilopound
L
LNCPP Laboratoire National de Contrôle des Produits Pharmaceutiques
M
MedDRA Medical Dictionary of Reglementary Affairs
N Newton
O
O Occurrence
P
PA Principe Actif
PE Polyéthylène
PF Produit Fini
PSF Produit Semi Fini
PVC Polychlorure de Vinyle
R
RPN Risk Priority Number
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. Q
S
S Sévérité
SMQ Système de Management de la Qualité
Z
ZAC Zone à Atmosphère Contrôlée
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. R
Introduction Générale
En ces temps, beaucoup d’entreprises voient le jour. L'entreprenariat est devenu le projet de
métier le plus sollicité, ce qui crée un marché économique riche et autant de diversité dans les
offres qu’il y a d'entreprises, ce qui donne le choix au client qui devient de plus en plus exigeant
si ce n’est très exigeant. Parallèlement ceci met la pression sur ces entreprises qui se doivent de
satisfaire les exigences de leurs clients pour pouvoir les fidéliser. La qualité des services et des
produits est devenue donc une notion obligatoire pour toute entreprise qui aspire à se construire
une clientèle fidèle. Et nous parlons même depuis quelques années d’assurance qualité.
L’industrie pharmaceutique de par son statut entrepreneurial n’échappe pas à cette règle. Elle y
est même beaucoup plus attentive compte tenue de l’impact de ses produits sur ses
consommateurs qui n’est autre que celui des médicaments sur les patients ; il y a donc une
sérieuse répercussion sur la santé publique. Cette industrie est même sujette à des exigences
réglementaires strictes qui régissent notamment la qualité et se doit de fournir aux autorités
encore plus qu’une autre entreprise les attestations et l’assurance de cette dernière.
Afin de satisfaire les exigences qualité, la gestion des événements qui peuvent la compromettre
devient une obligation pour la bonne gestion de l’entreprise, notamment de l’industrie
pharmaceutique. Ces risques qui menacent la qualité doivent donc être surveillés de près et
analysés méticuleusement. C’est là tout l’enjeu du management de la qualité et donc de la
gestion du risque qualité.
Alors, Comment définit-on précisément la notion de qualité ? Qu’est-ce que le risque ? en quoi
consiste le management de la qualité ? l’assurance qualité, comment l'atteigne-t-on ? et enfin
quant à la gestion du risque qualité, quelles sont les lignes directrices et les méthodes que nous
mettons en place pour le maîtriser, et comment les applique-t-on ?
Ce travail a pour objet, dans une première partie, de répondre à ces interrogations en définissant
les notions de qualité et de son management, du risque et de sa gestion, d’aborder les
méthodologies que les lignes directrices et les standards nous donnent pour identifier, analyser,
corriger et contrôler ces risques, et enfin d’appliquer ces notions et méthodes dans une étude du
risque.
Cette étude viendra en deuxième partie et se résume à l’application de la méthode AMDEC

pour la gestion du risque qualité du procédé de mise en blister que nous allons nommer tout au
long de ce travail de son terme anglicisé le Blistérage (Blistering) et du Déblistérage
(Deblistering) au sein du laboratoire Sanofi Winthrop Pharma Saïdal (WPS).
Réalisé par : Page 1 sur 128

Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF.
Partie
théorique
CHAPITRE Ⅰ : La Qualité dans l’industrie pharmaceutique.

1 La Qualité
La qualité n'est pas seulement une affaire de bon sens, d'outils et de techniques. C'est un état
d'esprit, une démarche de changement et une méthode qui impliquent tous les acteurs de
l'entreprise. Cela exige une prise de conscience collective et une évolution permanente de la
culture interne de l’organisme.
La qualité est l’aptitude à répondre aux exigences des clients, celles-ci peuvent être explicites
ou implicites. Elle n'est donc pas ce que nous croyons mettre ou reconnaître dans un produit ou
une prestation, mais ce que le client y trouve et ce pourquoi il est prêt à payer.
Aujourd’hui, la qualité constitue l’un des moteurs essentiels de la compétitivité moderne, elle
est un enjeu stratégique majeur dans une économie de plus en plus globale.
1.1 Définition de la qualité

La qualité étant une activité, une manière d’être qui touche tous les domaines et tous les êtres
humains, il n’est pas possible d'en donner une seule définition. La qualité est un terme beaucoup
plus compliqué qu’il n’y paraît. Par exemple, le dictionnaire Larousse donne huit définitions de
celle-ci dont la suivante : « Ensemble des caractères, des propriétés qui font que quelque chose
correspond bien ou mal à sa nature, à ce qu'on en attend. » (1).
1.2 Définition de la qualité en entreprise

Toutes les entreprises travaillent autour de la qualité. Que ce soit pour la vente de produit ou de
service, la qualité est omniprésente.
En entreprise la notion de qualité vient du taylorisme, mouvement qui prône la « meilleure
façon de produire ». Les entreprises veulent produire un produit ou un service de qualité et qui
répond à la demande et aux besoins des consommateurs.
Dans l’industrie pharmaceutique, la définition de la qualité est indissociable des différents
acteurs qui y participent. Elle est basée sur leur point de vue et leurs attentes.
• D’un point de vue du client : C’est l’ensemble des caractéristiques mesurables et
quantifiables qui visent à répondre à ses besoins, ses exigences et ses satisfactions attendus.
C’est aussi la proportionnalité à son niveau de satisfaction, dictée par des éléments
mesurables et quantifiables comme la fonctionnalité, la durabilité, la fiabilité, le coût, la
performance, et le respect des normes. Mais aussi Subjectifs et comportementaux comme
la psychologie et la socio-démographie.
Il est important de signaler qu’il existe deux types de clients qui présentent la même attente
qu’est la satisfaction du produit final, un client externe qui reçoit le produit final fabriqué
et un client interne appartenant à l’entreprise et impliqué dans la fabrication des produits
(2).
• D’un point de vue de l’entreprise : C’est la satisfaction des besoins des clients au moindre
coût afin d’assurer la pérennité de l’entreprise ce qui en découle la limitation des coûts de
non-qualité. D’autre part, la qualité mobilise constamment l’ensemble du personnel pour
améliorer la qualité de ses produits et services (3).
En d’autres termes, la qualité d’un produit correspond à sa performance à maintenir et améliorer
l’atteinte des besoins des client (2).

Dans la série des normes ISO 9000, la qualité apparait comme étant "L’aptitude d'un ensemble
de caractéristiques intrinsèques à satisfaire des exigences" (3).
Dans une entreprise, la gestion de la qualité concerne aussi bien l'organisation que la production.
Au sein d'une entreprise, la gestion de la qualité a plusieurs composantes :
• Démarche qualité,
• Système qualité,
• Audit qualité,
• Contrôle qualité,
• Assurance qualité,
• Charte qualité.
2 Management de la qualité
Selon Peter Drucker, “ Le management est quelque chose qui se rapporte à des êtres humains.
Sa tâche, son devoir, c’est de rendre les hommes capables de produire un résultat commun, de
donner de l’efficacité à leurs capacités, et de faire en sorte que leurs points faibles n’aient pas
d’importance” (4).
La norme ISO 9000 : 2000 définit le management de la qualité comme « un ensemble d’activités
coordonnées pour orienter et contrôler un organisme en matière de qualité » (5).
Gérer une entreprise avec succès nécessite l’intégration d’un système de management de qualité
qui est basé sur l’ensemble des directives de prise en compte et de mise en œuvre de la politique
et des objectifs qualité. Ceux-ci étant nécessaires à la maîtrise et à l’amélioration des divers
processus d’une organisation, afin de générer une amélioration continue de ses résultats (5).
En respectant les principes relatifs au système management qualité, l’entreprise démontre son
aptitude à fournir régulièrement des produits qui améliorent la satisfaction des clients tout en
étant conforme aux exigences légales et réglementaires applicables. Dans le cas d’une démarche
volontaire de certification selon la norme ISO 9001 : 2015 par exemple, 7 principes de
management de la qualité sont à considérer. Parmi eux on peut trouver le leadership,
l’implication du personnel, l’amélioration et notamment le management des relations avec les
parties intéressées comme les fournisseurs, ce qui est un point critique dans l’industrie
pharmaceutique (6).
3 L’Assurance Qualité (AQ)

3.1 Définition
Elle peut être définie comme « l'ensemble des actions préétablies et systématiques nécessaires
pour donner la confiance appropriée en ce qu'un produit ou service satisfera aux exigences
données relatives à la qualité » (7).
L’Assurance Qualité se définit dans les BPF comme étant « un large concept qui couvre tout ce
qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d'un produit. Elle représente
l'ensemble des mesures prises pour s'assurer que les médicaments et les médicaments
expérimentaux fabriqués sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés. ».

L'AQ s'appuie sur des principes simples de bons sens, qui n'ont pas un caractère novateur si on
les considère séparément, mais qui constituent un "système" cohérent lorsqu'elles sont réunies
dans un code ou un programme général.
Ces règles peuvent se définir comme suit :
• Organiser l'entreprise en fonction des impératifs du programme d'Assurance Qualité.

• Remettre en question les moyens pour accomplir les tâches avec des garanties de qualité
optimales.
• Décrire le mode d'accomplissement des tâches avec des documents formalisés.
• Être en mesure de prouver à tout moment qu'on a exécuté les tâches conformément aux
documents.
• Rechercher les remèdes à toutes les défaillances techniques observées dans les produits,
dans le mode d'exécution des tâches ou dans l'organisation et prendre des mesures qui
interdisent la réapparition de la défaillance.
Toutes activités ou actions ayant une possible influence sur la qualité du médicament doivent
être englobées dans le concept d’AQ. C’est une discipline qui a pour but la prévention de la
non-qualité plutôt que la détection. Elle permet également de repérer les dysfonctionnements
occasionnels, de les corriger et d’éviter leur répétition. En prévenant une non-qualité et en
corrigeant les dysfonctionnements décelés, l’AQ vise à garantir la production d’un produit de
qualité grâce à la maîtrise de ses processus (actions et activités de l’entreprise).
Pour que l’AQ d’une entreprise fonctionne, il faut que l’adhésion et la participation de tous les
acteurs soient totales à la démarche qualité, et cela est fait via une démarche qualité de la
direction qui permet de définir une politique et de donner des objectifs à toutes les activités.
Le système qualité va permettre de planifier, de réaliser, de contrôler et d’agir et / ou d'ajuster
les activités, les actions dans le but d’atteindre les objectifs. Fixer des objectifs a pour but
d’atteindre un niveau de qualité élevé, qui doit être maintenu mais qu’il est toujours possible
d’améliorer, c’est pourquoi le domaine de l’assurance qualité se doit d’être managé dans le but
d’une amélioration continue. Armand V. FEIGENBAUM dit « manager la qualité, c’est
manager l’entreprise » (2).
3.2 Principe de mises en œuvre de l’Assurance Qualité

En pratique, l'assurance de la qualité obéit aux six règles suivantes qui représentent sa doctrine :
1. Ecrire ce que l’on doit faire (Procédures, Plans Qualité, Manuel Qualité).
2. Faire ce que l’on a écrit.
3. Ecrire ce que l’on a fait.
4. Garder la trace (Traçabilité, Archivage).
5. Vérifier ce qui est fait (Audit, Contrôle Qualité).
6. Progresser (Corriger, Maintenir, Améliorer, Prévoir, Organiser) (8).
La doctrine de l'AQ consiste donc à écrire ce que l'on veut faire (planification), dans le but de
réaliser ce que l'on a écrit, tout en contrôlant, en agissant et en ajustant ce que l’on a fait
(vérification), et sans oublier d'écrire ce que l'on a fait dans un souci de traçabilité.

3.3 Objectifs de l’AQ

C’est au service Assurance Qualité que revient la tâche de la maîtrise et du respect des normes
et référentiels en vigueur. Ainsi, il doit garantir que :
• Les médicaments sont fabriqués selon les bonnes pratiques de fabrication et les bonnes
pratiques de laboratoire, de la matière première jusqu’au produit fini ;
• Tous les contrôles nécessaires en cours de fabrication sur les produits intermédiaires ou
sur le produit fini ont bien été réalisés selon les procédures définies ;
• Les lots de production de médicaments ne seront pas libérés avant que le pharmacien
responsable n'ait certifié qu’ils sont conformes aux exigences de l’AMM afin d’assurer
la sécurité du consommateur ;
• Toutes les procédures et les activités réalisées au cours du cycle de production doivent
être enregistrées dans le but de garantir la traçabilité. Le non-respect de l’une de ces
exigences engendre des anomalies lors du processus de fabrication du médicament (9).
Mais aussi :
• Garantir l’homogénéité du lot.

• Garantir la reproductibilité des fabrications.
• Garantir l’historique et la traçabilité.
• Assurer la sécurité du patient.

CHAPITRE Ⅱ : La Gestion du Risque dans l’industrie pharmaceutique.

1 Le risque
L’actualité nous rappelle continuellement que le risque zéro n’est qu’un absolu. En effet, la
charge de la production industrielle face à l’augmentation des besoins exprimés nous confronte
souvent à des risques pouvant avoir un impact sur la qualité du produit. Il est donc nécessaire
de détecter l’ensemble de ces risques, de les identifier et de mettre en place des actions
correctives et préventives bien étudiées afin d’éviter la survenue d’effets inattendus.
1.1 Définition du risque

C’est la probabilité qu'un effet spécifique se produise dans une période donnée ou dans des
circonstances déterminées. En conséquence, un risque se caractérise selon deux composantes :
la probabilité d'occurrence d'un événement donné, la gravité des effets ou conséquences de
l'événement supposé pouvoir se produire (10).
Le risque résulte donc de la combinaison d’un danger dû à la propriété ou à la capacité

intrinsèque d’un agent dangereux (équipement, substance, déchet) ou d’une situation
dangereuse (contexte de travail), difficilement modifiable, et de l’exposition à ce danger qui
elle, peut-être quantifiable, mesurable et enfin maîtrisable.
1.2 Le risque en entreprise

L’ICH Q9 définit le risque comme étant: « The combination of the probability of occurrence of
harm and the severity of that harm ». Autrement dit, le risque est la combinaison de la
probabilité d’apparition d’un danger et de la sévérité de ses conséquences (11).
Deux types de risque peuvent être constatés :
• Le risque dommage : qui correspond à des situations déjà étudiées et pour lesquelles
des mesures ont été prises en matière de prévention et de protection ce qui veut dire
qu’il existe un plan d’action.
• Le risque crise : qui correspond à des situations pour lesquelles Il n’y a aucune
expérience antérieure, donc il n’y a pas un plan d’action (12).
Dans notre étude, nous allons traiter des risques dommages pour le procédé du blistérage et du
déblistérage.
2 Analyse du risque
L’analyse des risques fait partie intégrante de la gestion de risque. C'est un processus qualitatif
et quantitatif qui permet, après identification des risques liés à un produit ou un procédé, de
quantifier et d’évaluer leurs importances, sévérité et fréquence selon des grilles de cotations
prédéfinies et donc de réduire leurs degrés de criticité en mettant en place des verrous ou ce
qu’on appelle des actions correctives et préventives ou Corrective Actions & Preventive Actions
(CAPA).
L’ICH Q9 met en place diverses méthodes pour la gestion du risque qualité (Méthodes que nous
développerons dans la partie 3 de ce chapitre).

2.1 Objectifs de l’analyse du risque

L’analyse du risque qualité vise à atteindre les objectifs suivants :
• Comprendre le système, procédé ou l’équipement à analyser.

• Dresser l’organigramme du procédé.
• Evaluer les risques en estimant la sévérité (S), l'occurrence ou la fréquence (O) et la
détectabilité (D) selon des grilles de cotation.
• Déterminer l’acceptabilité des risques en question.
• Mettre en place des verrous et des CAPA pour éviter ou corriger lesdits risques.
• Suivre et contrôler l’efficacité des CAPA.
• Documenter l’analyse.
• Communiquer l’analyse et la faire valider par les responsables concernés.
2.2 Principes de l'analyse du risque qualité

Plusieurs principes sont rattachés à l’analyse des risques qualité en industrie pharmaceutique :
• L’évaluation des risques qualité doit être basée sur des méthodes scientifiques et la
connaissance du procédé en ayant pour objectif la protection du patient.
• Le niveau d’effort fourni, la formalisation et la documentation du processus de gestion
des risques doit être à la mesure du niveau de risque.
• Le sujet doit être bien défini et le contexte précisé.
• Le travail se fait en équipe afin de faciliter le partage du savoir et de l’expérience qui
sont les points clés d’une analyse réussie.
• L’analyse de risque peut être menée de façon réactive : le but est alors de déterminer les
causes d’un évènement, d’évaluer les risques et de définir les actions correctives et/ou
préventives ; Ou l’analyse peut être menée de façon proactive : le but est alors d’analyser
les signaux afin d’identifier les risques potentiels et de mettre en place des actions
préventives (12).
2.3 Démarche générale d’une analyse de risque

La méthodologie générale d’une analyse du risque répond à plusieurs questions qui servent de
guides et repères pour répondre aux objectifs.
• Quels sont les dommages possibles ?

• Quelles sont les sources de danger et événements redoutés qui peuvent générer ces
dommages ?
• Dans quelle(s) situation(s), cet événement redouté peut-il potentiellement se produire ?
• Quelles sont les causes qui sont à l’origine de l’apparition de ces situations dangereuses?
• Existe-t-il des barrières permettant d’éviter l’événement redouté ?
On peut aussi les répertorier en :
• Démarche proactive : « Qu’est-ce qui pourrait aller mal ? »
• Démarche réactive « Qu’est-ce qui va mal ? ».
La méthodologie générale comprend donc plusieurs étapes répondant aux questions antérieures.
Ces étapes sont listées dans le tableau suivant (12).

Tableau 1 - Les étapes de l’analyse du risque (13)

Etape 1 Constitution d’une équipe pluridisciplinaire afin de faciliter la recherche
d’idées et de partager l’expérience et la connaissance, l’équipe a à sa tête un
leader qui est chargé d’expliquer les objectifs, étapes, outils et de l’aider dans
le déroulement de l’analyse. Le leader doit également s’assurer que l’analyse
est correctement menée, il est aussi chargé du suivi des réunions (compte-
rendu, questions, documentation et suivi des actions).
Etape 2 L’explication claire du sujet et la délimitation du contexte de l’analyse :

présentation des objectifs et validation commune de la compréhension du
sujet.
Etape 3 Le choix de l’outil d’analyse opportun, c’est-à-dire le plus adapté aux

objectifs de l’analyse.
Etape 4 L’identification et la priorisation des risques en prenant en compte les

facteurs humains affectant la perception des risques (habitudes, empirisme,
intuitions, excès de confiance, entêtement, affectifs…).
Etape 5 La réduction et la maîtrise du risque : définition du plan d’action par

l’équipe après avoir identifié les verrous permettant le blocage du risque,
détermination du risque résiduel, communication de l’évaluation des
risques, de l’acceptation et du plan d’action retenu.
Etape 6 Contrôle de l’efficacité des actions correctives et préventives CAPA :

évaluation des effets potentiels des actions ; documentation d’une revue
d’efficacité et évaluation finale.
Etape 7 Documentation formelle de l’analyse afin de capitaliser l’expérience (sujet,

objectifs, composition de l’équipe, planning des réunions, méthodes et outils
utilisés, évaluation initiale et plan d’action, revue d’efficacité et évaluation
finale).
Ces étapes sont décrites dans la ligne directrice de l’ICH Q9 dans le schéma présenté en Annexe
01.
2.3.1 Identification du risque

Après la compréhension du procédé, et en s’appuyant sur ce dernier, on collecte les
informations pour pouvoir identifier les risques éventuels.
Les informations systématiquement utilisées proviennent :
• Des déviations majeures critiques,

• Des résultats hors spécifications ou hors tendances,
• Des réclamations majeures ou critiques des consommateurs ou des notifications
d’autorités,
• Des inspections des autorités locales ou étrangères (dans le cas des multinationales par
exemple),
• Des rappels de lots,

• Des revues périodiques qualité : revues annuelles produits, revues systèmes, revues
qualité site, revues de préparations aux inspections,
• Des audits et des inspections : auto-audits, audits des autorités (en Algérie par exemple
du LNCPP aujourd’hui l’ANPP),
• Des relations avec les fournisseurs et des audits de ces derniers,
• De l’analyse des écarts par rapport aux dossiers réglementaires déposés et en cas de non
connaissance par le site des dossiers de références déposés,
• Des analyses prospectives.
2.3.2 Appréciation du risque (Risk assessment)

L'appréciation du risque appelé aussi “Évaluation du risque” consiste à comparer le risque
identifié à des critères de risque et l’évaluer suivant des grilles de cotations.
L’évaluation est basée sur la mesure de trois (3) critères qui sont la Sévérité (S), l’Occurrence
(O) et la Détectabilité (D).
Le produit de ces 3 critères nous donne l’indice de risque global ou Indice de criticité “C” ou
Risk Priority Number (RPN), qui nous donne une idée sur la criticité du risque pour pouvoir
ensuite classer les risques par priorité, du plus grave au moins grave et de déterminer ensuite
l’acceptabilité du risque. (Cette méthodologie est plus spécifique à l’AMDEC qui est détaillée
dans la partie 3 de ce chapitre) (14).
2.3.3 Réduction et l'acceptation du risque

A cette étape, la décision est basée sur les questions suivantes :
• Le risque est-il à un niveau acceptable ?

• Si non, quelles sont les actions possibles pour réduire ou éliminer le risque ?
Il faut donc au préalable avoir défini la criticité à partir de laquelle le risque n’est pas acceptable,
en d’autres termes, déterminer le niveau d’acceptabilité au-delà duquel il est nécessaire de
mettre en place un plan d’actions correctives et préventives (des CAPA). Chaque entreprise
déterminera son niveau d’acceptation et ce dernier pourra différer en fonction de l’étude.
Cette étape correspond donc à la décision de :
• Soit L’acceptation du risque,

• Soit La réduction du risque à un niveau acceptable.
En appliquant les CAPA on réduit l'occurrence et on améliore la détectabilité réduisant ainsi la

criticité du risque.

