FAGOCITOSIS Y MECANISMO MICROBICIDAS DE LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS

¿Cuál es la importancia de las células fagocíticas y de sus mecanismos microbicidas

para la respuesta inflamatoria y la inmune?
- Los fagocitos tienen la capacidad de reconocer, inferir y destruir agentes infecciosos
y otras partículas. Esto es fundamental para una respuesta inmune eficaz, pero
también permite amplificar la respuesta inmune inflamatoria.
¿Cómo hacen las células fagocíticas para ingerir y destruir los gérmenes y otras
partículas que fagocitan?
- La fagocitosis en un mecanismo de defensa y componente de la respuesta
inflamatoria.
- Secuencia de eventos de la respuesta inflamatoria:
 Cuando se hay una lesión, las células fagocíticas residentes en los tejidos
(macrófagos, mastocitos y células dendríticas) o que llegan desde la
circulación (PMN) pueden reconocer e ingerir los gérmenes y células
apoptóicas o necróticas que se encuentran en los sitios de daño celular e
inflamación.
 Estas células desencadenas una serie de respuestas que están mediadas por la
producción de sustancias o moléculas tales como citoquinas, quimioquinas y
otros mediadores inflamatorios pequeños; estas moléculas tienen diversos
efectos;
1. En los vasos sanguíneos que están cercanos al sitio de la inflamación
donde se produce una vasodilatación, lo que permite la salida de
proteínas de ese plasma hacia ese sitio de inflamación.
2. Se da una activación del endotelio que inducen una serie de cambios en
la pared endotelial que favorecen que los leucocitos se unan al endotelio
y luego salen por el mecanismo de diapédesis hacia la matriz
extracelular donde migran y hacen un proceso de quimiotaxis, mediado
por la tracción de distintas moléculas hasta que estas células llegan al
sitio de la inflamación.
 Los macrófagos, mastocitos y células dendríticas se encargan de digerir esos
gérmenes y restos del tejido para establecer una respuesta inflamatoria adecuada.
 Mecanismos para la ingestión de moléculas y partículas:
o la fagocitosis hace parte de una respuesta celular que consiste básicamente
en la ingestión de moléculas y partículas.
o Todas las células del organismo hacen el proceso de pinocitosis, para ingerir
liquidos y solitos presentes en el medio extracelular.
o Las células también tienen la capacidad de realizar endocitosis mediada por
receptores, particularmente de pequeñas moléculas, partículas o agregados
macromoleculares que interactúan con proteínas de membrana y permite que
 se formen vesículas que permiten la entrada de aquellos agregados
macromoleculares.
o Hay un grupo de células especializadas denominadas fagocitos profesionales
o células fagocíticas profesionales (neutrófilos, monocitos, macrófagos y
las células dendríticas), que tienen la capacidad de realizar fagocitosis de
otras células y partículas de gran tamaño.
o La fagocitosis se produce cuando la partícula supera un diámetro de 0.5
micras, por lo tanto, solo lo realizan cierto tipo de células que se denominan
fagocíticas.

Fagocitosis
- Las células fagocíticas son capaces de reconocer aquellas partículas mediante
diferentes receptores que están en la membrana y que son capaces de interactuar con
ligandos que están en la superficie de las partículas.
- La fagocitosis se acelera si esas partículas están recubiertas a su vez por moléculas
tales como el complemento o anticuerpos; este fenómeno se denomina
opsonización.
- Hace parte tanto de la inmunidad innata como de la inmunidad adaptativa.
- Cuando se da la ingestión se forma el fagosoma, atrae a los gránulos presentes en el
citoplasma y estos se fusionan con la membrana del fagosoma, forman el
fagolisosoma, se degranulan e inician los mecanismos microbicidas que facilitan la
degradación de estos agentes infecciosos.
- Ya cuando se degrada esta partícula se da el proceso de exocitosis, mediante el cual
la célula fagocítica expulsa restos de ese agente infeccioso.

¿Cuáles son las células fagocíticas más importantes y cuál es el papel en la

respuesta inmune innata y adaptativa?
- Macrófago:
 Es mononuclear
  se encuentra en todos los tejidos y en cada uno adquiere unas características
morfológicas y funcionales distintas, pero en general cumplen un papel de
centinela para responder a esos procesos infecciosos e inflamatorios.
 Macrófagos M1: promueven la muerte de los microbios y la inflamación, se
deben al influjo de los linfocitos TH1.
 Macrófagos M2: mantienen el statu quo y facilitan la cicatrización de las
heridas al eliminar detritus (descomposición de una masa sólidas en
partículas) y promueven la reparación celular, se deben al influjo de los
linfocitos TH2; favorecen el crecimiento de tumores.

