12/10/2020 Funciones supresoras de tumores de p53

Cold Spring Harb Perspect Biol . 2009 Nov; 1 (5): a001883. PMCID: PMC2773645
doi: 10.1101 / cshperspect.a001883 PMID: 20066118

Funciones supresoras de tumores de p53

Jack T. Zilfou 1y Scott W. Lowe 2, 3
1 Zilfou Therapeutics, Inc., Allentown, Pensilvania 18104
2 Laboratorio Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor, Nueva York 11724
3 Instituto Médico Howard Hughes, Cold Spring Harbor, Nueva York 11724

Correspondencia: Correo electrónico: jackzilfou@verizon.net

Copyright © 2009 Cold Spring Harbor Laboratory Press; todos los derechos reservados

Abstracto
La mayoría de los cánceres humanos adquieren mutaciones que anulan la red supresora de tumores p53 y, como consecuencia,
p53 es una de las proteínas más estudiadas en la investigación del cáncer. Debido a su potente actividad supresora de tumores, se
asume ampliamente que una comprensión molecular de la acción de p53 producirá conocimientos fundamentales sobre los
procesos naturales que limitan la tumorigénesis y pueden identificar dianas moleculares clave para la intervención terapéutica. p53
funciona en gran medida como un factor de transcripción y puede desencadenar una variedad de programas antiproliferativos al
activar o reprimir genes efectores clave. A pesar de un importante cuerpo de literatura que detalla las funciones bioquímicas y
biológicas de p53, queda mucho por dilucidar. De hecho, la red p53 es tan compleja y enigmática como relevante. Es el objetivo
de este artículo,

Apodado como el "guardián del genoma" ( Lane 1992 ) y el "guardián celular" ( Levine 1997 ), la proteína p53 actúa para
transmitir una variedad de señales inductoras de estrés a diferentes respuestas celulares antiproliferativas. Por lo tanto, p53 puede
activarse en respuesta al daño del ADN, la activación de un oncogén o la hipoxia, en la que posteriormente orquesta resultados
biológicos como la apoptosis, la detención del ciclo celular, la senescencia o la modulación de la autofagia ( Yee y Vousden 2005 ;
Riley et al. 2008 ; Green y Kroemer 2009). Es importante destacar que estas funciones supresoras de tumores de p53 dependen del
contexto y pueden verse influenciadas por numerosos factores, incluido el tipo de célula, el microambiente y los eventos
oncogénicos adquiridos durante el curso de la evolución del tumor. Esto sugiere que, aunque la expresión de muchos genes en la
red p53 puede estar alterada en los tumores, los nodos críticos de la red pueden diferir según el contexto de la célula tumoral. El
desafío es comprender qué objetivos o funciones de p53 son clave para la evolución de diferentes tipos de tumores, ya que esto
puede, en última instancia, identificar actividades para el mantenimiento del tumor y sugerir objetivos para la intervención
terapéutica.

MODELOS PARA ACTIVACIÓN p53

La visión tradicional que describe la activación de p53 en respuesta al estrés celular comprende tres pasos básicos: estabilización
de p53, unión de ADN específica de secuencia y activación transcripcional de genes diana ( Yee y Vousden 2005 ). La
estabilización de p53 se logra principalmente a través de eventos que interrumpen su interacción con Mdm2, un regulador
negativo que media una degradación de p53 mediada por ubiquitina. Por ejemplo, en respuesta al daño del ADN por radiación
ionizante o ciertos agentes quimioterapéuticos, p53 se modifica postraduccionalmente, incluida la fosforilación del extremo amino
de p53 en aminoácidos específicos, por varias quinasas, incluidas ATM, ATR, ADN-PK, Chk1 y Chk2 ( Appella y Anderson
2001). La fosforilación amino-terminal de p53 previene la unión de Mdm2, lo que resulta en la estabilización de p53. La
estabilización de p53 también ocurre en respuesta a desafíos oncogénicos a la célula, aunque esta respuesta está mediada
principalmente por el antagonismo de la interacción p53-Mdm2 por el supresor tumoral p14 ARF (p19 ARF en el ratón) ( Sherr
2006 ).

Después de su estabilización, p53 se une al ADN de una manera específica de secuencia ( el-Deiry et al. 1992 ). El dominio de
unión al ADN de la proteína p53 es un "punto caliente" para la mutación, ya que la mayoría de las mutaciones asociadas a tumores
en p53 ocurren dentro de esta región ( Hainaut y Hollstein 2000). Este hallazgo subraya la importancia de la unión de p53 al ADN
de una manera específica de secuencia. p53 también contiene un dominio de unión de ADN básico carboxi-terminal, que
originalmente se demostró que inhibe la unión de p53 a ADN específico de secuencia en ensayos in vitro, que facilita la unión de
ADN p53 de estructura específica en el análisis de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) in vivo. Sin embargo, el modelo
simple de unión de ADN específica de secuencia inducida por estrés se ve desafiado por los hallazgos recientes de que una
porción significativa de p53 se une al ADN en células no estresadas a través del dominio carboxi-terminal ( Liu et al. 2004b ).

Una razón fundamental para la ubicua actividad de unión al ADN del dominio carboxi-terminal de p53 es facilitar la unión al
ADN y la búsqueda de sitios diana de p53 después del estrés celular. Además, los estudios sugieren que los niveles basales de p53
son críticos para el ensamblaje del complejo de preiniciación en el promotor p21 en células no estresadas ( Espinosa et al. 2003 ).
En conjunto, estos estudios apoyan la idea de que p53 puede controlar la expresión génica en células estresadas y no estresadas.

Después de su estabilización y unión de ADN específica de secuencia, p53 activa o reprime sus genes diana. La visión tradicional
sugiere que p53 promueve la activación o represión transcripcional de genes diana al interactuar con factores transcripcionales
generales como TFIID / TAF. Sin embargo, tal modelo subestima la complejidad de la selección de promotores. La selección del
promotor está dictada por numerosos factores, incluidas las modificaciones postraduccionales de p53 que pueden influir en el
reclutamiento de proteínas de unión de p53 a promotores específicos. Por ejemplo, p53 puede interactuar con varios activadores
transcripcionales, tales como histona acetiltransferasa CBP / p300 ( Iyer et al. 2004 ), y represores transcripcionales y

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773645/ 1/9
12/10/2020 Funciones supresoras de tumores de p53

correpresores, tales como histona desacetilasas y sin3 ( Zilfou et al. 2001 ;Murphy 2003 ), para modular la transcripción. La
interacción CBP / p300-p53 facilita la acetilación tanto de histonas como de p53, lo que conduce a una conformación de
cromatina más abierta cerca de los objetivos de p53 y una proteína p53 más activa, respectivamente ( Chan y La Thangue 2001 ).

