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.

William Hoggarth,
“Gin Line“,1751

Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol


Jahrestagung der Drogenbeauftragten „Alkohol-für Frauen (k)ein Problem?
Berlin
Vortrag am 05.Oktober 2010

H. L. Spohr
Teratogene Drogen

1. Cocain
Heroin
Cannabis
2. Nikotin
3. Alkohol
Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol

• Bis 1973 kannten wir keine Risiken!!


• Im Gegenteil wurden einmütig nur die Alkoholiker-Väter für
etwaige kindliche Schäden verantwortlich gemacht.
• Alkohol in der Schwangerschaft wurde sogar gelegentlich noch
als wehenstillendes Mittel verwandt.
• Die Kinderärzte D. Smith und K. Jones beschrieben dann
erstmalig 1973 das „FAS“ im Lancet.
„Fetal Alcohol Syndrome“(FAS)

• Sie beschrieben (1973) ein bisher unbekanntes Syndrom

anhand von 11 auffällig dysmorphen Kindern in ihrer Klinik.

• Danach wurde das Fetale Alkoholsyndrom (FAS) rasch ein welt-

weit diagnostiziertes Syndrom bei Kindern, deren Mütter chronisch


Alkohol in der Schwangerschaft getrunken haben.

• Heute ist es eines der häufigsten Ursachen für eine angeborene


psychomentalen Entwicklungsstörung.
Fetales Alkoholsyndrom (FAS)
• Pränatale und postnatale Wachstumsstörung
• ZNS-Dysfunkrion (Neurologie, Entwicklung, Intelligenz)
• Charakteristische kraniofaziale Dysmorphie:

a. Mikrocephalie
b. Schmale Augenlider
c. Schmales Oberlippenrot /
d. flache Maxilla-Region /
e. wenig moduliertes Philtrum

Sokol & Clarren, Alcoholism,1989


Titelphoto
National Geographic
Die diagnostische Schwierigkeit

GEO,1981

• Bis auf das klassische „full blown“-FAS-Gesicht

ist keine andere physische Anomalie oder kognitive Störung,

die bei Kindern mit Alkoholexpositionen beobachtet wird,

notwendigerweise spezifisch (d.h. allein verursacht) durch die

intrauterine Alkoholexposition

• Mikrozephalus, ADHS, mentale Retardierung und Wachstums-

störungen treten oft bei Patienten mit Alkoholexposition in der SS auf,


finden sich aber auch häufig bei Kindern ohne Alkoholexposition!
Warum ist die Diagnose „FAS“ schwer zu stellen

• Ko-Morbiditäten ( ADHS, Wachstumsstörungen, organische


Fehlbildungen, kognitive Störungen, kindlicher Mißbrauch etc.)
können die ätiologische Diagnose maskieren.

• ARND, partielles FAS oder FAS adult sind Insider-Diagnosen. Sie


werden in der medizinischen Öffentlichkeit weitgehend nicht benutzt
oder sind unbekannt.

• Alkohol (in der Schwangerschaft) ist weiterhin ein Tabu-Thema!!


Warum ist die Diagnose „FAS“ schwer zu stellen

• FASD hat eine Inzidenz von 1-3(5) / 1000* Geburten in der normalen
Bevölkerung;
• in einigen Hochrisiko- Populationen von 10-15 Ngb./1000**.
• Nur wenige „ typische“ Syndrome werden von den Ärzten bei der Geburt
oder kurz danach diagnostiziert !
• Es gibt kein „pathognomonisches“ diagnostisches Symptom für das FASD
• Es wird heute einen Anstieg von „ polydrug-addicted“ Frauen während der
Schwangerschaft beobachtet.

*) Stratton etal 1996 , **) Astley et al 2002


5 Monate alter Säugling mit FAS
FAS, 8 Monate
FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders
Grad der intrauterinen Empfindlichkeit

FAS pFAS ARND


Tierexperimentelle Befunde zum FAS

Sulik KK et al.

Fetal alcohol syndrome: Embryogenesis in a mouse model.


Science 214, 936-938 (1981)
Lobe Analysis
The frontal lobes, making logical decisions

Controls
150000 p = .0003
FAS
120000

Volume
90000 p = .0002
p = .018
60000 p = .030

30000

0
Frontal Temporal Parietal Occipital
Lobe

* Slides Courtesy of Professor E Riley University of San Diego


Die Diagnosestellung
„Die 4-Säulen-Diagnostik“

Diagnosing the full spectrum of Fetal alcohol


exposed individuals:

Introducing the 4-Digit Diagnostic Code.

