Alt Synthese des nattrlichen Cocains; ‘yon Richard Wileter, Oto Wolfes und Horst Mader Liitesig ane dem Chenischen Laborstoriua der Bayerichen Akademie ‘lee Wianenachatton In MUnehen dase dem wisenarhalichen Laboratorium, ‘er Fall E Merck in Dsrmtadt) Ann. Chem. 434, 111-139 (1923) ‘Thooretischer Teil. ‘Tropizonoarbousiureester, y-Cocain, das als Racemat des in kleiner Menge in der Cocapflanze vorkommenien Reclits-cocains gilt, ist von R. Will- stitter, A. Pfannenstiel und M,Bommer durch inermole- kulare "Acetossigesterkondensation des N-Methyl-pyrrotidin- aiossigesters auf dem Wege aber Tropinoncarbonstureester ge- wonnen worden?): CH, —CH—CHl,~00,0,11, rc C040 08, — 611,08, 00,t, Die Untersuchung war hinsichlich der Zwischenprodukte und der Nebenprodukte der Synthese Mckenbaft und thre Vervoll- stindiguog wiehtig fir die Kenatais der sterevisomeren Cocaine in chemischer und pharmakologischer Hinsicht. Da. fur dio Fortfihrung der Versuche, hesonders fir die Isolierong der neben y-Cocain in geringerer Menge entstohenden Isomeren fie Arbeitsmittol det Hochschallaborntoriams unzurefehend er. Sschienen, haben wir uns vereinig, um die Versuche in grierem Mastab’ im Laboratorium der’ Ghemischen Fabrik . Merck fortausetzen, Dio Tropinoncarbonsiure ist zum ersten Male vor mehr aly 20 Jahren durch Winwirkung von Kohlendioxyd aut Tro- vinonuateium erhalten’) und ohae Isolierang durch Reduktion 7) Vorgeteegen in der Siteang, der matheplys. Klatge der Bayer Akademie” dor Wissench, vom 2. Sul 1017, Ie Wills tatter w A.Plannenstiel A422, 1 (191521); HWillstttier a, M. Bomaer, A: 433, 19 (191/21); D. HP. so06TS wad 902401 vom 2, danaae 1917, 9} R.Willatitter a. A. Bode, D.84, 1457 (101) und A. $26, «2 faaue Wills ter, Wolfes wad Mader, nit Natriumamalgam in sehwach saurer Losung auf recemisehes Wogonin weiterverarbeitet. worden. Auch das Zwisehenglied der nenen vollstindigen Synthoso des Cocains hat man noch nicht Kennen gelerat. Unsere Untersuchung beginat mit der Ssolierung derTropinonearbonsSure:methyl-und-thsl-ester, merk- wirdiger Verbiniungen, dio zugleich Analoga des Acctessigesters lund tertiste Bason sind, Sle lassen sich gut roinigen, da sie somoblbasische, wie auch alshetrichtlich enolisierte Verbindungen, sanere Bigenschaften besitzen und aumal sie schbn krystalli- sierende Hydrate bilden, Diese Ketonsiureester sind bestindiger als erwartet worden; hinsichlich der Aufnahme von Wasserstofl sind sie trige, Syathose dos Cocains aus Saccinaldehya. Von dem Ausgangsmaterial unserer Synthese, dor Aceton- icarbonsiure, fAhet noch ein eweiter Weg x den ‘Tropan- Aerivaten, R. Robinson’) hat im Jahre 1917 eine Tropinox synthose von bewundernswerter Eleganz verdffelicht, indem er nach dem Vorbild einer vou J. Thiole’) mit dem Phthalaldehyd ausgefthrten Kondensation scHO H,e—C0, Alm e00,8, ‘don Sucoin-dialdehyd mit Acotondfearbonsture oder ihrem Ester bei Gegenwart von Methylamin reagioren lie8. Dio Synthese wurde yon R. Robinson mit einem Dioxypyrrolidin als erstem Koniensationsprodukt formuliert; die Annalime dieses Zwvisehen- liedes ist aber nicht Uberzengond ono enenon ect pe samo, > (PYor) «a (Pengo Jesna Pon gno 10 +004 st cote! bdo Bee 1, Te2 G00, Hi Mhiele we Je Schneider, A. 86%, 857 (1009: J. Thiele 1B Welte, A, 877, 1 (0010) ‘Synthese dea natizrtichon Cocaine, 18 Die beiden Carboxyle dor Acctondicarbonsiure sind bei der ‘Tropinonsynthese von Robinson verloren gogeben worden. Kine weeentliohe Hrweiterang erfubrt die Synthese, wenn man die Dicarbonsiure durch die yon Willstatter und Pfannen- stiel govonnene Kstersiure ersetzt, In diesem Falle wird imlich nur das freie Carboxy! abgestofen und das andere, dus sgebundene Carboxyl geschont. Dann fdhrt dieser synthetische Weg ebenfalls in die Coeainreihe. Wir erhiclten auf diese Weise den Ester der Tropinoncarbonsture und fanden iim identiseh mit dem Kondensationsprodukt des Methyl-pyrrolidin-diessigesters, Zwei racomische Eogonine, Fir die sehwietig erfolgende Reduktion des Tropinoa- carbonsdureesters vam Eegoninester ist das beste Verfahren die ‘inwirkung von Natriumamalgam in einer durch Salzsture eben ssauor gehaltenen Losung geblioben, Dabei tritt als Neben- cersehoinung Abspalting des Carboxyalkyls cin und zwar ent- steht s0 y-ropin als Nebenprodukt der Hegoninester nicht durch Hydrolyse, sondem durch Reiuktion. Auch von ‘Tropinbasen abgeselien, ist das Reduktionsprodukt nicht cinheitlich. Aus dem dligen Gemisch Krystallisiert Jeicht der sehéne y-Eegonin- methylester aus, der schon beschtieben wurde. Daneben aber fst das dem gewohnlfchen Megoninester entsprechende Racemat obit, dns, wie auch der bekanntel-Ester, nicht krystallsierbar ist. In der vorigen Abhandlung war schon angedeutet, da8 neben dom y-Hegoninester ein Isomeres auftritt, das nach seinem Ver- hhalten dom gowohalichen Cocain zugehirt’) Dieser aweite rRegoninester ist in scin krystallsiertes Chlorhydeat wm gowandelt und vollends durch seine schine Benzoylverbindung gereinigt worden, cin racemisches Cocain, das in seinen Merk- malen dem gewihnlichen Cocain ebenso nahe steht, wie das bereits beschriebene y-Racemat dem nattrlichen Rechtscocain. EigentOmlicherwelse stimmen die beiden Ravomate im Schmelz- ‘punkt abercin; die Misehprobe ergibt natirlich Rrniedrigung. ») Ober cin lomeres i der Mutorange wards (a 2.0, 18, Fudnote 1) Dower: Sein Jodiothylat wind yom Nateolauge sob Ieiskt ante Enti Willstatter, Woifes und Mader, Spaltung der Racemate Die Probe suf die Hrklarung dieser Racemate sollte die Zerlegung in die optischen Antipoden sein, Die Spaltung rach der Klassischen Methode der Pearung mit optiseh aktiven Sturen ist abor beim r,#%-Cocain auf grofe Schwierigkeiten ge- stofen, die auf ungewilumlicher Bestindigkeit halbracemischer Salze zu beruben scheinen, Anstatt bei der Benzoylverbindung ist aber schlieblich beim entsprechenden y-legoninester die Trennung mit der d,e-Bromcampler-f-sulfosiure gelungen, als die fraktionierte Krystallisation der Salzo ans Kssigesterlosung Yorgenommen wurde, Das schwerer lisliche Sulfonat ist Jas Salz der d-Form, des von A. Einhorn und A, Merquardt!) bee sehriebenen Rechtsecgoninesters yom Schmelzp. 