Una revisión reciente que aborda los modos de regulación de p53 propuso un paso subestimado en la activación fisiológica de p53
( Kruse y Gu 2009 ). Los autores sintetizaron los voluminosos datos sobre la regulación de p53 y concluyeron que la activación de
p53 in vivo requiere no solo su estabilización y activación, sino también la liberación de p53 de un estado activamente reprimido.
Este paso, denominado “antirrepresión”, se basa en estudios que implican que p53 es intrínsecamente activo, pero reprimido por
sus reguladores negativos Mdm2 y Mdmx ( Montes de Oca Luna et al. 1995 ; de Rozieres et al. 2000 ; Parant et al. 2001 ).

Esta potencia intrínseca de p53 está respaldada por varias observaciones. Primero, aunque los ratones deficientes en mdm2 o
mdmx (también conocidos como mdm4 ) mueren durante el desarrollo embrionario, esta letalidad se rescata mediante la
codeleción de p53 ( Montes de Oca Luna et al. 1995 ; Parant et al. 2001 ). En segundo lugar, la inactivación de Mdm2 en células
cultivadas desencadena la apoptosis mediada por p53 ( de Rozieres et al. 2000 ). Finalmente, los ratones que albergan un alelo
knock-in de p53 que es defectuoso en la unión de Mdm2 (p53QS), pero que retiene la capacidad de unirse al ADN y transactivar
algunos genes diana de p53, mueren durante la embriogénesis ( Johnson et al. 2005). Esta letalidad embrionaria puede deberse a la
incapacidad de mdm2 para interactuar y reprimir la actividad del mutante p53QS.

Basado en la discusión anterior, Kruse y Gu (2009)propuso un modelo refinado de tres pasos para la activación específica del
promotor de la activación de p53. El primer paso es la estabilización de p53 inducida por estrés que puede ocurrir a través de
varios mecanismos, muchos de los cuales funcionan inhibiendo la capacidad de Mdm2 para ubiquitinar y degradar p53. El
segundo paso es la "antirrepresión" o liberación de p53 de la inhibición mediada por Mdm2 y Mdmx. Este paso requiere la
acetilación de p53 en residuos de aminoácidos específicos y da como resultado la activación selectiva de un subconjunto de genes
diana de p53. El tercer paso es la activación completa de promotores específicos facilitada por el reclutamiento y la interacción de
numerosos cofactores por p53. Estos cofactores pueden modificar p53, histonas u otros factores de transcripción. Aún no se
conocen bien los mecanismos precisos mediante los cuales p53 se dirige a genes específicos implicados en la apoptosis,
senescencia, detención del ciclo celular o autofagia, aunque esto puede implicar combinaciones específicas de cofactores y
modificaciones postraduccionales. De hecho, las combinaciones de modificaciones postraduccionales de p53, que incluyen
fosforilación, ubiquitinación, metilación, sumoilación, neddyilación y acetilación, pueden servir como un "código de barras"
discreto, lo que permite que p53 active promotores específicos (Kruse y Gu 2009 ).

p53 FUNCIONES DE EFECTOS

Los estudios genéticos en células cultivadas y ratones han implicado a p53 en una variedad de funciones antiproliferativas, cada
una de las cuales, en las circunstancias apropiadas, puede contribuir a sus propiedades supresoras de tumores. Algunos de los más
importantes se analizan en las siguientes secciones.

Puntos de control del ciclo celular

Los puntos de control del ciclo celular son características de control importantes que aseguran la fidelidad de la división celular al
verificar si los procesos en cada fase del ciclo celular se han completado con precisión antes de la progresión a la siguiente fase.
En respuesta a diversas tensiones celulares, las células pueden sufrir una detención del crecimiento en estos puntos de control para
evitar la propagación de mutaciones en el ADN. El papel de p53 en la detención del crecimiento celular se ha estudiado
extensamente, y se han descrito muchos de los reguladores ascendentes y efectores descendentes clave de p53 ( Giono y Manfredi
2006 ). Por ejemplo, los fibroblastos embrionarios murinos (MEF) expuestos a daños en el ADN activan las vías ATM / ATR, lo
que lleva a la activación de p53 y, posteriormente, sufren detención de G1. p53 induce una detención de G1 principalmente a
través de la transactivación dep21 Waf1 / Cip1 , un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina. Se ha demostrado que la alteración
dirigida del gen p21 Waf1 / Cip1 compromete el punto de control G1 / S en los MEF y extiende significativamente su vida útil (
Brugarolas et al. 1995 ; Deng et al. 1995 ). Sin embargo, los efectos no son tan drásticos como la pérdida de p53, lo que sugiere
que otros efectores de p53 contribuyen a este proceso.

La progresión de las células de G2 a la mitosis es impulsada por el factor promotor de la maduración (MPF), que comprende un
complejo de ciclina B1 y cdc2. Se ha demostrado que p53 induce la detención de G2 / M perturbando principalmente la función
del complejo ciclina B1 / cdc2. Específicamente, p53 reprime cdc25c, una fosfatasa que promueve la mitosis, después del daño
del ADN ( St Clair y Manfredi 2006 ). Además, se ha demostrado que p53 activa transcripcionalmente 14-3-3σ después del daño
del ADN ( Hermeking et al. 1997 ). 14-3-3σ es una proteína que previene la localización nuclear adecuada de ciclina B1 / cdc2
después de un daño en el ADN. Además, la deleción de 14-3-3σ en células HCT116 dio como resultado la muerte celular en
respuesta al daño del ADN ( Chan et al. 1999 ).

Senescencia celular
La senescencia celular es una forma permanente de detención del ciclo celular que Hayflick describió originalmente en
fibroblastos humanos normales ( Hayflick 1965 ). Finalmente surgieron dos hipótesis importantes para describir la importancia
biológica de la senescencia in vivo; uno propone que la senescencia es beneficiosa para el organismo al funcionar como un
mecanismo supresor de tumores, mientras que el otro sugirió que la senescencia es perjudicial para el organismo ya que recapitula
el envejecimiento o la pérdida de la capacidad regenerativa de las células ( Campisi y d'Adda di Fagagna 2007). La senescencia
puede ser inducida por diversos factores estresantes, incluidos telómeros disfuncionales, daño del ADN no telomérico,
señalización mitogénica excesiva (incluidas las producidas por oncogenes) y perturbaciones en la organización de la cromatina.
Las oncoproteínas del virus del tumor de ADN pueden evitar la senescencia, y esto con frecuencia implica su capacidad para
inactivar p53. Es importante destacar que, además de p53, la vía supresora de tumores RB también contribuye a la senescencia (
Stewart y Weinberg 2006 ).