Astley SJ and Clarren SK Alcohol & Alcoholism, 2003


Fetales Alcohol Spectrum Disease (FASD)

Diagnostic Guide for FASD: The 4-Digit Diagnostic Code

• Wachstumsstörung ( keine 1, mild 2, moderat 3, signifikant 4)

• Faziale Dysmorphie ( keine 1, mild 2, moderat 3, schwer 4)

• ZNS Schädigung ( keine1, möglich 2, wahrscheinlich 3, definitiv 4)

• Pränataler Alkohol ( nein 1, unbekannt 2, some risk 3, high risk 4)

Astley S, Clarren S. 2004


(University of Washington, FAS Diagnostic & Prevention Network, 3.ed.)
Kranio-Faziale Dysmorphie
(Lidspaltenweite,verstrichenes Philtrum,dünne Oberlippe)
Fetales Alkohol Syndrom

10 Monate 3 Jahre 10 Jahre


Schweres FAS
3 Jahre, 5 Jahre, 16 Jahre
Verlaufstudien zur Entwicklung von
Kindern mit pränataler Alkoholexposition
DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994

• Euromac-Studie n = ca. 6000 Geburten **

• Prospektive Dystrophie-Studie n = 47 / 1009 Geburten ***

• Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre n = 60 Patienten*

• Follow-up Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten****

*Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics
2007
European maternal alcohol consumption Study
EUROMAC-Studie

- 6 Länder (DK, NL, E, P, GB, I, D) mit je einem Zentrum


- Prospektive Erhebung der Alkoholanamnese in der SS bei
- ca. 6000 Frauen (in g / Alkohol pro Woche)

• Uabhängige Variablen: kindliches Geschlecht, mütterliches Alter,


Ausbildung , Parität, Zigarettenkonsum, die einzelne Zentren

• Kindliche Parameter: Gestationsalter, Geburtsgewicht, Kopfumfang,


Länge, Apgar, Bailey-Scales mit 18 Monaten
EUROMAC-Studie

ERGEBNIS:

• Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*
findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder
sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *

• Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der


Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales” kein Unterschied
zur Kontroll-Population

* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag


Alkohol und intrauterine Dystrophie

Ziel:
Überprüfung der intrauterinen Dystrophie als mögliches Leitsymptom für
die intrauterine Alkoholexposition
Untersuchung:
Prospektive Studie (1.1.90-31.12.90):
Ergebnis:
88 dystrophe Neugeborene / 1819 konsekutiven Schwangerschaften
eines Jahres in einer Berliner städtischen Frauenklinik
Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992

Ergebnis der prospektive Dystrophie-Studie:

47 / 1009 Geburten eines Jahrgangs einer Berliner Geburts-


klinik wiesen während der SS oder bei Geburt eine IUGR auf.
1 Neugeborenes wird als FAS mit einem voll ausgeprägten Syndrom bei
Geburt diagnostiziert
5 / 47 Kinder mit IUGR erwiesen sich 8-1o Monate nach der Geburt
als ein pFAS.
Verlaufstudien zur Entwicklung von
Kindern mit pränataler Alkoholexposition
DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994

• Euromac-Studie n = ca. 6000 Geburten **

• Prospektive Dystrophie-Studie n = 47 / 1009 Geburten ***

• Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre n = 60 Patienten*

• Follow-up Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten****

*Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics
2007
„Follow Up“ des Intelligenz- Quotienten (n=60)

Untersuchung nach 10 Jahren (n= 60)


______________________________________________________________

Erstuntersuchung Q 115-86 85-71 70-51 50-36 35-21 <20


___________________________________________________________
IQ 115-86 n=19 14 4 1 - - -
IQ 85-71 n=19 1 15 2 1 - -
IQ 70-51 n=11 - - 3 6 2 -

IQ 50-36 n=3 - - - 2 1 -
IQ 35-21 n=7 - - - 1 2 4
IQ <20 n=1

IQ< 70 = 22 / 60 (initial); IQ< 70 = 26 / 60 (nach 10 Jahren);


Prenatal Alcohol Exposure and Persistent Developmental Consequences

Persistierende Psychopathologie
» Sprachstörungen
» Automatismen/Stereotypien
» Ängste
» Hyperkinetische Störungen!
» Störungen der Exekutiv-Funktionen
Störungen der Exekutiv-Funktionen bei FASD