115°. Aus der Mutterlauge lied sich die orm rein gewinnen, noch besser bei Anwendung der zwveiten Bromcamphersulfosiurs, der 2-Siure, die mit dem I-Ester das schwerer Wslicho Salz liefert, Das aweite Racemat, das, wegen seiner Beziehungen zum natlllichen Cocain noch wichtigore, lie 8 sick ohne Schwierigkeit Gureh Krystallisation des Bitartrats zerlegen. as schwerer Usliche Satz ist das der I-Baso und diese hat sich als identisch nit natilichom Cocain erwiesen, Die Synthese des natielichon Cocains Ist dadurch vollondet. Von den Cocainen sind somit 2a- und 21-Formen und 2 Racemate zuginglich und auch wirklich rein dargestellt worden Drittes racemlaches Eogonin. Es sind dio Isomeren mit Cis- und Trans-Stellang des Hydroxyls, die nun vorliegen, und mit optiseher Isomerie, die anf der Nachbarstellang des Carboxyls im einen Falle 2um 4, im anderen zum IBriickentriger des ‘Tropansystems beruht, Aber die Zahl der Isomeren, die Willstitter und Bommer’) in eluer Figurentbersicht "susammengestellt haben, ist die doppelte, da auch die Lage des Carboxyls a den ‘Tropar segmenten Cis-transisomerie bedingt. Hs gab bisher nur wenig, Anhaltspunkte daflir, da sich verschiedone Lagerung des Carb- oxyle in diesen AminosAuren®) verwirklichen I46t, Indem man in 38, 408 wod xwar 422 (1800 aco, 8 25, 2) Gintransnomeric bel Aminontur Int hingegen chon. lange beknt 4B, in den vou A. Einhorn (A. B10, 180 [1609 untesuchten hydserien aay eames Synthese des notiirlichen Cocaine, 6 ‘Verbindungen von der Art dos Kegonins innormotokulare Ab- ittiging der basischen wnd_sauren Gruppen annalim, neigte man zur Vorstellang, da die frelo Aminosiure vorzugsweise als cis-Form existiore. Bei dem Ester der ‘Tropancarbonsiure, dos Hydroeegonidins, ist e¢ aber vor kurzem J. v. Braun und 4H Maller) gelungen, die vom Carboxy! bedingte geometrische Isomerie anfvafinden. Das eine Isomere war als Produkt der Reduktion des Anlydroeegoning mit Natrium und Alkohol be- kaunt; ein isomerer ‘Tropancarbonsturesster entsteht bei der Hydrierung mit Palladivm und Wasserstoff, was nach R. Will statter und M.Bommer4) und nach J.Gadamer und John?) ‘zur Voraussetring hat, daB Anhydroecgonin die Doppelbindung centhalt ‘Aus den Produkten der Reduktion yon tropinoncarbousinre- tester ist nun ein drittes racemisehes Eegonin in schbnen Krystallen isoliert worden, das sich von den bekannten Kegoninen charakte- ristiseh unterscheidet. Dureh Hrhitzen mit Alkalien wird es im Gegensats mm den gewolilichen Begouinen aeht in eine -Ver~ bindang umgelagert, sondern unter Abspaltung yon Wasser in racemisches Anbydrovegonin vorwandelt. In. diesem Rogonin, das den Gegenstand geuauerer Untersuchung. biliden soll, ist’ die auf der Auordnung des Carboxyls beruhende Cis- traisisomerie yorwirklicht, Die Beobachtung dieser Isomerie an den freien Aminosiuren steht in Binklang wit den auf Grun You Dipolformoln der AminosBnren entwickelten Ansehawingen P. Pfeiffer‘), aach denen dio innermolekulare Salzbildung der Aminosturen und der Betaine Keine riumliche Anndherung der anren und busiselion Gruppen zur Voranssetzang hat and mit Ringsehiebung im Gblichen Sinne nichts gemein hat. Nach dieser Betrachtung 1&Bt unsere bisherige Kenninis nicht entscheiden, ob die bekannton Eegonine die Cis-carbonsiuren der Tropanole sind und das neue Isomere ‘Trans-carbonsiure oder umgokebrt. Pharmakologische Ergebniste. Die hier beschriobenen isomeren Cocaine bieten ein wobt gartiges Material fir vergleichende pharmakologische Unter- 9 BB, 235 (1919) 3A. 483, 16 (101820) und swar S22. 9) An, 259, 297 ganas 4). 65, 1762 (1022); vg. au G. Brodig, Ph, Ch. Hh 328 Fudnote (0894) und L'Langmuir, Am. Soe. 42, 274 (1919/20)116 Willetitter, Wolfes und Mader, suchung, von weleher hinsichtlich der noch wenig beachteten stereochemischen Speziftit der andsthesiorenden Wirkung ant ie Norven Auféehlisso 2 erwarten sind, Herr Geheimeat Prof. Dr. R. Gottlieb hat cine eindringende Untersuchung dieser Isomeren in Angrift genommen und die Freundlichkeit ehabt, uns die folgende Zusammenfassung der bisherigén Kr- gebnisse zur Verfigung 2u stellen: Die pharmakologische Untersuchung der synthetisehen Cocaine durch R. Gottlieb (Pharmakolog. Institut. Heidelberg), veriffentlicht im Arch, £. exp. Path. u, Pharm. (97, 118 (1928), hat bisher ergeben, daB das Anisthesierungsvermégon an den peripheren Nervenclementen und die Giftwirkung im Zentral- norvonsystem durch dio riumliche Lago der Gruppen im Cocain- rolekil in versehiedener Weise heeinflu6t werden, Dadurch er- ‘finet sich die Aussicht, unter den Isomeren Andsthetika von stlukerer Wirksambelt und gleichzeitig von geringerer Giftigkeit wie das Blittercocain eufvafinden. Die rinmliche Anordnung in der y-Reihe scheint das Anésthesierungsvermbgen zu boginstigen Dic starkste Wirkung bei divektem Kontakt mit den Nerven- clementen kommt dem d,y-Cocain zu. In gleieher Weite ist das ‘Troprcocain (Benzosl-y-tropein) dem Benzoyltropein tiberlegen. Auch das Racemat der yReihe wirkt stirker als das Racemat des gewohnlichen Cocains, es anisthesiert aber schwicher als sein d-Anteil, weil die LForm etwa viermal weniger wirksam ist Hier ingt also die Wirksamkeit auch vou der optisehen Isomerie ab. Beim gew3hnlichen Cocainist dagegen die Wirkungs- stirke des Racemats ungefahr gleich der des 1+ und des d= Anteils In beiden Reihen erweisen sich die d-Formen bei der all- mihichen Resorption yom subkutanen Zeligowebo aus als ‘wesentlich ungiftiger flr das zentrale Nervensystem als die linksdrehenden. So ist das d,y-Cocain hchstens halb so giftig als das Bldttercoeain, das I,y-Coeain dagegen bedeutend giltiger; die Giftigkelt des Racemats steht in der Mitte. Ebenso hat der optische Antipode des Blattercocains weit geringere re~ sorptive Giftwirkungen als dieses, und dementsprechend ist auch das Racemat schon freier yon den gefthrlichen Neben- svirkungen Jes Anisthetikums, ‘Synthese des natitrlichen Cocains. wa Exporimenteller Teil. ala i Tropinonearonsiremetisister, | Now, 4-0 61,6 —ban, Bel der Einwirkung yon staubfirmigem Natrium auf den Dimethylester der N-MethyLpyrrolidin-diessigstare in Gymol entstebt nach Willstatter und Bommer ein Kondensations- produkt, das dureh dio intensive Violettfrbung mit Kisenchlorid ‘und durch die Abspaltong von Tropinom beim Koehen mit yer- dinnter Schwefelsiuce als @-Ketonsinreester erkannt wurde, Bel den in Kleine Madstab ausgefihrten ersten Yersichen war es noch nicht golungen, dieses Zwwisehenprodukt rein da ‘stellen; seine Lislichkeitsverhiltaisse schienen nach den vor- liufigen Beobuchtangen niet giustig fir die Isolierung zn sein. Die Reinigung des Kotonsturcostors und der Sholiehen Athyl- verbindung wird indessen durch die Bildung selin krystali- siortor Hydrate erleichtert. ‘Das Kondensationsprodukt wird unter Kinleiten von Koblen- mit etwas Kis verrdhrt und die waGige Iasung des ymsalzes yom Cymol abgetrennt