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Archivos de Medicina

Volumen 6: Año 2010

Publicado por iMedpub, Internet Medical Publishing


Índice

El sistema venoso cerebroespinal: Anatomía, fisiología e implicaciones clínicas –


Edward Tobinick

Úlcera neurotrópica secundaria a herpes simple - María Mercedes López Molina,


José Manuel Granados Ceneteno, José Manuel Ortíz Egea, Jorge Víctor Sotoca
Fernández

Hipotensión ortostática causada por traumatismo bulbar dorsal.- Francisco


Hernández-Fernández, José Luis López Toribio, Gema Águila Manso, Margarita
Escribano Talaya, Paloma Bebia Conesa

Neurofisiología del aprendizaje y la memoria. Plasticidad neuronal. Christian


Ortega-Loubon, Julio César Franco

El acceso al tratamiento del dolor como derecho humano. Diederik Lohman,


Rebecca Schleifer, Joseph J Amon

El papel del metotrexato subcutáneo en jeringas precargadas (Metoject) en el


tratamiento de la artritis reumatoide. Trinidad Pérez Sandoval, Diana Nieves
Calatrava, Carlos Crespo Palomo, Jordi Galván Cervera

Ritmos circadianos, genes reloj y cáncer. Fabiola Hernández-Rosas, Juan Santiago-


García

Perfiles de riesgo de transmisión de la gripe por aerosol: Un estudio de los trópicos


húmedos frente a la zona templada. Brian P. Hanley, Birthe Borup

Factores de riesgo cardiovascular en una población de trabajadores en la ciudad


de Córdoba, Argentina. Joaquín R Randon Salgado, Fernando A Camporro, Diego
Camps, Martín G Rivadera, José A Leiva Centeno, Enrique Majul, Hugo Villafañe
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Articulo de Revisión

El sistema venoso cerebroespinal: Anatomía, fisiología e implicaciones clínicas


Edward Tobinick
Docente Asistente de Medicina, David Geffen, Escuela de Medicina de la Universidad de California, Los Ángeles

Responsabilidades: Edward Tobinick, MD, informa que le han sido concedidas las patentes norteamericanas incluidas las6,419,944; 6,537,549; y
6,982,089 y que tiene pendientes la solicitud de las patentes norteamericanas e internacionales que se refieren al uso terapeútico del sistema ve-
noso cerebroespinal. En sus actividades de investigación, se ha centrado en el desarrollo de nuevos métodos para el tratamiento de los desórdenes
clínicos que no han recibido una respuesta médica concluyente, incluidas las aplicaciones neurológicas, retinales y oncológicas. Los desórdenes
incluyen la enfermedad de Alzheimer, el dolor de los discos y la radiculopatía, incluida la radiculopatía cervical y la ciática. Las investigaciones
del doctor Tobinik incluyen el desarrollo de métodos innovadores para el tratamiento de immunomoduladores específicos a través de la barrera
sanguínea del cerebro. El doctor tiene pendiente múltiples patentes norteamericanas e internacionales, y se le han concedido 11 patentes norte-
americanas.
Artículo Publicado en Medscape General Medicine 8(1): 2006 © 2006 Medscape

Existe una notable continuidad anatómica y funcional entre las venas, los senos venosos y los plexos venosos del cerebro y de la espina dorsal. El
presente artículo propone el término “sistema venoso cerebroespinal” (CSVS) para enfatizar dicha continuidad, que además se caracteriza por la
falta de válvulas venosas en este sistema. La primera de dos divisiones de este sistema, las venas intracraneales, comprende las venas corticales, los
senos durales, los senos cavernosos y las venas oftálmicas. La segunda división principal, el sistema vertebral venoso (VVS), está formada por los
plexos venosos vertebrales que discurren por toda la longitud de la espina dorsal. Las venas intracraneales se anastomizan con el VVS en la región
suboccipital. En la parte posterior, el CSVS se comunica libremente con las venas sacrales y pélvicas, así como con el plexo venoso de la próstata.
El CSVS constituye un sistema venoso carente de válvulas, único y de gran capacidad, en el que el flujo es bidireccional. También tiene un papel
importante en la regulación de la presión intracraneal, que cambia según la postura, y según la circulación venosa desde el cerebro. Por otra parte,
el CSVS proporciona una ruta directa vascular para la propagación de los tumores, las infecciones o la embolia entre los diferentes componentes
de cada dirección. dores para el tratamiento de immunomoduladores específicos a través de la barrera sanguínea del cerebro. El doctor tiene pen-
diente múltiples patentes norteamericanas e internacionales, y se le han concedido 11 patentes norteamericanas.

Introducción La importancia de dicho sistema venoso se ignoró hasta el trabajo se-


minal de Batson[2] en 1940, y frecuentemente no se reconoce a pesar
”...nos empezamos a cuestionar si nuestra actual concepción de la cir- de la gran cantidad de estudios que lo confirman. [4-8] En una serie
culación es completamente correcta. Por lo que se refiere a la parte de experimentos con cadáveres humanos y monos vivos, y gracias a
venosa de la circulación, pienso que nuestra concepción actual es in- moldes vasculares mediante la técnica de corrosión, disecciones ana-
correcta”.Herlihy[1] tómicas e inyecciones de contrastes radio opacos observados en radio-
grafías fijas o en serie[9-14], Batson demostró la continuidad del CSVS
“Parece increíble que el gran complejo funcional de las venas no fuera desde la pelvis al cráneo, y estableció que el CSVS proporciona una ruta
reconocido como un sistema hasta 1940... En las últimas cuatro déca- directa vascular para la propagación de tumores, infecciones o embo-
das del siglo XIX, nuestro conocimiento de las venas vertebrales evolu- lias desde la pelvis o la espina dorsal al cerebro. Los estudios radiográ-
cionó, para después caer en el olvido”.Batson[2] ficos funcionales de Batson definen muchas de las características fisio-
lógicas de este sistema venoso único, incluido el hecho crítico de que
En el siglo XVI ya se conocía la existencia tanto del sistema venoso cra- las venas del CSVS carecen de válvulas, y por lo tanto permiten el flujo
neal como del sistema venoso vertebral (VVS), pero no fue hasta 1819, bidireccional. En 1947, Herlihy [1] señaló la importancia de este descu-
Aceptado tras revision externa

cuando Breschet[3] realizó detallados dibujos que ilustraban las múlti- brimiento singular de la existencia de un sistema venoso principal que
ples anastomosis de las venas craneales y vertebrales, que representa- no seguía el paradigma del flujo circular de Harvey[15] con respecto a
ban con precisión la conexión anatómica entre el sistema venoso intra- la circulación sanguínea. Si bien los descubrimientos de Batson no son
craneal y el VVS (Figura 1). En la actualidad se reconoce la existencia de ampliamente conocidos, están corroborados por estudios posteriores
una notable continuidad anatómica y funcional entre las venas, los se- con una variedad de modalidades visuales, incluidas angiografías, mol-
nos y plexos venosos del cerebro y de la espina. Este artículo propone des con la técnica de la corrosión, ultrasonidos, tomografías (TC) y ve-
el término “sistema venoso cerebroespinal” (CSVS) para enfatizar dicha nografías de resonancia magnética (RM). La continuidad funcional del
continuidad, que además se caracteriza por la inexistencia de válvulas sistema craneal y venoso vertebral proporciona una explicación directa
en las venas de dicho sistema. de patrones recurrentes y bien conocidos de metástasis, infecciones y
embolización.

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Anatomía del CSVS trado que el plexo venoso vertebral consta de un rico sistema de venas,
anastomizado e interconectado, que discurren por toda la longitud del
“En breve, las venas vertebrales constituyen un sistema plexiforme ca- canal vertebral. Por motivos descriptivos, Groen y su equipo[29] se-
rente de válvulas con un patrón longitudinal. Son paralelas y se comu- pararon el plexo venoso vertebral en tres divisiones que se comunican
nican con la vena cava superior e inferior. El plexo se extiende por toda entre sí: los plexos venosos internos, anteriores y posteriores que yacen
la longitud de la columna vertebral y se une con el terminal craneal en dentro del canal espinal pero fuera de la duramadre; los plexos veno-
los senos durales”. Batson[2] sos externos, anteriores y posteriores, que rodean la columna vertebral,
y las venas basivertebrales, que discurren horizontalmente dentro de
El sistema venoso intracraneal, incluidos los senos durales se conoce las vértebras. Tanto el plexo venoso interno como el externo discurren
desde hace tiempo, pero fue Breschet[3] quien representó, del modo longitudinalmente a lo largo de toda la espalda, desde el sacro hasta el
más claro y preciso, las múltiples y directas interconexiones entre los encéfalo. Clemens[5] utilizó moldes corrosivos e inyecciones de Araldi-
senos venosos craneales y el plexo venoso vertebral (figura 1).[16] to para demostrar cómo se comunican libremente los plexos venosos
internos y externos, hecho que también demostró Vogelsang[7] me-
diante venografías interóseas de la espina dorsal. Groen y equipo[17]
utilizaron una técnica perfeccionada de inyección de Araldito y confir-
maron el hecho de que todas las divisiones del VVS, es decir, los plexos
internos y externos y las venas basivertebrales, se comunican libremen-
te, y que todas las divisiones del sistema carecen de válvulas. El plexo
venoso interno vertebral se comunica con las venas intraespinales y
radiculares, y también lo hace libremente con el plexo venoso externo
mediante las venas intervertebrales (figura 2).[10,23,29,30]

Interconexión de los sistemas venosos de la espina dorsal y


del cerebro

“Cuando se aumentó la masa de la inyección hasta un total de 200cc, el


material entró hasta la base del cráneo y penetró en la cavidad craneal”.
Batson[2]

Ha habido muchos investigadores que han confirmado la anastomosis


anatómica entre los plexos venosos vertebrales y el sistema venoso in-
tracraneal, que Breschet ilustrara por vez primera[3]. En particular, los
estudios de inyecciones de Batson [2,9,10,12-14] y las investigaciones
angiográficas de Anderson [28] demostraron que es posible visualizar
los senos venosos craneales si se inyecta una sustancia dentro del VVS.
Las investigaciones más recientes detallan descubrimientos idénticos
y establecen una conexión funcional directa entre el plexo venoso
vertebral y el sistema venoso intracraneal, incluido el seno cavernoso
Figura 1. Sistema venoso cerebroespinal según G. Breschet en Recherches anatomiques suboccipital, las venas condilares y el plexo hipogloso[17,18,25,31,32].
physiologiques et pathologiques sur le systaeme veineux.Paris, Francia: Rouen fráeres;
1829. Groen y equipo, que ya habían confirmado la libre comunicación entre
el VVS y el sistema venoso intracraneal [17], también encontraron Aral-
dito distribuido en los senos craneales (seno sagital superior, confluens
Las finas paredes del plexo venoso vertebral requieren métodos es- sinuum, seno sigmoideo, seno cavernosos y el plexus basilaris), y en
peciales para conservar su arquitectura si están destinadas al examen las principales venas corticales del cerebro y del cerebelo, después de
postmortem. Aunque se demostrara primero mediante disección, al- inyectar un contraste dentro del VVS.
gunos métodos más modernos de inyección [5,17,18] e imágenes de ra-
yos X[6-8,19-23], además de las técnicas tomográficas y de resonancia Comunicación entre el sistema venoso intracraneal y las venas del
magnética[24-27] han establecido y afirmado tanto la anatomía como cuello cabelludo, el cráneo y la cara
la anastomosis de dicho sistema venoso, que es único. Es más, las venas
epidurales también se conocen como “venas meningoraquídeas”[2,6]. “En todo el cráneo, se anastomizan ricamente las venas del cerebro,
las venas de la meninge (los senos venosos), y las mismas venas de los
Los plexos venosos vertebrales: las venas internas, externas y basi- huesos del cráneo (las venas diploicas), así como las venas de diversos
vertebrales plexos extracraneales”. Batson[2]

Bock corroboró la detallada descripción anatómica del VVS de “Se aprecian, en menor medida, las venas faciales y su notable anasto-
Breschet,[4] realizando disecciones, estudios de moldes de corrosión y mosis con el sistema venoso intracraneal”. Osborn[33]
siguiendo los métodos de inyección de Batson [2,9,10,12-14] en cadá-
veres humanos y monos vivos. También repitió estudios angiográficos Las angiografías han demostrado la comunicación entre las venas fa-
en humanos, como los de Anderson. [28] Dichos estudios han demos- ciales, oftálmicas y orbitales, así como las venas cerebrales internas,[33]

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“Las estructuras posteriores a los procesos trasversales de las vertebras


drenan la sangre a las venas postvertebrales que carecen de válvulas”.
Batson[12]

Del mismo modo que el sistema venoso intracraneal se comunica con


las venas superficiales del cuello cabelludo, la cabeza, y la cara, el VVS se
comunica libremente con otras venas superficiales y carentes de válvu-
las en la espalda y en la pared toracoabdominal.[12,17]Batson[2,10,12]
inyectó un contraste radio opaco en las venas subcutáneas del pecho
en cadáveres humanos con el fin de mostrar el flujo al VVS y los senos
durales del cráneo, incluidos el seno transversal y el seno longitudinal
superior. El plexo venoso vertebral externo se conecta directamente
con las venas que revisten los elementos espinodorsales posteriores,
las venas que drenan el espacio interespinoso y las venas que drenan
los músculos dorsales profundos (figura 2).[5,7,14,29,30]

Anastomosis del VVS con los sistemas ácigos, pulmonar y


de la vena cava

Por otra parte, mediante la anastomosis, el plexo venoso vertebral se


comunica con el sistema venoso sistémico, incluido el sistema ácigos
de las venas (y, por lo tanto, con la vena bronquial posterior y las venas
pleurales parietales), las venas renales siniestras y suprarrenales, el sis-
tema venoso portal, y las venas cavas inferior y superior, proporcionan-
do así un sistema venoso que no solo circunvala pero también comuni-
ca con el sistema venoso sistémico que consta de válvulas.[12,17,29]

Comunicación entre los plexos venosos vertebrales y las venas


pélvicas, prostáticas y sacrales

Figura 2. Venas de la médula espinal y de la columna vertebral según la ilustración de Net- “Después de haber inyectado un total de 200cc del diodrasto en la vena
ter, [30] con premiso de reproducción. Nótese el drenaje del espacio interespinoso median- dorsal profunda del pene, se obtuvieron películas del cráneo...hay una
te el plexo venoso vertebral externo en la parte posterior. acumulación del medio opaco en el seno sagital, además de que el
confluens sinumm....y muchas otras venas cerebrales superiores están
lo que confirma los estudios de Batson [10,11], en los que se utilizaron llenas, el seno directo está bien lleno...se observan claramente la vena
tanto las técnicas de inyección como los moldes de corrosión. Por otra cerebral principal, los senos petróseos y una porción del plexo basilar
parte, las venas en los senos cavernosos (los compartimentos sellares de las venas.” Anderson[28]
laterales) forman parte del CSVS.[2,18,28,29]Parkinson [34,35] describió
el plexo venoso vertebral como parte del compartimento del neroeje En la parte posterior, el plexo venoso vertebral se comunica libremente
de la duramadre externa, que se extiende desde la espina al compar- con las venas prostáticas y el plexo venoso sacreo.[2,17,29]
timento sellar lateral (seno cavernoso) de las venas orbitales. Debido
a las anastomosis del CSVS con las venas del cráneo, el cuello cabe- En resumen, las múltiples investigaciones anatómicas han confirmado
lludo, y la cara, y la posibilidad del flujo bidireccional, Zenker y Kubik que el CSVS es un sistema venoso interconectado y carente de válvulas,
[36] han especulado que una de las funciones fisiológicas normales que corre desde la pelvis al cráneo, y dentro del cual el drenaje veno-
de dichas anastomosis es el enfriamiento del cerebro y de la médula so del cerebro, la médula espinal y las vértebras se mezclan entre sí.
espinal. Puesto que todo el sistema interconectado carece de válvu- Como Batson[14] confirmara “las venas durales craneales son el termi-
las, la sangre puede fluir en cualquier dirección, bien hacia o desde el nus más superior de las venas vertebrales”. El CSVS conecta tanto con
cerebro, las venas oftálmicas, los senos cavernosos, la médula espinal el sistema venoso sistémico profundo, que consta de válvulas, incluida
o las vértebras. la vena cava inferior y superior, y con las venas superficiales y carentes
de válvulas de la cara, la cabeza, la espalda y la pared toracoabdominal.
Comunicación de los plexos venosos vertebrales y las venas de la pa- Las ricas anastomosis y las notables conexiones funcionales entre el sis-
red posterior y toracoabdominal tema venoso craneal y el VVS apoyan la denominación de “CSVS” que
recibe dicho sistema.
“Estas venas vertebrales tienen múltiples y ricas comunicaciones con Fisiología
las venas en el canal espinal, las venas alrededor de la columna verte-
bral y las que están dentro de los huesos de la columna. Este sistema Los cuatro sistemas de fluidos que comunican entre los comparti-
se comunica con las venas segmentales (intercostales) de la pared to- mentos intra y extracraneales
racoabdominal (incluidas las de los senos), y con las venas del sistema
ácigos.” Batson[2] A modo de concepto, se pueden dividir los sistemas de fluido que co-
munican los compartimentos intra y extracraneales en 4 categorías: el

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líquido cefalorraquídeo (CSF), las arterias, el sistema venoso de la yugu- Schreiber y su equipo[46] también investigaron el drenaje sanguíneo
lar, y el VVS. Según la hipótesis de Monroe-Kellie, la suma del volumen venoso en el cerebro humano mediante ultrasonido dúplex en color.
de los diversos componentes de la cavidad intracraneal, es decir, la san- En su primera investigación con humanos sanos, declararon que el to-
gre, el cerebro y el CSF) siempre permanece constante.[37] Los cambios tal del flujo sanguíneo venoso en posición de descanso era 766 ± 226
en la distribución intra y extracraneal del CSF son limitados porque la ml/minuto en la posición supina, pasando la mayoría del flujo a través
duramadre carece de distensibilidad. Por consiguiente, puesto que los de las venas yugulares internas (720 ± 232 ml/minuto) y una pequeña
contenidos intracraneales no son comprimibles bajo condiciones fisio- cantidad de flujo(47 ± 33mL/ minuto) a través de las venas vertebrales.
lógicas, las alteraciones en el volumen sanguíneo arterial del cráneo [46] En un estudio posterior, descubrieron que, en la posición supina,
tienen que compensarse con cambios opuestos correspondientes en el 6% de los voluntarios humanos sanos presentaban predominante-
el volumen venoso craneal. Ya que el flujo sanguíneo craneal es conti- mente un patrón para el drenaje venoso cerebral que no era yugular.
nuo, el influjo arterial craneal a ser equivalente al eflujo venoso craneal. [41] Gisolf y su equipo [38] usaron el método Doppler para medir el
No obstante, el sistema venoso yugular tiene dificultad para realizar la flujo sanguíneo en el cerebro, así como ultrasonido para medir el área
tarea por sí mismo, puesto que tiende a colapsar con cambios en la trasversal de la vena yugular interna en voluntarios humanos sanos
postura, y actúa como un resistor Starling.[37,38] Por lo tanto, entra que estaban en la posición supina o erecta, tanto antes como durante
en juego el notable papel fisiológico del VVS con respecto al índice del la maniobra de Valsalva. Los cálculos sugirieron que el flujo venoso en
flujo venoso de (y hacia) el cerebro. el cerebro depende de la postura y de la presión central en el sistema
venoso. Cuando los voluntarios se ponían de pie, y sin que hubiera un
Flujo venoso procedente del cerebro aumento en la presión venosa central provocado por una maniobra de
Valsava, las venas yugulares se colapsaban y el eflujo venoso del cere-
“...tenemos razón al considerar que las venas vertebrales son, por en- bro discurría por el VVS. La maniobra de Valsalva, con el incremento
cima de todo, la vía accesoria más importante para el retorno venoso correspondiente en la presión venosa central, abre las venas yugulares
proveniente del cráneo.” Herlihy[1] y permite el flujo por dicho sistema. En la posición supina, las venas
yugulares se abren, la zona trasversal del lumen se ensancha, y las ve-
“Estos estudios demuestran que, en la posición supina, el plexo venoso nas yugulares internas son la principal vía de salida de las venas desde
vertebral es una notable vía de salida fundamental para las venas cere- el cráneo.[38] Los cálculos de Gisolf correspondían con el estudio de
brales, mientras que en la posición erecta parece ser la principal vía de Valdueza, que afirmaba una reducción considerable del flujo yugular
salida para el flujo sanguíneo cerebral”. Epstein et al.[20] interno incluso a 15° de elevación desde la posición horizontal. Zippel
y su equipo,[47] utilizaron moldes con la técnica de corrosión, así como
“...el plexo venoso vertebral proporciona una de las mayores compen- fluorcospias para estudiar el CSVS en las serpientes, y concluyeron que
saciones circulatorias que permite que las personas se mantengan el CSVS es importante para mantener el suministro de sangre cerebral
conscientes mientras están sentadas o de pie”. Eckenhofft19] en las serpientes que trepan, además de otros animales que se levan-
tan. Según todos estos estudios en humanos y otros vertebrados, las
El sistema venoso yugular se reconoce generalmente como la princi- anastomosis entre las porciones craneales y vertebrales del CSVS pa-
pal vía para el eflujo venoso desde el cerebro. No obstante, el sistema recen servir un papel fundamental a la hora de proporcionar control
venoso yugular tiene importantes limitaciones en el flujo debido a los homeostático de la presión sanguínea al sistema venoso intracraneal,
cambios en la postura.[38,39] En 1966, Eckenhoff[40] postuló que el según sean los cambios en la postura.
plexo venoso vertebral podría proporcionar una ruta significativa para
el eflujo venoso desde el cerebro. En 1970, Epstein y su equipo[20] pro- Flujo venoso retrógrado y bidireccional en el CSVS
porcionaron evidencia científica para apoyar tal afirmación, al demos-
trar que cuando se inyectaba el sino sagital con un medio de contraste “...un vasto sistema intercomunicativo de venas que, según las infeccio-
en monos Rhesus en la posición erecta, el VVS era la principal vía para nes anatómicas, los experimentos en animales, y la simple lógica, cons-
el eflujo venoso desde el cerebro, y el VVS seguía siendo la vía de sali- tituye de modo constante y fisiológico un lugar de frecuente retroceso
da venosa fundamental incluso en la posición supina. Sugirieron que del flujo. Durante dichos retrocesos existe una vía que sube y baja por
el plexo venoso vertebral puede actuar como un sifón, pues facilita el la espalda, que no afecta ni al corazón ni a los pulmones”. Batson[2]
flujo sanguíneo por el cerebro cuando el cuerpo está levantado. Por lo “El sistema venoso vertebral nos lo proporciona la Naturaleza para
tanto, el CSVS puede compensar las limitaciones inherentes del flujo en equilibrar la presión sanguínea, redistribuir la sangre y, cuando surgen
el sistema venoso yugular. Los neurocientíficos han demostrado que, situaciones patológicas de cualquiera de las dos venas cavas, actuar
cuando la persona está de pie, el flujo venoso desde el cerebro sucede como una vía alternativa para la continuación de la circulación...debe-
predominantemente a través del CSVS.[19-21,38,41-44] mos reconocer que el sistema venoso consta de cinco estratos, de los
cuales los dos principales son los sistemas caval y vertebral... Quisiera
Valdueza y su equipo[45] utilizaron sonografías dúplex en color para llamar la atención sobre la acumulación de venas vertebrales ... Dentro
medir el flujo de salida venoso en el cerebro de 23 voluntarios huma- y fuera de este flujo fluye la sangre, similar al modo en que se describía
nos, y descubrieron que el flujo yugular interno había disminuido de antes en el sentido de ‘flujo y reflujo’”. Herlihy[1]
700ml/minuto en la posición supina a 70ml/minuto cuando la eleva-
ción era de 90°. También encontraron un aumento paralelo en el flu- “...debido a la ausencia de válvulas, el flujo de vuelta procedente del
jo venoso vertebral, de 40ml/minuto cuando la elevación era de 0° a plexo venoso vertebral interno hacia el sistema venoso cerebral discu-
210ml/minuto cuando eran 90°, mientras que el resto del flujo sin me- rre bajo condiciones fisiológicas”. Groen[29]
dir probablemente estaba pasando a través del plexo venoso interno
vertebral, y no se podía medir por el método de Doppler. La característica fundamental que distingue el CSVS del sistema venoso
sistémico o caval es la falta de válvulas en las venas. En 1940, Batson[2]

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demostró, mediante una angiografía, que el VVS estaba unido al sistema o entrar la sangre desde o en el cerebro, según las variaciones en la
venoso craneal, y que el flujo podía retroceder del VVS hacia el cerebro postura y la presión dentro de la caja torácica y el abdomen.
gracias a la ausencia de válvulas. De igual modo, los experimentos de
Anderson[28] en los humanos demostraron que el contraste que se in- El sistema venoso: un sistema único, bidireccional, carente de válvulas,
yectó dentro del VVS llegaba a los senos venosos intracraneales y a las y que conecta el cerebro, los senos cavernosos, los ojos, la espina dor-
venas cerebrales internas de manera retrógrada. Al confirmar Groen y sal, la médula espinal y la pelvis
su equipo[17] la ausencia de válvulas y la conexión del plexo venoso
vertebral con los senos craneales, las venas craneales subcutáneas, las Históricamente, solo se han identificado dos porciones de todo el
venas intercostales, y el plexo venoso sacral, demostraron “la existencia CSVS. Por ejemplo, se reconoce ampliamente que las venas prostáti-
de una amplia comunicación del sistema venoso vertebral con las venas cas se conectan directamente con el VVS, lo que proporciona una vía
intracraneales, intratorácicas e intraabdominales”. Posteriormente, los anatómica para la propagación del carcinoma de la próstata en la espi-
estudios angiográficos de Lasjaunias y Barenstein[23] verificaron el flujo na dorsal.[49-51] No obstante, tal y como lo explica Parkinson [34,35],
retrógrado hacia las venas radiculares, y mostraron la posibilidad de que generalmente no se acepta que el seno cavernoso y los vasos orbitales
el flujo retrógrado discurriera hacia la raíz del sistema nervioso, la espina dentro del mismo estén conectados con el VVS. El CSVS proporciona
dorsal y los grupos vertebrales. una ruta anatómica directa de la pelvis a los ojos y el cerebro, y vicever-
sa, una ruta con numerosos anastomosis a la circulación sistémica de
Según el modelo matemático de Gisolf[38], también se podía antici- las venas, que incluye la circulación venoso de los pulmones, las venas
par que gracias al aumento en la presión sanguínea del sistema veno- renales(más concretamente la vena renal siniestra[1]), y las venas de los
so central, el flujo sanguíneo en las venas discurriría de la parte pos- senos.[2,14,52] Por lo tanto, es razonable conceptualizar que el CSVS es
terior o caudal al cráneo a través del VVS, que es exactamente lo que un sistema venoso carente de válvulas que conecta los ojos, el cerebro,
Batson[2,13] había postulado más de medio siglo antes. Por lo tanto, el la espina dorsal y la pelvis con los enlaces a las venas subcutáneas de la
flujo retrógrado y bidireccional es una característica inherente de todos cara, el espacio periespinal y la musculatura de la espina dorsal.
los elementos del CSVS, debido a la carencia de válvulas en las venas.
Correlaciones clínicas
La posibilidad de que el flujo sea retrógrado y bidireccional es una dis-
tinción fundamental entre el CSVS y el sistema venoso sistémico, y es de A parte de la evidencia clínica, que incluye los moldes de corrosión, los
tal importancia que Herlihy[1] dividió los sistemas venosos del cuerpo estudios fluroscópicos y de las inyecciones radiográficas, los estudios
humano en dos partes principales, siendo una de ellas la estructura aquí de ultrasonido, angiografías, las TC, y las IRM, existe evidencia adicional
conocida como CSVS. La distinción enfatiza el hecho de que el CSVS es y experimental que apoya los conceptos previamente debatidos con
un sistema venoso en el que el flujo puede ser bidireccional, pero no para respecto al CSVS. Dicha evidencia se encuentra en 3 áreas predominan-
devolver la sangre al corazón, característica que es esencial a sus funcio- tes: los patrones de metástasis, de infecciones y de embolización.
nes fisiológicas tanto en un estado saludable como patológico.
El CSVS como ruta para facilitar la metástasis desde y hacia el cere-
La bidireccionalidad es un concepto esencial que se opone a la noción bro y la espina
prevalente de que el sistema circulatorio es circular y unidireccional.
Fue Andrea Cesalpino (1519-1603) quien, antes de Harvey, describió la “Los practicantes de la medicina y otros patólogos antes se contenta-
moción circular de la sangre por en el circuito sistémico, y que Harvey ban con proponer que las células tumorosas evitaban de algún modo
corroboró en 1628 con su estudio seminal de Motu Cordis .[15] En este la función filtrante de los capilares pulmonares, y por lo tanto entraban
estudio, Harvey describe la importancia que las válvulas venosas tienen en la circulación sistémica de las arterias. Hay que reconocer que tal
al permitir el flujo de la sangre venoso en el sistema caval solo en la explicación no tomaba en cuenta la ausencia de lesiones pulmonares
dirección del corazón, y afirmó que “la sangre en los animales discu- obvias, ni el hecho de que hubiera solamente un brote de metástasis y
rre continuamente en un círculo”. Esta última afirmación, tan precisa que el mismo estuviera en un lugar inesperado. Fue precisamente Bat-
al describir el flujo sanguíneo en la circulación sistémica, es esencial- son quien llegara a resolver dicho enigma cuando descubrió la estruc-
mente errónea por lo referente al CSVS, que en vez de formar parte del tura y la función del sistema venoso vertebral”. Hussey[53]
sistema circular, unidireccional del circuito cava aórtico es, tal y como
Helihy[1] lo afirma, un sistema “de flujo y reflujo” que es predominante- “Podía apreciar que, dentro de las venas vertebrales y las comunicacio-
mente lineal y bidireccional. nes dentro de la pelvis, había un paralelismo con el patrón de distribu-
ción del carcinoma metastásico de la próstata. Los patólogos se empe-
La afirmación sobre el flujo y el reflujo explica muchos aspectos ta- zaron a dar cuenta de que la metástasis podía originarse por las venas.
les como la enorme e inusual capacidad del sistema venoso (200- Dichas venas proporcionaban el único patrón anatómico que coincidía
1000ml);[1,2,37] Por contraste, el volumen total del CSF es 150 ml[48]); con la distribución de las metástasis de la próstata”. Batson[12]
la inexistencia de válvulas; las variaciones en el flujo dentro del sistema El CSVS proporciona una ruta directa anatómica entre el cerebro, los
con los cambios en las posturas; [19-21,26,37,38,41-46] y la posibilidad ojos, la espina dorsal y los órganos pélvicos. Los patrones de la metás-
de que células tumorales, las embolias, y las infecciones discurran en tasis proporcionan evidencia adicional sobre el flujo retrógrado dentro
ambas direcciones por el sistema, tanto hacia el cerebro como saliendo del CSVS, y sobre la comunicación libre entre todos los elementos del
del mismo. Este sistema, carente de válvulas y basado en la relación CSVS, incluidos el cerebro, las venas faciales, los senos cavernosos, las
flujo-reflujo, permite que el CSVS proporcione un control homeostáti- venas oftálmicas y la espina dorsal.
co de la presión sanguínea para la circulación cerebral, ya que el CSVS
funciona, tal y como Batson[9,12,14] y Epstein su equipo [20] lo descri-
bieron, como un “lago venoso” de gran capacidad, del que puede salir

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La metástasis en dirección retrógrada craneal a través del CSVS de ambas caderas, y una biopsia basada en una TC de las vertebras L3
mostró un meduloblastoma metastásico*.[63] También recientemente,
Nishijima y su equipo[49] inyectaron una suspensión de células tumo- Rajagopalan y su equipo[64]describieron un glioblastoma multiforme
rosas en las venas de la cola de ratones con oclusión de la vena caval, del cerebro, que se propagó a la médula ósea de la espina lumbar.
lo que ocasionó el crecimiento de un tumor metastásico reproductible
en la región lumbar de la columna vertebral. Por entonces, los inves- La carcinomatosis leptomeningea y el CSVS
tigadores atribuyeron la metástasis al paso de las células tumorales a
través del VVS.[50] En general, el 90% de las metástasis cancerígenas La extensión hematogénea es probablemente el mecanismo más cono-
de la próstata se han atribuido directamente al pasaje por el VVS a la cido que subyace el desarrollo de las metástasis leptomeningea, bien
espina lumbar[51,54,55] Por otra parte, se ha identificado la metástasis sea mediante el sedimento arterial o por acceso hematógeno venoso
del cáncer de próstata a la base del cráneo y el cerebro, probablemente a través del CSVS.[65] Como Batson lo describiera inicialmente, [2] los
a través del VVS; del mismo modo la propagación leptomeningea es tumores pélvicos pueden alcanzar el CSVS mediante el plexo venoso
bien conocida[55]. pélvico, que carece de válvulas, y que se anastomiza libremente con el
VVS. Tal mecanismo podría explicar la ruta de la metástasis en algunos
Existen otros ejemplos de posible propagación de las células tumorales casos de carcinomatosis de la meninge que se originan a partir de tu-
en la dirección craneal retrógrada dentro del CSVS, incluido un infor- mores intrapélvicos, incluidos el cáncer cervical [66-69] y el de vejiga.
me de Ryan y su equipo,[52] quienes describieron la metástasis al seno [58,70-72] Sugimori y su equipo[73] identificaron un caso de metástasis
cavernoso como una presentación preliminar del un carcinoma metas- leptomeningea proveniente de un adenocarcinoma de la vejiga, con
tásico del pecho. El caso de un melanoma maligno que se propagaba metástasis en el girus frontal medio derecho, el girus temporal superior
al seno etmoidal[56] puede ilustrar la anastomosis libre entre el CSVS y y los lóbulos parietales y frontales.
los plexos venosos de la nariz y los senos nasales que Batson demostró
anteriormente[11]. Raumond y Balaa[57] describieron a un paciente La metástasis de la médula espinal interna y el CSVS
que presentaba una masa cerebral que se revelaba mediante biopsia
como un tumor carcinoide ileal, sin que hubiera evidencia de metásta- Se ha identificado casos de metástasis de la médula espinal inter-
sis ósea, pulmonar o hepática, y que sugería que la metástasis se había na proveniente de carcinomas del pulmón y del pecho, melanomas,
extendido mediante a través del CSVS. Isaka y su equipo[58] informa- carcinomas de las células renales, tumores colorrectales, carcinomas
ron sobre la existencia de un carcinoma neuroendocrino de células cervicales, linfomas y carcinomas de los ovarios[74]. Van der Kuip y su
pequeñas en una metástasis de la vejiga al lóbulo frontal izquierdo. equipo[75] demostraron que el reflux venosos dentro del VVS es un fe-
Sakata y su equipo[59] informaron sobre 7 casos de metástasis cerebral nómeno fisiológico, por lo que la metástasis en la médula espinal pue-
proveniente de carcinomas del esófago, todos sin evidencia de partici- de expandirse a través del CSVS, con probabilidad de que sea gracias al
pación pulmonar, y siendo CSVS una posible ruta para la metástasis. flujo retrógrado (reflejo venoso) que penetra las venas intraespinales.
La metástasis concurrente del cerebro y en la médula espinal interna,
La metástasis y la dirección anterógrada a través del CSVS como se identificó a partir del carcinoma del pecho,[76] puede expli-
carse a partir de la expansión del tumor a través del CSVS. Existen otros
Las células tumorales también pueden transmitirse mediante el CSVS muchos casos de metástasis de tumores que pueden representar ocu-
en la dirección caudal, o anterógrada. Por ejemplo, recientemente Zhu rrencias de células tumorosas transportadas mediante el CSVS[77-91].
y su equipo[60] han identificado una metástasis en la equina cauda y
el seno cavernoso de un carcinoma de células escamosas en la cara. Transmisión de las infecciones mediante el sistema venoso carente
Durante un período de 5 años, el paciente desarrolló neuropatías trigé- de válvulas
minas sucesivas, síndrome del seno cavernoso derecho, parálisis facial
derecha e izquierda, seguido de debilitamiento de las extremidades Batson[12] mencionó la posibilidad de que las infecciones pudieran
inferiores en el lado izquierdo. Las IRM confirmaron una metástasis del diseminarse a través del CSVS. Tras una intervención quirúrgica en la
seno cavernoso, orbital y la cauda equina, mientras que la biopsia de próstata, la osteomielitis vertebral pude originarse por la transmisión
la masa del seno cavernoso confirmó el carcinoma metastásico de las de la infección a través del CSVS.[92,93] La sinusitis bacterial se puede
células escamosas. Zorlu y su equipo[61] identificaron metástasis en la extender al CSVS mediante el seno cavernoso y después entrar en el
dermatofibrosarcoma protuberans de la frente al seno cavernoso. Am- cráneo, ocasionando meningitis, empiema bajo la duramadre, absceso
bos casos corresponden a la propagación anterógrada del tumor a tra- intracerebral, abscesos epidurales, o trombosis del seno sagital supe-
vés de las venas faciales al seno cavernoso y después al CSVS. Rochkind rior.[94-98] Frecuentemente, la trombosis séptica de los senos venosos
y su equipo[62] escribieron sobre una serie sucesiva de 30 pacientes durales incluye los senos cavernosos.[99] Se ha reconocido que las in-
con metástasis extracraneal a partir de un meduloblastoma con revi- fecciones cutáneas alrededor de los dientes, en la cavidad oral o en la
sión literaria*, y documentaron un índice de 7,1%, siendo el hueso el órbita se extienden al seno cavernoso.[100-107] Tales pacientes pue-
lugar más frecuente para la metástasis (77%). Debatieron las posibles den presentar diplopia u otros síntomas de neuropatía craneal.[108]
rutas de la metástasis, incluida la invasión de tumores de las venas du- Los abscesos al cerebro pueden extenderse de una fuente espinal o de
rales, y expusieron 2 casos de metástasis intramedular en la médula otra fuente remota.[109] Las infecciones parásitas que están lejos de la
espinal. Más recientemente, Barai y su equipo[63] presentaron el caso cabeza y el cuello pueden también extenderse al cerebro mediante el
de un hombre de 21 años con dolor en la cadera y en la parte infe- CSVS, incluidas la esquitosomiasis y la esparganosis.[110,111]
rior de la espalda, y con un historial de 3 meses con dificultades para
caminar. Las IRM del cerebro revelaron un meduloblastoma cerebral,
que se confirmó con una biopsia cerebral. La IRM de la espina lumbar
y la cadera desveló una metástasis de todas las vértebras lumbares y

