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CARDIOVASCULAR DRUGS

ANTI-ARYTHMIC DRUGS
 Les cellules du tissu cardiaque génératrices du rythme cardiaque normal ou pathologique se caractérisent
par leur activité électrique portée par 4 propriétés fondamentales :
 Automatisme : Capacité de se dépolariser lentement et spontanément à partir d'un état polarisé au
repos (au repos, l'intérieur des cellules est électriquement plus négatif que l'extérieur). L’automatisme assure
l’émergence d’un rythme cardiaque.

 Excitabilité : Capacité de se dépolariser brutalement à partir d'un potentiel électrique (dit potentiel
seuil) mettant fin à l'état de repos. L’excitabilité est nécessaire à la propagation des influx électriques.

 Conduction : Capacité de propager aux cellules voisines l'influx électrique résultant de la


dépolarisation.

 Repolarisation : Capacité des cellules à se repolariser pour revenir à l'état (polarisé) de repos. Pour être
à nouveau excitable, les cellules doivent s'être, au moins en partie, repolarisées.
 Un cycle dépolarisation / repolarisation a lieu à chaque systole électrique et est associé de manière
synchrone à un cycle contraction / relaxation musculaire qui permet au cœur d'assurer sa fonction
hémodynamique à chaque battement.
 Chaque cycle dépolarisation – repolarisation est responsable d'un potentiel d'action (PA) cellulaire.
Cardiac rhythm
 L’activation électrique du cœur est contrôlée par des
cellules spécialisées dans les fonctions d’excitation et
de conduction.
 - Les cellules à réponse lente responsables de
l’excitation sont douées d’automatisme et génèrent
spontanément des potentiels d’action ds le nœud
sinusal (pacemakers physiologiques).
 - Les cellules à réponse rapide responsables de la
propagation de ces micro-courants ou influx, sont des
fibres spécialisées dans la conduction
intracardiaque (fibres lentes du nœud AV et fibres
rapides du réseau de His-Purkinje).
 L’excitation par un stimulus quelconque (électrique,
chimique, mécanique, ou physiologique, issue d’une
autre cellule dépolarisée) déclenche des modifications
de perméabilité (ou de conductance) aux ions,
responsables d’un potentiel d’action
 Ce potentiel d’action est constitué de 4 phases
consécutives :
 Dépolarisation : phase 0
 Repolarisation rapide : phase 1
 Repolarisation lente : phase 2
 Repolarisation terminale rapide : phase 3
 L’influx électrique se propage à partir
du pacemaker naturel (nœud sinusal)
vers les oreillettes, traverse le nœud
auriculo-ventriculaire et se propage
aux ventricules par les cellules à
réponse rapide du faisceau de His et
du réseau de Purkinje puis aux
myocytes ventriculaires.
 Chaque onde de l’ECG correspond à
une activité électrique particulière
dans une zone anatomique
particulière.
 L’intervalle début de P - début du
complexe QRS (intervalle PR) reflète
principalement la vitesse de
conduction dans le nœud auriculo-
ventriculaire (AV) ; PR est donc
allongé par les médicaments qui
ralentissent la vitesse de conduction
dans le nœud AV (effets de classe II
et IV).
 La largeur du complexe QRS reflète
la vitesse de conduction
intraventriculaire ; il est donc allongé
par les médicaments ayant des effets
de classe Ic.
 L’intervalle QT reflète la durée du
cycle complet dépolarisation -
repolarisation ; il est principalement
allongé par les médicaments ayant
des effets de classe III.
Cardiac action potential
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Non nodal
tissues
Rapid
Repolarization Plateau