und durch Ausschitteln mit Ather von etwas Ausgangematerial und Nebenprodukten be- freit, Unter Khlong sinert man mit Salzstnre bis zur Bliuung von Kongopepiee an, fltriert und sittigt die Fltssigkeit mit Pottasche, um thr sodann den Ester durch zehnmaliges A schitteln ‘mit Chloroform zu entzichen. Zur Reinigang fuhren wir den basisehen ster aus der Chloroformlésung nochmals in Schywefelshare von 88 Proz. Uber, setzon ihn mit Kaliumearbonat in Freiheit und iolieren ihn wiederdurch Ansvichenmit Chloroform. Nach dem Trocknen der Lisung mit Natrinmsulfat und voll stindigem Abdampfen im Vakuum hinterbleibt ein O1, das beim ‘Verreiben mit etwas Wasser unter Erwirmung 2a eluem Krystall- ikuchen von Hydrat erstaret. In wenig heigem Wasser aufgeldst, scheidet sich das Hydrat, das in kaltem Wasser immerhin leicht lslich ist, wieder in farblosen Krystallkrusten ab; sie verlieren dag Wasser erst aber Phosphorpentoxyi. Der wasserfreie Ester, der auch ans wenig Methylatkohot ‘umgesehieden werden kann tnd sich langsam in-winzigen KrystAll- chen abscheidet, zeigt den Schmelzp. 111° (korr); das Hydrat18 Willstatter, Wolfes wd Mader, Schmilzt nicht gunz scharf bei 100°, wobel Wasser abgegebon ‘wird und etwas Substans sich mit diesem rerflachtgt ‘Zur Wasserbestinmung, steliten wir die wasserfreie Sub- stanz in einer Gloeke ther Wasser und dann zur Konstanz an der Taft ant sn g mantle Sats 8185 g Hyde, — 0.1 g wasserei Subst opein g Bydat GullsON + 24,10 Ber, 2% 10 1480, Gof. 1860, 16,6 4458 ng Sut. (Bher MO, gee) 9.0 mg CO, $00 my 10. — srs Sabet 12850 mp OOy, 4950 mp 10. GeHisO.N Bo. 0 e091 Hao. Gat Ba, eo, yt, 14 Der wasserfreie ‘Tropinoncarbonsiuremethylester isin Aevyl und heidem Methyalkohol ieht, in Chloroform be- ‘uichtlich Iisich, sehr wenig Wslich in Athor. Er reaglert deutch, aber nicht stark alkalisch und bildet Salze sowohl wit Alkalion wio mit Sturen, Dieser Ketonsbureester drfte in der vilerigen Losang stark enolisiet sein.!) Mr ist im Gegensal sum ‘Tropinon in verdinnter Schviefolsiure ganz unbestindig gegen Permanganst, von Bisenchlorid wird seine Ltsung stark rutviolett geftrbt, Gltoriydrat. Aus methyltkoholischer Lisung krystallsiren auf Zasatz von Ather Drusen, die aus sechsseitigen, an beilen Enden abgeschrigien Prismen yom Selmelep. 180° (kor) besichen, S414 mg Sob 10,898 mg COy, 2480 mg 10. — 1.120 mg Sabet pd com Ng To mm OTL a Suba98 ecm N (1 188 wm). Aisso0 me Sabet 3800 mg gC” arate mg Sabet 1118 mg gC GcHyOWNCL Dar 8186, -MGp0, NG, Cl ASA Gel BUH, BOB, BB, GRR, oy HBA, 18582 Benzoylerbindung. Der "Teopinoncarbonshnrecster IAB sich Jeioht enzoplieren und liefert unter den verschiedensten Be- dingungen 2B. mit usd ohne Pysidin oder in Stzalkalischer Lisung mit Benzoslehlorid das nimliche Benzoylderivat, das sich zar Brkennang des Tsterscignet. Wie versotzten beipiels- wweise dio Lisung von 35 g Methylester in 6g Pyridin mit Ag Beuzoplchlori Die Mischung erwivmle sich stark; zur 4) Vel Kv. Auwers, Zar Spektrochomie dr eopanderitate, Je pr (3) 105,102 (188) wed awar B06 Synthese des natiirlichen Cocains. ny Vervolstindigung der Reaktion lieBen wir sic bei 90—40° sichen. Bine Probe gab dann Keine Fisencblordrenktion mehr. Nach Abdampfen des Pyriins im Vakuum warde der Rickstand nit Wasser aufgenommen und durch Waschen wit Ather ge- reinigt. Dann machten wit die Base mit Ammoniak frei, Sehtielten sic mit Ather aus nad eshllten beim Verdunsten derselben einen festen Mickstand, der aus Beazollisung dureh Vernischen mit niedvig siedendem Petrolither umkrystall- siert. Warde. Vlas Benzoat bildet seine Nadeln vom Sebmetz- punks 7576" (korn) 6.908 mg Sets T5880 mg OOy 9890 mg HO. — 518 me Sab os ean 8 10% 106 mm) CHONe ex O ent Gas 48 Gee onet yom 408 Dor benvyicrteKster ist in Wasser fast unlslich, in Petro- ther wenig, in Alkohol und Ather leicht lislich, Das Chlorid (Schmelz, 188°, korz) krystllisirt schon aus Eesigester, e¢ fibt mit Notciumnitrat eine Fallung yom Sohmetzp. 171° (kere, uch mit Jodkaliam ein sehwer Wsliches sJodid (Schmelz- ppunkt 210%, korn), Tm Gogensalz zum Cocain, desson Formel 2 H-atome mehr eathalt, zeigt die Verbindung Keine merkiche anSathesierende Wisk Die Bensoylverbindung verb sich in schwefelsaurer Tsung gegen Permanganat fast wie gosttiet, slo entfarbt auch Brom fr Jangsam. Cegen katalytische Hydrierimg und andere Re- uktionsweisen Ieistct sie Widerstand. Verddnate Alkelien und ‘Sinren_spalten Teicht Bonzceadure ab und bikien ‘ropinon- catbonsinreesier urlck, ehe die Hydrolyse zum ‘ropinon fort Sschreite Keino yon diesen Beobachtungen entscheidet, ob das Bonsos an den Saworstof oder in-eine Methylengrappe ein- aetrton it ‘Teopinoncarbonsiuredthylester, C,H,,0,N. Der Athylestor entsteht boi der Kondensation nach Will- stitter und Bommer in etwas griferer Ausbeute als die Methylvorbindung (als Tropinon bestimmt, 26 Pros. der Theorie). Ex ist flussig und bildot gletehfalls ein an Mesoxalsinreester erinnerndes krystallisiorter Hydrat. Dasselbe 10t sich nicht120 Willstdtter, Wolfes wad Mader, gut umkrystallisieren, aber der Rster kann entweder dber sein solzsaures Salz oder durch Auflisen in wiSriger Kalilauge fercinigt werden, Die alkalische Lisung wird mit Ather, an den sie nichts vom Ketonsiureester abgibt, gewaschen, dr Kater nit Ammonchlorid darans in Freihelt gesetzt und mit Chloroform ausgeschittelt Dor wassorfrelo Kstor ist ein Ol, das unter 05 mm Druck bel 107% und in klefnen Mengen im Vakwum von 25 mm bet angele 170" anzorsetatdostliet. Das krystaliserte Hyarat schmilat bei 68~65°; e8 int luftbostindig und gibt das gesamo ‘Wasser schon ber Schwefelsiure ab, wobei Verflissigung eintrit a8 g Sabet verlven 0,480 ¢ HKO. — £0 g Sabet veren amg 10 GallgON +2160. or 2140, 1485 Get 148,146. 10240 mg Sadat 23,80 mg CO, 1025 mg HO. — 1.738 mg Subs. ys28s ng Ody 566 me MLO. —OM8 mp Sab: 0480 com NP ‘8h mm. = 1810 mg Sabre: G8 oom (10% 80 mm GyllyON Ber 6 256, 805 NBD Gat 26, 6221, 5 THT, 290, 5 692, 580 Das Hyrrat ist in Alkohol sehr leicht, in Wasser beletctlich LGslieh, in Chloroform und in Ather lost es sich langsam unter ‘hergang in dio wasserfeeie Form. Bel langsamer Binwirkung von Feuchtigkeit auf den dligen Ester bildet sich das Hydrat in Joichton Krystalldrusen als Sublimat. Dio Keystalle geben in vor schiodenen Fssungsmittoln sofort intensive Bisenchloridreakton ‘Das Pikrat des ‘ropinoncarbonshureesters ist. in Wasser und in Benzo) sehyver Ioslick und schmizt bet 185—136° (kor), das Jodmethyiat schoidet sich ans Mathylatkohol in Tafein vom Schmelzp. 