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cerebro desde la espina dorsal o la pelvis a través del CSVS.[112,113] El
3. Brescet G. Recherches anatomiques physiologiques et pathologiques sur le
embolismo aéreo cerebral de origen venoso puede tener consecuen- systaeme veineux. Paris, France: Rouen fraeres; 1829.
cias devastadoras. Tales complicaciones pueden surgir en ausencia de 4. Bock A. Dartstellung der Venen des Menschlichen Korpers. 1823.
defectos septales intracardiacos, y pueden ser un peligro notable en 5. Clemens HJ. Die Venensysteme der menschlichen Wirbseaule; Morphologie
los procedimientos neuroquirúrgicos que se lleven a cabo cuando el und funktionelle Bedeutung. Berlin, Germany: De Gruyter; 1961.
paciente está sentado.[114,116] El embolismo venoso vertebral se ha 6. Dilenge D, Perey B. An angiographic study of the meningorachidian venous
identificado como una complicación de la colonoscopia[117] y puede system. Radiology. 1973;108:333-337.
surgir tras la intervención quirúrgica en la espina.[118-120] La irriga- 7. Vogelsang H. Intraosseous Spinal Venography. Amsterdam, The Netherlands:
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embolismo aéreo venoso que se propaga a través del CSVS.[121,122] 9. Batson OV. The vertebral vein system as a mechanism for the spread of metas-
Algunas complicaciones de la vetebroplastia percutánea y la kifoplasita tases. Am J Roentgenol Radium Ther. 1942;48: 715-718.
pueden surgir debido a una cementización de la embolia a través del 10. Batson OV. The role of the vertebral veins in metastatic processes. Ann Intern
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tización pulmonar,[123] y varios dolores y ciática ocasionados por la 11. Batson OV. The venous networks of the nasal mucosa. Ann Otol Rhinol Laryn-
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Conclusión 14. Batson OV. The vertebral system of veins as a means for cancer dissemina-
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El CSVS discurre desde la cabeza a la pelvis y consta de un grupo de ve- 15. Harvey W. Exercitatio Anatomica de Motu Cordis et Sanguinis in Animalibus.
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tencia de válvulas. La primera de dos divisiones de este sistema, conoci- 16. Breschet G. Plate 5. In: Recherches anatomiques physiologiques et patholo-
giques sur le systaeme veineux. Paris, France: Rouen fraeres; 1829.
das como las venas intracraneales, comprenden las venas corticales, los
17. Groen RJ, Groenewegen HJ, van Alphen HA, et al. Morphology of the human
senos durales, los senos cavernosos y las venas oftálmicas. La segunda internal vertebral venous plexus: a cadaver study after intravenous Araldite CY
división principal, el VVS, incluye los plexos venosos vertebrales, que 221 injection. Anat Rec. 1997;249:285-294.
discurren por toda la longitud de la espina dorsal. Las venas intracra- 18. Arnautovic KI, al-Mefty O, Pait TG, et al. The suboccipital cavernous sinus. J
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un sistema venoso carente de válvulas, único y de gran capacidad, en
21. Eckenhoff JE. The vertebral venous plexus. Can Anaesth Soc J. 1971;18:487-
el que el flujo es bidireccional. También tiene un papel importante en 495.
la regulación de la presión intracraneal que cambia según la postura, y 22. Meijenhorst GC. Lumbar epidural double-catheter venography with metriza-
la circulación venosa desde el cerebro. Por otra parte, el CSVS propor- mide (Amipaque). Diagn Imaging.1979;48:244-252.
ciona una ruta directa vascular para la propagación de los tumores, las 23. Lasjaunias PL, Berenstein A. Surgical Neuroangiography. Berlin, Germany:
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iMedPub Journals ARCHIVOS DE MEDICINA Vol. 1
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doi: 10.3823/049

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Caso Clínico

Úlcera neurotrófica secundaria a herpes simple


Mª Mercedes López Molina1, José Manuel Granados Centeno2, José Manuel Ortíz Egea2, Jorge Víctor Sotoca Fernández2
1C/ Hermanos Falcó sn 02006 Albacete, Tlf: 967590021, Email: mercedeslopezmolina@hotmail.com,
2Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Servicio de Oftalmología c/ Hermanos Falcó sn., 02002 Albacete, 967590021

Resumen

La queratopatía trófica es una lesión cicatricial que se produce en ausencia de replicación viral, debido a una curación incompleta o a una nueva
ulceración de una cicatriz. Presentamos el caso clínico de un paciente con antecedentes de queratitis herpéticas recurrentes, que acude con adel-
gazamiento corneal severo y descematocele en ojo derecho, decidiéndose iniciar tratamiento con antibiótico tópico y antivírico oral, junto con la
realización de un trasplante de membrana amniótica; tras un postoperatorio sin incidencias, a los 9 meses presenta otra recidiva que precisó de un
nuevo trasplante de membrana amniótica. Las úlceras neurotróficas son causadas por un daño en la membrana basal, siendo difícil su tratamiento
a través del epitelio, por lo que se trata fundamentalmente de evitar complicaciones como opacidades, queratitis, y perforaciones.

Introducción La queratopatía trófica, también denominada “metaherpética”, se pro-


duce por una pérdida de la inervación sensorial por una alteración en el
La infección por el virus del herpes simple (VHS) es muy prevalente, nervio trigémino, lo que produce defectos epiteliales, úlceras pudiendo
alrededor del 90% de la población es seropositiva para los anticuerpos llegar a producir perforaciones corneales (4). Es el aspecto de los bor-
frente al VHS-1, aunque la mayoría de estas infecciones son subclínicas. des de la úlcera lo que distingue a la úlcera infecciosa con virus activos
Además se ha estimado que un tercio de la población mundial padece de la trófica. Las lesiones activas poseen bordes planos y diferenciados.
infecciones recurrentes (1). Es por ello que la patología por este virus Sin embargo las úlceras tróficas muestran bordes engrosados de color
representa un significativo problema de salud pública. grisáceo debido a la acumulación del epitelio que es incapaz de emi-
grar y adherirse a la base de la úlcera (5).
La infección primaria por VHS-1 se suele transmitir a través de gotitas
infectadas o, de forma menos frecuente, por inoculación directa y suele
ocurrir en los primeros años de vida. Después de la infección primaria Caso Clínico
el virus migra por el axón de un nervio sensorial hasta su ganglio donde
permanece en estado latente (2). En determinadas circunstancias pue- Paciente varón de 49 años que acude a la consulta derivado de urgen-
de reactivarse y regresar al tejido diana a través del mismo axón. cias por adelgazamiento corneal severo y descematocele en ojo dere-
cho. En ese momento está en tratamiento antiviral sistémico (Valaciclo-
Las lesiones características debidas al VHS -1 pueden producirse sobre vir oral 500 mg cada 24 horas).
la superficie ocular en forma de blefaritis o conjuntivitis, pero también
sobre el epitelio corneal en forma de úlceras dendríticas, geográficas o No presenta antecedentes de enfermedades crónicas relevantes. No
marginales. Estas últimas son causadas por un daño citopático direc- refiere alergias medicamentosas conocidas.
to debido a la replicación viral. Asimismo se puede afectar el estroma
(queratitis necrotizante o inmune) y el endotelio (queratitis disciforme, Antecedentes personales oftalmológicos: Queratopatía herpética recu-
difusa o lineal). Finalmente el VHS es en ocasiones el agente etiológico rrente en ojo derecho, que había precisado 12 años antes intervención
de las úlceras neurotróficas. quirúrgica mediante queratoplastia penetrante en dos ocasiones. A
pesar de ello evolucionó a un fracaso del injerto y opacificación vas-
Tras repetidas recurrencias o en presencia de un tratamiento corticoi- cularizada.
deo sin profilaxis antiviral, las lesiones iniciales pueden pasar desaper-
Aceptado tras revision externa

cibidas, y la manifestación clínica puede ser directamente en forma de


úlceras geográficas de rápida formación. Las infecciones oculares más Exploración Física
leves suelen cursar sin afectación estromal o estar limitada a las capas
más superficiales. Los mecanismos inflamatorios iniciados por la pre- Agudeza visual corregida: OD cuenta dedos a 25 cm y OI 1.
sencia de antígenos virales son los causantes de los cambios produci-
dos en el estroma. La afectación estromal es un marcador de mal pro- Motilidad ocular intrínseca: pupilas isocóricas y normorreactivas.
nóstico, pues hace más probable la pérdida de visión secundaria a las
formas inmunitarias recurrentes y crónicas de la enfermedad, siendo la Motilidad ocular extrínseca: motilidad ocular normal, sin restricciones
infección que con mayor frecuencia provoca ceguera (3). ni diplopia.

Segmento anterior del OD: (Figura 1): Pseudofaquia con lente endosa-

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cular normal. Hiperemia mixta moderada, leucoma estromal nasal su- con antibióticos y corticoides tópicos (ofloxacino cada 6 horas y tobra-
perior, vascularización profunda corneal nasal superior e inferior, endo- micina con dexametasona cada 8 horas) y continuando con antiviral
telitis y reacción inflamatoria leve en la cámara anterior. Úlcera corneal oral (valaciclovir 500 mg cada 8 horas). El postoperatorio trascurre sin
central (1,5 x 1mm), con tinción fluoresceína positivo, acompañada de incidencias, sin signos de infección y observando una resolución de la
adelgazamiento corneal severo de aproximadamente 90%. Segmento congestión vascular. A los 15 días se procede a la retirada de los puntos
anterior del OI: sin alteraciones. de sutura conjuntivales y a los 30 días se retiran los puntos de sutura
corneales, adaptándose nueva lente de contacto terapéutica con ele-
Presión intraocular (PIO): 11mmHg ambos ojos. vada permeabilidad. Actualmente se está pautando un descenso de
antibióticos y corticoides tópicos de manera progresiva, sin encontrar
Fondo de ojo (FO): mala visualización en ojo derecho, pero no se en- signos de recidiva ni empeoramiento tras 1 año de seguimiento actual-
cuentran alteraciones retinianas significativas. Papilas sin alteraciones mente.
significativas.
Discusión
Tratamiento: Se pautó tratamiento con antibiótico tópico (Ofloxaci-
no cada 8 horas), antiviral oral (Valaciclovir 500 mg cada 12 horas) y El tratamiento más usado para las infecciones oculares por VHS es el
lágrimas artificiales. Se realiza propuesta quirúrgica preferente para valaciclovir oral, en parte debido a su alta biodisponibilidad (1).
trasplante de membrana amniótica, practicándose una epiteliectomía
corneal total con disección conjuntival perilimbar asociada a trasplante Las úlceras tróficas (metaherpéticas) pueden ocurrir después de una
de membrana amniótica con tres capas orientadas con la cara estromal infección herpética ocular, a pesar de un correcto tratamiento antiviral,
hacia abajo. Se sutura con nylon 10/0 en la córnea y con ethilon 9/0 en y normalmente son causadas por daño en la membrana basal, debidas
la conjuntiva. Por último se coloca una lentilla de contacto terapéutica a una alteración de la inervación corneal combinada con la hiposecre-
y se inyecta Cefazolina y Betametasona transeptal (Figura 2). La evolu- ción lagrimal, lo cual las hace especialmente difíciles de curar a través
ción postoperatoria fue satisfactoria por lo que se pauta tratamiento del epitelio (4 y 6). Si no se tratan de forma adecuada puede ocurrir una
domiciliario con colirios de antibiótico (Ofloxacino cada 6 horas) y cor- opacidad estromal, cicatrización, vascularización, queratopatía lipídica,
ticoides (Dexametasona cada 8 horas) asociados a antiviral por vía oral necrosis e incluso perforación. Su diagnóstico se realiza con la clínica
(Valaciclovir 500 mg cada 8 horas). y los hallazgos en la exploración, pero el tratamiento es complicado,
siendo uno de los tratamientos más difíciles dentro de las patologías
Evolución corneales (4). Los objetivos del tratamiento de la queratitis neurotrófica
consisten en prevenir la progresión del daño sobre la córnea y promo-
En los meses siguientes el paciente presentó una buena evolución, sin ver la curación epitelial. La terapia debe empezarse de forma tempra-
mostrar signos de infección y con desaparición progresiva de la hipere- na, comenzando con lágrimas artificiales, suero autólogo o lentes de
mia. A los 15 días de la intervención quirúrgica se procede a la retirada contacto. También es importante disminuir la aplicación de sustancias
de los puntos de sutura conjuntivales y a los 45 días se retiran los cor- tóxicas sobre la córnea. El uso de ciclopléjico se reserva en casos de
neales. Progresivamente se objetiva la resolución del defecto epitelial iritis. Las úlceras que no responden con tratamiento médico deben re-
y del adelgazamiento corneal, así como una disminución de la vascula- cibir otras opciones terapéuticas quirúrgicas. Durante años se ha usado
rización (figura 3), por lo que se procede a una disminución paulatina con éxito la tarsorrafia, pero últimamente hay una mayor tendencia
de la medicación, hasta la retirada a los 5 meses del colirio de dexame- hacia el trasplante de membrana amniótica que también ha demos-
tasona y tobramicina, manteniendo el antiviral por vía oral (Valaciclovir trado su eficacia (6 y 7). La membrana amniótica se compone de una
500 mg cada 12 horas) y lágrimas artificiales. matriz avascular con propiedades antiangiogénicas, antiinflamatorias,
considerándose eficaz en la regeneración del epitelio corneal, disminu-
A los 9 meses de la intervención quirúrgica el paciente acude a la con- yendo la inflamación y la cicatrización (8). Generalmente se usan varias
sulta con molestias en ojo derecho de dos días de evolución. La agu- capas con la membrana basal en contacto con la superficie ocular del
deza visual era igual que en las anteriores visitas. La presión intraocular paciente (6).
era normal. En la biomicroscopía del ojo derecho se aprecia una leve
hiperemia mixta, leucoma similar a exploraciones previas, con vas- En este paciente, debido al riesgo de perforación corneal inmediata
cularización profunda y un defecto epitelial puntiforme (<1mm) sin precisó en una ocasión el uso de cianocrilato en consulta con la apli-
adelgazamiento, por lo que se aumenta la dosis de antiviral vía oral cación de lente de contacto terapéutica en espera de un tratamiento
(Valaciclovir 500 mg cada 8 horas). Se revisa al paciente a los 9 días y se definitivo con membrana amniótica, la cual se utilizó en dos ocasiones
aprecia mediante biomicroscopía en ojo derecho una hiperemia mixta ante un adelgazamiento estromal severo.
severa, vascularización profunda, úlcera corneal no infiltrada (3 x 1,5
mm) y descematocele, por lo que se procede a añadir a su medicación
un antiviral tópico (Ganciclovir cada 2 horas) y se infiltra Triamcinolona
transeptal. Cinco días después presentaba una exploración similar aun-
que con un mayor adelgazamiento corneal, por lo que ante el riesgo
de perforación ocular inmediata se aplica cianocrilato en consulta y se
coloca lente de contacto terapéutica (Figura 4). Diez días más tarde se
realiza una epiteliectomía parcial con nuevo trasplante de membrana
amniótica (triple capa) suturada a córnea con nylon 10/0 y a conjuntiva
con ethilon 9/0. Se coloca lente de contacto terapéutica y por último
se inyecta de nuevo triamcinolona transeptal. Se pauta un tratamiento

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Figura 1. Úlcera corneal con adelgazamiento severo (90%) y endotelitis. Se observa también leucoma y Figura 3. Se observa la resolución del defecto epitelial, del adelgazamiento corneal, así
vascularización corneal. como una disminución de la vascularización corneal.

Figura 2. Postoperatorio inmediato de trasplante membrana amniótica (3 capas). Figura 4. Se aprecia cianocrilato en córnea aplicado debido al riesgo de perforación corneal
inmediato.

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Caso Clínico

Hipotensión ortostática causada por traumatismo bulbar dorsal


Francisco Hernández-Fernándeza, José Luis López Toribiob, Gema Águila Mansoc, Margarita Escribano Talayd, Paloma Bebia Conesab
aServicio de Neurología. b Servicio de Medicina Intensiva. c Servicio de Medicina Interna. d Servicio de Radiodiagnóstico. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
Correspondencia: Francisco Hernández Fernández. Servicio de Neurología.
Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. C/Hermanos Falcó, s/n, 02006-Albacete (España). e-mail pacohdezfdez@hotmail.com

La hipotensión ortostática es una manifestación cardiocirculatoria de un desorden autonómico. Pueden existir una amplia variedad de trastornos
neurogénicos que la produzcan. Presentamos el caso de un paciente que tras un intento de autolisis desarrolla hipotensión ortostática severa,
fallo respiratorio, bradicardia y disfagia. La disautonomía puede ser consecuencia de una lesión a nivel del bulbo dorsal, en concreto del núcleo del
fascículo solitario, que controla los reflejos de los barorreceptores.

Introducción ción de oxígeno 94%. El resto del examen sistémico no mostraba datos
relevantes. En la exploración neurológica el paciente tenía debilidad
La hipotensión postural u ortostática (HO) es un desorden circulatorio cervical con incapacidad para elevar el cuello sobre el plano de la cama.
definido por una caída de al menos 20 mmHg en la tensión arterial sis- Los reflejos miotáticos estaban exaltados de forma simétrica y tenía un
tólica o de 10 mmHg en la diastólica al adoptar la postura erecta desde signo de Babinski derecho. El reflejo nauseoso se encontraba abolido
el decúbito durante 3 minutos. [1] de forma bilateral, con incapacidad para la deglución.

La prevalencia de HO aumenta de forma significativa con la edad, sien- Durante las 24 horas posteriores desarrolló de forma progresiva tetra-
do especialmente frecuente como expresión de un daño del sistema paresia 4-/5 simétrica. No existía otro déficit motor, trastorno sensitivo
nervioso autónomo. En el control de la tensión arterial (TA) es esencial ni esfinteriano.
el mantenimiento de un adecuado volumen sanguíneo, la integridad
de los barorreceptores periféricos y de los núcleos de integración cen- Un TAC cerebral y cervical no mostraba lesiones parenquimatosas apa-
trales. [2] La aparición de HO es más frecuente en lesiones progresivas rentes. Se realiza durante el mismo día RM cervical, donde se comprue-
de las fibras periféricas autonómicas, siendo un trastorno raro en lesio- ba trayecto de entrada desde la región latero-occipital, de aproxima-
nes del SNC. damente 4 cm de profundidad, lesionando el ligamento longitudinal
posterior y produciéndose salida masiva de líquido cefalorraquídeo
Presentamos el caso de un paciente que tras autolesionarse con un (LCR) (Fig. 1) sin causar fracturas vertebrales, penetrando por el aguje-
arma blanca desarrolla un cuadro de HO severa asociada a fallo respira- ro occipital hasta la región bulbar dorsal, causando contusión a dicho
torio, disfagia y debilidad de distribución piramidal. nivel (Fig. 2) y extendiéndose de forma bilateral (Fig. 3). No existían le-
siones vasculares.

Caso clínico La analítica al ingreso (hemograma, bioquímica y coagulación) tenía los


siguientes parámetros alterados: creatinina 0.6 mg/dl, calcio 8.2 mg/dl,
Varón de 64 años diagnosticado en su juventud de trastorno bipolar, sin cloro 109 mg/dl, LDH 225 U/l, CK 482 U/l, hemoglobina total 10.1 gr/dl,
seguimiento médico desde hacía varios meses. Había abandonado el hematocrito 27.9, HCM 32 pg. El ECG de ingreso tenía ritmo sinusal a 60
tratamiento por iniciativa propia recientemente. Presenta tentativa de lpm, sin alteraciones en la repolarización.
suicidio autolesionándose con un cuchillo de punta curva en el cuello.
Cuarenta y ocho horas más tarde comienza con dificultad respirato-
Es trasladado al servicio de Urgencias, donde se comprueba salida ria progresiva, sin haber tenido en ningún momento vómitos, bron-
masiva de LCR desde la herida, localizada en región posterolateral iz- coaspiración ni fiebre. En la auscultación presentaba hipoventilación
Aceptado tras revision externa

quierda del cuello. Se visualiza la herida con un trayecto serpinginoso e en ambas bases, ruidos cardiacos rítmicos, sin soplos, sin edemas en
irregular de aproximadamente 4 cm de longitud y una anchura aproxi- miembros inferiores. Se produce disminución en la SatO2 hasta el 80%,
mada de 2 cm, discontinuidad del músculo semiespinoso dorsal en el comenzándose oxigenoterapia. Se solicita radiografía simple de tórax
plano profundo, y del esplenio de la cabeza y trapecio en el superficial, que muestra infiltrado intersticial bilateral difuso. El ECG tenía una fre-
procediéndose al cierre directo de la herida con sutura continua por cuencia de 90 lpm, sin otros cambios respecto al del ingreso. Debido a
parte del servicio de neurocirugía. No se evidenció sangrado activo de la insuficiencia respiratoria aguda, el paciente ingresa en la Unidad de
los vasos cervicales profundos. Cuidados Intensivos (UCI), donde se registran varios episodios autoli-
mitados de bradicardia sinusal. Se estabilizó desde el punto de vista
A su llegada a urgencias en la exploración física presentaba las siguien- respiratorio mediante oxigenoterapia con mascarilla tipo Venturi sumi-
tes constantes vitales: TA 100/58, frecuencia cardiaca 55 latidos por mi- nistrando un flujo O2 de 12 litros/minuto con FiO2 0.4, y furosemida
nuto (lpm), 18 respiraciones por minuto, temperatura 36.3 ºC y satura- intravenosa. A las 48 horas presentaba mejoría clínica, resolución de

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los infiltrados y una gasometría con los siguientes valores: pH 7.45, La HO es un trastorno común, con una prevalencia de 5-30% entre los
pCO2 44.1 mmHg, pO2 96.1 mmHg, Bicarbonato 30.1 mmol/l, SatO2 ancianos. [1] La diabetes mellitus es la causa de disautonomía más fre-
97,4%. El resto de la analítica no evidenciaba datos que hicieran sos- cuente en los países desarrollados, [3] y la HO es una manifestación
pechar proceso neumónico (leucocitos 7260/mm3, procalcitonina 0.01 predominante en ella. La prevalencia varía también según el tipo de
ng/ml). El ecocardiograma realizado 5 días más tarde no mostró datos población que estudiemos, dependiendo de la edad y de diversas pa-
patológicos, por lo que la causa más probable del edema pulmonar fue tologías asociadas. En pacientes diabéticos se ha comprobado una pre-
neurogénica. valencia que puede llegar hasta el 19%, [4] aunque la mayor prevalen-
cia de HO se ha observado en la enfermedad de Parkinson, con cifras
Ante la estabilidad clínica se inicia la movilización del paciente, com- del 58%. [5] La disfunción autonómica también se asocia a diferentes
probando una caída de TA de 120/62 mmHg en decúbito a 40/20 neuropatías periféricas y centrales.
mmHg al adoptar la postura de sedestación, sin modificarse la frecuen-
cia cardiaca. Se demostraron caídas de TA similares al elevar la cabeza La disfunción autonómica es un hallazgo habitual de los pacientes con
del paciente 60º. Como sintomatología acompañante presentaba pali- lesiones de médula espinal, como consecuencia de una lesión en la vía
dez, sudoración y síncope, con una intensidad discapacitante. simpática. Las neuronas simpáticas, controladas por los núcleos ros-
troventrales de la médula, se originan en las columnas intermediolate-
Se inició tratamiento de soporte con fluidoterapia, dieta con suple- rales T1-L2, regulando la vasoconstricción y la contractilidad cardiaca.
mentos de sal, medias de compresión y farmacológico con mineralo- El paciente con una lesión medular es susceptible a la hipotensión, la
corticoides y simpaticomiméticos, pero el control de los síntomas no hipotermia y la bradicardia debido a una pérdida de función simpática
fue satisfactorio. Se procedió al alta desde la UCI sin poder incorporar y a una falta de control del tono parasimpático. [1]
al paciente desde la posición de decúbito supino, permaneciendo pos-
teriormente sin cambios clínicos. El mecanismo más frecuente de producción de HO no neurogénica es
la reducción del volumen intravascular. Dentro de las causas no neuro-
génicas cabe destacar, por su gran importancia, la HO producida por
Discusión fármacos. [6]

El control de la TA tras un cambio postural es mediado por el sistema Es infrecuente el hallazgo de HO como manifestación de lesiones tron-
autónomo. Existen barorreceptores de alta presión (arteriales) y de baja coencefálicas, involucrándose una lesión en el núcleo del tracto solitario.
presión (venosos). Los impulsos de los barorreceptores del seno caro- [7] Se ha revisado la literatura, introduciendo los términos “orthostatic
tídeo y el arco aórtico son conducidos por los nervios glosofaríngeo hypotension, medulla”, encontrando 65 referencias, de las cuales 11 es-
y vago respectivamente. Estas aferencias hacen sinapsis en el núcleo tán dedicadas a lesiones estructurales bulbares, sin hallarse ningún caso
del tracto solitario. Desde esta estructura, las fibras postsinápticas via- de HO asociada a traumatismo bulbar. Se han encontrado varios casos
jan hasta los núcleos ambiguo y dorsal del vago, y a través del nervio de lesiones bulbares traumáticas mediante mecanismo inciso, pero los
vago, emiten las señales cardiovagales hasta el nodo sinoauricular. Los autores no describen HO en sus casos. [8] [9] [10] [11] Se ha encontrado
barorreceptores de baja presión, presentes en corazón y pulmones, una serie clínica de 3 casos de tumores bulbares asociados a hipoten-
comparten aferencias vagales hasta el núcleo del tracto solitario. Un sión ortostática [12], así como varios casos clínicos de HO asociada a
fallo en cualquier punto de esta vía refleja puede producir disfunción tumores de bulbo dorsal, [7] [13] [14] [15] incluso como manifestación
autonómica. [1] inicial. [16] Se ha observado de forma excepcional en tumores hipotála-
mo-hipofisarios [17], del techo del cuarto ventrículo [18], cerebelo [19] y
en aneurismas de la arteria basilar [20] y vertebral [21]

Presentamos un caso clínico de un paciente que tras un intento de au-


tolisis presentó HO severa como manifestación principal, acompañado
de bradicardia, fallo respiratorio, y disfagia como resultado de una le-
sión del núcleo del tracto solitario, estructura localizada en la proximi-
dad del bulbo dorsal y relacionada con el control cardiorrespiratorio y
de la deglución.

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Figura 1. RM Cervical sin gadolinio, proyección sagital. Imagen potenciada en T1, en la que se visualiza Figura 2: RM Cervical sin gadolinio, proyección sagital. Imagen potenciada en T2 en la que es más
una alteración en la intensidad de señal, mal definida, de morfología lineal e hipointensa del bulbo evidente una lesión hiperintensa, en relación con área de edema por contusión bulbar post-traumática
raquídeo, adyacente a la unión bulbo-medular. Se observa asimismo trayecto de entrada del arma (flecha).
causante (flecha).

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Figura 3. RM Craneal sin gadolinio, proyección axial, realizada 9 días después del traumatismo. Imagen (http://archivesofmedicine.com)
potenciada en T2. Zona hiperintensa bulbar posterior bilateral con ligero predominio en el aspecto
izquierdo, de mayor tamaño que en estudio previo en relación con edema secundario a la zona de contu- o International Archives of Medicine
sión. Colección hiperintensa en la región occipital, levemente lateralizada hacia la izquierda, en relación (http://www.intarchmed.com)
con acumulación de LCR en el trayecto del arma.

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Neurofisiología del aprendizaje y la memoria. Plasticidad Neuronal


Christian Ortega Loubon1, Julio César Franco2.
1 Complejo Hospitalario Metropolitano Dr. Arnulfo Arias Madrid. Sub-Dirección de Docencia e Investigación. e-mail: christlord26@gmail.com 2 Universidad de Panamá. Facultad de
Medicina. Departamento de Anatomía y Embriología Humana.

Resumen

La vida sin memoria no es vida, así como inteligencia sin la capacidad de expresarla no es inteligencia. El resto de las funciones cognitivas no
tuvieran sentido si el cerebro perdiera la capacidad para recuperar y recordar experiencias previas. El aprendizaje y la memoria son las funciones
superiores fundamentales que nos permiten adaptar al medio, construir nuestra historia como seres únicos. Son procesos complejos que aún
todavía desafía a investigadores en un intento de aclarar los mecanismos neurofisiológicos básicos implicados. Este desafío nos motiva a hacer
una revisión actualizada sobre el tema en la que resumimos las principales formas de aprendizaje, los diferentes tipos de memoria, sus estructuras
cerebrales asociadas, los mecanismos celulares y moleculares implicados en el almacenamiento de información en los distintos tipos de memoria,
los mecanismos de la potenciación sináptica a largo plazo y cómo se ha impuesto como un modelo sinaptocelular de memoria muy atractivo.

Introducción Uno de los factores tróficos que hacen posible la estructuración de las
uniones interneuronales y el que determina si es en serie o paralelo, la
La capacidad del sistema nervioso de cambiar se le llama plasticidad longitud de las fibras que forman el circuito, es el factor de crecimiento
neuronal, la cual está implicada en el desarrollo embriológico. Sin neural, el cual fue identificado por primera vez en 1971 por Rita Levi-
embargo, en el adulto la plasticidad también tiene un sitial importan- Montalcini y Viktor Hamburger. [15]
te para aprender nuevas habilidades, establecer nuevas memorias y
responder a las adversidades del medio [1,2]. De hecho, el aprendizaje
es el proceso por el cual los organismos modifican su conducta para
adaptarse a las condiciones cambiantes del medio que los rodea. Es el
modo principal de adaptación de los seres vivos. [3-6] Por lo tanto, el
aprendizaje puede considerarse como un cambio en el sistema nervio-
so que resulta de la experiencia y que origina cambios duraderos en la
conducta de los organismos.

El aprendizaje es el proceso por el que adquirimos el conocimiento so-


bre el mundo, mientras que la memoria es el proceso por el que el co-
nocimiento es codificado, almacenado, consolidado, y posteriormente
recuperado. El aprendizaje y la memoria son procesos íntimamente re-
lacionados. No se consigue separar el aprendizaje de la memoria, ni re-
sulta posible realizar dicha distinción dentro del circuito neuronal. [7,8]
La medida de lo aprendido se relaciona con la memoria, siendo ésta la
expresión de la capacidad de recuperar informaciones adquiridas. [9]
Dado que no se producen grandes cambios en el número de neuronas
a lo largo de la vida que puedan explicar los elevados volúmenes de in-
formación que se almacenan en forma de memoria, la sinapsis ha cons-
tituido un buen candidato del sustrato mnemónico. [10,11] La sinapsis
constituye el sitio físico que sirve de puente para el paso de informa-
Aceptado tras revision externa

ción de una neurona a otra, permitiendo que las diferentes partes del
sistema interactúen funcionalmente. [12]

Las sinapsis o conexiones interneuronales se han calculado aproxima-


damente cien trillones en el cerebro. Estas conexiones están agrupadas
en serie y en paralelo, en ellas se establecen las bases físicas de veloci-
dad y sutileza de operación del cerebro, y hacen posible las diferentes Figura N° 1. Sinapsis. Secuencia de eventos involucrados en la trasmisión sináptica.
funciones del sistema nervioso. [13,14] La figura 1 muestra la sinapsis
y su complejidad.