Rapid
Depolarization

Delayed

Diastolic Repolarization
Potential
La phase 0 La phase 1
C’est la dépolarisation rapide : elle fait suite C’est la phase de repolarisation rapide
au stimulus: le potentiel intra-cellulaire de la précoce. Après la dépolarisation et même une
membrane passe de sa valeur négative de inversion du potentiel intra-cellulaire qui est
repos à une valeur positive en quelques devenu positif, suit une courte période de
millisecondes. Dans les cellules myocardiques repolarisation, plus ou moins marquée,
auriculaires et ventriculaires, ainsi que dans les principalement dans les cellules à phase 0
cellules du tissu conducteur rapide ventriculaire, rapide. Dans ces cellules, après l’inactivation
cette phase 0 est très pentue : elle est due au du courant entrant sodique rapide, cette phase
rapide accroissement de la perméabilité 1 résulte de l’activation de courants
membranaire au sodium qui entraîne le flux transitoires entrant chlorure ou sortant
entrant passif des ions sodium potassique.
La phase 2 La phase 3
C’est la phase du plateau du potentiel C’est la phase de repolarisation finale rapide.
d’action. Elle correspond à une repolarisation Cette repolarisation rapide résulte de
lente qui peut durer plusieurs centaines de l’activation de courants potassiques sortants
millisecondes. La repolarisation est ralentie par combinés à l’inactivation des courants
la composante lente du courant calcique calciques entrants.
entrant :influx lent d’ions Ca contrebalancé
par une sortie d’ions K+
La phase 4
Cette phase est celle du potentiel
transmembranaire de repos pour les cellules
myocardiques.
Cardiac action potential
7

Na+ channels, once inactivated, cannot reopen until they


reassume the closed conformation (some exceptions exist)
The changes in transmembrane potential generated by the
inward Na+ current produce, in turn, a series of openings
(and in some cases subsequent inactivation) of other channels

Rapid
Depolarization
Cardiac action potential
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"transient outward" K+ channels quickly change conformation to enter an open,


or conducting, state  outward, or repolarizing, K+ current (termed ITO)
Transient outward K+ channels, like Na+ channels, inactivate rapidly

Rapid
Repolarization
Cardiac action potential
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Inward, depolarizing currents, primarily through Ca2+ channels, are balanced by


outward, repolarizing currents primarily through K+ ("delayed-rectifier") channels.

Plateau
Cardiac action potential
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Delayed-rectifier currents (collectively termed IK) increase with time, whereas Ca2+
currents inactivate (and so decrease with time); as a result, cardiac cells repolarize

A common mechanism whereby drugs prolong cardiac action potentials and provoke
arrhythmias is inhibition of a specific delayed-rectifier current, IKr, generated by
expression of the human ether-a-go-go–related gene (HERG).

Delayed
Repolarization
Refractoriness
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 Absolute refractory period Refractoriness is determined by the


 During the cardiac action potential, voltage-dependent recovery of Na+
between phase 0 and the end of channels from inactivation
phase 2, the myocardium is unable to
respond to new stimulations.
 The cell is refractory to the further
depolarization since the Na+ channels
are inactivated
 Excitability is gradually reestablished
during the relative refractory period
 During phase 3, a sufficiently large
stimulus can open enough Na+ channels
to overcome the potassium efflux
(1) absolute refractory period,
 A phase of increased excitability follows, (2) relative refractory period,
during which cardiac muscle is especially (3) supernormal period,
sensitive to stimulation. (4) period of complete restoration
of normal excitability
Automatisme cardiaque
Les cellules nodales
 Les cellules nodales constituent un groupe de cellules cardiaques réunies par
certaines propriétés:
- peu contractiles (peu de myofibrilles);
- génératrices, conductrices et régulatrices du potentiel d'action (potentiel de
repos instable).
 Le tissu nodal constitue le support de l'automatisme cardiaque. On distingue
essentiellement:
- les cellules du noeud sinusal (nœud sino auriculaire de Keith et Flack)
génératrices du rythme cardiaque normal.
- les cellules du noeud atrio-ventriculaire (nœud atrio-ventriculaire d'Aschoff-
Tawara) à structure différente ; elles se terminent au pôle distal par des fibres qui
ensemble constituent les branches de His (faisceau de His et branches du faisceau de
His).
- les fibres de Purkinje: larges fibres conductrices riches en glycogène et en
mitochondries (réseau sous-endocardique de Purkinje).
 Les cellules du tissu nodal sont capables de se dépolariser spontanément et
d'exciter d'autres cellules et de générer un potentiel d’action Elles sont à ce titre
responsables de l'automatisme cardiaque
Nodal action potential
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Na+ & Ca2+ in , K+ out