Figure 1 - Les niveaux d’acceptabilité du risque (13)
2.3.4 Communication du risque (Risk communication)

Un rapport est présenté généralement sous forme de tableau récapitulatif listant les risques et
leur évaluation complète aux responsables Qualité concernés, de la façon suivante :
Outils d'évaluation du
risque
Étape du Mode de Causes Effets potentiels du Stratégies de réduction

procédé défaillance Possibles risque (S) (O) (D) RPN des risques
2.3.5 Contrôle et suivi du risque (Risk review)

Les CAPA mises en place sont révisées régulièrement pour s’assurer de leur efficacité et y
apporter les modifications nécessaires à leur bon fonctionnement. La vérification périodique
des scores d’évaluation des risques et leur changement à la baisse est un critère obligatoire pour
dire que le risque est sous contrôle et que la CAPA est efficace.
3 Outils et méthodes de gestion des risques

Les risques qualité ont traditionnellement été évalués et gérés en utilisant une variété de moyens
informels (procédures empiriques, internes) basés par exemple, sur la compilation
d’observations, de tendances et autres informations. De telles approches continuent à fournir
des informations utiles qui peuvent être utilisées lors de l’investigation des anomalies, des
défauts qualité, des réclamations, et pour l’allocation des ressources.
En ce qui concerne le processus de gestion du risque qualité, les outils d’évaluation du risque
devraient répondre aux critères suivants :
• Se concentrer sur la sécurité du patient et l’efficacité thérapeutique,

• Faciliter les décisions basées sur une approche scientifique et permettant de
justifier la criticité,
• Permettre une évaluation reproductible du risque (outil structuré et simple),
• Être facilement intégrés dans le système qualité global, être convenablement
décrits et documentés (15).
Il est donc préférable de faire appel à des méthodes documentées, transparentes et

reproductibles pour atteindre les jalons successifs du processus, qu’elles soient inductives
(débutant par l’analyse des causes du danger pour aboutir aux effets - HACCP, AMDEC,
HAZOP, APR) ou déductives (partant des effets pour remonter aux causes - AdD). Sans les
lister de façon exhaustive, les outils mentionnés dans l’ICH Q9, inductifs et déductifs, sont ici
présentés.
Figure 2 - Les démarches inductives et déductives (14)
3.1 Analyse Préliminaire de Risques (APR)

L’APR est une méthode couramment utilisée dans le domaine de l’analyse des risques. Il s’agit
d’une méthode inductive, systématique et assez simple à mettre en œuvre. Concrètement,
l’application de cette méthode réside dans le renseignement d’un tableau en groupe de travail
pluridisciplinaire.
L'APR nécessite dans un premier temps d'identifier les éléments dangereux de l'installation.
Ces éléments dangereux désignent le plus souvent :
• Des substances ou préparations dangereuses, que ce soit sous forme de matières

premières ou de produits finis.
• Des équipements dangereux comme par exemple : équipements des zones de stockages
et des zones de réception/expédition.
• Des opérations dangereuses associées au procédé (16).
L'identification de ces éléments dangereux est fonction du type d'installation étudiée, et se fonde
sur la description fonctionnelle réalisée avant la mise en œuvre de la méthode. A partir de ces
éléments dangereux, l'APR vise à identifier, pour un élément dangereux, une ou plusieurs
situations de dangers.
Une situation de dangers est définie comme une situation qui, si elle n'est pas maîtrisée, peut
conduire à l'exposition de cibles à un ou plusieurs phénomènes dangereux. Le groupe de travail
doit alors en déterminer les causes et les conséquences de chacune des situations de dangers
identifiés puis identifier les sécurités existantes sur le système étudié. Si ces dernières sont
jugées insuffisantes vis-à-vis du niveau de risque identifié dans la grille de criticité, des
propositions d’améliorations doivent alors être envisagées (16).
3.2 Arbre de défaillance (AdD)

Seule méthode de type déductif proposée dans l’ICH Q9, l’analyse par Arbre de Défaillances
(AdD) a pour principe de déterminer, à partir d’un événement redouté défini a priori, les
enchaînements ou combinaisons d’évènements pouvant finalement conduire à cet événement.

Cette analyse permet de remonter de causes en causes jusqu’aux évènements de base
susceptibles d’être à l’origine de l’événement redouté.
Quelle que soit la nature des éléments de base identifiés, l’analyse par Arbre des Défaillances
est fondée sur les principes suivants :
• Ces évènements sont indépendants,

• Ils ne seront pas décomposés en éléments plus simples faute de renseignements,
d’intérêt ou bien parce que cela est impossible,
• Leur fréquence ou leur probabilité d’occurrence peut être évaluée (16).
L’analyse par Arbre de Défaillances d’un événement redouté peut se décomposer en trois étapes
successives : La définition de l’évènement redouté étudié, l’élaboration de l’arbre et enfin son
exploitation.
Il convient d’ajouter à ces étapes, une étape préliminaire de connaissance du système,
primordiale pour mener l’analyse et nécessitant le plus souvent une connaissance préalable des
risques.
3.3 Hazard analysis and critical control points (HACCP)

L'HACCP est avant tout une méthode, un outil de travail, mais n'est pas une norme, elle a été
créée comme un système de sécurité alimentaire permettant la prévention des dangers et la
réduction des risques qui peuvent apparaître à des points précis de la chaîne alimentaire (17).
L’atout de l’HACCP est qu’elle se présente de façon globale en 12 étapes : cinq étapes
préliminaires et sept principes fondamentaux.
Les étapes préliminaires se résument en :
• La constitution de l’équipe HACCP et la délimitation du champ de l’étude.

• La description du produit ou du procédé.
• L’identification de l’utilisation attendue.
• L’établissement du diagramme des opérations.
• La confirmation sur site le diagramme des opérations (17).
Pour ce qui est des principes, on peut les résumer en :
• Analyse des dangers, détermination des causes et identification des mesures de maîtrise.
• Détermination des points de contrôle critiques (CCP).
• Etablissement des limites critiques.
• Mise en place d’un système de surveillance des CCP.
• Elaboration des actions correctives pour les CCP non maîtrisés.
• Etablissement des procédures de vérification de l’efficacité du fonctionnement du
système HACCP.
• Etablissement d’un système de documentation. L’annexe 1 illustre ces 12 étapes (17).
3.4 Hazard and operability analysis (HAZOP)

La méthode HAZOP est l’une des méthodes d’analyse des risques la plus utilisée à l’échelle
mondiale pour analyser et maîtriser les risques industriels dans divers secteurs tels que la

chimie, la pharmacie, l’agroalimentaire, le milieu pétrolier/gazier, le nucléaire ... Aujourd’hui,

la méthode HAZOP est considérée comme l’une des meilleures techniques disponibles dans le
cadre de l’évaluation des risques.
Dans son principe, la méthode consiste d’abord à décrire le fonctionnement normal du
processus de façon détaillée en le décomposant en une suite d’opérations prévues, dont on
envisage ensuite les écarts possibles en appliquant des mots-clés. Le groupe de travail doit alors
s’attacher à déterminer les causes et les conséquences potentielles de chacune de ces dérives et
à identifier les moyens existants permettant de détecter cette dérive, d’en prévenir l’occurrence
ou d’en limiter les effets. Le cas échéant, le groupe de travail pourra proposer des mesures
correctives à engager en vue de tendre vers plus de sécurité (16).
A l’origine, l’HAZOP n’a pas été prévue pour procéder à une estimation de la probabilité
d’occurrence des dérives ou de la gravité de leurs conséquences. Cet outil est donc parfois
qualifié de qualitatif (16).
Les mots-clés qui nous permettent de qualifier un écart type et de générer systématiquement les
dérives à prendre en considération sont présentés dans un tableau en Annexe 2 (16).
3.5 Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur

criticité (AMDEC)
L’AMDEC est une méthode inductive née au sein de l'industrie aéronautique, d’autres l’ont
ensuite rapidement adoptées notamment l’industrie pharmaceutique. Elle a été conçue
spécifiquement pour identifier les modes de défaillance d'un produit, d'un procédé ou d'un
processus, en évaluant leurs effets ainsi que leur criticité comme l’indique son nom.
Autrement dit, cette méthode consiste à examiner méthodiquement les défaillances potentielles
des systèmes, leurs causes et leurs conséquences sur le fonctionnement de l’ensemble. Après
une hiérarchisation des défaillances potentielles, basée sur l’estimation de leur criticité, des
actions préventives et/ou correctives sont déclenchées et suivies (5).
Cette démarche exige rigueur et précision, son efficacité en dépend.

Pour la détermination de la criticité des modes de défaillance, l’AMDEC requiert pour chaque
mode de défaillance la recherche de la gravité de ses effets, la fréquence de son apparition et la
probabilité de sa détectabilité. Quand toutes ces informations sont disponibles, différentes
méthodes existent pour déduire une valeur de la criticité du mode de défaillance. Si la criticité
est jugée non acceptable, il est alors impératif de définir des actions correctives pour pouvoir
corriger la gravité nouvelle du mode de défaillance (si cela est effectivement possible), de
modifier sa fréquence d’apparition et d’améliorer éventuellement sa détectabilité (18).
Par défaillance on entend simplement qu’un produit, un composant ou un ensemble :
• Ne fonctionne pas.
• Ne fonctionne pas au moment prévu.
• Ne s’arrête pas au moment prévu.
• Fonctionne à un instant non désiré.
• Fonctionne, mais les performances requises ne sont pas obtenues.
Le mode de défaillance est la façon dont un produit, un composant, un ensemble, un processus

ou une organisation manifeste une défaillance ou s’écarte des spécifications.
Une cause de défaillance est évidemment ce qui conduit à une défaillance. On définit et on
décrit les causes de chaque mode de défaillance considérée comme possible pour pouvoir en
estimer la probabilité, en déceler les effets secondaires et prévoir des actions correctives pour
les corriger. Les effets d’une défaillance sont les effets locaux sur l’élément étudié du système
et les effets de la défaillance sur l’utilisateur final du produit ou du service.
3.5.1 Types d’AMDEC

3.5.1.1 AMDEC Organisation
Elle s’applique aux différents niveaux du processus d’affaires, du premier niveau qui englobe
le système de gestion, le système d’information, le système production, le système personnel,
le système marketing et le système financier, jusqu’au dernier niveau comme l’organisation
d’une tâche de travail (19).
3.5.1.2 AMDEC Produit

Elle est utilisée pour l’aide à la validation des études de définition d’un nouveau produit
fabriqué par l’entreprise. Elle est mise en œuvre pour évaluer les défauts potentiels du nouveau
produit et leurs causes. Cette évaluation de tous les défauts possibles permettra d’y remédier,
après hiérarchisation, par la mise en place d’actions correctives sur la conception et préventives
sur l’industrialisation.
L’AMDEC produit aide à l’implantation de l’ISO 9001 dans la partie de la maîtrise de la

conception (20).
3.5.1.3 AMDEC Processus

Elle est utilisée pour étudier les défauts potentiels d’un produit nouveau ou non, engendrés par
le processus de fabrication. S’il s’agit d’un nouveau procédé, cette méthode en permettra
l’optimisation, en visant la suppression des causes de défaut pouvant agir négativement sur le
produit. S’il s’agit d’un procédé existant, elle permettra son amélioration.
L’AMDEC-processus aide l’implantation des modèles ISO 9001 et ISO 9002 dans la partie
maîtrise des procédés (20).
C’est la méthode que nous allons utiliser en pratique dans ce travail.
3.5.1.4 AMDEC Moyen

Permet d’anticiper les risques liés au non-fonctionnement ou fonctionnement anormal d’un
équipement, d’une machine (20).
3.5.1.5 AMDEC Service

S’applique pour vérifier que la valeur ajoutée réalisée dans le service correspond aux attentes
des clients et que le processus de réalisation de service n’engendre pas de défaillance (20).
3.5.1.6 AMDEC Sécurité

S’applique pour assurer la sécurité des opérateurs dans les procédés où il existe des risques pour
ceux-ci (19).

3.5.2 Différents aspects de la méthode AMDEC

3.5.2.1 Aspect qualitatif
Il consiste à recenser les défaillances potentielles des fonctions du système étudié, de rechercher
et d’identifier les causes des défaillances et d’en connaître les effets qui peuvent affecter les
clients, les utilisateurs et l’environnement interne ou externe (13).
3.5.2.2 Aspect quantitatif

Il consiste à estimer le risque associé à la défaillance potentielle. Le but de cette estimation est
l’identification et la hiérarchisation des défaillances potentielles. Celles-ci sont alors mises en
évidence en appliquant certains critères dont, entre autres, l’impact sur le client. La
hiérarchisation des modes de défaillance par ordre décroissant, facilite la recherche et la prise
d’actions prioritaires qui doivent diminuer l’impact sur les clients ou qui éliminerait
complètement les causes des défauts potentiels (13).
3.5.3 Etapes de la méthode AMDEC

La méthode s’inscrit dans une démarche en huit (8) étapes. Comme dans plusieurs démarches,
il y a une phase préparatoire qui consiste en une collecte de données pour réaliser l’étude, la
mise sur pied d’un groupe de travail et la préparation des dossiers, tableaux, logiciels.
3.5.3.1 Constitution d’un groupe de travail

L’AMDEC s’appuie sur le travail de groupe, la réflexion collective ou le brainstorming et
l’expérience des participants. Il faut donc constituer un groupe de travail dont le choix des
participants dépend de leur :
• Expérience,
• Connaissance de la problématique,
• Niveau de technicité,
• Faculté à travailler en équipe.
Le groupe de travail doit être piloté par un modérateur chargé du suivi des résultats. Une fois
le groupe de travail constitué, présenter la méthodologie qui est suivie pour l’analyse (13).
3.5.3.2 Analyse fonctionnelle

Le but de l’analyse fonctionnelle est de déterminer d’une manière assez complète les fonctions
principales d’un produit, les fonctions contraintes et les fonctions élémentaires. Les fonctions
principales sont les fonctions pour lesquelles le système a été conçu, donc pour satisfaire les
besoins de l’utilisateur. Les fonctions contraintes elles, répondent aux interrelations avec le
milieu extérieur. Les fonctions élémentaires quant à elles, assurent les fonctions principales,
ce sont les fonctions des différents composants élémentaires du système. Pour réaliser
correctement l’analyse fonctionnelle il faut effectuer trois étapes principales :
• Définir le besoin à satisfaire. Le principe consiste à décrire le besoin et la façon dont il

est satisfait et comment il risque de ne pas être satisfait.
• Définir les fonctions qui correspondent au besoin. Chaque fonction répond à la question
à quoi ça sert ? La réponse doit comprendre un sujet et un verbe, on peut alors déterminer
la défaillance potentielle.
• Établir l’arbre fonctionnel afin de visualiser l’analyse fonctionnelle. Très souvent les
fonctions principales comportent des sous-fonctions ou résultent d’un ensemble de
fonctions élémentaires. D’où le besoin de l’arbre fonctionnel (19).
3.5.3.3 Etude qualitative des défaillances

Celle-ci consiste à identifier toutes les défaillances possibles, à déterminer les modes de
défaillance, à identifier les effets relatifs à chaque mode de défaillance, à analyser et à trouver
les causes possibles et les causes les plus probables des défaillances potentielles. Pour réaliser
cet objectif, on s’appuie sur l’analyse fonctionnelle. À partir des fonctions définies on cherche
directement les défaillances potentielles. Ainsi l’analyse fonctionnelle aide à trouver en amont
les causes et en aval les effets de chaque mode de défaillance (13).
3.5.3.4 Etude quantitative

Il s’agit d’une estimation de l’indice de criticité du trio cause-mode-effet de la défaillance
potentielle étudiée selon certains critères. Plusieurs critères peuvent être utilisés pour
déterminer cet indice (13).
Souvent dans la pratique on considère qu’une défaillance est d’autant plus importante si :
• Ses conséquences sont graves ;

• Elle se produit souvent ;
• Elle se produit et on risque de ne pas la détecter (13).
Donc le taux de criticité est la combinaison de la sévérité d’un effet et de la fréquence de son
apparition ou occurrence ainsi que la probabilité de non-détection.
En pratique on attribue une note pour chaque trio cause-mode-effet :
Tableau 2 - Critères d’évaluation des risques (13)

S La Sévérité (ou la Évaluée en prenant compte des risques potentiels sur la santé du
Gravité) consommateur ou les impacts réglementaires de non-conformité.
O L'Occurrence (ou Probabilité et fréquence à laquelle un événement adverse ou

Probabilité) risque apparaît.
D La Détectabilité La possibilité de détecter et découvrir la présence du risque.
L’indice de criticité (C) ou Risk Priority Number (RPN) s’obtient en multipliant ces trois notes
précédentes soit celle de la gravité, de la probabilité d’occurrence et de la probabilité de non
détection.
RPN = S x O x D
Plus la criticité est élevée, plus la défaillance est en mode critique. Dès qu’elle dépasse un
certain seuil, il est nécessaire d’envisager une action corrective afin de diminuer sa valeur en
dessous de la limite. On agit le plus souvent de façon à diminuer la fréquence d’apparition de
la cause et à améliorer les possibilités de détection sans toucher à la gravité qui est difficile à
modifier sans une modification de la conception.
Chaque action corrective doit préciser :
• Quel est le type d’action envisagée ?

• Qui a la responsabilité de l’action ?
• Les notes espérées à l’issue de cette action (12).
L’emploi de grilles de cotation permet une évaluation relative de la criticité des défaillances.
En effet, elles ne sont pas standardisées, et c’est à l’équipe chargée de ce travail de les
déterminer selon le type de produit fabriqué ou le processus utilisé (12).
3.5.3.5 Hiérarchisation
Vu la grande variété des défaillances potentielles pouvant survenir tout au long du cycle de vie
du produit, une hiérarchisation de ces défaillances est indispensable dans le processus AMDEC.
Elle permet de classer les modes de défaillance selon leur criticité ce qui permet de décider les
actions prioritaires à envisager (5).
Selon les scores obtenus, le niveau de risque des défaillances est défini sur une échelle de
criticité « Mineure », « Modérée », « Majeure » et « Sévère ».
3.5.3.6 Recherche des actions correctives / Préventives

Après le classement des différents modes de défaillances potentielles d’après les indices de
criticité, le groupe désigne les responsables de la recherche des actions préventives ou
correctives. Les outils tels que le diagramme causes-effet, l’analyse de Pareto, le brainstorming,
le travail en équipe, doivent être appliqués pour une recherche efficace (13).
3.5.3.7 Suivi des actions prises et la réévaluation de

criticité
Un nouvel indice de criticité est calculé de la même façon que lors de la première évaluation,
en prenant en compte les actions prises. Cette valeur du nouvel indice de criticité est parfois
appelée « risque résiduel » et peut être illustrée sous forme du diagramme Pareto. L’objectif de
cette réévaluation est de déterminer l’impact et l’efficacité des actions prises. Le nouvel indice
de criticité doit donc être inférieur au seuil de criticité (13).
3.5.3.8 Présentation des résultats

Pour pouvoir effectuer et appliquer l’AMDEC, les entreprises utilisent des tableaux conçus
spécialement pour le système étudié et préparés en fonction des objectifs recherchés. Ces
tableaux sont habituellement disposés en forme de colonnes et contiennent, en général, les
informations nécessaires pour réaliser l’étude (13).

Figure 3 - Les étapes de la méthode AMDEC (16)
3.6 Autres outils complémentaires

3.6.1 Diagramme causes-effets d’Ishikawa
Le diagramme causes – effets est communément appelé diagramme d'Ishikawa ou diagramme
en arêtes de poissons ou encore les 5M. Cette technique a pour objectif de déterminer les causes
à l'origine d'un effet particulier.
Sa représentation graphique visuelle permet de prendre de la hauteur sur un phénomène, repérer

plus rapidement les leviers d’action à activer pour s'améliorer et communiquer et servir de
support de discussion et de travail à un groupe de collaborateurs (21).
Aujourd’hui ce diagramme s’est vu ajouté 2M supplémentaires. Le 6ème M pour les Mesures et

le 7ème pour le Management. On parle donc aujourd’hui des 7M.