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Este estudio tiene como objetivo revisar los diferentes tipos de memo- 1. Aumento del número de lugares de liberación de vesículas para la
ria, aclarar los mecanismos moleculares y celulares básicos implicados secreción de neurotransmisores.
en los distintos tipos de memoria, al igual que sus sitios neuroanatómi- 2. Incremento del número de vesículas del transmisor
cos implicados. 3. Aumento del número de terminales sinápticas
4. Modificaciones de las estructuras de las espinas dendríticas
Memoria
A su vez, la memoria a largo plazo se puede clasificar basándose en el
La memoria es un proceso cognitivo relativamente complicado y en tipo de información, en cómo se almacena y se recuerda dicha infor-
consecuencia se presupone que el sistema neuroanatómico subya- mación en:
cente ha de ser complejo. En los últimos años, numerosos estudios
en animales de laboratorio con alteraciones mnésicas tras lesiones ce- 1. Memoria explícita o declarativa,
rebrales y humanos con alteraciones de la memoria han mejorado la 2. Memoria implícita o procedimental o no declarativa. [19]
compresión de cómo el cerebro controla el funcionamiento mnésico La memoria explícita almacena conocimientos, permite recordar acon-
y el aprendizaje. tecimientos, números, hechos, en esencia, el recuerdo de los detalles
diversos de un pensamiento integrado, y requiere un esfuerzo cons-
Fisiológicamente, los recuerdos se producen por variaciones de la sen- ciente. En cambio, la memoria implícita almacena habilidades moto-
sibilidad de transmisión sináptica de una neurona a la siguiente. Estas ras, se asocia más con actividades motoras del cuerpo, y es inconscien-
variaciones a su vez generan nuevas vías o vías facilitadas de transmi- te. [20,21]
sión de señales por los circuitos neurales del cerebro. Las vías nuevas
o facilitadas se llaman huellas de memoria. Son importantes porque Esta diferenciación se puso de manifiesto primero con las lesiones de
una vez establecidas, la mente puede activarlas para reproducir los re- las áreas de asociación límbicas del lóbulo temporal. El caso más fa-
cuerdos. [16] moso y estudiado fue el paciente H.M., estudiado por Brenda Miller.
Este paciente sufría de crisis convulsivas bilaterales del lóbulo temporal
Clasificación de memorias durante 10 años rebeldes al tratamiento. Se le extirpó la formación del
Memoria positiva y negativa hipocampo, el núcleo amigdalino, y parte de las áreas de asociación
límbicas del lóbulo temporal. Este paciente tenía una memoria a largo
El cerebro es inundado de información sensitiva procedente de nues- plazo normal, pero era incapaz de transformar la nueva memoria en
tros sentidos. Afortunadamente, el cerebro puede desechar la infor- memoria a largo plazo. También se demostró que podía aprender nue-
mación carente de interés. Esto se debe a la inhibición de las vías si- vas capacidades motoras a un ritmo normal. [22,23]
nápticas de esta información, un proceso llamado habituación. A nivel
molecular, el mecanismo de la habituación de la terminal sensitiva es La memoria explícita es muy flexible y afecta a la asociación de múlti-
consecuencia del cierre progresivo de los canales de calcio de la termi- ples fragmentos y trozos de información. Por el contrario, la memoria
nal presináptica. implícita es más rígida y está estrechamente conectada a las condicio-
nes de los estímulos originales bajo los cuales se produjo el aprendi-
En cambio el cerebro tiene una capacidad de facilitar y almacenar las zaje. [23]
huellas de memoria con consecuencias importantes como el dolor
o el placer. Ésta es la memoria positiva, resultado de la facilitación o Memoria explícita
sensibilización de las vías sinápticas. El mecanismo de la facilitación se
estudió en el caracol del género Aplysia califórnica en el que actúa una El psicólogo Endel Tulving fue el primero en clasificar la memoria ex-
terminal facilitadora sobre la terminal sensitiva. La estimulación de la plícita en:
terminal facilitadora libera serotonina sobre la terminal facilitadora. La
serotonina actúa sobre receptores de serotonina a nivel de la membra- 1. Episódica o autobiográfica para los acontecimientos y la experiencia
na terminal sensitiva, los cuales inducen la formación de monofasfato personal
de adenosina cíclico (AMPc). Éste activa una proteína cinasa depen- 2. Semántica para los hechos, el conocimiento objetivo, el tipo de co-
diente de AMPc (PKA) que fosforila una proteína que forma parte de nocimiento que adquirimos en el colegio y los libros.
los canales de potasio (K+), bloqueando su conductancia. Esto permite
que mayor cantidad de iones de Ca2+ penetre en la terminal sináptica El conocimiento almacenado como memoria explícita se adquiere pri-
prolongando el potencial de acción. mero a través del procesamiento en las áreas de asociación prefrontal,
límbica, y parietooccipitotemporal de la corteza que sintetizan la infor-
Otra clasificación es la de memoria a corto y largo plazo, concepto que mación visual, auditiva y somática. Desde allí la información se trans-
ya anticipaba Herman Ebbinghausen en 1885, con su experimento en porta a las cortezas parahipocámpicas y perirrinal, luego a la corteza
que él mismo memorizaba una lista de sílabas sin sentido. Logró des- entorrinal, la circunvolución dentada, el hipocampo, el subículo y final-
cribir las leyes básicas de la memorización, la curva de aprendizaje, y mente hacia la corteza entorrinal. Desde aquí la información es devuelta
del olvido. [17,18] hacia las cortezas del parahipocampo y perirrinal, y finalmente de nue-
vo a las áreas de asociación de la neocorteza. [24] (Ver figura N° 2)
Alteraciones físicas (estructurales) de la sinapsis ocurren cuando se de-
sarrollan huellas de la memoria a largo plazo. Las alteraciones estruc-
turales más importantes son:

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zados de memoria. Este tipo de memoria se almacena de forma distri-


buida en la neocorteza. [22, 28]

En cambio, el conocimiento episódico (autobiográfico) sobre el tiempo y


lugar se almacena en las zonas de asociación de los lóbulos frontales.

Memoria implícita

No depende directamente de los procesos conscientes ni su recuerdo


requiere la búsqueda consciente de la información. Se construye len-
tamente, a través de la repetición, y se expresa principalmente en la
Figura N° 2. Vías de entrada y salida de estímulo de formación del hipocampo. ejecución, no en las palabras. Ejemplos de la memoria implícita son
las capacidades motoras, y el aprendizaje de ciertos procedimientos y
reglas. [29]
Así vemos, que en el procesamiento de la información para el almace-
namiento de la memoria explícita, la corteza entorrinal tiene una doble
La memoria implícita puede ser no asociativa y asociativa. En el apren-
función: es la principal fuente de aferencias hacia el hipocampo, y es la
dizaje no asociativo el sujeto aprende sobre las propiedades de un úni-
principal vía de salida del hipocampo.
co estímulo. Ejemplos de este tipo de memoria no asociativa son la
habituación y la sensibilización, los cuales son los tipos más simple de
Es por tanto comprensible que las alteraciones de la memoria por le-
aprendizaje. [30]
siones de la corteza entorrinal son particularmente graves, como en
la enfermedad de Alzheimer, principal enfermedad degenerativa que
Se han diferenciado también dos tipos de aprendizaje asociativo ba-
afecta al almacenamiento en la memoria explícita.
sados en los procedimientos experimentales utilizados para estable-
cer el aprendizaje. Tradicionalmente, los filósofos han pensado que el
El término hipocampo proviene del griego, que significa hippos = ca-
aprendizaje se logra a través de la asociación de ideas. De acuerdo con
ballo, y kampos = monstruo marino Campe. [25] La siguiente figura
Ivan Pavlov, filósofo ruso, lo que los animales y los hombres aprenden
muestra la forma del hipocampo, y como viaja la información desde la
cuando asocian ideas puede ser analizado en su forma más elemental
corteza entorrinal de vuelta a la corteza entorrinal para ir a las áreas de
estudiando la asociación de los estímulos. Estableció el condiciona-
asociación de una forma más esquemática.
miento clásico, en el que emparejaba un estímulo no condicionado
(ENC) seguido de un estímulo condicionado (EC) en reiteradas ocasio-
nes, el cual producía una respuesta refleja o incondicionada, hasta que
el EC provocara la misma respuesta refleja, esta vez condicionada. Con
la experiencia suficiente, un animal responderá al EC como si estuviera
anticipando el ENC. Por ejemplo, si una luz se sigue reiteradamente de
la presentación de un trozo de carne en un perro, finalmente la visión
de la luz hará que el animal salive. [22,31]

Un segundo modelo fundamental del aprendizaje asociativo, plantea-


do por Edgar Thorndike y estudiado sistemáticamente por B.F. Skinner
es el condicionamiento operante, en el cual el animal es adiestrado a
ejecutar alguna acción para obtener un reforzador positivo, es decir
una recompensa o evitar un castigo. [31] El ejemplo característico es
cuando se coloca una paloma hambrienta en una cámara de explora-
ción en la que el animal es recompensado por una acción específica.
Por ejemplo, la cámara puede tener una palanca en una de las paredes,
la cual presionará ocasionalmente por su aprendizaje previo y su res-
puesta innata. Sin embargo, aprenderá que cada vez que presione la
Figura N° 3. Sección frontal a través del lóbulo temporal. Mostrando el hipocampo. [26]
palanca recibirá un reforzador positivo, y de este modo la presionará
más seguida.
Las lesiones del lóbulo temporal medial como en el paciente H.M. in-
terfieren sólo en el almacenamiento a largo plazo de recuerdos nuevos. Así el condicionamiento clásico se aprende una relación entre dos estí-
Esto sugiere que el hipocampo es sólo una estación transitoria en el ca- mulos, y en el condicionamiento operante se aprende la relación entre
mino hacia la memoria a largo plazo. El almacenamiento a largo plazo la conducta y las consecuencias de dicha conducta. [22]
de la memoria explícita tiene lugar en las áreas de asociación de la cor-
teza cerebral que procesan inicialmente la información sensorial. [27] Diferentes formas de memoria implícita se adquieren a través de dife-
El conocimiento semántico (objetivo) tiene una organización notable y rentes maneras de aprender y afectan a regiones cerebrales distintas.
sorprendente. Este conocimiento no se almacena en una región única. La memoria adquirida a través del temor, que tiene un componente
Más bien, cada vez que el conocimiento sobre algo es recordado, el emocional, implica al núcleo amigdalino. La memoria adquirida a tra-
recuerdo se construye a partir de diferentes fragmentos diferentes de vés del condicionamiento operante requiere el estriado y el cerebelo.
información, cada uno de los cuales se almacena en lugares especiali- La memoria adquirida a través del condicionamiento clásico, sensibili-

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Figura N° 4. Esquematización de los diferentes tipos de memoria y su asociación con es-


tructuras cerebrales.

zación y habituación implica reflejos, sistemas sensoriales y motores.


(Ver Figura N° 4)

Mecanismos moleculares del almacenamiento de la memoria


Almacenamiento de la memoria implícita

La experiencia repetida consolida la memoria convirtiendo la forma a


corto plazo en la forma a largo plazo. Como hemos mencionado, una
única aplicación de serotonina a las neuronas sensitivas de Aplysia, ori-
gina una sensibilización a corto plazo. Sin embargo, cinco aplicaciones Figura N° 5. Almacenamiento a largo plazo de la memoria implícita. Participación de la vía
AMPc-PKA-MAPK-CREB. Este mecanismo es iniciado por la PKA que recluta la MAPK. Juntas
producen sensibilización a largo plazo, de varios días de duración. El van al núcleo, donde la PKA fosforila la proteína fijadora del elemento e respuesta a AMPc
proceso por el cual la memoria a corto plazo se convierte en memoria a (CREB). Los factores de transcripción se unen a los elementos de respuesta al AMPc (CRE).
largo plazo estable se denomina consolidación. Para poder activar la CREB-1, la PKA necesita eliminar la acción represora de CREB-2 a través
de la MAPK. El gen activado por CREB codifica una ubiquitina hidrolasa que produce la pro-
teólisis reguladora de la subunidad inhibidora de la PKA. Este desdoblamiento trae como
Aquí intervienen tres procesos: expresión génica, nueva síntesis de consecuencia la activación persistente de la PKA. El segundo gen activado por CREB codifica
proteínas, y crecimiento de conexiones sinápticas. Se ha definido que otro factor de transcripción C/EBP, el cual activa proteínas importantes para el crecimiento
ocurre una aplicación repetida de serotonina, que activa la subunidad de nuevas conexiones sinápticas.
catalítica de PKA, el cual recluta otra cinasa segunda mensajera, la pro-
teincinasa activada por mitógeno (MAPK), una cinasa que frecuente- célula piramidales. El hipocampo está subdividido en cuatro subregio-
mente se asocia al crecimiento celular. Ambas cinasas son translocadas nes: CA1, CA2, CA3, CA4. [33] El hipocampo recibe aferencias por tres
al núcleo de la neurona sensitiva. Ahí la subunidad catalítica activa un vías principales (ver figura N° 6):
interruptor genético, el CREB-1 (proteína ligadora del elemento de res-
puesta al AMPc). Este factor de transcripción, cuando es fosforilado, se 1. La vía perforante, que se proyecta desde la corteza entorrinal a las
une a un elemento promotor denominado CRE (elemento de respuesta células granulosas de la circunvolución dentada
al AMPc). Por medio de la MAPK, la subunidad catalítica de PKA ac- 2. La vía de las fibras musgosas, que contiene los axones de las células
túa también de forma indirecta aliviando las acciones inhibidoras de granulosas y se dirige a las células piramidales de la región CA3 del hi-
CREB-2, un represor de la transcripción. [22] pocampo
3. La vía colateral de Schaffer, que consiste en colaterales excitadoras
La supresión de la acción inhibidora de CREB-2 y la activación de CREB-1 en las células piramidales de la región CA3, termina en las células pira-
inducen la expresión de dos genes: la enzima ubiquitina hidrolasa que midales de la región CA1. [22]
activa el proteosoma para activar PKA persistentemente, y el factor
de transcripción C/EBP, uno de los componentes de la cascada génica En 1973, Timothy Bliss, et al descubrieron en estas vías lo que se cono-
necesaria para el crecimiento de nuevas unidades sinápticas. [22] (Ver ce como potenciación sináptica a largo plazo (Long term potentiation
figura N° 5) (LTP), por sus siglas en inglés) el cual consiste en un incremento sos-
tenido de la eficacia de la transmisión sináptica tras estimular una vía
Almacenamiento de la memoria explícita aferente con estímulos de alta frecuencia. Este fenómeno ha sido estu-
diado más que todo en la sinapsis entre la vía colateral de Schaffer y las
El componente importante del sistema temporal medial para el alma- células piramidales CA1. Sin embargo, se ha visto que la LTP ocurre en
cenamiento de la memoria explícita está en el hipocampo o Cuerno de otras regiones como en la corteza, amígdala, y cerebelo.
Amón (CA) por la forma en que se representaba a este dios egipcio que
se adoraba en la ciudad de Tebas. [32] Se caracteriza por sus grandes

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frecuencia, el glutamato liberado por las vías colaterales de Schaffer


se unen a ambos receptores tanto NMDA como AMPA. Si la neurona
postsináptica está en su potencial de membrana de reposo, los cana-
les NMDA serán bloqueados por los iones de Mg2+. Debido a que el
bloqueo de los canales de NMDA por el Mg2+ es voltaje-dependiente,
la función de la sinapsis cambia drásticamente cuando la membra-
na postsináptica es despolarizada. Así, condiciones que inducen LTP,
como estimulación de alta frecuencia causará una despolarización pro-
longada que expulsará el Mg2+ de los canales NMDA. Esto permitirá la
entrada de Ca2+ y llevará a un incremento en la concentración de Ca2+
dentro de las espinas dendríticas de la neurona postsináptica desenca-
denando la LTP. (Ver Figura N° 7)

Figura N° 6. Esquematización del hipocampo con sus tres vías de aferencia. La vía perforan- Figura N° 7. Izquierda. Durante la transmisión sináptica normal, de baja frecuencia, se li-
te, la vía de las fibras musgosas, y la vía colateral de Schaffer. bera Glutamato (Glu) de la terminal presináptica. En este caso, el Na+ y el K+ fluyen por
los receptores AMPA. El receptor NMDA está bloqueado por el Mg2+. Derecha. Cuando la
membrana postsináptica está despolarizada por la acción de los receptores AMPA, la despo-
La LTP posee las siguientes propiedades: [34] larización alivia el bloqueo del canal NMDA por el Mg2+. Esto permite la penetración del
1. Estado dependiente: la membrana postsináptica debe estar lo sufi- Ca2+ a través del canal NMDA.
cientemente despolarizada para propiciar la LTP.
2. Cooperatitividad: activación de múltiples entradas a la célula nerviosa.
3. Especificidad: cuando la LTP es inducida por la estimulación de una La subsiguiente elevación del Ca2+ en la espina dendrítica dispara las
sinapsis, ésta no va a ocurrir en una sinapsis inactiva que esté en con- cinasas dependientes de calcio: Ca2+/Calmodulina cinasa II (CAMKII),
tacto con la misma neurona. proteincinasa C (PKC), y la tirosincinasa Fyn que juntas inducen LTP. La
4. Asociatividad: una estimulación débil no desencadena LTP. Sin em- CAMKII y la PKC fosforila los receptores canales no NMDA (AMPA) y au-
bargo, si una neurona presináptica es estimulada débilmente al mismo menta su sensibilidad al glutamato, activando de este modo algunos
tiempo que la postsináptica, se dará una LTP. Esto constituye la ley de canales receptores de otro modo silentes. Estas alteraciones hacen una
Hebb, en la que hay una activación simultánea de la neurona presináp- contribución postsináptica en la expresión y mantenimiento de la LTP.
tica y la neurona postsináptica. [35] Así vemos como el mantenimiento de la LTP se debe a los receptores
AMPA, mientras que la inducción depende en los receptores NMDA.
Como la LTP es un fenómeno dependiente de la actividad, que posee [42] (Ver Figura N° 8)
fases y es específico de las sinapsis activadas, su rápida inducción,
asociatividad, y prolongada duración, éste fenómeno se ha impuesto Posteriormente, la célula presináptica ha de ser informada que se ha
como un modelo sinaptocelular de la memoria a largo plazo. [36-39] inducido la LTP. Se ha postulado que un segundo mensajero activado
por el Ca2+ como el óxido nítrico (NO), el cual es un gas fácilmente di-
Mecanismo molecular de la LTP fundible de una célula a otra, pudiera ser el mensajero retrógrado invo-
lucrado en la LTP.
A pesar que el fenómeno de la LTP fue descubierto hace 37 años, sus
mecanismos moleculares no eran bien entendidos hasta ahora. Las Al igual que el almacenamiento de la memoria la LTP tiene dos fases:
sinapsis entre las colaterales de Schaffer y las dendritas de las células 1. LTP temprana o LTP precoz que dura de 1 a 3 horas. No requiere sín-
piramidales de CA1 son glutaminérgicas. La membrana postsináptica tesis de nuevas proteínas. [43]
de las prolongaciones dendríticas posee tres tipos de receptores gluta- 2. LTP tardía que dura más de 4 horas. Requiere síntesis de novo de
minérgicos: el tipo NMDA (N-metil-D-aspartato), no NMDA como AMPA proteína y ARN. [44-46]
(_-amino-3-hidroxi-5-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato), y metabó-
tropo. [40.41] Esta fase tardía recluta la vía de transmisión de señales del AMPc-PKA-
MAPK-CREB, la cual activa la expresión de un número de genes implica-
El receptor canal NMDA es permeable al Ca2+, pero es bloqueado fi- dos en la activación persistente de PKA, y en el crecimiento de nuevas
siológicamente por Mg2+. Durante la transmisión sináptica de baja zonas de sinapsis. (Ver figura N° 9).

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Figura N° 9. Mecanismo responsable de la LTP tardía. Es debido a la activación del factor


de transcripción CREB, el cual facilita la expresión de genes que producen una activación
persistente de la PKA, y proteínas necesarias para el crecimiento de nuevas conexiones si-
nápticas.

Los mecanismos neuronales implicados en el aprendizaje, adquisición


y consolidación de la memoria no se conocen aún del todo y todavía
tenemos mucho por descubrir.
Figura N° 8. Mecanismo para el mantenimiento de la LTP. Durante la liberación del Glutama-
to (Glu), los canales NMDA sólo se abren si la membrana postsináptica está lo suficientemen-
te despolarizada. Los iones de Ca2+ que entre en la célula a través de los canales, activan
proteincinasas. Estas cinasas actúan insertando nuevos receptores en la espina dendrítica,
aumentando la sensibilización al Glu.

Conclusiones

En los seres humanos, los mecanismos más importantes a través de los


cuales el medio altera la conducta son el aprendizaje y la memoria. So-
mos lo que somos por lo que aprendemos y lo que recordamos.
El aprendizaje y la memoria son dos procesos íntimamente relaciona-
dos, imposibles de separar.

La memoria, el resultado del aprendizaje, no es un proceso simple, tie-


ne por lo menos dos formas. La memoria implícita (no declarativa) es
una memoria inconsciente de destrezas perceptivas y motoras. Mien-
tras que la memoria explícita (declarativa) es la memoria de personas,
lugares y objetos que requieren una recuperación consciente.

La memoria está constituido por una alianza de diversos sistemas que


interactúan sirviendo a diferentes funciones mnésicas que operan me-
diante circuitos neuroanatómicos y neuronales distintos.

El almacenamiento a largo plazo de la memoria implícita depende de


la vía AMPc-PKA-MAPK-CREB, y el almacenamiento de la memoria ex-
plícita depende de la potenciación a largo plazo en el hipocampo. Los
estudios sobre los mecanismos celulares y moleculares del aprendizaje
y la memoria tienen su foco principal en la plasticidad neuronal promo-
vida por la potenciación sináptica a largo plazo.

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Debate

El acceso al tratamiento del dolor como derecho humano


iederik Lohman*, Rebecca Schleifer, Joseph J Amon
Health and Human Rights Division, Human Rights Watch, 350 Fifth Avenue, 34th Floor, NY 10118, USA. Correspondencia: *Email: lohmand@hrw.org
Artículo Publicado en BMC Medicine 2010, 8:8 doi:10.1186/1741-7015-8-8. Versión en ingles disponible en: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/8/8

Resumen

Antecedentes: Casi diez años atrás, en 1961 varios países del mundo adoptaron la Convención Única sobre Estupefacientes, que además de refe-
rirse al tema del control de drogas ilícitas, exigía a los países trabajar en contribución del acceso universal de drogas ilícitas necesarias para aliviar
el dolor y el sufrimiento. Sin embargo, a pesar de la existencia de medicamentos eficaces y de bajo costo para el alivio del dolor, millones de per-
sonas en todo el mundo siguen padeciendo, cada año, dolores moderados e intensos que no son tratados. Discusión: Algunos de los obstáculos
importantes que impiden desarrollar un tratamiento eficaz del dolor son: el fracaso de muchos gobiernos para poner en marcha sistemas efectivos
de suministro de medicamentos, el hecho de no promulgar políticas sobre el tratamiento del dolor y el cuidado paliativo, la deficiente formación
de los profesionales de la salud, la existencia innecesaria de prácticas y regulaciones restrictivas de control de drogas, el miedo existente entre los
profesionales de la salud sobre las sanciones legales existentes para la práctica médica legítima y el alto costo que tiene el tratamiento para el alivio
del dolor. Estos obstáculos se pueden interpretar no sólo como un fracaso para proporcionar medicamentos esenciales y aliviar el sufrimiento,
sino también como violaciones a los derechos humanos. Síntesis: Según las leyes de derechos humanos, los países tienen como obligación pro-
porcionar medicinas para el alivio del dolor como parte de las obligaciones ligadas al derecho a la salud; el no tomar las medidas necesarias para
asegurarle a las personas el acceso a tratamientos adecuados del alivio del dolor, puede tener como consecuencia la violación de la obligación con
la que deben cumplir todos los estados de proteger a los individuos de todo trato cruel, inhumano y degradante.

Antecedentes La Escalera analgésica de la OMS recomienda la administración de


diferentes tipos de fármacos para aliviar el dolor, dependiendo de la
El dolor crónico además de ser una de las causas más importantes de severidad de éste y además se utiliza como base del manejo del dolor
sufrimiento y de invalidez a nivel mundial, es un síntoma común que actual [27]. Para tratar los dolores leves se aconseja utilizar una combi-
se presenta en los pacientes con VIH/sida. Hasta un 70 % de enfermos nación de analgésicos simples, en general disponibles sin prescripción
de cáncer sufren de dolores [1] y entre los pacientes de VIH/sida, se ha médica. Para los dolores leves a moderados, se aconseja una combina-
registrado una gran preponderancia de dolor en todas las etapas de ción de analgésicos simples y un opioide suave, como la codeína. Para
la enfermedad [2-18]. Aunque la prevalencia del dolor disminuye en- el dolor moderado a severo se recomienda el uso de opioides fuertes,
tre aquellos individuos que se someten a la terapia antirretroviral [16], tales como la morfina y se subraya que éstos son “absolutamente ne-
estudios realizados siguen registrando una falta de reconocimiento y cesarios” [28].
un tratamiento insuficiente del alivio del dolor, incluso entre aquellos
pacientes tratados por el VIH [19-22]. El tratamiento del dolor también El reconocimiento realizado por la OMS de la absoluta necesidad de
se relaciona con el sexo, ya que los hombres infectados con el VIH tie- opioides analgésicos reflejó un consenso de décadas entre los expertos
nen el doble de probabilidad de recibir tratamiento por dolores que las de a salud. Casi 50 años atrás, los países miembros de las Naciones Uni-
mujeres infectadas [21]. das (NU) adoptaron en 1961 la Convención Única sobre Estupefacien-
tes, que declaraba el uso médico de estupefacientes indispensables
El dolor crónico además de tener un impacto directo en la calidad de para el alivio del dolor y que además requiere el adecuado suministro
vida de las personas puede tener consecuencias en el ámbito social, de estupefacientes con fines médicos [29]. La Junta Internacional de
psicológico y físico. También puede llegar a disminuir la movilidad lo Fiscalización de Estupefacientes (por su sigla en español, JIFE), en-
Aceptado tras revision externa

que provoca una pérdida de fuerza, que compromete el sistema in- cargada de la supervisión de la implementación de las convenciones
munológico e interfiere con la capacidad que tiene la persona para establecidas por las NU, aclaró en 1995 que la Convención “establece
alimentarse, concentrarse, dormir e interactuar [23]. A través de un es- una doble obligación sobre el control de drogas: asegurar un suminis-
tudio realizado por la Organización Mundial de la Salud (por su sigla tro adecuado de estupefacientes, incluyendo los opioides, para fines
en español, OMS) se descubrió que los individuos que viven con dolor médicos y científicos, y al mismo tiempo prohibir la producción ilícita
crónico son cuatro veces más susceptibles de padecer depresión o an- de estos así como su uso y tráfico” [30]. La OMS ha incluido la morfina y
siedad [24-25]. Además, los efectos físicos y psicológicos que tiene el la codeína en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales [31]. Otros
dolor crónico influyen en el desarrollo de la enfermedad [26]. El dolor organismos internacionales, tales como el Consejo Económico y Social
crónico puede influir de forma indirecta en el desenlace de la enferme- de las NU y la Asamblea Mundial de la Salud, también apelan a los paí-
dad, al reducir el cumplimiento del tratamiento. ses a que aseguren un suministro adecuado de analgésicos opioides
[32-35].

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Aún así, a pesar de que se reconoce que las medicinas para el trata- cálculos sobre la necesidad que tienen de morfina y de otros fármacos
miento del dolor deberían estar disponibles, cerca del 80 % de la pobla- controlados, ya que ésta organización es la encargada de aprobar los
ción mundial tiene un acceso insuficiente o simplemente no dispone suministros de cada país. Las transacciones internacionales deben ser
de drogas para el tratamiento del dolor moderado o severo [36]. Mi- autorizadas y registradas por el mismo organismo.
llones de enfermos de cáncer y VIH, incluyendo un millón de pacientes
de VIH en etapa terminal, sufren cada año de dolores severos sin tener Como la producción, distribución y administración de los fármacos
tratamiento [36]. controlados se encuentra bajo el control exclusivo del gobierno, los
países también deben desarrollar sistemas efectivos de distribución
Los fármacos para el tratamiento del dolor no son distribuidos de ma- para proveer a los servicios de asistencia médica y farmacias de un su-
nera equitativa en el mundo. Cerca de un 89 % del consumo total de ministro de fármacos, adecuado y permanente. A pesar de esto, mu-
morfina se produce en Norteamérica y en Europa [37]. Aún cuando los chos gobiernos no han logrado tener éxito en el desarrollo de sistemas
países de ingresos bajos y medios poseen casi la mitad de los casos de de suministro efectivos para el control de fármacos, debido a la falta de
enfermos de cáncer [26] y más del 90 % de casos de VIH [39], sólo con- recursos o la falta de voluntad política [41]. Aún más, existe una falta
sumen un 6 % de la morfina utilizada en el mundo [38]. Sin embargo, de entendimiento común de las necesidades del uso y accesibilidad a
en los países desarrollados también se registra un manejo inadecuado opioides para el alivio del dolor. A través de una encuesta realizada en
de tratamiento para el control del dolor. En EE.UU., la falta de disponi- el 2006, por la Asociación Africana de Cuidados Paliativos (por su sigla
bilidad de medicinas paliativas del dolor en farmacias, la desinforma- en inglés, APCA), se descubrió que mientras las agencias del control de
ción de los pacientes y de los proveedores sobre la adicción y el temor drogas de Kenia, Tanzania y Etiopía confían en la eficacia de los siste-
provocado por las sanciones criminales por la prescripción de medi- mas de regulación, el consumo de morfina en cada uno de estos países
camentos para el alivio del dolor son factores limitantes [40]. Estudios estaba muy por debajo de la necesidad estimada y los proveedores de
realizados en Europa Occidental también reportan una subestimación cuidados paliativos encuestados expusieron una serie de problemas
de la severidad del dolor y del tratamiento insuficiente del dolor [17]. existentes en los sistemas de control [42].

Este artículo resume los obstáculos comunes del suministro de tra- Mientras que las convenciones de las NU exigen a cada país la entre-
tamiento del dolor y cuidado paliativo y exige la reforma de leyes y ga de un informe sobre los cálculos de la necesidad de fármacos con-
reglamentos que dificultan el acceso al tratamiento del dolor a nivel trolados basadas en un cuidadoso análisis de las necesidades del país,
mundial. También analiza el acceso a los fármacos que alivian el dolor algunos ni siquiera entregan informes o sólo entregan cálculos simbó-
en relación a las obligaciones que tienen los estados bajo las leyes in- licos. Por ejemplo, Burkina Faso, país de África occidental, calculó que
ternacionales de derechos humanos. La identificación de las obligacio- necesitarían 49 g de morfina en el año 2009 [43]. Basado en un cálculo
nes de los estados en el contexto de la epidemia del VIH/sida ha sido estimado para un enfermo terminal de cáncer o sida que necesita 70
un poderoso mecanismo para llamar la atención y exigir una reacción mg de morfina diaria para un promedio de 90 días, esta cantidad sería
convincente. Mediante la creación de un sistema de políticas sobre de- suficiente para ocho pacientes. Incluso en países en los que se calcula
rechos humanos relacionado con el acceso a fármacos que alivian el una cantidad absoluta considerablemente mayor de morfina, las nece-
dolor, los pacientes de VIH, como también aquellos de cáncer u otras sidades de la población están sobreestimadas. (Tabla 1)
causas de dolor, pueden de manera más efectiva unirse para exigir la
responsabilidad que debe entregar el gobierno de respetar, proteger y Sin la existencia de un sistema de distribución efectivo, no es posi-
cumplir con sus derechos. ble asegurar el acceso a un suministro suficiente. Ya que los fármacos
controlados sólo pueden ser trasferidos entre partes que hayan sido
autorizadas por las leyes nacionales, los países tienen la obligación de
Debate asegurar que una cantidad suficiente de farmacias tenga la licencia
para manipular morfina y que los procedimientos para la adquisición,
Las barreras que impiden el acceso al tratamiento del dolor son: (1) El el almacenamiento y la administración de estas drogas sean prácticos.
fracaso de los gobiernos para diseñar sistemas eficaces de suministro
de drogas; (2) el fracaso para promulgar políticas sobre el tratamiento A pesar de esto, en algunos casos, las regulaciones estatales sólo per-
del dolor y los cuidados paliativos; (3) la poca preparación de los tra- miten a unas pocas instituciones almacenar fármacos, casi limitando
bajadores de la salud; (4) la existencia innecesaria de prácticas y regu- la accesibilidad [42]. En otros países, la existencia de procedimientos
laciones restrictivas de control de drogas; (5) el temor que existe entre demasiado complicados para la obtención, administración y la justifi-
los trabajadores de la salud sobre las sanciones legales de la práctica cación de estas drogas, desalientan a las instituciones de salud de con-
médica legítima; y (6) el innecesario alto costo de los tratamientos del seguir la morfina necesaria [44]. Por otro lado, el robo de morfina en
Aceptado tras revision externa

dolor. hospitales y farmacias donde éstas se almacenan es común [42, 45].