190-102" (korr) ab, das Hydvochlorid keystallisiert bei langsamem Verdiinnen seiner alkoholischen Lisung mit Ather in Prismen vom Schmelzp. 168 (kor). 1,846 ng Saba: 15,35 Ag. —~ 8005 9 Saba 10,20 mg ACL GyBlyOANCL Boe, Cl ire, Get 140, 14th Syuthere aus Acctondicarbonestersiure mit Suocindialdehya und ‘Methylamin.) ‘Hier ist wie bei der Synthese von WillstAtter, Pfannen- stiel und Bommer der primire Hster dor Aectondiearbonsture ) DBP. 844081, 48169, 946800 von 24. August 1919. Synthese des naticrlichen Cocains, Wat ‘das Ansgangamaterial, Der Disothylestor v. Pechmanns wird, wie Willstitter und Pfannenstiel beobachtet haben, bet gowohnlicher Temperator you Alkalllauge glatt halbverseft und Dildet cin schines Dikalinmsalz, Das methylestorsaure Salz war “noch nicht dargestellt. Wir gewannen es durch Kintragen von Acotondicarbousuredimetbylester (166 g) in ein auf —° ge- Kahltes Gemiseh ons 800 g SOprozentiger Kalilange und 360 g Methylalkohol, Das Salz, das in Methylalkohol nicht wenig lich ist, seholdet sich sehwierig ab; die Krystallisation wind ‘durch Zngabe yon 150 com Athor vervellstindigt, Dann fallt das Dikeliumisalz in schneeweiden Krystaliblattern aus (98 ); in Athylalkoholischer Lisung wird die Ausbeute grofer, aber ‘ie Hinheftliebkeit- des primliren Methylesters unsicher. Fir die Kondensation war die Synthese von R. Robinson’) vorbildlich. Vom Succindialdehyd, den wir nach dem schénen ‘Vorfalron von O. Harries?) gowounen hatten, wurden 10 g in 200 ccm Wasser geldst und anf —5* gekiblt. Dazu fagten wir die elskalte Lisung vou 41 g methylestersaurem Dikalium- salz nnd vou 11,8 g salzsaurem Methylamin sowie 16,2 g frefem ‘Methylamin in 200 cem Wasser. Die Kondensation trat unter ‘Vemperatursteigerung cin und es entstand eine seiige Masse. Nach einigen Stunden siuerten wir dic Lisung mit, Salzsiure fn, filteierten und versotzten sie mit einem Ubersehu8 von Ammoniak, Durch Iiuflyes Aussehtteln mit Chloroform wurde dor TropinonearbonsBuremethylester isolfert, der navi dem Ver~ \dampien als brannes Ol zuriickblieb. Die Ausbeute betrug 15 ¢, i, 65 Proz. der Theorie. Beim Versetzen mit Wasser er- folgte die charakteristische Hydratbildung; das krystallisierte Hydrat wurde, wie oben beschrieben, gereinigt und dureh den Schnielrpunkt von annihernd 100°, durch die Analyse und be- onders durch Umwandlang in die befdon raccmiscen Cocaine, ‘das Hauptprodakt, y-Cocain vom Schmelzp. 80°, und das Neben- produkt, Cocain vom Schmelzp. 79—80°, identifiziert. Aus der Mutterlange des Tropinoncarbonstureesters konnte durch Ver ochen mit Schwefelsiure noch etwas Tropinon gewonnen und als Dibenzalverbindung isoliert werden. 5) Soe. 1, 162 LOE and amar 8. 66 5) 1 BA, 1498 (1901); Boy 1185 (1902): 88, B07O (1908); 41, 288 (1908,122 Willetatter, Wolfes und Mader, Zerlogang dee 1yy-Eogoalamethylesters in die optichen Antipoden: Bei der Reduktion des "Tropinoncarbonsiuremethylesters nit Natriamamalgam in schwach sourer Losung entsteht cin Gemenge isomorer Ester, begleitet von weclselnJen Mengen y-Tropin, das dureh Abtrennen des Carboxymethyls gebildet™ ist, Aus dem Gemisch li8t sich nach Willstitter und Bommer det ziemlich sehwer losliche und vortreltich krystalliserende ‘w-Regoninester Icicht in reinem Zustand (Sebmelzp. 128°) aus Sehelden, Das durch Hydrolyse daraus entstehende r,9p-Fegonin ist schon vou R, WillstStter und A.Bode?) besehrieben worden, Anger der angegebenen wasserfreien Form, die monoklin kry~ stalisiert, begegnen wit auch einem Hydrat mit 1 Mol 1,0, das nach der Bestinmang des Herrn Dr. Steinmetz tetragonale, bipyramidale Prismen (a:e = 1:0,4588) bildet. Die Benzoylverbindung des Fsters, das racomisehe y-Cocain vom Schmelzp, 815°, versuchten wir mittels verschiodener optiseh aktiver Siren in die Komponenten zu spalten, nament- lich mit Hilfe von Rechtsweinsture, Apfelsiure, d-Cemphersulfo- siure und den d-Bromcamphersulfosturen (9 nnd 2-Shure). Im Gegensatz zum Verhalten des Racemats von gewdhnlichem Covain versagten hier, wie schon In den von Willstatéer und Bode angetthrten’) Versuchen, die klassisehen Methoden dureh aus, In allen Fallen krystalliserten Salze aus, die beim Zer- legen d,ly-Cocain lieferten; sogar das gut krystallisierende, schwer Wsliche dje-Bromeampher-?-sulfonat gub, auch wenn es nit bromoamphersulfosaurem d,y-Cocain geimpft wurde tnd sich in Fraktionen abschied, uur Krystalle, aus denen die racemische Base viedererhalten wurde. Fur diese ergab aber die kry- Askopische Molekulargevichtabestimmang in benzoliseher Losung tinfaehes Molekulargewieht, entsprochond der Formel ©,,H,04%. Es ist nicht unmbglich, da8 dio erhaltonen Salze, die sich durch fraktionierte Krystallisation nicht tromnon Tieden, Ge- misehe aus Verbindungen vou sehr ahnlicher Loslichkeit sind, die aus der aktiven Siure mit d- und mit J,y-Cocain bestehen Den Beobachtungen wird abor dic Annahne besser gerecht, a6 hier Salze der racemischon Bas mit don aktiven Siuren vorliegen, algo halbracemische Verbindangen, wie von A.t.aden. 2) a. 28, 01 (198) +) A. 896, 42 (1900) wad awar 8.74, ‘Synthese des naticrlichen Cocains. 123. burg?) einige untersucht worden sind. Da die Nelgung zum Zerfall in die Antipoden sehr gering ist, konnten die Bedingungen fr die Zerlogung nicht aufgefanden werden. Die Verbindangen tes racomisehen y-Cocains stellen ein gecignetes Versuehs- material fir weitere Untersuchungen dar, um dor lumstrittenen rscheinnng?) der partiellon Racemio die An- sehauungen you A. Ladeuburg und die entgeger H.W. Bakhuis Roozeboom au prafen. Bitartrat deer w-Cocsias. Yon der syathetischen Base warden 5 g mit 25 Weinssure verrieben und unter gelindem Krwirmen in 85 g Alkohol gelist, Bei vorsichtigom Abkthlon schieden sich allmiblich Rosetten feiner filziger Nadein aus, Nac U erystallisieren ans 150 com Alkobol betrug die Ausbeute noch 64 g; nach zwei folgenden Krystalisationen aus verdUanter Lostng isolierten wir 22g. Dabel inderte sich der Sehmelzp. 104° ‘und das Drehungsvermbgen nicht 810g in 1080 g Linang, d= 1,016, 1= 8, «=F 0%HH, [ep ~ + 89% Daraoe boreshnet sich fe dae Iiartet (Mt) = +39" Pir salzseures dy-Cocain, also auch fr die Base, finden wir [Bl] ~ +148°, fir das Bitartrat des d,y-Cocains (Schmelz punkt 190° Kore) (M|=-} 191°, woraus sich fir d-Weinsture [M] = 443° ergibt. 10008 g dyyacaichlorhydeat ia 20,58 g Lamang, d= 1,008, 13, 418, [olf = 45" ‘005! gdyp-Cocainbitatiat in 20,27 g Laeang, d= L007, 1=2, $4, for tag Aus dem Bitartrat des synthetisehen Alkaloids isolierten wir wieder die Base, dio sogleich den Schmelzp. 