Modelación Matematica

Universidad Nacional De Colombia

2020-2

Trabajo Individual 03
Juan Andres Bueno

Resumen
Hoy en día la medicina avanza a grandes pasos debido a los aportes de diferentes disciplinas y áreas, sin
embargo, este resumen busca identificar los aspectos esenciales de una de ellas: la farmacocinética, específi-
camente en su relación con la modelación matemática.

Si bien la ingesta de determinado medicamento implica varios fenómenos que se pueden modelar matemáti-
camente, nos centramos en el que describe el cambio de concentración de la sustancia a lo largo del cuerpo:
la difusión. El modelar este fenómeno brinda información de gran utilidad, dado que se da un primer acer-
camiento a la distribución del medicamento en el cuerpo y su cambio a lo largo del tiempo, además permite
caracterizar la efectivad de los medicamentos y así mismo de las diferentes rutas de aplicación. Por último,
pero no menos importante un gran atractivo de la modelación radica en su bajo costo, su flexibilidad y el
hecho de que no implica la ingesta del fármaco por parte de un sujeto. Si bien esto es válido para la fase
inicial del desarrollo de un medicamento porque posteriormente este tendrá que ser probado, aun así, sigue
teniendo gran utilidad en estas fases tempranas.

Para una buena comprensión de los modelos farmacocinéticos a continuación se presentarán los principales
aspectos y consideraciones de los mismos:

El proceso del medicamento en el cuerpo

Si bien hay una variedad de procesos asociados a la toma de un medicamento, a su metabolismo y a las
reacciones químicas que posteriormente causan el efecto deseado del fármaco. En general según la visión del
modelo ADME expuesto por (Mortensen, Jónsdóttir, Klim y Madsen, 2008) se pueden considerar 4 fases
generales.

• Absorción: Esta fase hace referencia a la aplicación del medicamento, existen varias vías por las
cuales se puede presentar la aplicación de este las más comunes la intravenosa y la oral.
• Distribución: Esta es la etapa relacionada con el transporte del medicamento en el cuerpo, si bien
los presentes modelos trabajan sobre esta etapa se tienen que tomar diferentes consideraciones de las
otras.
• Metabolismo: Hace referencia al procesamiento del medicamento en el cuerpo y es aquí donde el
medicamento hace efecto.
• Eliminación: Es el proceso mediante el cual el medicamento sale del cuerpo.

La ruta del medicamento

Ya tenemos una idea del proceso del medicamento en el cuerpo, pero como ya fue mencionado pueden existir
diferentes maneras de administrarlo y así mismo distintas rutas para procesarlo, por ejemplo, una ingesta
oral será totalmente de una intravenosa y así mismo implicará diferentes órganos. Así el primer paso con-
siste en trazar la ruta del medicamento en el organismo y así saber que sistemas u órganos se ven involucrados

Aun así un primer acercamiento puede ser considerar el cuerpo como un solo compartimento, y así ver a
grandes rasgos como cambia la cantidad de medicamento en el mismo despreciando la concentración del
Modelacion Matematica Trabajo Individual 03

mismo en las diferentes partes del cuerpo, ya que como fue visto anteriormente uno de los supuestos de los
modelos compartimentales es el mezclado perfecto, asi la concentración en un instante del tiempo será igual
en todo el cuerpo.

Caracterizar la ruta

Una vez identificada la ruta del medicamento y las partes que la componen, es necesario identificar las rela-
ciones y conexiones que existen entre las mismas. Por ejemplo, si la ingesta es oral, el medicamento pasa al
estómago y después a la sangre, donde hace se transporta al tejido objetivo y se elimina gradualmente. Por
otro lado si se administra el fármaco por vía intravenosa este pasa directamente a la sangre y luego al tejido,
además se puede considerar que una parte del medicamento presente en el tejido vuelve a pasar al torrente
sanguíneo, es decir que se presenta un flujo bilateral. Así entre mientras en el primer modelo se da flujo del
medicamento en un solo sentido, en el segundo se presenta un intercambio. Todas estas consideraciones son
necesarias ya que implican un resultado diferente.

(a) Flujo unilateral (b) Flujo bilateral

Figure 1: Diferentes modelos farmacocineticos

Definir las tasas de cambio

Ya sabemos que compartimentos componen la ruta del medicamento y así mismo que relaciones hay entre
estos, sin embargo la tasa a la que varia el medicamento no es conocida, para definirla nos apoyamos en en el
principio de conservación de masa y la ley de Fick, esta dicta que la velocidad de difusión del medicamento
depende de la cantidad actual de medicamento, así:

xout = k · xi
dxi
= xin − xout
dt
Donde xi corresponde a la cantidad de medicamento en determinado organo, y el cambio de esta cantidad
en el tiempo se define como la diferencia entre la cantidad que entra y la que sale.

Asi xin se relaciona con las conexiones o flujos que lleguen a ese organo y xout con la cantidad que sale a
otros organos.

