Función endotelial

Dr. Fernando D. Saraví

El endotelio vascular es la monocapa de

células aplanadas que tapiza el interior del
corazón, los vasos sanguíneos y los linfáticos. El
término “endotelio” fue propuesto por Wilhelm
His en 1865. En este capítulo se reseñarán las
funciones del endotelio como regulador de
diversos procesos fisiológicos. La función del
endotelio en el intercambio capilar se trata por
separado.
El interés actual en el endotelio se debe no
solamente a su relación con las enfermedades
cardiovasculares, sino también a su papel en
muchas otras condiciones patológicas, desde la
disfunción eréctil hasta la diabetes, pasando por la glicocálix participa en la detección del esfuerzo de
eclampsia (toxemia gravídica), la insuficiencia corte de la sangre que circula por el vaso. Como
renal y trastornos neurológicos (Fig. 1). Por otra se verá luego, el esfuerzo de corte es un
parte, los variados trastornos vinculados con la regulador fundamental de la función endotelial.
alteración del endotelio, o disfunción endotelial, En la superficie de las células endoteliales se
destacan con elocuencia la importancia del observan pequeñas invaginaciones o caveolas
endotelio en la fisiología normal. (“cuevitas” en latín), que corresponden a zonas
En el humano adulto, se estima que especializadas relacionadas con la regulación del
existen 1013 células endoteliales, cuya masa metabolismo endotelial y la respuesta a diversos
conjunta es de 1kg. Esta lámina prácticamente estímulos. Las caveolas tienen 50 a 100 nm de
continua es llamada el órgano endotelial. diámetro y pueden ocupar hasta 10 % de la
Durante las dos últimas décadas se ha acumulado superficie de la membrana en arterias y venas, y
evidencia de que, además de ser una barrera entre hasta 30 % en capilares.
los compartimentos intravascular e intersticial, el
endotelio cumple un papel central y muy activo en CITOESQUELETO
la regulación de la hemodinámica, el Como otras células, las del endotelio poseen un
metabolismo, la inflamación, la hemostasia y la citoesqueleto formado por microtúbulos,
remodelación vascular. filamentos intermedios y filamentos de actina
(también llamados microfilamentos). La
ESTRUCTURA DEL ENDOTELIO importancia del citoesqueleto en determinar y
Las células endoteliales son alargadas,
típicamente con un largo de 30 m y un ancho de
10 m (aunque hay mucha variabilidad). Su
espesor es de sólo 0.2 a 0.5 m, excepto donde se
encuentra el núcleo (Fig. 2).
Las células endoteliales están cubiertas en
su cara lumínica por un glicocálix de espesor
variable, formado por proteoglicanos y
glicosaminoglicanos. Estas moléculas están
cargadas negativamente, lo cual limita la
transferencia de macromoléculas aniónicas, como
las proteínas plasmáticas. Además ejerce
repulsión sobre leucocitos y eritrocitos, que
también poseen carga superficial negativa. El
 2 Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
Los filamentos de actina, con un
diámetro de 7 nm, son los más delgados. Están
formados por actina globular (G) polimerizada
como actina fibrosa (F). Los microfilamentos son
más cortos que los microtúbulos, pero su cantidad
es mucho mayor, especialmente en la corteza
celular o región del citoplasma inmediatamente
por dentro de la membrana plasmática. La actina
se liga a la corteza celular, una estructura en
forma de malla ubicada inmediatamente por
dentro de la bicapa lipídica. La corteza está
formada por la proteína fibrosa espectrina y
fijada a la membrana por otra proteína, la
ankirina (Fig. 3). La corteza celular o esqueleto
de membrana se descubrió inicialmente en los
eritrocitos (ver REOLOGÍA DE LA SANGRE).
Algunos filamentos de actina constituyen
mantener la forma celular es bien conocida, pero las fibras de esfuerzo (stress) que se unen a la
recientemente se ha demostrado que el membrana en sitios localizados. Cada filamento
citoesqueleto cumple además un papel crucial en de actina tiene dos polos, uno llamado positivo
la transducción de señales iniciadas por agentes que se polimeriza rápido por el añadido de
químicos y fuerzas mecánicas. unidades de G-actina unida a ATP, y otro
Los microtúbulos están formados por la negativo de recambio lento. La hidrólisis del ATP
proteína tubulina. Poseen un diámetro de 25 nm, ligado a la actina promueve su despolimerización.
y están unidos por uno de sus extremos al La actina participa en la formación de filopodios
centrosoma, estructura organizadora de los y, asociada con la miosina, en fenómenos
microtúbulos próxima al núcleo celular. Los contráctiles.
microtúbulos están en continua remodelación y
participan en el transporte intracelular de
moléculas y organelas. También forman el huso UNIONES ENTRE LAS CÉLULAS
mitótico, indispensable para aparear y segregar de ENDOTELIALES
las cromátides en la división celular. La red de Existen diversas clases de uniones especializadas
microtúbulos es el principal determinante de la entre las células endoteliales, que proveen
forma de las células en ausencia de fuerzas cohesión mecánica, comunican a las células entre
externas y de la disposición de las organelas sí, contribuyen a la función de barrera del
dentro de la célula. endotelio y son sitios de regulación frente a
Los filamentos
intermedios tienen un diámetro
de 10 nm. Forman una malla por
debajo de la membrana nuclear y
también se encuentran en el
citoplasma. Estos últimos están
formados por vimentina o
proteínas fibrosas similares. Los
filamentos intermedios del
citoplasma forman una red
anclada en la membrana a
proteínas que forman parte (por
su cara externa) de uniones
intercelulares. Son más estables
que los microtúbulos y que los
microfilamentos. Los filamentos
intermedios tienen gran
resistencia al estiramiento y por
tanto son los principales
responsables de la resistencia de
las células a la deformación.
 3 Función endotelial
fuerzas hemodinámicas. Las uniones
intercelulares son de tres tipos (Fig. 4): unión
adherente (macula adherens), unión estrecha
(macula occludens) y unión comunicante
(macula communicans). Las uniones estrechas y
adherentes están vinculadas con el citoesqueleto,
y forman estructuras que rodean el perímetro de
las células.
Uniones adherentes
En ellas las membranas de células adyacentes se
ubican en estrecha aposición. La principal
proteína que participa en la adhesión de células
adyacentes es la VE-cadherina. Las cadherinas
son proteínas integrales de membrana que median
la adhesión celular en presencia de Ca2+
extracelular (de allí su nombre). La VE-cadherina
se expresa exclusivamente en células endoteliales
vasculares (VE = Vascular Endothelium). La
única excepción es el trofoblasto1.
La VE-cadherina es codificada por un gen
situado en 16q22.1 y presenta, como otros
miembros de la familia, cinco dominios
extracelulares, un dominio transmembrana y dos
dominios citoplásmicos, uno yuxtapuesto a la
membrana y el otro que corresponde al extremo
carboxiterminal. Los dominios citoplásmicos
ligan proteínas llamadas cateninas, que vinculan
la VE-cadherina a los filamentos de actina (Fig.
5). Además, las cateninas  y  indicadas en la
figura pueden asociarse a otras proteínas, entre
ellas algunas que polimerizan la actina y otras que
activan kinasas o fosfatasas, lo que permite que la
unión adherente funcione como originador de
1
Durante la implantación, el trofoblasto debe
penetrar el endometrio y establecer contacto con
los vasos maternos. Para ello, las células
trofoblásticas deben expresar en su superficie VE-
cadherina y otras moléculas de adhesión propias
del endotelio.