4 Hauptkomponenten für exekutive Funktionen


1. Willentliches Handeln
2. Planen

3. Zielgerichtetes Handeln

4. Effektive Handlungsausführung

Lezak, 1995
• Aufgrund der Exekutiven Dysfunktion sind die betroffenen Kinder

auch bei möglichen normalem IQ oft nicht in der Lage, ihre

Aufmerksamkeit auf relevante Informationen zu richten und die

irrelevanten, nicht wichtigen Informationen zu unterdrücken, also im

alltäglichen Leben Wichtiges von Unwichtigem zu unterscheiden.

• Sie haben Probleme mit der Ablauforganisation des Alltags, können

Erfahrungen nicht „kodieren“ bzw. „speichern“ und machen wegen

des fehlenden Speichers eines Arbeitsgedächtnisses immer wieder

das Gleiche falsch und können nicht aus ihren Fehlern lernen.
FAS “Follow-up“ Studie ins Erwachsenenalter
(Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Young Adulthood)

Spohr HL, Willms J, Steinhausen HC

J Pediatr 2007; 150: 175-179


8 Monate
3 Jahre
9 Jahre
19 Jahre FAS
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Junge Erwachsene mit FAS/FAE
A.C.H., FAE, 28 Jahre C.C. FAS, 28 Jahre
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)

Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)

Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Berliner FAS Langzeit-Studie
(1977-2003)

• 25 Jahre Follow-up bis ins Erwachsenenalter


• Diagnosestellung in der frühen Kindheit
• prospektiv begleitende Erhebung pädiatrischer,
neurologischer, psychiatrischer, psychologischer
und soziologischer Daten
• 37 Patienten : FAS 22; FAE 15; (m = 22, f = 15)
• Durchschnittsalter: 21,4 Jahre (18,1- 31,3)
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)

Intelligenz ( FAS / FAE)

All (N= 37) FAS (N=22) FAE (N=15)


N % N % N %

Q >85 12 32.9 6 27.3 6 40

IQ 71-85 10 26.6 5 22.7 5 33.3

IQ <70 15 40.5 11 50.0 4 26.7

Chi2= 2.01; df=2; p=n.s.


20 Jahres-Verlauf
(N=37)
Kopfumfang
100%

90%
% of patients below 3rd percentile

80%
70%

60%

50%
40%

30%

20%
3-6 years 12-14 years 20-23 years
10%
0%
first assessment follow-up Last follow-up

males females whole sample


YABCL (Youth Adult Behavior Check List)
Profil bei FAS und Kontrollkollektiv

YABCL Profile in FAS and Controls


1.0

.8

.6

.4

.2
z-scores

.0

-.2

-.4

-.6
FAS
-.8

-1.0 Controls
anxious somatic attention*** aggressive***
w ithdraw n thought*** intrusive*** delinquent*
YABCL Profile in FAS / FAE
1.0

.8

.6

.4

.2
z-scores

.0

-.2

-.4

-.6
FAE
-.8
-1.0 FAS
anxious somatic attention aggressive
withdrawn thought intrusive delinquent
Fetale Alkoholeffekte
(Partielles FAS)
3 Jahre
10 Jahre
31 Jahre
Fetales Alkohol Syndrom

8 Monate 3 Jahre 15 Jahre 26 Jahre


Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)

Ergebnisse:

Lebensperspektive als FAS-Adult

Living place
Independent living; (11/37) 29.5 %
Dependent living; (26/37) 70.5 %

Employment
Employed or earning money (5/36) 13.8 %
Unemployed (31/36) 86.2 %
Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle ,Washington

“Secondary disabilities”
Ann P. Streissguth et al, 1997 (Final report)

Dependent living
80% needed some sort of assisted living (group home,living
with familiy or friends )
a.) FAS=FAE, m=f (80-83%)
b.) f FAE (70%) < mFAE (100%) !
Problems with employment, unemployment
80% needed ongoing job training, could not keep a job or
were unemployed
Gibt es eine Therapie ?
Warum dann eine Diagnose?