- Monocito:
 es mononuclear
 célula que se encuentra en circulación, entra en los tejidos y actúa como
precursora de los macrófagos.
- Células dendríticas:
 Fagocitan residentes en los tejidos.
 Están constantemente actuando como centinelas mediante un proceso de
endocitosis y fagocitosis de macromoléculas que son procesadas y
presentadas para activar la inmunidad adaptativa.
 Son capases de identificar los agentes infecciosos gracias a que tienen en su
membrana receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que interactúan
 con los PAMP o DAMP; esto permite que la célula se active y desencadene
procesos que permiten la maduración de estas células.
 En condiciones normales se encuentra inmadura, pero cuando se empiezan a
dar procesos inflamatorios, favorece la maduración y migración de esta
célula al ganglio linfático regional.
 Durante el procesos de maduración estas células expresan gran cantidad de
nuevas moléculas de membrana (complejo mayor de histocompatibilidad) y
liberan citoquinas que van a actuar sobre otras células de la respuesta
inmune; estas migran hacia el ganglio linfático regional y ahí empiezan a
actuar particularmente con linfocitos TCD4 que reconoce los antígenos que
se están presentando y permiten la activación de la respuesta.

 La célula dendrítica cumple una función fundamental no solo en la eliminación de

agentes infecciosos, sino en la activación de la inmunidad adaptativa.

- Los polimorfonucleares neutrófilos (PMN):

 Son potentes células fagocíticas.
 Es la célula que más marca la respuesta inflamatoria aguda.
 En procesos bacterianos e infecciosos se acumulan estas células en el sitio de la
inflamación para formar el material purulento o el pus y son responsables de la
eliminación de los microorganismos.
 Mecanismos:
 Una vez se da la fagocitosis los gránulos presentes en el citoplasma de los
PMN se fusionan con el fagosoma para formar el fagolisosoma y poner en
marcha diversos mecanismos microbicidas, que permiten la destrucción del
agente infeccioso en la luz del fagolisosoma.
 Tienen que ver con el contenido de los diferentes tipos de gránulos presentes
en las células fagocíticas
 1. Gránulos azurofilos:
 Son ricos en elastasa (incrementadora de la permeabilidad), catepsina G,
proteasa 3, azurodicina, mieloperoxidasa.
1. Gránulos específicos:
 Son ricos en lactoferrina, lipocalina, lisosoma, LL37, MMP8, MMP9,
MMP25.
 La calprotectina es muy importante y está presente en el citosol.
 Otro mecanismo muy importante son los nets, trampas extracelulares de los
neutrófilos que permiten atrapar microorganismo en los espacios extracelulares y
facilitan su destrucción.

¿Cuáles son los eventos fundamentales de la respuesta fagocítica y la destrucción

de los gérmenes ingeridos?
 Etapas de la fagocitosis y de la destrucción de los microorganismos:
1. Las células fagocíticas deben migrar hacia el sitio de la inflamación, sea en el
tejido o migración desde los vasos sanguíneos; esto ocurre gracias a la
quimiotaxis inducida por factores que atraen las células.
2. En las células fagocíticas ya ubicadas en el sitio de la inflamación, reconocen a
los agentes infecciosos que se adhieren a ellos gracias a sus PRR que reconocen
a los PAMP que se encuentran en la membrana de la célula fagocítica; esto
desencadena el fenómeno de fagocitosis, que permite que se forme la vacuola
fagocítica (fagosoma), esto induce el desplazamiento de los gránulos y esto se
fusionan con la membrana del fagosoma y forman el fago lisosoma.
3. Los restos de este proceso se liberan en el espacio extracelular mediante
exocitosis.
 Reconocimiento e ingestión de los microorganismos:
 Puede ocurrir gracias a la interacción de los PRR con los PAMP presentes
en los agentes infecciosos.
 Esta respuesta se aumenta si las partículas de las células están recubiertas
con proteínas derivadas del complemento o con anticuerpos un fenómeno
que se denomina opsonizaciones, que incrementa de manera significativa la
fagocitosis.
 La fagocitosis se pone en marcha gracias a un re arreglo del citoesqueleto,
que es el sitio de interacción y permite formar seudópodos que van
envolviendo la partícula y forman el fagosoma.