SAN Pacemaker : Dans les cellules douées d’automatisme, le
potentiel de repos (-60mV) se réduit

Potential
progressivement et lorsqu’il atteint une valeur
critique il se dépolarise spontanément

Phase 0 : Phase 3 :
Due to Ca++ Repolarisation
influx due to K+
efflux
Pacemaker AP Phase
4: pacemaker
potential Na influx
and K efflux and Ca
influx until the cell
reaches threshold
and then turns into
phase 0

Pacemaker cells (automatic cells) have unstable membrane potential so they


can generate AP spontaneously
 Dans les cellules du la phase 4: de dépolarisation
nœud SA et du nœud spontanée diastolique lente pour
AV, la pente de la les cellules qui présentent la
phase 0 est faible : le propriété d’automatisme, c'est-à-
courant sodique dire : les cellules du tissu nodal SA
et AV et les cellules du tissu
entrant rapide n’existe
spécialisé de conduction rapide
pas ou n’est pas ventriculaire. Dans ce cas, le
fonctionnel et cette potentiel transmembranaire de
phase 0 est due repos ne reste pas constant mais
principalement à devient graduellement moins
l’entrée passive plus négatif jusqu'à ce qu’il atteigne un
lente des ions calcium. potentiel seuil à partir duquel se
produit un potentiel d’action
spontané
Variability in the expression of
ion channels and electrogenic
ion transport pumps 
variation in action potential
duration (APD) and shape in
different cell types

Sinus and AV nodes


No Na+ currents Ce cycle débute par l’activation du nœud
sinusal (sans traduction sur l’ECG), puis activation
Depolarization by inward of des oreillettes (onde P), du nœud AV et descente
Ca2+ de l’influx dans le tronc du faisceau de
Spontaneous depolarization His (segment PQ) puis dans les branches du
faisceau de His avant l’activation ventriculaire à
of phase 4 partir des fibres de Purkinje (complexe QRS)

PR interval corresponds to atrial depolarization/ repolarization


QT interval corresponds to ventricular depolarization/ repolarization
Arrhythmias
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 Arrhythmias
 Are abnormalities in the origin, rate and/or regularity in the cardiac
rhythm

 Arrhythmias are often associated with


 Autonomic nervous system imbalance
 Electrolyte disturbances (Na+, K+ and Ca++)
 Metabolic changes (acidosis, alkalosis)
 Hypoxemia
 Heart injuries (ischemia, infections, congestive heart failure,..)
 Mutations in genes encoding ion channels, transporters, …
 Drugs

 Clinically : inefficient ventricular filling and blood ejection into


arteries and hemodynamic deterioration of the patient
Classification of Antiarrhythmic drugs
Vaughan Williams (1984) basedon their effect on the cardiac PA
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Phenytoin

Encainide

Lorcainide

Bretylium
Classification of Antiarrhythmic drugs
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 This classification has been criticized because


 It is incomplete and does not allow for the classification of agents :
 such as digoxin or adenosine;
 Many agents have properties of more than one class of drugs; :
 quinidine which is classified as a Vaughan-Williams group I also
blocks the potassium channel ( a class III effect)
 Amiodarone, classified as a group III anti arrhythmic has sodium
channel blocking (class I), beta blocking (class II), potassium channel
blocking (class III)and calcium channel (class IV) blocking
properties.

 Agents become “labeled” within a class although they may be distinct


in many regards
CLASS I Na+ channel blockers

Na+
Ia channel
: quinidine blockers
, procainide , disopyramide
Ib : lidocaine ,mexiletine, phenytoin
Ic : propafenone, flecainide
Type I antiarrhythmic drugs

Phenytoin

Encainide

Lorcainide

“Membrane stabilizers”
Type I
antiarrhythmic drugs

Phenytoin

Encainide

Lorcainide

“Membrane stabilizers”
Type I antiarrhythmic drugs
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Open
Na channel blockers
Use dependent blockade !!!