La respuesta de senescencia implica cambios significativos en los fenotipos celulares. Por ejemplo, las células senescentes tienen
una morfología grande y aplanada, y muestran cambios marcados pero consistentes en su perfil de expresión génica, de acuerdo
con un posible papel en la cicatrización de heridas ( Krizhanovsky et al. 2008a ). Son incapaces de replicar el ADN y, en
consecuencia, sufren una detención permanente del ciclo celular. Por lo general, se utilizan varios marcadores para identificar

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773645/ 2/9
12/10/2020 Funciones supresoras de tumores de p53

células senescentes, aunque ningún marcador actualmente en uso es exclusivo del estado senescente. Estos incluyen la β-
galactosidasa asociada a la senescencia (SA-βgal), así como el aumento de la expresión de los inhibidores de quinasas
dependientes de ciclina p16INK4a y p53INK4b ( Campisi y d'Adda di Fagagna 2007 ).

El programa de detención permanente del ciclo celular que acompaña a la senescencia se considera más pertinente a su supuesto
papel supresor de tumores. Curiosamente, debido a que ciertos oncogenes pueden desencadenar la senescencia, las mutaciones
que eluden la senescencia, por ejemplo en la red p53, cooperan con estos cambios para promover la transformación maligna
completa ( Serrano et al. 1997 ). Muchos agentes quimioterapéuticos que causan daño al ADN y activan p53 también pueden
inducir senescencia y, de hecho, la interrupción de p53 puede inhabilitar la senescencia inducida por fármacos y conducir a la
progresión del tumor ( Schmitt et al. 2002b ; Roninson 2003 ).

Como se señaló anteriormente, el programa de senescencia se puede establecer y mantener mediante las vías supresoras de
tumores p53 y p16-RB. Estas vías pueden responder a estímulos similares o diferentes y pueden mostrar especificidad de tipo
celular con respecto a su capacidad para inducir la senescencia. Además, aunque se ha demostrado que estas vías inhiben de forma
independiente la progresión del ciclo celular, existe una notable interferencia entre ellas. Por ejemplo, p14ARF puede detectar
varias señales de senescencia y, al unirse a Mdm2, puede activar p53. p53 puede posteriormente transactivar p21 Waf1 / Cip1 , que,
en este contexto, contribuye a la senescencia dependiente de p53 más que a una detención reversible del punto de control ( Brown
et al. 1997 ). p21 Waf1 / Cip1también puede inhibir quinasas dependientes de ciclina corriente arriba del supresor de tumores RB.
RB, a su vez, puede inhibir E2F, un potente inductor de la proliferación celular. Según la vía RB, la desregulación de E2F puede
activar p14ARF y, posteriormente, conducir a la activación de p53. La diafonía y la redundancia entre las vías p53 y p16-RB
subraya la importancia de la senescencia como un producto biológico supresor de tumores. Además, esta redundancia destaca la
complejidad y la interacción entre los diversos estímulos, tipos de células y antecedentes genéticos de las células destinadas a la
senescencia.

No está claro con precisión cómo las vías p53 y p16-RB establecen y mantienen la senescencia. Ambas vías pueden inducir la
detención transitoria del ciclo celular y presumiblemente son modificadas por señales de senescencia. La pregunta relevante es
qué dicta si las células se someten a una detención transitoria (detención del punto de control) o una detención irreversible del
ciclo celular (senescencia). Puede depender de si se mantiene o no la señal de senescencia, o posiblemente de la cooperación de
eventos secundarios que “bloquean” el arresto en un estado irreversible. En este sentido, se encontró que RB dirige la formación
de SAHF, focos de heterocromatina asociados a la senescencia que contienen y se cree que silencian de manera estable los genes
diana E2F ( Narita et al. 2003 ; Narita et al. 2006 ).

Estudios recientes de senescencia muestran que parte de la actividad supresora de tumores de p53 no es autónoma de células.
Específicamente, entre los numerosos cambios transcripcionales en las células senescentes se encuentran los aumentos en varios
factores secretados, proporcionando así la base para el fenotipo secretor asociado a la senescencia. Estos cambios implican la
regulación al alza de las enzimas que degradan la matriz extracelular (ECM), la regulación a la baja de la producción de ECM y
una regulación al alza general de las citocinas y quimiocinas inmunomoduladoras. p53 juega un papel importante en este proceso,
ya que algunas de estas moléculas pueden ser inducidas por p53 y son dianas transcripcionales directas ( Gorgoulis et al. 2003 ;
Xue et al. 2007 ).

La capacidad de p53 para modular el fenotipo secretor asociado a la senescencia puede contribuir a su función supresora de
tumores. Esto se demostró recientemente usando la interferencia de ARN (ARNi) para regular condicionalmente la expresión de
p53 endógena en un modelo de ratón de carcinoma de hígado ( Xue et al. 2007). La reactivación de p53 endógena en tumores
deficientes en p53 produjo una regresión tumoral completa y la respuesta celular primaria fue la senescencia. Es importante
destacar que este programa de senescencia se asoció con la diferenciación y la regulación positiva de las citocinas inflamatorias, lo
que desencadenó una respuesta inmune innata que se dirigió a las células tumorales in vivo. Estos datos ilustran cómo el programa
de senescencia celular, impulsado por p53 en este entorno, puede actuar junto con el sistema inmunológico innato para limitar
significativamente el crecimiento tumoral. Además, si ocurren procesos similares durante el desarrollo de tumores espontáneos,
entonces p53 tendría un impacto importante en la vigilancia inmunológica de las lesiones tempranas y su pérdida podría contribuir
a la evasión inmunitaria.

