Nível de evidência

Nível de evidência
Nível de evidência
EUA - Registo Central de Tumores do SNC de 20101

-22.020 novos casos diagnosticados em 2010

-13.140 mortes por tumores primitivos do SNC em 2010

-1.4% de todos os tumores e 2.4% de todas as mortes por neoplasia2

1Central Brain Tumor Registry of the United States. Statistical Report: Primary Brain Tumor in the United States, 2001-2005. 2010.
2http://www.cancer.org. - acedido em Janeiro 2011.
 60% das apresentações sob a forma de gliomas

Chamberlain MC, et al. West J Med. 1998;168:114–120.

≈ 40% - Glioblastoma Multiforme1

1Chamberlain MC, et al. West J Med. 1998;168:114–120

 EUA - Registo Central de Tumores do SNC de 20101

Faixa etária (20 - 39 anos)

Glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor primitivo do SNC mais frequente

2a causa de morte nos EUA por cancro nesta faixa etária

1Central Brain Tumor Registry of the United States. Statistical Report: Primary Brain Tumor in the United States, 2001-2005. 2010
Glioblastoma multiforme (toda a população EUA)

Sobrevida média GBM < 12 meses2

– Sobrevida Global aos 5 anos1

• Toda a população = 3.4%

• >65 anos = 0.4%
1Central Brain Tumor Registry of the United States. Statistical Report: Primary Brain Tumor in the United States, 2001-2005. 2010
2 American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2008. 2008.
Glioblastoma Multiforme

Localização variável dentro do SNC

Recorrência até 2cm do leito cirúrgico em 90% dos casos

Verma A. Archive Cases, Baylor College of Medicine Neurology Department. http://www.bcm.edu.

Nível de evidência
Entre nós

http://globocan.iarc.fr/
Nível de evidência
Tratamento

Cirurgia
 Cirurgia (GBM)
Impacto da Radicalidade cirúrgica(≥ 98% vs < 98% ressecção)
14
12 P=0.02
Sobrevida média, meses

10 P<0.0001
8
6
4
2
0
<98% >98% <98% >98%

Todos os doentes (n = 416) Nenhum outro tratamento( n = 233)

Lacroix M, et al. J Neurosurg. 2010;95:190–198.
Cirurgia

1º factor de prognóstico na abordagem terapêutica do GBM

-Grau de ressecabilidade

• Tamanho e localização da lesão

• Edema associado e empurramento de estruturas adjacentes

• Apresentação unifocal, multifocal, ou difusa

Levin VA, Leibel SA, Gutin PH. Neoplasms of the central nervous system.
In: DeVita VT, et al, eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th ed.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2008:2100–2160.
Radioterapia

Eficácia provada desde os anos 70 e 80

– 1ºs estudos randomizados efectuados pelo NCI1-3

• Melhoria significativa da sobrevida vs terapêutica de suporte ou Quimioterapia

• A realização de quimioterapia concomitante não apresenta melhoria da sobrevida

1Walker MD, et al. J Neurosurg. 1978;49:333-343.

2Walker MD, et al. N Engl J Med. 1980;303:1323-1329.
3Kristiansen K, et al. Cancer. 1981;47:649-652.
O que mudou desde essa data?

A evidência!
 Quimioterapia
Introdução de novos fármacos década de 80

• Agentes alquilantes1

Nitrosoureias (BCNU, CCNU)

Triazenos (procarbazina,dacarbazina,temozolomida)

• Outros

 Vincristina
1Rieger J, et al. Neurol Psychiatr Brain Res. 1999;7:37-46.
Quimioterapia (PCV)

• Contexto adjuvante pós operatório (AA e GBM)

• Ganho modesto no tempo para a progressão e sem

impacto na sobrevida global

Brufman G, Halpern J, Sulkes A, Catane R, Biran S, "Procarbazine, CCNU and vincristine (PCV)
combination chemotherapy for brain tumors." Oncology 1984;41(4):239-41
 GBM e AA pós cirurgia

n=674 doentes

Medical Research Council Brain Tumor Working Party. J Clin Oncol. 2001;19:509-518.
Quimioterapia (metanálise)

• 12 estudos randomizados de quimioterapia em gliomas

malignos pós cirurgia

• 3004 doentes analisados

• 63% com glioblastoma multiforme

• 24% com astrocitoma anaplásico

• carmustina, lomustina, dacarbazina e vincristina

Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011–1018.
Quimioterapia (metanálise)
Chemotherapy yields a small survival benefit
1.0
0.9 N=3004
0.8