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señales que modifican el citoesqueleto de
la célula endotelial.
Uniones estrechas
Las uniones estrechas están formadas por
tres tipos de proteína, cada una de las
cuales se liga a otra homóloga de una
célula vecina. Estas proteínas son la
ocludina, la claudina y las proteínas
llamadas JAM (moléculas de uniones de
adhesión, Junctional Adhesion
Molecules).
La ocludina y la claudina tienen
una estructura similar. Ambas atraviesan
cuatro veces la membrana, poseen un asa
y los extremos carboxi- y aminoterminal en el
citoplasma, y poseen dos asas extracelulares que
se ligan a sus homólogas de una célula adyacente
en forma independiente del Ca2+ (Fig. 6). Ambas
se asocian con una proteína citoplásmica
específica de las uniones estrechas (zonula
occludens) llamada ZO-1. A través de ZO-1 se
ligan a -catenina y a filamentos de actina. Estas
uniones proveen un nexo con las proteínas de las
uniones adherentes.
Las JAM presentes en el endotelio son de
tres clases, de las cuales JAM-3 es exclusiva de
las células endoteliales. JAM-1 se encuentra
también en células epiteliales, y JAM-2 se halla
en el endotelio de las vénulas. Las JAM
pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas, atraviesan una sola vez la
membrana y se ligan a moléculas homólogas de
células vecinas. Por su cola citoplasmática están
unidas a ZO-1 y por su intermedio a los
filamentos de actina, e indirectamente a las
uniones adherentes.
Además de unirse a las proteínas de las
 4 Función endotelial
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forman una unión comunicante (Fig. 7). La unión
tiene un poro de 2 nm de diámetro que permite el
paso de agua, iones y moléculas de masa inferior a
1 kDa. En consecuencia, las uniones
comunicantes proporcionan una vía directa de
paso de corriente eléctrica y de señales químicas
como Ca2+, cAMP, cGMP y trifosfato de inositol.
Las conexinas se asocian con proteínas
citoplásmicas como ZO-1 y espectrina, a través de
las cuales se vinculan con otras uniones
intercelulares y con el citoesqueleto. También
existen uniones comunicantes entre las células
endoteliales y el músculo liso subyacente, que
permiten que las células endoteliales transmitan
directamente el efecto de estímulos (sobre todo
relajantes) hacia las células musculares lisas. Esto
puede deberse al paso de corriente eléctrica
(hiperpolarización) o de mediadores intracelulares
de baja masa molecular, como nucleótidos
cíclicos o derivados del ácido araquidónico.
uniones estrechas y a los filamentos de actina, la
ZO-1 se une a la conexina 43, proteína que forma
las uniones comunicantes (ver abajo). Esto CANALES IÓNICOS ENDOTELIALES
constituye una vía de comunicación entre las Las células endoteliales poseen un gran número
diferentes uniones intercelulares. de canales iónicos, aunque el papel funcional de
Otra molécula de adhesión importante es cada uno dista de ser claro. En general, los canales
la PECAM-1 (Platelet-Endothelial Cell Adhesion iónicos endoteliales no son operados por cambios
Molecule). La PECAM-1 es una glicoproteína de en el potencial transmembrana, aunque este
130 kDa con un largo dominio extracelular (que último puede modificar la conductancia de los
se liga a moléculas similares en otras células), una canales en algunos casos.
corta secuencia transmembrana y un dominio Existen canales catiónicos inespecíficos,
intracelular de 118 aminoácidos, donde está el pertenecientes a la familia TRP (Transient
extremo carboxiterminal. La PECAM-1 es capaz Receptor Potential) que permiten el ingreso de
de transmitir fuerza mecánica y, al ser fosforilada Na+ y Ca2+ y el egreso de K+. Algunos canales
en residuos intracelulares de tirosina, participa en TRP son activados por receptores de membrana,
la respuesta de las células endoteliales al esfuerzo como los acoplados a proteína Gq, que activan la
de corte, como se verá más abajo. enzima fosfolipasa C. Hay también canales para
entrada capacitiva de Ca2+, que se activan frente a
Uniones comunicantes
Están formadas por la
asociación de proteínas
llamadas conexinas, que se
denominan con un número
indicativo de su masa
molecular aproximada en
kilodaltons. En el endotelio
se hallan conexinas 37, 40 y
43. Todas las conexinas
tienen cuatro segmentos que
atraviesan la membrana,
mientras que los extremos
carboxi- y aminoterminal se
hallan en el citosol.
Seis conexinas se
ensamblan para formar un
conexón, y los conexones de
dos células adyacentes
 5 Función endotelial
una disminución de los depósitos intracelulares
del ión. Asimismo existen canales específicos
para el K+ y el Cl- y otros aniones.
Dado que el ingreso de Ca2+ inicia o
contribuye diversas respuestas de las células
endoteliales, es importante que algunos de estos
canales son activados por el esfuerzo de corte
(ver más abajo). No es claro si los canales
mismos son mecanosensibles y pueden activarse
directamente por el esfuerzo de corte, o si su
activación se debe a mediadores intracelulares
liberados por los estímulos mecánicos. Tal vez
ocurran ambas cosas. Otros canales iónicos
endoteliales se han vinculado con la regulación de
la permeabilidad vascular y la respuesta al estrés
oxidativo y a la hipoxia.
ADHESIÓN A LA MATRIZ EXTRACELULAR
Las integrinas son responsables de la adhesión de
las células endoteliales a la membrana basal y la
matriz extracelular. Son proteínas formadas por
dos subunidades ( y ), cada una de las cuales
tiene varios subtipos. Por tanto, cada integrina es
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un heterodímero formado por una combinación
determinada de sus subunidades, las cuales
atraviesan ambas la membrana y poseen un
dominio extracelular relativamente grande y otro
citoplásmico más pequeño que se liga a diversas
proteínas intracelulares como vinculina, paxilina,
tensina, talina y -actinina.
Las integrinas se fijan a la matriz
extracelular mediante diferentes clases de uniones.
Las más firmes y complejas anclan la integrina a
la proteína fibrosa vitronectina o al colágeno
(Fig. 8). Del lado intracelular, las integrinas
reclutan un complejo formado por decenas de
proteínas, muchas de ellas kinasas, que están
vinculadas a filamentos de actina. Estas uniones
se denominan placas de adhesión o adhesiones
focales. Además existen integrinas que se ligan a
otros componentes de la matriz extracelular. Las
interacciones entre la matriz extracelular y las
células endoteliales son importantes reguladoras
de la división, la migración y el estado funcional
de estas últimas.
EL CITOESQUELETO Y LAS MOLÉCULAS DE
ADHESIÓN FORMAN UNA ESTRUCTURA
COMPLEJA
Clásicamente se creía que la corteza celular era la
responsable primaria del mantenimiento de la
forma celular. Hoy existe abundante evidencia de
que la forma celular está determinada por
interacciones entre la corteza, el citoesqueleto y
las adhesiones de las células entre sí y a la matriz
extracelular.
Los citados componentes forman
estructuras de tensegridad. El concepto de
tensegridad (que significa integridad tensional) se
refiere a estructuras que estabilizan su forma por
la combinación de elementos bajo tensión, como
cables, y de elementos bajo compresión, como
barras. La tensegridad comprende dos clases de
estructuras, llamadas geodésicas y pretensadas.
