Ontogenia de los órganos

linfoides
 Órganos Linfoides Primarios
• Médula ósea:
• Peso aproximado de 3000 – 4000 gramos.
• Se encuentra en los huesos planos ( vértebras,
costillas, esternón, huesos ilíacos).
• En ella se encuentra la CMP que da origen a
todas las células sanguíneas circulantes del
adulto.
• Sitio de maduración de los LB.
 Timo (1)
• En él maduran los LT.
• Se origina durante la sexta u octava semana
de gestación, tiene gran actividad durante la
vida embrionaria y alcanza su mayor tamaño
en el periodo perinatal siendo casi igual al
corazón del feto en tamaño, a medida que se
crece el timo disminuye de tamaño aunque
sigue teniendo actividad durante toda la vida.
 Timo(2)
• Órgano bilobulado que consta de corteza y
médula, una rica vascularización y vasos
linfáticos que drenan en los ganglios
mediastínicos.
• Corteza:
• Zona de abundantes mitosis.
• Contiene un alto % de timocitos
inmaduros( 90%)., además células plasmáticas,
cebadas y macrófagos.
 Timo(3)

• Médula:
• Contiene menos linfocitos que la corteza,
además células dendríticas interdigitantes y
macrófagos.
• Posee también los corpúsculos de Hassall y
células mieloides similares antigénicamente a
los músculos estriados.
 Timo(4)
• Estroma tímico:
• Está formado por una red de células no
linfoides, está presente tanto en la corteza
como en la médula y consta de varios tipos
celulares:
• 1. 3 tipos de células epiteliales que
intervienen en la diferenciación de los LT, ellas
son:
 Timo(5)
• A) Células nodrizas de la cortical externa.
• B) Corticales.
• C) Medulares.
• 2. Células dendríticas interdigitantes
fundamentalmente en el límite cortico
medular.
• 3. Macrófagos con igual localización que las
células dendríticas.
 Timo(6)
• La unidad de diferenciación o maduración está
integrada por las células linfoides y por las
células inductoras del cambio que forman
bolsas y se conocen como células nodrizas.
 Órganos Linfoides Secundarios
• Ganglios Linfáticos.
• Pequeños agregados nodulares de tejido rico en
linfocitos situados a lo largo de los conductos
linfáticos y distribuídos por todo el cuerpo.
• Tienen forma de riñón y miden de 2- 10 mm.
• Cada ganglio está rodeado de una cápsula fibrosa
perforada por múltiples linfáticos aferentes por
donde entra la linfa, que se filtra en el seno medular y
sale a través del linfático eferente situado en el hilio.
 Ganglios linfáticos(2)
• La sangre llega a ellos a través de una arteria
que penetra en el hilio y se ramifica en
capilares en la corteza externa, sale del
ganglio por una vena que también sale del
hilio.
• Los linfocitos entran a los ganglios a través de
vasos especializados como las vénulas
endoteliales altas(HEV) de la paracorteza.
 Ganglios linfáticos(3)
• Constan de corteza y médula.
• La corteza tiene:
• A) Corteza externa.
• Aquí encontramos los folículos linfoides
compuestos fundamentalmente por LB.
• B) Paracorteza interna:
• Compuesta fundamentalmente por LT., también
hay macrófagos y CPA que expresan niveles
elevados de HLA-II.
 Ganglios linfáticos(4)
• Médula
• :Compuesta por cordones medulares poblados
por macrófagos , células plasmáticas, LB y LT.
• Funciones de los ganglios linfáticos:
• 1. Órgano de filtro.
• 2. Almacén de linfocitos.
• 3. centro de producción de An y citoquinas.
• 4. Generadores de linfocitos de memoria.
 Bazo
• Es el lugar principal donde ocurren las
respuestas inmunes frente a antígenos
transportados por la sangre.
• Consta de 2 partes:
• A) La pulpa blanca:
• Está formada por las vainas linfoides
periarteriolares (PALS), a las que se fijan
folículos linfoides algunos con centros germinal.
 Bazo(2)
• Las PALS y los folículos están rodeados por un
borde de linfocitos ( B y CD4+) y macrófagos que
se llama zona marginal.
• Funciones:
• 1. Filtrar la sangre que pasa por el bazo
reteniendo los Ag que escapan de la red linfática
o que ingresan directamente a la sangre.
• 2. Producir tufsina que es un tetrapéptido que
estimula la fagocitosis.