Survival
HR 0.85 (95% CI, 0.78-0.92); p<0.0001)
0.7
0.6 Events Total
0.5 RT-CTX 1484
0.4 1698
0.3 RT 1175 1306
0.2
0.1
0.0
0 1 2 3 4 5
Time since randomization, years
Patients at Risk
RT-CTX 1698 720 295 149 96 68
RT 1306 456 155 86 45 28

ganho em sobrevida média de 2-meses

RT=radiotherapy; CTX=chemotherapy
Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011–1018.
Quimioterapia (metanálise)
50
45
40
% of patients

35
30
No chemotherapy
25
20 Chemotherapy
15
10
5
0
1-year survival 2-year survival

HR 0.85 (95% CI, 0.78-0.92); p<0.0001)

aumento de 1 ano de sobrevida em 6% e 2 anos em 5%

Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011–1018.
Quimioterapia (metanálise)

Idade, extensão da recessão cirúrgica, histologia, sexo e

performance status

Sem impacto significativo no benefício da quimioterapia

Stewart LA. Lancet. 2002;359:1011–1018.

A mudança do paradigma

Novo nível de evidência

 A mudança do paradigma

Phase II Study in Newly Diagnosed

Glioblastoma Multiforme (GBM)

CIR RT +TMZ

Stupp R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:1375-1382.

Concomitante (RT+TMZ) Manutenção (TMZ)
–Doentes (n=64)

• Idade média = 52 anos

• Performance status 0 ou 1 em 86%

• Ressecção macroscópica completa em 42%

–Tratamento

• Suspenso em 4 doentes na fase concomitante por

infecção ou trombocitopenia

• Terapêutica de manutenção efectuada em 49 doentes no

período médio de 5,5 ciclos

• 39% dos doentes receberam todo o tratamento previsto

 A mudança do paradigma

Sobrevida mediana = 16 meses

n=64
Median survival = 16 months
n=64

Sobrevida aos 2 anos de 31% sugeriu implicação clínica significativa

Stupp R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:1375-1382.
 FASE III EORTC/NCI-C Trial

Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987–996.

Fase III, randomizado, multicêntrico
Caracteristicas Radioterapia Temozolomida + Radioterapia

n=286 n=287

Idade, anos
Media 57 56
Intervalo 23-71 19-70

WHO performance status, n (%)

0 110 (38) 113 (39)
1 141 (49) 136 (47)
2 35 (12) 38 (13)

Sexo, n (%)
Masculino 175 (61) 185 (64)
Feminino 11 (39) 102 (36)

Extensão da cirurgia, n (%)

Biópsia 45 (16) 48 (17)
Cirurgia redutora 241 (84) 239 (83)

Corticoterapia n (%)
Sim 215 (75) 193 (67)
Não 70 (24) 94 (33)
S/informação 1 (<1) 0

Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987–996.

 Tratamento: Fase Concomitante
Tratamento efectuado, n (%) Radioterapia Radioterapia e
n=286 temozolomida
n=287
Radioterapia
Efectuada >90% da dose total 264 (92) 273 (95)
Suspensão precoce 19 (7) 14 (5)

Completada radioterapia e N/A 243 (85)

temozolomida
Suspensa temozolomida por N/A 14 (5)
toxicidade

Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.

 Tratamento: Fase de manutenção
Tratamento efectuado Doentes
n=287
Iniciaram terapêutica de manutenção, n (%) 223 (78)

Ciclos efectuados, média (intervalo) 3 (0-7)

Completaram 6 ciclos, n (%) 105 (47)

Escalada de dose ao 2º ciclo, n (%) 149 (67)

Razões para a descontinuação, n (%)

Progressão 86 (39)
Toxicidade 17 (8)
15 (7)
Outras

Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352:987-996.

 Sobrevida Global
RT + Temozolomida RT
% 95 % CI % 95 % CI
2 anos 27.2 22.2-32.5 10.9 7.6-14.8
3 anos 16.0 12.0-20.6 4.4 2.4-7.2
4 anos 12.1 8.5-16.4 3.0 1.4-5.7
5 anos 9.8 6.4-14.0 1.9 0.6-4.4
Hazard ratio 0.6, 95% Intervalo de Confiança (CI) 0.5-0.7; p<0.0001
Stupp et. al. Lancet Oncology 2009;10(5):459-466
1º estudo fase III a demonstrar vantagem na
associação terapêutica RT + QT

Apenas ≈10% doentes vivos aos 5 anos

Para a obtenção destes resultados

Também a Radioterapia evoluiu

Conceito inicial de tratamento

Holocraneano Conformacional
 Introdução de cálculo dosimétrico
computorizado tridimensional

Utilização de técnicas de fusão de imagem (RM)

 Entre nós

Qual o nível de evidência?