Otras consideraciones

1. Cantidad de compartimentos vs flexibilidad y dificultad: Si bien inicialmente puede ser atrac-

tivo plantear un modelo con muchos compartimentos y conexiones a fin de caracterizar mejor el sistema
eso aumentara la dificultad para encontrar una solución analítica, además hará cada vez menos flexible
el modelo ya que lo especializara a un solo caso de interés.
Se puede apreciar que al aumentar la cantidad de compartimentos y las conexiones entre los mismos,
aumenta asi mismo la complejidad de la solución, al considerar conexiones bilaterales se deben usar
transformadas de laplace para obtener la solucion
A continuación se presenta la solución de mayor "complejidad" para cada sistema planteado.
2. Constantes: Las constantes son de gran utilidad ya que es mediante estas que se logra ajustar el
modelo para que tenga los resultados esperados, así mediante una constante se puede considerar en

2
Modelacion Matematica Trabajo Individual 03

N de compartimentos Descripción Solución

1 Intercambio en unico sentido C0 e−k1 t
C0 K1 −ke t
2 Intercambio en unico sentido K1 −Ke (e − e−k1 t )
C0
2 Intercambio en dos sentidos L1 −L2 (exp(−L1 t) − exp(−L2 t)
exp(−k2 t) exp(−k1 t)
3 Intercambio en unico sentido C0 K1 k2 ( (K1 −K 2 )(Ke−K2 )
− (K1 −K 2 )(Ke−K1 )
exp(−ke t)
+ (Ke −K 2 )(Ke−K1 )
)

el modelo la facilidad con que se distribuye determinado medicamento, también la facilidad con que
determinado órgano o sistema permite la difusión, se puede considerar alguna condición particular
del paciente que ayude o dificulte la difusión, sin embargo esto es un arma de doble filo, ya que los
modelos y sus resultados teóricos son contrastados con los experimentales y es en este contraste donde
se definen las constantes a fin de hacer el ajuste del modelo, por lo que si bien podemos saber como
se comporta el modelo bajo determinados valores de constante y como cambia al variarlas, no es tan
fácil determinar que condiciones llevan a un cambio en el valor de la constante.
3. Concentración vs Efecto: Si bien hasta el momento hemos estudiado la concetración del medicameto
en diferentes partes del cuerpo, todavia no hemos establecido la relación que tiene esa con el efecto del
medicamento. Es en este punto donde entran los modelos PD,que estudian la dinamica del farmaco.
Es decir el efecto del medicamento en base a su concetraión, Estos tienen una construccion totalmente
diferente e implican otras consideraciones.

Sin embargo la importancia de estos radica que al combinar los modelos PK (farmaco cineticos, que
hemos estudiado en este resumen) y los PD se pueden obtener una curva de tiempo vs efecto, ya que
los primeros modelos Pk nos dan curvas de concentración vs tiempo y los PD curvas de efecto vs
concentracion. Lo que en conclusión nos permite una mejor comprension del fenomeno, y asi mismo
brinda información de gran utilidad.

Modelo y curvas solicitadas

Se busca construir un modelo que describa la sigueinte situacion.

Figure 2: Planteamiento del problema

Donde:

• La cantidad de medicamento en el sistema digestivo estara definida como x(t)

• La cantidad de medicamento en el sistema circulatorio estara definida como y(t)
• I(t) es a tasa de entrada en unidades de medicamento por hora U M/h

• K1 Es una constante relacionada con la cantidad de droga en el sistema digestivo que pasa al circulatorio

3
Modelacion Matematica Trabajo Individual 03

• K2 Es una constante relacionada con la cantidad de droga que sale del sistema circulatorio

Podemos definir el cambio de cantidad de medicamento en el sistema digestivo como la diferencia entre la
tasa de entrada y salida, es decir:
dx(t)
= xin − xout
dt
Si a su vez definimos la cantidad de medicamento entrante y saliente xin y xin como:

xin = I(t) xout = k1 · x(t)

Al remplazar se puede escribir la ecuacion diferencial como:

dx(t)
= I(t) − k1 · x(t)
dt
De manera similar para el sistema circulatorio

dy(t)
= k1 · x(t) − k2 · x(t)
dt
Dado este modelo se construyeron curvas para los siguientes escenarios, se partio de que:
-El tiempo está medido en horas, pero cantidad de medicamento se mide en unidades de medicamento
-Las constantes de transporte entre sistemas son: k1 = 0.5131 h-1, y k2=0.0331 h-1

• Ya hay medicamento en el sistema digestivo x(0) = 1.0, y NO hay tomas adicionales de medicamento
I(t) = 0.0.

Figure 3: Curvas para el caso a

4
Modelacion Matematica Trabajo Individual 03

• NO hay medicamento inicialmente en ninguno de los sistemas, y la toma o ingesta de medicamento se

lleva a cabo de manera continua siguiendo la función I(t) = I0 (Sin(πt/6) + 1.0), durante 72 horas.

Figure 4: Curvas para el caso b

• NO hay medicamento inicialmente en ninguno de los sistemas, y la toma o ingesta de medicamento se

lleva a cabo de manera intermitente cada 6 horas, con dosis de In = 1.6 unidades de medicamento, por
72 horas.

Figure 5: Curvas para el caso c

Referencias
[1] M. Khanday, A. Ra
q and K. Nazir, "Mathematical models for drug diusion through the compartments of blood and tissue
medium", Alexandria Journal of Medicine, vol. 53, no. 3, pp. 245-249, 2017. Available: 10.1016/j.ajme.2016.03.005

5
Modelacion Matematica Trabajo Individual 03

[Accessed 3 October 2020].

[2] Mortensen, Stig Jonsdottir, Anna Klim, Sren Madsen, Henrik. (2008). Introduction to PK/PD
modelling - with focus on PK and stochastic dierential equations.