Las (verdaderas) etapas de fagocitosis y destrucción de microorganismos

a. La fagocitosis de una partícula implica la unión a los receptores de la membrana del
leucocito, el atrapamiento y la fusión de las vacuolas fagocíticas con los lisosomas.
 Luego ocurre la destrucción de las partículas ingeridas dentro de los fagolisosomas
por enzimas lisosómicas y especies reactivas del oxígeno y nitrógeno.
b. En los fagocitos activados, los componentes citoplasmáticos de la enzima
fagocitoxidasa se ensamblan en la membrana del fagosoma para confirmar la
enzima activa, que cataliza la conversión del oxígeno en superóxido. La
mieloperoxidasa convierte el superóxido en hipoclorito.
c. las especies reactivas de oxígeno y el óxido nítrico destruyen los microbios
ingeridos.

De granulación de los lisosomas en el fagosoma para activar los mecanismos

microbicidas.
 Es fundamental para poner en marcha los mecanismos microbicidas.
 No es solo que se dé la de granulación, sino que se activen unas respuestas
enzimáticas fundamentales para facilitar que las proteínas se activen en la luz del
fagosoma; sea que se activen por mecanismos enzimáticos o no para destruir los
agentes infecciosos.
 Uno de esos mecanismos es NADPH oxidasa.

Explosión respiratoria de los fagocitos

 La fosforilación de p47phox a través de la activación de PKC, promueve el
ensamblaje de NADPH oxidasa (NOX). Esta se compone por el citocromo de
membrana b558, que consiste en una hemoproteína p21 unida a gp21, con sitios de
unión para NADPH y FAD en su lado intracelular. A estos se traslocan p47 y
p67phox fosforilados desde el citosol para la activación de oxidasa.
 La NADPH toma electrones para hacer un proceso de óxido-reducción.
 Una visión alterna para explicar el aporte de la NOX y la explosión respiratoria en
la eliminación de los microorganismos fagocitados.
  El transporte de electrones a través del sistema NOX consume H+ en la vacuola, lo
cual aumenta el pH a un nivel óptimo para las proteasas neutras, las que también se
activan gracias al K+ que ingresa a la vacuola para compensar la carga
electroquímica. Esa solución hipertónica (mayor concentración de líquido en la
parte externa causando plasmólisis que es deshidratación) de K+ solubiliza los
gránulos de las proteasas catiónicas al desplazarlas del proteoglucano aniónico de
la matriz del gránulo.

Producción de óxido nítrico por los fagocitos y efectos microbicidas derivados de

su reacción con el anión superóxido.
 Potente efecto microbicida.
 Se activa gracias a la producción de estos derivados de óxido nítrico, gracias a
diferentes pasos durante el fenómeno de activación de las células fagocíticas que
son fundamentalmente los macrófagos y células dendríticas.
 Esto tiene que ver con la enzima oxidonitricosintasa, que una forma inducible está
presente en las células antes mencionadas. Esta enzima es capaz a partir de la
L-arginina producir óxido nítrico y este interactúa con el anión superoxido para
producir otros radicales que tiene función microbicida.

Mecanismos microbicidas de los fagocitos independientes de oxígeno.

Mecanismos microbicidas por trampas extracelulares de los PMN-NETosis

 Los NET son liberados por los PMN activos.
 El ADN es el esqueleto estructural de los NET.
  El NET-ADN se asocia con histonas y con proteínas granulares (elastasa,
lactoferrina, azurocidina, catepsina G, mieloperoxidasa, proteína 3) o sistólicas
(calprotectina).
 Estos NET conducen a que se puedan atrapar microorganismos y queda sometida a
la acción de todas esas proteínas con función microbicida.

Actividad protrombótica de los NET.

 La trombosis se desencadena por la activación endotelial y la adhesión de plaquetas
y neutrófilos activados. Los NET pueden promover la trombosis a través de la
interacción con endotelio, plaquetas, eritrocitos y los factores de coagulación.
 Si se da la activación de los neutrófilos en ciertos tipos de tejidos o en el espacio
vascular puede provocar trombosis.
 Finalmente puede conducir a una destrucción de los vasos sanguíneos por falta de
irrigación en los tejidos posteriores a este sitio de trombosis.
 Se puede relacionar con respuestas inflamatorias exageradas que pueden provocar
daño tisular severo o incluso la muerte por procesos infecciosos.