79—80° zeigte, fir sich und in Misehung mit dem Ausgangsmaterial 4,a-Bromeampher-A-sulfosaures r, y-Cocain. 2,2 aynthe- Aisches Cocain wusden mit 28 g Bromeamphersulfosiure von HE. Armstrong und ‘TM, Lowry’) in 90 cem heidem Wasser relist, Beim Abkthlen shied sich etwas Sirup aus, der erst °) a, 624, 98,1956 (1806); 8% 50 (IBN; 8K, Le49 LION; 4, 3279 (1907, Sica ‘dane E. Placher, 31-39, 890 und swar 8.72 (1900); B 4 945, FaBeote 4 1000. TH: Datith, C. 1010, Hy 620 ond 1912, 11800; fern K. Heo Hs, 1919 wad sa BS. 1960 1020, 9) Soe.8), 14st (102) and ewar 8.4481,Sere eee isch Tingerer Zeit und hinigem Rei feinkbrnige Salz biliete beim Umkrystalisioren aus Wasser (60 cem) langsam kleine Prismen vom Schmelzp. 182—188°, 8816 g in 2481 g Leung, d= 1005, 1=2,0= 4.9°4% opt = +5054, (y= +512", Hingegen krystaliserte das bromeamphersulfosaure ayy Cocain leicht aus verdinnter Listng in schin ensgebildeten Prismen vom Schmelzp. 206—207%, korr. 21,0015 in 4,27 Lmung, d= 10081, f= 48°, ‘wihrend nach der Regel von P. Walden) 462° zu erwarten ware Aus dem Bromeamphersulfonat des synthetischen Alkaloids gowannen wir ebenfalls die Baso vom Sehmelzp. 780° zuriick, die sich in Chloroformldsung als optisch inaktiv erwies. ‘Auch das camphersulfosawre Salz aus det rBase (gut ans- gbildote Blattchen yom Sehmelzp. 218° (korr), (i? = -+ 9,19) war vom Salz des aktiven Alkaloids (dune Nadeln vom ‘Schmelzp, 222° (korr.), [af = +87,81°) ganz verschieden. ‘Die Versueho zur Spaitang des Racemates fubrten schliedlich zum Erfolg, als wir statt des Cocains den dy,y-Bogoninester mit der dya-Bromeampher-f-euifosiure paarten und das Salz statt aus ‘wAbriger Lisung ans Kssigester krystallisieren lieBen, 20 g ry-Kegoninmethylester Visten wir xusammen mit 38 g de-Bromcampher-f-sulfosiure in heldem Pssigester and yerdimnten die Lisung noch mit otwas Alkohol, s0 da6. beim Abkiiblen die Abscheldang von etwas sirupisem Salze ver- nmieden wurde, Allmiblich scheiden sich mebrero Millimeter Jango Prismen von Sargdeckelform ab, dic bef 198° (korr. 201°) sschinolzen. Brate Daratellng: 10184 g in 19,864 g wligee Lésung, d= 1,018, mb TOT [a THA, (= BC ‘Zreite Durlliong: 1,01co g In 30820 wiBiger Taeong, A= 01 Las, ea $7859, (ofp = 720% (M8, Die kaystallographische Untersuchung des Salzes hat Herr Privatder, Dr. H. Steinmets ausgefdhrt, der so freuudlich was, ins die folgenden Angaben zur Verfigung zu stellen 4,y-Begoninmethslester-d,«-Bromcampher f-ulfonat (durch lpr = 473085, 4) Ph. Ch. 35, 208 (1804) Synthese des natitrlichen Cocaine, 126 Spaltung des d,l-Esters gowonnen). Rhombiseh bisphenoidiseh; ‘arbre = 0,6838:1:0,3420 (Fig. 1). ‘Die vorigenden Kryealle segten flgeads Pormen: 2 100} {10 ‘a2 p a0), +101, Allo Keyatalo sind prematach parlel dir @Acbes srugebildet; st nar an wenigen vorhanden, ‘mnd p oft Jn ctwa gleich grofer Avubildwng, ‘mache scbmal oder febend. Als Endfiehen der Pelnnen warde nur dle Porm r 10) Beobache, Die 001} Zove [st melt geatelt und nsigt sar Hebenblduag. Boroshoe! Beobechtet nse = (110;:(100) = nee tin = (ap:0D — sia Blea pee & (ye (t00) = 6 eray Fee = doy:4ioy = — “1835 + Fem = do0:(t40) = seers" eats" (0n):120) = sa"sry p= Gapstuan = ese Seatbatsit votlonien mach oq, Die KAJ ico ie optoten Aue Lt fe}, de tes Binks ehdcedcve, Aeenrinel fries FIG tide ls ur et Oph pes Tis Ptcensnilg athletic; le Atsguen aa bene Jolach te ogeghet tr Vghetehe Kine ‘ium Vergleich stl wir ans natfiichem 1Ester dare die beim Esbiten mit Kableuge elntetende Unlagerung und Sazch Wiederverestern ein Praparat des dpAfethglstors dar und fanden fir das Broncamphersifonst nach Unkrystallseren te Alkotol einen Sberenstinnenden Wert der sper: Drehuag Omg in 20 e¥ig Liang d= 016 1m 2,0 471 Der ant dem bromcampherslforanren Sel iellerte Methyl eater krpaalserte gut aut Stheriacher Losung und zeigte fr sich allen und im Genisch mit-nathlichem d,y-Mthylester (Sehmelsp. 115° nach A. Einhorn und A. Marquardt) den ‘Schmelap. 115° (116" korr). Mischen mit dem racemischen Fister drtekte dessen Schmelz. von 129 auf 113° hers, Die Beschreibung des J,y-Regoninmethyesters el mit dem Wert fir das Drehangsvermdgen ergtant, der am naltichen Praparat bestimmt wurde. fr Mathler In wABgeeLisag, 1006 bn 108484 g Lio, deson tad egal ei 101,126 Willstatter, Wolfes und Mader, Bel der Spaltung gewannen wir aus der Mutterlauge des Bromcamphersulfonats auch dio lForm des y-Kegoninmethyl- esters, die ebenfalls bei 115° schmolz und die zusammen mit, der gleichen Menge von d-Fster wieder das Racemat vom kore. Schmelzp. 129° lieferte, Beide Komponenten des y-Cocains sind also synthetiseh aug¥nglich geworden, un wir haben sowohl dic mit natir- lichem ,Rechtscocain® tbereinstimmende Verbindung wie ihren Antipoden, das 1,y-Cocain, rein dargestelt, Die Gewinnung der Verbindungen der 1,y-Hkgouinrcihe ‘wird durch Anwendung der zweiten Bromeamphersulfonsture ‘ verbessert, dio bol dor Zerlegung. es racemischen Ksters das entgegen- sesetrte Resultat ergab. Wir erh ten den L-y-Nothylester in Form tines schwerlOslichen Salzes, als wir fas Racemat mit der dya-Bremeam. -xesulforiure vou B.S. Ripping und W. J. Pope?) voreinigten und das (oline"Trennung) aus konzentrier= ter alkoholischer Lisung abgeschie- lene Salz aus heidem Methylalkohot rystallisieren lielen, Das i 243" schmelzende Salz ((a]8? = 8,47") lieforto bel der Zerlegung don reinen J, ysMothylester (les? = ae = 414° in’ LOprozentiger methyl- alkoholiseher Lisung), Horr F.MUllbauer hatte die Frenndlichkelt, uns folgende im Institut des Horen Geh. Rates von Groth ausgetahete Mes- sung mitzateiten: 1, w-Bhgoninmethylestr do Dromea Rombitch ispenciinehy a:b Biafnche Romibination [04114 sheral eres elionerJ1s}{1015 (10) (ig. 2 4) Soe 63 548 (1808) and wae 8.517; Soe. 67,284 5.86 8) und war ‘Spathens des netiirlichen Coocine. 127 - Bereshost _Beabachtat ous) = ere wo" (aoy)2cioy = asst" 16 aio}2c4t0 — sites" (upeaig Tw ws sway (xuysdo) or ora wor on eat0) 1a 80°30" ar 50 Spaltbarket nach (01) dewich. bene der optichon chien (001; Ane frtt je einer Aohte anf doa Fltohon doe Prirmas IIL Stampfo Biektre uf (100) spllze Bisektvix (010); diese Plicbe ttt jedoch an einem der Torliegenden Keytalle aa oamothylate dor Ekgoninester. Lins Jodmetiylat dee d, y-Methyletere, sei es aus dem syn- thetischen oder dem nativlichen Ester, unverdinnt oder in Losung dargestellt, schmilzt bei 208°, Kis ist in kaltem Methsl- alkohol schwer Wslich und krystallisiert in fimmernden Blatt- chen, Wir beobachten die Wntstehung derzelben Verbindung infolge einer eigentimlichen Umlagerung bei der Binwirkung ‘yon Sodmeths! auf unverdtinnton -Ekgoninmethylester in der Kale, sos Salat: datdng Ag — 11mg Sa: 500g Ag! Ber 3810 Get J 96.97, 83a. Moctwaiigrwee centsteht aus unverdinntem 1-Ekgoninester in der Warme, und zwar gleichfalls ‘unter Umlagerang, ein Jodmethylat (kurze Nadela, schwerldslich in kaltem Holzgeist), das den von A.Kinhorn und A. Friedlinder’) fir Rechte. ‘ekgoninmethglester angegehenen (von Willstatter und Bode?) altierten) Schmelap. 