Figure 4 - Représentation du diagramme d’Ishikawa (21)
3.6.2 Diagramme de Pareto (la loi des 80/20)

Graphique faisant apparaître les causes les plus importantes qui sont à l'origine du plus grand
nombre d'effets, sachant que 20% des causes sont à l'origine de 80% des conséquences. Le
diagramme de Pareto est un diagramme en colonnes, exposant et classant, par ordre décroissant
d'importance, les causes ou problèmes. La hauteur des colonnes est alors proportionnelle à
l'importance de chaque cause ce qui nous permettrait de visualiser l’importance relative des
différentes parties ou catégories d’un ensemble déjà analysé sous la forme d’un classement (22).
Cette loi a ensuite été généralisée et améliorée par le statisticien-qualiticien Juran qui a proposé
de segmenter la courbe en trois (3) segments A, B et C.
Juran a adopté la loi des 80/20 de Pareto sous le nom de "Principe de Pareto" et s’en est servi
dans ses travaux de recherche axés, notamment sur les principales organisations industrielles
(management et démarche qualité) (22).
La partie « A » rassemble les grosses valeurs du paramètre significatif (80 %), la partie « B »
regroupe les valeurs moyennes du paramètre significatif (80 % à 95 % = 15%). Dans cette
situation, 50 % des causes sont à l’origine de 95 % des effets. Celle de « C » regroupe les petites
valeurs du paramètre significatif (95 % à 100 % = 5%). Les 50 % de dernières causes ne sont à
l’origine que de 5 % des effets (23).
Figure 5 - Diagramme de Pareto segmenté par Juran (23)

La courbe en bleu représente le cumul des valeurs des effets en pourcentage.
CHAPITRE Ⅲ : Notion de Blistérage et Déblistérage dans la fabrication

des comprimés.
1 Définition de la forme « Comprimé »
D’après la Pharmacopée Européenne 10ème édition, « les comprimés sont des préparations
solides contenant une unité de prise d’une ou plusieurs substances actives. Ils sont obtenus en
agglomérant par compression un volume constant de particules ou par un autre procédé de
fabrication approprié tel que l’extrusion, le moulage ou la cryodessiccation (lyophilisation) ».
Les comprimés sont destinés à la voie orale. Certains sont avalés ou croqués, d’autres sont
dispersés dans l’eau avant l’administration, certains, enfin, doivent séjourner dans la bouche
pour y libérer la substance active ». La monographie “comprimés” de la pharmacopée
européenne concerne essentiellement les comprimés destinés à la voie orale (24).
Selon la pharmacopée européenne plusieurs catégories de comprimés oraux peuvent être

distinguées :
• Les comprimés enrobés,

• Les comprimés non enrobés,
• Les comprimés à libération accélérée,
• Les comprimés à utiliser dans la cavité buccale,
• Les comprimés à revêtement gastro-résistant,
• Les comprimés à libération modifiée.
La forme « comprimé » subit un certain nombre de contrôle qualité couvrant toute la chaine de
fabrication, allant des matières premières, au cours de la fabrication et jusqu’au produit fini.
Ces contrôles se font selon des méthodes monographiées dans les différentes pharmacopées
(Européenne, Américaine, Britannique, …), ou bien par des méthodes internes validées par le
fabricant. Ces méthodes doivent être clairement décrites dans le dossier technique ou Commun
technical document (CTD) du produit.
2 Conditionnement primaire
Il est défini comme « le récipient ou tout autre forme de conditionnement avec lequel le
médicament se trouve en contact direct » selon le code de santé français. Le terme
« Conditionnement » définit aussi la phase de conditionnement primaire, où le produit est placé
dans son enveloppe de protection. Les formes galéniques sèches du type comprimé sont
conditionnées généralement en blisters. Ce sont des emballages composés d'aluminium et de
PVC (polychlorure de vinyle) le plus fréquemment, qui sont thermoformés (PVC) et
thermosoudés sur la ligne de conditionnement à partir de rouleaux pré-imprimés si besoin.
2.1 Blistérage (Blistering)

C’est la mise sous blister des formes comprimées. Le conditionnement pharmaceutique
“blister” doit satisfaire à des fonctions de protection du comprimé du milieu extérieur, mais
aussi comme celle d'identification, d'utilisation et de transport notamment. Ainsi, le choix des
matériaux sera fait en fonction de ses performances quant aux fonctions qu’il doit avoir, mais
aussi en fonction de son prix de revient. Il doit aussi satisfaire aux exigences suivantes :

• Qualité, en répondant à des cahiers des charges précis définis entre le client et le
fournisseur et également répondre à des critères retrouvés dans les monographies
spécifiques de la Pharmacopée Européenne.
• Marketing, Le service marketing est très présent lors de la conception du
conditionnement. Il réalise des études de marchés afin de choisir la présentation la plus
sollicitée par les consommateurs.
• De production, Le premier objectif doit être d'accélérer la productivité en maintenant
absolument l'assurance de la qualité. Il est nécessaire d'ajuster au mieux les contraintes
purement techniques de la production et les contraintes du marché. Pour ce faire, les
blisters sont standardisés et choisis en accord avec différents services pour diminuer les
coûts et les délais de changement des pièces. La production a besoin de la présence de
certains éléments sur les blisters comme par exemple des codes à barres ou autres
marquages qui les identifient. De même, certaines exigences de couleurs des gélules
sont faites par le service production afin d'être en mesure de contrôler leur présence par
une caméra en ligne.
2.1.1 Matériaux du Blister

Dans le domaine des plastiques, il existe une différence fondamentale qu'il est nécessaire de
rappeler. Il existe des thermoplastiques et des thermodurcissables. Les thermoplastiques,
comme le PVC, le PE (polyéthylène), le PP (polypropylène), se ramollissent sous l'action de la
chaleur et se fixent par refroidissement sans faire intervenir de réaction chimique. L'opération
peut s'effectuer plusieurs fois avant l'altération du matériau. Une matière thermodurcissable, au
contraire, se durcit de façon irréversible après une première application de chaleur. En outre, il
se produit une réaction chimique de polymérisation. La mise en œuvre est plus longue et
nécessite un moule chauffé. Un exemple de matériau thermodurcissable est le polyester (25).
Presque tous les matériaux plastiques employés dans l'emballage sont des thermoplastiques.
Dans ce travail, nous traiterons les blisters avec la constitution suivante :
• Le support : en PVC : c'est un matériau inerte, transparent, qui possède une bonne «
étirabilité » ainsi qu'une bonne « machinabilité » et une bonne mémoire de forme. Pour
ces bonnes caractéristiques, c'est le matériau le plus utilisé. Sa perméabilité à la vapeur
d'eau est faible. Toutefois, le PVC présente des désavantages parce que sa combustion
provoque des émissions d'acide chlorhydrique, qu’il faudra donc surveiller avec des
mesures de sécurité.
• L'Operculage : en Aluminium : Il possède le plus souvent une couche imprimée et sur
l'autre face un produit d'étanchéité, par exemple une laque thermosoudable. Cette laque
est très importante : elle doit respecter des normes de la FDA afin d'assurer, avec un
paramètre de collage déterminé, l'effet de soudage permanent entre le support et le
matériau de recouvrement quelles que soient les conditions climatiques. Une double
couche de laque est nécessaire : la première assure l'adhérence optimale de la laque sur
l'aluminium et la deuxième couche est accordée parfaitement au support.
Il existe deux types d’aluminium :
• L'aluminium dur : qui est le matériau de recouvrement d'ouverture par

poussées le plus utilisé en Europe. La pellicule a une épaisseur située autour de
20/25 microns.
• L'aluminium souple : la souplesse et l'épaisseur de ce type d'aluminium

contribuent à empêcher les enfants de réussir à accéder aux comprimés.
Il est possible de travailler l'aluminium pour lui conférer des résistances particulières.
Par exemple, la feuille d'aluminium est gaufrée, voire recuite ou associée à du papier
cristal, satiné ou couché pour augmenter la résistivité à l'éclatement. Des systèmes
existent également où il est nécessaire de peler la première couche de papier, de percer
la seconde et enfin de pousser sur le comprimé pour le faire sortir. Ce système est appelé
“KidStop”. C'est une étiquette en papier qui recouvre l'opercule des blisters pour rendre
difficile l'accès aux comprimés par les enfants (25).
2.1.2 Ligne de mise sous blister

Le blistérage ne se résume pas qu’à la blistéreuse proprement dite, où le médicament est
acheminé pour être mis sous blister, l’appareillage qui prend en charge ce processus est
complexe et constitué de plusieurs parties qui constituent en elles-mêmes des appareils uniques
réalisant une action du procédé général qui forme donc une ligne d’appareils successifs appelée
la ligne de mise sous blister.
Cette ligne est résumée dans les étapes suivantes :
2.1.2.1 Thermoformage
Le rôle de la thermoformeuse est de former les blisters pleins (ex : PVC + produit + aluminium).
Ces blisters doivent répondre aux critères de qualité requis, c'est-à-dire avoir une taille et une
forme définies (décrites dans le dossier d'AMM), être remplis de forme galénique et être
protecteurs (étanche ou opaque).
Le PVC vierge est amené sous des plaques de thermoformage qui le moulent sous forme
d'alvéoles dont la taille (longueur et profondeur) correspond aux comprimés et gélules à
conditionner. Tout d'abord ce PVC passe sous des plaques de préchauffage. La température du
PVC augmente et lui permet de se ramollir. L'étape suivante le place sous des plaques de
formage où de l'air comprimé est soufflé et oblige le PVC à prendre la forme du moule (25).
2.1.2.2 Remplissage
Ici la ligne est alimentée de la charge de comprimés à conditionner. Cette étape est munie de
caméras de surveillances pour la détection de comprimés défectueux ou étrangers et aussi de
lecteurs de code à barres aluminium pour vérifier que le rouleau d’aluminium est celui qui
correspond au produit à blistérer.
2.1.2.3 Thermoscellage
Qui est le scellage par la chaleur de l’aluminium avec le PVC. Le paramètre critique ici est la
température. Pour avoir l'assurance d'un blister fermé étanche et conforme au cahier des
charges, il est réalisé à une fréquence donnée des tests d'étanchéité sur le nombre de blisters
correspondant à un pas machine qui est une distance d’avancement prédéfinie de la machine
(25).

2.1.2.4 Prédécoupe et découpe

Cette opération permet de donner leur forme définitive aux blisters. En effet, après le poste de
scellage, c'est sous forme d'une laize scellée que se trouve le produit ; il faut la séparer en unités
définies pour les introduire dans le conditionnement secondaire (25).
2.1.2.5 Marquage
Le marquage a pour rôle d'indiquer le numéro de lot, la date de fabrication (si nécessaire) et la
date de péremption. La préparation des marqueurs en début de lot est une étape critique. Ils sont
contrôlés avant démarrage. En effet, un numéro de lot ou une date de péremption incorrecte
nécessite le déblistérage et le tri manuel de toutes les unités de conditionnement et un
reconditionnement (reblistérage) partiel du lot dans le meilleur des cas. Il existe plusieurs types
de marquage (laser, jet d'encre, embossage, empreinte à chaud).
Ces étapes sont également suivies par celles du conditionnement secondaire ci-après ;
2.1.2.6 Encartonnage
La mise d’un nombre précis de blister et de notices dans des étuis (boîtes). Pour cela, la machine
dispose de magasins à étuis et à notices.
2.1.2.7 Vignettage
La vignetteuse permet de disposer automatiquement une vignette autocollante sur la boîte en
sortie d’encartonneuse. C'est en quelque sorte une étiqueteuse équipée pour la pose de vignettes
pharmaceutiques. Des cellules de détection permettent de détecter une vignette sur le rouleau
ou en aval de l'étiqueteuse sur la boîte (25).
Le conditionnement secondaire se solde par le tertiaire résumé dans les étapes suivantes :
2.1.2.8 Encaissage
Les encaisseuses regroupent les étuis en caisses pour l'expédition. Cette caisse est ensuite
scotchée (le scotchage) et marquée (autre Marquage) avant d'être placée sur la palette.
2.1.2.9 Palettisation
Placé en fin de ligne de conditionnement, le palettiseur permet de mettre les cartons sous forme
de palettes. Il suit des plans définis qui sont optimisés pour permettre un gain de place et une
bonne stabilité (ceci est nécessaire pour l'expédition et le stockage) (25).
3 Les procédés de retraitements : Le déblistérage

Le déblistérage est une opération de déconditionnement des comprimés hors de leurs blisters
puis du reblistérage de ces derniers. Cette opération n’est généralement pas routinière et se veut
être évitée car elle vient suite à une erreur lors de la ligne de conditionnement. C’est une
procédure délicate car elle implique le retour du comprimé en contact avec le milieu extérieur,
sa stabilité et sa propreté se voient donc être menacées. La validation de ce procédé est alors
essentielle et obligatoire pour l’assurance qualité produit (AQP). La notion de holding time
rentre ici en jeu et représente le paramètre le plus important à maîtriser pour avoir le contrôle
sur le processus déblistérage - reblistérage.

La pharmacopée américaine (US Pharmacopeia) dans sa partie 1136 Packaging - unit of use
définit le déblisterage comme étant “le procédé qui consiste à retirer un médicament d’un
conditionnement de type blister” ce chapitre précise ensuite que “toutefois, l’industriel, d'après
les BPF et sous un contrôle qualité rigoureux, peut reconditionner dans les unités de blisters
résultantes”.
3.1 Quand déblistérer ?

Le déblistérage étant un procédé de retraitement, il n’est pas systématique dans une chaîne de
production. Ce procédé est sollicité après des événements et des déviations. Avant de répondre
à la question “Quand déblistérer ?” il faut d’abord définir les deux types de déblistérage.
3.1.1 Types de déblistérage

On qualifie le procédé de déblistérage par deux attributs : de routine (Routine deblistering)
ou Non Routine deblistering.
3.1.1.1 Routine deblistering

Le déblistérage de routine est celui auquel on a recours suite à des événements adverses mais
qui ne sont pas des déviations proprement dites, ce ne sont pas des écarts qui ont un impact sur
la santé publique. Mais plutôt des écarts détectables qui retardent la production en forçant l'arrêt
et l’ouverture d’un dossier pour un procédé de retraitement. Ceci arrive fréquemment en routine
et le déblistérage se fait des fois, de façon manuelle, quand la quantité est petite, ou avec une
déblistéreuse automatique qualifiée qui se trouve dans la même zone, dans ce cas une ouverture
d’un rapport de déviation n’est pas nécessaire, la déviation est juste enregistrée dans un registre
prévu à cet effet. Puis les comprimés seront après déblisterage reblistérés et réintroduits dans le
même lot.
Le déblistérage de routine arrive dans les cas suivants :
• Lors de la détection par la caméra de surveillance de la ligne de conditionnement de

blisters incomplets, soit à cause d’un problème lors de l’alimentation et la distribution,
soit due à un blister défectueux à cause d’un problème de thermoformage.
• Lors de la détection par les caméras de surveillances après le Thermoscellage de blisters
mal scellés ou d'aluminium plié et par conséquent non étanche.
• Lors du reblistérage, si le détecteur de métaux (si la ligne de conditionnement en est
équipée) détecte des morceaux d’aluminium collés aux comprimés (morceaux qui
proviennent d’un précédent déblistérage). Dans ce cas normalement, la machine se met
en arrêt automatiquement pour permettre la vérification manuelle de tous les comprimés
de la charge, mais si un souci technique empêche cet arrêt de se faire nous aurons un
nombre de blisters suspects de la seconde à laquelle l’aluminium a été détecté jusqu’au
dernier blister. Ces blisters suspects subiront tous un déblistérage.
• Lors de problèmes techniques comme des défauts d’alimentation qui engendrent à la fin
des blisters à moitié vide (14).
3.1.1.2 Non Routine deblistering

Le déblistérage hors routine est celui auquel on a recours suite à des déviations rendant le blister
hors spécifications. Ces déviations sont des erreurs graves qui portent atteinte à la santé
publique et qui provoquent des catastrophes. Ici une ouverture d’un rapport de déviation est
nécessaire et la correction de la cause du problème est indispensable.
Ces déviations peuvent arriver :
• Lors du rejet après lecture du code à barre de blisters mal marqués et donc non identifiés.
• Lors d’une erreur de marquage du blister (erreur sur le numéro de lot ou sur la date de
péremption qui sont des erreurs graves), ou non marquage.
• Lors d’une erreur sur la bande d’aluminium (par exemple bande d’aluminium d’un autre
produit ou marqué du même produit mais d’un autre dosage).
• Lors de la détection de la caméra de surveillance de comprimés étrangers (autre produit),
grâce aux paramètres de dimensions ou alors si c’est une caméra polychromatique grâce
aux couleurs différentes d’un même produit mais de dosage différent par exemple. Ici
aussi l’erreur provoque un arrêt automatique sauf s’il y a un problème technique, auquel
cas, il faudra pareillement déblistérer tous les blisters suspectés (14).
3.2 Présentation du protocole de déblistérage

On compte deux types de déblistérage et pour chacun d’eux nous avons par conséquent un
protocole distinct.
3.2.1 Routine deblistering process

Le protocole de déblisterage en routine respecte les étapes suivantes :
• Identifier les boîtes ou les blisters ayant été rejetés par la caméra ou suspectés d’avoir
subi une erreur.
• Acheminer ces blisters à la déblistéreuse dans des sacs polybags étiquetés avec le
numéro de lot, le nom du produit et le dosage ainsi que la date de péremption et la date
du rejet.
• S’assurer que la déblistéreuse a bien été nettoyée dans le logbook qui y est spécifique.
• Vérifier que la machine est bien qualifiée si elle est nouvelle ou si elle a été déplacée.
• Remplir le magasin d’alimentation blisters avec une charge de blisters. (Ce magasin
place les blisters entre les rouleaux et la glissière de guidage des blisters qui viendra
pousser les blisters vers les rouleaux).
• Régler les paramètres de la déblistéreuse à savoir la vitesse du déblistérage et adapter la
machine à la taille des blisters en adaptant notamment la taille de la glissière de guidage
et celle des rouleaux.
• Procéder au déblistérage en surveillant le magasin comprimé et le magasin blisters vides
pour ne pas qu’il y ait bourrage.
• Surveiller que les comprimés ne sont pas endommagés (dans le cas d’un souci de réglage
ou s’ils sont trop fragiles et ne supportent pas le déblistérage automatique).
• Vérifier manuellement tous les comprimés déblistérés, mettre de côté ceux
endommagés.
• Peser les comprimés à reblisterer et ceux endommagés.
• Mettre les comprimés à reblisterer dans un polybag étiqueté “comprimés à reblisterer”
avec le nom du produit, son dosage, le numéro de lot et la date du déblistérage.
• Mettre les comprimés endommagés dans un polybag et marquer “comprimés à
détruire”.
• Peser les blisters si on compte les recycler ou les acheminer aux déchets dédiés aux
produits pharmaceutiques.
• Acheminer les polybags à reblistérer à la ligne de conditionnement de suite et réintégrer
les comprimés à la charge d’alimentation de la blistéreuse (14).

Remarque :
• Les nouveaux blisters gardent le même numéro de lot.
• Le déblistérage peut être fait à tout moment durant le shift. Mais le reblistérage ne peut
être fait qu’à la fin du lot.
3.2.2 Non Routine deblistering process

À la différence du protocole du déblistérage en routine, celui de non-routine est soumis à
l’ouverture d’un rapport de déviation. Après déblistérage les comprimés sont stockés
pareillement dans des sacs plastiques après être vérifiés rigoureusement notamment si la
déviation concernait leurs forme ou état physique, puis mis en quarantaine jusqu'à ce qu’ils
soient reblistérés avec un nouveau numéro de lot. Le holding time ici est une notion importante
à maîtriser. Le holding time est le temps durant lequel les comprimés peuvent être stockés en
étant stables et sans changements de leurs caractéristiques, au-delà ce temps, la stabilité et la
propreté des comprimés ne sont plus garanties. Le holding time est un paramètre qui est sujet à
une validation du déblistérage après des essais de stabilité et de tests microbiologiques.
Les étapes additionnelles par rapport au déblistérage de routine sont les suivantes :
• Avant de procéder au déblistérage, le responsable qualité doit approuver cette opération.
• Avant de reblistérer, s’assurer que le Responsable assurance qualité et le responsable
qualité aient approuvé le déroulement de cette opération.
• Prendre un échantillon des comprimés déblistérés et leur faire subir un essai de stabilité.
• Joindre le dossier de la procédure de retraitement au dossier de lot (14).
3.3 Exigences particulières lors du déblistérage

3.3.1 Environnement
Le déblisterage doit se faire en zone à atmosphère contrôlée (ZAC) de classe D sous un flux
d’air laminaire (14).
3.3.2 Personnel
Le personnel responsable du déblistérage doit être formé à cet effet. Formé notamment à
l’utilisation de la machine et aux procédures et protocoles (14)
3.3.3 Produit
Le déblisterage ne peut être fait sur :
• Les comprimés ayant subi des mix-ups (lors de la granulation par exemple).
• Les comprimés dont les dimensions ne répondent pas aux spécifications.
• Les comprimés contaminés.
• Les comprimés avec une erreur de marquage (14).

Partie
pratique
Cette partie illustrera les différentes notions abordées dans la partie théorique, et viendra
apporter un aspect pratique à cette dernière. Elle sera divisée en parties distinctes mais
complémentaires. Nous présenterons d’abord notre problématique et l’organisme qui nous a
accueillies pour la réalisation de ce travail. Ensuite, nous présenterons le matériel et justifierons
le choix de la méthode et de la gamme de spécialités pharmaceutiques de forme « comprimé »
choisie. Enfin, nous appliquerons la méthode AMDEC choisie pour l’analyse et la gestion des
risques pour le procédé du Blistérage et Déblistérage, qui est le sujet principal de notre travail.
Pour conclure, nous discuterons les résultats et aborderons les perspectives.
1 Problématique
Suite à un audit du Global group Sanofi-Aventis sur le site dédié aux formes sèches WPS oued
smar, une validation du procédé de déblistérage a été demandée au département Assurance
qualité. Validation qui, dans les guidelines Sanofi débute toujours par une étude du risque. Une
étude du risque qualité du déblistérage nous a donc été proposée comme projet avec l’équipe
de l’Assurance Qualité (AQ), notamment le responsable de validation.
Lors de notre premier brainstorming, nous nous sommes rendues compte que beaucoup de
modes de défaillances rencontrés lors du déblistérage étaient engendrés par certains occurrents
en amont lors du blistérage. Nous avons donc proposé d’élargir l’étude du risque au blistérage
pour palier à tous les risques qui pourraient exister à la source et ainsi les prévenir.
Lors de notre visite à la production et après consultation du registre de déviations et du registre

d’erreurs liées au déblistérage, nous avons convenu que cette étude du risque se fera en fonction
des pires cas (worst cases) qui sont les plus sensibles, ou susceptibles d’être sensibles à ce
procédé pour qu’elle puisse découler sur la validation du déblistérage. L’idée étant que valider
le procédé du déblistérage en utilisant les comprimés worst cases revient à le valider pour toutes
les spécialités produites qui sont, elles plus résistantes forcement à ce dernier.
Notre étude du risque a donc pris la thématique d’étude du risque qualité des comprimés en
blistérage et déblistérage.
2 Présentation du terrain de stage

Terrain de stage : Whintrop Pharma Saïdal (WPS) sise à Oued smar – Alger.
WPS a été créée grâce au partenariat qui a été conclu en 1996 entre le Groupe SAIDAL et
l’entreprise française Sanofi Aventis en septembre.
Cette Société conjointe dont le capital est détenu à 30% par le Groupe SAIDAL et 70% par
SANOFI, a pour objet social la préparation, la fabrication, le façonnage et la commercialisation
en Algérie des spécialités pharmaceutiques à usage humain, plus précisément les formes sèches
produites par Sanofi en Algérie. L’usine est en production depuis 2001.
Il est à noter que 46% du portefeuille de médicaments de Sanofi est produit en Algérie.
Parmi les missions de Sanofi Algérie on relève celles qui pour nous sont les plus significatives :
Contribuer au développement économique et social de l’Algérie à travers ses usines de
production et sa joint-venture avec Saïdal et Découvrir et mettre à la disposition des patients

des médicaments et des vaccins issus de la recherche novatrice de Sanofi.
Pour ce qui est de la stratégie de Sanofi en Algérie elle se résume à : Poursuivre sa politique de
transfert des compétences en investissant davantage dans les ressources humaines, participer
fortement à la substitution des produits importés par des produits fabriqués localement et
enregistrer et mettre sur le marché les produits issus de la recherche novatrice de Sanofi. Lancer
et développer des gammes génériques de qualité.
3 Présentation du matériel
Pour ce qui est de la ligne de mise sous blister, comme présentée dans la partie théorique en
détail, c’est une ligne fixe de type Uhlmann comme illustrée dans l’image ci-après ;
Figure 6 - Ligne de mise sous blister (Blistéreuse) (26)
Quant au déblistérage, il est opéré avec la déblistéreuse qui est l’appareillage qui prend en
charge cette opération. Il s’agit dans notre cas du modèle de déblistéreuse automatique RBP
BAUER D3600. Cette dernière est équipée de compartiments de stockage et de compartiments
dédiés au déblistérage décrits dans les images suivantes (26).