• Es gibt keine kausale Therapie


• Aber frühe Diagnose = Frühförderung
• Die Diagnose ist ein Teil der Therapie (die Pflege-Eltern sind
endlich „angekommen“)
• Teratogene Schädigung = § 53 Absatz 2 SGB XII
• Neuropsychologische „Insel“-Diagnostik;
• Psychotherapie durch Therapeuten, die mit dem Syndrom vertraut
sind.
• Keine Hormonbehandlung bei Minderwuchs
• AD(H)S bei etwa 30-40% der Patienten
• Langfristige Planungskonzepte (FASD-Adult), Wohngruppen etc
• Netzwek, Betroffenen-Gruppen
• Stärkung der Pflegeeltern (häufiges „burn-out“ Problem )
NO !
Teenager Schwangerschaftsraten
Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften
*

**

Tripp, BMJ 2005;330:590-593 (12 March),


Maternal Alcohol Consumption alters the Epigenotype and
the Phenotype of Offspring in a Mouse Model
(N.Kaminen-Ahola et al., PLoS Genetics, 6, 2010)

• Epigenetik ist eines der zentralen Themen der Genetik in den letzten
10 Jahren. Der Begriff Epigenetik umschreibt Mechanismen und
Konsequenzen vererbbarer Chromosomen-Modifikationen, die nicht auf
Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen. Die wesentlichen
epigenetischen Veränderungen sind nachträgliche Modifikationen
bestimmter DNA-Basen (DNA-Methylierung), die Veränderungen des
Chromatins (Histon-Modifikationen) und RNA vermittelte Mechanismen.
• Die wichtigste epigenetische Veränderung ist die Methylierung von
Cytidin-Basen der DNA
• „Epigenetic changes could be used as markers for the preclinical
diagnosis ans treatment of fetal alcohol spectrum disorders“
N.Kaminen-Ahola
Epigenetik.
• Die mythelisierten DNA-Abschnitte ziehen sich
zusammen und die betroffenen Gene können nicht
mehr gelesen werden , sie sind „ abgeschaltet“.

• Diese abgeschalteten DNA-Abschnitte können


vererbt werden.
Eintrag in die Gesamt Code-Dokumentation
2.5 years 24 years

T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a


domestic servant.
„ Secundary Disability ”-Study
Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle ,Washington
Ann P. Streissguth et al, 1997 (Final report)

Age 3-51years (median 14.2 years)

FAS = 178 ;
FAE = 26o ;
90 patients > 21 years ; (median 25,6 years)
60% white, 25% Indian, 14% Black and Hispanics
H.D. 25 Jahre (Adult FAS)

Ausbildung als Koch,


z.Z. arbeitslos
Prenatal Alcohol Exposure and Persistent Developmental Consequences

Berliner FAS-Langzeitstudie (n= 60)*

- Diagnosestellung einer “Alkoholembryopathie” AE I, II, III


zwischen1977-1979. Die Diagnosestellung erfolgte nicht
neonatal, sondern vor wiegend im frühen Säuglings- und
Vorschulalter .

- Pädiatrische, neurologische und psychiatrische


Nachuntersuchungen erfolgten nach 4 und 1o Jahren (und 20
Jahren) bis in die Adoleszenz und ins junge
Erwachsenenalter hinein .
Executive Dysfunction (EDF)
(Dysexekutives Syndrom)
__________________________________________
- Störung der Exekutiv Funktionen: z.B. Planung, Handlungsinitiierung,
verbale Flüssigkeit, Perseverationsneigung etc.

- Hohe interindividuelle Variabilität der im Einzelfall dominierenden Symptome

- Neuroanatomisch Korrelate für EF: historisch Frontalhirnsyndrom;

Frontaler Cortex, subcorticale Strukturen, Balken, Basalganglien


frontocerebellare Schleife etc.

- Diese Strukturen werden z.Z. intensiv mit modernen Bildverfahren bei


Patienten mit FASD untersucht
EEUROMAC-S
UROMAC- Studie
tudie

ERGEBNIS:
Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*
findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder
sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *

Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der


Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der “Bailey-Scales” kein Unterschied
zur Kontroll-Ppopulation

* i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag


Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992

Ergebnis:
Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / Woche
Kinder: 10 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei Geburt
9 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei der U2
5 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei Geburt
6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2

Bei 6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder fanden sich

¤ 1 FAS*, 5 FAE

* Nur ein Kind wurde bei Geburt als FAS erkannt, die Mutter kam
betrunken zur Geburt!
Exekutiv-Funktionen (EF)

- Aufmerksamkeit für relevante und Inhibition irrelevanter

Informationen (attention and inhibition)

- Prozesse der Ablauforganisation (task mangement)