165% aufweist (es? =+ 11,25" in 5 pro- zentiger Losung). {022mg Sobets 4209 mg Ag. — 5,904 mg Subst: 8,200 mg Ag CMON." Berd S719" Geld Sts, 81,00 Diese noch unerklarton Isomerieverhiltnisso laden zu wel- teren Untersuchungen ein. ‘Der 1,9p-Methylester liefert unter allen Versuchsbegingungen dio you Willstatter und Bode®) beschriebene, in derben Nadeln oder Stibehen vom Sehmolzp. 185% (kore) keystalli- sierende Vorbindung. Das nimliche Jodmetbylat, beobachten 4) B. 2, 1482 (1698) und swar 140L, A. 886, 77 (1008). dim lapel mo pler pce arg128 Willstatter, Wolfes unt Mader, wir als Produkt der Rinwirkung von Jodmethy! auf den un- verdtinnten r-Methylester der gewihnlichen Ekgoninreihe. Die wahren 1- und d,l-kgoninmethylestarjodmethylate er- jelten wir hingegen, begleitet von den jodwasserstofisanren Selzen, beim Bekandela der in Methylalkobol, Chloroform oder Wssigester geldsten Ester mit Jodmethyl. Das -Jodmethylat sehmilzt bei 164° ((e]}* =— 178%, — 182" in Broz. Losung), des ajlJodmethylat (leiebt Ioslich in Holzgeist, Drusen aus Stidchen mit abgeschrigten Fnden) bei 162%’ Dio abnlich schmelzenden Jodide sind, wie auch ihre Mischschmelzpnnkte zeigten, bestimmt verschieden 1 PEetajodm. 4217 mg Subat: 8,165 mg Ag. — 6980 mg Subst 14220 1g Agd- 1H. 41 Btexaden. 8788 mg Subst: 6888 mg Ath CHOWN. Ber. J 818 Gut, 1692, 2661, 1 98 Die Jodmothylate der y-Reihe unterscheiden sich von den ‘Isomeren auch dureh ihre grédere Bestindigkeit gegen Alkalien*) r-Ekgoniamethylester, CoH,05N. Das Reduktionsprodukt des Tropinonearbonsiureasters i nicht eiubeltlich. Der kxystalisierte y-Hkgoninmethylester hinterlagt in der Mutterlauge einen dlig ieibenden Antei Darans igolierten wir in der Form von einheitlieh krystalli- siertem salzseurem Salze einen isomeren ster, der in seinen igensehaften dem auch nur als Ol erhaltenen natilichen ‘Ekgoninmethylester ahnlieh is 14852.mg Subst. (aus Krystal. Hydroclorid lanl): 026 com N (298, 135 mm, GON. Mor N40 Get. T10 ‘Das Chlorhydrat krystallisierto aus der mothylalkohotisch Lisung des r-Methylesiers mach Neutralisation mit salzssure- hualtigem Ather. Schmelzp. 195° (korr.) SoT0ng Seat: 0248 com N (BY, 150mm). — 5904 mg Sobel 5,580 mg AzCl Gol sONCh Boe. N595 CL 180 Gee 859 y 1518 ') Vel R Willetitter smd M.Hommer, A. 422, 10 L919/21) ond eae ‘Synthese des natirlichen Cocains, 129 Die beste Form fir Reinigung wnd Beschreibung des Ksters ist seine Benzoylverbindung. Ihre inheitlichkeit ist fr die Reinheit dieses Methylesters beweisond, der in der Mutterlauge von p-Verbindung noch von weiteren Reduktionsprodukten be- sleitet wird. ‘Umlagerang des r-Bkgoninestors in y-Racemat, ‘Wie LBkgonin in sog. Rechtsekgonin, so wird racemisches Hkgonin dureh Alkallauge in das vou Willstittor und Bode Deschriebene r,y/+Hkgonin umgelagert. Die angenommene") Kon- figurationsberiehung und Analogic mit ‘Tropin und y-Tropin findet dadurch Bestatigung. 3,4 g aliger Fkgoninmethylester wurden mit 12g 98 prox. Kalilauge 24 Stunden lang am Rockfludkthler erhitz Dann nentralisiorten wir dio Lasung mit Salzsture, klirton sio mit Koble und dampften im Vakunm cin, Die organisehe Substanz ‘wurde dem Selzrickstand durch Auskochen mit Holzgeist ent- aogen unl nach nochmaligem Verdampfen, das zum vollstin igen Entwassern notig war, durch eintagiges Kochen mit 1Oprozentiger methylalkoholischer Chlorwasserstofisiure ver- stort. Aus dor Athorischen Losung des gobildeten Raters sehieden sich 2g kleine farblose Prismen ab, die den Schmelz- punkt 128° (kore) ‘besagen und mit. r,p-Ekyoninmethylester identiseh waren. Auch das aus methylalkoholischer Losung der Komponenten erhaltene Jodmethylat vom Schmelzp. 182° (kor. 185°) und die Benzoylverbindung, die fir sich und beim Mischen mit einem nach Willstiuter und Bode aus Tropinon dar- gostellten Priparate bei 80° schmolz, bestitigte die Ientitat. rGoealn’ Cyl ON. Lor lige Ekgoninester wurde mit dor gleichen Menge Benzol verdant and mit dem zweiundeinbalbfachen Gewicht von Benzvestureanhydrid 4 Stunden unter RickiluB erwirmt, Darauf verdiunten wir mit Ather und versotzten dio Lasung mit wArigor Salzsbure bis zor souren Reaktion anf Congo- papier, Die abgetrennte Chlorhydratlosung wurde dureh Aus- Lthern yon Benzoesiure befreit und ammoniakaliseh gemacht, Dann isolierton wir das Alkaloid mit Xthor, worin es leicht 1H Willetatter und A. Bode, A. 826, 28 (1902) und war130 Wittst jer, Wolfes und Mader, Welich ist, und erhietton es beim Bindampfen als Sirup, der rasch krystallinisch erstarrte. Beim Umkrystallisieren’ aus Petrolither, worin es sich in der Warmo leicht st, bildete es gut ausgebildete, dache rhombisehe Prismen yom Sehmelzp. 79 bis 80% Das neue Racomat stimmt also im Schmelapunkt mit 1,y-Coeain aberein, aber die Mischprobe ergibt cine Krniedriguog, sum etwa 20°, HT mg Subst: 183815 mg COy, 3245 mg HO. — 52204 Sabet {2980'mg CO,,_ 5810 mg HyO. — "057 mg. SebeLs 0488 xm NO” 8b mm, — 10578 me Babs: 0451 com N GA", 1 mm, CH ON. Ber. C 6126 698 Nase Gel, YOK OTD 4 BAL TIE 42 G05 Die Krystalle dos -Cocains hat Horr Privatdor. Dr. H. Ste! ‘meta gemessen ‘und or hat uns durch freundliche Mittelang der folgenden Beschreibung zu Dank verpllichtet sh Goeain @yuthetscher Racemsts hombioeh hpyeumidaly a: 8:0 = O190:1 (Fig Das aus Ather kestlisierte Pripaat aigte Xytale mit Durchieaser bie Lem and felgonien Bormen: a|fot, 500), « pou, m{Lioh ots). Die eyo ad molot dutch Vorherachen ron # disk. (aflig mach loner Fiche, alter iat a > ‘hea it Fig, 8, _Usebenbeten Bede Fichen, auch Del lngsuncn Keyatallisren, Die aogegebenen Werte sind Mitel. verte ase Hinslalonengen, die bin 14° mach biden felt vow Mitel owelehen Herochnst— Resbachte reso = 21100 = “ sua bot, Spalarket: ache yllhommen sack by etwas weniger mic deutch mach a Dio Bhene dor optlichen Acbwon it lol. Der Winkel der oplscben Ashaen Set ser mabe to 40" dao it das duveh Spalltthen yo 0] fientbaro Intererensbild der apitson sek von dim durch Spaltltichon ash {100) schtberon der sampfon Birektrx Raunt ea wnterscheidn. Optiach posite. jug sted i cb A ee A Synthese des naturlichen Cocains 181 Jichen Cocain niher als dem sog. Rechtscocain und dem y-Race- at. Das Chlorhydrat ist in Wasser und Alkohol leicht Tislich tind bildet beim Umkrystallisteren aus letzterem rhombenfirmige ‘Tafelchen, in welehen nach Mittellang des Herrn F. MhIbauer (Institut d. Hr. Prof. v. Groth) komplizierte Zwillingsver- ‘wachsungen ser stark doppelbrechender zweiachsiger Krystalle vorliegen, Schmelzp. 