Threshold of excitability 
Automaticity 
Class IA antiarrhythmic drugs
 These drugs by blocking fast Na+ channels 
 Increase threshold for excitability
 Induce negative inotropic effects
 Automaticity 
  QRS & QT interval
 Induce torsades de pointes if hypokalemia and bradycardia
 Other effects :
 anti cholinergic :
 disopyramide RYTHMODAN
 quinidine
 beta blockers
 propafenone RYTHMONORME
Type IB antiarrhythmic drugs
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 Lidocaine
 Acute IV therapy of ventricular arrhythmias
 Extensive first pass metabolism after oral administration and is not effective by this
route
 Blocks both open and inactivated cardiac Na channels
 No effect on PR, QRS duration. QT is unaltered
 No vagolytic effects
 Adverse effects
 the least cardiotoxic
 If large doses are administered rapidly  seizures
 If plasma concentrations rise slowly above therapeutic range  tremor, confusion.
 Nystagmus is an early sign of intoxication

 Mexiletine
 Analog for lidocaine formulated for chronic oral therapy (less hepatic first pass)
 Used for ventricular arrhythmias associated with previous myocardial infarction
 Adverse effects
 Nausea, Tremor, Ataxia, Hypotention , Bradycardia, Nystagmus
Type IC antiarrhythmic drugs
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 Indications : Supraventricular & ventricular arrhythmias


 Flecainide
 Pharmacological Effects:
 Blocks Na+ and K+ currents as well as Ca2+ currents (in vitro)
 Prolongs the duration of PR, QRS, QT intervals
 Is an open channel RyR2 Ca2+ blockers and prevents Ca2+ release
 Adverse effects:
 Most common : blurred vision
 Exacerbate heart failure
 Provocation or exacerbation of potentially lethal arrhythmias especially
in patients convalescing from MI
 PK:
 Well absorbed,
 Metabolism (CYP2D6) to inactive metabolites
 Excreted unchanged by kidneys
Type IC antiarrhythmic drugs
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 Propafenone
 Blocks Na+ channels and K+ channels
 Prolongs PR & QRS durations
 Preparation contains a racemate .
 Both enantiomers have same Na+ channel blockade properties
 S(+) is also β blocker

 PK
 CYP2D6  5 OH propafenone equipotent Na+ channel blocker but
less β blocker than parent drug

 Adverse effects:
 Bronchospasm
 Cardiac :
 Exacerbation of heart failure.
 Bradycardia
CLASS II
BETA BLOCKERS
Class II (-adrenoceptor antagonists)

 Indirect Ca2+ channel blockers


 Reduce heart rate,
 Decrease intracellular Ca2+
overload,
 Reduce depolarization of
SA and AV nodal tissue

 Agents : esmolol, propranolol,


atenolol, metoprolol

 Indications:
ventricular arrhythmias. Pindolol, Propranolol
Atenolol, Esmolol
CLASS II :β BLOCKERS

ESMOLOL: BREVIBLOC
 Selective β blocker,
 Metabolized by esterases
 Adverse effects due to beta blockade disappear upon

infusion arrest
 T½=9min : Used IV in emergency situations requiring immediate
adrenergic blockade e.g., rate control of rapidly conducted
atrial fibrillation
Effects of Class II and Class IV antiarrhythmic drugs on the sinoatrial (SA) node action potential duration
and on the electrocardiogram (ECG). The membrane potential scale is in millivolts (mV), and the time scale is in
milliseconds (ms). Solid tracings and dashed lines for the time scale depict normal findings; dashed lines and
tracings depict the effects of drug administration. Vertical bars show the relationship between the action
potential and the findings on ECG. Class II drugs (β-adrenoceptor antagonists) and Class IV drugs (calcium
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channel blockers) slow phase 4 depolarization in the SA node and increase the PP interval. They also
slow the atrioventricular (AV) node conduction velocity and increase the PR interval.
CLASS III K+ CHANNEL BLOCKERS
AMIODARONE
SOTALOL
IBUTILIDE
DOFETILIDE:
DRONEDARONE:
CLASS III antiarrhythmic drugs
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Broad-spectrum antiarrhythmics
Type III antiarrhythmic drugs
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 Prolongation of the ventricular