- Planung (planning)

- Überwachung ablaufender u. noch bevorstehender Prozesse

(monitoring)

- Kodierung der Informationen im Arbeitsgedächtnis (coding)

Smith u.Jonides, 1999)


Die diagnostische Herausforderung (2)
- Patienten mit einem FASD zeigen ein weites
Spektrum möglicher Folgen. Alle sind nicht
spezifisch für die pränatale Alkoholexposition.
- Sie können sich im Laufe des Lebens ändern
und unterschiedlich manifestieren.
- Das Muster der Schädigung ist abhängig:
• Vom Zeitpunkt der Einnahme, der Häufigkeit und der Menge der Alkohol-
Exposition, - (eine kaum zuverlässig erfaßbare Größe!)
• Vom Zeitpunkt der Unterssuchung
• Es ist zusätzlich kontaminiert von möglichen anderen adversen prä-
und postnatal Expositionen oder Ereignissen.(„Polydrug-Pregnancy“)
Christian S..
2.5 years 24 years

T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a


domestic servant.
Fetal Alcohol Spectrum Disorder
Fazit

A child born with FAS will suffers from persistent physical,


mental and psychiatric disabilities which will handicap this person
severely in adolescence and especially in adulthood.
A child born with FAE will suffer from identical lifelong problems but this
person often is handicapped by a missing diagnosis !
„Protective factors“ are very important to prevent secondary disabilities!
But they seem be of limited value to prevent adult FASD- patients of
living a dependent life with only a small chance of getting a job.
Intrauterine Alcoholexposure

Fazit

Children born to mothers with severe alcohol consumption during


pregnancy but without any clinical features of FAS/FAE have

nevertheless a high risk to suffer from similar psychiatric

disturbances and psychosocial problems in adolescence and adulthood

It is important to make a diagnosis of „Intrauterine alcohol exposure“ for

these patients; they need our special care!


Executiv-Functions (EF)
_________________________________

- attention and inhibition

- task mangement

- planning

monitoring

- codin

- Smith u.Jonides, (1999)


Changes in women's drinking habits (1998
-2003 UK NOS data)

40

30

20 1998
2003
10

0
16-24 25-34 35-44 45-54 55-64
Teenager Schwangerschaftsraten
Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften
*

**

Tripp, BMJ 2005;330:590-593 (12 March),


Verlaufsstudien zur Entwicklung von Kindern mit
pränataler Alkoholexposition

• Deutsche Forschungsgemeinschaft,
Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin, 1994:

Vorgeburtliche Schädigung und postnatale Folgen

H.L.Spohr u. H.C.Steinhausen
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)

Sample (N=37)
FAS FAE Males Females
(N=22) (N=15) (N=20) (N=17)

Age at first assessment


Mean (years) 3.20 2.34 2.83 2.87
SD (years) 2.76 1.44 1.67 2.98
Age at follow-up
Mean (years) 24.71 * 21.60 24.07 22.73
SD (years) 3.48 3.30 3.10 4.29
Duration of follow-up
Mean (years) 21.51 * 19.26 21.23 19.85
SD (years) 2.03 3.30 2.68 2.85

* p < .05
Sich um MenschenKinder zu sorgen
und auf sie zu achten
beginnt vor der Geburt!

„Mothering begins before birth“


Teratogene Drogen

1. Cocain
Heroin
2. Nikotin
3. Alkohol
Martin, 6 Wochen; von seiner leiblichen Mutter vor 2 Wochen hier im Zentrum vorgestellt.
FASD

Fetale Alkohol Spektrum Störungen


FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders
FAS: 4 Jahre, 15 Jahre
FAS: 7 Monate, 10 Monate, 5 Jahre, 8 Jahre,13 Jahre
„Juvenile Alcohol-Syndrome“
• Microcephaly
• Growth retardation
• Mental retardation (mild > moderate)
• Behavioral and personality disturbance
• Facial anomalies
• Short palpebral fissures
• Flat upper lips, flat midface
• Prominently large nose
• Common: Strabismus / Myopie
• Confirmed exposure to alcohol during
pregnancy !