187° (korr). 10370 mg Subwes 4495 mg AgCL GellyO.NC). Ber, C1 1044 Get 192, Wahrend die beiden y-Buson schyrer lisliche, gat krystal sierende Nitrate bilden, ist das 1-Cocain-nitrat leicht lislich und fille aus Kons. Lisuog dlig aus. Dioselben Unterschiede uegentber der y-Reihe weisen auch das Jodi und das Suiza Aloppelsalz auf. Nar das dbermangansanre Salz der neuen Base alll durch Schwerlisliehkelt auf und ist. gut krystalisioren. ‘Das Jodmothylat ist in Holzgeist schwer lslieh, es schmilzt wie |-Cocainjodmethylat bei 169° (kore) (Schmelzpunkt des y-Cocainjotmethylats 172 (korr.), dar r,y-Verbindung 213° (korn). ‘Spaltung des s-Cocains in a Das Bizartrot stellten wir dar aus syathetischem Alkaloid (@g) durch Auflisen mit der molekularen Menge (1,5) d-Wel inte in heigem Wasser (20 ccm), Bei langsamem AbKIlen ‘wiltreni melrerer Tage Krystallsierte das Salz in hombiseh Disphenoidisehon Prismen (a:2:¢- 1,5811:1:0,7054) und zwar ‘nur mit Noloedrisch ausgebildeten Formen. Das Bitartrat lieferte beim Umkrystallisioren’ aus Waster wohlausgebildete Prismen, die bei 114115" schmolzen und 2 Mole Krystallwasser ent. ielten. ‘1806 g Subst verloren Uber PyO, fa Vakosms lasgeam 701 Prom state Ber 128. 216 mg waateriae Subst: 14830 wg CO, 8048 ng 1,0. CallyOWN. Ber 0 8580 H R00 Gat 5492 BOT ‘Das fir den optischen Vergleich ous natielichem 1-Cocain \argestelite Bitartrat zeigte die gleich Krystallform und dey selben Schimelzpankt. Bitartrat aus synthetischem Cocain (21,0 enth). Antipoden18 Willstdtter, Wolfes und Mader, 10010 g tm 2,05 g wisergor Licung, d= 1011, 1 = % wf! =~ 8°82, wtrat des natllichen Cocains, 09098 in 21,18 winmerige Linung, d= 1011, 1 = 2, of! =~ 0°56; weg == ang" Die beiden Priparate zcigen also gleichsinniges und an- rtherni gleiches Drelngsvermégen, Das aus synthetischem Racemat vom Schmelzp.80° gewon- rene Bitartrat {ihrten wir in die freio Base aber, Sic krystall sierte sehr gut ans Ather und bildeto facho Prismen, die fr sich allein und im Gemisch mit nattirlichem Cocain bei 97—98? schmolzen. 5,040 mg Subst: 18,288 mg Cy, 8490 mg THO, — 9432 mg Soba: 14,00 00s, 3400 mg HO. — "409mg Sabsts 0220 eam NC, 1ST mo}, — 8040 ng Subst 0,147 com N (2, T40 mm). Oy HlON. Ber © e126 Hoot Get. oF81, 6148 TIT, TA 42000 Baza (ous Biarra) In 26,606 gChlooformlseung, d= 148%, Leases, Hieraus exgibt sich [ej?=—16,16%, wahrend O.Antriek?) fir natirliches Cocain in Chloroformlésung ermiitelt hat: [edge == 18,112" + 000586 pp = 10 bie 2. Das aus der alkoholischen Lisung des AIkaloids mit Stheri- scher Chlorwasserstofsiure gofillte Salz besa den richtigen*) Schmelzp. 192° Da sich die noch nnbekannte, fir die pharmakologisehe Priifung wichtige d-Base aus der’ Mutterlauge von 1-Cocain- GBitarixat nicht genlgend rein gevinnen lie6, isolierton wir den Antipoden dieses Salzes nit Mife von 1-Weinsdure, die wir ‘aus Teaubensinve mit Ginchonin darstellten. 8,5 ¢ 4,l-Base mit 28g, LWeinsiure in 18 g Wasser unter Krwarmen geldst, lioferion beim Frkalten 5, g, wach Umbeystallisieren 40 g -Cocain-L-Bitnrtrat yom Sehmélep. 112% 4410 mg Suet: verloren in Vakswin 980 mg 10. — 7418 mg Seat. (wusserialtg): 1,925 mg CO, 4800 mg 10. 9) B. 29, 910 (L981) wad ar 8.94 9) Dor im Dentachon Areuibuch . Aufl, § 120) angogubene Sehnel penkt ist unvchig: Dal in Rothachen Appar ela 18S® gefanden ‘Wind, borubt auf Zersetating der Substane bel dei eu langeamen Exhitecn, oymnese wes waterucnen Locate, 499 CyHlyOuN-BHLO. Ber 10 788 U 5180. Hee TA SAL y BAD 01006 g fa Wasser nu 10,014 g gels, d= 1014 I= 2, age =" 4088 _ Die aus diesem Salze isolierte Base keystallisierte aus Auer in sehen monoklinen Prismon yom Schmelzp. 98° S810mp Sabat: §260.mg COy, 2085 mg HAO. — 6,400 me Sabet 14895 9g Oy, 818 mg 1,0. GyON Ber. © e706 # Get. 5 OTA, 6106 4 8, tor ot Conn Chen ag li 4 14,1 Krystallograph. Unters. d. Herrn Privatdog, De. H. Steinmetz, 4: und Coco, aputhotieh und natch, Monoklinaphentidlch, 8se™= O55 17102485 @ = 106° In Grothe Chom. Krytallgraphi (V, & 897 (1910) iat das nach den Mesaungan von Tseherimak won Steinmet berechoete Achenverhtas tngogeben. ‘Du ich un ten neuerdingy dangetlton Keyetallnsionen You ‘yuthetschem T-'wied-Coatn sine vorspliche Uberintimmang der Ware tga war eine Neubereehnung der Hloneate gebote, xem der Wert vox P geen die Altaren Memungca evil wit ‘Wie dic folgnie Ubersiehtsugt, ergibt sick voleomens Ident von ayalietishim wed natlelem Cocsin, 100, ef00H, @ OT}, 9 fru, sfoTy, w 7 ‘Techormak hat a Stole on fT} die Form [171] angegeben, Hera scheint aber ein Lew vorullegen; weder an den rorgelogteny noch "lon daraus wukrpstalistorten Priparaten ware diese Porm boabuchtt, Magogen das haraktestince Spbeoid am 4 ‘Syathetscie 1 Cacain: ebeneo (Fig 4). Syatbetiteber Coens ebanao (Fig 8) m0, Natiiches Loca seg aw HT Rig 4 Mig. Der Habitos dee sup Alksho! ovtaltonen Kryatalle ft anit taflig ‘nach ¢, in dor Rogol otwns parallel der bAchao verlangert Aus Petrolere Serre errr eee ager eter eeeerEeeree eee her ecllt man ache lange linealirmige Primes von o vorhereecend mite and ¢, am dem Baden nar q und x Beobachist —_Beobachtet Sieay oa stay steot Sivae gos aetak’ sata” wae wa An Stolle von it beim d-Goexin siangoms8 of zu scten, Alle Priparss roigen rolltommono Spultbarkelt nach J Din Ehene dar optschen Acheon itt 1 sur Symmetrieebene. Die stumpfo Bleaktsix liegt im atampfon Winkel j, ct, 40" mit- der eAchee ‘doseblsbend. ‘i Die Atsiguren (Fig. 8) auf [00H {00} und (Tot) sind suf den Kry- talon der opteeh entgegengetton KSepor aplgebiileh gale; aim ‘ealichten tnd dic mit Altos! anf don Splice {01} 20 ehaltonden Berodhoet Gtcinmes) __(Tsshermat) ee ne hawk dat 2:6 (09:00) = — ms sae ere = (ion eooy = so 35° = wre near wee 4 en war, — « sernysotst 7 oy i fs | og ) emit 49 Fig. rEkgonin, CyH,,0,N. In der Untersuchung von R.Willstitter und A, Bode war as ans Tropinonnatsium mit Koblendioxya gebildete rohe Na- triamsalz der ‘Tropinoncarbonsiare das Ausyangsmaterial fir die partielle Synthese von 1,y-Coeain, Neben dem y-Pkgonin ‘wurde ein Isomeres beobachtet, aus dem Willstatter und