El fracaso de asegurar sistemas efectivos de suministro El fracaso de promulgar políticas sobre el cuidado paliativo y
el tratamiento del dolor
Los analgésicos opioides son fármacos controlados y como tales, su
producción, distribución y prescripción está estrictamente regulada. En 1996, la OMS identificó una de las razones por las que los dolores
En 1961 la Convención Única sobre Estupefacientes creó un sistema producidos por el cáncer no son tratados de la manera adecuada, se
para la regulación del suministro y la demanda, supervisado interna- trata de la ausencia de políticas nacionales sobre el alivio del dolor
cionalmente por la JIFE y a nivel nacional por agencias de control de provocado por el cáncer y sobre los cuidados paliativos [46]. En el año
medicamentos especiales. Cada año, los países presentan, ante la JIFE, 2000, el mismo organismo descubrió que el tratamiento del dolor se-

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guía teniendo una prioridad baja en los sistemas de salud [28] y luego, para la capacitación sobre cuidado paliativo y el tratamiento del dolor
en el 2002, se identificó un gran vacío entre la retórica y la realidad, [42]. Incluso en los países desarrollados la educación sobre estos te-
al integrar principios de cuidado paliativo en los programas de salud mas sigue siendo un desafío. En 1999, gracias a un estudio se descubrió
pública y de control de enfermedades [26]. que una cantidad considerable de trabajadores de la salud poseían un
conocimiento práctico insuficiente sobre el control del dolor entre los
Aunque la OMS y los expertos del cuidado paliativo han remarcado la pacientes de cáncer en países desarrollados. [54] (Apéndice 2)
importancia de desarrollar una estrategia integral [47], la mayoría de
los países no cuentan con servicios de cuidados paliativos ni con polí-
ticas sobre el tratamiento del dolor, ya sea como políticas individuales Prácticas disciplinarías o regulaciones de control de drogas
o como parte de los esfuerzos para controlar el cáncer o el VIH/sida excesivamente restrictivas
[47,48]. Muchos países no han logrado agregar medicinas como la mor-
fina oral y otros fármacos en base a opio a la lista de medicamentos La Convención Única sobre Estupefacientes de 1961, dispone tres cri-
esenciales, ni tampoco han establecido guías de ayuda para los traba- terios mínimos que los países deben seguir al establecer regulaciones
jadores de la salud, acerca del tratamiento del dolor [42]. nacionales sobre el manejo de opioides. Primero, los individuos deben
estar autorizados para expender opioides con una licencia profesional
La JIFE señala que las leyes nacionales de control de drogas reconozcan para la práctica o contar con una autorización legal especial. En segun-
la naturaleza indispensable de las drogas para el alivio del dolor y del do lugar, el movimiento de opioides sólo pude realizarse entre insti-
sufrimiento, como también la obligación de asegurar la disponibilidad tuciones e individuos autorizados legalmente. Por último, se necesita
de ellas con fines médicos. No obstante, en 1995, se descubrió a través una prescripción médica previa a la entrega de opioides al paciente.
de una encuesta que sólo un 48 % de los gobiernos contaban con leyes Los gobiernos, bajo los términos de la convención, podrían imponer
que reflejan lo anterior y un 63 % que reflejaban lo último [30]. No se requisitos adicionales si lo consideran necesario [29].
sabe con exactitud cuántos países todavía no utilizan un lenguaje per-
tinente en la legislación, incluso en las leyes y regulaciones recientes Sin embargo, muchos países cuentan con regulaciones que van más
sobre el control de drogas de la Oficina de las NU contra la Droga y el allá de estas restricciones dando origen a procedimientos complejos
Delito (por su sigla en español, ONUDD) no se contemplan estas dispo- para la obtención, almacenamiento y despacho de fármacos contro-
siciones [49-52] (Apéndice 1). lados, entre los que se incluyen: requisitos restrictivos obligatorios
para los profesionales de la salud que prescriben estos medicamentos;
procedimientos engorrosos de despacho; y restricciones con respecto
La falta de preparación de los trabajadores de la salud a la formulación y cantidad de droga que puede ser prescrita [55]. En
algunos casos, las autoridades de control de drogas o los sistemas de
En muchos países, la falta de preparación de los trabajadores de la sa- salud adoptan normas incluso más restrictivas que aquellas exigidas
lud es uno de los mayores obstáculos que impide entregar un buen en las regulaciones oficiales. Aunque el desvío ilícito de los opioides de
servicio de tratamiento del dolor y de cuidados paliativos. El descono- uso médico es en general citado como justificación para la instauración
cimiento de la existencia de morfina oral entre los trabajadores de la de tales políticas, la JIFE ha descubierto, que en la práctica, este desvío
salud sigue siendo bastante común y en general el conocimiento que ilícito ocurre rara vez [56] y la OMS ha observado que “este derecho (de
se tiene para evaluar y tratar el dolor, es a menudo inadecuado. imponer nuevos requisitos) debe ser permanentemente balanceado
con la responsabilidad de asegurar la disponibilidad de opioides con
Algunas de las creencias que mantienen esta situación son: que el tra- fines médicos” [46].
tamiento con opioides conduce a la adicción; que el dolor es necesario
porque permite realizar un diagnóstico; que es inevitable y que el dolor Un ejemplo de estas políticas excesivamente restrictivas adoptadas por
tiene consecuencias insignificantes. Todos estos mitos son falsos. Me- muchos países es limitar la prescripción de drogas de uso médico para
diante muchos estudios se ha logrado establecer que el tratamiento el alivio del dolor a médicos que califican para licencias específicas. La
del dolor con opioides rara vez produce adicción [28]; la mayoría de los Convención Única de 1961, no le exige a los profesionales de la salud
dolores pueden tratarse de manera efectiva [28]; el dolor no es nece- contar con una licencia especial para la manipulación de opioides y la
sario para hacer un diagnóstico [23]; y finalmente tiene graves conse- OMS recomienda que “los médicos, enfermeras y farmacéuticos deben
cuencias en el ámbito social, económico y psicológico, ya que le impide estar legalmente facultados para prescribir, despachar y administrar
a la gente que lo padece y aquellos que cuidan a los enfermos, a tener opioides a pacientes que lo necesiten” [46]. Aunque las licencias espe-
una vida productiva [23]. ciales son comunes, las enfermeras y farmacéuticos rara vez pueden
prescribir este tipo de drogas. Por ejemplo, la Alianza Mundial para el
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En la mayor parte del mundo, incluso en aquellos países industrializa- Cuidado Paliativo registró que en el 2007, en Mongolia, Perú y Hondu-
dos, la ignorancia sobre el uso de opioides es el resultado del fracaso de ras, Kirguistán y un estado en India sólo los expertos en cuidado palia-
proporcionar a los trabajadores de la salud una capacitación adecuada tivo y los oncólogos estaban autorizados para prescribir morfina oral
sobre el cuidado paliativo y el control del dolor. Una encuesta dirigida [53]. En Rusia, un médico especialista en sida informó que no pudo dar-
por la Alianza Mundial para el Cuidado Paliativo, en 69 países de Amé- le tratamiento a un paciente que sufría de intensos dolores, ya que él
rica Latina, Asia y África indicó que el 82 % de los profesionales de la no tenía licencia para prescribir morfina y por otro lado los oncólogos
salud, en América Latina, el 71 % en Asia y el 39 % en África no reciben tampoco le proporcionaron tratamiento, ya que el paciente no sufría
ninguna instrucción sobre el control del dolor o sobre opioides durante de cáncer [57].
los estudios universitarios de medicina [53]. Mediante otros estudios se
ha logrado documentar una cantidad importante de servicios médicos Los procedimientos especiales de prescripción para opioides, son tam-
en África que informaron la existencia insuficiente de oportunidades bién un obstáculo común, por ejemplo, el uso de formularios de rece-

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tas específicas y la insistencia que se hace en mantener una serie de que los médicos tienen la obligación individual de tratar pacientes que
copias de las prescripciones. El Comité de Expertos de la OMS en Alivio sufren de dolores severos y que deberían hacerse responsables frente a
del Dolor en el Cáncer y Cuidados de Apoyo Activo observó que estas un fracaso en el tratamiento del dolor, mediante una acusación de mala
prácticas a menudo reducen la prescripción de fármacos opioides para práctica y en casos extremos de negligencia médica [62].
el dolor en un 50 % o incluso más [46]. En 1995, la JIFE descubrió que el
65 % de los países que participaron en la encuesta tenían procedimien-
tos de prescripción especiales [30]. Costo

Otra práctica de este tipo es que las prescripciones hechas por los tra- Si bien el costo de de la morfina oral no es excesivo [16], el valor de ella
bajadores de la salud deben ser autorizadas por colegas o superiores y es citado frecuentemente como impedimento para mejorar el acceso
que el despacho de éstas debe ser presenciado por varios profesiona- al tratamiento del dolor y los servicios de cuidado paliativo, en especial
les de la salud. En Ucrania, por ejemplo, la decisión de prescribir mor- en aquellos países de ingresos medios y bajos. A través de un estudio
fina debe ser realizada por un grupo de al menos tres médicos y uno realizado en el 2003, se encontró que el precio de venta promedio de
de ellos debe ser oncólogo [58]. En Sudáfrica, dos enfermeras deben un suministro de morfina mensual varía desde los 10 dólares en la India
presenciar la entrega de los opioides [42]. hasta los 254 dólares en Argentina [63]. Paradojalmente, mediante este
estudio se pudo establecer que el costo promedio de un suministro de
Si bien, la OMS ha recomendado que “los médicos son los más indi- morfina era dos veces mayor o más, en los países de ingreso medio y
cados para decidir que tipo de droga usar, la cantidad y el tiempo de bajo (112 dólares) que en los países industrializados (53 dólares). Esta
duración de la terapia, basándose en las necesidades de cada individuo diferencia podría explicarse a través de los siguientes factores: medi-
y no en las regulaciones” [46], es común encontrar regulaciones que camentos subsidiados por países industrializados; las regulaciones de
imponen restricciones sobre la dosis de morfina oral que puede ser países industrializados sobre le precio de opioides, impuestos, licencias
prescrita diariamente o la cantidad de días que pueda ser prescrita. A y otros costos relacionados a la importación del producto final; una
través de una encuesta realizada por la JIFE, en 1995, se logró estable- gran sobrecarga de la producción local; sistemas de distribución esca-
cer que el 40 % de los países que participaron en ella establecieron una samente desarrollados; la baja demanda; y los requisitos reguladores
cantidad máxima de morfina que podía ser prescrita una sola vez a un que aumentan el costo. Además, a través de un informe realizado en
paciente hospitalizado y el 50 % de los países encuestados estableció 2007, se descubrió que el fomentar el uso de los analgésicos opioides
restricciones para pacientes que son atendidos en sus hogares [30]. Las no genéricos y de muy alto costo hacía inasequibles los fármacos para
restricciones impuestas a aquellos pacientes que se encuentran en su el alivio del dolor, en algunos lugares, mientras que las fórmulas de me-
hogar, en general eran más bajas que aquellos impuestos a los pacien- nor costo eran retiradas cuando aparecían opioides de mayor valor en
tes hospitalizados. En algunos casos, esto correspondió a la mitad de la el mercado [64].
dosis típica diaria [16]. También se descubrió que el 20% de los países
participantes, estableció un período máximo de tiempo en el que un Muchos países han logrado encontrar formas de crear capacidad para
paciente hospitalizado podía recibir morfina y el 28% había impues- la producción local de morfina oral líquida o en tabletas a un bajo cos-
to tales restricciones para los pacientes que se encontraban en casa. to. Por ejemplo, en India se estableció en un hospital una pequeña uni-
En algunos casos, las prescripciones de morfina no podían exceder la dad de fabricación que produce tabletas de morfina a bajo costo y de
cantidad establecida para una semana; en otros países esta no era re- liberación inmediata, fabricada a partir de polvo de morfina [64]. En
novable [30]. Aunque no se cuenta con una actual visión exhaustiva Uganda, el ministerio de salud puso en servicio una instalación bené-
de países que impongan este tipo de restricciones, estas siguen siendo fica de aprovisionamiento y producción para fabricar una solución de
generalizadas [53, 59]. morfina que podía ser distribuida en hospitales, centros médicos y cen-
tros de cuidado paliativo [65]. En Vietnam una nueva regulación sobre
prescripción de opioides permite al ministerio de justicia exigir a las
Temor de frente a sanciones legales compañías farmacéuticas estatales y paraestatales producir opioides
orales e inyectables [66]. Estos ejemplos ilustran el potencial que existe
Si bien la JIFE ha recomendado que los profesionales de la salud pue- para producir morfina oral de bajo costo de fabricación local.
dan suministrar fármacos opioides sin sentir temor de ser sometidos
a acciones legales por violaciones involuntarias que impedirían el su-
ministro o la administración [60], la ambigüedad presente en las re- La salud como derecho humano
gulaciones, la falta de información entregada por los organismos re-
guladores de drogas a los trabajadores de la salud con respecto a la La salud es un derecho humano fundamental consagrado en una se-
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reglamentación para manejar opioides, la existencia de sanciones se- rie de instrumentos de derechos humanos. El Pacto Internacional de
veras (incluyendo sentencias obligatorias mínimas) y en algunos paí- Derechos Económicos, Sociales y Culturales (por su sigla en español,
ses, las acciones legales en contra de los trabajadores de la salud por PIDESC) indica que todos tienen derecho a “ disfrutar del mejor estado
violaciones involuntarias, provocan el temor entre los médicos. Existe de salud física y mental alcanzable” [67]. EL Comité de Derechos Eco-
poca información publicada que documente el alcance e impacto del nómicos, Sociales y Culturales (por su sigla en español, CDESC), órgano
temor que sienten los trabajadores de la salud con respecto a la prácti- supervisor del tratado, señala que el estado debe asegurar el acceso y
ca de prescribir este tipo de fármacos. A través de un reciente estudio disponibilidad suficiente a los servicios de salud pública y centros de
realizado en Estados Unidos sobre casos administrativos y criminales asistencia médica operativos, así como también de bienes y servicios
contra médicos, relacionados con la prescripción de opioides, se en- y programas” [68].
contró que hay una tendencia creciente de procesos legales lo que pro-
duce aprensión sobre la práctica médica [61]. Algunos autores señalan

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Debido a que los estados poseen diferentes niveles de recursos, el de- gobiernos deben asegurar la existencia de una cantidad adecuada de
recho internacional no establece el tipo de salud que debe entregarse servicios de salud o farmacias almacenen y despachen morfina y co-
sino que por el contrario, exige una “realización progresiva”. Compro- deína y que una cantidad adecuada de trabajadores de la salud estén
metiéndose con los acuerdos internacionales, un estado acepta “to- capacitados y autorizados para prescribir estos fármacos. La accesibili-
mar pasos… para lograr el máximo con los recursos disponibles” para dad financiera significa que el derecho a la salud no implica exigir a los
alcanzar la completa realización del derecho de salud. Los países que gobiernos ofrecer medicamentos de manera gratuita, estos deben ser
cuentan con ingresos altos, por lo general, deben brindar servicios de “asequibles para todos”. De acuerdo al Comité, el pago por los servicios
asistencia médica de un nivel más alto que el de aquellos países que no de salud deben estar basados en la equidad y las familias más pobres
poseen tantos recursos, pero se espera que todos tomen medidas para no deberían ser perjudicados con el costo [68].
mejorar y aumentar los servicios.
Los países también tiene la obligación de implementar servicios de
El CDESC también establece que existen ciertas obligaciones básicas cuidado paliativo, que, de acuerdo con la OMS, deben tener “un esta-
tan fundamentales que los estados tienen la obligación de cumplir tus prioritario dentro de la salud pública y los programas de control de
con ellas. Si bien las limitaciones de recursos podrían de alguna forma enfermedades” [26]. Los estados deben asegurar una política adecuada
justificar el cumplimiento parcial de algunos aspectos del derecho de y un sistema regulatorio, desarrollar planes para la implementación de
salud, el Comité ha observado que “una parte del estado no puede bajo estos servicios y tomar todas las medidas necesarias que sean razona-
ningún punto de vista, justificar el no cumplimiento de las obligaciones bles dentro de los recursos disponibles para llevar a cabo el plan. Si
básicas… que no son derogables”. Entre otras obligaciones básicas, el no se logra darle la prioridad adecuada al desarrollo de servicios de
Comité ha identificado las siguientes: asegurar el derecho al acceso de cuidado paliativo en los servicios de asistencia, se estará violando el
servicios médicos, de bienes y servicios no discriminatorios, en especial derecho a la salud [55].
para los grupos más vulnerables o marginales; de proporcionar drogas
esenciales, ocasionalmente definido en el Programa de Medicamentos
Esenciales de la OMS; asegurar la distribución equitativa de todos los El tratamiento del dolor y el derecho a no ser sometido a un
servicios de salud, bienes y servicios; y la adopción e implementación trato cruel, inhumano y degradante
de una estrategia de salud pública y un plan de acción, sobre la base de
evidencia epidemiológica, tratando las preocupaciones médicas de la El derecho a no ser sometido a tortura, tratos crueles, inhumanos o
población mundial [68]. degradantes o castigos también es un derecho humano fundamental
que es reconocido en muchos organismos internacionales de derechos
humanos [69-75]. Este derecho crea una obligación positiva para los es-
El tratamiento del dolor y el derecho a la salud tados de proteger a las personas en su jurisdicción de la tortura, tratos
crueles, inhumanos o degradantes y del castigo. En una carta dirigida
Puesto que la morfina y codeína se encuentran en la Lista de Medica- al presidente de la Sesión 52 de la Comisión de Estupefacientes de la
mentos Esenciales de la OMS [31], los estados tienen como obligación ONU, enviada por un reportero especial de las NU sobre tortura, cas-
proporcionar estas drogas como parte de sus obligaciones básicas bajo tigos y tratos crueles, inhumanos o denigrantes junto a un reportero
el derecho de la salud, sin importar si estos fármacos están o no inclui- especial de las NU sobre derecho a la salud, se daba a conocer que los
dos en sus propias listas de medicamentos [68]. Los países tienen la gobiernos no habían tomado medidas que aseguraran la accesibilidad
obligación de asegurar que estas drogas se encuentren disponibles en a un tratamiento del dolor, hecho que amenaza este derecho funda-
cantidades suficientes y que estén física y financieramente disponibles mental [75].
para aquellos que las necesiten.

Debido a que la fabricación y distribución de los fármacos controla- Resumen


dos, tales como la morfina y la codeína, están completamente bajo el
control del gobierno, el estado debe poner en marcha un sistema de La falta de medicamentos para el tratamiento del dolor es un hecho
obtención y distribución eficaz y crear un marco regulatorio que per- desconcertante y a la vez injustificable. El dolor provoca un sufrimiento
mita a los sistemas de atención pública en el sector público y privado, terrible, aunque las drogas para su tratamiento son baratas, seguras,
obtener, prescribir y despachar estos fármacos. Cualquier regulación efectivas y en general fáciles de administrar. Además, las leyes inter-
que impida de forma arbitraria la obtención y distribución de estos nacionales obligan a los países a contar con medicamentos que estén
fármacos estará violando el derecho a la salud. Los estados tienen la disponibles para todos. En estos últimos 20 años, la OMS y la JIFE le han
obligación de adoptar e implementar una estrategia y plan de acción recordado en diversas oportunidades esta obligación con la que deben
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para extender el tratamiento del dolor y los servicios de cuidado pa- cumplir los países. Sin embargo, no se ha hecho mucho al respecto y
liativo. Este plan y esta estrategia tienen como objetivo identificar los miles de millones de personas siguen sufriendo del dolor en si o de sus
problemas que existen para mejorar los servicios y tomar acciones para consecuencias.
acabar con ellos.
Bajo las leyes internacionales sobre derechos humanos, los gobiernos
Los gobiernos también deberían medir regularmente el progreso he- deben asegurar que la gente tenga un acceso adecuado a los tratamien-
cho para asegurar la disponibilidad y accesibilidad de los fármacos para tos para el alivio del dolor. Como mínimo, los países deben asegurar la
el alivio del dolor. El requisito de accesibilidad física significa que estos disponibilidad de morfina, los fármacos principales para el tratamien-
fármacos deben estar “dentro del alcance físico para todos los niveles to del dolor moderado a severo. La violación del derecho a la salud se
de la población, especialmente aquellos grupos vulnerables o margi- debe principalmente al fracaso de tener disponibles, medicinas esen-
nales, como los enfermos de VIH/sida” [68]. Esto quiere decir que los ciales como la morfina, más precisamente, tomar medidas para poner

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al alcance de todos los servicios de cuidado paliativo y control del do- Apéndice 1
lor. En algunos casos, el fracaso de asegurar que los pacientes tengan Análisis del caso de Uganda
acceso a tratamientos para los dolores severos provoca la violación a la
prohibición a tratos crueles, inhumanos y degradantes. En 1998, las autoridades del gobierno ugandés, representantes de or-
ganizaciones no gubernamentales y la OMS acordaron ciertas medidas
Existen muchas razones para la gran cantidad de vacíos existentes en- para que todos tuvieran acceso al tratamiento del dolor. Entre éstas se
tre la necesidad de tratamiento del dolor y la ayuda real que se brinda, incluyen: establecer políticas sobre el alivio del dolor en pacientes de
no obstante la razón más importante es que muchos países prefieren cáncer y sida; implementar cursos de capacitación para complementar
quedarse de brazos cruzados frente a esta situación. La sobreregula- los programas de estudio actuales sobre cuidados paliativos y aumen-
cion de los gobiernos y la ignorancia de los servicios de salud se com- tar la cantidad de proveedores capacitados; crear nuevas regulaciones
binan para dar origen a un círculo vicioso de tratamiento insuficiente. sobre drogas; actualizar la lista de drogas esenciales; realizar cálculos
Ya que el tratamiento del dolor y los cuidados paliativos no son una estimados de la necesidad médica de morfina; y que las autoridades
prioridad para los gobiernos, los profesionales de la salud no reciben la encargadas del control de drogas soliciten un aumento de la concesión
capacitación necesaria para evaluar y tratar el dolor. Esto incrementa la nacional de la JIFE [77].
existencia de un tratamiento insuficiente y la baja demanda que existe
de morfina. Del mismo modo, las complejas regulaciones de abaste- Luego de realizar este acuerdo, Uganda tuvo un progreso considera-
cimiento y prescripción, y el miedo que provocan los severos castigos ble en reducir o eliminar barreras que tradicionalmente impedían el
que tienen los errores involuntarios al manejar la morfina, desalienta acceso a las medicinas para el tratamiento del dolor. El quinto año del
las farmacias y hospitales de almacenar drogas y a los trabajadores de Plan Estratégico de Salud para el año 200-2005, el gobierno descubrió
la salud de prescribir estos fármacos, lo que nuevamente tiene como que los cuidados paliativos eran un servicio clínico esencial para todos
resultado una baja demanda. La falta de prioridad de medicinas opioi- los ugandeses y de esta forma se convirtió en el primer país en África
des no se debe a una baja prevalencia del dolor, sino a la ignorancia en lograrlo. También fue el primer país de África en agregar la morfina
que existe sobre quiénes realmente lo padecen. líquida a la lista de drogas esenciales, adoptaron una nueva serie de
guías de ayuda para el manejo de drogas clase A para los médicos pro-
Para terminar con este círculo, cada gobierno y la comunidad interna- fesionales y autorizaron que la prescripción de morfina sea hecha por
cional deben cumplir con sus obligaciones bajo las leyes internaciona- enfermeras que hayan recibido capacitación sobre cuidados paliativos.
les de derechos humanos. Los gobiernos tienen que tomar medidas A principios del 2009, 79 enfermeras y profesionales de la salud reci-
para eliminar las barreras que impiden la disponibilidad de fármacos bieron entrenamiento sobre el manejo del dolor y fueron autorizados
para el tratamiento del dolor. Se deben establecer políticas sobre el tra- a prescribir morfina oral, varios miles de trabajadores de la salud han
tamiento del dolor y los cuidados paliativos; ofrecer capacitación a los tomado cursos sobre el manejo del dolor y los síntomas y 34 de los 56
profesionales de la salud, incluso a aquellos que ya están trabajando; distritos de Uganda contaban con morfina oral disponible y en uso [65].
modificar aquellas regulaciones que impiden de forma innecesaria el A pesar de este impresionante progreso, aún queda mucho por hacer,
acceso a drogas para tratar el dolor; y tomar medidas para asegurar el por ejemplo: asegurar el acceso y uso de morfina oral en toda Uganda;
acceso a estos fármacos. Aunque esta es una tarea complicada, varios mantener estas drogas asequibles, prevenir el agotamiento de existen-
países como Uganda y Vietnam, han demostrado que una propuesta cias y capacitar a todos los trabajadores de la salud pertinentes.
más razonable es posible en países de ingresos bajos y medios. Otras
naciones pueden aprender de estas experiencias y trabajar para la rea-
lización del completo acceso a los fármacos para el tratamiento del Apéndice 2
dolor. Análisis del caso de Vietnam

Desde el 2005, Vietnam ha tenido un progreso considerable en expan-


Conflictos de interés dir el acceso a los servicios paliativos y de tratamiento del dolor. Un gru-
po de profesionales del cuidado paliativo, incluyendo representantes
Los autores señalan que no tienen conflictos de interés. Esta investiga- de la salud, de organismos no gubernamentales y médicos, dirigieron
ción contó con el apoyo de la organización independiente no guberna- una situación de estudio rápido diseñada para evaluar la disponibilidad
mental, Human Rights Watch. y la responsabilidad de cuidados paliativos en Vietnam. A través de este
análisis se descubrió que a pesar de que el dolor crónico era una situa-
ción común entre los enfermos de cáncer y VIH/sida, la disponibilidad
Contribución de los autores de analgésicos opioides era limitada, los servicios de cuidado paliativo
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no estaban aún disponibles y los médicos no poseían el entrenamiento


D.L. y J.J.A. concibieron este artículo y revisaron la bibliografía exis- adecuado para este tipo de situación [78]. El grupo encargado del es-
tente. D.L. se encargó de la redacción y R.S. junto a J.J.A. revisaron y tudio recomendó el desarrollo de guías de ayuda sobre le cuidado pa-
contribuyeron con la versión corregida. Todos los autores revisaron y liativo, la creación de políticas nacionales sobre el control de opioides,
aprobaron el texto final. la expansión de la capacitación de los trabajadores de la salud y que se
mejoraran el acceso y la calidad de los servicios de cuidado paliativo.

En el 2006, el ministerio de salud estableció una detallada guía de ayu-


da para los médicos sobre el cuidado paliativo y el manejo del dolor
y en el 2008, entregó nuevas guías sobre la prescripción de opioides
que disminuyeron la cantidad de barreras reguladoras claves. El mi-

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nisterio también aprobó un paquete de cursos de capacitación para 6:14-20.


médicos practicantes. Actualmente dos de ellos ofrecen instrucción 19. Breitbart W, Patt RB, Passik SD, Reddy KS, Lefkowitz M: Pain: clinical updates.
sobre el cuidado paliativo para estudiantes universitarios de medicina IASP 2006, 4:1-8.
20. Harding R, Easterbrook P, Dinat N, Higginson IJ: Pain and symptom control
y enfermería. Sin embargo, hasta ahora sólo unos cuantos trabajadores
in HIV disease: under-researched and poorly managed. Clin Infect Dis 2005,
de la salud han recibido capacitación, el conocimiento de los cuidados 40:491-492.
paliativos entre los funcionarios de la salud sigue siendo limitada, aún 21. Hewitt D, McDonald M, Portenoy R, Rosenfeld B, Passik S, Breitbart W: Pain
persisten varias barreras reguladoras y pocas farmacias y hospitales al- syndromes and etiologies in ambulatory AIDS patients. Pain 1997, 70:117-123.
macenan morfina oral. 22. Patel P, Hanson DL, Sullivan PS, Nowak RM, Moorman AC, Tong TC, Holmberg
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Agradecimientos tient Study Investigators: Incidence of types of cancer among HIV-infected per-
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Los autores agradecen a Katherine Todrys, Seth Davis, Olena Baev, 23. Brennan F, Carr DB, Cousins MJ: Pain management: a fundamental human
Emily Dauria y Mignon Lamia por su ayuda en el desarrollo del artículo rights. Anesth Analg 2007, 105:205-22.
y a aquellos que trabajan entregando cuidados paliativos en todo el 24. Gureje O, Von Korff M, Simon GE, Gater R: Persistent pain and well-being: a
mundo, por su dedicación y compasión. Traducido por Carolina Andra- World Health Organization study in primary care. JAMA 1998, 80:147-151.
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Articulo Original

El papel del metotrexato subcutáneo en jeringas precargadas (Metoject®)


en el tratamiento de la artritis reumatoide
Trinidad Pérez Sandoval1, Diana Nieves Calatrava2*, Carlos Crespo Palomo2, Jordi Galván Cervera3
1Sección de Reumatología. Complejo Asistencial Universitario de León, España.
2Oblikue Consulting S.L. Barcelona, España.
3Departamento Médico. Laboratorios Gebro Pharma S.A. Barcelona, España.
*Correspondencia: Diana Nieves Calatrava. Oblikue Consulting S.L. Barcelona, España.
Email: diana.nieves@oblikue.com

Resumen

En el tratamiento inicial de la artritis reumatoide (AR) suelen prescribirse fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). Los
FAMEs han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progresión de la AR y, entre ellos, destaca por su eficacia y rapidez de acción el
metotrexato, que es el FAME más utilizado en el tratamiento de esta patología. La administración subcutánea de metotrexato presenta ventajas
respecto a la administración intramuscular y es más eficaz que la vía oral. El uso de las jeringas precargadas (Metoject®) aporta una mayor seguri-
dad, al reducir el riesgo de entrar en contacto con el producto. La nueva presentación de Metoject® 50 mg/ml, más concentrada que la actual de
10 mg/ml, es preferida por los pacientes, a los que proporciona entre otras ventajas mayor comodidad, ya que deben inyectarse un volumen de
líquido 5 veces inferior. Ha demostrado, además, ser coste-efectiva para el Sistema Nacional de Salud.

Introducción bres. La mortalidad excesiva normalmente es a causa de las enferme-


dades asociadas [9].
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmunitaria infla-
matoria crónica, que afecta predominantemente a las articulaciones Los estudios sobre la carga social que conlleva la AR han demostrado
diartrodiales, aunque es de naturaleza sistémica y puede afectar a es- los siguientes aspectos [10]:
tructuras extraarticulares [1]. La AR es una enfermedad agresiva que
conduce a la destrucción articular y al deterioro funcional irreversible en • Existen indicios radiológicos de destrucción de las articulaciones en
un elevado porcentaje de pacientes. Aunque el deterioro radiológico y el 70% de los pacientes 2 años después del diagnóstico de la enfer-
funcional progresa durante todo el curso de la enfermedad, la máxima medad.
velocidad de desarrollo de las lesiones radiológicas y del compromiso • Entre el 15% y el 20% de los pacientes diagnosticados recientemen-
funcional ocurre durante los primeros 2 años de evolución [2,3]. te requerirán artroplastia por destrucción articular en un plazo de 5
años.
La mayoría de los reumatólogos coinciden en afirmar que actualmente • 10 años después del comienzo de la AR, más del 50% de los pacien-
todavía existe una parte de la población que está mal diagnosticada o tes sufre discapacidad grave; 15 años después de su aparición sólo el
que recibe un diagnóstico tardío, si bien está demostrado que un diag- 40% puede trabajar [11].
nóstico precoz y correcto, y la instauración rápida del tratamiento son • Se estima que la prevalencia de depresión entre los pacientes con AR
de la máxima relevancia para inducir la remisión durante los primeros oscila entre el 14% y el 43%.
meses de evolución de la AR [4], obtener un mejor pronóstico y, por
tanto, incidir positivamente en la calidad de vida de los pacientes.
Tratamiento actual de la AR
La AR es la causa más frecuente de artritis crónica en los países occiden-
tales, teniendo una distribución mundial con una prevalencia global Las terapias actuales en el tratamiento de la AR se resumen en la tabla 1.
aproximada cercana al 1%. En España la AR afecta al 0,5% de la pobla- Debido a que la AR es una enfermedad inflamatoria, la primera línea te-
ción adulta (aproximadamente 200.000 personas) [5]. Las estimaciones rapéutica suele constar de medicamentos que suprimen la inflamación,
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relativas a la incidencia de la AR van desde 4,3-6,3 casos cada 100.000 como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y los glucocorticoides
hombres adultos hasta 10,0-12,8 casos cada 100.000 mujeres adultas, [1]. Estos fármacos actúan de forma rápida y mejoran el dolor y la tume-
y la incidencia aumenta con la edad en ambos sexos [6]. La AR suele facción causada por la AR pero deben ser prescritos, ya desde el inicio,
aparecer en torno a los 40-45 años, aunque también los niños y los an- junto a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FA-
cianos pueden padecerla [7]. MEs), que son compuestos que actúan de forma más lenta, mejorando
no sólo los síntomas sino también la progresión clínica y radiográfica. Los
El curso clínico de la AR es progresivo y se asocia a una disminución de FAMEs han demostrado capacidad para enlentecer o detener la progre-
la calidad de vida, así como a un aumento de la morbilidad y la mor- sión de la AR y, entre ellos, hay que destacar por su eficacia y rapidez de
talidad [8]. El 50% de los pacientes con AR son incapaces de trabajar acción el metotrexato [13]. Asimismo, los fármacos modificadores de la
después de 10 años de aparecer la enfermedad, y además, la esperanza respuesta biológica (agentes biológicos) están dirigidos a paliar el efecto
de vida se reduce unos 5 años en las mujeres y unos 7 años en los hom- de los mediadores inflamatorios en el tejido dañado por la AR.

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totrexato subcutáneo a la misma dosis de 15 mg, o bien incrementaron


Tabla 1. Terapias farmacológicas actuales en el tratamiento de la AR [1] la dosis de metotrexato subcutáneo de 15 mg a 20 mg, y presentaron
CATEGORÍA EJEMPLO una tasa de respuesta ACR20 adicional del 30% y del 23%, respectiva-
mente. Nathan et al. [28] demostraron que la mayoría de los pacientes
AINEs Aspirina, ibuprofeno que conseguían la remisión de la enfermedad con la administración
Glucocorticoides Prednisona, metilprednisolona de metotrexato subcutáneo preferían continuar con esta vía de admi-
nistración que pasar a la administración oral. Dos estudios recientes
FAMEs Metotrexato, hidroxicloroquina,
observacionales prospectivos llevados a cabo en Reino Unido han de-
sulfasalacina, leflunomida
mostrado que metotrexato subcutáneo es más eficaz que metotrexato
Agentes biológicos Infliximab, etanercept, adalimumab oral y se tolera bien en los pacientes con AR, incluso en los casos en los
Anti-TNF-a Anakinra que la enfermedad es más crónica [29,30]. Así, en el estudio de Hameed
Inhibidores de IL-1 Tocilizumab
et al. [29] se observó que un grupo de pacientes con AR en los que el
Inhibidores del receptor de IL-6 Abatacept
Bloqueadores coestimulante Rituximab metotrexato oral era ineficaz y cambiaron a metotrexato subcutáneo
(n=40) mejoraron la puntuación DAS28 media de 4,8 a 4,2 (p= 0,006).
Además, 4 pacientes consiguieron la remisión de la enfermedad con
AINEs: Antiinflamatorios no esteroideos; FAMEs: fármacos antirreumá- metotrexato subcutáneo (DAS28 < 2,6). En el mismo estudio el grupo
ticos modificadores de la enfermedad; TNF: Factor de necrosis tumoral; de pacientes que pasaron a recibir metotrexato subcutáneo debido a la
IL: interleucina. intolerancia al metotrexato oral (n=63) mejoraron la puntuación DAS28
media de 4,1 a 3,0 (p= 0,0001). Asimismo 15 pacientes consiguieron la
Diversos estudios han demostrado que las respuestas a los FAMEs son remisión de la enfermedad con metotrexato subcutáneo y 6 pacientes
mejores en los pacientes con AR en los estadios tempranos de la en- que habían conseguido la remisión con metotrexato oral consiguie-
fermedad [14,15]. El metotrexato es el FAME que se usa con mayor fre- ron mantenerla con metotrexato subcutáneo (DAS28 < 2,6). De forma
cuencia en la terapia contra la AR, sobre todo en los pacientes que pre- similar, Keidel y Chan [30] demostraron que en los pacientes con AR
sentan elevada actividad [14]. Una vez prescrito el metotrexato como que cambiaban de metotrexato oral a subcutáneo, principalmente por
terapia de la AR, la probabilidad de cambiar a otro FAME es baja ya que intolerancia o ineficacia del metotrexato oral, se observó una disminu-
este agente presenta una elevada tasa de retención en comparación ción media a los 3 meses en los valores de proteína C reactiva de –13,8
con otros fármacos [16,17]. mg/L, de velocidad de sedimentación globular de –13,3 mm/h y de
DAS28 de –0,99. Además, el efecto se mantuvo durante los 6 meses de
El tratamiento inicial con fármacos biológicos inhibidores del factor de seguimiento. No se observaron acontecimientos adversos en el 91% de
necrosis tumoral (anti-TNF) más metotrexato está justificado en pacien- los pacientes tratados con metotrexato subcutáneo, y sólo el 9% expe-
tes con inicio reciente en los que se sospeche una evolución especial- rimentó náuseas transitorias tras la inyección.
mente agresiva [18]. En estos casos, la combinación de cualquiera de
los tres antagonistas del TNF disponibles comercialmente (etanercept,
infliximab o adalimumab), junto con el metotrexato ha resultado ser Beneficios de seguridad de las jeringas precargadas
más efectiva que la monoterapia [19-21]. Estudios controlados en pa- de metotrexato
cientes con AR de inicio reciente, han demostrado que el tratamiento
precoz con cualquier antagonista del TNF, especialmente si se combina El metotrexato es un fármaco clasificado dentro de los fármacos cito-
con metotrexato, es capaz de inducir remisión duradera en una propor- tóxicos. Por este motivo, es necesario manipularlo con precaución, ya
ción de pacientes considerable, así como evitar el desarrollo de lesio- que la mayoría de los citotóxicos han demostrado propiedades mu-
nes radiográficas o de detener su progresión. tagénicas, carcinogénicas, teratogénicas y embriotóxicas en modelos
animales.
Diversos estudios han demostrado que la administración subcutánea
de metotrexato presenta algunas ventajas respecto a la administración Siguiendo la ley de prevención de riesgos laborales [31], y a fin de pro-
intramuscular u oral. Así, las inyecciones subcutáneas presentan una porcionar protección y seguridad al personal manipulador así como
seguridad y eficacia equivalentes a las inyecciones intramusculares prevenir la contaminación medioambiental, las comunidades autóno-
pero son menos dolorosas [22-24]. Asimismo, las inyecciones subcu- mas han elaborado diversos protocolos de actuación para el personal
táneas de metotrexato, dependiendo de la dosis, presentan una con- manipulador de metotrexato. En Castilla y León, por ejemplo, única-
centración pico en plasma y un área bajo la curva mayor que con la mente se permite la administración extrahospitalaria de metotrexato
administración oral, siendo su administración bien tolerada y no pro- con la jeringa precargada de Metoject® ya que es la presentación que
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duciendo toxicidad local [25,26], además de haber demostrado ser más aporta una mayor seguridad al reducir el riesgo de entrar en contacto
eficaz [27]. En este sentido, un ensayo clínico doble-ciego aleatorizado con el producto.
y enmascarado (n=384) demostró que tras 6 meses de tratamiento con
15 mg de metrotexato semanal por vía subcutánea u oral, significati- El Servicio de Salud de Castilla-La Mancha también ha elaborado un
vamente más pacientes tratados con metotrexato subcutáneo que protocolo para el manejo de metotrexato en Atención Primaria. Así,
con metotrexato oral presentaron una respuesta ACR20 (78% vs. 70%) aconsejan que se usen jeringas precargadas en lugar de la presenta-
y ACR70 (41% vs. 33%) [27]. Los pacientes en los que la enfermedad ción en vial solución y ésta a su vez es preferible al vial liofilizado, dado
tenía más de 12 meses de duración mostraron una respuesta ACR20 que la reconstitución del medicamento constituye una circunstancia
superior (89% con metotrexato subcutáneo vs. 63% con metotrexato de riesgo añadido de exposición por la posibilidad en la formación de
oral). Siguiendo el protocolo, los pacientes que no respondieron a la aerosoles. Se considera que a mayor manipulación del producto se tie-
medicación (14%) cambiaron el tratamiento de metotrexato oral a me- ne mayor posibilidad de contaminación del ambiente y del trabajador.