Las estructuras geodésicas conectan sus
componentes en patrones triangulares o
hexagonales a lo largo de vías mínimas y de este
modo resisten geométricamente la deformación
(Fig. 9 A). Las estructuras pretensadas constan
de barras capaces de resistir la compresión y
cuerdas o cables que se encuentran bajo tensión.
La combinación de compresiones y tensiones
estabiliza la estructura contra posibles
deformaciones (Fig. 9 B).
Las células endoteliales se comportan
mecánicamente como un modelo de tensegridad,
en el cual participan la corteza celular, el
citoesqueleto y las adhesiones de las células entre
sí y de cada célula a la matriz extracelular.
 6 Función endotelial
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esfuerzo de corte es bajo,
como bifurcaciones y
curvaturas.
El glicocálix de las
células endoteliales
funciona como un sensor
que es afectado por el
esfuerzo de corte y
transmite fuerzas que
causan deformaciones en la
estructura de tensegridad
formada por el esqueleto de
membrana, el citoesqueleto,
las uniones intercelulares y
los complejos de adhesión a
la matriz extracelular. La
tensegridad implica que
incluso una deformación
localizada afecta en mayor
o menor medida a toda la
célula, e incluso (por los
complejos de adhesión) a
células vecinas (Fig. 11).
El esfuerzo de corte
inicia un vasto número de
El comportamiento de tensegridad del acontecimientos que incluyen apertura de canales
endotelio permite explicar la capacidad de las iónicos, activación de diversas kinasas de la
células endoteliales para detectar fuerzas familia Src, del receptor 2 para VEGF (VEFGR2)
mecánicas y responder activamente. Debido a la y otras como Akt, aumento de la actividad de la
interconexión de las diversas partes del sintasa de óxido nítrico (tratada luego) y
citoesqueleto, una deformación localizada
puede generar efectos a cierta distancia
dentro de la célula. Las fuerzas de
distensión y de corte provocan
distorsiones de la estructura
citoesquelética que activan diversas
cascadas intracelulares de señalización
(Fig. 10).

EL ENDOTELIO ES UN TRANSDUCTOR
DE ESTÍMULOS MECÁNICOS
Cuando las células endoteliales fijas a
una matriz apropiada no están sometidas
a una tasa de corte, adquieren un fenotipo
redondeado, sin orientación preferencial.
Por el contrario, la aplicación de una tasa
de corte – especialmente si es similar a la
producida por el flujo sanguíneo normal –
hace que las células se aplanen y se
orienten con su eje mayor paralelo a la
dirección del flujo.
El esfuerzo de corte tiene una
profunda influencia en determinar un
fenotipo endotelial antiaterogénico.
Desde hace tiempo se sabe que las placas
ateromatosas surgen preferencialmente en
las porciones de los vasos en las cuales el
 7 Función endotelial
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de vista químico, y en consecuencia
Tabla 1: Factores vasoactivos del endotelio inestable, de modo que su vida media en
Vasodilatadores Vasoconstrictores los líquidos biológicos es de
Óxido nítrico (NO) Endotelina-1 aproximadamente 5 s. Por la misma
Prostaciclina Enzima convertidora de razón, las células no pueden almacenar
Factor hiperpolarizante angiotensina (ACE) NO, que es continuamente sintetizado y
derivado del endotelio Factor activador de degradado. Se estima que, desde su sitio
(EDHF) plaquetas (PAF) de síntesis, el NO puede recorrer una
Adrenomedulina Especies reactivas del distancia de hasta 100 m (0.1 mm) antes
oxígeno de reaccionar químicamente. No obstante,
modificación de factores de transcripción como por mecanismos que luego se explicarán
NF-B. Una de las moléculas fosforiladas en ciertos efectos pueden ejercerse a distancias
residuos de tirosina es la PECAM-1. mucho mayores, mientras que en otros casos las
Cuando la PECAM-1 está fosforilada, acciones del NO están limitadas intracelularmente
forma un complejo de señalización asociándose a distancias menores.
con VE-cadherina, que funciona como una
molécula adaptadora, y con VEGFR2, un receptor Efectos directos e indirectos
que posee actividad de tirosina kinasa. Como el Los efectos directos son aquellos mediados por
resultado se fosforilan otras proteínas efectoras, reacción del NO con moléculas biológicas, en
como la kinasa Akt, la kinasa de fosfatidilinositol particular la formación de complejos nitrosilo con
(PI3K) y la sintasa de óxido nítrico. El esfuerzo de el hierro de proteínas que poseen grupos hemo.
corte también aumenta la expresión de enzimas Los efectos indirectos se deben a productos
como la superóxido dismutasa, que tienen intermedios generados por la reacción del NO con
efectos contra el estrés oxidativo. otros compuestos reactivos, como oxígeno
molecular (O2) o anión superóxido (O2-).
REGULACIÓN ENDOTELIAL DEL TONO
El tipo de reacción predominante depende
de la tasa de producción de NO y de la presencia
VASCULAR
de las moléculas que pueden reaccionar con él. En
El endotelio regula continuamente el estado
general, con bajas tasas de producción
contráctil del músculo liso vascular y su estado
predominan los efectos directos, mientras que los
trófico a largo plazo mediante diversos
indirectos se tornan importantes cuando la tasa de
mediadores químicos y otros mecanismos. A
producción es elevada. Esta diferencia permite
continuación se tratan los de mayor importancia
explicar que el NO posea algunos efectos
(Tabla 1).
paradójicos – como por ejemplo acción
proinflamatoria o antiinflamatoria – según la tasa
OXIDO NÍTRICO con la que es generado.
El óxido nítrico, cuya denominación química El NO ejerce efectos importantes en el
moderna es monóxido de nitrógeno (NO), fue propio endotelio. En concentraciones normales,
considerado solamente un contaminante ambiental actúa como una molécula barrendera
hasta la década de 1980. Por entonces se demostró (scavenger) de especies reactivas del oxígeno y
que el NO es producido
normalmente por el endotelio y
posee efecto vasodilatador.
Posteriormente se han informado
numerosos efectos fisiológicos del
NO de origen endógeno. Es
sorprendente que una molécula tan
simple pueda tener efectos tan
variados y complejos.
El NO es un gas incoloro,
poco soluble en agua pero muy
soluble en lípidos. Este compuesto es
un radical libre, es decir, una
especie química que posee un
electrón no apareado en su orbital
externo. Su condición de radical libre
lo hace muy reactivo desde el punto
 8 Función endotelial
productos de oxidación de lípidos capaces de
causar daño oxidativo. El NO puede inhibir la
apoptosis (la principal forma de muerte celular
programada) por varios mecanismos: 1) Las
enzimas iniciadoras y efectoras de la apoptosis,
llamadas caspasas, son inhibidas por el NO al
combinarse con sus grupos sulfhidrilo; 2) el NO
reduce la síntesis de ceramida, con lo cual se
inhibe el reclutamiento de un “receptor de la
muerte” asociado al factor de necrosis tumoral; y
3) el NO regula hacia arriba proteínas
antiapoptósicas como HSP70 y Bcl-2.
El efecto vasodilatador del NO se debe
principalmente a su capacidad de activar la
enzima guanilato ciclasa soluble (citosólica) en
el músculo liso. La guanilato ciclasa soluble es
una enzima que forma cGMP a partir de GTP. El
cGMP es un mensajero intracelular que relaja el
músculo liso (ver MÚSCULO LISO VASCULAR).
La guanilato ciclasa soluble es un
heterodímero con subunidades y que posee un
grupo hemo al cual se une el NO, con lo cual la
actividad de la enzima aumenta hasta 200 veces.