Bode Gurch Erhitzen mit Salzsture w-ropin isolieren konnten, Des- halb warde dem Nebenprodukt dio Konstitution einer y-Lropis O-carbonsbute zugeschrieben.’) Diese Angaben enthielten Fehler, die berichtigh werden missen, Ws wire wohl vorellig zu be- ) A. SB, 40 (C005) wad awar 8 44 und 4 eeeeer ree eer tt eeeee creer etree 4100 aupten, dab dio y-Trapin-O-carbonsure nicht exstor, allen den Angaben ther die isoierte Verbiniing, und besonders der Feschretbung der Krystale, auch des Chlorhpdrats, Het nich eine Vorbiniung yonder Konsttation dar O-carbonsinre frunde, sonicen sie git far das fnolierte Racemat des gow Hiehen ‘kgonins, das also Willstatter und Bode. schon in Handen haten. Wenn cin ict zereetzliohe, yTropinliefernde O-Carbonsiure gebildet worde, so war doch anch d,[-Hkgonn cin Bestandtll der Redaktionsprodakte und dieses ist bel Abschoidung als schworHlsliches Chiorydeat and bet der Ent fernung, dos Chlorwasserstof® mit Silberoxpd als Triydrat ino liert worden. Bs entstehen also d,ly-tkgonin tnd -Ekgonin nach der angogebenen Aethode sus Tropinon io Hydrolyse unsores d,Cocains alee des entsprectenden Pkgoninmotigleters fahrien vir durch Sicheulessen mit Bary ‘waster bei Zinmertemperatar warend cir 'Voeke ens. Nach senauer Ausfallang des Butitms mit Selnvefelsire. dampfton ‘wit die Tsung mehrmals iit Alkohol ab und krystallserten den Rickstand wiederbolt aus 0 prozent. Alkahol um. Das kgonin ist in Kaltem Alkohol vil sehwerer Tlic als in vwarmem; 64 krystlisiere mit Molen Wasser in qlinzenden fechseitigen ‘afela, aie nach det Untersuchung es Herrn Dr. H. Steinmetz monoktin prismatisch sind wn hentiseh nit don von ibm vor nwansig Jahren gemessener des Trlydrat) Die wassechaltge. Sebstane schmilst unscharf rwischen 98 vod 118%, wird wider fest und schmilt uochmals und unter Zersetzung bei etwn 212° (rasch erbitat, el langsamen r= hiteen sehon bei eta 203% ‘4015 g See. vroren er Oy 901g. CimWON.EHO. Tom 050 8580" Gel, e. Von den Salzen ist bosonders charateristisch das Hatt cAlorhytrt (CyB O.N) HOI, doa in. Athyl- und. Methyltkcohol fehrsohsrer Italich ist nd. wasserfel in Taflehen rom Schmelr punkt 247° (anter Zere) kaystall 71808 mg Babs: 15,290 mg Uy 670 mg HHO. — 1, 1010 ig AgCL ting Salts B05 ng Ago EOC Te Osap8 hat OL sat Get RO TSB, we aaa a caeDas goldchlorwasserstofisaure Sulz bldete beim Umkrystall sigren aus helfem Wasser krenzweise grappierte Nadeln vom Schmelzp. 200°. Drittos racemischos Ekgonin (olatransisomere Tropanolearbonsiure). Bei der Reduktion Jes ‘Tropinoncarbousiureesters waren dor krystallisierende y-Hkgoninester und der élige Ekgoni ester, dessen Chloshydrat. gut krystallisert, von Nebenprodakten Degleitet, die in ihrer Menge und Zusammonsetzung weehselten, Ks gelang, dureh Hydrolyse mit Wasser daraus ein woiteres racemisches Ekgonin zm isolieren, ein geometrisch-Isomeres der belden bekannten Racemate, das sich von ihnen in der Lage des Carboxyls unterschetdot Das novo Ekgonin krystallisiert aus Wasser auf Zusatz von Alkohol oder aus heiBem Wasser, worin es sel leicht Wslich ist, in schinen zentimetergrofen Prismen, die 2 Mole Keystallwasser enthalten und bei 110° unter Wasserverlust schmelzen; die Substanz erstarrt bei weitevem Exhitzen wieder und schmilzt abermals bet 225° (299° korn, unter Anfschiumen, Die Verbindang zeigt die den Ekgoninen zukommende Bestindig- elt gegen Permanganat in schwefelsaurer Lasung. Far die Bestimmungen 1, 3, 6, 7. dienten Proben aus einer, fir 2, 4, 5, und & aus einer anderen Darstellung, 1. 626 mg Subst verloron bel 110" aber P.O, 1082 mg. — 2. 9,222 Sutat, veoeen 0,97 ng. — 8. 5,310 mg Suet: O80 mg CO, 4100 me HO. — 4. 2166 mg Sabet: 93920 mg CO,, 1,710 mg yO. — 8. 8022 ing Scots 6400 mg COy, %120:me HO. TOji6 mg Sabet 0,602 com N G2, 15 mm. — "189 mg Subst: 0288 cen N (108, TIO mm). — 8.91003 mg Subst 0200 com N 1", 155 mm) C4ll,0,N.21,0. Ber, 91,0 189 oss 198 N 68 Ger TTI, 404 Casi, 4890, 48717888, 88, 8.96 N69, 668, 098, Die Krystalle, die yon den Formen dor bekauaton Ekgonine ganz verschicden sind, hat Herr F.Mallbauer im Groth- sschen Institut gemessen: wir verdanken ihm folgende Angaben. °) Hel ener Pipa Leobreleten wie den Sehmele. 490%, dee mit ler Angabe fhe dns Chlornuret von Willathtter snd Bode (111209) herein Pea reer ee eree eee eereeeee eee Ise Drittos r-Ekgonin (mit 21,0 kryst). ‘Tekin pedal, Achuenverhiltnie bse 124043120... wikel: aw 88°80" = 199" 7 = 110"Y ‘Konbination ior voriogenden pach dor e-Achae paws state fot] T0)900 {10/1 ter den Keyetallen befinden fick casing mit eplpelllich entgorengosetster Anabidong (i. Tuad 8. a 108" sues sua 8" eros ois gone wear ama YVollkowmene Spaltbekeit nach (100) baw. ([0); auf (010) und (00) Ausbitt je einer optschen Achte; dic atumpfe Dives wilt bel den sehr ‘ark doppelbrechenden Krystallon sums Tell auf (010) wad (OF) aun. Ave: Tinebangracefe af (010) ned (TO) ctra Dag Chlorhydeat (0,ff,,0.N-HICL-H,O) ist in Alkohol sohr sehiwor lsich; Kempakte Krystilchen vom Sehmelzp. 280—238°, ‘Das neue Ekgouin erleidet beim Kochen mit konz. Alkalion nicht Isomerisation, sondern Wasserabspaltung; dabel entsteht ebetso wie beim Behandelo mit Bisessig-Chlorwasserstofl ein nnowes Anbydrockgouin, niumlich das racemische. Das ulimliche ‘auch, ans dlkgonin bet der Fis wirkang you Fisessig-Chlorwasserstoff in der Hitze und, aller- dings schwieriger, ebenso aus d,L-y-Hkgonin. Es biMlet ein gut keystallisiortes Perbromid nd Perjodid und es entfirbt Per- mangansaure in sehwefclsaurer Losung sofort; bei der kata-‘Spetiem ches nelieichen Coston. 139 138 iUstatter, Wolfes und Mader, Iytischon Hydrierung nimmt es die molekulare Menge Wasser- stoff auf. Dieses r-Anbydroekgonin, dessen Doppelbindung sich nach R. Willstitter und M, Bommer%) sowie nach J. Gada- mer und C. John) in 4? belindet: cH,—cH—c—co,t = 7 7] it o E | : Be: cu, ib hal 8 ? Bape if ae & jist in Wasser leicht, in kallem Alkohol schwer Isl oes Eg 2 stallisert. mit 1 Mol. HO und schmitzt, zuvor i a2 1 Z 226-2008 "unter Zerstiamng, Das Methplestesjodmethyat BE : 5 FILE Sehmiat bei 180% 4 z 19,540 mg Subst. verloren bei 120° 1,980 StF ib Ble? Gio a0. Bee IMO ett Get 1. La ee TE EE = le "00mg vam ust: 6850 mg 005 00mg H. — 101mg FEPEE eee ive es| Fe Shee ottcmn N (2,168 me) Er Be Ge,| = GH,ON. Ber Coase HL tg Nome : al Goes ese tes Se SF Fe ght ga] 6 |F BE Peg pete ie 5) A. ag, a9 (oven) und evar 82 i Ba FE 2 8, st css z é 2 -pumoo9 woxnye osndo woRLON—SuZ ofp pun uayostoDNs uapreq op JoRM yOTEIEq) ee ehle EBay el ec a BT adel zy ae gE Ur HP pe