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El protocolo de actuación al manipular metotrexato elaborado por la Un reciente estudio evaluó el nivel de preferencia de los pacientes al
Sociedad Catalana de Seguridad y Medicina del Trabajo es muy pare- recibir tratamiento con Metoject® 10 mg/ml o 50 mg/ml. El diseño del
cido al descrito en las otras comunidades. Así, recomiendan la utiliza- estudio fue abierto, cruzado y multicéntrico, e incluyó a 132 pacientes
ción de una presentación en jeringa precargada ya que, al no requerir de 18-75 años con AR activa (DAS28>2,6) a pesar de ser tratados con
manipulación exógena de la sustancia, reduce notoriamente las posi- metotrexato oral durante al menos 6 semanas [32]. A los pacientes se
bilidades de producción de derrames accidentales y de generación de les administró una dosis de 20 mg cada semana por vía subcutánea
residuos sobrantes lo que, indudablemente debe interpretarse como durante 6 semanas (las 3 primeras semanas Metoject® 10 mg/ml y las
un aporte positivo de Metoject®. 3 últimas semanas Metoject® 50 mg/ml). Los resultados demostraron
que en la semana 7 el 93% de los pacientes preferían utilizar a partir de
Del mismo modo, la existencia de diversas preparaciones de Metoject®, entonces la jeringa precargada de Metoject® 50 mg/ml, mientras que
con diferentes dosis del fármaco adaptables a las necesidades de cada sólo el 2,3% preferían Metoject® 10 mg/ml (el 4,7% restante no fue eva-
paciente, constituye una forma muy eficaz de individualización de las luable), siendo la diferencia altamente significativa (p<0,0001) [32]. En
dosis del fármaco, evitando, de forma prácticamente total, la posibili- la figura 1 se puede observar que, al final del estudio, el 90,6% de los
dad de errores en la administración de la cantidad de fármaco prescrita pacientes que recibieron Metoject® 50 mg/ml evaluaron globalmente
por el facultativo. La prevención de errores de dosificación es impor- el nivel de satisfacción como “bueno” o “muy bueno”, y el 1,6% lo calificó
tante, ya que un exceso de dosis puede producir toxicidad y la admi- como “malo” o “muy malo” [32]. En cambio, el 34,4% de los pacientes tra-
nistración de una dosis demasiado baja puede producir falta de efica- tados con Metoject® 10 mg/ml mostraron un nivel de satisfacción glo-
cia. Por tanto, el desarrollo de las jeringas precargadas de Metoject® bal “bueno” o “muy bueno”, y el 17,2% lo calificaron como “malo” o “muy
con dosis específicas (7,5, 10, 15, 20 y 25 mg) y un código de colores malo”. Estas diferencias observadas entre las dos formulaciones fueron
identificativo para cada dosis, aportan una mayor seguridad, tanto a los estadísticamente significativas (p<0,0001) [32]. Asimismo, el 89,1% de
pacientes como al personal sanitario. Además, permiten simplificar el los pacientes evaluó la aguja subcutánea acoplada de la jeringa de Me-
cumplimiento terapéutico, la dispensación y la administración. toject® 50 mg/ml como una “ventaja” o “gran ventaja”, y el 3,1% como
una “desventaja” o “gran desventaja” [32]. El 87,5% de los pacientes des-
tacó la ventaja que aporta el volumen inferior que contiene la jeringa
Ventajas de la nueva presentación de Metoject® 50 mg/ml de Metoject® 50 mg/ml respecto Metoject® 10 mg/ml, mostrándose “de
acuerdo” o “completamente de acuerdo”, y el 1,6% se mostró en des-
Hasta la actualidad sólo existía en el mercado la jeringa precargada acuerdo [32]. Utilizando la escala visual analógica, la evaluación global
de Metoject® a una concentración de 10 mg/ml, siendo necesario in- de los pacientes en relación a la manejabilidad de la jeringa fue de 63,5
yectar al paciente un volumen de líquido que, para la administración mm con Metoject® 10 mg/ml y aumentó significativamente hasta 95,0
subcutánea es, en dependencia de la dosis, elevado (entre 0,75 y 2,5 mm con Metoject® 50 mg/ml (p<0,0001) [32].
ml). Recientemente ha sido autorizada en España la nueva presenta-
ción de Metoject® 50 mg/ml, cuya concentración permite que el volu-
men de líquido a inyectar sea 5 veces inferior (entre 0,15 y 0,50 ml en
dependencia de la dosis prescrita). Metoject® 50 mg/ml se administra
por vía subcutánea y está indicado en el tratamiento de la AR activa en
pacientes adultos, en la artritis psoriásica grave en pacientes adultos, y
en la psoriasis grave e incapacitante que no responde adecuadamente
a otros tratamientos tales como fototerapia, PUVA y retinoides.

Un estudio de biodisponibilidad comparativo entre Metoject® 10 mg/


Figura 1. Nivel de satisfacción global de los pacientes con las jeringas precargadas (Fuen-
ml y Metoject® 50 mg/ml demostró que la biodisponibilidad del me- te: adaptado de Müller-Ladner et al. [32])
totrexato contenido en Metoject® 50 mg/ml vs. Metoject® 10 mg/ml
fue del 98%, y la biodisponibilidad del 7-hidroximetotrexato (meta-
bolito principal derivado del metotrexato) con Metoject® 50 mg/ml Por otro lado, Müller-Ladner et al. [32] también evaluaron el nivel de
vs. Metoject® 10 mg/ml fue del 95% (datos de archivo). Por tanto, la satisfacción de los médicos. Así, la evaluación global sobre la manejabi-
biodisponibilidad de Metoject® 50 mg/ml en inyección subcutánea es lidad de la jeringa fue de 82,0 mm en la escala visual analógica con Me-
prácticamente igual a la de Metoject® 10 mg/ml, ya que las curvas far- toject® 10 mg/ml, y aumentó hasta 96,0 mm al administrar Metoject®
macocinéticas son superponibles. Respecto a la tolerabilidad local se 50 mg/ml (p<0,0001) (figura 2). Los médicos y las enfermeras también
observó que fue muy buena, y no se produjeron casos de picor, edema consideraron que la aguja subcutánea acoplada de la jeringa de Meto-
Aceptado tras revision externa

o hematoma. ject® 50 mg/ml supone una “ventaja” o “gran ventaja” [32]. Asimismo, el
87,5% de los médicos y enfermeras resaltaron que el menor volumen
La nueva presentación de Metoject® 50 mg/ml presenta una sustancial que contiene la jeringa de Metoject® 50 mg/ml respecto a Metoject®
ventaja, ya que al ser 5 veces más concentrada permite reducir 5 veces 10 mg/ml representa una ventaja, y se mostraron “de acuerdo” o “com-
el volumen a inyectar al paciente con AR. Metoject® 50 mg/ml contiene pletamente de acuerdo”, y el 12,5% no observó diferencias [32]. La eva-
una aguja subcutánea acoplada que conlleva una mayor seguridad y luación global para Metoject® 50 mg/ml de los médicos y enfermeras
comodidad, y es más delgada, lo cual comporta un menor dolor du- fue “buena” (18,8%) o “muy buena” (81,2%), y para Metoject® 10 mg/
rante la inyección. Metoject® 50 mg/ml también presenta una escala ml fue “buena” en el 31,3% de los casos, “muy buena” en el 12,5% y sin
impresa en el cuerpo de la jeringa que proporciona la posibilidad de in- preferencias en el 50% [32]. Finalmente, en el estudio se observó que
yectar dosis intermedias de 0,05 en 0,05 ml, es decir, de 2,5 en 2,5 mg. la tolerabilidad local y general de ambas presentaciones fue buena y
comparable.

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25.351 € para toda la vida. Al tener en cuenta los costes directos de


la AR se observó que el coste-efectividad a los 5 años fue de 29.682
a 42.175 €/AVAC ganado y para toda la vida fue de 22.514 a 29.848 €/
AVAC ganado. Por tanto, los costes adicionales de Metoject® respecto
a metotrexato oral se ven compensados por su mejora en efectividad,
expresada en términos de AVAC, revelando que Metoject® es un trata-
miento eficiente para la AR en el Sistema Nacional de Salud. El análisis
de sensibilidad del estudio mostró que el 68%, 77% y 87% de los casos
tratados con Metoject® estaban por debajo de los umbrales de coste-
efectividad de 30.000 €, 35.000 € y 45.000 €/AVAC ganado, respectiva-
mente. Consecuentemente, Metoject® es un medicamento eficiente
según los cánones establecidos (figura 3).

Figura 2. Manejabilidad de las jeringas precargadas según la opinión de los médicos


(Fuente: adaptado de Müller-Ladner et al. [32])

Carga económica de la AR

Ruiz-Montesinos et al. observaron que el coste mediano anual por pa-


ciente con AR fue de 3.845 € [12]. Así, el coste global anual estimado
para la AR atendida en unidades de reumatología de hospitales pú-
blicos españoles es de 590.110.000 €. De los costes globales, el 74%
correspondió a costes directos y el 26% a costes indirectos. El 81% del
coste directo fue por gasto médico y, de éste, el 56% por fármacos, el
11% por hospitalización, el 21% correspondió a visitas médicas y el 12%
a pruebas de laboratorio y complementarias. El principal componente
del coste indirecto fue la invalidez, que supuso el 66% del total.
Figura 3. Curva de disponibilidad a pagar (Fuente: adaptado de Crespo et al. [34])
Mera et al. [33] sugirieron que la carga económica por consumo de fár- AVAC: Año de vida ajustado por calidad
macos en la AR es muy variable, y observaron que el mayor coste lo
producía el uso de terapia anti-TNF. Un 94% de los pacientes emplea-
ban algún FAME, el más común de ellos metotrexato, y un 21% trata- Recientemente se ha llevado a cabo en España una aproximación eco-
miento combinado con más de un FAME. El coste medio anual para nómica que ha intentado enfatizar las ventajas de leflunomida respec-
tratar una AR con fármacos exclusivos para artritis fue de 342,8 € sin el to a Metoject® [35]. Sin embargo, el diseño de este estudio y los supues-
empleo de fármacos anti-TNF, aunque con amplias variaciones (6,47- tos en los que se basaba presentaban ciertas limitaciones que fueron
2.910 €). Con la inclusión de fármacos para enfermedades concomitan- criticadas posteriormente en una carta al editor [36]. Así, se evidenció
tes, gastroprotección y aquellos que usan anti-TNF el coste anual por que la eficacia de Metoject® es mayor que la de metotrexato oral y, por
paciente fue de 2.587 €. tanto, es inviable equiparar sus eficacias para compararlo con lefluno-
mida [27,29,30]. Por otro lado, como los costes adicionales de Meto-
En este sentido, en un reciente estudio se estimó el coste del tratamien- ject® respecto a metotrexato oral se ven compensados por su mejora
to de los pacientes con AR y también se observó que la terapia anti-TNF en efectividad, cabe esperar que esto mismo ocurra si comparásemos
conlleva un elevado coste [34]. Así, el coste farmacológico anual por Metoject® respecto a leflunomida.
paciente se estimó en 11.849 € si recibían terapia anti-TNF, y en 1.000 €
si eran tratados con Metoject®. Es interesante resaltar que el tratamien-
to temprano y adecuado de la AR con FAMEs tales como el metotrexato Recomendaciones de la Sociedad Española de Reumatología
retrasa el uso de anti-TNF [13], lo cual puede reducir considerablemen- y repercusiones sobre la evolución del mercado de los
metotrexatos
Aceptado tras revision externa

te la carga económica asociada a la enfermedad.

Crespo et al. [34] realizaron un estudio farmacoeconómico en el que Hasta el presente año 2010 en el mercado español se disponía de me-
compararon la eficiencia de utilizar el metotrexato subcutáneo (Meto- totrexato oral 2,5 mg, metotrexato vial 25 mg/ml y la jeringa precar-
ject®) con respecto al metotrexato oral en el manejo de pacientes con gada de Metoject® 10 mg/ml. En la figura 4 se detallan las ventas en
AR en España. El modelo estimó la efectividad a largo plazo del trata- mg/año de las distintas formas de metotrexato desde el año 2000 al
miento de la AR en función de los datos de la literatura y de la opinión año 2009 [37]. Las ventas totales de metotrexato fueron creciendo de
de expertos, y se combinó con información de los costes en España. Los forma constante hasta el año 2008 y se estabilizaron en el año 2009. La
resultados del estudio demostraron que la razón de coste (sólo costes causa de el constante aumento de las ventas de metotrexato hasta el
farmacológicos) por año de vida ajustado por calidad (AVAC) ganado año 2008 puede haber sido el cada vez mayor protagonismo de este
con Metoject® fue de 25.173 € a 35.807 € a los 5 años y de 19.056 € a fármaco en el tratamiento de la AR, tal como se observa en las sucesivas

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actualizaciones del consenso de la Sociedad Española de Reumatolo- comienda el uso de metotrexato tanto en las etapas iniciales de la AR
gía (SER) sobre terapia biológica en la AR [38] publicadas en los años como durante la evolución de la enfermedad, ampliando así su reco-
2002 [39], 2004 [40], 2006 y[13] 2010 [41]. mendación de uso de manera muy importante (figura 4).

La tercera actualización del consenso de la SER en el año 2006 [13] aña-


dió que estudios controlados en pacientes con AR de inicio reciente
habían demostrado que el tratamiento precoz con cualquier anti-TNF,
especialmente si se combinaba con metotrexato, era capaz de indu-
cir remisión duradera en una proporción de pacientes considerable,
así como evitar el desarrollo de lesiones radiográficas o de detener su
progresión [45-47]. Además, el consenso contemplaba la posibilidad
de iniciar directamente el tratamiento con un agente anti-TNF en com-
binación con metotrexato, o en monoterapia en caso de contraindica-
ción a este último, en pacientes con AR de inicio reciente en quienes se
sospechase una evolución especialmente agresiva [18].

Recientemente se ha publicado la última actualización del consenso


de la SER en la que se reafirman las recomendaciones de los consensos
anteriores aportando nuevas evidencias clínicas [41]. Así, por ejemplo,
resaltan que en caso de ser necesario el uso de terapia anti-TNF, la com-
binación de ésta junto a metotrexato es la pauta más aconsejable; y
que no existen estudios controlados que demuestren que la combina-
ción de un FAME distinto de metotrexato y anti-TNF mejore la eficacia
Figura 4. Cantidad de metotrexato (mg/año) vendida en España en el periodo de éstos. Por otro lado comentan que, en pacientes con AR de inicio,
2000-2009 [37]
rituximab en combinación con metotrexato es superior al metotrexato
en monoterapia, aunque dicha indicación no está aprobada en Euro-
El primer consenso de la SER [38] sobre la terapia con inhibidores del pa [48]. Asimismo, en los pacientes con respuesta insuficiente a me-
TNF en la AR resaltó la necesidad de iniciar el tratamiento utilizando totrexato, la combinación de éste con abatacept es superior desde el
al menos dos de los FAME más relevantes (en monoterapia o terapia punto de vista clínico y radiológico al metotrexato en monoterapia (no
combinada) y sólo se debía cambiar al tratamiento con anti-TNF si el obstante, abatacept no está indicado como terapia biológica de prime-
paciente no respondía a los FAME o existía toxicidad a ellos. Además, ra línea en Europa) [49]. Y, en los pacientes con respuesta insuficiente a
recomendaba que uno de los FAME fuese el metotrexato por su rapi- los anti-TNF, abatacept combinado con metotrexato se ha demostrado
dez de acción, buena eficacia y tolerabilidad. Por otro lado, el consenso clínicamente superior al metotrexato en monoterapia [50].
sugería que se evitase el uso indiscriminado de anti-TNF por su elevado
coste y por la falta de un conocimiento amplio de sus posibles efectos Por tanto, el consenso de la SER ha ido modificando el posicionamiento
secundarios al administrarlos de forma prolongada. de metotrexato en el tratamiento de la AR, y actualmente recomiendan
el uso de metotrexato no sólo en los estadios iniciales de la enferme-
Posteriormente, la primera actualización del consenso de la SER en el dad sino también a lo largo de toda su evolución.
año 2002 [39] enfatizó la importancia de instaurar el tratamiento con
FAME lo antes posible para evitar la progresión de la enfermedad. Asi-
mismo, se recomendaba que en caso de que la terapia con metotrexato Conclusiones
oral fuese ineficiente, el clínico considerase, por su mayor biodisponi-
bilidad, la posibilidad de su administración por vía subcutánea [42]. El 1. La AR disminuye la calidad de vida de los pacientes y aumenta la
consenso también resaltó la necesidad de comprobar que el paciente morbimortalidad, conllevando una elevada carga social y económica.
hubiese sido tratado correctamente antes de iniciar el tratamiento con 2. En el tratamiento de la AR los FAME (entre ellos metotrexato) suelen
anti-TNF. prescribirse inicialmente junto con los AINEs y los glucocorticoides. El
tratamiento inicial con anti-TNF más metotrexato está justificado en
No fue hasta la segunda actualización del consenso de la SER en el año pacientes con inicio reciente en los que se sospeche una evolución es-
2004 [40] donde se destacó que, aunque los fármacos anti-TNF podían pecialmente agresiva. Las guías actuales recomiendan el uso del FAME
Aceptado tras revision externa

administrarse en monoterapia, varios estudios controlados doble cie- metotrexato no sólo en los estadios iniciales de la AR sino a lo largo
go con etanercept e infliximab indicaban que ambos eran más efica- de toda la evolución de la enfermedad debido a su elevada eficacia y
ces cuando se administraban junto con metotrexato a dosis altas (15 rapidez de acción.
a 20 mg semanales) [43,44]. Además, también recomendaban asociar 3. La administración subcutánea de metotrexato presenta ventajas
adalimumab con metotrexato. Por otro lado, si un agente anti-TNF se respecto a su administración intramuscular y es más eficaz que meto-
utilizaba en monoterapia, antes de cambiar a otro anti-TNF se debía trexato oral.
considerar la posibilidad de añadir al tratamiento metotrexato en es- 4. Las jeringas precargadas de metotrexato (Metoject®) presentan las
calada rápida de dosis. La combinación de antagonistas del TNF con siguientes ventajas:
metotrexato a dosis terapéuticas era la pauta más aconsejable en este • Metoject® disminuye el riesgo de contaminación ambiental y del tra-
consenso, a no ser que el paciente presentase toxicidad o intolerancia bajador con metotrexato, que es un agente citotóxico.
al metotrexato. Por tanto, es a partir del año 2004 cuando la SER re- • La existencia de diversas dosificaciones de Metoject® evita errores en

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la administración de la cantidad de fármaco. 18. Smolen JS, Van der Heijde DM, St.Clair EW, Emery P, Bathon JM, Keystone E, et
• Los costes adicionales de Metoject® respecto a metotrexato oral se al. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis treated
ven compensados por su mejora en efectividad, revelando que Meto- with high-dose methotrexate with or without concomitant infliximab. Arthritis
Rheum 2006;54:702-10.
ject® es un tratamiento de la AR eficiente para el Sistema Nacional de
19. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, et
Salud. al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheuma-
5. La nueva presentación de Metoject® 50 mg/ml, 5 veces más concen- toid arthritis. N Engl J Med 2000,343:1586-93.
trada, presenta las siguientes ventajas respecto a Metoject® 10 mg/ 20. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Voll-
ml: enhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind
• Aumenta la comodidad del paciente. clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate ver-
• La biodisponibilidad de Metoject® 50 mg/ml es equivalente a la de sus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive
Metoject® 10 mg/ml (98%) y presenta una buena tolerabilidad local. rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthri-
tis Rheum 2006,54:26-37.
• El 93% de los pacientes prefieren ser tratados con Metoject® 50 mg/ml
21. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, et
en lugar de Metoject® 10 mg/ml. al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid
• La manejabilidad de la jeringa es valorada como significativamente arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432-43.
mejor con Metoject® 50 mg/ml que con Metoject® 10 mg/ml, tanto des- 22. Arthur V, Jubb R, Homer D. A study of parenteral use of methotrexate in rheu-
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Articulo Original

Ritmos circadianos, genes reloj y cáncer


Fabiola Hernández-Rosas1, Juan Santiago-García2*
1Estudiante de Doctorado, Instituto de Investigaciones Biológicas, Universidad Veracruzana en Ciencias Biomédicas, Instituto de Investigaciones Biológicas.
2Investigador Titular de Tiempo Completo de Investigaciones Biológicas, Instituto de Investigaciones Biológicas, Universidad Veracruzana.
*Correspondencia: Juan Santiago-García, Instituto de Investigaciones Biológicas, Universidad Veracruzana. Email: jsgarcia_mx@yahoo.com

Resumen

Los ritmos circadianos son ritmos biológicos con una duración cercana a 24 horas, regulan nuestra actividad metabólica, hormonal y conductual
diaria. Se establecen por la actividad transcripcional intrínseca de un grupo de genes, denominado genes reloj, quienes se expresan rítmicamente
en el cerebro y tejidos periféricos. Estudios epidemiológicos recientes sugieren que las alteraciones del ritmo circadiano representan un factor de
riesgo para el desarrollo de cáncer en humanos. De manera interesante se encontró que ratones mutantes del gen reloj Per2 desarrollan tumores.
Con estas evidencias, se han analizado biopsias de diversos tipos de cáncer en humanos, demostrando que la expresión de los genes Per1, Per2
o Per3 está considerablemente reducida, en comparación con tejido normal. En este artículo revisamos las evidencias que sugieren una relación
entre las alteraciones de los ritmos circadianos y la expresión de los genes reloj, con el desarrollo de cáncer.

Introducción pertar, el descanso y la actividad, la temperatura corporal, la presión


arterial, el gasto cardiaco, el consumo de oxígeno, el equilibrio de los
La vida es un fenómeno rítmico. La actividad y funciones de los seres fluidos y la secreción de glándulas endocrinas [1,3]
vivos se manifiestan como variaciones periódicas o rítmicas y no como
un proceso continuo. A estas variaciones se les conoce como ritmos
biológicos. En la naturaleza se observan diversos ritmos biológicos; Genes reloj y mecanismo molecular del reloj circadiano
aquellos con una periodicidad menor a 24 horas se denominan ultra-
dianos, como son: el consumo de alimento, el ritmo cardiaco, el reposo Estudios de mutagénesis realizados en la mosca de la fruta (Drosophila
y la actividad, etc. Por su parte, los ritmos biológicos con una periodi- melanogaster) permitieron identificar moscas mutantes con alteracio-
cidad cercana a las 24 horas se conocen como circadianos, como son: nes del ritmo circadiano. La caracterización y análisis de estas mutan-
el ciclo de dormir y despertar, la liberación de ciertas hormonas, etc. tes permitió descubrir un pequeño número de genes involucrados en
Mientras que los ritmos biológicos con una periodicidad mayor a un generar y mantener el ritmo circadiano en estos insectos. A este grupo
día se denominan infradianos, como es el caso del ciclo menstrual, ciclo de genes se les denominó genes reloj o “clock genes”. Posteriormente,
estral, la hibernación, entre otros. se clonaron los genes homólogos en los mamíferos y se identificaron
nuevos genes reloj a partir de hámsteres o ratones mutantes. En los
Los ritmos circadianos (del latín, circa <alrededor de>, diano <día>= mamíferos se han descrito al menos nueve genes reloj denominados:
alrededor del día), son ritmos biológicos con una duración cercana a Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Clock, Bmal1, Caseína cinasa Ie (CkIe) y
24 horas, autosostenibles, y que persisten inclusive en ausencia de es- Rev-Erb_ [1].
tímulos ambientales. Estos ritmos están determinados genéticamente
y son una propiedad conservada en todos los seres vivos, desde or- El mecanismo molecular del reloj circadiano central y los osciladores
ganismos unicelulares procariontes hasta mamíferos y plantas supe- circadianos periféricos, involucra la interacción de señales positivas y
riores. Los ritmos circadianos tienen gran importancia adaptativa, ya negativas que regulan la transcripción rítmica de los genes reloj. Este
que modelan en el organismo, una representación del tiempo exter- grupo de genes se encarga de controlar la actividad circadiana en todos
no, para establecer una concordancia entre los sucesos del ambiente y los seres vivos [1,4]. La expresión de estos genes se regula por medio
la organización de las funciones biológicas, preparando al organismo de dos asas de activación/represión transcripcional. El asa de señales
Aceptado tras revision externa

para responder a condiciones ambientales predecibles. positivas está controlada por los genes Clock y Bmal1, mientras que el
asa negativa por los genes Per y Cry [1,5].
En los mamíferos, los ritmos circadianos son generados por un reloj
biológico central o “maestro”, localizado en unas estructuras hipotalá- El modelo más aceptado para explicar el mecanismo molecular del
micas llamadas núcleos supraquiasmáticos (NSQ) en el sistema nervio- reloj circadiano en los mamíferos es el ratón. Si situamos el funciona-
sos central, y por relojes localizados en las células de diversos tejidos, miento de la maquinaria del reloj circadiano central (NSQ) del ratón
conocidos como osciladores periféricos [1, 2]. En conjunto, estos relojes en el contexto de un día circadiano de 24 horas, ocurre lo siguiente: al
son sistemas capaces de generar un orden temporal en las actividades inicio del día circadiano (primeras horas de la mañana), la transcripción
del organismo, oscilan con un periodo regular y utilizan estas oscilacio- de los genes Per y Cry se activa por los heterodímeros que forman las
nes como referencia temporal interna para regular el ritmo biológico proteínas CLOCK:BMAL1, las cuales se unen a secuencias reguladoras
de muchas de las funciones corporales, tales como: el dormir y el des- conocidas como cajas E, localizadas en los promotores de los genes Per

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y Cry para activar su transcripción. Los mensajeros de estos genes son La transmisión de la información circadiana generada a partir de la osci-
traducidos a sus proteínas correspondientes (PER y CRY) en el citosol. lación de los genes reloj en el NSQ, hacía el resto del organismo no está
Hacia la mitad del día circadiano (comienzo de la noche), las proteínas totalmente esclarecida. Se dice que existen dos rutas involucradas, una
PER y CRY se asocian y forman heterodímeros (PER:CRY), que se fos- ruta neural y otra humoral. La primera, se genera directamente por
forilan por la enzima CKI para después ser translocados al núcleo, en el mecanismo molecular intrínseco del reloj, donde los heterodímeros
donde se acumulan. Los heterodímeros PER:CRY secuestran a los hete- CLOCK:BMAL1, además de participar en el control positivo de la trans-
rodímeros CLOCK:BMAL1, interfiriendo con su unión al sitio promotor cripción de los genes reloj Per y Cry, actúan como factores de transcrip-
de los genes Per y Cry, inhibiendo su transcripción. Por lo tanto, las ción de otro grupo de genes que contienen cajas E en sus promotores.
proteínas PER y CRY actúan como reguladores negativos [1,5]. A estos genes se les denomina genes controlados por el reloj (clock
controlled genes, CCG). Se sugiere que la actividad transcripcional de
Los heterodímeros CLOCK:BMAL1 también activan la trascripción del estos genes permite la transmisión de la información circadiana gene-
gen que codifica para un receptor huérfano nuclear conocido como rada en el NSQ al resto del organismo. Un ejemplo claro de ello, es lo
Rev-Erb_. Una vez en el núcleo, la proteína REV-ERB_ se une al promo- que ocurre con el gen que codifica para el neuropéptido vasopresina,
tor del gen Bmal1 y reprime su trascripción, provocando que los nive- un gen controlado por el reloj, que participa en el control circadiano de
les del ARNm de Bmal1 caigan. Por otro lado, cuando los dímeros de la actividad eléctrica y metabólica que caracteriza a las neuronas del
las proteínas PER:CRY entran al núcleo e inhiben la trascripción de Per NSQ. Estas neuronas, retransmiten sus señales circadianas por medio
y Cry, también inhiben la trascripción de Rev-Erb_, e indirectamente de potenciales de acción hacía otras regiones del cerebro. Son estos
estimulan la transcripción del gen Bmal1. En ausencia de REV-ERB_, la patrones de neurosecreción y potenciales de acción modulados en
proteína RORa (receptor huérfano relacionado a RAR) se une al promo- forma circadiana, los que forman el primer engranaje en la vía de salida
tor del gen Bmal1 y activa su transcripción. En consecuencia, los nive- de la información circadiana del reloj, ya que permite la comunicación
les de la proteína BMAL1 aumentan al final de la noche, favoreciendo entre las neuronas del NSQ y el resto de las neuronas reguladoras del
la formación de los heterodímeros CLOCK:BMAL1, los cuales activan la Sistema Nervioso Central [6,7]. La segunda ruta, es la transmisión de
transcripción de los genes Per y Cry para reiniciar nuevamente el ciclo la información circadiana generada en el NSQ por vía neuroendocrina,
(Figura 1) [1,5]. hacía el resto del organismo. Esto es posible por la comunicación que
existe entre el NSQ y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales. Por ejem-
Los efectos opuestos de los dímeros CLOCK:BMAL1 y PER:CRY en la plo, la síntesis y liberación de glucocorticoides por parte de la glándula
trascripción, aseguran que los mensajeros de Per y Cry oscilen en an- adrenal está regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenales, que
tifase con el mensajero de Bmal1. Los niveles máximos y mínimos en a su vez recibe señales de los núcleos supraquiasmáticos por medio
la expresión de estos genes ocurre con una periodicidad cercana a las de la vasopresina. La secreción circadiana de glucocorticoides y otras
24 horas, de esta manera establecen el ritmo circadiano en los organis- hormonas es uno de los mecanismos de salida humorales del reloj en-
mos. Por ejemplo, en el NSQ, el pico máximo de expresión de Bmal1 se dógeno para coordinar funciones fisiológicas, por medio de su acción
da a mitad de la noche, mientras que el pico máximo de los mensajeros activadora o inhibidora en la expresión de genes [6]. También, se ha
de Per y Cry ocurre a medio día [1]. destacado la participación del Sistema Nervioso Autónomo como un
mecanismo por el cual las vías de salida del reloj transmiten la informa-
ción circadiana generada en el NSQ hacía todos los órganos y tejidos
periféricos [6].

Por otro lado, se ha demostrado que aproximadamente el 7% de to-


dos los genes controlados por el reloj participan en procesos celulares
importantes, como la proliferación celular o la apoptosis [8,9]. Entre
estos genes se encuentran: el oncogén c-Myc, los genes supresores de
tumores Trp53 y Gadd45_, así como genes que codifican para caspasas,
ciclinas, factores de transcripción y los factores asociados a ubiquitinas.
Otro grupo de genes que presentan patrones de expresión circadiana
lo conforman: genes que tienen que ver con el metabolismo y trans-
formación de los alimentos, por ejemplo, los genes que codifican para
las enzimas: colesterol 7- hidroxilasa, PEPCK, glucógeno sintasa, glucó-
geno fosforilasa, y factores de transcripción que gobiernan en el meta-
bolismo de ácidos grasos (PPAR) [10]; y genes involucrados en la des-
Aceptado tras revision externa

toxificación citocromo p450 y Cyp2a5 [11]. Genes relacionados con la


regulación del estado redox y la regulación de la energía, como el gen
Figura 1. Mecanismo molecular del reloj circadiano en los mamíferos. El heterodímero
CLOCK: BMAL1 se une al promotor de los genes Per, Cry y Rev-Erb_ promoviendo su tras- de la NADH deshidrogenasa, el gen de la citocromo oxidasa y el gen
cripción (regulación positiva). La proteína REV-Erb_ inhibe la transcripción del gen Bmal1 al que codifica para la proteína 1-del transportador de glucosa-6-fosfato
unirse al sitio RRE en el promotor de Bmal1. Las proteínas PER y CRY forman heterodímeros [12]. Así como genes relacionados con control del citoesqueleto como
que son fosforilados por CKIe, entran al núcleo y posteriormente se unen a CLOCK:BMAL1,
inhibiendo la transcripción de los genes Per, Cry y Rev-Erb_. La inhibición de la trascrip-
la tubulina _ y tubulina b, entre otros [12]. Este podría ser también uno
ción de Rev-Erb_, permite ahora la unión de la proteína RORa al sitio RRE en el promotor de los mecanismos mediante el cual el reloj circadiano controla diver-
del gen Bmal1 y activa su transcripción. Los niveles de la proteína BMAL1 aumentan para sas funciones celulares [8,13].
formar los heterodímeros con CLOCK, los cuales activan la transcripción de los genes Per y
Cry para iniciar nuevamente el ciclo. Las abreviaturas corresponden a: C:B, heterodímero
CLOCK:BMAL1; P:CRY, heterodímero PER:CRY; CKI, caseína cinasa 1_; RE, proteína REV-ERB_;
R, proteína RORa; RRE, elemento de respuesta a Rev-Erb_/ROR.