No obstante, la unión entre el NO y el hemo es
fugaz (0.2 s). Si se considera que la vida media
del NO es breve y que el cGMP producido es
prontamente degradado por fosfodiesterasas,
resulta obvio que se requiere producción
continua de NO por parte del endotelio para un
efecto persistente sobre el estado contráctil del
músculo liso vascular. En el largo plazo, el NO
inhibe la proliferación del músculo liso vascular.
El NO también activa la guanilato ciclasa
soluble de las plaquetas, por lo cual ejerce un
efecto antiagregante plaquetario y por tanto tiene
acción antitrombótica. En las plaquetas el
aumento del cGMP inhibe la polimerización de
actina y cambios del citoesqueleto e integrinas
Dr. Fernando D. Saraví
necesarias para la adhesión y activación de los
trombocitos (ver HEMOSTASIA).
El NO modula la actividad de las
ciclooxigenasas, enzimas limitantes de la síntesis
de prostaglandinas. En el endotelio, el NO
aumenta la producción de prostaciclina, que por sí
misma tiene efectos vasodilatador y antiagregante
plaquetario2. Por su parte, los productos derivados
de la acción de la ciclooxigenasa puede activar la
NOS, probablemente porque aumentan el ingreso
de Ca2+ a las células (ver más abajo).
Además de inhibir la activación
plaquetaria, el NO reduce la adherencia de los
monocitos al endotelio. Dicha adherencia es un
fenómeno inicial en la génesis de placas
ateromatosas. El NO inhibe el factor de
transcripción NF-B, lo cual reduce la
transcripción de moléculas de adhesión como
VCAM-1.
Síntesis de óxido nítrico
El NO puede producirse mediante reacciones no
enzimáticas, pero en el organismo es generado
principalmente por sintasas de óxido nítrico
(NOS, Nitric Oxide Synthases) a partir del
aminoácido L-arginina. Las NOS son enzimas que
poseen dos dominios: Uno con actividad de
reductasa y otro con actividad de oxidasa, que
corresponden respectivamente a los extremos
carboxi- y aminoterminal de la cadena peptídico.
La forma activa de la NOS es homodimérica, con
los monómeros asociados por su extremo
aminoterminal.
2
En cambio, cuando la actividad de la
cicloxigenasa 2 está aumentada, por ejemplo por
estimulación con lipopolisacáridos bacterianos, el
NO puede reducir la actividad de la enzima.

Tabla 2: Sintasas de óxido nítrico (NOS)
Nombre Nombre Locus Masa
convencional común génico (kDa)
NOS1 nNOS 12q24.2- 150
3
NOS2 iNOS 17q11.2 130
NOS3 eNOS 7q35-36 133
La L-arginina es inicialmente
transformada por la reductasa en un compuesto
intermedio y a partir de éste la oxidasa produce
cantidades equimolares de NO y L-citrulina (Fig.
12). La reductasa emplea como cofactores flavina
adenina dinucleótido (FAD), flavina
mononucleótido (FMN) y nicotina adenina
dinucleótido fosfato reducido (NADPH). Este
último actúa como donante de electrones que se
transfieren sucesivamente a la FAD y FMN.
La oxidasa posee un hemo como grupo
prostético indispensable para su actividad
enzimática. El hemo recibe un electrón
proveniente de FMN, que reduce su Fe3+ a Fe2+.
La oxidasa requiere oxígeno molecular (O2) y
emplea como cofactor la tetrahidrobiopterina,
que se encuentra en estrecha proximidad del
grupo hemo (Fig. 13 A). Para poder transferir
electrones entre la reductasa y la oxidasa, la NOS
debe ligar calmodulina unida a Ca2+ en el
segmento que une ambos dominios. No obstante,
en el dímero activo los electrones se transfieren
del dominio de reductasa de uno de los
monómeros al de oxidasa del otro monómero
(Fig. 13 B).
Hasta la fecha se han clonado tres
isoenzimas NOS, llamadas neuronal (nNOS ó
NOS1), inducible (iNOS ó NOS2) y endotelial
(eNOS ó NOS3); ver la Tabla 2). El reemplazo
de letras (n, i, e) por números (1, 2, 3) para
denominar las isozimas se debió a que las diversas
isoformas no están limitadas a un tejido
determinado. De hecho, las tres isoformas pueden
expresarse en el aparato circulatorio.
Las NOS1 y 3 se expresan en forma
constitutiva, mientras que la NOS2 debe ser
inducida, generalmente por mediadores de la
inflamación o productos bacterianos como
lipopolisacáridos. No obstante, en la placenta
existe NOS2 expresada constitutivamente. Salvo
esta excepción, puede aseverarse que la actividad
de la NOS2 se regula principalmente a nivel de la
transcripción, mientras que la actividad de NOS1
y NOS3 se regula por transcripción y también –
9 Función endotelial
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Observaciones
Constitutiva
Inducible en la mayoría de los tejidos
Constitutiva en la placenta
Constitutiva en el endotelio, el miocardio y el
trofoblasto
de manera prominente – por mecanismos
posteriores a la traslación ribosomal.
Debe tenerse en cuenta que, cuando es
inducida, la capacidad de generación de NO de la
NOS2 es mucho mayor que la de las otras
isozimas. Esto origina altas concentraciones
locales de NO, que causan predominantemente
efectos indirectos por reacción con oxígeno
molecular y especies reactivas del oxígeno, que
generan compuestos muy reactivos como el
peroxinitrito (ONOO-) y el trióxido de dinitrógeno
(N2O3).
Se conocen siete mecanismos postranslacionales
de regulación de la NOS endotelial (NOS3):
1. Incorporación de lípidos
2. Regulación por Ca2+-calmodulina
3. Interacciones directas con otras proteínas
4. Fosforilaciones
5. Glicosilación vinculada a oxígeno
6. Disponibilidad de sustratos y cofactores
7. Inhibición por producto
1. Incorporación de lípidos. Luego de ser
sintetizada, la NOS3 se combina con un
residuo miristoílo en su extremo
aminoterminal y con palmitoílo en dos
residuos de cisterna. Estas modificaciones
dirigen la enzima hacia la membrana y
específicamente a las caveolas.
2. Regulación por Ca2+-calmodulina. El
complejo Ca2+-calmodulina activa todas las
NOS. La activación de NOS1 y NOS3
requiere concentraciones intracelulares de
Ca2+ mayores que las existentes en el citosol
en condiciones basales. Por tanto, diversos
agonistas que aumentan la concentración
intracelular de Ca2+, como la bradikinina,
activan estas NOS. Por su parte la NOS2
también requiere Ca2+-calmodulina, pero le
basta la concentración basal de Ca2+
citosólico y por tanto su actividad no
requiere aumento del Ca2+ intracelular. Por
 10 Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
embargo, puede tornarse limitante en
Tabla 3: Algunas proteínas que
condiciones de disfunción endotelial. Varias
interactúan con la sintasa de óxido
enzimas compiten por la L-arginina, entre
nítrico endotelial.
ellas la arginina decarboxilasa y la arginina-
Inhibidoras Activadoras
glicina aminotransferasa (que participa en la
Caveolinas Calmodulina síntesis de creatina). La disponibilidad de
NOSIP HSP90 tetrahidrobiopterina está reducida en la
NOSTRIN CAT-1 aterosclerosis, la inflamación y otras
PINOS-1 Dinamina 2 condiciones patológicas. En ausencia de
Porina tetrahidrobiopterina, la NOS produce
especies reactivas del oxígeno como el anión
superóxido (O2.-) y peróxido de hidrógeno
esta razón a veces se dice (inexactamente) (H2O2).