La mayoría de los estudios se han centrado en el papel de la senescencia como mecanismo supresor de tumores. Sin embargo, se
han observado células senescentes en tejidos envejecidos y dañados, lo que plantea la posibilidad de que el programa de
senescencia y la acción de p53 puedan tener funciones más amplias. Estudios recientes de senescencia han identificado roles
fisiopatológicos para p53 más allá del cáncer. En uno de estos estudios, se ha informado del papel de la senescencia en la
limitación de la fibrosis hepática ( Krizhanovsky et al. 2008b). La fibrosis hepática es una respuesta tisular al daño hepático que
eventualmente puede producir cirrosis y conducir al desarrollo de carcinoma hepatocelular. Células senescentes, derivadas
principalmente de células estrelladas hepáticas activadas, acumuladas en hígados murinos tratados para producir fibrosis. Es
importante destacar que en ratones que carecen de p53, las células estrelladas continúan proliferando, lo que conduce a una
fibrosis hepática excesiva. Además, las células estrelladas activadas senescentes muestran un perfil de expresión génica
consistente con una reducción en los componentes de ECM, secreción mejorada de enzimas degradantes de ECM y vigilancia
inmunológica mejorada. En consecuencia, el sistema inmunológico innato, a través de las células asesinas naturales, mata
preferentemente a las células estrelladas activadas senescentes, resolviendo así la fibrosis ( Krizhanovsky et al. 2008b ).

Las observaciones anteriores sugieren que el programa de senescencia puede facilitar la homeostasis tisular durante ciertas
respuestas de cicatrización de heridas e identificar la primera patología no cancerosa para la que la senescencia juega un papel
protector. Además, estos hallazgos pueden ayudar a dilucidar los mecanismos subyacentes a la lesión hepática inducida por
fármacos, un hallazgo de seguridad común que impulsa la retirada de fármacos del mercado o impide la aprobación de nuevos
fármacos ( Kaplowitz 2001 ).

Autofagia
La autofagia es un proceso catabólico que implica la degradación de los propios componentes de una célula principalmente a
través de la maquinaria lisosomal. La autofagia puede tener funciones tanto pro como antioncogénicas, que pueden reflejar su
acción como un mecanismo de supervivencia o muerte ( Eisenberg-Lerner y Kimchi 2009 ). Apoyando una función
antioncogénica, Beclin 1, una proteína conservada que es esencial para la autofagia, también es un supresor tumoral
haploinsuficiente ( Liang et al. 1999 ; Yue et al. 2003 ).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773645/ 3/9
12/10/2020 Funciones supresoras de tumores de p53

Estudios recientes han implicado a la red p53 en la modulación de la autofagia. Se ha demostrado que p53 activa
transcripcionalmente el gen modulador de la autofagia regulado por daño ( DRAM ), produciendo una proteína lisosomal e induce
la autofagia de una manera dependiente de DRAM ( Crighton et al. 2006 ). También se ha demostrado que DRAM es esencial
para la apoptosis mediada por p53.

También se ha demostrado que p53 inhibe la autofagia. Específicamente, la inhibición de p53 en células enucleadas aumenta la
autofagia ( Tasdemir et al. 2008 ). Además, la expresión de p53 citoplásmica, no nuclear, reprimió la autofagia mejorada en
células sin p53 ( Tasdemir et al. 2008 ). Aquí, se cree que la autofagia mejorada en células nulas para p53 confiere una ventaja de
supervivencia a la célula tumoral. Este aumento de la autofagia puede explicarse, en parte, por p14ARF, un componente
importante de la red p53. La pérdida de p53 puede conducir a niveles significativamente más altos de p14ARF y, lo que es más
importante, p14ARF puede ser un potente inductor de autofagia ( Abida y Gu 2008 ; Humbey et al. 2008 ; Pimkina et al. 2009).
Paradójicamente, en este contexto, p14ARF puede funcionar como una proteína de supervivencia cuya función es reprimida por la
presencia de p53.

Según la información actual, parece que p53 imparte un mecanismo complejo de control sobre el programa de autofagia. La
importancia precisa del programa de autofagia para la biología de p53 sigue sin estar clara, pero sigue siendo una cuestión que se
persigue activamente. Estudios recientes han sugerido que la inducción de la autofagia podría facilitar la progresión de programas
apoptóticos o de senescencia ( Crighton et al. 2007 ; Young et al. 2009 ). En este punto de vista, p53 podría activar de forma
coordinada la autofagia con otros programas efectores para facilitar su finalización con éxito.

Apoptosis
Aunque la capacidad de p53 para desencadenar la detención del ciclo celular se descubrió primero, su acción para controlar la
apoptosis es la más estudiada. Se observó por primera vez un programa de apoptosis dependiente de p53 después de la irradiación
de timocitos de ratón ( Clarke et al. 1993 ; Lowe et al. 1993 ). Poco después, se demostró que los oncogenes podrían activar el
supresor de tumores p53 que conduce a la apoptosis, y que se requiere p53 para la apoptosis inducida por ciertos agentes
anticancerosos que dañan el ADN ( Lowe y Ruley 1993 ). Estos estudios revelaron cómo p53 actúa como parte de un mecanismo
intrínseco a prueba de fallas para resistir la transformación, y establecieron un paradigma para comprender los genes y procesos
que determinan la eficacia de la terapia del cáncer.

Se han implicado muchos más genes diana de p53 en la apoptosis que sus otras funciones efectoras, lo que sugiere que su control
del programa apoptótico es complejo. La evidencia actual indica que la actividad apoptótica de p53 está estrictamente controlada
y está influenciada por una serie de eventos cuantitativos y cualitativos que determinan el resultado de la activación de p53 (
Fridman y Lowe 2003 ). En este sentido, otros miembros de la familia p53 pueden inducir la apoptosis, ya sea en concierto o en
paralelo con p53. La apoptosis se puede integrar en una red supresora de tumores p53 más grande controlada por diferentes
señales, factores ambientales y tipo de célula ( Fridman y Lowe 2003 ).

Además, la apoptosis mediada por p53 implica la coordinación de las funciones de p53 dependientes e independientes de la
transcripción. En la activación, p53 puede transactivar numerosos genes implicados en la apoptosis, incluidos Bax, PIG3, Killer /
DR5, CD95 (Fas), p53AIP1, Perp y las proteínas exclusivas de BH3 Noxa y PUMA (modulador de la apoptosis regulado por p53-
up) ( Riley et al.2008 ). Muchos de estos objetivos son miembros de la familia de genes proapoptóticos Bcl-2.

Además de estas actividades nucleares de p53, p53 también tiene actividades citosólicas que pueden inducir apoptosis de una
manera independiente de la transcripción ( Green y Kroemer 2009 ). Específicamente, en respuesta a diversas señales de muerte
celular, como la radiación ionizante, p53 se localiza rápidamente en las mitocondrias. En las mitocondrias, p53 puede inducir la
permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP), lo que conduce a la liberación de factores proapoptóticos del
espacio intermembrana mitocondrial. p53 puede interactuar con Bcl2, Bcl-X L y Bak en las mitocondrias, y se ha sugerido que
actúa como una proteína solo de BH3, ya sea como activador directo de Bax y / o Bak, o como desrepresor.