Análise retrospectiva dos doentes tratados no
Serviço de Radioterapia do CHBM-EPE
Material e métodos:

Análise retrospectiva de 78 doentes com diagnóstico de

Glioblastoma Multiforme tratados no Serviço de Radioterapia
do CHBM-EPE entre Dezembro de 2005 e Dezembro de 2010

68 doentes efectuaram esquema concomitante RT+TMZ

Não foi analisada a fase de manutenção

Todos os doentes analisados obtiveram confirmação histológica da
neoplasia

HE 40X
TRATAMENTO DE QUIMIOTERAPIA

Temozolomida diária com RT concomitante na dose de 75mg/m2 nas

primeiras 6 semanas
Foi analisada a amostra de acordo com a distribuição etária, sexo,
índice de Karnofsky inicial e tipo de cirurgia efectuada

Foi também analisada a cohort quanto á toxicidade hematológica

associada ao tratamento concomitante efectuado
Procedeu-se á análise de sobrevida pelo método de Kaplan-Meyer

Foi definido um nível de significância de p<0,05

TRATAMENTO DE RADIOTERAPIA

-Fusão CT/RMN

(32,4%) dos planeamentos

Todos os doentes desde Maio de 2009

TRATAMENTO DE RADIOTERAPIA

Planeamento 3D conformacional (100%)

-60Gy a 2,0 Gy/dia em 30 fracções (82%)

-59,4Gy a 1,8 Gy/dia em 33 fracções (28%)

Tratamento de Radioterapia
TRATAMENTO DE RADIOTERAPIA

-Fraccionamento clássico 5X/semana

-Fotões 15 MV
Verificação tratamento
Resultados:

Distribuição por sexo

F M
44,1% 55,9%

30 doentes ♀ 38 doentes ♂
 Resultados:

Distribuição por grupo etário

50%

40%
32,4%
29,4%
30%
Mediana 57 anos
20%
13,2% 13,2%
10% 1,5% 5,9% 4,4%
0%
10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
anos anos anos anos anos anos anos
Resultados:
Distribuição por tipo de cirurgia

Completa
10,3% Biópsia
13,2%

Incompleta
76,5%
Resultados:

Toxicidade hematológica

2 casos (2,9%) de trombocitopenia grau III

1 caso (1,47%) de leucopenia grau III

Nenhum dos casos levou à alteração ou interrupção do esquema de

tratamento inicialmente proposto
Resultados:

Sobrevida global

Survival Function

Survival Fun ction sobrevida mediana

1,0

23,1% aos 20 meses

Censored

0,8

tempo mediano de
Cum Survival

0,6

sobrevida global
0,4
estimado foi de 14 meses
para um IC95% [9,8; 18,4]
0,2

0,0

0 10 20 30 40 50 60

Tempo de sobrevida desde a cirurgia

Resultados:
Associações prognósticas (tipo cirurgia vs sobrevida)

-Tipo de cirurgia

Completa
Incompleta
Biópsia

Log Rank Test p=0,696

Resultados:

Associações prognósticas (índice de Karnofsky vs sobrevida )

-Karnofsky início RT

≥80
<80

Log Rank Test p=0,608

 CONCLUSÕES

Bom perfil de tolerância nesta associação terapêutica

Baixa toxicidade clínica e hematológica na associação RT/TMZ

Sem significância estatística nas associações prognósticas com o tipo

de cirurgia e o índice de Karnofsky ao início da RT
CONCLUSÕES

Esta amostra apresenta resultados de sobrevida mediana de

23,1% aos 20 meses

De acordo com os resultados publicados no estudo fase III

EORTC/NCI-C
Stupp et. al. Lancet Oncology 2009;10(5):459-466

Actualmente constitui o novo standard na abordagem

terapêutica nesta neoplasia
 Resultados modestos

Novas linhas de orientação

 Conhecer melhor a nossa realidade

Aumento de rigor na realização da terapêutica

Multidisciplinaridade
Equipa multidisciplinar:

-Radioterapeutas
-Neurocirurgiões
-Oncolgistas médicos
-Físicos de Radiações
-Neuroradiologistas
-Neurologistas
-Psicólogos
-Anestesistas
-Terapêutas
-Enfermeiras