Spohr et al. Acta paed Scand.,1994


20-Jahres-Verlauf
(N=37)
Größe
90%

80%
% of patients below 3rd percentile

70%

60%

50%

40%

30%

20%
3-6 years 12-14 years 20-23 years
10%

0%
first assessment follow-up Last follow-up

males females whole sample


20 Jahres-Verlauf
(N=37)
Gewicht
90%

80%
% of patients below 3rd percentile

70%

60%

50%

40%

30%

20%
3-6 years 12-14 years 20-23 years
10%

0%
first assessment follow-up Last follow-up

males females whole sample


Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)

Sample (N=37)
FAS FAE Males Females
(N=22) (N=15) (N=20) (N=17)

Age at first assessment


Mean (years) 3.20 2.34 2.83 2.87
SD (years) 2.76 1.44 1.67 2.98
Age at follow-up
Mean (years) 24.71 * 21.60 24.07 22.73
SD (years) 3.48 3.30 3.10 4.29
Duration of follow-up
Mean (years) 21.51 * 19.26 21.23 19.85
SD (years) 2.03 3.30 2.68 2.85

* p < .05
Spine-Dysgenesis
Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr H.L. Brain Research 1983
Dendritic spine „dysgenesis“ and mental retardation
Purpura DP, Science 186, 1974
What is a glass
of wine?
Glass letter Volume Alcohol content No of units in Number of
(%) glass glasses needed to
have a binge (6
units in one
sitting)
A 125 9 1.1 5.5
B 125 13 1.6 4
C 250 9 2.3 2.5
D 250 13 3.25 1.8
Alcohol Teratogenic methods
1. Impairment of cell dysregulation of developmental timing
2. Disruption of cellular energetics –
3. Altered regulation of gene expression –
4. Disrupted cell-cell interactions –
5. Interference with growth factor signalling or other cell-
signalling pathways –
6. Impaired neurogenesis
7. Cell damage/cell death – apoptosis,
8. Secondary sources of damage –– altered glucose utilization and
transport, suppression
American Academy of Pediatrics, 2000
Commitee on Substance Abuse
Pediatrics,Vol 106: 358-361,2000
Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992

Ergebnis:
Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / Woche
Kinder: 6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2

6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder hatten


FAS (1)
p FAS (5) ( d.h. 6 / 62 dystrophen Kd. = 10%)
¤
:

Fetal alcohol syndrome and mental retardation:

Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcohol-


exposed rat cerebral cortex; A Golgi Study
Stoltenburg-Didinger G and Spohr HL Dev Brain Res (1983)
dendritic spine
A dendritic spine is a small membranous protrusion from a
neuron's dendrite that typically receives input from a single
synapse of an axon
Dendritic spines help transmit electrical signals to the neuron's cell
body.
Most spines have a bulbous head (the spine head), and a thin neck
that connects the head of the spine to the shaft of the dendrite.
The dendrites of a single neuron can contain from thousands up to
a few hundred thousand spines.
Spines provide an anatomical substrate for memory storage and
synaptic transmission,
They may also serve to increase the number of possible contacts
between neurons.
Motor-Cortex of a Wistar-Rat:
Golgi-staining
Cytoarchitecture of the Neocortex
Shapes and lengths of dendritic spines

Stubby

Mushroom-shaped

Thin

Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970


Shapes and lengths of dendritic spines

Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970


Dendritic spine „dysgenesis“ and mental retardation
Purpura DP, Science 186, 1974
Purpura DP, Science 186, 1974*

1. Golgi studies reveal abnormally long, thin spines and the


absence of short, thick spines on dendrites of cortical neurons in
retarded children with normal karyotypes. The degree of
dendritic spine loss and abnormality appears to be related to age
and the severity of developmental retardation. Dendritic spine
"dysgenesis" is a common feature of the microstructural
pathology that occurs in mental retardation of unknown etiology

* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development,


Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York
Golgi-staining of a motor-cortex of a Wistar-rat
Spine-Dysgenesis
Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr H.L. Brain Research 1983
Spine distribution of
pyramidal cells in
prenatal alcohol-
exposed rat cerebral
cortex;(day 12)

Alcohol Control
Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40

a. Alcohol
c/d. camera
b. Control lucida
Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome
Ferrer I and Galofre E Neuropediatrics 18, 1987

A: Kontrollpatient
( 3 Monate)
B: FAS-Patient
( 4 Monate)