Los mecanismos dependientes e independientes de la transcripción de p53 se han vinculado recientemente a través del gen diana
apoptótico p53 PUMA ( Chipuk et al. 2005 ). Específicamente, en respuesta al estrés celular, p53 transactiva PUMA. Luego,
PUMA se traslada a las mitocondrias, donde puede unirse a la proteína Bcl-X L , liberando así p53 para activar Bax. Estos datos
sugieren que el componente dependiente de la transcripción de la red p53 es esencial para la inducción completa de la apoptosis, y
PUMA juega un papel fundamental en este proceso.

De hecho, PUMA es un gen diana apoptótico p53 único. Es el único gen diana de p53 cuya pérdida produce un defecto apoptótico
similar a la pérdida de p53 en los linfocitos T irradiados ( Jeffers et al. 2003 ). Estos datos sugieren que PUMA es un efector de
p53 esencial durante la apoptosis, al menos en este tipo de células en estas condiciones. Sin embargo, los ratones sin PUMA no
son abiertamente propensos a los tumores, lo que sugiere que la inactivación simultánea de múltiples funciones efectoras de p53
es fundamental para iniciar la tumorigénesis. Este sencillo ejemplo ilustra la naturaleza compleja de la red p53 y destaca la
importancia de comprender las funciones dependientes del contexto de p53 (que se analizan en la siguiente sección).

¿Qué funciones efectoras de p53 son cruciales para la supresión tumoral?

La sección antes mencionada describe varios procesos que podrían contribuir a la actividad supresora de tumores p53; planteando
así la cuestión de cuáles (o uno) son cruciales. Los estudios para abordar esta cuestión han obtenido resultados aparentemente
contradictorios. La mayoría de los estudios han abordado esta cuestión mediante la fenocopia de la pérdida de p53 a través de la
alteración de genes diana de p53 específicos para funciones efectoras de p53 particulares o el uso de mutantes de p53 de
separación de funciones, y estudiando el impacto biológico resultante. Por ejemplo, en el linfoma, el impacto de p53 en la
linfomagénesis inducida por myc se comparó con defectos en la apoptosis; por ejemplo, sobreexpresión de Bcl-2 o inactivación de
PUMA ( Schmitt et al.2002a ; Hemann et al.2004). Los resultados en este escenario sugieren que la interrupción de la apoptosis es
suficiente para explicar la función supresora de tumores p53. Sin embargo, los ratones sin PUMA o los transgénicos Bcl-2 no son
tan propensos a los tumores como los animales sin p53, lo que sugiere a algunos que la apoptosis sola no es una función crucial de
p53.

La interpretación de los estudios que comparan los efectos biológicos de la pérdida de p53 con los efectos biológicos de la pérdida
de un efector de p53 clave tiene numerosas limitaciones. Por ejemplo, suponen necesariamente que un efector de p53 particular
controla una función efectora de p53. Sin embargo, este no siempre es el caso; por ejemplo, p21 Waf1 / Cip1 es un efector de p53

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773645/ 4/9
12/10/2020 Funciones supresoras de tumores de p53

involucrado en la detención del crecimiento, pero también actúa, en algunos entornos, para atenuar la apoptosis ( Seoane et al.
2002 ). Además, la familia de microARN miR-34 puede influir tanto en la detención del ciclo celular como en la apoptosis ( He et
al. 2007). Además, los estudios que se basan en ratones knock-out son propensos a la compensación del desarrollo,
particularmente en situaciones en las que examinan a un miembro de una familia de genes más grande (por ejemplo, Bax y Bak).
Finalmente, el hecho de que la deleción de un gen (p. Ej., PUMA) miembro cree un fenotipo que se aproxima a la pérdida de p53
no indica necesariamente que otros efectores de p53 NO sean importantes. Por lo tanto, si varios efectores coordinan el mismo
proceso juntos, ya que PUMA requiere Bax para la apoptosis ( Letai 2009 ), entonces la eliminación de más de un efector podría
dar fenotipos casi completos.

Varios estudios han utilizado alelos mutantes de p53 que separan las funciones de p53 para cuestionar la contribución de
diferentes funciones efectoras de p53 a la supresión tumoral mediada por p53. Un mutante de p53 (que contiene la sustitución de
aminoácidos R175P) es completamente defectuoso para inducir la apoptosis, pero aún puede inducir la detención del ciclo celular
( Liu et al. 2004a ). Los ratones transgénicos que expresan este mutante de p53 vivieron más tiempo y desarrollaron
significativamente menos tumores en comparación con los ratones sin p53. Además, los tumores que finalmente se desarrollaron
retuvieron un número de cromosomas diploides, en marcado contraste con la aneuploidía observada en los tumores de ratones sin
p53. Estos datos sugieren que la apoptosis dependiente de p53 es prescindible para la supresión de tumores, mientras que la
capacidad de p53 para mantener la estabilidad genética es lo importante para la supresión de tumores.

En varios otros estudios, se probó la contribución de la función de activación transcripcional de p53 a las funciones efectoras de
p53. En un estudio mencionado anteriormente, se utilizó un alelo mutante de p53 (p53QS) que codifica una proteína con
mutaciones en el dominio de transactivación de p53 para generar ratones transgénicos ( Johnson et al. 2005 ). Aunque la
capacidad de p53QS para transactivar genes diana de p53 se vio comprometida en gran medida, conservó la capacidad de
transactivar la diana apoptótica Bax. Sin embargo, esto fue insuficiente para que p53QS indujera la apoptosis en respuesta al daño
del ADN. Curiosamente, p53QS fue capaz de inducir parcialmente la apoptosis en respuesta a la privación de suero y mantuvo
una sólida respuesta apoptótica tras la exposición a la hipoxia.

En un estudio complementario, se generó una proteína p53 quimérica que era completamente capaz de transactivación (p53VP16),
pero que carecía de dominios implicados en funciones independientes de transactivación (es decir, represión transcripcional) (
Johnson et al. 2008 ). p53VP16 fue capaz de transactivar de forma robusta los objetivos de p53 implicados tanto en la apoptosis
como en la senescencia. Sin embargo, p53VP16 solo fue capaz de inducir senescencia, y no apoptosis, bajo una variedad de
condiciones en fibroblastos de ratón. Tomados en conjunto, estos estudios muestran un papel de la transactivación de p53 en la
senescencia, sugiriendo al mismo tiempo que la transactivación es insuficiente para la apoptosis, al menos en ciertos contextos.