action potential duration and
refractory period.
 Class III drugs act mostly by
blocking potassium rectifier
currents that repolarize the heart
during phase 3 of the action
potential.
 Except for amiodarone, these
drugs do not slow the ventricular
conduction velocity or increase
the QRS duration significantly
 QT prolongation may  torsades
de pointe
CLASS III Amiodarone : CORDARONE

 Characteristics:
 Structural analog of thyroid hormone (contains iodine)  some of its
pharmacologic and adverse effects are related to its interaction with nuclear
thyroid hormone receptors
 Highly lipophilic,
 so it concentrates in many tissues (adipose, pulmonary, cardiac, hepatic), and
 is slowly excreted  adverse effects will resolve slowly

 Cardiac effects :
 Blocks inactivated Na+ channels,
 Blocks Ca currents,
 Blocks transient outward delayed-rectifier and inward rectifier K+ currents
 Non competitive adrenergic blocker
 Prolongations of PR, QRS, QT intervals
 Induces sinus bradycardia
 Prolongs refractoriness due: to Na+ & k+ channel blocking
CLASS III Amiodarone

 Adverse effects:
 Hypotension due to vasodilatation
 Depressed contractility
 Chronic administration:
 pulmonary fibrosis,
 corneal micro deposits,
 hepatic dysfunction, ( transaminases)
 Photosensitivity(accumulation in the skin)
 hypo or hyperthyroidism
Despite the prolongation of QT interval and bradycardia, torsades de pointes are
unusual
 Pharmacokinetic:

 Oral bioavailability 30%


 Metabolism by CYP3A4 to active metabolite
 T½= 60 days because of amiodarone’s slow accumulation in tissues
 Potent inhibitor of CYP3A4,2C9, Pglycoprotein
CLASS IV : CALCIUM CHANNEL
BLOCKERS
DILTIAZEM
VERAPAMIL
CLASS IV antiarrhythmic drugs
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 CCB
 Dihydropyridines preferentially block Ca2+ channels in
vascular smooth muscle
 Verapamil, diltiazem, and bepridil block Ca2+
channels in cardiac cells at clinically used doses.

 AV nodal conduction   PR 

 Effect on SA node  slow heart rate


 Hypotension, if marked, can cause reflex sympathetic
activation and tachycardia
CLASS IV
 Verapamil : ISOPTIN
 a racemate:
 L-Verapamil more potent CCBs than is D-verapamil.
 PO: L-enantiomer undergoes more extensive first-pass hepatic
metabolism IV administration prolongs the PR interval to a
greater extent (where concentrations of the L- and D-
enantiomers are equivalent) than when administered orally
 extensive first-pass hepatic metabolism, active metabolites

 Diltiazem : TILDIEM
 extensive first-pass hepatic metabolism, active metabolites

.
OTHER ANTI ARRHYTHMIC DRUGS
ADENOSINE
ADENOSINE
 Naturally occurring nucleoside
 Rapid IV bolus
 Act on Adenosine receptors GP : activation of open Ach sensitive K+
 Increase K out current  hyperpolarisation
 Ultrashort t 1/2 (10-20 sec)

 Drug interaction :
 theophylline, caffeine : adenosine receptor blockers
 larger than usual doses are required to produce an anti-arrhythmic effect in patients
who have consumed these agents in beverages or as therapy.
 Dipyridamole: adenosine uptake inhibitor

 Adverse effects:
 facial flushing,
 short breath,
 bronchospasm ,
 metallic taste