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Relojes circadianos en tejidos periféricos de la transcripción del gen Rev-Erba, que se traduce en disminución
en la transcripción del gen Bmal1, por lo cual los niveles del heterodí-
Existen relojes u osciladores circadianos en una gran variedad de teji- mero CLOCK-BMAL1 también disminuyen. Esto es relevante, ya que el
dos periféricos, similares a los que operan en las neuronas del NSQ [14, heterodímero CLOCK:BMAL1 participa en la inhibición transcripcional
15, 16]. Tanto las neuronas del NSQ, como células de tejidos periféricos, del oncogen c-Myc al unirse a las cajas E en su sitio promotor; por lo
y fibroblastos en cultivo muestran patrones temporales de expresión tanto, los niveles bajos de CLOCK:BMAL1 inducen la transcripción del
de los genes reloj. Una serie de estudios recientes han evidenciado que gen c-Myc, provocando que sus niveles de expresión se eleven. Por su
los genes Per, Cry y Bmal1 presentan una expresión rítmica en diversos parte, los niveles elevados de c-Myc, estimulan la expresión de los ge-
tejidos como: hígado, corazón, pulmón, riñón, fibroblastos en cultivo nes Ciclina D1 y Gadd45_. La ciclina D1 participa en la progresión de
y otros [1,2,15,16]. Sin embargo, a diferencia del NSQ, las oscilaciones la fase G1 a S del ciclo celular y Gadd45_ es una proteína implicada
circadianas en la expresión de los genes reloj en los tejidos periféricos en el mantenimiento de la estabilidad genómica, reparación del ADN,
de mamífero, decaen rápidamente cuando se mantienen como explan- control de la proliferación celular y apoptosis. Por otro lado, el hetero-
tes en cultivo. En tejidos periféricos de rata, la expresión circadiana de dímero CLOCK:BMAL1 también regula la actividad transcripcional del
los genes reloj se pierde en 2 a 7 días, mientras que en fibroblastos en gen Wee1, al unirse a cajas E en su promotor. La cinasa Wee1, participa
cultivo después de 3 a 4 ciclos [15,17]. En contraste, la expresión circa- en el bloqueo de la progresión celular a nivel de la fase M; por lo tanto
diana de los genes reloj en el NSQ en cultivo se mantiene por más de un está involucrada en la regulación negativa de la proliferación celular
mes [17,18]. Esto ha llevado a postular que el NSQ es el reloj maestro o (Figura 2) [13]. Por otro lado, se determinó que la pérdida de función
central con un ritmo circadiano intrínseco que sincroniza, por medio de del gen Per2 en timocitos de ratón disminuye la apoptosis mediada por
diversas señales neurales y humorales, la actividad de los osciladores p53, conduciendo a la inestabilidad genómica y a la acumulación de
circadianos localizados en los tejidos periféricos y otras regiones del células dañadas [13].
cerebro.
A partir de estas observaciones, diversos grupos de investigación en
Por otro lado, se ha visto que diversas señales, como la administración el mundo se han dado a la tarea de caracterizar la expresión de genes
de análogos de los glucocorticoides y el cambio en el horario de ali- reloj en biopsias de diversos tipos de cáncer en humanos. En estos
mentación, alteran los patrones circadianos de expresión de los genes estudios, se ha encontrado disminución en la expresión de los genes
reloj en el hígado y otros tejidos periféricos, pero no afectan su expre- reloj, en particular de los genes Per1 y Per2, en cáncer de mama [21,22],
sión en el NSQ [15-17, 19, 20]. Esto sugiere que bajo ciertas condiciones cáncer de pulmón [24], cáncer endometrial [25], cáncer de próstata
metabólicas o fisiológicas, el control local del ritmo de los osciladores [26], cáncer pancreático [27], entre otros (Tabla 1).
periféricos se puede desacoplar del control del NSQ, para adaptarse a
condiciones particulares sin afectar al reloj central. Esto a su vez permi-
tiría optimizar la fisiología celular, de tal forma que se restrinja la expre- Tabla 1. Expresión de los genes Per en diferentes tipos de cáncer
sión de ciertos genes cuando sus productos son requeridos. Cuando
estas condiciones particulares desaparecen, el NSQ puede sincronizar a Tipo de cáncer hPer1 hPer2 hPer3 Referencia
los osciladores periféricos de regreso a su ritmo normal [2, 16, 17, 19].
Cáncer de mama q q q [22]
Cáncer de mama q q ND* [21]

Genes reloj y cáncer Cáncer de endometrio q q ND [25]

Con el fin de comprender la función de cada uno de los genes reloj Cáncer de páncreas q ND ND [27]
en el mecanismo molecular responsable de generar los ritmos circadia- Cáncer de pulmón q ND ND [24]
nos, se han desarrollado una serie de ratones mutantes o knock-out, en Cáncer de próstata q ND ND [26]
los que se ha inactivado de forma específica la función de estos genes.
Leucemia Mieloide Crónica q q q [23] [28]
Estos ratones mutantes presentan pérdida del ritmo circadiano de ac-
tividad locomotora e ingesta de agua. Un hallazgo sorpresivo ocurrió
* ND= No determinado, q Expresión disminuida
al desarrollar ratones mutantes del gen reloj Per2, quienes además de
pérdida del ritmo circadiano, desarrollaron hiperplasias de glándulas
salivales, linfomas y teratomas cutáneos [13]. Al tratar a los ratones
Para tratar de explicar la disminución en la expresión de los genes Per
mutantes Per2 con radiaciones gamma, un agente que daña al ADN,
en biopsias de cáncer, se han analizado los patrones de metilación de
se aceleró el desarrollo de tumores, induciendo muerte prematura en
Aceptado tras revision externa

estos genes, debido a que se sabe que la metilación de los promotores,


estos roedores. En contraste, este fenotipo no se observó en los ratones
en secuencias CpG, constituye un mecanismo epigenético que regula
control (no mutantes) sometidos al mismo tratamiento [13].
la expresión génica. En este sentido, se encontró que los sitios de CpG
en el promotor del gen hPer1 se encuentran metilados en más del 50%
Un análisis minucioso de los ratones mutantes Per2, permitió determi-
de los casos de cáncer de mama, lo que explica la disminución en sus
nar que la alta incidencia de tumores se debe a una disminución en
niveles de expresión [22]. Un estudio similar, en pacientes con leucemia
la apoptosis (muerte celular) de células dañadas. Además, se encontró
mieloide crónica, reveló que la metilación del sitio promotor de los ge-
que la inactivación del gen Per2 produce incremento en la expresión
nes hPer1, hPer2 y hPer3 correlaciona directamente con la disminución
del oncogen c-Myc, y alteración en la expresión de los genes ciclina D1
en la expresión de estos genes [23, 28]. Estas evidencias sugieren que la
y Gadd45_. Para explicar esta observación, estos investigadores propu-
expresión de los genes Per se encuentra controlada en parte, por me-
sieron que al inactivar el gen Per2 ocurre una disminución en la forma-
canismos epigenéticos.
ción de los heterodímeros PER:CRY, en consecuencia menor inhibición

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Los genes Per1 y Per2 son también supresores de tumores que los genes Per1 y Per2 participan en la supresión de tumores a tra-
vés de la regulación transcripcional de algunos genes relacionados con
La proliferación celular es un proceso esencial para la formación, re- el control del ciclo celular y proliferación celular.
paración y mantenimiento del funcionamiento adecuado de todos los
tejidos y órganos en el organismo. Los genes conocidos como supre- Otros datos recientes obtenidos por Gery y col (2006), han demostrado
sores de tumores se encargan de orquestar los procesos implicados en que Per1 actúa recíprocamente con las cinasas ATM y Chk2, las cuales
el control de la proliferación y muerte celular en un organismo. Estos están involucradas en mecanismos de respuesta al daño en el ADN [24].
genes actúan como reguladores negativos de la proliferación celular, Estas cinasas tienen gran impacto sobre varios de los puntos de control
cuando no están presentes o se encuentran inactivos a causa de muta- del ciclo celular y en la respuesta contra agentes dañinos para el ADN.
ciones, impiden que la célula prolifere normalmente, adquiriendo pro- Cuando la cinasa ATM detecta el daño en el ADN, responde aumen-
piedades proliferativas características de las células tumorales. tando su actividad bioquímica, que modifica otras proteínas, cada una
responsable de una respuesta particular en la reparación del daño al
La evidencia reciente demuestra que los genes Per1 y Per2, además de ADN, bloqueo del ciclo celular e inducción de la apoptosis.
participar en el control de ritmo circadiano a nivel molecular, también
actúan como genes supresores de tumores, debido a que inhiben la Con la finalidad de entender de qué manera los genes Per afectan la
proliferación y estimulan la apoptosis [23, 24, 29-32] (Tabla 2). Se ha proliferación de células cancerosas, se han realizado diversas estrate-
determinado que al sobre-expresar estos genes en diversas líneas ce- gias experimentales, tanto in vivo como in vitro. Una de estas estra-
lulares de cáncer de colon HCT116 [24], cáncer de mama MCF-7 [29] y tegias es el uso del sistema de RNA de interferencia (siRNA), que per-
leucemia mieloide crónica KCL22 y K562 [23], hay aumento en la apop- mite inhibir, por medio de pequeñas moléculas de RNA, la expresión
tosis e inhibición de la proliferación celular (Tabla 2). A su vez, estos de un gen blanco (silenciamiento génico). En un estudio realizado por
resultados correlacionan con las alteraciones en la expresión de genes Yang y col (2008) se inhibió la expresión de Per2 por medio de siRNA
clave para el control del ciclo celular (Wee1, Cdc2, ciclina D1, p21 y p53) en líneas celulares de cáncer de mama (MTCL). En primer lugar, se ob-
y proliferación celular (c-Myc). El efecto de los genes Per1 y Per2 en la servó un incremento de la proliferación celular in vitro, y un aumento
inhibición de la proliferación de células tumorales en cultivo se puede en los niveles de expresión de ciclina D y ciclina E. Al transplantar las
deber a varios eventos que incluyen, en primer lugar el bloqueo del células de cáncer de mama modificadas por el sistema siRNA-Per2 en
ciclo celular, debido a alteraciones en la expresión de la ciclina D1 (pro- ratones, se encontró un aumento en el tamaño y la velocidad de cre-
teína importante en la progresión de la fase G1-S) y alteraciones en la cimiento del tumor. Esto demuestra que el gen reloj Per2 ejerce una
expresión de los genes Wee1 y Cdk1 (reguladores clave en el punto de función supresora de tumores [31]. En estudios similares se demostró
control G2-M) (Figura 2). En segundo lugar, a la inducción en la expre- el papel supresor de tumores del gen Per1 en líneas celulares de cáncer
sión de la proteína p53, que a su vez, estimula la transcripción del gen de mama (MTCL) y cáncer de próstata (LNCap) [26,32] (Tabla 2). En con-
que codifica para la proteína p21, la cual bloquea el ciclo celular en la junto, estas investigaciones sugieren que los genes Per y quizás otros
transición G1-S, por medio de su unión a los complejos ciclina D/CDK4 genes reloj representen una nueva clase de blancos terapéuticos, cuya
y ciclina E/CDK2 (Figura 2). En tercer lugar, a la disminución en la expre- manipulación sería útil para modular el crecimiento y proliferación de
sión de c-Myc, que a su vez, produce una disminución en la prolifera- una célula cancerosa.
ción celular. Esto debido a que c-Myc participa en la activación directa
o indirecta de genes que codifican para miembros de los complejos
ciclina/CDK o inhibidores de estos complejos regulando la transición Tabla 2. Efecto de las alteraciones en la expresión de los genes Per1 y
G1/S del ciclo celular (Figura 2). En conjunto, estos hallazgos sugieren Per2 en líneas celulares de cáncer

Línea celular Per1 Per2 Efecto Referencia


HCT116 Cáncer Sobre Inhibición de la prolifera- [32]
colorrectal expresión ción celular e inducción de
la apoptosis.
LLC Cáncer de Sobre Inhibición de la prolifera- [38]
pulmón expresión ción celular, disminución de
la expresión de los genes c-
Myc, Bcl-x, Bcl-2 e inducción
de la apoptosis.
K562,KCL22 Sobre Bloqueo del ciclo celular e [31]
Leucemia Mie- expresión inducción de la apoptosis.
Aceptado tras revision externa

loide Crónica
MTCL Cáncer Sobre Inhibición de la prolifera- [31]
de mama expresión ción celular y degradación
del receptor de estrógenos
(ER).
MCF-7 Cáncer Sobre Inhibición de la prolifera- [37]
Figura 2. Los genes Per1 y Per2 participan en puntos de control que detienen la prolifera- de mama expresión ción celular e inducción de
ción celular. El esquema muestra diversos puntos para los cuales se ha acumulado evidencia la apoptosis.
experimental sobre la posible participación de los genes Per en el control del ciclo celular.
S-180 Sarcoma Sobre Disminución en el creci- [42]
Las abreviaturas corresponden a: Cdk, cinasa dependiente de ciclina; ATM, cinasa Ataxia Te-
expresión miento del tumor in vivo.
langiectasia Mutada; ATR, Cinasa relacionada a la proteína ATR; Chk1, Cinasa del punto de
control 1; Chk2, Cinasa del punto de control 2; Gadd45a proteína 45 alfa de inducción del
crecimiento, detección y daño al DNA; Cdc25, fosfatasa del ciclo de división celular 25.

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LNCaP Cáncer I nhibición Aumento en la prolifera- [34] la necesidad de trabajar de noche y descansar durante el día. A estos
de próstata en la expre- ción celular, inhibición de cambios en los hábitos de conducta se les llama inversión del ritmo
sión la expresión del receptor de circadiano y son consecuencia de un desalineamiento del ritmo circa-
andrógenos (AR) y de genes
sensibles a andrógenos.
diano interno. Esta alteración también se ha descrito en personas que
realizan vuelos intercontinentales frecuentes, sometidas a trastornos
MTCL Cáncer I nhibición Aumento en el crecimiento [40]
de mama de la expre- del tumor in vivo, aumento
de tipo jet-lag, donde ocurre una alteración abrupta del ciclo circadia-
sión en la expresión de los genes no habitual entre el sueño y la vigilia. La alteración del sistema circadia-
ciclina D y E. no en estas personas conlleva, a que la relación de fases normales que
MTCL Cáncer Inhibición Aumento en la prolifera- [39] existen entre distintos ritmos se altere, debido a que el sistema circa-
de mama de la ex- ción celular y en el creci- diano ha sido desafiado por ciclos de luz-oscuridad inusuales. Los tras-
presión miento del tumor in vivo, tornos del ritmo circadiano ocurren como consecuencia de múltiples
aumento en la expresión de
los genes ciclina D y E. factores como: el jet-lag, trabajo nocturno o demoras en las fases de
sueño, ronquido, obesidad, mioclono nocturno, síndrome de piernas
HCT116 y Inhibición Aumento en la proliferación [43]
SW480 Cáncer en la ex- celular y aumento en la ex- inquietas, fobias, narcolepsia, entre otros y llegan a desencadenar una
colorrectal presión presión de los genes _-cate- serie de patologías a largo plazo. Un ejemplo claro de ello ocurre con la
nina y ciclina D. pérdida del ritmo de sueño, que conduce a la aparición de enfermeda-
des como la obesidad, envejecimiento precoz, pérdida de la memoria,
Existen algunas teorías para tratar de explicar de qué manera el reloj etc. Por otro lado, la falta de sueño crónica está relacionada con alte-
circadiano funciona como supresor de tumores. Una de ellas fue esta- raciones cardiacas, como cambios en la presión arterial (hipotensión
blecida por Fu y col en el 2002, quienes propusieron que los ritmos cir- e hipertensión) y en la frecuencia cardiaca, enfermedad coronaria e
cadianos pueden actuar como supresor de tumores debido a que par- inclusive infarto de miocardio. Un grupo de investigadores afirman que
ticipan en diversos niveles: 1) A nivel sistémico, el reloj central (NSQ) existe una relación directa entre la falta de sueño y el aumento de la
regula la proliferación celular y apoptosis en tejidos periféricos a través presión sanguínea, la cual puede derivar en ataque cardiaco y en infar-
del sistema nervioso autónomo y sistemas neuroendocrinos, como el to cerebrovascular [34]. Existen también otras patologías relacionadas
eje hipotálamo-pituitaria-adrenales (HPA) e hipotálamo-pituitaria-go- con la pérdida del ritmo circadiano, entre las que se encuentran: pro-
nadal (HPG). 2) in vivo, debido a que la actividad del sistema nervioso blemas digestivos como gastritis, úlceras y estreñimiento, depresión,
autónomo (SNA) y de algunos sistemas neuroendocrinos está regulada irritabilidad, trastornos neurológicos, y enfermedades metabólicas, in-
por el NSQ, permitiendo una actividad rítmica de 24 horas en células cluyendo la diabetes. En el caso de la diabetes se sugiere que el punto
de diversos tejidos periféricos. Este control se mantiene por medio de de regulación de la glucosa, así como el de la insulina siguen el ritmo
vías de señalización mediadas por proteínas G acopladas a receptores circadiano, por lo que se plantea que en algunos pacientes diabéticos
transmembranales. Por lo tanto, la alteración en los ritmos neuroen- se pierde la comunicación entre el reloj y los órganos periféricos, entre
docrinos podría conducir a la desregulación del ritmo circadiano en ellos el páncreas y el hígado [37].
células de tejidos periféricos y promover la oncogénesis [33]. 3) A nivel
celular y molecular, debido a que los relojes circadianos regulan la ex- Estudios epidemiológicos recientes sugieren que los trastornos del rit-
presión circadiana de diversos genes involucrados en el mantenimien- mo circadiano constituyen un factor de riesgo para el desarrollo del
to y control de la proliferación celular y la apoptosis en las células de cáncer. En un estudio realizado con pilotos y asistentes de vuelo de di-
los tejidos periféricos. Por lo tanto, debido a que estos mecanismos versas líneas aéreas, quienes sufren trastornos frecuentes del ritmo cir-
moleculares regulan el ciclo celular y la apoptosis, las mutaciones en cadiano de tipo jet-lag, se encontró que presentan una mayor inciden-
los genes circadianos podrían causar la pérdida de regulación de estos cia de cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de próstata y cáncer de
procesos y el desarrollo del cáncer. En conjunto, todos estos resultados colón, en comparación con la población normal [38,39]. Otros estudios
apoyan la idea de que el reloj circadiano orquesta eventos mitóticos; lo epidemiológicos realizados a lo largo de varios años, han sugerido que
que pone de manifiesto la importancia de la regulación circadiana en las mujeres que trabajan de noche o que se ven sometidas a rotacio-
las funciones celulares. nes frecuentes en el turno de trabajo muestran una mayor incidencia
de cáncer de mama en comparación con las mujeres que trabajan du-
Patologías asociadas con los trastornos del ritmo circadiano rante el día [40-43]. En un estudio realizado por la Dra. Schernhammer
El ser humano presenta una serie de cambios fisiológicos durante el y colaboradores, durante un periodo de 10 años, con la participación
transcurso del día circadiano (24 h). Por ejemplo, los cambios hormo- de más de 78000 mujeres, se evaluó la relación entre el riesgo de pa-
nales que ocurren al inicio del día principalmente a nivel del eje hipo- decer cáncer de mama y el trabajo en turnos nocturnos. En este perío-
tálamo-hipófisis-glándulas suprarrenales, se traducen en la liberación do se diagnosticaron 2400 casos con esta patología y mostraron una
Aceptado tras revision externa

de catecolaminas al torrente sanguíneo con su correspondiente efecto correlación con el aumento en el número de años de trabajo en turno
activador de las funciones orgánicas. Esto hace posible que el organis- nocturno. Estos resultados sugieren que las alteraciones de los ritmos
mo se mantenga despierto y activo debido a un aumento en el tono circadianos podrían ser más importantes que la historia familiar en la
muscular y en la actividad nerviosa. La liberación de catecolaminas dis- determinación del riesgo a padecer cáncer de mama [40,41].
minuye durante la noche, con lo que disminuye también su efecto acti-
vador y se produce el sueño, periodo en el que se anulan las funciones
intelectuales conscientes para dar paso a las inconscientes. Por lo tanto, Perspectivas de la cronobiología y cronoterapia del cáncer
la integridad de la estructura biológica circadiana es fundamental para
el funcionamiento biológico y cognitivo eficiente. La cronobiología se ha establecido como una disciplina científica, cuyo
Sin embargo, cuando aparecieron los trabajos en turnos rotativos, campo de acción es el estudio de los eventos biológicos con relación
ocurrió un cambio en los hábitos conductuales del hombre, creando al tiempo. La cronoterapia se define como la liberación de cantidades

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de un fármaco a lo largo de 24 horas, teniendo en consideración la pre- Agradecimientos


sentación circadiana de la enfermedad o de los síntomas del proceso
patológico en cuestión, con la finalidad de mejorar la eficacia terapéu- Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), por la beca
tica del fármaco [44]. Tomando en cuenta que varios procesos fisio- otorgada a Fabiola Hernández-Rosas (becario No: 223273) y a PROMEP-
lógicos y metabólicos muestran fluctuaciones en el transcurso de un SEP por el financiamiento otorgado a Juan Santiago-García (PTC-270).
día, es posible administrar medicamentos en horas específicas, como
se propone en el caso de la cronoterapia de fármacos anticanceríge-
nos. En este sentido, se han realizado una serie de estudios en modelos Referencias
experimentales de tumores en roedores, para evaluar la eficacia tera-
péutica de fármacos antitumorales administrados a diferentes horas 1. Reppert SM, Weaver DR. Coordination of circadian timing in mammals. Nature
del día. En un estudio en roedores con osteosarcoma de Glasgow se 2002; 418:935–41.
evaluó la administración de Seliciclib, un fármaco anticancerígeno que 2. Schibler U, Sassome-Corsi P. A web of circadian pacemakers. Cell 2002;
actúa como inhibidor de CDKs, a diferentes horas del día durante 5 días, 111:919-22.
3. Brown SA, Schibler U. The ins and outs of circadian timekeeping. Curr Opin
demostrando que el Seliciclib reduce el crecimiento del tumor hasta
Genet Dev 1999; 9:588–94.
55%, en comparación con los controles que recibieron una sola dosis 4. Martinek S, Ionog AS, Manoukian Y, Young MW. A role for the segment polarity
del fármaco [45]. Además, se encontró que la expresión de los genes gene shaggy/GSK-3 in the drosophila circadian clock. Cell 2001; 105:769-79.
reloj fue arrítmica en las células tumorales de ratones sin tratamiento; 5. Santiago-Garcia J, Caba M. Mecanismo molecular del reloj circadiano. En: Ma-
mientras que en las células tumorales de los ratones tratados con Se- rio Caba, editor. Bases celulares y moleculares de los ritmos biológicos. México:
liciclib se recuperó cierto ritmo en su expresión [45]. Estos resultados Universidad Veracruzana, 2008:p.99-106.
permiten suponer que la expresión coordinada de los genes reloj en 6. Hardin PE. Transcription regulation within the circadian clock: the E-box and
células tumorales de ratón, condujo a una mejor actividad antitumoral beyond. J Biol Rhythms 2004; 19:348-60.
7. Antle MC, Silver R. Orchestrating time: arrangements of the brain circadian
del Seliciclib. El reloj circadiano y sus reguladores pueden representar
clock. Trends Neurosci 2005; 28:145-51.
objetivos relevantes para el estudio de fármacos diseñados para dis- 8. Panda S, Antoch MP, Miller BH, Su A, Schook AB, Straume M, Schultz PG, Kay
minuir la progresión de tumores. Otro ejemplo clásico, es la inhibición SA, Takahashi JS, Hogenesch JB. Coordinated transcription of key pathways in
de la enzima timidilato-sintetasa, esencial para la síntesis de ADN, que the mouse by the circadian clock. Cell 2002; 109:307-20.
representa el mecanismo de acción fundamental del fármaco antitu- 9. Duffield GE, Best JD, Meurers BH, Bittner A, Loros JJ, Dunlap JC. Circadian pro-
moral 5-Fluoruracilo (5FU). La administración de 5FU a diferentes horas grams of transcriptional activation, signaling, and protein turnover revealed by
del día, alrededor de 6 ciclos repetidos cada 4 horas, mostró que la toxi- microarray analysis of mammalian cells. Curr Biol 2002; 12:551-7.
cidad de este fármaco aumenta en la fase de actividad de los roedores 10. Schibler U. Circadian rhythms. New cogwheels in the clockworks. Nature
1998; 393:620–1.
[46]. Cuando el 5FU se administra a horas específicas del día en pa-
11. Lavery DJ, Lopez-Molina R, Margueron R. Circadian expression of the steroid
cientes con diversos tipos de cáncer, como cáncer de colon, páncreas, 15alpha-hydroxylase (Cyp2a4) and coumarin 7-hydroxylase (Cyp2a5) genes in
pulmón u ovario, disminuye su toxicidad y mejora la tolerancia para mouse liver is regulated by the PAR leucine zipper transcription factor DBP. Mol
este fármaco [47]. Sin embargo, los resultados que ofrece la cronotera- Cell Biol 1999; 19:6488–99.
pia en el tratamiento del cáncer no son inmediatos ni espectaculares, 12. Duffield GE. DNA microarray analyses of circadian timing. J Neuroendocrinol
como acostumbramos observar con algunos tratamientos quirúrgicos. 2003; 15:991-1002.
Pese a esto, la cronoterapia ha adquirido un creciente interés desde el 13. Fu L, Pelicano H, Liu J, Huang P, Lee CC. The circadian gene Period2 plays an
punto de vista médico, ya que propone un mejor entendimiento y ma- important role in tumor suppression and DNA damage response in vivo. Cell
2002; 111:41-50.
nipulación de la fisiología de la enfermedad, utilizando las variaciones
14. Zylka MJ, Shearman LP, Weaver DR, Reppert SM. Three period homologs in
circadianas como parte del tratamiento. mammals: differential light responses in the suprachiasmatic circadian clock
and oscillating transcripts outside of brain. Neuron 1998; 20:1103-10.
15. Schibler U, Ripperger J, Brown SA. Peripheral circadian oscillators in mam-
Conclusiones mals: time and food. J Biol Rhythms 2003; 18:250-60.
16. Balsalobre A, Damiola F, Schibler U. A serum shock induces circadian gene
Se ha demostrado que las alteraciones del ritmo circadiano constitu- expression in mammalian tissue culture cells. Cell 1998; 93:929-37.
17. Stokkan KA, Yamazaki S, Tei H, Sakaki Y, Menaker M. Entrainment of the circa-
yen un factor de riesgo para el desarrollo de diversas patologías entre
dian clock in the liver by feeding. Science 2001; 291:490-3.
las que se encuentra el cáncer, esto sugiere que la integridad del ritmo 18. Abe H, T Yamashita T, Satoh H, Hoshi. Acumulation of cytoplasmic lipid dro-
circadiano constituye un aspecto importante para la salud. También, plets in bovine embryos and cryotolerance of embryos developed in different
se ha determinado que los defectos en la expresión de ciertos genes culture systems using serum-free o serum-containing media. Mol Reprod Dev
reloj, como los genes Per resultan en deficiencias en el control del ciclo 2002; 61:57-66.
Aceptado tras revision externa

celular y en la respuesta de daño al ADN, así como en el desarrollo de 19. Damiola F, Minh NL, Preitner N, Kornmann B, Fleury-Olela F, Schibler U. Res-
tumores en roedores. Es decir, el reloj circadiano no sólo organiza va- tricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the
rios procesos biológicos y conductuales, sino también desempeña un central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev 2000; 14:2950-
61.
papel fundamental en la fisiología celular. Sin embargo, son necesarios
20. Yamamoto T, Nakahata Y, Soma H, Akashi M, Mamine T, Takumi T. Transcrip-
más estudios para esclarecer la participación del reloj circadiano en la tional oscillation of canonical clock genes in mouse peripheral tissues. BMC Mol
proliferación celular, apoptosis y mecanismos de transformación malig- Biol 2004; 5:1-8.
na. Estas investigaciones serán de gran importancia ya que permitirán 21. Winter SL, Bosnoyan-Collins L, Pinnaduwage D, Andrulis IL. Expression of the
generar conocimientos valiosos para el desarrollo de nuevas opciones circadian clock genes Per1 and Per2 in sporadic and familial breast tumors. Neo-
terapéuticas contra el cáncer. plasia 2007; 9:797-800.
22. Chen ST, Choo KB, Hou MF, Yeh KT, Kuo SJ, Chang JG. Deregulated expres-
sion of the PER1, PER2 and PER3 genes in breast cancers. Carcinogenesis 2005;

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1241-6. 36. Wood PA, Yang X, Taber A, Oh EY, Ansell C, Ayers SE, Al-Assaad Z, Carnevale K,
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of C/EBP targets identifies Per2 as a gene implicated in myeloid leukemia. Blood rigenesis. Mol Cancer Res 2008; 6:1786–93.
2005; 106:2827-35. 37. Kreier F, Buijs RM. Evidence for parasympathetic innervation of white adi-
24. Gery S, Komatsu N, Baldjyan L, Yu A, Koo D, Koeffler HP. The circadian gene pose tissue, clearing up some vagaries. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
Per1 plays an important role in cell growth and DNA damage control in human 2006; 293: 548–9.
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15:351-8.

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Perfiles de riesgo de transmisión de la gripe por aerosol:


Un estudio de los trópicos húmedos frente a la zona templada

Brian P Hanley1 y Birthe Borup2

1 Butterfly Biosciences, PO Box 2363, Davis, CA 95616, USA


2 BYK-Chemie GmbH, Abelstraße 45, 46483 Wesel, Germany

Virology Journal 2010, 7:98doi:10.1186/1743-422X-7-98


http://www.virologyj.com/content/7/1/98

Resumen

Antecedentes: En los últimos años, se ha prestado mucha atención a la propagación de la gripe en todo el mundo. Con el brote continuo humana
por virus H5N1 a partir de 2003 y la pandemia del H1N1 en 2009, el foco sobre la gripe y otros virus respiratorios han ido incrementando. Se ha acep-
tado durante décadas que los viajes aéreos internacionales son un vector importante para la propagación global de la gripe, y fueron observadas
diferencias epidemiológicas entre las regiones tropicales y templadas. Por lo tanto quisimos estudiar cómo las condiciones ambientales interiores
(localizaciones cerradas) en los trópicos y zonas templadas de invierno contribuyen a la propagación de la gripe en aerosol por los viajeros. Con
este fin, un estudio consistente en 632 lecturas de la temperatura (T) frente a la humedad relativa (HR) en 389 diferentes lugares cerrados que los
viajeros pueden visitar en 8 países tropicales, se compararon con 102 lecturas en 2 ciudades de Australia, incluyendo transporte terrestre, hoteles,
tiendas, oficinas y otros lugares públicos accesibles, junto con 586 lecturas del tiempo en curso desde el avión.

Resultados: Se realizó un mapa de contorno sobre el riesgo de transmisión de la gripe para T en función HR. Fueron creadas ecuaciones empí-
ricas para la estimación de: 1. riesgo relativo para la temperatura y la humedad, y 2. tiempo parametrizado de riesgo de transmisión de la gripe.
Utilizando los contornos de riesgo de transmisión y las ecuaciones, el riesgo de transmisión para las localizaciones de cada país fue comparado
con los informes de la gripe de los países. El riesgo mayor de los lugares cerrados en los trópicos incluía el transporte de automóviles nuevos, los
autobuses de lujo, hoteles de lujo, y sucursales de banco. La mayoría de lugares templados fueron de alto riesgo.

Conclusión: Es recomendado el control ambiental en salud pública para la mitigación centrada en las localizaciones cerradas con un riesgo más
elevado. La salud pública puede hacer uso de los métodos desarrollados para rastrear la posible vulnerabilidad frente a la gripe por aerosol. Los
métodos presentados también se pueden utilizar en la modelización de la gripe. La contabilidad para la transmisión por aerosoles diferencian,
utilizando T y HR pueden potencialmente explicar las anomalías de la epidemiología de la gripe, además de la estacionalidad en los climas
templados.

Antecedentes hablando, tosiendo y estornudando, y que la ruta del aerosol es una


importante contribución para la infección [2,3]. Las partículas compo-
El contraste epidemiológico de la gripe en los trópicos en comparación niendo aerosol en la expiración normal es inferior a 1 micra de tamaño;
con las regiones templadas se ha debatido durante muchos años, y ha las partículas de aerosol van desde 0,1 micras a 5 micras [2,4], y estas
sido aceptada durante décadas que los aviones son un vector impor- partículas más pequeñas son los vectores principales de contagio [5,6].
tante para la propagación global de la influenza [1]. Este estudio es un Se han planteado interrogantes acerca de si la gripe en aerosol se pro-
intento de comprender mejor la transmisión de la gripe por aerosol duce por la transmisión por aerosol o es un contribuyente significati-
para lugares interiores mediante el examen de la temperatura y la hu- vo a su epidemiología, y si la vitamina D es un factor determinante
medad en el interior donde los viajeros de aviones es probable que [7-10]. Creemos que nuestro estudio arroja luz sobre estas cuestiones
interactúen con la población local, comparando las temperaturas de lu- útiles mediante la definición de un marco que comienza a formalizar
gares húmedos tropicales, con las de invierno templado. En los últimos los efectos de la temperatura y las condiciones de humedad relativa
años, se ha prestado mucha atención a la propagación de la gripe en en dicha transmisión. Tratamos a esto más ampliamente en la sección
todo el mundo, especialmente con la continuación de brotes de H5N1 de discusión.
desde 2003 y la pandemia del H1N1 en 2009. Numerosas investigacio-
nes se han llevado a cabo para comprender el mecanismo de transmi- Tenemos la intención que este estudio sea principalmente destinado a
sión del virus de la gripe, incluyendo las condiciones ambientales que los planificadores de salud pública y a los encargados de desarrollar el
favorecen la transmisión. Diversos estudios sobre aerosol han demos- modelo epidemiológico. Las intervenciones para interrumpir con éxito
trado que micropartículas de gotas del virus se transmiten respirando, la propagación de la gripe que han sido estudiados en profundidad

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han sido la cuarentena, el aislamiento, diferentes tipos de mascarillas tura a mano previa con la hora, fecha y ubicación. Se tuvo cuidado
y guantes, la higiene, y combinaciones de todos ellos [11]. Los plani- para asegurar que el instrumento de temperatura fuera en condiciones
ficadores de salud pública pueden utilizar nuestros resultados para ambientales, al abrigo de fuertes corrientes de aire y las mayores fuen-
considerar la posibilidad de recomendaciones de ajuste de control tes de radiación infrarroja para evitar la condensación o evaporación
de clima, que pueden ayudar a controlar la transmisión por aerosoles. inadecuada de la sonda.
Además, el modelado de las epidemias en el software depende de las
suposiciones sobre dónde es probable que se produzca el contagio.
Algunos tipos de modelos de hoy podrán tener en cuenta los tipos ge- Ubicaciones observadas
neralizados de mezcla de lugares encerrados [12,13], ya que se cree que
la mayor la transmisión (incluyendo aerosol) se produce en el interior, Durante los meses de julio a septiembre de 2009, las principales ciu-
con mucha atención puesto en la red social [14,15]. Creemos que estos dades de los países de Costa Rica, El Salvador, Nicaragua, Panamá,
modelos se pueden mejorar mediante el modelado de la temperatura Perú, Tailandia, Singapur y Nueva Guinea fueron escogidos como re-
interior y humedad relativa. presentantes de la zona tropical húmeda. Australia fue elegido como
país que experimenta condiciones de clima templado en invierno y
Los autores desarrollaron un mapa de la T en función HR basado en un incremento considerable en el H1N1 de la gripe. Las ciudades (que
la literatura de Lowen y al. [16-18], y otros. En los estudios de Lowen y incluían áreas suburbanas cercanas) fueron: San José, Costa Rica, Lima,
al., los cerdos de guinea fueron expuestos a la infección por aerosol, Perú; Ciudad de Panamá, Panamá, San Salvador, El Salvador, Managua,
de otro cerdo guineano durante 7 días en un gabinete ambiental man- Nicaragua; Bangkok, Tailandia, Singapur, Port Moresby, Papua Nueva
teniendo la temperatura y la humedad relativa en diferentes niveles. Guinea; Sydney y Melbourne, Australia. Fueron también observadas
Así pues, cuando nos referimos a un riesgo de transmisión del 25%, algunas zonas periféricas.
o un contorno del 25%, queremos decir que el riesgo de infección
por aerosol de un cerdo guineano tras más de 7 días de la exposición Fueron también tenidos en cuenta destinos típicos de viajes señalados
continua de aerosol es aproximadamente del 25% (25% G7). Usamos por turistas y personas de negocios así como un estudio de tiendas,
este modelo animal como base de referencia para la estimación de oficinas, centros comerciales, hoteles de gama alta, y establecimientos
riesgo diferencial para las poblaciones humanas. Se entiende que la de comida en cada ciudad. Estos lugares fueron elegidos porque en
temperatura y humedad no son los únicos factores en la transmisión el mundo moderno, las epidemias se propagan rápidamente por los
por aerosoles; sin embargo, creemos que son los factores primarios, aviones [1], y por extensión, los lugares visitados por los viajeros (tu-
junto con la dilución por el intercambio de aire y la distribución por sus ristas y hombres de negocios) son los puntos de contacto lógico con
corrientes [2,19]. En sistemas de construcción moderna, la recirculación la población de estos países.
del aire interior para la eficiencia energética es también un factor a te-
ner en cuenta. Se recogieron los datos en 8 países de los trópicos y dos En ambiente en los autobuses, los autobuses de turismo y los taxis
ciudades australianas durante el invierno (junio-septiembre 2009). Las también fue monitorizado, y en la medida de lo posible, estas me-
lecturas de humedad relativa y temperatura fueron tomadas en zonas diciones se llevaron a cabo en dicho transporte. Estos datos podrían
públicas frecuentadas por los viajeros (por ejemplo, hoteles, bancos, ser mejorados con una colección de datos más completos realizados
centros comerciales, tiendas, taxis, autobuses, etc), así como durante en más países y a lo largo de varios años, en un número mayor de
los vuelos internacionales. Las observaciones registradas fueron pro- localizaciones. Sin embargo, los datos son suficientes para ser útiles, y
venientes de conductas que podrían aumentar la propagación de la se tuvo cuidado en la medida de lo posible, en la toma de decisiones
gripe de manera significativa. Las entrevistas se realizaron en las princi- consistentes del comportamiento de turistas y viajeros de negocios y
pales ciudades de los trópicos y Australia para mejorar la comprensión para únicamente observar, nunca dirigir o interferir con los controles
de las condiciones de transmisión de la gripe. ambientales o el comportamiento humano.