Los estudios que utilizan tales mutantes de p53 también tienen limitaciones. Aunque dependen en gran parte de que los mutantes
sean verdaderos alelos de "separación de funciones", es poco probable que este sea el caso. Además, las mutaciones que afectan la
interacción p53-Mdm2 pueden comprometer la transcripción pero elevar drásticamente los niveles de p53, de modo que las
células con p53 de tipo salvaje y mutante tienen diferentes niveles de p53.

Aunque es formalmente posible que los problemas técnicos puedan explicar las aparentes discrepancias descritas anteriormente,
también es posible que las funciones efectoras clave de p53 dependan del contexto. Dos ejemplos de nuestro grupo destacan esto
con gran detalle. Primero, en el modelo de linfoma Eμ-myc, la interrupción de la apoptosis es suficiente para fenocopiar la pérdida
de p53 durante la tumorigénesis, pero no después de la terapia citotóxica del cáncer, en la que también se requirió la senescencia
dependiente de p53 incapacitante ( Schmitt et al. 2002b ). Además, en un modelo de transformación de cultivo celular, la
interrupción del efector de apoptosis PUMA imitó la pérdida de p53 al cooperar con myc y no con ras ( Hemann et al. 2004 ).

En apoyo de los hallazgos antes mencionados, numerosos estudios sobre la reactivación de p53 en varios tumores revelan la
dependencia del contexto de la función de p53. Utilizando diferentes estrategias, tres grupos independientes han examinado las
consecuencias de reactivar p53 endógeno en tumores deficientes en p53 en ratones. En un estudio, se utilizó una estrategia basada
en Cre-loxP para controlar temporalmente la expresión de p53 in vivo ( Ventura et al. 2007). Este estudio informó que la
restauración de p53 endógeno conduce a la regresión de linfomas y sarcomas sin afectar el tejido normal. Es importante destacar
que el mecanismo de regresión tumoral dependió del tipo de tumor, es decir, el linfoma retrocedió mediante apoptosis, mientras
que los sarcomas retrocedieron principalmente mediante la senescencia celular. En otro estudio, el gen p53 fue reemplazado por
un gen que codifica una proteína de fusión p53 cuya función depende completamente de la presencia de 4-hidroxitamoxifeno (4-
OHT) ( Christophorou et al. 2005). En este modelo de ratón, la adición de 4-OHT (para generar p53 de tipo salvaje) en presencia
de radiación ionizante dio como resultado una potente respuesta apoptótica dependiente de p53 en el timo y el bazo. Por el
contrario, aunque compatible con la acción de p53, la adición de 4-OHT a los MEF cooperó con la expresión del oncogén ras
activado para inducir una detención similar a la de la senescencia. Se informaron datos similares mediante la utilización de una
estrategia inducible basada en ARNi para reactivar p53 in vitro e in vivo ( Dickins et al. 2005 ; Dickins et al. 2007 ). Finalmente,
como se discutió anteriormente, la reactivación de p53 endógena usando ARNi reversible en el carcinoma de hígado conduce a la
senescencia y, en última instancia, a la eliminación del tumor mediante el reclutamiento del sistema inmunológico innato ( Xue et
al. 2007). Por tanto, como se sugiere en los estudios de cultivos celulares, los efectos de la inducción de p53 in vivo dependen del
tipo de célula y de los antecedentes genéticos.

ENTENDIENDO LA DEPENDENCIA DEL CONTEXTO

Los hallazgos de que diferentes funciones efectoras de p53 pueden ser importantes para la supresión de tumores implican que la
acción de p53 depende del contexto. Cómo y por qué esto sigue siendo un área de investigación activa. Parece probable que tal
dependencia del contexto se vea afectada por el tipo de célula, el trasfondo genético de la célula, el microambiente de la célula y
la naturaleza del estrés que se ejerce sobre la célula. Como se señaló anteriormente, en respuesta al daño del ADN, algunos tipos
de células experimentan apoptosis dependiente de p53 (linfocitos T), mientras que otras células experimentan detención del
crecimiento (MEF). Los mecanismos subyacentes a estas diferencias aún no están claros, aunque es posible que otros factores
hagan que la maquinaria apoptótica sea más "accesible" en los timocitos, que están programados para responder a una variedad de
estímulos por apoptosis.

Los cambios genéticos adquiridos en células particulares son contribuyentes igualmente importantes a la dependencia del
contexto. Por ejemplo, se mencionó anteriormente que los MEF expuestos a daño en el ADN sufren una detención del crecimiento
dependiente de p53, y esto está mediado por la regulación positiva de p21 Waf1 / Cip1 mediada por p53 . El análisis de la expresión

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773645/ 5/9
12/10/2020 Funciones supresoras de tumores de p53

génica de estos MEF revela que muchos otros objetivos de p53, como PUMA y Bax, también están regulados positivamente, pero
estas células no sufren apoptosis. Sin embargo, la introducción de un solo gen en estos MEF, como los oncogenes myc o E1A,
puede "recablear" estas células para que estén predispuestas a la apoptosis dependiente de p53 en lugar de a la detención del
crecimiento. Por el contrario, la introducción de RASoncogén en MEF, independientemente del daño del ADN, resulta en
senescencia dependiente de p53. En todas las circunstancias, numerosos genes diana de p53, involucrados en diferentes procesos
biológicos, están regulados positivamente, pero las células responden de manera diferente, ya sea por detención transitoria del
ciclo celular, apoptosis o senescencia.

Los datos mencionados anteriormente sugieren que es imperativo al identificar y / o dilucidar la función de un gen efector p53,
que se estudie en el contexto apropiado. Esta dependencia del contexto también se demostró con el gen diana apoptótico p53
PUMA como gen supresor de tumores, solo cuando se estudió en el contexto apropiado ( Hemann et al.2004). Utilizando la
interferencia de ARN para evaluar a PUMA como supresor de tumores, encontramos que la supresión de PUMA puede aproximar
los efectos de la pérdida de p53 durante la transformación de MEF primarios mediada por E1A / Ras y durante la linfomagénesis
inducida por myc. Es importante destacar que estos datos deben evaluarse a la luz del contexto de los experimentos, por ejemplo,
los MEF de E1A / Ras y la linfomagénesis inducida por myc "reconectan" las células para que experimenten apoptosis mediada
por p53. La supresión aguda de la expresión de PUMA, utilizando un ARN en horquilla corto que se dirige a PUMA (shPUMA),
en estas células es equivalente a la pérdida de p53 con respecto a la formación de tumores. Sin embargo, a diferencia de los
linfomas que surgen de la supresión de p53, los linfomas que surgen de la supresión de PUMA aún mantenían puntos de control
del ciclo celular. Esto es consistente con que PUMA esté involucrado exclusivamente en la apoptosis y el punto de control del
ciclo celular.