A: control, 3 months B: FAS: 4 months


conclusion

„Spine-dysgenesis“
might be one important atiological
mechanisms of brain- dysfunction and
disturbance of executive functions in Fetal
Alcohol syndrome
Alcohol Teratogenic methods
1. Impairment of cell dysregulation of developmental timing –
altered cell cycle; impaired neurogenesis and gliogenesis; mistimed
events of cell generation, migration, neurite outgrowth,
synaptogenesis, and myelination
2. Disruption of cellular energetics – altered glucose utilization and
transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress
3. Altered regulation of gene expression – reduced retinoic acid
signalling, effects on other transcription factors
4. Disrupted cell-cell interactions – inhibition of L1 cell adhesion
molecule (L1 CAM) function
5. Interference with growth factor signalling or other cell-signalling
pathways – reduced functioning of N-methyl-D-aspartate (NMDA)
receptors; delayed development of the serotonin system; inhibition of
insulin-like growth factors (IGF) I and II
6. Cell damage/cell death – apoptosis, oxidative stress, withdrawal-
induced glutamatergic excitotoxicity
7. Secondary sources of damage – altered placental function or other
intrauterine factors, hypoxia/ischemia, acetaldehyde formation.
disruption of cellular energetics – altered glucose utilization and transport, suppression of protein and
DNA synthesis, oxidative stress
8. impairment of cell acquisition/dysregulation of developmental timing – altered cell cycle; impaired
neurogenesis and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite outgrowth,
synaptogenesis, and myelination
9. altered regulation of gene expression – reduced retinoic acid signalling, effects on other transcription
20 Years-Follow-up of Morphometric Variable N= 37

Last assessment:
< 3rd < 10th < 25th > 25th
Height
26 < 3rd percentile 14 5 2 5
04 < 10th percentile - 1 1 2
3 < 25th percentile - - - 3
04 > 25th percentile - - 0 4
Weight
28 < 3rd percentile 9 4 5 10
04 < 10th percentile - 1 1 4
04 < 25th percentile - - - 4
01 > 25th percentile - - - 1
Head Circumferance
31 < 3rd percentile 20 9 2 -
06 < 10th percentile - 2 2 2
00 < 25th percentile - - - -
00 > 25th percentile - - - -
- All patients were white german kids, diagnosed in infancy in Berlin

as Fetal Alcohol Syndroms (FAS) or Fetal Alcohol Effects (FAE)

- All patients in this long term Follow-up study were in care of

foster-parents (34) or were adopted (3).

- Usally, deprivated and neglected children were taken out of

families of chronic alcohol abusing mothers within the first 3 or 4

years of life.
EEG-exminations of children with Fetal
Alcohol Syndrome
Spohr HL, Majewski F, Nolte R

EEG studies were performed in 61 FAS:


Results
1. 25% of all examinations were abnormal, showing pathologic
dysrythmias or hpersynchronic activity
2. The latter were more frequently observed among severely
affected children than in milder forms
3. Epileptic convulsions were seen in 21 % of the severe cases of
FAS, whereas fits were less frequent in moderate (7%) or mild
forms of FAS
7 th Conference of European Teratologic Society, Herzlia Israel (1979)
FAS in Germany
• In the late 1970th Frank Majewski was the first in Germany, who described
FAS, but as a geneticist he used the term Alcohol-Embryopathy, which is
still used in our country He divided the syndrome in 3 degrees
(mild,moderate and severe).In 1980 he organized the first internatonal
FAS Conference
• Herann Löser, a pediatric cardiologist in Münster described in detail heart
defects in FAS and was engaged in an intensive cooperation with
fosterparents
• Ann Gibson a lovely and powerful Scotish fostermother living in Kiel,
northern Germany, was for a couple of years the heart of FAS World,
Germany.I worked with her and organized every year the FAS-day in
Berlin.
• Prof.Steinhausen,child psychiatrist in Zürich / Switzerland is my coworker
and friend for many years. With him and Dr.Judith Willms we did the
follow-up studies in Berlin
• In spite of the fact that there is more public awareness today nobody is
really interested in this syndrome, which is difficult to diagnose and
therefore never diagnosed by pediatriciansof the problem
Stoltenburg-Didinger G and H L Spohr

Fetal alcohol syndrome and mental


retardation:
Spine distribution of pyramidal cells in
prenatal alcohol-exposed rat cerebral
cortex; a Golgi study

Developmental Brain Research 11 (1983) 119-123


Kommentar in “Science”
- J. West , Teratologe, FAS-Forscher, Universität Texas:

Alkohol tötet nicht nur Neuronen, es hat andere


negative Effekte und führt dazu, daß Nervenzellen
abnormal reifen.
Aufgrund der multiplen Effekte des Äthanols gibt es
seiner Meinung nach “no one silver bullet”
Shapes and lengths of dendritic spines