En el proceso de nuestro estudio, se realizaron observaciones que su-


gieren medidas de bajo costo que podrían adoptarse para minimizar Curva de estimación del nivel
la propagación de la gripe en los trópicos a través de aerosoles, y que
también serían aplicables a las regiones templadas. de desarrollo contagio

Tras revisión, las estimaciones de transmisión por aerosol de transmi-


sión fueron provenientes principalmente de Lowen y al., conducentes
Métodos a interpolar curvas de nivel de transmisión de la gripe en la humedad
en comparación con la fase de temperatura. Se generó un conjun-
Instrumentos y lecturas to de curvas de nivel considerado ligeramente conservador (Figura
1 y el archivo adicional 1 – Detalles de contorno de estimación de
Un modelo EP8706 digital psicométrico (Mannix Pruebas y Medición, contagio). El 25% de la línea de transmisión enfatizada corresponde
Lynbrook, Nueva York) fue utilizado para recoger las lecturas de tem- a una probabilidad aproximada del 25% de transmisión en los estu-
peratura y humedad para la mayoría de los datos. Para un subcon- dios de cerdos guineanos de Lowen y al., los cuales fueron llevados
junto de los datos de Singapur, fue utilizado un medidor analógico a cabo con animales alojados cerca unos de otros en una estancia,
de humedad Holmes con un termómetro analógico convencional de siendo expuestos continuamente durante 7 días (25%G7). Esta línea
bulbo seco. Estos instrumentos fueron calibrados unos contra otros, se utiliza como punto de corte referida a lugares interiores y exterio-
y el psicrómetro digital se supuso como el instrumento más preciso. res bajo unas condiciones óptimas de la transmisión por aerosoles.
La corrección aplicada a la base de datos de humedad de Holmes fue Del mismo modo, otros contornos pueden ser referidos con el subín-
mediante calibración cruzada. Cada lectura es una medida única; los dice del G7 para aclarar lo que está siendo discutido, (por ejemplo, el
instrumentos fueron equilibrados mediante la grabación de una lec- 10%G7, el 50%G7, el 100%G7, etc).

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Archivo adicional 1. Detalles del contorno de estimación del con- (Archivo adicional 3 – Libro de Maple para 25% de ecuación lineal).
tagio. Guía técnica para ecuaciones y detalle de las discusiones Tenga en cuenta que el ajuste de la ecuación no tiene sentido por
para los modeladores y analistas. debajo del 20% de HR o por encima del 80% HR.
Formato: PDF Tamaño: 401KB Download file
Este archivo se puede ver con: Adobe Acrobat Reader Open datos Archivo adicional 2. Ecuación lineal empírica del 25% en formato
de texto para su uso en Excel.
La ecuación 1 es una ecuación polinómica preparada para el contorno Formato: TXT Tamaño: 1KB Download file Open datos
25%G7 utilizando Maple 10 [20] (Maplesoft, Waterloo, Ontario, Cana-
dá) y se incluyó en Excel 2003 (Microsoft, Redmond, Washington). Esta Archivo adicional 3. Libro Maple para 25% de ecuación lineal.
ecuación se utilizó para crear los valores de distancia de otras figuras. Formato: MW Tamaño: 44KB Download file Open datos
Debido a la longitud y complejidad técnica, la ecuación 1 sólo aparece
en los archivos adicionales. (Archivo adicional 1 – Detalles del perfil Datos de morbilidad y mortalidad
de la estimación del contagio, Ecuación 1: 25% del G7 Contorno de
temperatura de riesgo.) Una muestra de ecuación formada para el uso Reconocemos que la morbilidad exacta de la gripe y los datos de mor-
de hojas de cálculo (Archivo adicional 2 – Ecuación de la línea empí- talidad son muy difíciles de adquirir [21,22]. Las tasas de mortalidad
rica 25% en formato de texto para su uso en Excel) se presenta en y morbilidad basadas en las observaciones fueron recogidas tanto
forma de texto junto con el archivo Maple 10 utilizado para generarlo de los informes oficiales (OMS OPS/SEARO, Departamentos de Salud

Figura 1. Contornos riesgo de transmisión de la gripe por aerosol. Con el propósito de estimar el riesgo de transmisión de la gripe por aerosol durante 7 días, se pueden trazar en
el mapa de contorno del riesgo de transmisión, los puntos de datos que consisten en la humedad relativa y la temperatura en grados C. (Véase la discusión, Desarrollo de contornos de
contagio). El riesgo de transmisión de más de 7 días es el llamado valor porcentual para cada línea de contorno. El contorno del 25% G7 de riesgo de transmisión esta enfatizado (negrita)
como un límite para el riesgo de contagio. El 25% G7 contorno fue elegido basándose en el cálculo de las estimaciones de R (reproductiva) válidas para varias localidades en función del
riesgo de crudo de la transmisión por aerosoles según se deduce de la ecuación 2, Estimación de la probabilidad de contagio según el tiempo expresado en días. (Véase también la
discusión, el 25% G7, Selección del contorno del riesgo de transmisión.)

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Pública), así como directamente del personal responsables de salud Archivo adicional 4. Libro Maple para la ecuación de probabilidad
pública en las entrevistas. Se tuvo cuidado para tratar de minimizar empírica del contagio.
las diferencias de artefactos debido a los déficit de vigilancia. Fueron Formato: MW Tamaño: 56KB
consultadas fuentes veterinarias alternativas como Flutracker [23] que
complementaron las observaciones y creemos que nuestros datos son Archivo adicional 5. Probabilidad integral de contagio empírico
lo más precisos que puedan obtenerse para el período. en formato de texto para su utilización en Excel.
Formato: TXT Tamaño: 1KB

Cálculo de riesgo crudo Ecuación 2: Estimación de la probabilidad de contagio


La derivación de riesgo crudo se basa en un histograma de la estima- según el tiempo expresado en días
ción de la hora de contagio para los animales en Lowen y al., tal como
se presenta en la Figura 2. Las estimaciones calculadas del riesgo de
crudo son dadas en aquellas tablas donde el tiempo en la estimación
del lugar lo permita.
HR
Una ecuación polinómica (ecuación 2, Archivo adicional 1 – Detalles
del perfil de la estimación del contagio) se ajustó a los datos del
histograma usando Maple 10 [20] para estimar el riesgo de inicio de
la infección durante los días en que son estimadas que las infecciones Donde: t = tiempo expresado en días, p es la probabilidad de riesgo de
secundarias se produzcan. Esta ecuación de 4 º grado desde el día 1 al crudo suponiendo un 100% de 7 días de contagio (100% G7), C (T, HR) es
9 fue seleccionada para ajustar las observaciones y los conocimientos el riesgo estimado para una lectura de campo desde el mapa de contorno
acerca de que la diseminación del virus a partir de animales inocula- y pc = probabilidad de contagio. Resultado de p cuando se multiplica por
dos finaliza el día 8. Para expresar la probabilidad de infección, los el porcentaje de contorno de contagio a una temperatura y HR provenien-
valores del histograma fueron representados como fracciones del nú- te del tiempo de escala de riesgo de infección en un lugar (pc). Para una
mero total de infecciones, y la ecuación está equiparada de tal modo mayor discusión, vea el Archivo adicional 1 – Detalles del perfil de la
que el área bajo la curva es de 1 a 3 plazas decimales. Las tablas 1 y estimación del contagio
2 contienen estimaciones generadas a partir de esta ecuación. (Véa-
se también: archivo adicional 4 – Libro Maple para la ecuación de
probabilidad empírica del contagio, y el archivo adicional 5 – Pro- Resultados
babilidad integral de contagio empírico en formato de texto para
su utilización en Excel.) Los perfiles de la transmisión por aerosoles son presentados en la Fi-
gura 3 con todos los datos representados por naciones. Las distan-
cias de la dimensión de la temperatura desde el 25% G7 de la línea de

Figura 2. La curva de contagio es la trama de una ecuación ajustada al histograma de contagio utilizando Maple 10. (Véase la ecuación 2, Estimación de la probabilidad de
contagio según el tiempo expresado en días y el archivo adicional 1 – Detalles del perfil de la estimación del contagio, Ecuación 2). El cero de la curva de contagio está ajustado para
reflejar el día probable de contagio, y no cuando aparecen las cargas virales. La ecuación de contagio proporciona una probabilidad conservadora continua de la infección de una persona
expuesta a la infección por aerosoles en función del tiempo expresado en días.

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Figura 3. Humedad relativa frente a la temperatura de todos los datos. En estos diagramas de dispersión la diferencia entre las naciones tropicales (3A, N = 766) y las ciudades de clima
templado de Australia en invierno en el hemisferio sur (3B, N = 110) pueden verse en un mapa de contornos de riesgo de transmisión por aerosol. Las líneas de contorno están basados en
los experimentos de evolución de transmisión de aerosoles de más de 7 días de Lowen y al., junto con el apoyo de otra literatura. Así, el 25% G7 de la línea de transmisión indica que con más
de 7 días bajo las mismas condiciones controladas, el 25% de los grupos expuestos por aerosol se enfermaría. (Véase la ecuación 2, la Estimación de la probabilidad de contagio según
el tiempo expresado en días para saber cómo calcular el riesgo dependiendo del tiempo en una localización.) Para los propósitos generales de la evaluación del riesgo, la distancia de
puntos por debajo de la línea de transmisión elegida puede ser visualmente evaluada por inspección. En estos gráficos, los puntos consisten en la temperatura y HR para: la agencia del
banco, el Club, Casino, Iglesia, Escuela, Comedor, Viviendas, Ascensor, entretenimiento, gimnasio, hospital, hotel, centro comercial, oficina, farmacia, lugar público, venta al por menor,
Terminales, y Transportes, para todas las naciones. Para ver los datos de distribución acumulada mostrando distancia del contorno del riesgo de transmisión del 25% G7, consulte la Figura 4.

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Figura 4. Distancia de temperatura del 25% G7 del perfil de riesgo de transmisión. El 4A ojiva (curva acumulativa de distribución para el histograma) para cada nación ha sido trazado
con una línea vertical en el punto cero. Para la figura 4ª, fueron utilizados cubos de 2 grados centígrados para categorizar las distancias de temperatura en el contorno del riesgo de
transmisión del 25% G7. La figura 4B presenta los datos de la misma distancia de la temperatura en una parcela de densidad lineal para cada nación, con una marca para cada distancia de
temperatura, y la media aritmética. Las distancias de temperatura fueron calculadas en cada punto, según se muestra en la Figura 3, usando un Maple generado de una ecuación lineal del
contorno del riesgo de transmisión del 25% G7. (Véase la ecuación 1, y el archivo adicional 1 - Detalles del perfil de la estimación del contagio para la ecuación los detalles de uso). Para
ambas figuras, el punto cero de estos gráficos es el 25% G7 del perfil de la línea del riesgo de transmisión.

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Figura 5. Casos e informes de mortalidad respecto a la distancia media del perfil de riesgo de transmisión del 25%G7. Estas figuras ponen de manifiesto la relación entre las
distancias de temperatura media, tal como se muestra en la Figura 4, y los informes de casos de gripe por cada 10.000 (5A) o la mortalidad de casos de gripe por millón (5B). Las figuras de
caso y las cifras de mortalidad son referidas hasta septiembre de 2009.

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Figura 6. Cerrado, Transporte terrestre tropical con aire acondicionado. El gráfico de dispersión (6A) y el argumento de densidad lineal (6B) muestran todos los datos (lecturas
múltiples de evolución del tiempo por viaje) para los vehículos de motor clasificados por antiguos y nuevos. Los datos del vehículo mostrados arriba son para los vehículos con las ventanas
cerradas y aire acondicionado. Todos los viejos taxis, lecturas de coches de viaje y de hotel muestran bajo riesgo (por encima del 25% G7 de la línea de riesgo de transmisión). La mayoría de
las lecturas de los automóviles nuevos en esta región de bajo riesgo son de altas temperaturas y la humedad baja, presumiblemente porque los ingenieros de automoción están utilizando
refrigeración por evaporación de la piel de los pasajeros en el aire deshumificado para bajar la temperatura percibida.

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Los autobuses baratos son utilizados por la población local y no tienen


aire acondicionado, utilizando las ventanas abiertas para la ventilación.
Las lecturas confirmaron que sus temperaturas y la humedad relativa
son iguales o superiores que la temperatura ambiente (datos no mos-
trados). Los vendedores que proveen en estos autobuses más baratos,
eran menos y fueron sólo observados a bordo brevemente durante las
paradas, con salida de los autobuses dentro de los 2-3 minutos siguien-
tes, o vendiendo directamente a través de las ventanas.

Los viajes en taxis de gama alta y los nuevos minibuses (N = 21) tam-
bién mostraron buenas condiciones de transmisión (Figura 6). Viajes
en viejos taxis (N = 11), incluso si están cerrados y disponen de aire
acondicionado, y aquellos que no utilizan la recirculación, quedaron
fuera de la región de alto riesgo. La capacidad de un nuevo automóvil
a la disminuir rápidamente la humedad con las ventanas cerradas en
recirculación configurada de entre 45% y 25% de humedad relativa
dentro de los 5 minutos o menos, es notable (Figura 7). Los nuevos taxis
de alta gama y los coches de hotel fueron habitualmente ocupados por
los viajeros durante 20-45 minutos (a / desde los aeropuertos, a / desde
las vacaciones o reuniones de negocios).
Figura 7. Evolución de la humedad relativa en el tiempo para los nuevos automóviles
tropicales. En esta figura se muestran viajes en automóvil de 5 minutos o más en vehículos
cerrados con aire acondicionado. Se puede observar que dentro de los 5 minutos, la
humedad relativa se reduce de entre 45% y 25%. La hora 0:00 es la temperatura ambiente Edificios no residenciales
de la calle y la primera lectura del interior es después del 1 minuto. La humedad en un
nuevo automóvil fue significativamente menor que la humedad de la calle en el momento De los hoteles de gama alta tropicales estudiados (N = 22) aproxima-
de la primera lectura después que la puerta fue cerrada. Se espera que el aire que recircula damente el 50% tenían buenas condiciones para la transmisión por
en estos vehículos pueda contribuir al contagio. N = 15. aerosoles en zonas comunes. Sin embargo, todos los hoteles tropicales
con buenas condiciones se encontraban en la región de HR máxima
transmisión para todos los puntos de datos produjeron el histograma alrededor del 65% (datos no mostrados).
acumulativo de distancias de temperatura ojiva / densidad de gráficos
de la Figura 4. Esto muestra la relación de lecturas para el 25%G7 del Los lugares tropicales con buenas condiciones para la transmisión de
contorno de riesgo para el conjunto de datos. La Figura 5 muestra la la gripe por aerosol para el público en general fueron las sucursales
correlación de distancia promedio del 25%G7 del contorno de los casos bancarias, comedores, tiendas al por menor y oficinas (Figura 8). La
de gripe. Ahora vamos a examinar con más detalle los distintos tipos impresión general fue que las ubicaciones de negocios en los trópicos
de localidades observadas. necesitaban aparentar un alto estatus con sistemas de aire acondicio-
nado para generar baja humedad y la temperatura.

En el invierno de clima templado de Australia, el 98% de los edificios


Autobuses y taxis
(N = 100) mostraron buenas condiciones de la transmisión por aero-
soles (Figura 3B). Por lo tanto, no es presentado el desglose por tipo
Los autobuses de lujo se utilizan para viajes de larga distancia de 4-12
de establecimiento.
horas y cuentan con aire acondicionado (AC) y ventanas que se abren
sólo en caso de emergencia. Una queja bastante común es que en
estos autobuses hace demasiado frío. Son comúnmente utilizados por
los viajeros turistas, y también por los habitantes de clase media de Viviendas
la región que deseen una mayor comodidad en sus viajes. Los viajes
de autobuses de lujo (N = 16) caen en la región de interés por deba- Las viviendas no fueron observadas en todos los países y la muestra fue
jo del 25% G7 del contorno del riesgo de transmisión (Figura 6), y los baja; sin embargo, en las observaciones llevadas a cabo, se realizaron
pasajeros que diseminan el virus son una fuente probable del aerosol. estimaciones cómo eran la temperatura y la humedad relativa típica
Además, los vendedores suelen aparecer en las paradas de venta de para una clase de vivienda. La mayoría de los edificios de apartamentos
mercancía. Algunos vendedores suben en una parada y viajar en el tropicales (N = 10, datos no mostrados) cuentan con zonas comunes
autobús durante sólo aproximadamente 45 minutos para la venta de al aire libre y mostraron pobres condiciones de aerosol. Sorprenden-
productos y/o el entretenimiento de los pasajeros. Otros suben al au- temente, la temperatura y las condiciones de humedad relativa en las
tobús durante las paradas y pasar períodos más cortos de tiempo del viviendas observadas no fueron las óptimas para la transmisión en
orden de 10 minutos, bajando en la parada siguiente. Algunos suben Australia, aunque la muestra no era lo suficientemente grande.
y bajan en la misma parada, permaneciendo durante 2-4 minutos. El
tiempo total estimado de vendedor dentro de los autobuses es del
orden de 3-5 horas por día y hasta en 20 autobuses, cada autobús Vuelos de avión
conteniendo potencial aerosol de la gripe y aumentando así sus posi-
bilidades de infección y transmisión. Son generados por ellos efectos Utilizando nuestros contornos de transmisión, las condiciones para la
como los propuestos para explicar la transmisión de SARS en un avión transmisión de la gripe existen durante el desembarco (Figura 9) para
moderno [24] ya que estarán cerca de muchos pasajeros. Además, tie- los intervalos de 7 minutos o menos desde el tiempo de los pasajeros
nen contacto físico a través del dinero y el intercambio de productos, se ponen de pie y hasta que los aviones están despejados (media de
generalmente alimentos. 3 min 55 seg, N = 12). Durante este tiempo, la ventilación fue reducida

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Figura 8. Distancia de edificios tropicales (en temperatura) del 25% G7 del perfil de riesgo de transmisión. En esta figura, las condiciones exteriores (los valores ambientales de
la calle) contrastan con las condiciones dentro de los edificios. El 20% o más de la sucursales bancarias, oficinas, comercios, hoteles y restaurantes, muestran buenas condiciones de la
transmisión por aerosoles (es decir, por debajo del 25% G7 de la línea de transmisión) con un tamaño de la muestra > 20. La temperatura y la humedad relativa de las terminales (para aviones
y autobuses), los pasillos de centros comerciales y hospitales, fueron considerados indicativos y así lo muestran, a pesar de tener menor tamaño de las muestras de lo deseado. Aunque
sólo 8 hospitales diferentes en países tropicales fueron observados, los datos de hospitales fueron incluidos porque los hospitales reciben pacientes enfermos, y muchos de estos países
sólo tienen una instalación principal. Estos datos sugieren que los hospitales tienen una inversión relativamente alta en HVAC en los trópicos, en comparación de los hoteles de baja y alta
gama, probablemente para la comodidad de los pacientes.
Los gráficos circulares negros y gris oscuro son mostrados para conjuntos de datos con N mayor que 20. Los conjuntos de datos con menos de 20 mediciones en la muestra se muestran con
color gris claro y blanco para destacar la diferencia del tamaño de la muestra.

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Figura 9. Período de desembarque. Esta figura muestra la temperatura media y humedad relativa desde el momento en el que el primer pasajero se pone de pie en cada avión y hasta la
finalización del desembarque para todos puntos en el curso del tiempo. Aviones N = 15.

o apagada. Los autores creen que el riesgo es probablemente bajo el segundo de 60 a 70%. Las temperaturas más bajas mejoran la trans-
en una base por pasajero, porque el período se limita al corto tiempo misión, con temperaturas superiores a 30 ° C reduciendo la transmisión
en el que los pasajeros salen en fila del avión y otros factores pueden a cero. Estos datos correlacionan con otros estudios in-vitro [5,25-27].
anular T y HR. La tabla de datos de aviones (Figura 10) es en todo caso
presentada sin riesgo de interpretación (véase la discusión). La influenza es un virus encapsulado. Los virus encapsulados salen de
la membrana celular, por lo que la envoltura del virus es la membrana
célula huésped (o de Golgi) adquirida en el proceso en ciernes. Dentro
Discusión de la envoltura hay ARN, algunas enzimas y proteínas, junto con el
citosol de la célula con una concentración salina fisiológica. Esto es
Desarrollo de contornos de contagio importante porque si uno pone una celda en un entorno de menor
concentración de sal que el citosol de la membrana celular, la membra-
La literatura muestra condiciones opuestas para la transmisión de los na de la célula actúa como una membrana de osmosis y eventualmente
virus en general; baja humedad relativa (HR) y alta humedad relativa se rompe [28]. Los virus encapsulados tendrán el mismo problema,
[5,25,26] con la temperatura como factor secundario. La teoría predi- aunque la de menor diámetro debería dar mayor estabilidad a la rup-
ce fuerzas osmóticas que deberían afectar a los virus encapsulados tura por la ecuación 3.
como la gripe, mientras que los virus icosaedritos (por ejemplo, la po-
liomielitis, norovirus) no serían tan sensible por razones estructurales.
Los virus encapsulados generalmente tienen la más alta estabilidad Ecuación 3:
infecciosa en HR algo por debajo del 50% [5], y los virus icosaédricos
no encapsulados generalmente muestran una mayor estabilidad infec- Pr
ciosa en aerosol en condiciones de alta humedad [25,26].
F=
2
Datos de Lowen y al. [16,17], a 20 ° C, muestran una transmisión óptima
de la gripe en aerosol a una primera distancia de HR de 20 a 40%, y en Donde F = fuerza de tracción de membrana, P = presión, r = radio

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Comienzan a salir gotas infectadas de los pulmones con niveles fisio- Estadística validez de el perfil gráfico
lógicos de sales. Estas sales pueden causar la ruptura de las envoltu-
ras del virus en forma de gotas de agua destilada del aire húmedo. Tal como se presenta Lowen y al. [16,17], en los estudios sobre la trans-
Schaffer y al [27] estudiaron la estabilidad de los virus encapsulados misión de la gripe por aerosoles tras 7 días, hay tres grupos de tempe-
de líneas celulares diferentes (los riñones, embrión de pollo) y estas raturas, 5° C, 20° C y 30° C en base a diferentes HR. Para la temperatura
líneas celulares toman presiones osmóticas a un ritmo diferente [28]. de 5° C hay cuatro categorías de humedad relativa, 35%, 50%, 65% y
Estos resultados indican las células mejores que ellas mismas a presión 80%. A 20° C y 30° C hay una quinta categoría adicional a HR 20%. A
osmótica producen virus encapsulados que sobreviven más tiempo a 30° C no se da transmisión. A 5 ° C la transmisión varía de 100% a 50% y
una mayor humedad relativa. No tenemos conocimiento de ningún a 20° C de 100% a 0%. Así pues, cuando se da una potencia estadística
estudio directo de la destrucción osmótica de los virus encapsulados, es entre 5° C y 20° C. Como ya se ha [17], la diferencia de transmisibili-
aunque tendrían mucho sentido. dad entre 5° C y a 20° C entre el 50% y el 80% de humedad es significa-
tiva (p <0,05). Esto deja el 65% de los resultados de humedad relativa a
A menor HR, los virus encapsulados son bastante estables e infeccio- 20° C para ser examinados.
sos; a alta HR no lo son. Una posibilidad es el mencionado problema
de presión osmótica. Otra es la teoría de que las partículas de gotas Para evaluar los datos de Lowen, los hemos considerado en el contexto
que resuelve con mayor rapidez que las que adopten en el agua [17] de Harper [25] y Schaffer [27] según viabilidad de tiempo del curso de
en condiciones de alta humedad relativa, se ciñen a la ley de Stokes los virus de la gripe para diferente temperatura y humedad, ya que es
[2]. Además, la ampliación de la partícula como un núcleo de conden- axiomático que los virus ya no pueden permanecer viables en aerosol,
sación hará que no penetre con tanta profundidad en los pulmones que es la vía con más probabilidades hay de que se cause la infección.
como resultado [2]. Sin embargo, ninguna de estas hipótesis explica la Harper muestra el apoyo a la disminución de la transmisión de Lowen,
viabilidad de atravesar en un 50% de HR ni el pico secundario en el 65% acerca que la viabilidad declina cuando aumenta la humedad relativa
de humedad relativa, a pesar de la rápida disminución hacia el 80% hacia 50%. Los datos de Schaffer para la supervivencia de una hora a 21
de humedad relativa. La variable primaria entre los estudios in vitro y ° C (véase el gráfico 2 de Schaffer y al.) también muestran una viabilidad
Lowen y al., aparece para diferenciar entre la media de gota sintética por encima de 50% de humedad relativa en el aumento de la humedad
de los estudios in-vitro [25,27] y las gotas naturales de la espiración, por encima del 50%, seguido de una disminución [27]. Estas caracterís-
que probablemente sean glicoproteínas, sales y otros componentes ticas de Harper y Schaffer aún soportan los datos de Lowen 20° C para
de la mucosa [29]. el 50% de humedad relativa, que ya tenían por sí mismos significación
estadística suficiente. Por otra parte, Schaffer, apoya el aumento de
Un estudio realizado por Harper [25] examinó, in vitro, la superviven- humedad relativa del 65% en la transmisión y considerada estadística-
cia, de 4 virus cultivados en aerosol, a temperaturas comprendidas mente insuficiente por parte del poder Lowen y al., Otro argumento a
entre 21 ° C a 24 ° C. En la medida en sus resultados difieren de Lowen favor del incremento de humedad relativa del 65% en la transmisión
en el 50% + rango de humedad, esto puede ser explicado por su tem- es el cuidado para presentar perfiles conservadores contagio donde
peratura más alta. Si es así, eso debería cambiar un poco el perfil de hay una pregunta; según nuestros resultados la muestra característica
riesgo de transmisión de la gripe (Figura 1), aunque los perfiles de ries- presenta un aumento de contagio en el 65% de humedad relativa.
go de transmisión de corriente seguirían siendo conservadores. Por Por consiguiente, aunque los valores p para Lowen y al., no son sufi-
otra parte, esta diferencia puede ser del líquido gota que lleva el virus cientes para la aceptación del aumento de humedad relativa del 65%
utilizada por Harper, como se mencionó anteriormente. en los contagios, teniendo en cuenta fuentes de datos alternativos y
Hay un argumento acerca que las cepas de la gripe pueden variar en el conservadurismo, mantuvimos el 65% que conserva la función de
la estabilidad de las mutaciones lo suficiente como para afectar a los HR 65%. Entendemos que los detalles del tipo de perfiles de mapa
perfiles de la transmisión, según afirma Lowen. Sin embargo, el argu- presentados pueden cambiar con conjuntos de datos más grande en-
mento de la evolución apoya la estabilidad del virus en aerosol como tre los 5° C y 30° C y alentamos firmemente al estudio de experimen-
muy conservados, ya que en los seres humanos, los virus con menor tos con múltiples cepas de gripe y otros virus respiratorios. Sería muy
estabilidad en aerosol no se propagarán de igual modo que aquellos conveniente disponer de un conjunto de datos mayor del orden de 30
con una mayor estabilidad (a menos que la estabilidad del aerosol se animales o más, para cada temperatura y humedad relativa, así como
compense con algunas mejoras de propagación de otro tipo), y virus más valores de ambos.
con una óptima estabilidad serán seleccionados durante la transmisión
[30,31]. Por lo tanto, los resultados de la literatura de cepas del virus de
la gripe humano se espera que sean del virus cerca del límite práctico Selección del perfil del riesgo de transmisión
de estabilidad en aerosol. Además, la presión osmótica genera fuerza
del 25%G7
de tracción en la envoltura, que exhibirán resistencia a la presión os-
mótica que no exceda las secciones de la bicapa de hidrógeno más
Para propósito de inspección visual, la estimación del perfil de transmi-
débiles.
sión del 25%G7 toma gran importancia y se convierte en la referencia
utilizando el razonamiento posteriormente explicado.
Con base en las consideraciones anteriores, los perfiles fueron gene-
rados en base a la interpolación lineal de Lowen y al. [16,17], con va-
Desde que Lloyd-Smith y al., informaron de que la epidemia de SRAS
lidación cruzada con otros [5,25,27,32]. Estos perfiles se aplican a las
se propagó principalmente por propagadores, infectando 4 o más
condiciones de humedad relativa del 20% al 80%, aunque es probable
personas [33], se optó por las condiciones que limitaran la difusión de
que los contornos por encima del 80% de humedad relativa tengan un
infección media de 1 o 2 personas.
menor riesgo de transmisión de un 80%. Tanto la región de 0% a 20%
HR así como la que está por encima de 80% de HR son menos claras y
Los experimentos con cerdos guineanos de Lowen se realizaron du-
necesitan ser investigadas. La justificación para el uso de estos perfiles
rante 7 días. En la mayoría de lugares públicos tales como bancos y
de riesgo en ambientes de mayor escala se basa en datos de estudios
vestíbulos de los hoteles con buenas condiciones para la transmisión
que demuestran la persistencia a largo plazo (horas) de virus en el aire
del virus, el tiempo de estancia de las personas era del orden de 10
viables [25,27].

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minutos. Esto se corresponde con la integración de la ecuación 2 a de humedad relativa, y gran parte de los vuelos puede ocurrir con la HR
un riesgo crudo de 1/1959 para cualquier entrada y salida en un per- en el rango del 3% y el 15% (Figura 10). Cómo la HR extremadamente
fil del 25%G7. Por lo tanto, suponiendo que los rendimientos por 300 baja afecta la transmisión se desconoce. En segundo lugar, a pesar de
usuarios al día aproximadamente 1 caso cada 6 días para una sucursal la gripe se comunicó también a los pasajeros de aviones alrededor de
habitual, suponemos que un individuo infectado está diseminando el 1979 durante un retraso de tierra dada la falta de circulación de aire
virus continuamente. El riesgo para un viaje en autobús de 8 horas [34] (38 de 54 pasajeros en 4,5 horas, un caso índice), la filtración HEPA
en el perfil de 25%G7 de un riesgo crudo de 1/41, que corresponde de aire de la cabina de recirculación en la mayoría de los aviones de
aproximadamente a una nueva infección por 8 horas en autobús, se hoy mitiga este riesgo, junto con el intercambio de aire exterior en el
asume que el virus es diseminado de forma continua. Suponiendo un vuelo. La literatura plantea preguntas sobre la eficacia de los filtros
caso de gripe de 7 días de duración, pensamos que sería improbable HEPA en los aviones [35], sin embargo, la epidemiología del SRAS so-
que la mayoría de los locales condujeran más de dos lapsos de tiempo bre el cuidado en una aeronave [24] sugiere que los filtros HEPA y el
de autobús de lujo de 8 horas de duración atracciones de lujo con 50 intercambio de aire eran bastante efectiva en las aeronaves debido al
pasajeros por autobús (vendedores no incluidos) para un total de 2 patrón aparente de infección. Esto se correlaciona con el modelado de
nuevas infecciones. (Cuadro 1). partículas transportadas por las personas que se desplazan a lo largo
del pasillo [36]. SARS, como la gripe, es un virus encapsulado ARN del
Estos riesgos crudos representan el razonamiento de nuestro límite de mismo tamaño, que probablemente tiene características similares de
riesgo en espacios cerrados. Sin embargo, no creemos que un perfil filtración. En tercer lugar, en algunos aviones, el ozono es insignificante
de corte sea siempre apropiado. debido a las unidades catalíticas [37]. El ozono es de esperar que des-
active virus de forma significativa [38], pero el hecho de el hecho de
que esto se produzca a niveles de ozono de las aeronaves que carecen
Interpretación de datos de aviones de unidades catalíticas se desconoce. Uno también tiene que debería
considerar la capa de ozono causa un posible aumento en la suscepti-
Una cantidad considerable de datos fueron recolectados de los avio- bilidad del huésped y una peor evolución de la enfermedad [39], que
nes, sin embargo, el riesgo de transmisión en los aviones es compleja. es otro aspecto desconocido. En consecuencia, creemos que el riesgo,
En primer lugar, el espacio de contagio de la gripe en relación con la según nuestros criterios de estudio, será baja en los despegues de los
temperatura y la humedad relativa en los aviones es en su mayoría aviones, pero vale la pena una atención continua.
desconocidos ya que los estudios no se han hecho por debajo del 20%

Cuadro 1. Riesgo de transmisión en los vehículos o edificios

25% G7 del riesgo de transmisión. 40%G7 del riesgo de transmisión. 60%G7 del riesgo de trasmisión.
Línea del contorno. Línea del contorno. Línea del contorno.

Por pasajero Por vehículo Por pasajero Por vehículo Por pasajero Por vehículo
o patrón o edificio o patrón o edificio o patrón o edificio

Autobús de lujo 4 hr 1/81 0.6 1/51 1 1/34 2

Autobús de lujo 8 hr 1/41 1 1/25 2 1/17 3

Autobús de lujo 12hr 1/27 2 1/17 3 1/11 4

Taxi 20 min 1/989 1/495 1/618 1/309 1/412 1/206

Taxi 45 min 1/435 1/218 1/272 1/136 1/181 1/91

Vehículos de turismo 2 hr 1/163 1/82 1/102 1/51 1/68 1/34

Vehículos de turismo 5 hr 1/65 1/33 1/41 1/20 1/27 1/14

Sucursal de banco 10 min 1/1959 1/109 1/1224 1/68 1/816 1/45

Riesgo de transmisión de contagio para las personas en vehículos o en edificios donde se asume la presencia de diseminación del virus. Las estimaciones se calculan a partir de la ecuación
2 expresada en fracciones de números enteros para determinados contornos de probabilidad de transmisión. Por ejemplo, el porcentaje de riesgo de pasajeros en un viaje en autobús de
lujo de 4 horas es 0,0123, o un 1/81. En autobuses que se supone que tienen 50 pasajeros, por las condiciones en el 25%G7 línea de contorno de riesgo, 50/81 = 0,6. Así que por cada dos
viajes en autobús de 4 horas en estas condiciones, aproximadamente se espera 1 infección por aerosol.
Del mismo modo, en 10 minutos en una sucursal bancaria en el contorno de riesgo del 25%G7, en el supuesto de 18 personas que tienen un cargo laboral, hay una más o menos 1 de cada
1.959 posibilidad de infección en un periodo de 10 minutos. Suponiendo 300 clientes por día, habría una infección durante un ciclo de infección de una semana en condiciones normales.
Para estimaciones rápidas, difíciles en un entorno de salud pública, las estimaciones de este tipo se puede hacer mediante el uso de la tabla. Este tipo de estimaciones se utiliza para
decidir cuál era el contorno de aerosol razonable riesgo de transmisión a utilizar para demarcar la frontera bajo riesgo de la figura de un gráfico. (Véase la discusión, el 25% G7 el riesgo de
transmisión de selección de nivel.) Cabe señalar que estas cifras son útiles como guía en lugar de ser completamente predictivo ya que otros factores tales como los aerosoles del virus de
ventilación diluyendo, la tasa de exhalación de virus en el aire, la dirección del flujo de aire, y estelas tendrá efectos importantes sobre el número real de infecciones.

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Cuadro 2. Riesgo de transmisión durante el desembarco

25%G7 del riesgo de transmisión. 40%G7 del riesgo de transmisión. 60%G7 del riesgo de trasmisión.
Línea del contorno. Línea del contorno. Línea del contorno.