que la NOS2 es “independiente” de Ca2+- 7. Inhibición por producto. El propio NO
calmodulina. De todos modos, para que la puede nitrosilar a la NOS, lo cual reduce la
NOS sea activada por Ca2+-calmodulina la actividad de la enzima.
enzima debe estar previamente fosforilada
en la serina 1177 (ver más abajo). En la regulación momento a momento de la
3. Interacciones directas con otras proteínas actividad de la NOS3, los factores más
(Tabla 3). Al menos cinco proteínas activan importantes son la fosforilación en la Ser 1177 y
la NOS. Junto con la calmodulina, la el aumento de la concentración intracelular de
proteína de golpe de calor HSP90 es un Ca2+. Diversos mediadores químicos circulantes,
regulador importante. Otras cinco proteínas como bradikinina, acetilcolina, insulina y VEGF,
inhiben la NOS3; la más importante en el al igual que el fosfolípido esfingosina-1-fosfato
endotelio es probablemente la caveolina 1. (liberada por plaquetas activadas) estimulan la
Las proteínas NOSIP y NOSTRIN actividad de la NOS3 por activación de kinasas o
contribuyen a direccional la NOS hacia el aumento del Ca2+ intracelular (Fig. 14). No
aparato de Golgi para su reciclado. obstante, el principal activador fisiológico es el
4. Fosforilaciones. La fosforilación en el esfuerzo de corte a la que está sometido el
residuo 1177 de serina activa la NOS3; un endotelio.
efecto similar tiene la fosforilación en los
residuos Ser617 y Ser 635. La fosforilación Activación de la NOS3 por el esfuerzo de corte
en Ser1177 puede ser efectuada por las El esfuerzo de corte y – en las arterias – la
kinasas PKA, PKB (Akt) y PKG. Diversos
agonistas, como bradikinina, insulina,
estrógenos y factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) activan estas kinasas. Por
el contrario, la fosforilación en la treonina
495, mediada por PKC, inhibe la actividad
de NOS3 porque interfiere con la unión de
Ca2+-calmodulina a la enzima. La NOS3 se
encuentra constitutivamente fosforilada en
Thr495. La defosforilación de Thr495
aumenta varias veces la actividad de la
NOS3 en presencia de Ca2+.
5. Glicosilación. La glucosa puede acelerar la
degradación del mARN que codifica la
NOS3. Además, la glicosilación
postraslacional cerca del sitio de
fosforilación en Ser1177 inhibe la NOS3.
Estos fenómenos cobran importancia en la
hiperglucemia, como ocurre en la diabetes.
6. Disponibilidad de sustratos y cofactores.
En condiciones normales, el aporte de L-
arginina al endotelio no es un factor
limitante para la síntesis de NO. Sin
 11
distensión cíclica constituyen importantes
estímulos para la síntesis de NO. Un aumento del
esfuerzo de corte es capaz de incrementar la
síntesis de NO en forma rápida por mayor
actividad de la NOS3. Por otra parte, los aumentos
crónicos del esfuerzo de corte incrementan la
transcripción del ARN del gen de NOS3 y la
estabilidad de dicho ARN.
Aunque la información es actualmente
incompleta, se sabe que con tasa de corte nula o
baja, la NOS3 se encuentra relativamente inactiva
debido a su asociación con caveolina-1 y la
fosforilación en Thr495. Cuando aumenta el
esfuerzo de corte, se produce la disociación de
caveolina-1 y NOS3. El ingreso de Ca2+ por
canales sensibles al esfuerzo de corte activa la
calmodulina. El complejo Ca2+-calmodulina
activa la calmodulina kinasa II, que fosforila el
residuo Ser1177 de la NOS3. Al mismo tiempo,
una proteína fosfatasa (PP2) dependiente de Ca2+-
calmodulina defosforila la Thr495. El esfuerzo de
corte también lleva a una rápida asociaición de
NOS3 con la proteína HSP90. El complejo recluta
una kinasa, Akt, que también puede fosforilar
Ser1177. Como resultado de estos cambios, se
incrementa la actividad de NOS3 y, en presencia
de L-arginina, la síntesis de NO (Fig. 15).
Si se reduce el esfuerzo de corte, el
complejo NOS3-HSP90-Ca2+-calmodulina es
secuestrado hacia el trans-Golgi por intermedio de
las proteínas NOSTRIN y NOSIP, desde donde la
NOS3 puede ser reciclada hacia las caveolas.
PROSTACICLINA
Los eicosanoides son un conjunto de sustancias
biológicamente activas, derivadas de ácidos
grasos de 20 carbonos con dobles enlaces, de los
cuales en el ser humano el principal es el ácido
araquidónico (ácido 5,8,11,14 eicosatetraenoico).
Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
El ácido araquidónico puede provenir de la
dieta o ser sintetizado a partir de ácido
linoleico (9,12 octadecadienoico). La
concentración celular de ácido araquidónico
libre es muy baja, ya que en su mayor parte
se halla unido por un enlace éster a los
fosfolípidos de las membranas.
El ácido araquidónico es liberado al
citosol por rotura del enlace éster mediante
la fosfolipasa A2 . Existen cerca de 20
isozimas de fosfolipasa A2, de las cuales la
más importante como vía de señalización es
la llamada citosólica (soluble).
Existen básicamente dos vías
sintéticas de derivados del ácido
araquidónico, cuyos pasos limitantes son las
enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa. La
ciclooxigenasa (COX), cuyo nombre preciso
es prostaglandina endoperóxido sintasa, posee
en realidad dos actividades diferentes, a saber, de
cicloxigenasa y de endoperoxidasa. En virtud de
su actividad de ciclooxigenasa, inserta un oxígeno
y establece un enlace que torna al ácido
araquidónico en prostaglandina G2, y como
peroxidasa luego actúa sobre ésta para
transformarla en prostaglandina H2. Otras
enzimas específicas transforman entonces la
prostaglandina H2 en otras prostaglandinas,
prostaciclina o tromboxano A2.
En el endotelio predomina la actividad de
la sintasa de prostaciclina (Fig. 16). La
prostaciclina o prostaglandina I2 es generada por
la acción de la fosfolipasa A2 sobre los lípidos de
la membrana.
La COX es el paso limitante para la
síntesis de prostaglandina. Existen dos COX,
cuyos genes se localizan en el cromosoma 9
(COX-1) y en el cromosoma 1 (COX-2). Ambas
enzimas actúan sobre el mismo sustrato y generan
el mismo producto (prostaglandina H2). La COX-
1 es una enzima constitutivamente presente en
numerosos tejidos, aunque su expresión puede
también ser estimulada. A la inversa, la COX-2
generalmente se expresa por estimulación, y es la
principal COX que participa en procesos
inflamatorios. No obstante, en el endotelio
humano la COX-2 se expresa constitutivamente
y es la responsable de la síntesis de prostaciclina.
La prostaciclina tiene propiedades
antiagregantes plaquetarias y vasodilatadoras,
de modo que constituye el antagonista fisiológico
del tromboxano A2 producido por las plaquetas,
que tiene efectos proagregantes y
vasoconstrictores (ver HEMOSTASIA). Debido a
que la prostaciclina es el oponente biológico del
tromboxano A2, el balance entre ambos
 12 Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
mediadores tiene un papel importante en
preservar la circulación normal.