Figure 7 - Déblistéreuse automatique et ses compartiments de stockage (26)
Figure 8 - Déblistéreuse automatique : compartiment de déblistérage (26)

4 Méthodologie de travail
Dans cette partie, nous allons détailler notre démarche de travail dont les différentes étapes
sont résumées dans le schéma suivant :
Figure 9 - Plan de la méthodologie de travail (26)
4.1 Justification des choix

Avant de commencer notre étude du risque, il nous a fallu choisir tout d’abord la méthode
d’analyse du risque qui convenait le mieux à notre étude pratique, mais aussi la gamme sur
laquelle nous allons travailler.
4.1.1 Choix de la gamme de comprimés

L’idée étant que valider le procédé du déblistérage en utilisant les comprimés worst cases
revient à le valider pour toutes les spécialités produites par WPS qui sont, elles plus résistantes
forcement à ce dernier. A cet effet, la sélection de la gamme de produits qui a fait l’objet de
cette étude se base sur les caractéristiques physiques des comprimés.
4.1.1.1 Caractéristiques physiques du comprimé

Ces caractères physiques représentent des critères très importants. Ils doivent répondre à des
normes déterminées indispensables pour valider la qualité des comprimés et donc leur

commercialisation. Des tests permettent de vérifier que ces paramètres sont conformes aux
exigences de la pharmacopée et réglementaires.
Les caractéristiques physiques d’intérêt dans cette étude sont ceux qui pourraient impacter le
support du procédé du déblistérage essentiellement par les comprimés. Nous avons donc relevé
des masters de fabrication des dossiers de lots, les caractéristiques ou paramètres critiques qui
détermineront par la suite les comprimés jugés « Worst cases » ou pires cas pour le procédé de
déblistérage, c’est-à-dire ceux qui pourraient être endommagés par ce dernier compte tenu de
la faiblesse de leurs paramètres critiques. Ces paramètres sont : la masse individuelle,
l’épaisseur, la dureté, les dimensions et la forme des comprimés.
4.1.1.1.1 La dureté
La dureté des comprimés est évaluée par un test de résistance à la rupture. Le résultat est donné
en Newton (N) ou Kilopound (Kp). Aucune spécification n’est donnée réglementairement. Les
spécifications utilisées en routine répondent généralement à des contraintes de procédé et/ou de
stabilité. En effet, un comprimé dont la dureté est faible sera cassant et mettra en péril les étapes
de pelliculage, conditionnement (blistérage) et transport, aussi dans notre cas le déblistérage,
qui provoquent un important stress mécanique (22).
Dans notre étude, les comprimés de dureté faible sont ceux qui représentent les worst cases.
4.1.1.1.2 La masse
D'après la pharmacopée européenne, Les masses des comprimés d’un lot répondent aux essais
d’uniformité de masse des préparations unidoses.
Le test est réalisé sur 20 unités prélevées au hasard et la masse moyenne est déterminée. Deux
au plus des masses individuelles peuvent s’écarter de la masse moyenne avec un pourcentage
supérieur que celui indiqué dans le Tableau suivant (22).
La masse individuelle d’aucune unité ne peut s’éloigner de plus du double de ce pourcentage.
Tableau 3 - Intervalles de conformité de masse et écarts limites en pourcentages (22)

Forme pharmaceutique Masse Écarts limites en pourcentage de
moyenne la masse moyenne
Comprimés non enrobés et 80 mg ou 10

comprimés pelliculés moins
Entre 80 et 7.5
250 mg
250 mg ou 5
plus
La masse dans notre étude, détermine les comprimés worst cases qui sont représentés ici par
ceux avec la masse la plus faible.

4.1.1.1.3 La friabilité
D'après la pharmacopée européenne, Les comprimés doivent satisfaire l’essai de friabilité des
comprimés non enrobés.
Le test est réalisé sur 6,5 g de comprimés s’ils sont de masse inférieure à 650 mg chacun ; ou
sur 10 comprimés si leur masse est supérieure à 650 mg. Les comprimés subissent 100 rotations
dans une roue dont les dimensions sont fixées. La limite réglementaire est de 1,0 % mais les
contraintes de procédé peuvent imposer une limite plus faible (22).
Dans notre cas, les worst cases sont représentés par ceux qui ont une friabilité importante.
4.1.1.1.4 La forme
Les Comprimés se présentent sous des formes très diverses. Ils sont le plus souvent ronds et
peuvent aussi être ovales, carrés, etc. Ceux ayant une forme ronde ont l’aspect d’un cylindre
plein dont les faces peuvent être plates, bombées, avec chanfrein, etc. Ils peuvent aussi porter
une barre de sécabilité ou une barre esthétique sur une de leurs faces ou gravés d’un logo ou un
code sur une autre (22).
Figure 10 - Les différentes formes de comprimés. (Vue de face au-dessus et vue de côté en
dessous) : Comprimé plat (a) avec chanfrein (b), bombé (c) et sécables (d et e) (22)
Dans notre cas, les formes qui représentent les worst cases sont la forme A et la forme D.
Présentant des bords à angle droit, elles sont plus susceptibles de se casser ou s’ébrécher lors
du déblistérage.
4.1.1.1.5 La dimension
L’instrument de mesure des dimensions des Comprimés est le pied à coulisse. Cet essai permet
en partie de vérifier la conformité du produit fini avec les lots précédents et donc la
reproductibilité. La pharmacopée n’exige pas le contrôle de dimensions des Comprimés non
enrobés. La dimension étant un paramètre spécifique à chaque spécialité pharmaceutique, leur
contrôle se fait en vérifiant la conformité des valeurs de dimensions mesurées aux normes et
spécifications internes, mais aussi, aux normes fixées par le laboratoire fabricant dans le dossier
d’AMM.
Le Test de mesure au pied à coulisse est fait sur six (6) comprimés de chaque lot pour vérifier
la reproductibilité de l’épaisseur et de la dimension (25).
Les worst cases sont représentés ici par les comprimés dont la dimension est la plus petite.
Il est vrai que les petits comprimés sont les plus résistants, mais en confrontant ces données à
celle de la forme et de la dureté, nous avons conclu que pour la gamme du site WPS, les formes
les plus petites sont les plus sensibles au déblistérage (par exemple AMAREL®).

4.1.1.1.6 L’épaisseur
L’épaisseur est un paramètre important qui conditionne notamment la force de rupture d’un
comprimé. Il est calculé à la formulation par une formule très précise pour déterminer sa valeur
optimale pour une spécialité donnée, il n’y a donc pas de recommandation dans la pharmacopée
le concernant. Le contrôle de la reproductibilité et de la conformité de sa valeur est donc
important pour éviter les pertes notamment lors des procédés de retraitement comme le
déblistérage ou lors du transport et du stockage (25).
Pour ce paramètre, les comprimés avec l’épaisseur la plus faible représenteront les worst cases.
4.1.2 Gamme de comprimés choisie

WPS produit 39 spécialités de forme sèche. En étudiant les caractéristiques physiques d’intérêt,
nous avons pu choisir les spécialités worst cases. Ces spécialités sont les suivantes :
Tableau 4 - Spécialités worst cases

AMAREL® PLAVIX®
TRIATEC® PROFENID®
TRITAZIDE® SOLIAN®
CORVASAL® TELFAST®
CO-APROVEL® SECTRAL®
Les tableaux résumant les données des caractéristiques physiques d’intérêt des spécialités citées
ci-dessus seront présentés en Annexe 2.
Il est important à noter que nous avons considéré le DOPLIPRANE® comme la spécialité de
référence compte tenue de ses performances lors du déblistérage. C’est en effet un comprimé
qui résiste très bien au processus. Les pourcentages de perte d’unités et donc de la génération
de coûts non qualité sont très bas voir qui tendent vers le nul dans le cas de ce dernier.
4.1.3 Choix de la méthode

Sur la base des données disponibles, du type d’étude mais aussi des résultats attendus, nous
avons dû choisir une méthode inductive d’analyse du risque qui nous permettrait d’identifier
des risques ou modes de défaillances en étudiant les procédés de blistérage et de déblistérage
appliqués aux comprimés en adoptant une réflexion basée majoritairement sur l’effet des
risques sur le produit consommé par le patient c’est-à-dire le comprimé lui-même et non pas le
packaging extérieur. Le but étant, on le rappelle, que cette étude serve de fondement pour la
validation du procédé de déblistérage.
Suivant les lignes directrices de l’ICH Q9, nous avions le choix entre toutes les méthodes
décrites dans la partie théorique. Nous avons sélectionné l’AMDEC, plus précisément
l’AMDEC Processus, qui répond au mieux à nos critères de sélection.

4.2 Application de l’AMDEC à l’étude du risque qualité des

procédés de blistérage et déblistérage.
Pour mener à bien cette étude, nous avons suivi les étapes recommandées par l’AMDEC à la
lettre. Nous détaillerons dans ce chapitre l’application de toutes ces étapes.
4.2.1 Constitution d’une équipe de travail

La constitution d’une équipe de travail pluridisciplinaire a été importante pour élargir la vision
de ses membres quant aux risques probables et avoir des sessions de brainstorming
constructives et productives. Nous avons donc été intégrées à l’équipe de travail qui a été
formée par le Responsable validation. Notre équipe était composée des membres suivants :
• Le responsable validation qui est lui-même le responsable de l’étude.

• Nous même, internes en pharmacie.
• Avec la participation d’une pharmacienne travaillant sous la coupe du responsable
validation et le responsable de production ainsi que des managers du département AQ.
Les fonctions et objectifs de cette équipe ont été les suivants :
• Se procurer les guidelines internes que Sanofi exige pour le déroulement des études de
risques.
• Se réunir lors de sessions de brainstorming pour établir un plan de travail, définir les
tâches et procéder à l’énumération des risques probables après étude approfondie des
procédés (étude qui sera détaillée dans les étapes suivantes).
• Se procurer les documents nécessaires à la récolte de données pratiques.
• Cadrer l’étude pour qu’elle ne s’écarte pas de son objectif principal qui est de servir de
base à la validation du déblistérage.
4.2.1.1 Consultation de documents

La consultation des documents et le recueil de données a été une étape indispensable et limitante
dans notre étude. Nous avons tout d’abord consulté les documents internes et guidelines Sanofi
pour nous familiariser avec les exigences qualité du groupe et comprendre les spécifications
qu’ils ajoutent à la méthode AMDEC et les protocoles qu’ils suivent dans les études du risque.
Nous avons ensuite consulté à chaque étape de notre étude des documents spécifiques que nous
détaillerons dans chacune de ces étapes.
4.2.2 Analyse fonctionnelle

Comme l’AMDEC Processus le stipule, pour analyser les modes de défaillance d’un système,
il faut tout d’abord le comprendre et comprendre plus précisément le fonctionnement de chacun
de ses processus. Chaque processus se fractionnant lui-même en plusieurs procédés, il faut donc
aussi maîtriser ces derniers. Ce qui revient à étudier chaque appareillage ou machine qui le
constitue pour arriver à élaborer le logigramme des procédés, qui sont dans notre cas ceux du
blistérage et déblistérage.

4.2.2.1 Documents requis

Afin d’arriver à établir le logigramme des procédés d’intérêt dans notre étude. Nous avons
consulté :
• Les documents internes WPS résumant le protocole de blistérage et déblistérage.

• Les documents internes Sanofi décrivant l’appareillage de la ligne de conditionnement
primaire (mise sous blister) l’Uhlmann.
• Les documents internes Sanofi décrivant la déblistéreuse automatique RBP BAUER
D3600.
4.2.2.2 Résultats de l’analyse fonctionnelle

Après une séance de brainstorming et en se basant sur les documents consultés nous avons pu
élaborer le logigramme des procédés du blistérage et déblistérage.
Nous avons respecté la codification des diagrammes de flux informatique dans notre
schématisation de procédés, dont la clé est présentée dans la figure ci-après ;
Figure 11 - Codification des logigrammes (27)

Vérification
Préliminaire
*Ordre de conditionnement.
Vide de *Bon de commande magasin.

Ligne
*Fiche composante.
*Bon de sortie.
Vérification et
approbation du
vide de ligne
Non Oui
Nettoyage des locaux et

des équipements
Non
Conforme
Résultat des
eaux de rinçage
Réglage des Conforme Acheminement

machines AC + Cp
Non
Tests avant Vérification Non
Conforme démarrage et contrôle
Conforme
Autorisation de Oui
démarrage
Thermoformage
Remplissage
Thermoscellage
Prédécoupe et découpe
Marquage PSF
Figure 12 - Logigramme du procédé de Blistérage (26)

Vérification
Préliminaire
*Ordre de déblistérage.
Vide de
*dossier de lot à déblistérer.
Ligne
*Fiche composante.
*Bon de sortie.
Vérification et
approbation du
vide de ligne
Non
Oui
Nettoyage de la
déblistéreuse
Non
Conforme Résultat des
eaux de rinçage
Réglage de la Conforme Acheminement blisters

déblistéreuse à déblistérer
Non Tests avant Vérification Non

Conforme démarrage et contrôle
Conforme
Autorisation de Oui
démarrage
Alimentation en blisters
Récupération des comprimés déblistérés dans des polybags
Réintégration des comprimés dans la ligne de

conditionnement
PF
Figure 13 - Logigramme du procédé de Déblistérage (26)

4.2.3 Etude qualitative des défaillances

Faisant suite à l’analyse fonctionnelle, cette étape se base sur les résultats de cette dernière, en
l’occurrence sur les logigrammes des procédés pour énumérer et identifier les modes de
défaillance ou risques qui peuvent se produire pendant chaque étape de ces procédés et cela en
répondant aux questions préconisées dans l’analyse du risque : « quels sont les risques
possible ? », « Qu’est-ce qui pourrait générer ces dommages ? » et toutes les questions qui ont
été détaillées dans la partie théorique.
4.2.3.1 Relation causes/effets pour les procédés de

blistérage et déblistérage
Dans le but de modéliser ce raisonnement et le rendre méthodique, il a été convenu d’utiliser le
diagramme d’Ishikawa appelé aussi diagramme causes effets ou méthode des 5M. Nous avons
de ce fait tracé un pour le procédé de blistérage ainsi que pour celui du déblistérage. Les
diagrammes sont représentés ci-après ;

Figure 14 - Diagramme d’Ishikawa du procédé du blistérage (26)

Figure 15 - Diagramme d’Ishikawa du procédé de Déblistérage (26)

Ainsi, en se basant sur les procédures d’analyse du risque, les logigrammes de procédés et en
appliquant le diagramme d’Ishikawa, il a été dressé un tableau des modes de défaillance
identifiés, de leurs causes et de leurs effets potentiels sur le produit (comprimé), le patient ou
l’entreprise.
Tableau 5 - Analyse des défaillances potentielles
Etape du Mode de Effets potentiels du

N° Causes possibles
procédé défaillance risque
1 Thermoformage PVC pas assez *Température Alvéoles irrégulières :

préchauffé. insuffisante. défaut d’aspect du
*Réglage mal blister et problème au
effectué. niveau du remplissage.
2 PVC surchauffé. *Température trop Perforation du PVC.
élevée.
*Réglage mal
effectué.
3 Pression *Réglage mal Forme inadéquate,
insuffisante. effectué. alvéoles mal formées :
*Thermoformeuse Comprimés
mal entretenue. manquants.
4 *Qualité esthétique
altérée.
*Impact négatif sur
Lors du blisterage
l'image de l'entreprise.
5 *Réglage mal Le PVC change de
effectué de la forme.
Station de température de
refroidissement refroidissement.
inefficace. *Station défaillante.
*Pas de contrôle in
process
6 Collage des
comprimés au blister :
Le PVC se lie aux
comprimés si son
refroidissement est
tardif dans la ligne de
blistérage ou
inefficace. On ne
pourra donc pas
récupérer ces
comprimés.
7 Remplissage Mauvaise Comprimés
Distributeur
distribution des manquants.
défaillant.
comprimés.

8 *Comprimés Comprimés cassés ou

Endommagement
fragiles. ébréchés.
lors du brossage.
*Brossage agressif.
9 Défaillance Non détection *Qualité esthétique
cameras des blisters non Caméra altérée.
conformes. défectueuse. *Impact négatif sur
10 Passage de blisters non
conformes à
comprimés manquants.
11 Passage de blisters
vides.
12 Non détection La caméra ne peut Conditionnement de
des comprimés pas détecter les comprimés cassés ce
cassés dans le cassures qui a un impact sur :
sens longitudinal. longitudinales de *La qualité du
par son traitement (incomplet).
emplacement. *L'image de
l'entreprise.
13 Non détectionCamera Présence de
des comprimésmonochromatique comprimés d'autres
étrangers. qui ne différencie spécialités ou de
pas les comprimés dosage différent de la
de couleurs même spécialité dans
différentes. les blisters.
14 Non détection *Caméra Impact sur l’image de
d’éléments défaillante. l’entreprise et la santé
étrangers (débris *Non-respect des du malade.
d’aluminiums, BPF par le
insectes, personnel.
cheveux...)
15 Thermoscellage Mal effectué *Machine Problème de
(Blisters non ou défectueuse. contamination par
mal scellés). *Température de défaut d’étanchéité.
scellage non
optimale.
16 Non détection du Cellule de détection Détérioration des
mauvais raccord du raccord de comprimés.
de l’aluminium l’aluminium au
au PVC. PVC défectueuse.
17 Découpe Mal effectuée. Couteaux ou lames Impact négatif en
de découpe termes d'image de
défectueux l'entreprise.
18 Marquage Marquage non Encre insuffisante Erreur d'identification
visible (dans le ou de mauvaise du produit/lot, perte de
cas d’un qualité. traçabilité.
marquage à
l’encre).

19 Caractère
manquant (dans Dévissage des
le cas d’un rouleaux et chute
marquage par des caractères.
pression).
20 Erreur marquage *Erreur de *Date de péremption
(numéro de lot). l'opérateur lors de erronée, effet sur le
l'enregistrement du marché en termes de
numéro de lot. coût si date avancée
*Erreur lors de et/ou effet sur la santé
l'inscription du du patient si date
numéro sur retardée.
l'étiquette. *Perte de traçabilité
21 Fixation de la Déblistérage Distance entre les Diminution de
lame de incomplet, lames au début et l'effectif du
découpage fin du déblisterage déblisterage.
changeante.
22 Robustesse Robustesse Réglage mal Altération des
élevée. effectué par le comprimés
personnel (Comprimés cassés).
23 Robustesse Réglage mal Présence de
basse. effectué par le comprimés non
personnel déblistérés.
24 Vitesse de *Vitesse Problème technique Temps de déblistérage
rotation discontinue. avec les cylindres non optimal.
cylindre *Vitesse de rotation.
n'augmente pas
Lors du déblistérage
avec le
changement de
position du
potentiomètre.
25 Détection Non détection du Détecteur défaillant. Altérations physiques
bourrage bourrage du tiroir des comprimés.
à comprimés.
26 Gomme de Non adhésion de Problème Présences de
compression la gomme aux mécanique. comprimés non
lames de déblistérés.
découpage.
27 Présence de Présence de Aluminium à basse *Effet sur la santé du
débris débris résistance : s'effrite consommateur.
d'Aluminium d'Aluminium à la rupture. *Impact sur l'image et
dans le produit la réputation de
fini après l'entreprise.
reblisterage.
28 Vitesse Vitesse lente. Problème de réglage Perte de
d'alimentation de la vitesse par le temps/argents/rentabili
personnel. té.

29 Compteur Données de Compteur blister Perte de traçabilité

blister comptage défaillant. statistique et
erronées. génération de rapports
erronés.
30 Nettoyage / Nettoyage mal *Eau de nettoyage Contamination du
vide de ligne effectué. non conforme. produit par un autre
*Non-respect de la produit ou par des
procédure de microorganismes.
nettoyage.
*Formation
insuffisante du
Contaminations
personnel.
31 Traitement d'air Air non traité *Qualité de l'air non Contamination par des
(non propre selon conforme aux poudres d'un autre
l'exigence de la exigences de la produit, par des
ZAC D). ZAC. poussières ou une
*Système de contamination
traitement d'air microbiologique.
défaillant.
32 Contamination Présence de *Non-respect des Effet sur la santé du
croisée traces de produits BPF. patient.
autres et des *Formation
réactions entre insuffisante du
eux. personnel.
Le graphique en barre ci-après résume et illustre la répartition des modes de défaillance/risques

identifiés lors de l’analyse qualitative ;
Répartition des modes de défaillance
Contamination de l'environnement 9%
Risques potentiels lors du déblistérage 28%
Risques potentiels lors du blistérage 63%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
Risques potentiels lors Risques potentiels lors Contamination de

du blistérage du déblistérage l'environnement
Série1 63% 28% 9%
Figure 16 - Répartition graphique des modes de défaillances identifiés

D’après le Tableau N°5 et le graphique de répartitions des modes de défaillances, nous

remarquons que :
• Le procédé de blistérage est celui qui détient le pourcentage le plus élevé avec 63% de
risques potentiels correspondant à 20 risques.
• Le procédé du déblistérage vient en seconde position avec 28% de risques potentiels
correspondant à 09 risques.
• Les modes de défaillances liés à la contamination viennent en dernière position avec 9%
de risques potentiels correspondant à 03 risques.
En conclusion, ces données appuient l’intégration du procédé du blistérage dans notre étude,
compte tenu de la répercussion de ces risques potentiels sur celui du déblistérage. On peut donc
déduire que la réduction des risques du blistérage, mène forcement à la réduction des risques
du déblistérage.
4.2.4 Etude quantitative des défaillances

Cette étape a pour but de quantifier la criticité pour chaque risque potentiel. Cette dernière est
appréciée par le facteur de criticité, appelé aussi Risk Priority Number (RPN) ou l’Indice de
Priorité des Risques (IPR). Cet indice est régi par le produit de l’occurrence, la sévérité et la
détectabilité.