Como se discutió previamente, la introducción de E1A / Ras en los MEF da como resultado la apoptosis dependiente de p53,
mientras que la introducción de solo Ras da como resultado una detención del crecimiento permanente mediada por p53. De
manera consistente, la supresión de la expresión de p53 en cualquiera de estos contextos da como resultado la transformación de
estos MEF. Significativamente, solo E1A / Ras, y no Ras, cooperó con la supresión de PUMA para transformar estos MEF. Estos
datos muestran que PUMA puede funcionar como un supresor de tumores en el contexto de un entorno de apoptosis dependiente
de p53. Curiosamente, la falta de tumores encontrados en ratones nulos de PUMA puede parecer, a primera vista, contradictoria
con la conclusión de que PUMA es un supresor de tumores. Sin embargo, estos datos pueden ampliar nuestra definición de
"supresor de tumores", ya que la inclusión de la dependencia del contexto es crucial.

Mecanismos de dependencia del contexto

El mecanismo preciso que subyace a la dependencia del contexto de la función de p53 sigue siendo un misterio. Sin embargo,
comprender los fundamentos de esta dependencia del contexto revelará los nodos críticos de la red p53 en entornos celulares
seleccionados y, en consecuencia, permitirá una manipulación más selectiva de las funciones biológicas de p53 en el cáncer, el
envejecimiento y otras enfermedades. Se han propuesto dos modelos no exclusivos para explicar la naturaleza dependiente del
contexto de la función p53 ( Vousden 2000 ), como se analiza y amplía más adelante.

El primer modelo sugiere que los cambios cualitativos y / o cuantitativos en p53 impactan directamente en su producción
biológica. En este modelo, p53 funciona de manera diferente en las células que sufrirán detención del ciclo celular que en las
células destinadas a sufrir apoptosis, y la cantidad de p53 o la presencia de diferentes formas puede activar la detención del ciclo
celular o genes diana apoptóticos. Por ejemplo, se ha demostrado previamente que los niveles bajos de p53 pueden conducir a la
detención del ciclo celular, mientras que los niveles crecientes pueden desencadenar la apoptosis en las líneas celulares de cáncer
humano ( Chen et al. 1996). Aunque este hallazgo puede ser específico del tipo de célula, es posible que los promotores de los
genes diana de p53 implicados en la detención del ciclo celular tengan una mayor afinidad por p53 que los promotores de genes
apoptóticos. Además, la unión de p53 a estos promotores puede regularse cualitativamente por las modificaciones
postraduccionales de p53. Por ejemplo, se ha demostrado que la fosforilación de p53 en la serina 46 se correlaciona con la
apoptosis y puede explicarse parcialmente por la capacidad de esta fosforilación para regular la expresión de al menos una diana
apoptótica de p53, p53AIP1 ( Oda et al. 2000 ). Se han descrito numerosas modificaciones postraduccionales de p53 en varios
aminoácidos, que incluyen fosforilación, ubiquitinación, acetilación, metilación, sumoilación, neddyilación, glicosilación y
ribosilación (Carter y Vousden 2009 ; Kruse y Gu 2009 ).

El modelo en el que los cambios cualitativos y / o cuantitativos de p53 pueden afectar su resultado predice que se inducen
distintos genes diana en diferentes circunstancias. Claramente, este no es siempre el caso. Como se mencionó anteriormente, en
las células destinadas a sufrir apoptosis, también se activan los objetivos de p53 involucrados en la detención del ciclo celular.
Esto puede explicarse parcialmente por un segundo modelo en el que la célula interpreta las señales de p53 de manera diferente
dependiendo de qué otros genes se expresen en la célula. En esta vista, el grado de superposición entre la red de señalización p53
y otras redes de señalización determina la salida. Aunque este modelo no se ha demostrado de manera concluyente, el concepto
general se puede ilustrar mediante un ejemplo hipotético que involucra microARN. El microARN diana de p53, miR-34, puede
inducir apoptosis o senescencia en diferentes tipos de células (He et al. 2007 ). En este escenario, p53 está induciendo el mismo
microARN, pero el resultado biológico es diferente. Aunque todavía no se ha demostrado, es obvio que miR-34 solo actuará sobre
genes diana (es decir, genes con secuencias de semillas en la 3'UTR) que se expresan. En consecuencia, si estos genes diana son
predominantemente genes promotores del crecimiento, entonces el resultado será la detención, y si son predominantemente genes
de supervivencia celular, el resultado será la apoptosis. Parece probable que la comunicación cruzada entre la vía de la quinasa PI3
y la vía NF-kB también pueda tener un impacto en las funciones efectoras de p53.

El modelo que sugiere que es la interacción entre la señalización de p53 y otras vías de señalización activadas en la célula lo que
dicta el resultado biológico se ve reforzado adicionalmente por los hallazgos de que PUMA es un efector de p53 "significativo" en
presencia de myc y E1A, pero no ras (discutido anteriormente). Cuando se realiza la ablación de PUMA en presencia de E1A o
myc (en los que el resultado es apoptosis), se forman tumores. Por el contrario, la ablación de PUMA en presencia de ras (en el
que el resultado es senescencia) no tiene ningún efecto sobre la tumorigénesis. Esto puede explicarse por la presencia de rutas
paralelas, en las que myc y E1A bloquean la detención del crecimiento, mientras que ras bloquea la apoptosis, por lo que el
proceso restante es la salida predominante de p53.

CONCLUSIÓN

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773645/ 6/9
12/10/2020 Funciones supresoras de tumores de p53

Como testimonio de la importancia y la complejidad de la red p53, se han publicado más de 50.000 artículos relacionados con las
propiedades bioquímicas y biológicas de p53. En consecuencia, existe una lista cada vez mayor de objetivos de p53 y funciones
efectoras. El siguiente deber imperativo es desentrañar los mecanismos que dictan las salidas biológicas de la red p53, en otras
palabras, comprender las funciones dependientes del contexto de p53. Como se discutió a lo largo de este artículo, esta tarea
requiere la consideración de p53 en sí (modificación y localización de la proteína), sus objetivos activados y reprimidos, el
trasfondo genético de la célula y el entorno extracelular. Una mejor comprensión de la producción biológica dependiente del
contexto de la red p53 debería ayudar a predecir la progresión y respuesta de la enfermedad y al tratamiento de cánceres,
envejecimiento,

EXPRESIONES DE GRATITUD
Este trabajo fue apoyado en parte por una subvención del proyecto del programa del Instituto Nacional del Cáncer y la Fundación
de Investigación Don Monti Memorial. SWL es investigadora del Instituto Médico Howard Hughes.