 Bazo (3)
• 3. Remover microorganismos opsonizados con
factores del complemento, los recubiertos con
anticuerpos son removidos en el hígado.
• 4. Importante en la defensa contra organismos
encapsulados.
• B) La pulpa roja que tiene funciones
hematológicas:
• 1. Örgano de reserva de GR.
 Bazo (4)
• 2. Destrucción de células sanguíneas
envejecidas.
• 3. producción de factores importantes en el
mecanismo de la coagulación.
• 4. Limpiar la sangre de bacterias
fundamentalmente encapsuladas y otras
partículas.
 Tejido linfoide asociado a mucosa (MALT)

• Está formado por

• A) Tejido linfoide asociado al tractus digestivo
(GALT).
• B) Tejido linfoide asociado al tractus
respiratorio(BALT).
• C) Tejido linfoide asociado al tractus
urogenital.
• D) Glándulas mamarias y salivares.
 MALT(2)
• Se diferencian del sistema inmune porque
tienen:
• 1. Alta producción de IgA secretora muy
importante en la defensa de las mucosas.
• 2. Cierta autonomía en la circulación y
aposentamiento linfocitario.
• Contiene ambos tipos de linfocitos perom
predominan los B.
 MALT(3)
• 3. Contiene mayor número de células
plasmáticas que la suma de células
plasmáticas de bazo, ganglios y MO.
 Ontogenia de los linfocitos
• Es el proceso mediante el cual se desarrollan
estas células desde sus precursores iniciales
hasta células diferenciadas.
• Los linfocitos B maduran en la vida
intrauterina en el hígado fetal a partir de la
8va – 9na semana de gestación y en la vida
extrauterina en la MO.
 Ontogenia de los linfocitos (2)
• Las fases iniciales de la maduración de los
linfocitos se caracterizan por;
1. Elevada actividad mitótica que produce
aumento del número de células.
2. Recombinación y expresión de los genes del
receptor para el antígeno.
3. Procesos de selección para conformar los
repertorios de LT y B.
 Ontogenia de los linfocitos (3)
4. Generar mecanismos efectores que permitan
eliminar al antígeno.
Esto ocurre en las últimas fases del proceso de
maduración.
 Ontogenia de los LB (1)
• Tiene 2 fases:
• A) Fase independiente de antígeno.
• Ocurre en la MO y concluye con la salida del
LB maduro virgen e inmunocompetente.
• B) Fase dependiente de antígeno.
• Ocurre en los OLS y termina con la
diferenciación de estos linfocitos en células
plasmáticas y células memoria.
 Ontogenia de los LB (2)
1. Esta fase independiente del antígeno se inicia a
partir de la CMP requiriendo la participación de células
del estroma de la MO ( fibroblastos, reticulocitos,
endotelocitos, etc, ellos participan a 2 niveles:
a) Mediante contactos directos .
b) Mediante factores solubles.
El CD44 de la CMP interacciona con ácido hialurónico
de células del estroma de la MO y esta interacción
favorece la proliferación de los precursores pro– B.
 Ontogenia de los LB (3)
2. De la CMP sale el PLC.
El expresa MHC-II,Tdt, CD19, CD24. genes RAG 1 y 2.
3. Célula pro B.
No produce inmunoglobulinas.
Expresa CD10, CD20, CD21, CD22, CD32, CD38, CD19, CD24,
MHC-II, Tdt, RAG 1 y 2, IL-7.
4. Célula pre B.
Expresan el receptor de célula pre B, IL-7. RAG 1 y 2 al inicio
de este estadío.
Pierden Tdt, CD38, CD10.
 Ontogenia de los LB (4)
5. Linfocitos B inmaduros.
Tienen BCR con IgMm.
Expresan CD19, CD20, CD21, CD22, CD23,
CD24,CD32.
No proliferan ni se diferencian en respuesta a los
antígenos, de hecho su encuentro con antígenos
puede provocar muerte celular o falta de
respuesta funcional.
 Ontogenia de los LB (5)
Estos linfocitos B inmaduros tiene una vida corta
de 3-4 días.
Sufren una selección negativa o sea los LB que
reconocen moléculas propias tratan de
corregirse induciendo una reordenación
secundaria de los genes de sus cadenas ligeras
los que lo logran o sea dejan de reconocer lo
propio se transforman en LB maduros y los que
no mueren por apoptosis.
 Ontogenia de los LB (6)
6. Linfocitos B maduros vírgenes.
Expresan IgMm e IgDm.