Afin de pouvoir calculer cet indice, il nous a été nécessaire de consulter :
• Les grilles de cotation de l’occurrence, de la sévérité et de la détectabilité.
• Les guidelines Sanofi pour les études du risque utilisant l’AMDEC.
• Les archives de divers rapports d’étude de risque afin de nous familiariser avec le
modèle de l’étude selon Sanofi.
4.2.4.2 Les grilles de cotations

L’étude a été faite selon les cotations présentées dans les tableaux ci-après ;
Tableau 6 - Grille de cotations de la sévérité de l’impact

Sévérité de l’impact
Cotation Déterminant Critères d’attribution de la cotation
1 Mineure Conformité aux BPF mais sujet à plaintes de la part du marché

ou / et
Défaut qui ne génère pas d'effet secondaire sur la santé. Défaut sujet à
contrainte pour l'utilisateur ou ayant un impact négatif en termes
d'image.
2 Modérée Non-conformité avec les BPF ; influence mineure sur la qualité du

produit (sureté, efficacité)
ou / et
Défauts ayant un impact sur la santé mais qui ne relèvent pas des
classes I ou II.

Il y a très peu de risque pour qu'une exposition à ce produit

défectueux provoque des effets secondaires sur la santé.
3 Majeure Non-conformité aux BPF ; influence majeure sur la qualité du produit

(sureté, efficacité)
ou / et
Défauts pouvant conduire à un effet secondaire ou à un traitement
incomplet et n'est pas un défaut de classe I.
L'exposition à ce produit défectueux pourrait causer un effet
secondaire réversible ou présenter de façon isolée un risque d'effet
secondaire sérieux.
4 Sévère Non-conformité aux BPF ; influence critique sur la qualité du produit

(sureté, efficacité)
ou / et
Défauts à l'origine d'un risque sérieux pour la santé voire même
pouvant potentiellement porter atteinte à la vie.
L'exposition à ce produit défectueux peut provoquer de sérieux
effets secondaires susceptibles d'entrainer la mort.
Tableau 7 - Grille de cotations de la probabilité d’occurrence du risque

Probabilité d’occurrence
Cotations Déterminant Critères d’attribution de la cotation
1 Extrêmement Très improbable

rare L'évènement est observé pour la première fois.
2 Rare Rare
cas isolé dans le lot concerné
3 Occasionnel L'évènement est observé 1 fois par mois/ par campagne

ou/et
fraction Isolée dans le lot concerné.
4 Probable Possible à fréquent

l'évènement est observé 2 à 3 fois par mois/ par campagne
ou/et
Dans le lot concerné répartition aléatoires des unités impactées.
5 Quasi Très fréquent à permanent voire même indéfini

certaine L'évènement est observé 4 à 5 fois par mois/par campagne
voire même ou/et
inconnue Le(s) lot(s) précédent(s) ou/et suivant(s) est/sont également
concernés.

Tableau 8 - Grille de cotations de la détectabilité de l’occurrence du risque

Détectabilité
Cotation Déterminant Critères d’attribution de la cotation
1 Elevée Inspection automatique à 100% avec un équipement validé pour une

détection proche des 100%
Forte probabilité de détecter le défaut.
2 Modérée Contrôle semi-automatique ou manuel à 100%. Le niveau de détection

est élevé mais < 100%. La probabilité de détecter le défaut est
modérée.
Très probablement détecté lors de la distribution voire même par
la personne qui manipule le produit (personnel médical) ou par le
patient (odeur, couleur).
3 Faible Contrôle aléatoire. Détection difficile.

Vraisemblablement non détecté avant l'utilisation.
4.2.4.3 Cotation des risques et détermination du RPN

Après avoir attribué les cotations aux risques de défaillance avec pour référence les grilles de
cotations précédentes, les RPN ont été calculés pour chaque risque.
Les résultats de l’étude quantitative sont présentés dans le tableau ci-après ;
Tableau 9 - Cotation des risques et détermination du RPN

Outils
Etape du Mode de d'évaluation
N° Effets potentiels du risque du risque
procédé défaillance
S O D RPN
1 Thermoformage PVC pas assez Alvéoles irrégulières : 1 2 1 2
préchauffé. défaut d’aspect du blister et
problème au niveau du
remplissage.
Lors du blisterage
2 PVC surchauffé. Perforation du PVC. 2 1 1 2

3 Pression Forme inadéquate, alvéoles 1 1 1 1
insuffisante. mal formées :
Comprimés manquants.
4 *Qualité esthétique altérée. 1 1 1 1
*Impact négatif sur l'image
de l'entreprise.
5 Station de Le PVC change de forme. 1 1 1 1
refroidissement
inefficace.

6 Collage des comprimés au 3 1 1 3

blister : Le PVC se lie aux
comprimés si son
refroidissement est tardif
dans la ligne de blistérage
ou inefficace. On ne pourra
donc pas récupérer ces
comprimés.
7 Remplissage Mauvaise Comprimés manquants. 1 1 1 1
distribution des
comprimés.
8 Endommagement Comprimés cassés ou 1 2 2 4
lors du brossage. ébréchés.
9 Défaillance Non détection des *Qualité esthétique altérée. 3 2 1 6
cameras blisters non *Impact négatif sur l'image
conformes. de l'entreprise.
10 Passage de blisters non 4 2 1 8
conformes à comprimés
manquants.
11 Passage de blisters vides. 1 2 1 2
12 Non détection des Conditionnement de 1 2 3 6
comprimés cassés comprimés cassés ce qui a
dans le sens un impact sur :
longitudinal. *La qualité du traitement
(incomplet).
*L'image de l'entreprise.
13 Non détection des Présence de comprimés 4 2 1 8
comprimés d'autres spécialités ou de
étrangers. dosage différent de la même
spécialité dans les blisters.
14 Non détection Impact sur l’image de 4 2 2 16
d’éléments l’entreprise et la santé du
étrangers (débris malade.
d’aluminiums,
insectes,
cheveux...)
15 Thermoscellage Mal effectué Problème de contamination 4 3 3 36
(Blisters non ou par défaut d’étanchéité.
mal scellés).
16 Non détection du Détérioration des 3 3 2 18
mauvais raccord comprimés.
de l’aluminium au
PVC.
17 Découpe Mal effectuée. Impact négatif en termes 1 1 3 3
d'image de l'entreprise.

18 Marquage Marquage non Erreur d'identification du 4 4 1 16

visible (dans le cas produit/lot, perte de
d’un marquage à traçabilité.
l’encre).
19 Caractère
manquant (dans le
cas d’un marquage
par pression).
20 Erreur marquage *Date de péremption 4 4 1 16
(numéro de lot). erronée, effet sur le marché
en termes de coût si date
avancée et/ou effet sur la
santé du patient si date
retardée.
*Perte de traçabilité
21 Fixation de la Déblistérage Diminution de l'effectif du 2 1 1 2
lame de incomplet, déblisterage.
découpage
22 Robustesse Robustesse élevée. Altération des comprimés 3 3 1 9
(Comprimés cassés).
23 Robustesse basse. Présence de comprimés non 1 3 1 3
déblistérés.
24 Vitesse de *Vitesse Temps de déblistérage non 1 1 1 1
rotation cylindre discontinue. optimal.
*Vitesse
n'augmente pas
avec le
changement de
Lors du Déblistérage
position du
potentiomètre.
25 Détection Non détection du Altérations physiques des 3 3 1 9

bourrage bourrage du tiroir comprimés.
à comprimés.
26 Gomme de Non adhésion de la Présences de comprimés 1 1 1 1
compression gomme aux lames non déblistérés.
de découpage.
27 Présence de Présence de débris *Effet sur la santé du 4 2 3 24
débris d'Aluminium dans consommateur.
d'Aluminium le produit fini *Impact sur l'image et la
après reblisterage. réputation de l'entreprise.
28 Vitesse Vitesse lente. Perte de 1 1 1 1
d'alimentation temps/argents/rentabilité.
29 Compteur Données de Perte de traçabilité 1 1 1 1
blister comptage statistique et génération de
erronées. rapports erronés.

30 Nettoyage / vide Nettoyage mal Contamination du produit 4 3 3 36

de ligne effectué. par un autre produit ou par
des microorganismes.
31 Traitement d'air Air non traité (non Contamination par des 4 1 3 12
propre selon poudres d'un autre produit,
l'exigence de la par des poussières ou une
ZAC D). contamination
microbiologique.
32 Contamination Présence de traces Effet sur la santé du patient. 4 1 3 12
croisée de produits autres
et des réactions
entre eux.
4.2.5 Hiérarchisation et acceptabilité du risque

Cette étape a consisté au classement des modes de défaillance par ordre de RPN croissants, puis
à la détermination du seuil d’acceptabilité du risque dans le but de pouvoir identifier les
défaillances inacceptables ou indésirables (c’est-à-dire celles dont le RPN dépasse le seuil
d’acceptabilité) ce qui permet de mettre en place des actions préventives et correctives par ordre
d’importance afin d’atténuer l’impact du risque sur le produit, le patient et/ou les intérêts et
l’image de l’entreprise.
Pour appuyer cette analyse, le diagramme de Pareto (loi des 20/80) a été utilisé afin de mettre
en évidence les risques les plus importants qui provoqueraient la majorité des effets et pourvoir
ainsi prendre des mesures ciblées pour maitriser les risques.

Il a été consulté des guidelines internes Sanofi pour prendre connaissance du seuil
d’acceptabilité que l’entreprise applique.
4.2.5.2 Seuil d’acceptabilité du risque

Le schéma d’acceptabilité basé sur le RPN est comme suit ;
Tableau 10 - Acceptabilité du risque (26)

Intervalle de valeurs État Remarque
1 ≤ RPN ≤ 20 ACCEPTABLE Pas besoin de changement.
21 ≤ RPN ≤ 39 INDESIRABLE Changement recommandé.
RPN ≥ 40 INACCEPTABLE Situation à risque, action immédiate requise.
Le seuil d’acceptabilité retenu est donc de RPN = 40. (D’après les guidelines internes Sanofi
de la gestion du risque).

4.2.5.3 RPN corrigé

Afin de pouvoir appliquer le seuil d’acceptabilité, faciliter l’interprétation des courbes du
diagramme de Pareto et de ce fait faciliter l’interprétation des résultats, il a été choisi un facteur
de correction pour une majoration du RPN de 10.
4.2.5.4 Classement des risques par ordre de RPN corrigés

Le classement est résumé dans le tableau ci-après ;
Tableau 11 - Classement des risques pour le procédé de blistérage

Outils
Etape du Mode de Effets potentiels du d'évaluation RPN
N° du risque corrigé
procédé défaillance risque
S O D RPN
Thermoform Pression Forme inadéquate,
3 age insuffisante. alvéoles mal formées : 1 1 1 1 10
*Qualité esthétique
altérée.
4 *Impact négatif sur 1 1 1 1 10
Station de Le PVC change de forme.
5 refroidisseme 1 1 1 1 10
nt inefficace.
Remplissage Mauvaise Comprimés manquants.
distribution
7 1 1 1 1 10
des
Lors du blisterage
comprimés.
Thermoform PVC pas assez Alvéoles irrégulières :
age préchauffé. défaut d’aspect du blister
1 et problème au niveau du 1 2 1 2 20
remplissage.
PVC Perforation du PVC.
2 2 1 1 2 20
surchauffé.
Défaillance Non détection Passage de blisters vides.
cameras des blisters
11 1 2 1 2 20
non
conformes.
Thermoform Station de Collage des comprimés
age refroidisseme au blister : Le PVC se lie
nt inefficace. aux comprimés si son
refroidissement est tardif
6 dans la ligne de blistérage 3 1 1 3 30
ou inefficace. On ne
pourra donc pas récupérer
ces comprimés.

Découpe Mal effectuée. Impact négatif en termes

17 1 1 3 3 30
d'image de l'entreprise.
Remplissage Endommagem Comprimés cassés ou
8 ent lors du ébréchés. 1 2 2 4 40
brossage.
Défaillance Non détection *Qualité esthétique
cameras des blisters altérée.
9 3 2 1 6 60
non *Impact négatif sur
conformes. l'image de l'entreprise.
Non détection Conditionnement de
des comprimés cassés ce qui
comprimés a un impact sur :
12 1 2 3 6 60
cassés dans le *La qualité du traitement
sens (incomplet).
longitudinal. *L'image de l'entreprise.
Non détection Passage de blisters non
des blisters conformes à comprimés
10 4 2 1 8 80
non manquants.
conformes.
Non détection Présence de comprimés
des d'autres spécialités ou de
13 comprimés dosage différent de la 4 2 1 8 80
étrangers. même spécialité dans les
blisters.
Traitement Air non traité Contamination par des
d'air (non propre poudres d'un autre
selon produit, par des
31 4 1 3 12 120
Contaminations
l'exigence de poussières ou une

la ZAC D). contamination
microbiologique.
Contaminati Présence de Effet sur la santé du
on croisée traces de patient.
produits autres
32 4 1 3 12 120
et des
réactions entre
eux.
Défaillance Non détection Impact sur l’image de
cameras d’éléments l’entreprise et la santé du
étrangers malade.
Lors du blisterage
14 (débris 4 2 2 16 160
d’aluminiums,
insectes,
cheveux...)
Marquage Marquage non Erreur d'identification du
visible (dans produit/lot, perte de
18 le cas d’un traçabilité. 4 4 1 16 160
marquage à
l’encre).

Caractère
manquant
(dans le cas
19
d’un
marquage par
pression).
Erreur *Date de péremption
marquage erronée, effet sur le
(numéro de marché en termes de coût
20 lot). si date avancée et/ou effet 4 4 1 16 160
sur la santé du patient si
date retardée.
*perte de traçabilité
Thermoscell Non détection Détérioration des
age du mauvais comprimés.
16 raccord de 3 3 2 18 180
l’aluminium
au PVC.
Mal effectué Problème de
(Blisters non contamination par défaut
15 4 3 3 36 360
ou mal d’étanchéité.
scellés).
Nettoyage / Nettoyage mal Contamination du produit
30 vide de ligne effectué. par un autre produit ou 4 3 3 36 360
par des microorganismes.
Tableau 12 - Classement des risques pour le procédé du déblistérage

Outils
N Etape du Mode de Effets potentiels d'évaluation RPN
° procédé défaillance du risque du risque corrigé
S O D RPN
Vitesse de *Vitesse Temps de
rotation discontinue. déblistérage non
cylindre *Vitesse optimal.
n'augmente pas
24 1 1 1 1 10
avec le
changement de
position du
potentiomètre.
Gomme de Non adhésion de Présences de
compression la gomme aux comprimés non
26 1 1 1 1 10
découpage.
Vitesse Vitesse lente. Perte de
28 d'alimentation temps/argents/rent 1 1 1 1 10
abilité.

Compteur Données de Perte de traçabilité

blister comptage statistique et
29 1 1 1 1 10
erronées. génération de
rapports erronés.
Fixation de la Déblistérage Diminution de
21 lame de incomplet, l'effectif du 2 1 1 2 20
découpage déblisterage.
Robustesse Robustesse Présence de
23 basse. comprimés non 1 3 1 3 30
déblistérés.
Robustesse Altération des
élevée. comprimés
22 3 3 1 9 90
(Comprimés
cassés).
Détection Non détection du Altérations
25 bourrage bourrage du tiroir physiques des 3 3 1 9 90
à comprimés. comprimés.
Traitement d'air Air non traité Contamination par
(non propre selon des poudres d'un
l'exigence de la autre produit, par
Contaminations
31 4 1 3 12 120
ZAC D). des poussières ou
une contamination
microbiologique.
Contamination Présence de Effet sur la santé
croisée traces de produits du patient.
32 autres et des 4 1 3 12 120
réactions entre
eux.
Présence de Présence de *Effet sur la santé
débris débris du consommateur.
d'Aluminium d'Aluminium *Impact sur
27 4 2 3 24 240
dans le produit l'image et la
fini après réputation de
reblisterage. l'entreprise.
Contaminatio
Nettoyage / Nettoyage mal Contamination du

vide de ligne effectué. produit par un
ns
30 autre produit ou 4 3 3 36 360

par des
microorganismes.
Afin de faciliter l’interprétation des résultats de ce tableau, nous allons recourir à la loi des
20/80 (diagramme de Pareto) qui convertit les valeurs des RPN en pourcentages.

4.2.5.5 Application de la loi des 20/80 (Diagramme de

Pareto)
Afin d’appliquer la loi des 20/80 et tracer le diagramme de Pareto qui inclut une courbe des
pourcentages cumulés, Il faut d’abord convertir les RPN en pourcentages puis calculer les
pourcentages cumulés.
La somme des criticités pour chaque procédé représentera les 100%.
Les résultats de ces calculs sont présentés dans le tableau suivant :
Tableau 13 - Pourcentages et pourcentages cumulés des RPN pour l’application de la loi des
20/80 pour le procédé de blistérage
Etape du RPN Pourcentages
N° Effets potentiels du risque Pourcentages
procédé corrigé cumulés
Thermoformage Forme inadéquate, alvéoles

3 mal formées : 10 0,48 0,48
*Qualité esthétique altérée.
4 *Impact négatif sur l'image de 10 0,48 0,95
l'entreprise.
5 Le PVC change de forme. 10 0,48 1,43
7 Remplissage Comprimés manquants. 10 0,48 1,90
Thermoformage Alvéoles irrégulières : défaut
d’aspect du blister et
1 20 0,95 2,86
problème au niveau du
remplissage.
2 Perforation du PVC. 20 0,95 3,81
Défaillance Passage de blisters vides.
11 20 0,95 4,76
cameras
Thermoformage Collage des comprimés au
blister : Le PVC se lie aux
comprimés si son
6 refroidissement est tardif dans 30 1,43 6,19
la ligne de blistérage ou
inefficace. On ne pourra donc
pas récupérer ces comprimés.
Découpe Impact négatif en termes
17 d'image de l'entreprise. 30 1,43 7,62
Remplissage Comprimés cassés ou

8 ébréchés. 40 1,90 9,52
Défaillance *Qualité esthétique altérée.

9 cameras *Impact négatif sur l'image de 60 2,86 12,38
l'entreprise.

Conditionnement de
comprimés cassés ce qui a un
impact sur :
12 60 2,86 15,24
*La qualité du traitement
(incomplet).
*L'image de l'entreprise.
Passage de blisters non
10 conformes à comprimés 80 3,81 19,05
manquants.
Présence de comprimés
d'autres spécialités ou de
13 dosage différent de la même 80 3,81 22,86
spécialité dans les blisters.
Traitement d'air Contamination par des
poudres d'un autre produit, par
31 des poussières ou une 120 5,71 28,57
contamination
microbiologique.
Contamination Effet sur la santé du patient.
32 120 5,71 34,29
croisée
Défaillance Impact sur l’image de
14 cameras l’entreprise et la santé du 160 7,62 41,90
malade.
18 Marquage Erreur d'identification du
produit/lot, perte de 160 7,62 49,52
19 traçabilité.
*Date de péremption erronée,
effet sur le marché en termes
de coût si date avancée et/ou
20 160 7,62 57,14
effet sur la santé du patient si
date retardée.
*perte de traçabilité
16 Thermoscellage Détérioration des comprimés. 180 8,57 65,71
Problème de contamination
15 par défaut d’étanchéité. 360 17,14 82,86
Nettoyage / vide Contamination du produit par

30 de ligne un autre produit ou par des 360 17,14 100,00
microorganismes.
Totaux 2100 100,00

Tableau 14 - Pourcentages et pourcentages cumulés des RPN pour l’application de la loi des
20/80 pour le procédé de déblistérage
Etape du RPN Pourcentages
N° Effets potentiels du risque Pourcentages
procédé corrigé cumulés
Vitesse de Temps de déblistérage non

24 rotation optimal. 10 0,90 0,90
cylindre
Gomme de Présences de comprimés non
26 compression 10 0,90 1,80
déblistérés.
Vitesse Perte de
28 10 0,90 2,70
d'alimentation temps/argents/rentabilité.
Compteur Perte de traçabilité statistique
29 blister et génération de rapports 10 0,90 3,60
erronés.
Fixation de la Diminution de l'effectif du
21 lame de déblisterage. 20 1,80 5,41
découpage
Robustesse Présence de comprimés non
23 30 2,70 8,11
déblistérés.
Altération des comprimés
22 90 8,11 16,22
(Comprimés cassés).
Détection Altérations physiques des
25 bourrage comprimés. 90 8,11 24,32
Traitement d'air Contamination par des

poudres d'un autre produit, par
31 des poussières ou une 120 10,81 35,14
contamination
microbiologique.
Contamination Effet sur la santé du patient.
32 120 10,81 45,95
croisée
Présence de *Effet sur la santé du
débris consommateur.
27 240 21,62 67,57
d'Aluminium *Impact sur l'image et la
réputation de l'entreprise.
Nettoyage / Contamination du produit par
30 vide de ligne un autre produit ou par des 360 32,43 100,00
microorganismes.
Totaux 1110 100,00
A partir de ces données, nous avons pu tracer les diagrammes de Pareto pour les procédés de
blistérage et déblistérage illustrés ci-après ;
Les courbes dans les diagrammes représentent celles des pourcentages cumulés.

B
C
Figure 17 - Diagramme de Pareto pour le procédé de Blistérage
D’après le diagramme de Pareto représentant le classement des risques aux RPN les plus élevés
et donc de sévérité la plus élevée à ceux au RPN plus bas de sévérité moins importante, il est
clair que les risques N° 15 et N°30 (Segment A), respectivement, le problème de contamination
liée à un blister non étanche (thermoscellage mal effectué) et la contamination du produit
(Nettoyage mal effectué) sont les plus sévères et qui causent selon la loi des 20/80, 80% des
défaillances.
Aussi, les risques N°16, 20, 19, 18, 14, 32, 31, 13, 10, 12, 9, 8, 17 et 6 (Segment B qui représente
30% des causes) sont à l’origine de 15% des effets.
Pour le reste des risques (Segment C), qui représentent 50% des causes, sont à l’origine de 5%
des effets.
Il est donc intéressant statistiquement de s’appuyer sur la loi des 20/80 pour apprécier et cibler
les risques les plus urgents à traiter et donc les CAPA les plus urgentes à mettre en place.

B
C
Figure 18 - Diagramme de Pareto pour le procédé de Déblistérage
De même que pour le procédé du blistérage, le diagramme de Pareto du procédé de déblistérage

montre clairement que le risque N°30 : la contamination du produit due au nettoyage mal
effectué (Segment A), est le risque qui provoque le plus de défaillances de sévérité élevée
représentant 20% des causes et induisant 80% des effets.
Pour ce qui est des risques N°27, 32, 31, 25, 22, 23 et 21 (Segment B) représentent 30% des
causes et induisent 15% des effets.
Les risques restants représentent, quant à eux, 50% des causes et induisent 5% des effets.
4.2.5.6 Analyse d’acceptabilité du risque

En se basant sur les résultats obtenus du diagramme de Pareto et en appliquant le seuil
d’acceptabilité du risque. Elle a été déterminée l’acceptabilité du risque pour les procédés de
blistérage et déblistérage résumés dans les tableaux qui suivent ;
Tableau 15 - Acceptabilité du risque pour le procédé de blistérage

Etape du Mode de Effets potentiels du RPN
N Acceptabilité
procédé défaillance risque corrigé
Thermoformage Pression Forme inadéquate,
blisterage
Lors du
insuffisante. alvéoles mal

3 formées : 10 ACCEPTABLE
Comprimés
manquants.