Notas al pie
Editores: Arnold J. Levine y David Lane

Perspectivas adicionales sobre la familia p53 disponibles en www.cshperspectives.org

REFERENCIAS

Abida WM, Gu W 2008. Activación de la autofagia dependiente de p53 e independiente de p53 por ARF . Cancer Res 68: 352–
357 [ artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Appella E, Anderson CW 2001. Modificaciones postraduccionales y activación de p53 por tensiones genotóxicas . Eur J Biochem
268: 2764–2772 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Brown JP, Wei W, Sedivy JM 1997. Omisión de la senescencia después de la interrupción del gen p21CIP1 / WAF1 en
fibroblastos humanos diploides normales . Science 277: 831–834 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Brugarolas J, Chandrasekaran C, Gordon JI, Beach D, Jacks T, Hannon GJ 1995. Detención del ciclo celular inducida por
radiación comprometida por la deficiencia de p21 . Nature 377: 552–557 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Campisi J, d'Adda di Fagagna F 2007. Senescencia celular: cuando le pasan cosas malas a las células buenas . Nat Rev Mol Cell
Biol 8: 729–740 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Carter S, Vousden KH 2009. Modificaciones de p53: compitiendo por las lisinas . Curr Opin Genet Dev 19: 18–24 [ PubMed ]
[ Google Scholar ]
Chan HM, La Thangue NB 2001. Proteínas p300 / CBP: HAT para puentes transcripcionales y andamios . J Cell Sci 114: 2363–
2373 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chan TA, Hermeking H, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B 1999. 14–3-3 Se requiere sigma para prevenir una catástrofe
mitótica después de un daño en el ADN . Nature 401: 616–620 [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Chen X, Ko LJ, Jayaraman L, Prives C 1996. p53 levels, functional domains, and DNA damage determine the extent of the
apoptotic response of tumor cells. Genes Dev 10:2438–2451 [PubMed] [Google Scholar]
Chipuk JE, Bouchier-Hayes L, Kuwana T, Newmeyer DD, Green DR 2005. PUMA couples the nuclear and cytoplasmic
proapoptotic function of p53. Science 309:1732–1735 [PubMed] [Google Scholar]
Christophorou MA, Martin-Zanca D, Soucek L, Lawlor ER, Brown-Swigart L, Verschuren EW, Evan GI 2005. Temporal
dissection of p53 function in vitro and in vivo. Nat Genet 37:718–726 [PubMed] [Google Scholar]
Clarke AR, Purdie CA, Harrison DJ, Morris RG, Bird CC, Hooper ML, Wyllie AH 1993. Thymocyte apoptosis induced by p53-
dependent and independent pathways. Nature 362:849–852 [PubMed] [Google Scholar]
Crighton D, O'Prey J, Bell HS, Ryan KM 2007. p73 regulates DRAM-independent autophagy that does not contribute to
programmed cell death. Cell Death Differ 14:1071–1079 [PubMed] [Google Scholar]
Crighton D, Wilkinson S, O'Prey J, Syed N, Smith P, Harrison PR, Gasco M, Garrone O, Crook T, Ryan KM 2006. DRAM, a p53-
induced modulator of autophagy, is critical for apoptosis. Cell 126:121–134 [PubMed] [Google Scholar]
de Rozieres S, Maya R, Oren M, Lozano G 2000. The loss of mdm2 induces p53-mediated apoptosis. Oncogene 19:1691–1697
[PubMed] [Google Scholar]
Deng C, Zhang P, Harper JW, Elledge SJ, Leder P 1995. Mice lacking p21CIP1/WAF1 undergo normal development, but are
defective in G1 checkpoint control. Cell 82:675–684 [PubMed] [Google Scholar]
Dickins RA, Hemann MT, Zilfou JT, Simpson DR, Ibarra I, Hannon GJ, Lowe SW 2005. Probing tumor phenotypes using stable
and regulated synthetic microRNA precursors. Nat Genet 37:1289–1295 [PubMed] [Google Scholar]
Dickins RA, McJunkin K, Hernando E, Premsrirut PK, Krizhanovsky V, Burgess DJ, Kim SY, Cordon-Cardo C, Zender L,
Hannon GJ, et al.2007. Tissue-specific and reversible RNA interference in transgenic mice. Nat Genet 39:914–921
[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Eisenberg-Lerner A, Kimchi A 2009. The paradox of autophagy and its implication in cancer etiology and therapy. Apoptosis
14:376–391 [PubMed] [Google Scholar]
el-Deiry WS, Kern SE, Pietenpol JA, Kinzler KW, Vogelstein B 1992. Definition of a consensus binding site for p53. Nat Genet
1:45–49 [PubMed] [Google Scholar]
Espinosa JM, Verdun RE, Emerson BM 2003. p53 functions through stress- and promoter-specific recruitment of transcription
initiation components before and after DNA damage. Mol Cell 12:1015–1027 [PubMed] [Google Scholar]
Fridman JS, Lowe SW 2003. Control of apoptosis by p53. Oncogene 22:9030–9040 [PubMed] [Google Scholar]
Giono LE, Manfredi JJ 2006. The p53 tumor suppressor participates in multiple cell cycle checkpoints. J Cell Physiol 209:13–20
[PubMed] [Google Scholar]
Gorgoulis VG, Zacharatos P, Kotsinas A, Kletsas D, Mariatos G, Zoumpourlis V, Ryan KM, Kittas C, Papavassiliou AG 2003.
p53 activates ICAM-1 (CD54) expression in an NF-κB-independent manner. Embo J 22:1567–1578 [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
Green DR, Kroemer G 2009. Cytoplasmic functions of the tumour suppressor p53. Nature 458:1127–1130 [PMC free article]
[PubMed] [Google Scholar]
Hainaut P, Hollstein M 2000. p53 and human cancer: the first ten thousand mutations. Adv Cancer Res 77:81–137 [PubMed]
[Google Scholar]

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2773645/ 7/9