La prostaciclina actúa
sinérgicamente con el NO en sus efectos
vasodilatadores y antiagregantes. Ambos
agentes tienen diferentes mecanismos de
acción. Como se vio antes, el NO activa la
guanilato ciclasa soluble de plaquetas y
células musculares lisas, aumentando la
síntesis de cGMP. En cambio la
prostaciclina actúa sobre receptores de
membrana ligados a proteína Gs y por
tanto activa la adenilato ciclasa, con lo
cual aumenta la síntesis de cAMP. El
cAMP y el cGMP tienen efectos similares
y sinérgicos inhibidores de la agregación y
relajantes del músculo liso vascular.
De todos modos, la importancia de
la vasodilatación generada por NO y
prtostaciclina varía según el sector
vascular. El NO tiene mayor efecto sobre
vasos arteriales grandes y medianos,
mientras que la prostaciclina (y el EDHF
que se trata a continuación) tienen mayor
efecto sobre arteriolas y vénulas.

FACTOR HIPERPOLARIZANTE
DERIVADO DEL ENDOTELIO (EDHF)
El efecto vasodilatador del esfuerzo de
corte y de agentes como la bradikinina y la
acetilcolina se reduce pero no desaparece cuando
se bloquea la síntesis de NO y prostaciclina. Esto
significa que deben de existir mecanismos
adicionales por los cuales puede producirse
relajación del músculo liso. La relajación no
mediada por NO o prostaciclina se acompaña de
hiperpolarización del músculo liso. Por ello, se
postuló la existencia de una sustancia llamada
tentativamente factor hiperpolarizante derivado
del endotelio o EDHF por la sigla en inglés. La
apertura de canales de K+ activados por Ca2+ (KCa)
parece ser la principal responsable de la
hiperpolarización que causa la relajación del
músculo liso.
No obstante, la naturaleza del EDHF es
todavía motivo de discusión. En realidad hay
varias sustancias y mecanismos posiblemente
responsables, por lo cual debería hablarse de
factores hiperpolarizantes derivados del endotelio.
Además, la naturaleza de estos factores puede
variar de un lecho vascular a otro, y es probable
que no exista un EDHF “universal”.
La actividad de EDHF puede deberse a
uno o más de los siguientes factores, que no se
excluyen mutuamente (Fig. 17). Esta lista no es
exhaustiva.
1. Hiperpolarización propagada desde las
células endoteliales. La estimulación del
endotelio con el esfuerzo de corte y diversos
agonistas causa ingreso de Ca2+ (o liberación
de depósitos intracelulares) que causa la
activación de canales endoteliales KCa. Como
existen uniones comunicantes entre las células
endoteliales y el músculo liso, el cambio de
potencial del endotelio puede transmitirse
directamente al músculo liso.
2. Metabolitos del ácido araquidónico. Los
ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) son
productos generados a partir de ácido
araquidónico por una epooxigenasa de tipo
citocromo P450. Los EET tienen efecto
vasodilatador que se acompaña de activación
de canales KCa. Se desconoce si los EET
actúan intracelularmente (tal vez modulando
las uniones comunicantes) o deben ser
segregados para actuar sobre receptores de las
propias células endoteliales como un efecto
autocrino o del músculo liso como un efecto
paracrino. La anandamida o N-
araquidoniletanolamida es un
endocanabinoide3 que también deriva del
3
Un endocanabinoide es una sustancia endógena que
tiene efecto similar al 9-tetrahidrocanabinol, el
 13
ácido araquidónico y posee actividad de
EDHF en algunos lechos vasculares.
3. Péptido natriurético C. El endotelio sintetiza
un péptido natriurético de 22 aminoácidos,
diferente de los hallados en el corazón
(llamado A por atrial, auricular) y el cerebro
(llamado B por brain, cerebro). El péptido
natriurético C actúa sobre un receptor de
membrana (NPR-B) que estimula la enzima
guanilato ciclasa unida a la membrana, y
causa relajación por aumento del cGMP. El
músculo liso tiene además un subtipo de
receptor llamado NPR-C, mediante el cual el
péptido estimula la salida de K+ por canales
activados por proteína G e inhibe
incorporación de K+ desde el medio
extracelular por la Na, K-ATPasa. Ambos
efectos causan hiperpolarización y relajación.
El péptido natriurético C tiene acción
componente activo de la marihuana. Un ejemplo es la
anandamida. En el sistema nervioso central, los
endocanabinoides inhiben la adenilato ciclasa y
canales de Ca2+ tipo L, y causan analgesia e
hipotermia.
Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
antiatrombótica y antiaterogénica, pues inhibe
la activación de plaquetas y la adhesión de
leucocitos al endotelio. Además, al igual que
el NO, inhibe la proliferación del músculo liso
vascular.
ADRENOMEDULINA
La adrenomedulina es un péptido de 52
aminoácidos que se aisló primeramente de un
tumor (feocromocitoma). Su gen se localiza en el
brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1-3).
Posteriormente se demostró que es producido y
segregado por las células endoteliales.
La adrenomedulina tiene efecto
vasodilatador directo e indirecto. El efecto directo
sobre el músculo liso es mediado por elevación
del cAMP. El efecto indirecto es mediado por el
endotelio, donde la adrenomedulina también
eleva el cAMP pero además moviliza depósitos
intracelulares de Ca2+, estimula la producción de
NO y reduce el estrés oxidativo. La
adrenomedulina inhibe la apoptosis de células
endoteliales y puede estimular su proliferación y
migración. En el músculo liso inhibe la migración
 14
y puede estimular o inhibir la proliferación. La
adrenomedulina inhibe la proliferación de
fibroblastos perivasculares (pericitos).
La síntesis y liberación de
adrenomedulina es estimulada por factores
considerados aterogénicos, como un bajo esfuerzo
de corte, estrés oxidativo, hipoxia, angiotensina II,
endotelina-1, aldosterona, interleukina 1 y factor
de necrosis tumoral . Aunque las acciones de
este péptido son complejas, la evidencia sugiere
que la secreción de adrenomedulina puede tener
un papel protector contra la remodelación vascular
anormal y la aterogénesis. Su secreción por
factores pro-aterogénicos tendría entonces un
papel compensador o contrarregulador.
ENDOTELINA-1
La endotelina-1 es un péptido de 21 aminoácidos
identificado como el más potente
vasoconstrictor conocido. Luego se identificaron
otras dos endotelinas, pero aquí se describirá sólo
la endotelina-1 por ser la predominante en el
endotelio. Su potencia es al menos 10 veces
mayor que la de la angiotensina II.
La endotelina-1 es sintetizada como un
precursor de aproximadamente 200 aminoácidos
que origina por acción enzimática un péptido
llamado endotelina-1 grande. Este último es
transformado en endotelina-1 por varias enzimas
de conversión intra y extracelulares.
Debido a su potente efecto vasoconstrictor
la endotelina-1 fue al principio considerada como
un factor adverso en la regulación cardiovascular.
Por cierto, existe evidencia de la participación de
la endotelina en algunas formas de hipertensión
arterial y otras enfermedades.
No obstante, estimar la endotelina-1 como
la “mala” de la circulación es una simplificación
errónea. La evidencia actual indica que la
endotelina-1 tiene un papel importante en la
regulación cardiovascular normal, que excede
su propiedad vasoconstrictora.
La endotelina no es almacenada, sino que
se segrega a medida que se sintetiza. Por tanto, su
secreción es regulada mediante la transcripción.