Salen de la MO a través del seno venoso y van
hacia los OLS y allí se alojan temporalmente ya
que expresan receptores de alojamiento
(homing) apropiados.
 Ontogenia de los LB(5)
• Las células pre –B sintetizan cadenas pesadas mu,
algunas de estas cadenas se asocian a proteínas
llamadas cadenas ligeras sustitutivas con homología
estructural a las cadenas ligeras kappa y lamda pero
son invariables o sea son idénticas en todos los LB.
Esto recibe el nombre de receptor pre-B y se expresa
en bajos niveles.
Este receptor es necesario para estimular la
proliferación y maduración continuadad de los LB en
desarroll.
 Ontogenia de los LB (6)
• En el curso de la maduración de los LB no
expresan IL-1,2,4.
• El Cd10 (CALLA) no es exclusivo de estos
linfocitos.
• El CD38 es un marcador del estado de
activación.
• El CD25 es un receptor típico de LB y T
activados.
 Ontogenia de los LB (7)
• Fase dependiente del antígeno.
• El linfocito B virgen puede:
1. No encontrarse con el antígeno.
En este caso muere por apoptosisen días o
semanas generalmente de 3-4 días.
2. Se encuentra con el antígeno:
Entonces se convierte en LB activado que solo
expresa IgMm, CD38 y CD54.
 Ontogenia de los LB (8)
• Se diferencia en 2 subclones:
• A) Uno de células plasmáticas productoras de
anticuerpos.
• Ellas expresan CD38, no expresan IgDm ni
HLA-DR.
• Mueren por apoptosis al cabo de unos días.
• B) Células memorias.
• Expresan IgGm, IgMm IGAm.
 Ontogenia de los LB (9)
• Viven meses o años y se quedan en los centros
germinales de los OLS.
• Marcadores de los LB:
a) Tdt e)CD23+ i) CD35+ m) CD 72+
b) HLA-II f) CD 21+ j) CD45+ n) CD81
c) CD19+ g) CD22+ k) CD10+ ñ) CD5 +
d) CD20+ h) CD24+ l) CD 40+ o) CD9+
 Ontogenia de los LB (10)
• Localización final de los LB:
a) Bazo: 27% e) MO: 6%
b) Ganglios linfáticos; 23% f) Amígdalas: 6%
c) Sangre: 20% g)Timo: 1-2%
d) Conducto torácico: 18%
 Tipos de LB
1. LB-1 o CD5+ CD23-
Se originan a partir de precursores localizados
en el hígado fetal y también a partir de los Lb2,
pero su origen es fundamentalmente fetal.
2. LB2 que son los convencionales. CD5- CD23+
3. LB de la zona marginal.
Estos 2 últimos se originan de precursores en la
MO.
 Receptor de LB(1)

• Estructura.
Consta de 2 partes:
a) Inmunoglobulina de membrana que difiere de la Ig
secretada en que tiene una secuencia de aa como anclaje
a la membrana citoplasmática. Esta inmunoglobulina
interviene en el reconocimiento del antígeno, a esta parte
se le llama cadenas variables o polimorfas y hacen que el
BCR de cada Lb sea distinto.
b) Cadenas invariantes que son 2 proteínas CD79 alfa y beta,
la cadena alfa es específica de isotipo y la beta es común a
todas las Igs.
 Receptor de LB(2)
• Además de lo anterior consta de un dominio
de activación que tiene tirosina (ITAM) que
está en su segmento intracitoplasmático y es
responsable de activar la kinasa de tirosina
para iniciar la señalización requerida para la
activación del LB y su posterior transformación
en células plasmáticas productoras de
anticuerpos.
 Receptor de LB(3)
• Posee también moléculas coestimuladoras
como CD21, CD19,TAPA 1 (CD81)que
potencian la actividad de ellos con menor
concentración de antígenos.
• Este receptor a diferencia del TCR actúa como
receptor y como molécula libre o sea como
anticuerpo.
 Receptor de LB (4)
• Funciones:
1. Reconocimiento del antígeno, esto lo realiza
la Ig de membrana.
2. Transporte y expresión del BCR en la
membrana y transducción de señales de
activación cuando el receptor se une al
epítopo antigénico.
Esto lo realizan las cadenas alfa y beta.
 Funciones de los LB
1. Producción de células plasmáticas
productoras de anticuerpos.