*Qualité esthétique
altérée.
4 *Impact négatif sur 10 ACCEPTABLE
l'image de
l'entreprise.
Station de Le PVC change de
refroidissem forme.
5 10 ACCEPTABLE
ent
inefficace.
Remplissage Mauvaise Comprimés
distribution manquants.
7 10 ACCEPTABLE
des
comprimés.
Thermoformage PVC pas Alvéoles
assez irrégulières : défaut
préchauffé. d’aspect du blister
1 20 ACCEPTABLE
et problème au
niveau du
remplissage.
PVC Perforation du PVC.
2 20 ACCEPTABLE
surchauffé.
Défaillance Non Passage de blisters
cameras détection des vides.
11 20 ACCEPTABLE
blisters non
conformes.
Thermoformage Station de Collage des
refroidissem comprimés au
ent blister : Le PVC se
inefficace. lie aux comprimés
si son
refroidissement est
6 30 INDESIRABLE
tardif dans la ligne
de blistérage ou
inefficace. On ne
pourra donc pas
récupérer ces
comprimés.
Découpe Mal Impact négatif en
17 effectuée. termes d'image de 30 INDESIRABLE
l'entreprise.
Remplissage Endommage Comprimés cassés
8 ment lors du ou ébréchés. 40 INACCEPTABLE
brossage.
Défaillance Non *Qualité esthétique
cameras détection des altérée.
9 blisters non *Impact négatif sur 60 INACCEPTABLE
conformes. l'image de
l'entreprise.

Non Conditionnement de
détection des comprimés cassés
comprimés ce qui a un impact
cassés dans sur :
12 le sens *La qualité du 60 INACCEPTABLE
longitudinal. traitement
(incomplet).
*L'image de
l'entreprise.
Non Passage de blisters
détection des non conformes à
10 80 INACCEPTABLE
blisters non comprimés
conformes. manquants.
Non Présence de
détection des comprimés d'autres
comprimés spécialités ou de
13 80 INACCEPTABLE
étrangers. dosage différent de
la même spécialité
dans les blisters.
Traitement d'air Air non Contamination par
traité (non des poudres d'un
propre selon autre produit, par
31 l'exigence de des poussières ou 120 INACCEPTABLE
Contaminations
la ZAC D). une contamination

microbiologique.
Contamination Présence de Effet sur la santé du
croisée traces de patient.
produits
32 120 INACCEPTABLE
autres et des
réactions
entre eux.
Défaillance Non Impact sur l’image
cameras détection de l’entreprise et la
d’éléments santé du malade.
étrangers
14 160 INACCEPTABLE
(débris
d’aluminium
Lors du blisterage
s, insectes,
cheveux...)
Marquage Marquage Erreur
non visible d'identification du
(dans le cas produit/lot, perte de
18
d’un traçabilité.
marquage à
160 INACCEPTABLE
l’encre).
Caractère
manquant
19
(dans le cas
d’un
marquage
par
pression).
Erreur *Date de
marquage péremption erronée,
(numéro de effet sur le marché
lot). en termes de coût si
20 date avancée et/ou 160 INACCEPTABLE
effet sur la santé du
patient si date
retardée.
*Perte de traçabilité
Thermoscellage Non Détérioration des
détection du comprimés.
mauvais
16 180 INACCEPTABLE
raccord de
l’aluminium
au PVC.
Mal effectué Problème de
(Blisters non contamination par
15 360 INACCEPTABLE
ou mal défaut d’étanchéité.
scellés).
Nettoyage / Nettoyage Contamination du
vide de ligne mal effectué. produit par un autre
30 360 INACCEPTABLE
produit ou par des
microorganismes.
Le niveau de criticité des modes de défaillances relevés pour le blistérage est représenté dans
le graphique en secteur ci-après ;
Répartition de l'Acceptabilité du risque pour le

procédé de Blistérage
32%
59%
9%
Acceptable Indésirable Inacceptable
Figure 19 - Secteur représentant le niveau d’acceptabilité des risques liés au procédé de

blistérage

Nous constatons, d’après le secteur ci-dessus, que le procédé du blistérage engendre 59% de
risques « inacceptables » et 9% de « risques indésirables », ce qui représente un taux
considérable de modes de défaillances à effets non désirés et qui justifie, encore une fois,
l’importance de l’identification et la maitrise des risques pour ce procédé, afin de prévenir et
maitriser les risques potentiels qu’il engendrera sur le déblistérage.
Tableau 16 - Acceptabilité du risque pour le procédé de déblistérage

N Etape du Mode de Effets potentiels RPN
Acceptabilité
° procédé défaillance du risque corrigé
Vitesse de *Vitesse Temps de
rotation discontinue. déblistérage non
cylindre *Vitesse optimal.
n'augmente pas
24 10 ACCEPTABLE
avec le
changement de
position du
potentiomètre.
Gomme de Non adhésion de Présence de
compression la gomme aux comprimés non
26 10 ACCEPTABLE
découpage.
Vitesse Vitesse lente. Perte de
28 d'alimentation temps/argents/re 10 ACCEPTABLE

ntabilité.
Compteur Données de Perte de
blister comptage traçabilité
29 erronées. statistique et 10 ACCEPTABLE
génération de
rapports erronés.
Fixation de la Déblistérage Diminution de
21 lame de incomplet, l'effectif du 20 ACCEPTABLE
découpage déblisterage.
Robustesse Robustesse Présence de
23 basse. comprimés non 30 INDESIRABLE
déblistérés.
Robustesse Altération des
élevée. comprimés
22 90 INACCEPTABLE
(Comprimés
cassés).
Détection Non détection du Altérations
25 bourrage bourrage du tiroir physiques des 90 INACCEPTABLE
à comprimés. comprimés.

Traitement Air non traité Contamination

d'air (non propre selon
par des poudres
l'exigence de lad'un autre
ZAC D). produit, par des
Contaminations
31 120 INACCEPTABLE
poussières ou
une
contamination
microbiologique.
Contamination Présence de Effet sur la santé
croisée traces de produits du patient.
32 autres et des 120 INACCEPTABLE
réactions entre
eux.
Présence de Présence de *Effet sur la
débris débris santé du
d'Aluminium d'Aluminium consommateur.
27 dans le produit *Impact sur 240 INACCEPTABLE
fini après l'image et la
reblisterage. réputation de
l'entreprise.
Nettoyage / Nettoyage mal Contamination
vide de ligne effectué. du produit par un
30 autre produit ou 360 INACCEPTABLE
par des
microorganismes
Le niveau de criticité des modes de défaillance relevés pour le déblistérage est représenté dans
le graphique en secteur ci-après ;
Répartition de l'Acceptabilité des risques pour le

procédé de Déblistérage
42%
50%
8%
Acceptable Indésirable Inacceptable
Figure 20 - Secteur représentant le niveau d’acceptabilité des risques liés au procédé de

déblistérage

Ce secteur représentatif du niveau d’acceptabilité des risques pour le procédé de déblistérage,

illustre clairement que ce dernier engendre 50% de « risques inacceptables » qui nécessitent
une mise en place urgente de CAPA, et 8% de « risques indésirables », ce qui représente un
pourcentage total de 58% de risques à maitriser.
4.2.5.6.1 Discussion des résultats

Pour une meilleure compréhension de l’acceptabilité du risque des différents modes de
défaillance, les résultats obtenus pour les procédés de Blistérage, Déblistérage et la
contamination ont été comparés comme présenté dans la figure 21.
Comparaison de l'acceptabilité du risque entre les

procédés de Blistérage, Déblistérage et la Contamination
Contamination 0% 100%
Déblistérage 42% 8% 50%
Blistérage 32% 9% 59%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Risques acceptables Risques indésirables Risques Inacceptables
Figure 21 - Comparaison de l'acceptabilité du risque entre les procédés de Blistérage,

Déblistérage et la Contamination
D’après la figure 21, il est clair que la contamination représente le risque le plus critique pour
les deux procédés (100% de risques inacceptables), la mise en place de CAPA est donc urgente
pour cette dernière.
Le blistérage vient en seconde position et présente 59% de risques inacceptables et 9%
d’indésirables. On peut facilement déduire qu’agir sur ces risques réduirait considérablement
l’impact de ces derniers sur toute la ligne de conditionnement et on aura donc moins de
probabilité d’occurrence de modes de défaillances qui nous pousseraient à passer par un
protocole de retraitement, comme le déblistérage, qui, selon le graphique, engendre 50% de
risques inacceptables et 08% de risques indésirables.
Maitriser les risques pour le procédé de blistérage, revient donc clairement et logiquement à
éviter même l’occurrence des risques liés au déblistérage.

Nous avons donc pu prouver l’importance de l’intégration de l’analyse du risque pour le

procédé de Blistérage et son intérêt dans la gestion du risque qualité en déblistérage, pour ainsi
assurer la maîtrise du risque et par conséquent la qualité du produit ainsi que la réduction des
couts non qualité.
4.2.6 Recherche des actions correctives / préventives

Après la hiérarchisation des risques et la détermination de l’acceptabilité de ces derniers, il a
été recherché les actions préventives ou correctives adéquates pour palier à chaque risque et
diminuer leurs impacts et leurs sévérités.
Toutefois, alors que l’AMDEC prévoit d’entreprendre des actions que pour les risques
inacceptables représentées par les actions correctives et pour les risques indésirables
représentées par les actions préventives, en considérant la mise en place de CAPA (corrective
actions & preventive actions) non nécessaire pour les risques acceptables, il a tout de même été
décidé que des actions seraient proposées pour anticiper la potentielle aggravation de ces
risques et ainsi éviter que ces derniers ne puissent devenir indésirables ou même inacceptables
et engendrer des coûts non qualité. Ces actions que l’on va considérer comme « préventives »
proposées pour les risques jugés acceptables seront ensuite étudiées par les responsables et une
évaluation de leur pertinence sera faite, notamment l’évaluation du rapport coût/risque, ce qui
implique qu’elles ne seront appliquées que si l’impact de ces risques sur le long terme est assez
significatif pour lui octroyer une part du budget, cela dépend notamment des objectifs de
l’entreprise en termes de qualité et du niveau qu’elle aspire à atteindre en ces termes. Cette
exigence qualité reste toutefois propre à l’entreprise, elle n’est point obligatoire.
Pour ce qui est des actions correctives pour les risques inacceptables, la mise en place de ces
actions est immédiate et urgente. Alors que la mise en place des actions préventives pour les
risques indésirables est, elle moins urgente mais tout aussi préoccupante et vient tout de suite
après les précédentes.
Suite à cette décision, nous avons donc proposés des CAPA pour tous les risques étudiés en
amont. La liste de ces derniers est présentée dans le tableau ci-après ; Il est à noter que les
mêmes codes couleurs d’acceptabilité du risque ont été gardés.

Tableau 17 - Présentation des CAPA pour les risques étudiés

Effets Catégorie
N Etape du Mode de
potentiels du du CAPA
° procédé défaillance
risque contrôle
Thermofor Pression Forme Procédure Vérifier les réglages de
mage insuffisante. inadéquate, pression avant processing
alvéoles mal et faire appel au service de
3 formées : maintenance si le problème
Comprimés persiste.
manquants.
*Qualité
esthétique
altérée.
4 *Impact
négatif sur
l'image de
l'entreprise.
Station de Le PVC Procédure Vérifier les réglages de
refroidissem change de température de
ent forme. refroidissement et faire
5 inefficace. appel à un technicien (au
Lors du blisterage
service de maintenance) si
la station s'avère
défaillante.
Remplissag Mauvaise Comprimés Procédure Vérification visuelle.
e distribution manquants.
7 des
comprimés.
Thermofor PVC pas Alvéoles Procédure Vérifier les réglages de
mage assez irrégulières : température de la station de
préchauffé. défaut refroidissement et la régler
d’aspect du à sa température optimale.
1 blister et
problème au
niveau du
remplissage.
PVC Perforation du
2 surchauffé. PVC.
Défaillance Non Passage de Procédure Vérification régulière et

cameras détection des blisters vides. qualifications de
11
blisters non performance.
conformes.

Thermofor Station de
Collage des Procédure Vérifier les réglages de
mage refroidissem
comprimés au température de
ent blister : Le refroidissement et faire
inefficace.
PVC se lie appel à un technicien (au
aux service de maintenance) si
comprimés si la station s'avère
son défaillante.
refroidisseme
6
nt est tardif
dans la ligne
de blistérage
ou inefficace.
On ne pourra
donc pas
récupérer ces
comprimés.
Découpe Mal Impact négatif Training Ajustement de la machine.
effectuée. en termes personnel
17
d'image de
l'entreprise.
Remplissag Endommage Comprimés Procédure Vérification visuelle et
e ment lors du cassés ou adaptation de la sensibilité
brossage. ébréchés. de la brosseuse mais aussi
8
vérifier si les comprimés
sont conformes aux normes
de dureté et de friabilité.
Défaillance Non *Qualité Procédure Vérification régulière et
cameras détection des esthétique qualification de
blisters non altérée. performance.
9 conformes. *Impact
négatif sur
l'image de
l'entreprise.
Non Conditionnem Procédure Vérification visuelle et
détection des ent de placement éventuel d'une
comprimés comprimés caméra pour la détection
cassés dans cassés ce qui a longitudinale.
le sens un impact sur
12 longitudinal. :
*La qualité du
traitement
(incomplet).
*L'image de
l'entreprise.
Non Passage de Procédure Vérification régulière et
détection des blisters non qualifications de
10 blisters non conformes à performance.
conformes. comprimés
manquants.

Non Présence de Procédure Vérification visuelle ou

détection des
comprimés placement d'une caméra
comprimés d'autres polychromatique.
étrangers. spécialités ou
13 de dosage
différent de la
même
spécialité dans
les blisters.
Traitement Air non Contaminatio Procédure *Vérification journalière de
d'air traité (non n par des la conformité de la qualité
propre selon poudres d'un de l’air.
l'exigence de autre produit, *Validation du procédé de
la ZAC D). par des traitement d'air.
31
Contaminations
poussières ou
une
contamination
microbiologiq
ue.
Contaminati Présence de Effet sur la Procédure *S'assurer que le vide de
on croisée traces de santé du ligne est bien effectué en
produits patient. vérifiant le dernier
32
autres et des étiquetage de Nettoyage.
réactions *Formation du personnel
entre eux. aux BPF et procédures.
Défaillance Non Impact sur Training Formation du personnel
cameras détection l’image de personnel aux BPF et procédures et
d’éléments l’entreprise et mettre des affiches
étrangers la santé du procédures dans les lieux
14 (débris malade. de travail.
d’aluminium Procédure Vérification régulière et
s, insectes, qualifications de
cheveux...) performance.
Lors du blisterage
Marquage Marquage Erreur Training Sensibiliser le personnel

non visible d'identificatio personnel sur la criticité de ce risque.
(dans le cas n du
18 d’un produit/lot,
marquage à perte de
l’encre). traçabilité.
Caractère
manquant
(dans le cas
19 d’un
marquage
par
pression).

Erreur *Date de Procédure Mettre en place des

marquage péremption consignes strictes et des
(numéro de erronée, effet points de contrôle pour
lot). sur le marché s'assurer de la non
en termes de occurrence de l'erreur in
coût si date process et si cette dernière
20 avancée et/ou existe de pouvoir en
effet sur la trouver l'origine et le
santé du moment de son occurrence
patient si date grâce notamment à des
retardée. logbooks d'enregistrement
*Perte de d'erreurs.
traçabilité
Thermoscel Non Détérioration Procédure Qualification de
lage détection du des performance du
mauvais comprimés. thermoscellage.
16 raccord de
l’aluminium
au PVC.
Mal effectué Problème de Procédure Vérification visuelle.
(Blisters non contamination
15
ou mal par défaut
scellés). d’étanchéité.
Nettoyage / Nettoyage Contaminatio Procédure *Validation du procédé de
Contaminations
vide de mal effectué. n du produit nettoyage.

ligne par un autre *S'assurer que le vide de
30 produit ou par ligne ait bien été effectué
des avant le processing.
microorganis *S'assurer de la conformité
mes. des eaux de nettoyage.
Vitesse de *Vitesse Temps de Training Formation du personnel à
rotation discontinue. déblistérage personnel l'utilisation de
cylindre *Vitesse non optimal. l'appareillage.
n'augmente
Procédure Vérification du réglage de
pas avec le
24 la vitesse avant chaque
changement
de position début de procédure.

du
potentiomètr
e.
Gomme de Non Présences de Procédure *Refaire le test de
compressio adhésion de comprimés qualification d'installation :
n la gomme non test qui inclut la
aux lames de déblistérés. vérification de la gomme et
26
découpage. son adhérence aux lames
de découpage.
*Faire appel au service de
maintenance.

Vitesse Vitesse Perte de Procédure Vérifier les réglages de

28 d'alimentati lente. temps/argents/ vitesse avant processing.
on rentabilité.
Compteur Données de Perte de Procédure Refaire le test de
blister comptage traçabilité qualification opérationnelle
erronées. statistique et et faire appel au service de
29
génération de maintenance s’il s'avère
rapports que le compteur est
erronés. défectueux.
Fixation de Déblistérage Diminution de Procédure Refaire le test de
la lame de incomplet, l'effectif du qualification opérationnelle
découpage déblisterage. de la déblistéreuse et
mettre en place un
protocole de
21
réeffectuations de ce
dernier à chaque fois qu'on
atteint un nombre
déterminé de lots
déblistérés.
Robustesse Robustesse Présence de Procédure Refaire le test de
basse. comprimés qualification opérationnelle
23
non de la déblistéreuse et
déblistérés. mettre en place un
Robustesse Altération des protocole de
élevée. comprimés réeffectuations de ce
(Comprimés dernier à chaque fois qu'on
22
cassés). atteint un nombre
déterminé de lots
déblistérés.
Détection Non Altérations Procédure *Faire le test de détection
bourrage détection du physiques des bourrage comprimés (test
bourrage du comprimés. de qualification
tiroir à opérationnelle) si l'on note
comprimés. l'occurrence répétée de cet
évènement et que la date de
la requalification n'est pas
au programme et
l'enregistrer dans le
logbook d'erreurs prévu à
25 cet effet.
*Demander révision et
requalification si le
problème n'est pas résolu
après le test ou si le test est
de résultat négatif.

Traitement Air non Contaminatio Procédure *Vérification journalière de

d'air traité (non n par des la conformité de la qualité
propre selon poudres d'un de l’air.
l'exigence de autre produit, *Validation du procédé de
la ZAC D). par des traitement d'air.
31
Contaminations
poussières ou
une
contamination
microbiologiq
ue.
Contaminati Présence de Effet sur la Procédure *S'assurer que le vide de
on croisée traces de santé du ligne est bien effectué en
produits patient. vérifiant le dernier
32
autres et des étiquetage de Nettoyage.
réactions *Formation du personnel
entre eux. aux BPF et procédures.
Présence de Présence de *Effet sur la Procédure S'assurer de la résistance de
débris débris santé du l'aluminium du blister au
d'Aluminiu d'Aluminium consommateur thermoformage (que la
27 m dans le *Impact sur température n'altère pas sa
produit fini l'image et la résistance à la rupture).
après réputation de
reblisterage. l'entreprise.
Nettoyage / Nettoyage Contaminatio Procédure *Validation du procédé de
Contaminations
vide de mal effectué. n du produit nettoyage.

ligne par un autre *S'assurer que le vide de
30 produit ou par ligne ait bien été effectué
des avant le processing.
microorganis *S'assurer de la conformité
mes. des eaux de nettoyage.
Toujours dans le but de maîtriser les risques, nous avons également proposé l’application de la
méthode des 5S pour réduire les risques émanant de l’environnement (Milieu). C’est une
technique de gestion japonaise visant à l'amélioration continue des tâches effectuées dans les
entreprises, élaborée dans le cadre du système de production de Toyota (Toyota production
system ou TPS). Il est à noter aussi qu’elle reprend les étapes Plan, Do, Check, Act (PDCA).
Son appellation est tirée de la première lettre de chacune de cinq opérations suivantes à intégrer
dans les protocoles de routine :

Tableau 18 - Méthode des 5S (15)

Japonais Français Les actions
Seiri Débarrasser L'idée est de se débarrasser du superflu. Ce qui n'est pas utilisé
régulièrement est rangé, voire jeté.
Seiton Ranger Concevoir un espace de travail efficace où chaque chose à une

place bien définie facilitant son utilisation.
Seiso Nettoyer La propreté est un élément. Le nettoyage permet d'éviter des

dysfonctionnements pour ce qui concerne les biens de
production, sécurise les lieux et rend le cadre de travail sein.
Seiketsu Maintenir Une fois que tout est trié, rangé et nettoyé, il convient de
l'ordre maintenir ce nouvel ordre.
Shitsuke Être Cette méthode n'est efficace que si ses préceptes illustrés par
rigoureux les 4S précédents sont respectés. C'est le sens de ce 5ème S.
La méthode des 5S permet de gagner en efficacité jours après jours en faisant respecter les
standards de travail, en assurant la sécurité des biens et du personnel car elle permet de mettre
en évidence les anomalies.
L’organisation mise en place suite à son application offre six sources d’amélioration que l’on
peut résumer dans les points suivants : Gain de temps, gain de sécurité, gain d’efficacité,
diminution des pannes, Inspirer confiance et Gain d’espace.
Ces six sources d’amélioration contribuent à une bonne maîtrise des procédés. Nous ne nous
assurons pas seulement que les procédés fonctionnent, nous garantissons en plus que les pannes
seront moins fréquentes car 80% des petites pannes sont dues au manque d’entretien des
équipements. Grâce à cette méthode, nous parvenons à un niveau de maîtrise supplémentaire
des procédés (28).
Dans la continuité de cette lancée, il a également été proposé des remaniements et changements
listés ci-après ;
• Elaboration d’une checklist pour les vides de ligne d’une part pour s’assurer qu’ils
soient faits, et d’autre part, la mise en place de cette liste va appeler à l’action pour son
enregistrement (call to action).
• Mise en place d’un Logbook pour les vérifications visuelles afin d’assurer leur
traçabilité.
• Affichage des procédures à suivre en cas d’occurrence des risques ou d’éventuels
problèmes sur les lieux et postes de travail.
• Organisation de sessions et ateliers de formation pour le personnel de la production aux
nouvelles procédures.
• Organisation de sessions d’informations sur les nouvelles mises à jour de procédures.
• Validation de l’absence d’impact du déblistérage sur les comprimés par vérification
visuelle et test de la dureté et de friabilité (28).