Un bajo esfuerzo de corte, la hipoxia, la
angiotensina II, la trombina y diversos factores de
crecimiento estimulan la transcripción génica, en
tanto que ésta es inhibida por un alto esfuerzo de
corte, el NO, la prostaciclina, los péptidos
natriuréticos y la heparina.
La endotelina-1 puede ligarse a dos tipos
de receptores de membrana, llamados ETA y ETB.
Los receptores ETB tienen dos subtipos, ETB1 y
ETB2. Los receptores ETA, presentes en el músculo
liso y el músculo cardíaco, están acoplados a
Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
proteína Gq y median la activación de la
fosfolipasa C con generación de inositol trifosfato
y diacilglicerol. Por medio de los receptores ETA
la endotelina-1 causa liberación de Ca2+ de
depósitos intracelulares e ingreso de Ca2+ por
canales de membrana. Además de producir
contracción del músculo liso, la endotelina tiene
efectos tróficos que promueven el crecimiento y la
remodelación vascular. Las acciones cardíacas de
la endotelina-1 son complejas, pero en general los
receptores ETA estimulan el inotropismo cardíaco
(contractilidad).
Los receptores ETB1 endoteliales produce
efectos básicamente opuestos a los descritos, al
menos sobre el músculo liso. La activación de los
receptores endoteliales ETB1, que también están
acoplados a fosfolipasa C, promueven la secreción
de NO, prostaciclina y adrenomedulina, lo que
causa relajación del músculo liso y vasodilatación,
y tiene un efecto antiproliferativo. Junto con el
NO, la endotelina-1 parece ser un regulador
tónico de la hemodinámica renal.
Los receptores ETB2 presentes en el
músculo liso y el endotelio participan en la
eliminación de la endotelina-1 de la circulación,
principalmente por internalización seguida de
digestión en los lechos pulmonar y renal. Además
existen peptidasas en el borde en cepillo del
túbulo contorneado proximal que hidrolizan la
endotelina filtrada.
En resumen, la endotelina-1 posee
acciones complejas que la tornan un regulador
importante de la función circulatoria, papel en el
cual su efecto vasoconstrictor es solamente una
parte.
ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
La angiotensina I es una prohormona producida
en la circulación por acción enzimática de la
renina sobre un precursor sintetizado en el hígado,
el angiotensinógeno.
La angiotensina I es biológicamente
inactiva, pero es transformada en angiotensina II
por una enzima presente en la superficie de las
células endoteliales, llamada enzima convertidora
de angiotensina o ACE (Angiotensin Converting
Enzyme). La ACE se conoce también como
dipeptidil-carboxipeptidasa I y kininasa II. La
principal forma de la enzima se encuentra en el
endotelio, especialmente en los vasos
pulmonares. Existe una forma soluble de la ACE
en el plasma, que deriva de la enzima ligada a la
membrana endotelial.
La ACE tiene un papel claramente
establecido en la activación de la angiotensina I
circulante, y los inhibidores de esta enzima (por
ejemplo, enalapril) son eficaces fármacos
 15
hipotensores. Además, la ACE degrada
bradikinina, que es un péptido vasodilatador.
Además se ha postulado que el bloqueo
farmacológico de la ACE podría iniciar cascadas
intracelulares que aumentan la expresión de la
propia enzima y de la COX-2, que como antes se
dijo es la enzima limitante de la síntesis de
prostaciclina en el endotelio.
OTROS FACTORES VASOACTIVOS
La lista de otros productos endoteliales capaces de
modificar el estado contráctil del músculo liso
vascular es larga, y sólo se mencionarán a
continuación ejemplos selectos.
Factor activador de las plaquetas
El factor activador de las plaquetas (PAF) es un
fosfolípido vasoconstrictor que no se segrega
basalmente. Su síntesis es estimulada por el
esfuerzo de corte, la hipoxia y la isquemia.
Además de contraer el músculo liso, el PAF se
inserta en la membrana de superficie endotelial y
promueve la activación plaquetaria y la adhesión
leucocitaria.
Especies reactivas del oxígeno
Las especies reactivas del oxígeno (ERO), muchas
de las cuales son radicales libres, pueden ser
liberados por las células endoteliales en
condiciones normales, pero su producción
aumenta en condiciones anormales. La más
importante ERO es probablemente el anión
superóxido (O2-), que además de sus efectos
Tabla 4: Influencia del endotelio en la hemostasia
Función Antitrombótica
Sitios de unión Glicosaminoglicanos
a proteínas AT III
de la TFPI
coagulación Trombomodulina (con proteína C Factor tisular (III)
inhibe F. Va y VIIIa)
Productos Prostaciclina, NO
presentes en ADPasa
las
plaquetas
Factores Producción de tPA
fibrinolíticos Expresión de uPA
uPAR
Sitios de unión al plasminógeno
Anexina II
Factores Prostaciclina, NO
vasomotores
Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
directos vasoconstrictores y proinflamatorios,
inactiva al NO formando peroxinitrito. El
peróxido de hidrógeno o agua oxigenada (H2O2)
es más estable que el anión superóxido y por tanto
sus efectos constrictores son más duraderos. El
peróxido de hidrógeno ejerce su efecto contráctil
por varias vías: ingreso de Ca2+ desde el
intersticio, liberación intracelular de Ca2+,
inhibición de la fosfatasa de cadenas livianas de
miosina y fosforilación de la proteína reguladora
caldesmona (ver MÚSCULO LISO VASCULAR).
EFECTOS TRÓFICOS DEL ENDOTELIO
Las células endoteliales sintetizan la matriz de la
membrana basal, que está formada por colágeno
de distintos tipos, laminina, fibronectina, y
proteoglicanos. Además mantienen la integridad
de dicha membrana mediante un recambio gracias
a diversas metaloproteasas y otras enzimas
proteolíticas.
El endotelio produce una serie de factores
tróficos que estimulan la proliferación del
músculo liso y en algunos casos de fibroblastos.
Entre ellos están el factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF), derivado de plaquetas
(PDGF), derivado del endotelio (EDGF),
fibroblástico (FGF), y factores estimulantes de
colonias (GM-CSF y G- CSF). Además, la ACE
endotelial produce angiotensina II, que también
tiene efecto trófico sobre el músculo liso. Por otra
parte, el NO, el factor transformante del
crecimiento (TGF ) y los heparansulfatos son
inhibidores de la proliferación del músculo liso.
Protrombótica
Sitios de unión a fibrina,
factores IX, IXa, X, Xa,
Xii, kalicreína
Receptor de trombina
Receptor p/proteína C
Factor von Willebrand
PAF
Fibrinógeno
Factores V y XI
PAI-1, PAI-2, PAI-3 (inhibidor de
proteína C)
Activación de TAFI
Tromboxano A2
Endotelina 1
 16 Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví

PAPEL EN LA
HEMOSTASIA
El endotelio posee
receptores y produce
factores que pueden tanto
promover como
antagonizar la hemostasia
y la fibrinólisis (Tabla 4).