Por pasajero Por avión Por pasajero Por vuelo Por pasajero Por vuelo

Desembarque del
avión período de 5 min

Rango: 2-13 min 1/3917 1/20 1/2448 1/12 1/1632 1/8

Muestra el riesgo de contagio durante el período de desembaque de un vuelo, suponiendo que si un pasajero está infectado,puede diseminar el virus, asumiendo 200 pasajeros por avión.
Durante el desembarque, 22 de los 87 intervalos de tiempo de 2 minutos estaban por encima del 25% G7 del contorno de riesgo de transmisión, y 5 de 87 intervalos estaban por debajo del
60%G7 del contorno. El desembarque del contorno era aproximadamente 40%G7. Moser [34] tiene un período de tiempo de 4.5 horas en un avión sin ventilación el 14 de marzo de 1977
en Homer, Alaska cuando el aire libre de alta fue 0o C (Humedad Relativa al aire libre oscilaron entre el 67% a 96%) mientras el avión se sentaba en la pista de aterrizaje y despegue con
la ventilación apagada. En aquel incidente, 39 de 54 pasajeros (el 72 %) fueron reportaron enfermos de un caso de índice. Utilizando la ecuación 2 con 100%G7 el riesgo de transmisión,
a unos 3 nuevas infecciones era de esperar, o aproximadamente el 10% de lo que se vio, que es una correlación razonable teniendo en cuenta un espacio cerrado sin ventilación y las
incertidumbres acerca de las condiciones. Como otros han señalado, esto confirma que los factores tales como la ventilación tienen un fuerte impacto en la transmisión de aerosoles [50]. la
carga de aerosoles virus infeccioso por unidad de aire se espera que varíe según la tasa de entrada, la tasa de desactivación, y el grado de dilución por ventilación. Creemos que es razonable
incluir un multiplicador sobre las estimaciones en el intercambio de aire es pobre y que 10X es un razonable límite superior.

Puntos de vista alternativos sobre la transmisión decir, una persona que habló con el caso índice podría ser infectados
de la gripe por aerosol por aerosol). La existencia de significado a la existencia de 2 a 9 ve-
ces el número de infecciones adivinado depende de más detalles que
Examinando la literatura en que se pregunta si la gripe se transmite están disponibles. Teniendo en cuenta las advertencias, exponerse al
por aerosoles, aparece una cuestión importante que es la distancia a la contacto podría explicar la mayoría de los casos en este ejemplo como
que la transmisión por aerosoles de la gripe se produce, y sostenemos el aerosol.
que esta transmisión es muy variable según las condiciones. También
hay una propuesta que la hormona de la vitamina D es un regulador
de la incidencia de la gripe estacional en el contexto de las preguntas Cuestión del Aerosol - Branktson y al. y Lemieux y al
fundamentales sobre la epidemiología de la gripe [10].
Las preocupaciones de Lemieux y al. [7] y al-Brankston y al. [8] giran
en torno al hecho de cuánto la infección por la gripe por aerosol es la
Cuestión del Aerosol – Ejemplo de Han y al bisagra importante para una serie de cuestiones. El principal de estos
es lo que significa la transmisión por aerosoles, tal como se define en
En el ejemplo de Han y al. [9], el los investigadores indicaban que la la diferenciación de las gotas de ≥ 5 micras y aerosoles ≤ 5 micras.
transmisión no se daba por aerosoles porque los datos de la entrevista Encontramos una respuesta convincente de Tellier a Lemieux y al. [40].
indicaron que las 9 partes infectadas de los 31 miembros de autobús Para ello, añadimos varias notas.
de viaje habían hablado o sido tosidas directamente por el caso índice
durante un período de 3 días. (Las infecciones de las aeronaves en Creemos que la influenza se transmite tanto por contacto como por
Han se dejan de lado por las razones expuestas más arriba). Tomando aerosol. La conversión de las gotas de ≥ 5 micras de tamaño a otras más
nota de que en un ambiente cálido, húmedo en contacto con el medio pequeñas varía en función de la humedad y reiteramos el punto Tellier
ambiente de transmisión sería el principal modo de esperar, se puede de los estudios que han demostrado virus viables después de horas
aventurar una luz de este estudio. suspendidas en el aire [25,27]. Temperaturas tropicales y la humedad
no bloquean la transmisión por contacto, pero sí la transmisión por
No se conocen con precisión cuáles son la temperatura, humedad aerosol [17]. Desde mucho tiempo se ha observado que las epidemias
relativa y características de ventilación para los ambientes interiores de gripe son mudas en los trópicos, y mueren en los veranos templa-
de este grupo de turistas. Una mejor estimación de la expectativa dos; este sostiene que la transmisión por aerosoles es necesaria para
de aerosol basada en los datos de autobús para condiciones de aire sostener un aumento en R0 por encima de 1 en grandes poblaciones.
libre en el estudio actual deriva un mínimo de 1 infección (7 horas,
40%G7 riesgo) y uno elevado de aproximadamente 5 a 6 infecciones
(7 horas, 100% G7 riesgo, la mala ventilación duplicando las infeccio- Hipótesis de la vitamina D
nes). (Estimaciones mejores dependerán de T reales y de humedad
relativa, ventilación y otros factores). Dejando de lado la fiabilidad Un número de estudios han presentado datos que muestran una corre-
de las entrevistas, la gota (no en aerosol por Brankston y al. [8]) lación inversa entre los niveles de suero de 25-hidroxivitamina D (25-
expulsadas al hablar y al toser (presumiblemente a corta distancia) hD) y la infección del tracto respiratorio superior (URTI) y surgen cues-
irán desapareciendo rápidamente con la distancia según las condi- tiones acerca la epidemiología de gripe [10,41-43]. El nivel de 25-hD ha
ciones y dilución. Y en función de HR, estas gotas podrían evaporarse sido propuesto como un factor estacional en las epidemias de gripe
en el aerosol. mediante la correlación de niveles de 25-hD inversos con la temporada
de gripe. Es evidenciado a su favor, que estos grupos mantuvieron un
Algunas de las infecciones por aerosol fuera de las 9 podrían fácilmen- año diferencial como un factor y ha sido demostrado que el 25-hD
te perderse por la metodología de Han debido a la superposición (es modula positivamente la inmunidad a las mucosas [44].

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Figura 10. Planos del curso de tiempo de la temperatura del vuelo del avión y la humedad relativa. 10A y 10B muestran la temperatura y la humedad relativa desde el momento
de abandonar la puerta aérea y hasta que el avión comienza el aterrizaje. 10C y 10D muestran la temperatura y la humedad relativa desde el momento de comenzar a descender para
aterrizar hasta que los pasajeros abandonan el avión (donde cero es el comienzo de descenso para el aterrizaje). No es intentada la evaluación del riesgo de transmisión de la gripe debido
a la falta de datos en la literatura para la mayoría de los niveles de humedad, filtración HEPA y otros factores. Los gráficos se proporcionan para los intereses informativos. (Ver Discusión,
Interpretación de los datos de aviones.) Aviones N = 15.

Cabe destacar sin embargo, la incidencia en el verano de URTI que es El presente estudio presenta una visión de la epidemiología de la gripe
aproximadamente la mitad del invierno para todos los grupos; tam- que debe ser cuidadosamente considerada, pues ello permitiría ex-
bién, el grupo menos protegidos (10 ng / ml de 25-HD) en el verano plicar ciertas anomalías aparentes de la transmisión de la gripe, tales
tuvo aproximadamente un 25% menos de incidencia de URTI que el como los aspectos de la propagación y las inesperadas tasas de ataque
grupo protegido (30 ng / ml de 25-HD) tuvo en el invierno. Además, los bajo secundario [10].
picos de la gripe se pueden producir en octubre y noviembre, cuando
los niveles de 25-HD son reportados relativamente altos [45]. Así, que
25-H es una influencia probable, pero suficiente por sí solo para expli- Conclusiones
car la estacionalidad es a lo sumo una cuestión abierta. La vitamina A
(presente en el aceite de hígado de bacalao con 25-hD para algunos Dados los resultados de este estudio y análisis de datos de la literatura,
estudios) también puede ser un factor significativo ya que la vitamina se recomienda su seguimiento para ayudar a mitigar la propagación
A muestra una fuerte influencia sobre el sarampión [46], que es otra de la gripe en el contexto más amplio, recomendando que los estu-
difusión de virus encapsulado por aerosol. Sigue siendo necesario el dios epidemiológicos de la gripe tratando de explicar con informes de
estudio de dichos factores con el fin de incluirlos correctamente en temperatura y datos de humedad relativa del interior emplazamientos
nuestro conocimiento y en los modelos epidemiológicos. cerrados de un modo extenso.

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Proporcionar herramientas de bajo costo las líneas aéreas el limpiar el aire de la cabina después del aterrizaje
para monitorear el medio hasta que los pasajeros salgan de la aviones para así, reducir aún más
el riesgo de transmisión en los aviones.
Psicómetros digitales cuestan del orden de $100 a $160 en cantidades
individuales (compras mayores podrían tener un menor costo). Sobre
la base de la visualización de los datos recogidos, se pueden tomar La salud pública en relación con otras enfermedades
medidas para intentar mover los entornos de riesgo más alto bien en y la temperatura frente a HR
la dirección de reducir el riesgo de transmisión por aerosol, o directa-
mente lo contrario, por el uso de otras medidas en esos ambientes. Un Muchos virus y bacterias se mostrarán viabilidad de las condiciones
gráfico (Figura 1) debe ser barato de distribuir. frente a la gripe. Enfermedades endémicas como la tuberculosis M.
están relacionadas con los climas tropicales [47], lo que sugiere que su
transmisión por aerosoles es óptima en HR alta y temperatura cálida. La
Educar en los autobuses de lujo, taxi, coche tuberculosis es un organismo resistente que se forma aerosol cultiva-
y operadores de transporte de hotel bles mediante la tos [48] pero la aerobiología de la transmisión no está
bien explorada [47]. El modelo de los estudios de transmisión de TB
Los autobuses de lujo merecen una atención especial, ya que cruzan de cerdos guineanos en paralelo con la gripe, explora las variaciones
las fronteras y los viajeros pasan más de 4 horas en el ambiente. El de temperatura y humedad relativa en relación con la filtración HEPA
aire de cerca a estos vehículos que recircula es una buena oportuni- y luz ultravioleta según lo recomendado por Nardell y Piessens [47]
dad para la transmisión de la gripe por aerosol (y otras enfermedades sería deseable. La preocupación sobre la tuberculosis indica que en las
respiratorias). regiones endémicas de TB humedades inferiores al 60% deberían ser
apuntadas en el mapa de perfiles de transmisión (Figura 1). También
Los vendedores en los autobuses de lujo representan el potencial de hay similitudes entre otras medidas que pueden minimizar el contagio
ser propagadores de la gripe, visitando muchos autobuses, hablar y de la gripe por aerosol y las medidas contra la tuberculosis y otros
moviéndose de forma sistemática a través del bus por períodos de aerosoles microbianos (como la radiación UV del aire superior [49]).
tiempo por bus desde 2 hasta 45 minutos, con una permanencia total
de horas por día en los autobuses en varias visitas. Los vendedores
también tienen contacto directo con los pasajeros, aumentando sus Resumen
posibilidades de adquirir y transmitir la infección. Los propagadores
fueron importantes para la epidemia de SARS, mostrando una distri- El control del clima en espacios cerrados, debe añadirse a la salud pú-
bución inesperada de agentes de infecciones [33] y probablemente lo blica para controlar las epidemias de gripe. El rango entre 20% y 80%
son también para la gripe. Distribución de mascarillas y desinfectante de HR que cubre la mayoría de los humanos fuera de los aviones, y en
de manos a los vendedores para su protección podría producir benefi- la región por encima del 80% de humedad relativa parecen presentar
cios. Focalizar en los principales hoteles, tiendas, oficinas, restaurantes, un riesgo de transmisión baja, aunque estas dos regiones, debe ser
centros comerciales y sucursales bancarias exploradas. En los trópicos, conseguir una instalación interior fuera
de la región de mayor riesgo deben ser sencillo y de bajo costo, o
La salud pública puede educar al personal de mantenimiento de ho- gratis. En las regiones templadas, controlando el aire acondicionado
teles de lujo, los nuevos centros comerciales (grandes y pequeños), para permanecer fuera de la región de transmisión óptima puede ser
oficinas, establecimientos de comidas, bancos y colegios sobre el cui- más desafiante. Como mínimo, el bajo o ningún costo para cambiar los
dado de sus valores ambientales durante una temporada de gripe. En- parámetros de control climático no deberían aumentar la R0 (número
contrar una forma de equilibrio para aquellos lugares que tienen una reproductivo) de una epidemia de gripe y se reduce considerablemen-
necesidad de retratar una imagen de un status superior, y por lo tanto te si la transmisión de la gripe estacional sirve de guía. Los autores es-
una mayor la comodidad, es una pregunta para los ingenieros HVAC. peran para su posterior procesamiento, sin embargo, este es un punto
de partida económico, con beneficios muy probable, que debería ser
un ahorro neto para las naciones. Para aquellos que realizan estudios
La transmisión de la gripe en los aviones es probablemente epidemiológicos, análisis de datos en función de la temperatura y la
bastante baja humedad relativa les servirá de ayuda nuestra comprensión de la epi-
demiología de la gripe.
Sobre la base de nuestro análisis, creemos que la transmisión de la gri-
pe en los aviones no es probablemente un grave riesgo la mayor parte
del tiempo, como se mencionó anteriormente, aunque el número de Lista de abreviaturas
pasajeros sea bastante elevado. La mayor parte del riesgo parece estar
fuera de la aeronave, aunque los efectos pueden ser molestos, y T y 25%G7: Perfil correspondientes a un 25% de riesgo de transmisión
HR deben ser regulados por que pueda ocurrir. A falta de datos sobre de gripe de un cerdo guineano a otro durante más de 7 días; 25-hD:
viabilidad para el rango de humedad común en los aviones, cómo esto 25-hidroxivitamina D; AC: Aire acondicionado; C: Centigrade; HEPA: ab-
funciona es claramente una cuestión abierta. Sin embargo, desde el sorbencia de partículas de alta eficiencia; HVAC: ventilación de calefac-
período que comienza cuando los pasajeros se ponen de pie después ción y aire acondicionado; HR: Humedad relativa; SRAS: el síndrome
de aterrizar y hasta que se vacía el avión entra dentro de nuestros pa- respiratorio agudo severo; T: Temperatura; URTI: infección del tracto
rámetros y es bastante corto, siendo de un costo insignificante para respiratorio superior; UV: luz ultravioleta

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Conflicto de intereses Información de los autores

Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses. BB es un bioquímico de doctorado (PhD) que ha trabajado extensa-
mente con los sistemas de evolución guiada y la ingeniería vía celular.
BPH es un microbiólogo de doctorado (PhD) que trabaja con sistemas
Contribución de los autores de ensayo y es también un científico informático, desarrollador del
software de modelado Epiflex epidemia.
BB participaron en el diseño del estudio, recogida de datos y ha con-
tribuido a la escritura. BPH concibió el estudio, recogió datos, analizó Traducción
los resultados, y redactó el manuscrito. Todos los autores han leído y
aprobado el manuscrito final. Mary Esther Campusano, Seville, Spain. Degree Journalist.
Graciela Zarate, Woodland, CA. BS Engineering.

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Factores de riesgo cardiovascular en una población de trabajadores de la ciudad


de Córdoba, Argentina.
Randon Salgado, Joaquín R.1; Camporro, Fernando A.1; Camps, Diego1,2,4; Rivadera, Martín G.1; Leiva Centeno, José A1; Majul,
Enrique1,2; Villafañe, Hugo1,3
1 Médico, Facultad de Medicina, Universidad Católica de Córdoba, Argentina.
2 Catedra de Quimica III, Facultad de Medicina, Universidad Católica de Córdoba, Argentina.
3 Coordinador, Practica final obligatoria, Facultad de Medicina, Universidad Católica de Córdoba, Argentina.
4 Departamento de Información Científica y Técnica, Facultad de Medicina, Universidad Católica de Córdoba, Argentina.

Correspondencia: Dr. Diego Camps. San Lorenzo 785. Río Tercero, Córdoba, Argentina. CP: 5850. Email: editorfm@gmail.com, Email: diana.nieves@oblikue.com

Las enfermedades crónicas son las principales causas de morbimortalidad en el mundo, en especial las cardiovasculares. La detección de factores
de riesgo permite predecir el riesgo de presentar una enfermedad, diagnosticar precozmente una enfermedad en un grupo poblacional expuesto
y prevenir la aparición de una patología relacionada con esos factores. Por ello se decidió realizar un relevamiento sobre los factores de riesgo
cardiovascular presentes en un grupo de trabajadores en la Ciudad de Córdoba, Argentina. Se recolectaron datos personales, hábitos tóxicos y an-
tecedentes familiares de enfermedad cardiovascular mediante entrevista; se midió el colesterol total en sangre capilar; medición de circunferencia
abdominal y nivel de grasa visceral. Se calculó el Índice de Masa Corporal y se midió la tensión arterial. Se estudiaron 179 trabajadores, 65,36%
hombres, promedio de edad 38,51±10,02 años. El colesterol total fue de 166,58±23,51 en hombres y 163,27±20,04 en mujeres. Un 58,62% de
hombres presentaron sobrepeso y 20,69% obesidad. La circunferencia abdominal fue mayor en hombres. El promedio de presión arterial sistólica
en hombres fue de 134,39 ±14,65 mmHg, en mujeres de 125,16 ±14,78 mmHg. La presión diastólica en hombres y mujeres fue similar. El sobrepeso
y la obesidad son factores de riesgo prevalentes sobre todo en los hombres. Conocer estos factores de riesgo posibilita planificar estrategias y
programas para intervenir oportunamente en la salud de los trabajadores.

Palabras clave: Factores de riesgo, Hipertensión, Prevención, Salud.

Cardiovascular risk factors in workers in the city of Cordoba, Argentina.

Chronic diseases, especially cardiovascular diseases, are the leading causes of morbidity and mortality in worldwide. Detection of risk factors can
predict the risk of a future disease in exposed population, and prevent the onset of a disease related to these factors. So, we decided to conduct an
investigation about cardiovascular risk factors in a group of workers in the city of Cordoba, Argentina. Personal data were collected by interview,
toxic habits and family history of cardiovascular disease too. Cholesterol was measured in capillary blood, and waist circumference and visceral
fat level was measured. We calculated the body mass index and blood pressure were measured. We studied 179 workers, 65.36% male, mean age
38.51 ± 10.02 years. Total cholesterol was 166.58 ± 23.51 in males and 163.27 ± 20.04 in women. A 58.62% of male workers were overweight, and
20.69% of male were obese. The waist circumference was greater in men. The average systolic blood pressure was 134.39 ± 14.65 mmHg in males,
and 125.16 ± 14.78 mmHg in women. Diastolic blood pressure in men and women was similar. Overweight and obesity are the prevalent risk fac-
tors, especially in men. Knowing these risk factors enables planning strategies and programs for timely intervention in the health of workers.

Keywords: Risk factors, Hypertension, Preventive medicine, Health

Introducción tancialmente e incluso, en el futuro cobrará mayor importancia por la


elevada prevalencia de diversos factores de riesgo y por la ausencia de
Las enfermedades crónicas son las principales causas de morbimor- políticas públicas efectivas2.
Aceptado tras revision externa

talidad en el mundo, siendo responsables del 60% de las muertes. En


2005, 35 millones de personas en el mundo murieron a causa de una Un factor de riesgo es cualquier característica o circunstancia detec-
enfermedad crónica y la Organización Mundial de la Salud (OMS) esti- table de una persona o grupo de personas que está asociada a un au-
ma que en los países en vías de desarrollo en el año 2020 ocurrirán el mento en la probabilidad de padecer, desarrollar o estar especialmen-
71% de las muertes por enfermedad coronaria, el 75% por enfermedad te expuesto a un proceso mórbido. La detección de factores de riesgo
cerebrovascular y el 70% por diabetes del mundo1. permite predecir el riesgo de presentar una enfermedad, diagnosticar
precozmente una enfermedad en un grupo poblacional expuesto y evi-
En nuestro país las muertes por enfermedad cardiovascular representan tar la aparición de una patología relacionada con esos factores3.
el 30,7% del total de las defunciones2 constituyendo la primera causa.
En los países desarrollados la mortalidad cardiovascular ha descendido De acuerdo a la Organización Panamericana de la Salud4, no abundan
en los últimos 20 años pero en la Argentina no se ha modificado sus- datos confiables y sistematizados sobre la situación de salud de los tra-

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bajadores en América Latina y el Caribe, lo que constituye un problema ingresó los valores de talla, edad y sexo del paciente y el monitor obtu-
de gran magnitud por la significativa pérdida económica y social que vo el nivel de grasa visceral (GV). Los resultados de GV se consideraron
ocasionan los accidentes, las enfermedades crónicas y las de origen normales (entre 1 y 9,9) o altos (mayores o iguales a 10). Finalmente, el
ocupacional. La falta de información adecuada y completa impide que índice de masa corporal (IMC) se obtuvo mediante la formula IMC=Peso
las autoridades de salud tomen decisiones, o que trabajadores y la opi- (kg) / Altura (mts), de acuerdo a los criterios de la OMS7, las cifras obte-
nión pública se movilicen para mejorar las condiciones laborales, y así nidas se clasificaron en peso insuficiente (menos de 18,5), normal (18,6
disminuir los riesgos para prevenir accidentes y enfermedades. a 24,99), sobrepeso (25 a 29,99) y obesidad (30 o más).

En base a lo expuesto, decidimos realizar un relevamiento sobre los fac- El cálculo de la tensión arterial, en la estación 4, se realizó empleando
tores de riesgo cardiovascular presentes en un grupo de trabajadores un tensiómetro OMRON HEM-705CP8 de brazo con insuflación automá-
en la Ciudad de Córdoba, Argentina. tica. La medición se realizó dos veces, en el mismo brazo, tras 5 minutos
de reposo del paciente, y se consideró la media entre ambas medicio-
nes. La interpretación de los valores se realizó de acuerdo al JNC VII9.
Material y métodos Las cifras de tensión arterial sistólica, en mm/Hg, se clasificaron como
normales (menos de 120), prehipertensión (entre 120 y 139), hiperten-
Se realizó un estudio analítico de corte transversal, que incluyó a todos sión grado 1 (entre 140 y 159) e hipertensión grado 2 (mayor a 160).
los trabajadores y personal de televisión, afiliados a OSPTV (Obra Social Las cifras de tensión arterial diastólica, en mm/Hg, se clasificaron como
del Personal de Televisión) de la ciudad de Córdoba, durante los días 26 normales (menos de 80), prehipertensión (entre 80 y 89), hipertensión
y 27 de noviembre del año 2008 en dependencias de OSPTV. grado 1 (entre 90 y 99) e hipertensión grado 2 (mayor a 100).

Los trabajadores fueron citados con 24 horas de anticipación, y asis- En la estación 5 se procedió a la carga de datos (de las estaciones 2, 3 y 4),
tieron al estudio desde diferentes puntos de la ciudad durante su ho- utilizando el software disponible online (www.motivia.com.ar). Al finali-
rario laboral, entre las 09:00 y 19:00 horas. Fueron excluidos aquellos zar esa carga de datos se le entregó un informe impreso al paciente.
que se negaron a dar su consentimiento para la realización del estudio,
quienes consumieron medicación que altere los niveles de colesterol Los datos se presentaron como media ± desvío estándar (DS). La in-
y presión arterial en las 24 horas previas al estudio, trabajadores con formación fue organizada por el software online, descargada para su
menos de dos horas de ayuno previo, pacientes con diagnóstico de análisis en formato xls (Microsoft Excel) y procesada con programas
diabetes mellitus, hipertensión o dislipemia previos, los menores a 18 estadísticos EPIINFO v.3.4.3 y Statistica v7.0 (Statsoft Inc). Se utilizó la
años, o quienes se negaron a realizar todas las etapas o estaciones del prueba ANOVA para determinar diferencias entre medias distribuidas
estudio. normalmente. La abreviatura NS indicó carencia de significación de la
prueba realizada. Se consideró significativo una p<0,05.
Fue diseñado un sistema de postas o estaciones numeradas en forma
consecutiva. Cada estación estuvo a cargo de un profesional previa-
mente capacitado. Antes de comenzar se solicitó a cada trabajador la Resultados
firma de un consentimiento para la realización del estudio.
Participaron del estudio 179 trabajadores, 117 hombres (65%) y 62
En la estación 1 se recabaron datos personales, tabaquismo y antece- mujeres (35%), con un promedio de edad de 38,51 ± 10,02 años. Las
dentes familiares de enfermedad cardiovascular. Los datos fueron re- características generales de la población estudiada se presentan en la
gistrados en una base de datos online provista por el software Motivia tabla 1.
(www.motivia.com.ar).
El colesterol total fue de 166,58 ± 23,51 para los hombres y 163,27 ±
En la estación 2 se hizo la medición de colesterol total, tomando una 20,04 para las mujeres. Con hipercolesterolemia se detectó un hombre,
muestra de sangre capilar. Para el dosaje de colesterol total se empleó y con colesterol en límite superior se detectaron 21 trabajadores (15
el medidor Accutrend Plus, con tiras reactivas Accutrend Colesterol, hombres y 6 mujeres).
intervalo de detección de 150 a 300 mg/dl, para un tiempo de medi-
ción de 180 segundos. Las cifras de colesterolemia se consideraron de La talla promedio fue un poco mayor para los hombres (173±0,06 cm)
acuerdo a los criterios del ATPIII5, como deseables (menores a 199 mg/ que para las mujeres (158± 0,06 cm). El peso promedio también fue su-
dl), en límite superior (entre 200 y 239 mg/dl) y elevado (mayores a 240 perior en los hombres (83,89 ± 13,14 kg) que en mujeres (64,45 ± 14,04
mg/dl). kg). El promedio de IMC encontrado en todos los participantes fue de
Aceptado tras revision externa

27,26 ± 4,91 kg/m_ y el estado nutricional señaló 59 (32,77%) personas


En la estación 3 se realizó una medición de valores antropométricos. con peso normal, 88 (47,46%) con sobrepeso, 40 (19,77%) con obesi-
La altura se midió en metros, con el paciente descalzo ubicado de pie dad y 2 personas (1%) con bajo peso; entre los hombres se detectaron
sobre plano fijo junto a la pared donde se encontraba el tallímetro. Se valores de IMC mayores. El perímetro de cintura (PC) promedio de los
midió la circunferencia abdominal en centímetros, empleando una cin- trabajadores de sexo masculino fue de 97,3±10,85 cm y en las de sexo
ta métrica de mano en forma paralela al plano de apoyo pasando por el femenino 87,96±14,16cm. El nivel de grasa visceral, fue alto en 83/189
ombligo, y se lo clasificó en normal (hombres ≤93cm, mujeres ≤79cm), trabajadores (43,92%).
cintura aumentada (hombres entre 94 y 102 cm, mujeres entre 80 y 88
cm) y obesidad central (hombres >102cm, mujeres >88cm)6. El peso Los hombres fueron los que presentaron más cifras anormales de pre-
se determinó en kilogramos, sin zapatos y con ropa ligera. Se empleó sión arterial sistólica (tabla 1). La media tensional sistólica fue superior
el monitor de composición corporal OMRON HBF-500INT, al cual se le en el sexo masculino (134,39 ±14,65 mmHg en hombres y 125,16 ±14,78

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mmHg en mujeres), aunque la diastólica fue similar en ambos sexos


(79,10 ± 10,62 mmHg en hombres y 79,56 ± 9,74 mmHg en mujeres).

Las cifras de presión arterial sistólica y diastólica fueron significativa-


mente superiores en los pacientes de ambos sexos que presentaron
obesidad frente a los que presentaron peso normal, como se muestra
en el gráfico de caja y bigotes (gráfico 1 y tabla 2). Para los trabajado-
res con obesidad también fueron significativas las cifras elevadas de
colesterol y grasa visceral, frente a los que presentaron peso normal
(tabla 2).

Discusión

La población estudiada en este trabajo se caracteriza por un predomi-


nio del sexo masculino (65,36%) y por una distribución de edades in-
Aceptado tras revision externa

ferior a la de la población de otros estudios similares10, (sólo el 10,61%


tenía más de 50 años) debido a que se trata de personas laboralmente
activas.
La prevalencia de fumadores en nuestro trabajo fue menor a la detec-
En nuestro estudio casi la mitad de los participantes declaró tener an- tada en trabajos epidemiológicos realizados en nuestro país, donde
tecedentes familiares, cifras considerablemente menores a los encon- se estima que alrededor de 35% de la población fuma cigarrillos10, 13.
trados en la bibliografía consultada (80,5%)11. Existe una relación entre Hemos detectado que los hombres tienen un mayor hábito tabáquico
historia familiar de enfermedad cardiovascular y aumento del riesgo que las mujeres, situación similar a la de otras urbes latinoamericanas13.
cardiovascular12, por lo que nuestros hallazgos deberían ser comproba- Es importante señalar que el tabaquismo constituye la primera causa
dos en un futuro con la real incidencia de afecciones cardiovasculares de muerte prevenible en nuestro país 14, por lo que es necesario refor-
sobre esta población. zar los conocimientos sobre las consecuencias de esta adicción en la

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población y desarrollar políticas sanitarias públicas y privadas (actual- La prevalencia de hipertensión arterial en la población estudiada fue
mente deficitarias o ausentes) para enfrentar el problema. del 26,26%. Este valor hallado es comparable al referido por Nigro y col19
(29%) en la ciudad de Córdoba, y al obtenido en el estudio CARMELA13
La prevalencia de colesterol total por encima de 200mg/dl en nuestra (29%) en la ciudad de Buenos Aires, como así también al arrojado por el
población fue baja, con una sola persona con niveles por encima de estudio INTERHEART20 (29,1%) para Latinoamérica. Debemos destacar
240mg/dl. Valores superiores se han obtenido en la encuesta nacional que, a diferencia de los otros trabajos 9, 20, en el nuestro se excluyeron
de factores de riesgo10, tanto en Argentina (27,8%) como en la pro- a todos los diagnosticados o medicados por hipertensión y trabajamos
vincia de Córdoba (29,9%), en donde los participantes en ese estudio con una población más joven que en esos estudios; así, cobra relevan-
presentaron en su mayoría más de 40 años10. Con respecto a otros paí- cia la situación de haber detectado hipertensión por primera vez en
ses de América Latina, en el estudio CARMELA13 se obtuvo una mayor casi un tercio de las personas estudiadas, a los que precozmente se le
prevalencia de valores altos de colesterol en los grupos analizados en pueden aplicar medidas terapéuticas apropiadas y un temprano segui-
Argentina (18,7%), México DF (16,4%), Ecuador (20,2%) y Chile (15,3%). miento de la enfermedad para una mejor calidad de vida en el futuro.
Los hallazgos obtenidos en nuestro estudio podrían atribuirse a que Hemos encontrado, entre los sujetos estudiados una prevalencia alta
muchos participantes eran personas menores de 40 años, y a que fue- de prehipertensión. No existen trabajos previos al respecto en Argen-
ron excluidos del trabajo a los pacientes dislipémicos. tina ni en Lationoamérica, ya que la prehipertensión es una entidad
reciente9. Existen evidencias de que la prehipertensión (antes llamada
Los trabajadores con sobrepeso y obesidad en conjunto representaron “presión normal-alta”) se asocia con otros factores de riesgo cardio-
más de la mitad de la muestra. Los hombres presentaron más sobre- vascular así como con un mayor riesgo de desarrollar síndrome me-
peso que las mujeres, datos que concuerdan con países como Chile15 y tabólico, diabetes tipo 2, y enfermedad cardiovascular9, 20. Los pacien-
Paraguay16. La encuesta nacional de factores de riesgo10 en Argentina, tes prehipertensos también muestran un riesgo mayor de que se les
mostró una prevalencia de sobrepeso mayor en Córdoba (46%) que en establezca hipertensión, comparados con sujetos con presión óptima
varias provincias argentinas, aunque nuestro trabajo sólo se realizó en o normal21. La detección precoz de esta entidad permitirá establecer
Córdoba, detectamos un valor similar y por lo que consideramos que pautas higiénico-dietéticas que eviten el progreso hacia la hiperten-
sería importante realizar una detección de factores de riesgo cardiovas- sión en este grupo de trabajadores.
cular en otras provincias para comparar nuestros hallazgos.
En cuanto a la presión arterial distribuida por sexo, nuestro estudio ha
Un 19,77% de los trabajadores presentaron obesidad, dato similar al encontrado una mayor prevalencia de hipertensión en hombres con
obtenido en el estudio CARMELA13 en Buenos Aires (19,7%) y en la en- respecto a las mujeres, predominio por sexo similar que ha sido refe-
cuesta nacional de factores de riesgo10 (14,3%) para Córdoba. En rela- rido por Nigro19 en la ciudad de Córdoba. Diferentes factores pueden
ción al sexo, existió un 2% más de hombres obesos que mujeres, similar explicar esta situación, entre los que cabe destacar el efecto sobre las
a CARMELA en Buenos Aires (6%) 13. Solo en México DF se encontraron cifras tensionales de la obesidad masculina en los trabajadores estu-
valores similares, ya que en las demás ciudades de Latinoamérica in- diados, y el efecto protector de los estrógenos en las mujeres antes de
cluidas en el CARMELA las mujeres presentaron mayor obesidad que la menopausia. Por otra parte, la presencia de factores de riesgo car-
los hombres13. diovascular se asocia al estrés en el sitio laboral22, por lo que se debería
estudiar en el futuro la influencia de este factor sobre ambos sexos.
Se detectó que la obesidad se relacionó de manera significativa con ci-
fras tensionales altas y colesterol elevado. Se había alertado sobre ello Como debilidad de nuestro estudio debemos destacar que se trató de
en un trabajo epidemiológico10, donde se encontró una prevalencia de un estudio transversal, realizado en las dependencias físicas de la obra
sobrepeso y obesidad superior en Córdoba frente a otras regiones del social, por lo que pudieron quedar fuera del estudio trabajadores que
país. Cabe aclarar que es probable que el sedentarismo sea un factor no pudieron concurrir hasta ese lugar. Como fortaleza debemos remar-
con influencia importante en nuestro estudio, ya que trabajamos con car que este trabajo muestra que en poco tiempo, trabajando con un
una población que realizaba tareas de oficina (presuntamente con ma- equipo previamente entrenado, se puede generar en una institución
yor sedentarismo), y no se discriminó en la muestra a los trabajadores un mapa del riesgo cardiovascular general de sus trabajadores.
que realizaban tareas como cableado o reparaciones (presuntamente
más activos); por ello, se necesita un estudio en mayor profundidad Podemos concluir que el sobrepeso y la obesidad son factores de ries-
para caracterizar cuáles son los factores que puedan encontrarse aso- go prevalentes, sobre todo en hombres. En los obesos se detectó un in-
ciados al sobrepeso y la obesidad en estos trabajadores. cremento significativo de las cifras tensionales. Conocer estos factores
de riesgo posibilita planificar estrategias y programas para intervenir
La obesidad abdominal es un importante factor de riesgo cardiovascu- oportunamente en la salud de los trabajadores.
Aceptado tras revision externa

lar debido a su asociación con otros factores de riesgo17 y la medida del


perímetro de cintura es un excelente predictor de grasa visceral en un
paciente17,18. Sin embargo, en nuestro trabajo se detectó en las mujeres Referencias
un bajo porcentaje de ellas con grasa visceral aumentada, a pesar de
contar con perímetros de cintura e índice de masa corporal aumenta- 1. Organizaciòn Mundial de la Salud. Informe Técnico 916. Diet Nutrition and
dos. Sugerimos que se debería realizar un estudio con mayor cantidad Prevention of Chronic Diseases. OMS, Ginebra, 2003. Disponible en:
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Para la versión en inglés los autores podrán elegir entre


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