4.2.7 Suivi des actions prises et réévaluation de la criticité

Cette étape consiste à revoir les risques ce qu’on appelle la revue du risque ou Risk review et
suivre l’application des CAPA car il ne suffit pas de proposer et d’appliquer des actions
préventives et correctives, mais il faut aussi réévaluer constamment l’efficacité de ces dernières.
Le but étant de s’assurer que les CAPA n’engendrent pas de nouveaux risques et ne font pas
passer un risque de basse criticité à un risque de criticité plus élevée.
Il est établi un calendrier de revue du risque qui détermine la fréquence de revue qui dépend du
niveau du risque, cependant elle doit impérativement être faite une fois par an par l’équipe
AMDEC. Pendant cette revue, on examine la mise en place des CAPA et on statue sur leur
efficacité et enfin, on communique un rapport de suivi du risque au responsable de l’AQ.
Cette étape ne peut être effectuée qu’après une période de temps qui donne le recul nécessaire
au jugement.
Une réévaluation de la criticité et de l’acceptabilité sera ensuite effectuée et une étude statistique
de comparaison avant/après permettra de statuer sur le maintien des CAPA, l’adaptation ou le
remaniement d’autres ou la suppression de celles qui sont inefficaces et la mise en place
d’autres jugées plus performantes pour améliorer le score de criticité. En conclusion, c’est une
autre étude de risque qui est menée pour arriver à la comparaison finale.
Malheureusement, compte tenu des circonstances dues à la pandémie du COVID-19, il nous a
été impossible de poursuivre notre stage sur le terrain et d’arriver à évaluer les performances
après amélioration, ni notamment de réaliser certains objectifs que nous détailleront dans les
perspectives, mais qui seront néanmoins réalisés par l’équipe AMDEC sur site.

Conclusion Générale et perspectives
Le travail présenté dans ce mémoire de fin d’étude de Doctorat en Pharmacie a porté sur la
gestion du risque qualité en blistérage et déblistérage des comprimés sur le site de production
Sanofi WPS Oued smar.
La gestion du risque qualité fait partie intégrante aujourd’hui du management de la qualité

dans le domaine entrepreneurial en général et industriel en particulier. En industrie
pharmaceutique, elle occupe une place encore plus privilégiée formant une ligne directrice à
part entière de l’ICH Q9 qui lui dédie plusieurs méthodes dont l’AMDEC que nous avons
appliqué au long de notre étude du risque.
Il nous a été intéressant de découvrir et prendre part à l’approche non commune que WPS a
pour entreprendre la validation de leurs procédés, car une étude de risque qualité n’est
généralement pas entreprise avant une validation, cette dernière débute en général par l’étude
du matériel puis directement à la mise en stabilité d’échantillons issus de trois (3) lots, stabilité
qui si sera prouvée inchangée mènera à la validation du procédé. Une étude du risque permet
d’anticiper ce qui pourrait mal se passer et mener à la non validation d’un procédé, en plus
d’être un apport considérable, car palier aux risques et les maitriser c’est aussi implicitement
valider que le procédé se déroule dans les bonnes conditions et assure qu’il est efficace.
Dans cette optique l’AMDEC a été une méthode inductive (de causes à effets) que nous avons
trouvé très exhaustive et explicite, car elle permet de réaliser une analyse qualitative et
quantitative de tout le système, ce qui permet en plus de pouvoir identifier des risques ou
modes de défaillance potentiels, la revue des protocoles et la découverte de certaines limites
et faiblesses ou des actions entreprises peuvent apporter une amélioration considérable au
système. Cette méthode a été adaptée à nos objectifs de maitrise du risque dans un procédé.
Les résultats que nous avons obtenus ont révélé l’importance de la maitrise du risque dans
toutes les étapes de la production. Nous avons prouvé que ceci était important, notamment,
dans le procédé du blistérage qui a un impact direct sur celui du déblistérage.
L’analyse qualitative pour l’identification des risques, menée avec le diagramme d’Ishikawa
(relation cause – effets pour les 5M) a effectivement montré que nous comptons 32
défaillances totales, réparties entre 20 pour le blistérage, 09 pour le déblistérage et 03 qui
concernent la contamination (qui a un impact sur les deux procédés précédents).
L’analyse quantitative nous a permis de déterminer des scores de sévérité, d’occurrence et de
détectabilité des risques pour les deux (02) procédés et nous a permis de calculer leur RPN
que nous avons ensuite majoré avec un facteur de 10 pour assurer une marge sécurité.
Le seuil de criticité a été fixé à 40, ce qui nous a permis, après avoir apprécié l’impact de ces
risques sur la criticité de l’effet par la loi des 20/80 (Diagramme de Pareto), de hiérarchiser et
classer les risques pour enfin déterminer leur niveau d’acceptabilité.
Enfin, nous avons recensé 32% de risques acceptables, 09% de risques indésirables et 59% de
risques inacceptables pour le procédé de blistérage. Pour celui du déblistérage, nous avons
recensé 42% de risques acceptables, 08% de risques indésirables et 50% de risques
inacceptables. Ceci nous a conduit à mettre en place des CAPA pour l’ensemble de ces risques

afin de prévenir toutes aggravations ou répercutions futures. Nous avons également, proposé
l’application de certaines mesures dans le cadre de l’amélioration continue (Méthode des 5S).
Néanmoins, cette étude, on le rappelle, avait comme objectif premier de servir une validation
du procédé de déblistérage. C’est pourquoi il est important de noter que l’une des perspectives
majeures, suite à ce travail, est de valider l’absence d’impact du déconditionnement /
reconditionnement sur les comprimés en procédant à une mise en stabilité d’un échantillon
représentatif de comprimés ayant subi ce protocole sur trois (3) lots. Nous avons également
proposé qu’un classement des comprimés produits par le site WPS d’Oued smar soit établi
par risk rankings vis-à-vis du déblistérage pour servir de référence lors de procession à leurs
retraitements (déblistérage/reblistérage). Aussi, dans la liste des perspectives on inclut
obligatoirement la réévaluation de la criticité des risques après mise en place des CAPA,
réévaluation qui doit être faite après un certain recul de l’entreprise.
Pour conclure, bien que la gestion du risque ne soit pas obligatoire, ni dans la réglementation
algérienne qui régit la production pharmaceutique, ni dans les requis pour la validation d’un
procédé mais elle reste recommandée et très efficace pour assurer la sécurité des patients et la
pérennité de l’entreprise d’une part, et peut être un appui considérable au dossier de validation
des procédés en appuyant les preuves des tests expérimentaux faits sur les produits d’une autre
part.
Quant à nous, prendre part à ce projet au cœur de l’assurance qualité pharmaceutique nous a
été très bénéfique, fructueux et enrichissant et ça constituera sans doute une expérience
professionnelle notable et une porte d’entrée considérable au monde de l’industrie
pharmaceutique.

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d’étude en qualité totale ; 1994 [cité 19 juin 2020]. Disponible sur :
http://neumann.hec.ca/sites/cours/6-510-96/AMDEC.pdf
20. BOUKHERISSI M. AMDEC (Analyse des Modes de Défaillances, de leurs

effets et de leur Criticité appliquée à la STEP d’Ain El Houtz. [Internet].
Université de Tlemcen ; 2015. Disponible sur : http://dspace.univ-
tlemcen.dz/handle/112/9197
21. Pouillard N. Diagramme d’Ishikawa et les 5 M, pour une gestion de projet
sans problème [Internet]. appvizer Magazine. appvizer ; 2020 [cité 19 juin
2020]. Disponible sur :
https://www.appvizer.fr/magazine/operations/gestion-de-projet/5-m-une-
gestion-de-projet-sans-problemes
22. Kowalski L. Étude des corrélations entre un simulateur de compression et

une presse à comprimer industrielle [Internet]. UNIVERSITÉ GRENOBLE
ALPES UFR DE PHARMACIE DE GRENOBLE ; 2019. Disponible sur :
https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02169547/document
23. MBIMA C. Inégalité des revenus des ménages ruraux à Madagascar.
[Internet]. Université de Normandie ; 2017 [cité 19 juin 2020]. Disponible
sur : https://hal-normandie-univ.archives-ouvertes.fr/tel-
02361323/document
24. VO M. Les comprimés, une forme d’avenir ? [Internet]. Université de
Lorraine ; 2015. Disponible sur : http://docnum.univ-
lorraine.fr/public/BUPHA_T_2015_VO_MYRIAM.pdf
25. Joël K. Contrôle de Qualité des Comprimés non enrobés : Cas d’un générique
et d’un princeps de Doxycycline [Internet]. Université Mohamed V Faculté
de médecine et de pharmacie - Rabat ; 1981. Disponible sur :
http://ao.um5.ac.ma/xmlui/bitstream/handle/123456789/14497/P0792008.p
df?sequence=2&isAllowed=y
26. Document interne Sanofi - Site WPS Oued Smar.
27. LAIS S, MOUSSAOUI N. Gestion du risque qualité en compression et

conditionnement par application de la méthode AMDEC. Alger 1 ; 2017.
28. MENETRIER A. En quoi l’implication de personnel est-elle essentielle dans

un système de management par la qualité ? [Internet]. Université Paris 1 ;
2009. Disponible sur :
http://www.pantheonsorbonne.fr/fileadmin/diplome_logistique/Memoires/P
romotion_2008-2009/Memoire_Menetrier_Aurelie.pdf
Réalisé par :
Plan des Annexes

N° Annexe Type Intitulé Page
1 Figure 1 Les étapes de la gestion du risque qualité d'après II

l’ICH Q9.
Figure 2 Les 12 étapes de conduite d’une analyse HACCP. III
2 Tableau 1 Les principaux mots-clés et leurs significations. III
Tableau 2 Caractéristiques physiques d’intérêt AMAREL® IV

tirés du Master Fabrication d’un dossier de lot.
Tableau 3 Caractéristiques physiques d’intérêt TRIATEC® IV

Tableau 4 Caractéristiques physiques d’intérêt TRIAZIDE® IV

Tableau 5 Caractéristiques physiques d’intérêt CORVASAL® V

Tableau 6 Caractéristiques physiques d’intérêt CO- V

APROVEL® tirés du Master Fabrication d’un
dossier de lot.
Tableau 7 Caractéristiques physiques d’intérêt V

DOLIPRANE® tirés du Master Fabrication d’un
dossier de lot.
Tableau 8 Caractéristiques physiques d’intérêt PLAVIX® V

Tableau 9 Caractéristiques physiques d’intérêt PROFENID® VI

Tableau 10 Caractéristiques physiques d’intérêt SOLIAN® VI

Tableau 11 Caractéristiques physiques d’intérêt TELFAST® VI

Tableau 12 Caractéristiques physiques d’intérêt SECTRAL® VI

3 Tableau 1 Présentation des résultats de l’Analyses du risque VII

avec la méthode AMDEC.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. I
Annexes
Annexe 1 :
Figure 1 : Les étapes de la gestion du risque qualité d'après l’ICH Q9 (11).
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. II
Figure 2 : les 12 étapes de conduite d’une analyse HACCP (17).
Annexe 2 :
Tableau 1 : Les principaux mots-clés et leurs significations pour la méthode HAZOP (11).
Mot-guide Signification
Pas de Négation totale.
Plus de, Augmentation quantitative d’une quantité ou d’un paramètre du procédé.
Trop de
Moins de, Diminution quantitative d’une quantité ou d’un paramètre du procédé.

Pas assez de
Inverse Opposé logique de l’objectif du procédé.
Plus long La durée d’une opération du procédé est plus longue.
Plus court La durée d’une opération du procédé est plus courte.
Plus tôt Une opération du procédé se produit avant le moment prévu.
Plus tard Une opération du procédé se produit après le moment prévu.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. III
Tableau 2 : Caractéristiques physiques d’intérêt AMAREL® tirés du Master Fabrication d’un

dossier de lot.
Masse
Epaisseur (mm) Dureté (Kp) Dimensions
Produit individuelle Forme
/10 /10 (mm)
(g) /20
Oblong, biplan,
AMAREL 1 mg 0,085 2 à 2,60 M≥3 l=8/L=4
sécable
Oblong, biplan,
AMAREL 2 mg 0,17 2,6 à 3,20 M≥5 l = 10 / L = 5
sécable
AMAREL 3 mg 0,17 2,6 à 3,20 M≥5 l = 10 / L = 5 Oblong, biplan
Oblong, biplan,
AMAREL 4 mg 0,17 2,6 à 3,20 M≥5 l = 10 / L = 5
sécable
Oblong, biplan,
AMAREL 6 mg 0,17 2,6 à 3,20 M≥5 l = 10 / L = 5
sécable
Tableau 3 : Caractéristiques physiques d’intérêt TRIATEC® tirés du Master Fabrication d’un

dossier de lot.
Masse
Epaisseur (mm) Dureté (Kp)
Produit individuel Dimensions Forme
/10 /10
le (g) /20
l = 8 mm / L = 4
TRIATEC 1,25 mg 0,1 2,80 ± 0,20 ≥4 Oblong
mm
l = 8 mm / L = 4 Oblong,
TRIATEC 2,5 mg 0,1 2,80 ± 0,20 ≥4
mm sécable
l = 8 mm / L = 4 Oblong,
TRIATEC 5 mg 0,1 2,80 ± 0,20 ≥4
mm sécable
l = 7 mm / L = 4,5 Oblong,
TRIATEC 10 mg 0,1 3,10 ± 0,20 ≥4
mm sécable
Tableau 4 : Caractéristiques physiques d’intérêt TRITAZIDE® tirés du Master Fabrication

d’un dossier de lot.
Masse
Epaisseur Dureté
Produit individuell Dimensions Forme
(mm) /10 (Kp) /10
e (g) / 20
TRIAZIDE 5 / 12,5
0,08 2,2 ± 0,3 [5 - 10] l = 8 mm / L = 4,4 mm Oblong, sécable
mg
TRIAZIDE 10 /
0,08 2,2 ± 0,3 [4,5 - 9] l = 8 mm / L = 4,4 mm Oblong, sécable
12,5 mg
TRIAZIDE 10 / 25 l = 10 mm / L = 5,6 Oblong, biplan,
0,16 2,9 ± 0,3 [6 - 12]
mg mm sécable
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. IV
Tableau 5 : Caractéristiques physiques d’intérêt CORVASAL® tirés du Master Fabrication

Masse
Epaisseur Dureté (Kp)
Produit individuelle Dimensions Forme
(mm) /10 /10
(g) /20
l = 10 mm / L = Oblong, plat,
CORVASAL 2 mg 0,16 2,65 ± 0,10 ≥3
5 mm sécable
l = 13 mm / L =
CORVASAL 4 mg 0,32 4,2 ± 0,2 ≥3 Oblong, bombé
6 mm
Tableau 6 : Caractéristiques physiques d’intérêt CO-APROVEL® tirés du Master Fabrication

Masse
Epaisseur Dureté
(mm) /10 (Kp) /1 Cp
(g) /20
CO-APROVEL 150 l = 12,4 mm / L = 6,4 Ovale,
0,25 [4,1 - 4,4] [10 - 22]
/12,5 mg mm biconvexe
CO-APROVEL 300 Ovale,
0,5 [5,4 - 5,8] [12 - 28] l = 15,5 mm / L = 8 mm
/12,5 mg biconvexe
CO-APROVEL 300 /25 Ovale,
0,6 [5,9 - 6,2] [15 - 19] l=/L=
mg biconvexe
Tableau 7 : Caractéristiques physiques d’intérêt DOLIPRANE® tirés du Master Fabrication

Masse
Dureté (Kp) /10
Produit individuelle Epaisseur (mm) /10 Forme
Cp
(g) /1 CP
DOLIPRANE Rond, barrette esthétique de
0,305 [4,5 - 5] ≥5
500 mg sécabilité
DOLIPRANE
1,111 [7,20 - 7,80] ≥6 Oblong, sécable
1000 mg
Tableau 8 : Caractéristiques physiques d’intérêt PLAVIX® tirés du Master Fabrication d’un

dossier de lot.
Masse
Epaisseur
Produit individuelle Dureté (Kp) /1 Cp Dimensions Forme
(mm) /10
(g) /20
PLAVIX 75 Rond, légèrement
0,248 [3,7 - 4,1] [7 - 13] Ø = 8,5 mm
mg biconvexe
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. V
Tableau 9 : Caractéristiques physiques d’intérêt PROFENID® tirés du Master Fabrication

Masse individuelle Epaisseur

Produit Dureté (Kp) /1 Cp Dimensions Forme
(g) /20 (mm) /10
PROFENID
0,17 [3,4 - 3,6] [7 - 12] ɸ = 8 mm Rond, bombé
100 mg
Tableau 10 : Caractéristiques physiques d’intérêt SOLIAN® tirés du Master Fabrication d’un

dossier de lot.
Masse
Epaisseur Dureté
(mm) /10 (Kp) /1 Cp
(g) /20
SOLIAN 200
0,48 3,5 ± 0,2 [7 - 15] Ø = 12 mm Rond, sécable
mg
SOLIAN 400 Oblong,
0,7 5,7 ± 0,1 [8 - 16] l = 18 mm / L = 7,7 mm
mg sécable
Tableau 11 : Caractéristiques physiques d’intérêt TELFAST® tirés du Master Fabrication

Masse
Epaisseur Dureté
(mm) /10 (Kp) /1 Cp
(g) /20
TELFAST
0,4 4,9 ± 0,2 [24 - 32] l = 15,810 mm / L = 6,096 mm Oblong
120 mg
TELFAST
0,6 5,4 ± 0,2 [30 - 40] l = 17,27 mm / L = 7,62 mm Oblong
180 mg
Tableau 12 : Caractéristiques physiques d’intérêt SECTRAL® tirés du Master Fabrication

Masse
Dureté
Produit individuelle Epaisseur (mm) /10 Forme
(Kp) /1 Cp
(g) /20
Rond, biconvexe
SECTRAL 200 mg 0,44 3,65 ± 0,20 ≥5
avec rainure
Oblong, convexe
SECTRAL 400 mg 0,53 5,8 ± 0,1 ≥6
avec rainure
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. VI
Thèse présentée en vue de l’obtention du diplôme de Docteur en Pharmacie : Gestion du risque qualité en Blistérage et Déblistérage
Annexe 3 :
Tableau 1 : Présentation des résultats de l’Analyses du risque avec la méthode AMDEC.
Outils
N Etape du Risque de Effets potentiels d'évaluation RPN Catégorie du
Causes possibles du risque Acceptabilité CAPA
° procédé défaillance du risque corrigé contrôle
S O D RPN
Thermoformage Pression *Réglage mal Forme Procédure Vérifier les
insuffisante. effectué. inadéquate, réglages de
*Thermoforme alvéoles mal pression avant
3 1 1 1 1 10 ACCEPTABLE
use mal formées : processing et
entretenue. Comprimés faire appel au
manquants. service de main
*Qualité tance si le
esthétique problème
persiste.
Lors du blisterage
altérée.
*Impact négatif
sur l'image de
l'entreprise.
Station de *Réglage mal Le PVC change Procédure Vérifier les
refroidissem effectué de la de forme. réglages de
ent température de température de
inefficace. refroidissement. refroidissement
*Station et faire appel à
5 défaillante. 1 1 1 1 10 ACCEPTABLE un technicien
*Pas de (au service de
contrôle in maintenance)
process si la station
s'avère
défaillante.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. VII
Remplissage Mauvaise Distributeur Comprimés Procédure Vérification

distribution défaillant. manquants. visuelle.
des
comprimés.
Thermoformage PVC pas *Température Alvéoles Procédure Vérifier les
assez insuffisante. irrégulières : réglages de
préchauffé. *Réglage mal défaut d’aspect température de
1 effectué. du blister et 1 2 1 2 20 ACCEPTABLE la station de
problème au refroidissement
niveau du et la régler à sa
remplissage. température
PVC *Température Perforation du optimale.
surchauffé. trop élevée. PVC.
*Réglage mal
effectué.
Défaillance Non Caméra Passage de Procédure Vérification
cameras détection des défectueuse. blisters vides. régulière et
1
blisters non 1 2 1 2 20 ACCEPTABLE qualifications
1
conformes. de
performance.
Thermoformage Station de *Réglage mal Collage des Procédure Vérifier les
refroidissem effectué de la comprimés au réglages de
ent température de blister : Le PVC température de
inefficace. refroidissement. se lie aux refroidissement
*Station comprimés si son et faire appel à
6 défaillante. refroidissement 3 1 1 3 30 INDESIRABLE un technicien
*Pas de est tardif dans la (au service de
contrôle in ligne de maintenance)
process blistérage ou si la station
inefficace. On ne s'avère
pourra donc pas défaillante.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. VIII
récupérer ces
comprimés.
Découpe Mal Couteaux ou Impact négatif en Training Ajustement de