2. Células presentadoras de antígenos a los
linfocitos Th.
 Ontogenia de los LT (1)
• Estos linfocitos se llaman T porque maduran
en el timo.
• Alrededor de la 8va semana de gestación las
células precursoras de ellos se dirigen al timo
para producir estos linfocitos y ya aparecen
antes del sexto mes de gestación.
• En el proceso de maduración y diferenciación
de estos linfocitos están implicados:
 Ontogenia de los LT(2)
1. La expresión del TCR.
2. La adquisición de marcadores de superficie
(CD).
Estos marcadores son importantes para:
a) Reconocimiento antigénico.
b) Permitir la inclusión dentro de los 2
subclones principales CD4+ y CD8+.
 Receptor de células T (TCR)
• Existen 2 tipos de TCR:
a) El alfa beta.
b) El gamma delta.
Estructura del TCR alfa beta.
a) 2 cadenas polipeptídicas transmembrana alfa y beta
unidas covalentemente entre sí por un puente disulfuro.
Estas cadenas constan de un dominio V ( variable), uno C
(constante), una región citoplasmática corta y una región
transmembrana hidrófoba.
El dominio C es similar al de las Igs.
 TCR (2)
b) CD3 y la cadena zeta que se asocian de forma
no covalente a las cadenas alfa y beta.
( moléculas de señalización)
Las cadenas alfa y beta intervienen en el
reconocimiento del antígeno y las cadenas zeta y
el CD3 son las que transducen las señales que
dan lugar a la activación de los LT.
 TCR (3)
• Este TCR:
a) Reconoce péptidos en el contexto del MHC
clásico.
b) Requiere de moléculas coestimuladoras y
coseñalizadoras como CD4 y CD8.
c) La maduración es intratimica.
d) Representan el 90 – 95% del total de los LT.
 TCR (4)
• El TCR gamma delta tiene en vez de cadenas
alfa y beta cadenas gamma y delta.
• Está presente en los linfocitos gamma delta,
los cuales se diferencian en el timo y en la MO
y representan 5- 10 % de los LT periféricos.
 TCR (5)
• CARACTERISTÍCAS:
1. Pertenece a la gran familia de las Igs porque su
estructura es similar a la de los anticuerpos.
2. Es adquirido por los LT durante el proceso de
maduración.
3. Puede ser alfa –beta o gamma- delta.
4. Los genes que codifican sus cadenas están en 4
locus, 2 en el cromosoma 7 y 2 en el 14.
 TCR (6)
5. Es un receptor de membrana sin segmentos
intracitoplasmáticos.
6. No reconoce antígenos en su estado natural sino péptidos
derivados de ellos unidos a moléculas del MHC.
FUNCIONES:
1. Durante la maduración de los timocitos en el timo
participa en los procesos de selección positiva y negativa.
Durante estos procesos se destruyen la mayor parte de las
células engendradas por apoptosis y las que sobreviven se
deplazan a la porción medular del timo donde se
diferencian en LT maduros y representan el 5% del total.
 TCR (7)
a) Selección positiva.
Se eliminan los LT incapaces de reconocer
suficientemente las propias moléculas de
histocompatibilidad necesarias para la
presentación antigénica.
O sea se dejan solo los LT que reconocen con
alta afinidad las moléculas del MHC.
 TCR (8)
b) Selección negativa:
Se eliminan los timocitos con TCR que reconozcan con alta
afinidad péptidos propios en las moléculas del MHC.
O sea por este mecanismo se eliminan los LT autorreactivos.
2. Una vez que el LT ha madurado, entonces el TCR
interviene en el reconocimiento del antígeno que va a variar
según el tipo de TCR y que va a desencadenar la activación,
proliferación y diferenciación de las LT en 2 subclones uno de
células efectoras y otro de células memoria.
 Desarrollo de los LT (1)
1. CMP
2. PLC
3. Progenitores comprometidos de las células T
que van al timo, ellos son los protimocitos que
van a expresar CD7 ( molécula que les permite
reconocer al timo como el órgano donde
deben ubicarse) y CD 45 enzima necesaria para
la maduración y regulación de sus funciones.
 Desarrollo de los LT (2)
4. Pretimocitos.
Expresan CD2 que es el primer marcador de
superficie que caracteriza el linaje T.
Se inicia el reordenamiento de genes del TCR.
Ellos pueden seguir 2 caminos:
a) Transformarse en linfocitos gamma delta.
b) Transformarse en linfocitos alfa beta.