Stubby

Mushroom-shaped

Thin

Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970


↓Speech Streotypies,Depression Dependency, Hyperactivity
(C) (F) (G) (I) (M)
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)

Lebensverhältnisse
(Lifetime Domestic Arrangements)

A. Beide biologische
Eltern
B. Vater / Mutter Ersatz
C. Pflegefamilie
D. Adotive-Eltern
E. Institution
F. „Abhängiges“ Leben
G. „Unabhängiges“ Leben
H. Leben mit Partner
I. Eigene Familie
„Juvenile Alcohol-Syndrome“
• Microcephaly
• Growth retardation
• Mental retardation (mild > moderate)
• Behavioral and personality disturbance
• Facial anomalies
• Short palpebral fissures
• Flat upper lips, flat midface
• Prominently large nose
• Common: Strabismus / Myopie
• Confirmed exposure to alcohol during
pregnancy !

Spohr et al. Acta paed Scand.,1994


Science vol 287, 11. Febr. 2000

Ethanol-induced Apoptotic Neurodegeneration


and Fetal Alcohol Syndrome

Chrysanthy Ikonomidou, Petra Bittigau und John W.Olney (et al)


Ethanol-induced Apoptotic Neurodegeneration and
Fetal Alcohol Syndrome
(Ch. Ikononmidou et al , Science, 287, 2000)
Zusammenfassung
- Äthanol wirkt auf die Neurotransmitter Glutamat und GABA :
• Blockierung der NMDA-Rezeptoren für Glutamat
• Exzessive Aktivierung der GABA-Rezeptoren
- Dieser duale Mechanismus triggert eine ausgedehnte apoptotische
Neurodegeneration im sich entwickelnden Großhrin der Ratte
- Der programmierten Zelltod (= Apoptosis) der Nervenzellen trifft die
sensible Phase der neuronalen Synaptogenese.
- Der Zelltod von zahlreichen Neuronen könnte Ursache sein für die
Mikrocephalie und die Entwicklungsstörung des FAS
:

Fetal alcohol syndrome and mental retardation:

Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcohol-


exposed rat cerebral cortex; A Golgi Study
Stoltenburg-Didinger G and Spohr HL Dev Brain Res (1983)
dendritic spine

A dendritic spine is a small membranous protrusion


from a neuron's dendrite that typically receives input
from a single synapse of an axon
Dendritic spines help transmit electrical signals to the
neuron's cell body.
Most spines have a bulbous head (the spine head), and
a thin neck that connects the head of the spine to
the shaft of the dendrite.
Spines provide an anatomical substrate for memory
storage and synaptic transmission,
.
Shapes and lengths of dendritic spines

Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970


Golgi-staining of a motor-cortex of a Wistar-rat
Cytoarchitecture of the Neocortex
Dendritic spine „dysgenesis“ and mental retardation
Purpura DP, Science 186, 1974
Purpura DP, Science 186, 1974*

1. Golgi studies reveal abnormally long, thin spines and the


absence of short, thick spines on dendrites of cortical neurons in
retarded children with normal karyotypes. The degree of
dendritic spine loss and abnormality appears to be related to age
and the severity of developmental retardation. Dendritic spine
"dysgenesis" is a common feature of the microstructural
pathology that occurs in mental retardation of unknown etiology

* F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development,


Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York
Spine distribution of
pyramidal cells in
prenatal alcohol-
exposed rat cerebral
cortex;(day 12)

Alcohol Control
Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40

a. Alcohol
c/d. camera
b. Control lucida
Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome
Ferrer I and Galofre E Neuropediatrics 18, 1987

A: Kontrollpatient
( 3 Monate)
B: FAS-Patient
( 4 Monate)

A: control, 3 months B: FAS: 4 months


conclusion

„Spine-dysgenesis“
might be one important atiological
mechanisms of brain- dysfunction and
disturbance of executive functions in Fetal
Alcohol syndrome
Alkohol-Teratogenität
(u./o. Acetaldehyd)

• Die Ursache der teratogen toxischen Wirkung des Alkohols in utero

ist bis heute unbekannt.

• Klinische Langzeit-Studien und tierexperimentelle Untersuchungen

in den letzten 30 Jahren haben die persistierende toxische Wirkung

auf den sich entwickelnden Feten und vor allem auf dessen Gehirn

vielfach belegt.