1 effectuée. lames de termes d'image personnel la machine.
1 1 3 3 30 INDESIRABLE
7 découpe de l'entreprise.
défectueux
Remplissage Endommage *Comprimés Comprimés Procédure Vérification
ment lors du fragiles. cassés ou visuelle et
brossage. *Brossage ébréchés. adaptation de
agressif. la sensibilité de
la bosseuse
mais aussi
8 1 2 2 4 40 INACCEPTABLE
vérifier si les
comprimés
sont conformes
aux normes de
dureté et de
friabilité.
Défaillance Non Caméra *Qualité Procédure Vérification
cameras détection des défectueuse. esthétique régulière et
blisters non altérée. qualifications
9 3 2 1 6 60 INACCEPTABLE
conformes. *Impact négatif de
sur l'image de performance.
l'entreprise.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. IX
Non La caméra ne Conditionnement Procédure Vérification

détection des peut pas de comprimés visuelle et
comprimés détecter les cassés ce qui a placement
cassés dans cassures un impact sur : éventuel d'une
1
le sens longitudinales *La qualité du 1 2 3 6 60 INACCEPTABLE caméra pour la
2
longitudinal. de par son traitement détection
emplacement. (incomplet). longitudinale.
*L'image de
l'entreprise.
Non Caméra Passage de Procédure Vérification
détection des défectueuse. blisters non régulière et
1
blisters non conformes à 4 2 1 8 80 INACCEPTABLE qualifications
0
conformes. comprimés de
manquants. performance.
Non Camera Présence de Procédure Vérification
détection des monochromatiq comprimés visuelle ou
comprimés ue qui ne d'autres placement
1 étrangers. différencie pas spécialités ou de d'une caméra
4 2 1 8 80 INACCEPTABLE
3 les comprimés dosage différent polychromatiq
de couleurs de la même ue.
différentes. spécialité dans
les blisters.
Traitement d'air Air non *Qualité de l'air Contamination Procédure *Vérification
traité (non non conforme par des poudres journalière de
Contaminations
propre selon aux exigences d'un autre la conformité

l'exigence de de la ZAC. produit, par des de la qualité de
3
la ZAC D). *Système de poussières ou 4 1 3 12 120 INACCEPTABLE l’air.
1
traitement d'air une *Validation du
défaillant. contamination procédé de
microbiologique. traitement
d'air.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. X
Contamination Présence de *Non-respect Effet sur la santé Procédure *S'assurer que

croisée traces de des BPF. du patient. vide de ligne
produits *Formation est bien
autres et des insuffisante du effectué en
réactions personnel. vérifiant le
3 entre eux. dernier
2 étiquetage de
Nettoyage.
*Formation du
personnel aux
BPF et
procédures.
Défaillance Non *Caméra Impact sur Training Formation du
cameras détection défaillante. l’image de personnel personnel aux
d’éléments *Non-respect l’entreprise et la BPF et
étrangers des BPF par le santé du malade. procédures et
(débris personnel. mettre des
d’aluminium affiches
1 s, insectes, procédures
Lors du blisterage
4 cheveux...) dans les lieux
de travail.
Procédure Vérification
régulière et
qualifications
de
performance.
Marquage Marquage Ancre Erreur Training Sensibiliser le
non visible insuffisante ou d'identification personnel personnel sur
1 (dans le cas de mauvaise du produit/lot, la criticité de
8 d’un qualité. perte de ce risque.
marquage à traçabilité.
l’ancre).
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XI
Caractère Dévissage des

manquant rouleaux et
(dans le cas chute des
1
d’un caractères.
9
marquage
par
pression).
Erreur *Erreur de *Date de Procédure Mettre en place
marquage l'opérateur lors péremption des consignes
(numéro de de erronée, effet sur strictes et des
lot). l'enregistrement le marché en points de
du numéro de termes de coût si contrôle pour
lot. date avancée s'assurer de la
*Erreur lors de et/ou effet sur la non
l'inscription du santé du patient occurrences de
numéro sur si date retardée. l'erreur in
l'étiquette. *perte de process et si
2 traçabilité cette dernière
0 existe de
pouvoir en
trouver
l'origine et le
moment de son
occurrence
grâce
notamment à
des logbook
d'enregistreme
nt d'erreurs.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XII
Thermoscellage Non Cellule de Détérioration des Procédure Qualification

détection du détection du comprimés. de performance
1 mauvais raccord de du
6 raccord de l’aluminium au thermoscellage
l’aluminium PVC .
au PVC. défectueuse.
Mal effectué *Machine Problème de Procédure Vérification
(Blisters non défectueuse. contamination visuelle.
1
ou mal *Température par défaut 4 3 3 36 360 INACCEPTABLE
5
scellés). de scellage non d’étanchéité.
optimale.
Nettoyage / vide Nettoyage *Eau de Contamination Procédure *Validation du
de ligne mal effectué. nettoyage non du produit par un procédé de
conforme. autre produit ou nettoyage.
Contaminations
*Non-respect par des *S'assurer que

de la procédure microorganismes le vide de ligne
3 de nettoyage. . ait bien été
0 *Formation effectué avant
insuffisante du le processing.
personnel. *S'assurer de la
conformité des
eaux de
nettoyage.
Vitesse de *Vitesse Problème Temps de Training Formation du
rotation cylindre discontinue. technique avec déblistérage non personnel personnel à
déblistérage
Lors du
*Vitesse les cylindres de optimale. l'utilisation de

2
n'augmente rotation. 1 1 1 1 10 ACCEPTABLE l'appareillage.
4
pas avec le
changement
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XIII
de position Procédure Vérification du

du réglage de la
potentiomètr vitesse avant
e. chaque début
de procédure.
Gomme de Non Problème Présences de Procédure *Refaire le test
compression adhésion de mécanique. comprimés non de qualification
la gomme déblistérés. d'installation :
aux lames de test qui inclut
découpage. la vérification
2 de la gomme et
1 1 1 1 10 ACCEPTABLE
6 son adhérence
aux lames de
découpage.
*Faire appel au
service de
maintenance.
Vitesse Vitesse Problème de Perte de Procédure Vérifier les
2 d'alimentation lente. réglage de la temps/argents/re réglages de
8 vitesse par le ntabilité. vitesse avant
personnel. processing.
Compteur blister Données de Compteur Perte de Procédure Refaire le test
comptage blister traçabilité de qualification
erronées. défaillant. statistiques et opérationnelle
générations de et faire appel
2
rapports erronés. 1 1 1 1 10 ACCEPTABLE au service de
9
maintenance
s’il s'avère que
le compteur est
défectueux.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XIV
Fixation de la Déblistérage Distance entre Diminution de Procédure Refaire le test

lame de incomplet, les lames au l'effectif du de qualification
découpage début et fin du déblisterage. opérationnelle
déblisterage de la
changeante. déblistéreuse et
mettre en place
2 un protocol de
1 ré-effectuation
de ce dernier à
chaque fois
qu'on atteint un
nombre
déterminé de
lots déblistérés.
Robustesse Robustesse Réglage mal Présence de Procédure Refaire le test
2
basse. effectué par le comprimés non 1 3 1 3 30 INDESIRABLE de qualification
3
personnel déblistérés. opérationnelle
Robustesse Réglage mal Altération des de la
élevée. effectué par le comprimés déblistéreuse et
personnel (Comprimés mettre en place
cassés). un protocol de
ré-effectuation
2
3 3 1 9 90 INACCEPTABLE de ce dernier à
2
chaque fois
qu'on atteint un
nombre
déterminé de
lots déblistérés.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XV
Détection Non Détecteur Altérations Procédure *Faire le test

bourrage détection du défaillant. physiques des de détection
bourrage du comprimés. bourrage
tiroir à comprimés
comprimés. (test de
qualification
opérationnelle)
si l'on note
l'occurrence
répété de cet
évènement et
que la date de
la
requalification
2
3 3 1 9 90 INACCEPTABLE n'est pas au
5
programme et
l'enregistrer
dans le
logbook
d'erreurs prévu
à cet effet.
*Demander
révision et
requalification
si le problème
n'est pas résolu
après le test ou
si le test est de
résultat négatif.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XVI
Traitement d'air Air non *Qualité de l'air Contamination Procédure *Vérification

traité (non non conforme par des poudres journalière de
propre selon aux exigences d'un autre la conformité
l'exigence de de la ZAC. produit, par des de la qualité de
3
la ZAC D). *Système de poussières ou 4 1 3 12 120 INACCEPTABLE l’air.
1
traitement d'air une *Validation du
défaillant. contamination procédé de
microbiologique. traitement
Contaminations
d'air.
Contamination Présence de *Non-respect Effet sur la santé Procédure *S'assurer que
croisée traces de des BPF. du patient. vide de ligne
produits *Formation est bien
autres et des insuffisante du effectué en
réactions personnel. vérifiant le
3 entre eux. dernier
2 étiquetage de
Nettoyage.
*Formation du
personnel aux
BPF et
procédures.
Présence de Présence de Aluminium à *Effet sur la Procédure S'assurer de la
débris débris basse résistance santé du résistance de
d'Aluminium d'Aluminium : s'effrite à la consommateur. l'aluminium du
dans le rupture. *Impact sur blister au
2 produit fini l'image et la thermoformage
7 après réputation de (que la
reblisterage. l'entreprise. température
n'altère pas sa
résistance à la
rupture).
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XVII
Nettoyage / vide Nettoyage *Eau de Contamination Procédure *Validation du

de ligne mal effectué. nettoyage non du produit par un procédé de
conforme. autre produit ou nettoyage.
Contaminations
*Non-respect par des *S'assurer que

de la procédure microorganismes le vide de ligne
3 de nettoyage. . ait bien été
0 *Formation effectué avant
insuffisante du le processing.
personnel. *S'assurer de la
conformité des
eaux de
nettoyage.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XVIII
Glossaire
C
Charte qualité Une charte qualité est un texte court qui résume les engagements en
termes de qualité pris par :
• Une entreprise, un groupe d'entreprise,
• Une catégorie professionnelle, un ensemble de métiers,
• Un secteur, une enseigne.
La charte qualité est une plus-value, elle doit être comprise par tous les
clients mais aussi les organismes délivrant les certifications ou les
normes.
Couts non Couts générés par la non-qualité, autrement dit par des évènements
qualité indésirables. L’objectif pour une entreprise est d’avoir le minium de couts
non qualité possible voir un cout non qualité nul.
D
Défaut de Ce déterminant est donné à un risque qui engendre un effet qui serait
classe 1 capable de menacer la vie du patient.
Défaut de Ce déterminant est donné à un risque qui engendre un effet qui serait
classe 2 capable de causer des maladies ou autres effets néfastes sur la santé du
patient mais qui ne menacerait pas sa vie.
Défaut de Ce déterminant est donné à un risque qui engendre un effet qui n’aurais
classe 3 probablement pas d’effet sur la santé du patient.
Démarche C’est un projet d'entreprise mis en œuvre pour maîtriser la qualité, assurer
qualité la qualité, planifier la qualité et/ou améliorer les produits et services, les
processus, les procédés de production, la satisfaction client et plus
largement améliorer la performance d'un organisme et la satisfaction de
toutes les parties intéressées (fournisseurs, personnels, actionnaires, ...).
La démarche de qualité est appuyée sur un système de management de la
qualité (SMQ).
Directive La directive Seveso est le nom générique d'une série de directives

Seveso européennes qui imposent aux États membres de l'Union européenne
d'identifier les sites industriels présentant des risques d'accidents majeurs,
appelés « sites Seveso », et d'y maintenir un haut niveau de prévention.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XIX
G
Guideline (« Ligne directrice ») détermine un protocole, un ensemble d’instructions
standardisées qu’ils est recommandé de suivre.
H
Holding time C’est les limites de temps de stockage et d'attente clés. Ce terme est utilisé
notamment avec les produits nus (comprimés par exemple) mis en
quarantaine après le déblistérage ou le déconditionnement en générale
pour définir leur temps limite d’attente avant qu’ils ne perdent leur
stabilité ou qu’ils ne s’endommagent.
I
ICH Q9 Cette ligne directrice harmonisée a été finalisée en novembre 2005, elle
fournit des principes et des exemples d'outils de gestion des risques de
qualité qui peuvent être appliqués à différents aspects de la qualité
pharmaceutique.
Ces aspects comprennent le développement, la fabrication, la distribution
et les processus d'inspection et d’examen tout au long du cycle de vie des
substances médicamenteuses, des médicaments et des produits
biologiques et biotechnologiques (y compris l'utilisation de matières
premières, de solvants, d'excipients, de matériaux d'emballage et
d'étiquetage ...etc.) (11).
M
Manuel qualité Le manuel qualité est un document qui décrit le système de gestion de la
qualité d’une entreprise ou organisation selon l’ISO 15189 il a pour but :
• De communiquer clairement l’information,
• De servir de cadre pour répondre aux exigences du système
qualité,
• De transmettre l’engagement de la direction vis-à-vis du système
qualité.
Mix up Veut dire intégralement « Mélange », ce terme est utilisé pour décrire
l’évènement de mélange indésirable de poudres de deux spécialités
différentes lors de la production des comprimés ou d’occurrence de
mélange de comprimés de deux produits différents lors d’un
conditionnement primaire (mise sous blister par exemple).
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XX
P
Plan qualité Un plan qualité, ou plan d'assurance qualité (PAQ), est un document qui
décrit les dispositions particulières mises en œuvre pour la réalisation d'un
produit ou d'un service afin de répondre aux exigences contractuelles en
matière de qualité. C'est donc un outil du management de la qualité.
R
Risk Ranking Cette notion est donnée pour le processus géré par l’ICH Q9. En effet,
cette dernière propose des méthodes pour l’identification, la cotation et le
classement des risques du plus critiques au plus acceptables. Cette notion
est très utilisée en langage anglo-saxon pour définir toutes les étapes
d’analyse du risque.
Robustesse Pour la déblistéreuse, ce terme définit la force avec laquelle la

déblistéreuse retire les comprimés (gélules, capsules…) de leurs blisters.
Autrement dit, c’est la force qu’exerce la machine sur le produit
(comprimé, gélule …).
S
Système qualité Un système de management de la qualité est l'ensemble des activités par
ou SMQ lesquelles l’organisme définit, met en œuvre et revoit sa politique et ses
objectifs qualité conformément à sa stratégie. Le SMQ d'un organisme est
constitué de processus corrélés et interactifs utilisant des ressources pour
atteindre les résultats visés et fournir de la valeur (produit, service, etc.).
T
Taylorisme Une norme qui vise la meilleure façon de produire. C’est une méthode
d’organisation industrielle basée sur l’organisation scientifique du travail
(OST) c’est-à-dire avec un bon sens logique, qui vise à augmenter la
productivité et le rendement et une rémunération adéquate pour motiver
les travailleurs et c’est l’un des fondements même de taylorisme.
V
Validation Action de prouver que toute procédure, process, équipement, matériaux,
activité, ou système mène aux résultats attendus, en accord avec les
principes BPF.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XXI
W
Worst Case (“pire cas”) une condition ou ensemble de conditions défavorables, en
comparaison à des conditions idéales ; comporte le plus grand risque de
défaillance du produit ou du procédé. Englobe les circonstances et les
limites des procédés (supérieures et inférieures), dans les limites des
procédures opératoires.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI & Yasmine ZAAF. XXII
Résumé
De nos jours, compte tenu des contraintes industrielles et la hausse des exigences qualité, les
industries pharmaceutiques doivent assurer un management de la qualité infaillible avec une
gestion de risque efficiente qui permet sa maîtrise et sa réduction à un seuil acceptable assurant
la qualité du produit, la sécurité du patient et la pérennité de l’entreprise.
Ce manuscrit qui a pour thématique la gestion du risque qualité en procédé de blistérage et

déblistérage de comprimés a pour objet de d’abord, venir définir les notions de qualité,
d’assurance qualité, de risque et de sa gestion et présenter les procédés en question, ensuite, de
venir compléter par une étude pratique en appliquant la méthode AMDEC sur le site de WPS.
Nous sommes parvenus à recenser 32 risques dont 63% pour le Blistérage, 28% pour le
déblistérage et 09% pour les contaminations, puis, après une analyse quantitative et une
hiérarchisation à identifier 37.5% de risques acceptables, 9.375% d’indésirables et 59.375%
d’inacceptables pour lesquels nous avons proposé des CAPA dont l'efficacité sera, par la suite,
vérifiée afin de réévaluer la criticité des risques.
Enfin une mise en stabilité d'un échantillon représentatif ayant subi le processus déblisterage /
reblisterage sera nécessaire pour valider ce dernier.
Mots clés : Etude de risque qualité, AMDEC, Blistérage, Déblistérage, Comprimé.
Réalisé par :
Abstract
Nowadays, given industrial constraints and rising quality demands, the pharmaceutical
industries must ensure an infallible quality management with an efficient risk management that
allows its control and its reduction to an acceptable threshold ensuring the quality of the
product, the patient safety and the sustainability of the company.
This manuscript, which focuses on quality risk management in the blistering and deblistering
of tablets, aims first of all, to define the notions of quality, quality assurance, risk and its
management and to present the processes in question, then, to complete by practical study
applying the FMECA method on the WPS site.
We identified 32 risks, 63% for blistering, 28% for deblistering, and 09% for contamination,
then, after a quantitative analysis and prioritization, we listed 37.5% of acceptable risks, 9.375%
undesirable and 59.375% unacceptable for which we have proposed CAPA which effectiveness
will be subsequently verified in order to reassess the criticality of the risks.
Finally, a stability of a representative sample that has undergone the unpacking/re-listing

process will be necessary to validate the latter.
Key words: Quality risk assessment, FMECA, Blistering, Deblistering, Tablet.
Réalisé par :
Amira ZERROUKI Yasmine ZAAF
amira.zer@live.fr yasmine.zf@gmail.com
Résumé
De nos jours, compte tenu des contraintes industrielles et la hausse des exigences qualité, les
industries pharmaceutiques doivent assurer un management de la qualité infaillible avec une gestion
de risque efficiente qui permet sa maîtrise et sa réduction à un seuil acceptable assurant la qualité du
produit, la sécurité du patient et la pérennité de l’entreprise.
Ce manuscrit qui a pour thématique la gestion du risque qualité en procédé de blistérage et

déblistérage de comprimés a pour objet de d’abord, venir définir les notions de qualité, d’assurance
qualité, de risque et de sa gestion et présenter les procédés en question, ensuite, de venir compléter
par une étude pratique en appliquant la méthode AMDEC sur le site de WPS.
Nous sommes parvenus à recenser 32 risques dont 63% pour le Blistérage, 28% pour le déblistérage
et 09% pour les contaminations, puis, après une analyse quantitative et une hiérarchisation à identifier
37.5% de risques acceptables, 9.375% d’indésirables et 59.375% d’inacceptables pour lesquels nous
avons proposé des CAPA dont l'efficacité sera, par la suite, vérifiée afin de réévaluer la criticité des
risques.
Enfin une mise en stabilité d'un échantillon représentatif ayant subi le processus déblisterage /
reblisterage sera nécessaire pour valider ce dernier.
Mots clés : Etude de risque qualité, AMDEC, Blistérage, Déblistérage, Comprimé.
Abstract
Nowadays, given industrial constraints and rising quality demands, the pharmaceutical industries
must ensure an infallible quality management with an efficient risk management that allows its
control and its reduction to an acceptable threshold ensuring the quality of the product, the patient
safety and the sustainability of the company.
This manuscript, which focuses on quality risk management in the blistering and deblistering of
tablets, aims first of all, to define the notions of quality, quality assurance, risk and its management
and to present the processes in question, then, to complete by practical study applying the FMECA
method on the WPS site.
We identified 32 risks, 63% for blistering, 28% for deblistering, and 09% for contamination, then,
after a quantitative analysis and prioritization, we listed 37.5% of acceptable risks, 9.375%
undesirable and 59.375% unacceptable for which we have proposed CAPA which effectiveness will
be subsequently verified in order to reassess the criticality of the risks.
Finally, a stability of a representative sample that has undergone the unpacking/re-listing process will
be necessary to validate the latter.
Keywords : Quality risk assessment, FMECA, Blistering, Deblistering, Tablet.

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République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique

Faculté de Médecine d’ALGER

Gestion du risque qualité en Blistérage et

Mémoire de fin d’études

PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN

Session : Septembre 2020

Présenté par : Soutenue le :

Encadré par : Co-encadré par :

Faculté de Médecine d’ALGER

Gestion du risque qualité en Blistérage et

Mémoire de fin d’études

PRESENTE EN VUE DE L’OBTENTION DU DIPLOME DE DOCTEUR EN

Session : Septembre 2020

Présenté par : Soutenue le :

Encadré par : Co-encadré par :

Voilà qu’avec ce travail de fin d’études s’achève six années de Pharmacie à la

Sans oublier le Dr. Belghanem Louisa, votre sourire nous a toujours

Et M. Taibi Salah, notre encadreur au sein de Sanofi, nous vous

M. Boudjemaa ! Comment ne pas vous citer, pour nous ce département de

Amira & Yasmine.

Asma ma sœur, merci de m’avoir épaulée tout le long de mon parcours, je

Mon grand-père maternel Yahia, je te dédie ce travail en témoignage de mon

Je remercie tout particulièrement Amira, ma partenaire de mémoire, mon

Et enfin je dédie ce travail à moi-même, ces années en tant qu’étudiante en

Ma chère grand-mère Malika, Mon cher grand-père Hassen,

Ma chère tante Amel, Nina tu sais que tu es et tu seras toujours ma

Je voudrai aussi remercier ASEPA pour ce qu’elle m’a apportée, le travail

Enfin, et pas des moindre, j’aimerai remercier particulièrement ma chère amie,

“Quality is never an accident, it is

Table des matières détaillée

CHAPITRE Ⅰ : La Qualité dans l’industrie pharmaceutique.

3.3 Objectifs de l’AQ...................................................................................... 5

CHAPITRE Ⅱ : La Gestion du Risque dans l’industrie pharmaceutique.

3 Outils et méthodes de gestion des risques .................................................... 10

CHAPITRE Ⅲ : Notion de Blistérage et Déblistérage dans la fabrication

1 Définition de la forme « Comprimé »........................................................... 20

4.2.5.5 Application de la loi des 20/80 (Diagramme de Pareto) ............... 55

Liste des Tableaux

Tableau 1 - Les étapes de l’analyse du risque (13) ............................................... 8

Liste des Figures

Figure 1 - Les niveaux d’acceptabilité du risque (13) ........................................ 10

Liste des Abréviations et symboles

Cette étude viendra en deuxième partie et se résume à l’application de la méthode AMDEC

Réalisé par : Page 1 sur 128

CHAPITRE Ⅰ : La Qualité dans l’industrie pharmaceutique.

1.1 Définition de la qualité

1.2 Définition de la qualité en entreprise

Réalisé par : Page 2 sur 128

3 L’Assurance Qualité (AQ)

Réalisé par : Page 3 sur 128

• Organiser l'entreprise en fonction des impératifs du programme d'Assurance Qualité.

3.2 Principe de mises en œuvre de l’Assurance Qualité

Réalisé par : Page 4 sur 128

3.3 Objectifs de l’AQ

• Garantir l’homogénéité du lot.

Réalisé par : Page 5 sur 128

CHAPITRE Ⅱ : La Gestion du Risque dans l’industrie pharmaceutique.

1.1 Définition du risque

Le risque résulte donc de la combinaison d’un danger dû à la propriété ou à la capacité

1.2 Le risque en entreprise

Deux types de risque peuvent être constatés :

Réalisé par : Page 6 sur 128