 Desarrollo de los LT (3)
Si continúan el desarrollo de los linfocitos alfa
beta:
5. Timocitos precoces o celúlas pro T.
Se encuentran en la región subcapsular del timo
y región cortical externa.
Expresan: CD7, 2, 45, 5, 38, 71,3
No expresan CD4 ni CD8 por lo tanto son
doblemente negativos.
 Desarrollo de los LT (4)
6. Timocitos inmaduros o células pre – T.
Están en la corteza.
Expresan CD1 y todos los anteriores.
Expresan el receptor de la célula pre T similar al del
receptor pre-B.
Este receptor está formado por cadenas betas asociados a
una proteína invariable llamada pre-T alfa, CD3 y proteínas
zeta .
Este receptor también es esencial en la maduración y
proliferación de las células T.
 Desarrollo de los LT (5)
7. Timocitos maduros.
Están en la médula.
Pierden el Cd1,38 y 71.
Conservan los otros.
Adquieren el CD44, CD4+ y CD8+ por lo tanto son
doblemente positivos.
El CD 44 interviene en la migración y asentamiento en los
OLS.
Poseen TCR completo y son objeto de los procesos de
selección positiva y negativa.
 Desarrollo de los LT (6)
8. Linfocitos T vírgenes.
Migran hacia los OLS donde pueden o no reconocer antígenos.
Abandonan el timo a través de los vasos linfáticos o las venas,.
Ellos se diferencian en la zona T dependiente de los OLS.
Expresan la isoforma CD45 RA.
Ellos son CD4+ y CD8+ y se diferencian en:
a) Células efectoras Tc, Th1, Th2, Th17
b) Células memorias.
Son la mayoria de los linfocitos, participan en la respuesta
secundaria y producción de citosinas.
 Marcadores de los LT
a) CD1
b) CD2
c) CD3
d) CD4
e) CD5
f) CD7
g) CD8
h) CD38
i) CD45
j) CD45RA
 Recirculación de los LT
• Los LT vírgenes recirculan entre los OLS donde
reconocen y responden a antígenos.
Está recirculación está mediada por receptores de
asentamiento presentes en estos linfocitos y las diriginas
presentes en las VEH.
El receptor de asentamiento más importante es la
selectina L (CD62L).
Una vez que el linfocito se fija al endotelio de los OLS,
migran hacia el estroma ganglionar y allí se unen a
células accesorias residentes (DC).
 Recirculación de los LT (2)
Estos LT que entraron al ganglio pueden o no ser
activados por un antígeno.
Si no son activados se separan de las células
accesorias y abandona el ganglio por un vaso
linfático eferente, va a la circulación y de allí hacia
otro ganglio.
Si son activados entonces se convierten en células
efectoras y células memorias que van a migrar a
los tejidos inflamados para eliminar los antígenos.
 Recirculación de los LT (3)
Los LT activados quedan retenidos transitoriamente en
el ganglio por acción de moléculas de adhesión que
son integrinas como LFA-1 y VLA-4, CD44, y los
ligandos de las selectinas E y P.
La afinidad de las integrinas por sus ligandos va a
declinar entre 24 – 48 horas después de la
estimulación antigénica y aproximadamente 2 días
después de esta estimulación los Lt activados
abandonan el ganglio para instalarse en el foco
inflamatorio.
 Recirculación de los LT (4)
Los LT que migraron a los tejidos periféricops y
encuentran su antígeno quedan retenidos en el
lugar donde está este antígeno y los que no
encuentran su antígeno entran a los linfáticos y
retornan a la circulación a través del conducto
torácico.
Tiempo de Vida de los LT: meses o años.
 Localización de los LT
1. Sangre periférica: 70-80%.
2. Paracorteza interna de los ganglios linfáticos: 30-
40%.
3. Vainas periarteriolares de la pulpa blanca del
bazo: 20-30%
4. Timo: más del 75%.
Los CD4+ están uniformemente distribuídos y
representan el 50-60%, los CD8+ hay pocos en los
ganglios y muchos en el bazo representan 20-30%.
 Tipos de LT
I. Linfocitos T alfa beta:
a) LT CD4+ o cooperadores:
Dentro de ellos tenemos los Th1, Th2, Th17.
b) LT CD8+ o citotóxicos.
c) LT memoria.
d) Linfocitos reguladores o supresores.
II. Linfocitos T gamma delta.
III. Linfocitos T NK.