El endotelio normal
intacto tiene una acción
antitrombótica, ya que
inhibe la agregación
plaquetaria y produce
inhibidores de la
coagulación. Por el
contrario, en presencia de
lesión endotelial o
inflamación, el endotelio
expresa moléculas de
adhesión y segrega
factores proagregantes y procoagulantes. sistema de trombomodulina y proteína C. En la
Fig. 18 se resumen los efectos de las HDL, que a
la vez promueven directamente la vasodilatación
METABOLISMO LIPÍDICO
(izquierda) e inhiben la adhesión de leucocitos y
El endotelio favorece el recambio de lipoproteínas
plaquetas (derecha).
y su depuración en la circulación. Las células
endoteliales poseen receptores para lipoproteínas
de baja densidad (LDL) y la enzima lipoproteína
PAPEL EN LA INFLAMACIÓN E INMUNIDAD
lipasa que extrae triacilglicéridos de las El endotelio normal limita la adhesión de
lipoproteínas circulantes. leucocitos y plaquetas, principalmente debido al
Por otra parte, las lipoproteínas de alta NO, que también reduce la permeabilidad
densidad (HDL) tienen varios efectos protectores endotelial y la extravasación de leucocitos. Por
sobre el endotelio y la función vascular. Las HDL otra parte, las células endoteliales presentan en su
extraen colesterol desde los tejidos y lo superficie moléculas presentadoras de antígenos
transportan al hígado y órganos esteroidogénicos, del complejo de histocompatibilidad MHC II,
fenómeno denominado transporte reverso de moléculas de adhesión (ICAM, VCAM,
colesterol. Esto puede tener de por sí efecto selectinas), y pueden producir citokinas como
interleukinas 1, 6 y 8 y leucotrienos (LTB4, LTC4,
antiaterogénico.
Adicionalmente, las HDL facilitan la LTD4 y LTE4), entre otras.
síntesis endotelial de NO por varios efectos sobre Frente a estímulos que inducen
la NOS-3. La extracción de colesterol de las inflamación, el endotelio expresa moléculas de
cavéolas facilita la activación de la NOS-3. adhesión y aumenta su permeabilidad. Esto
Además, la unión de las HDL a un receptor favorece el reclutamiento de leucocitos y su
específico llamado SR-B1 activa una cascada de posterior migración hacia el intersticio.
kinasas como Src, PI3K, Akt y MAPK que
contribuyen a activar la NOS-3 y a aumentar la DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
transcripción de su gen. De lo anterior se desprende que el endotelio tiene
Las HDL promueven la proliferación la capacidad tanto de preservar la función normal
endotelial e inhiben la apoptosis. Tienen también como de alterarla. Se denomina disfunción
efectos antitrombóticos, mediados en parte por el endotelial a un grupo de condiciones en las cuales,
aumento de la síntesis de NO, pero también por en ausencia de estímulos apropiados, el
inhibición de la agregación y activación endotelio se comporta como predominantemente
plaquetaria, y en el endotelio, de síntesis de vasoconstrictor, hipertrofiante de la íntima y el
moléculas de adhesión, y de factor tisular músculo liso, protrombótico y proinflamatorio.
(tromboplastina). Las HDL también favorecen la La disfunción endotelial o “activación”
degradación de la trombina por activación del anormal del endotelio se ha demostrado en
 17
enfermedades diversas, tanto cardiovasculares
como aterosclerosis, hipertensión arterial, y
enfermedad coronaria, como metabólicas
(obesidad, diabetes) y autoinmunes (vasculitis y
otras enfermedades reumáticas). Se cree que la
disfunción endotelial es una vía final común en la
fisiopatología de dichos trastornos.
SUMARIO
El endotelio vascular es el epitelio aplanado que
recubre los vasos sanguíneos y linfáticos y el
endocardio. Consta de 1013 células cuya masa
conjunta es de 1 kg. Además de constituir una
barrera al paso de sustancias, el endotelio cumple
importantes funciones regulatorias de la
circulación.
Las células endoteliales tienen un espesor de
0.2 a 0.5 m y presentan en su superficie
invaginaciones (caveolas) y un glicocálix bien
desarrollado. Las células endoteliales forman
entre sí uniones estrechas dependientes de Ca2+
mediante VE-cadherinas y uniones adherentes
independientes de Ca2+.
Entre las células endoteliales hay también
uniones comunicantes formadas por conexones,
que forman vías de transferencia de moléculas
menores de 1 kDa y presentan baja resistencia
eléctrica. Además las células endoteliales tienen
uniones comunicantes con las células musculares
lisas subyacentes.
Las células endoteliales poseen un esqueleto
de membrana formado principalmente por
espectrina y ankirina, que está vinculado al
glicocálix y al citoesqueleto. Este último está
formado por microtúbulos, filamentos intermedios
y filamentos de F-actina (microfilamentos).
A su vez el citoesqueleto está anclado por un
lado a las uniones intercelulares y por otro a
complejos de adhesión formados por integrinas
que se ligan a componentes de la membrana
basal, como vitronectina y colágeno.
Gracias a las estructuras antes citadas, el
endotelio funciona como un transductor de las
fuerzas mecánicas que lo deforman, en particular
el esfuerzo de corte y (en las arterias) la
distensión cíclica con la onda de pulso. El
esqueleto de membrana y el citoesqueleto, con sus
conexiones, forman una estructura denominada
de tensegridad, que asegura la distribución de las
fuerzas mecánicas aplicadas.
El esfuerzo de corte elevado favorece la
activación de kinasas, canales iónicos y genes que
promueven la relajación del músculo liso vascular
y permiten el mantenimiento de un fenotipo
antitrombótico y antiaterogénico.
Función endotelial
Dr. Fernando D. Saraví
El endotelio produce varias sustancias
vasodilatadoras y vasoconstrictoras, de cuyo
balance depende el flujo normal. El principal
vasodilatador producido por el endotelio es el
óxido nítrico (NO) que es sintetizado por una
sintasa unida a las caveolas. Esta enzima se
expresa constitutivamente (aunque su expresión
puede aumentar con varios estímulos) y su
actividad es regulada por el esfuerzo de corte y
agentes humorales como bradikinina y VEFG.
En concentraciones bajas, el NO tiene efecto
vasodilatador y antiagregante plaquetario.
Además inhibe la proliferación del músculo liso y
aumenta la deformabilidad de los eritrocitos. El
NO es la activación de la guanilato ciclasa
soluble de las plaquetas y el músculo liso, con
aumento de la síntesis de cGMP.
La prostaciclina es un derivado del ácido
araquidónico, cuya síntesis es posibilitada por la
ciclooxigenasa 2. La prostaciclina tiene sobre los
vasos y plaquetas efectos similares a los del NO,
con el cual actúa sinérgicamente, y opouestos a
los de otro derivado del ácido araquidónico, el
tromboxano A2 producido por las plaquetas
activadas. La prostaciclina actúa sobre
receptores de membrana que activan la adenilato
ciclasa y aumentan la síntesis de cAMP.
Otros vasodilatadores endoteliales son el
péptido adrenomedulina y uno o más factores
hiperpolarizantes derivados del endotelio, cuya
naturaleza exacta se discute.
La endotelina-1 es un péptido con acción
vasoconstrictora directa, pero que indirectamente
produce vasodilatación porque estimula la
producción de NO. El endotelio expresa en su
superficie la enzima de conversión de
angiotensina, que activa la angiotensina I a
angiotensina II, vasoconstrictora y estimulante de
la secreción de aldosterona. Otros
vasoconstrictores que se originan en el endotelio
en condiciones anormales son el factor activador
de las plaquetas y especies reactivas del oxígeno
(radicales libres).
El endotelio cumple un papel importante en
controlar la proliferación del músculo liso y la
síntesis de matriz extracelular. Asimismo
participa en el metabolismo lipídico como
regulador de la transferencia de lípidos a través
de la pared vascular.
El endotelio participa también activamente en
la hemostasia y la inflamación, con una acción
predominantemente inhibitoria en condiciones
normales, que se torna protrombótica y
proinflamatoria cuando existe lesión endotelial.