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Theoretisoher Teil.
Tropinonosrbonranreer~r.
*Cocain, das als Racemat des in kleiner Menge in der
Cocapflanze vorkommenden Rechts-cocains gilt, ist von R. Will -
s t l i t t e r , A. P f a n n e n s t i e l und M. Bommer durch innermole-
kulare Acetessigesterkondensation des N-Methyl-pyrrolidin-
diessigesters auf dem Wege uber Tropinoncarbonsaureester ge-
wonnen worden l):
1 2-m
CHS-CH-CHS-COSC,Hs
H,- H-C&-COJ&H,
--t
C&-CH-CH-COSCSHs
L-L&
I
NCH
\
C 4
C'H ,-CHO
+ NH,CH, -+
(1 \NGB,) +
H,-&OH
I
CH,-C0,ca
--t
(1
CII,-CH-CH-CO~~
+-CH8+0
CH,-CH-CH-CO,ca
)+ 2HCI ---f i
CHS-CH-CH,
I 'I
N-CH, c=o
I
CE,-CH-CH,
I
+ 2 c 0 , + csc
SOC. 131, 762 (1917).
I)
3
J . T h i e l e u. J. Schneider, A. 389, 287 (1909): J. Thiele 11.
E.Weitz, A, 577, 1 (1910).
Synthese des natiirlichen Cocains. 113
Die beiden Carboxyle der Acetondicarbonsaure sind bei der
Tropinonsynthese von R o b i n s o n verloren gegeben worden.
Eine wesentliche Erweiterun g erf iihrt die Synthese, wenn man
die Dicarbonsiiure durch die von W i l l s t a t t e r und P f a n n e n -
s t i e l gewonnene Estersiiure ersetzt. In diesem Falle wird
niimlich nur das freie Carboxyl abgestoSen und das andere, das
gebundene Carboxyl geschont. Dann f iihrt dieser synthetische
Weg ebenfalls i n die Cocainreihe. Wir erhielten auf diese Weise
den Ester der Tropinoncarbonsiiure und fanden ihn identisch mit
dem Kondensationsprodnkt des Methyl-pyrrolidin-diessigesters.
Experhenteller Teil.
Tropinoncarboneanremethyleeter, I
CH,-CH-CH-CO&H,
I
NCH8 (!!4
I
CH,-CH----CEI,
I
Bei der Einwirknng von stanbformigem Natrinm anf den
Dimethylester der N-Methyl-pyrrolidin-diessigsaure in Cymol
entsteht nach W i l l s t a t t e r und Bommer ein Kondensations-
prodnkt, das durch die intensive Violettfirbnng rnit Eisenchlorid
nnd dnrch die Abspaltnng von Tropinon beim Kochen rnit ver-
diinnter Schwefels&nre als /?-Ketonstureester erkannt wurde.
Bei den in kleinem Maastab ansgefuhrten ersten Versuchen
war es noch nicht gelungen, dieses Zwischenprodukt rein dar-
znstellen; seine Loslichkeitsverhtiltnisse schienen nach den vor-
laufigen Beobachtungen nicht giinstig fur die Isoliernng zu sein.
Die Reinigung des Ketonsanreesters niid der thnlichen Athyl-
verbindung wird indessen durch die Bildung schbn krystalli-
sierter Hydrate erleichtert.
Das Kondensationsprodukt mird nnter Einleiten von Kohlen-
s4Lnre rnit etwas Eis verruhrt nnd die wiarige Losung des
Natrinmsalzes vom Cymol abgetrennt and dnrch Ausschutteln
mit Ather von etwas Ausgangsmaterial und Nebenprodukten be-
freit. Unter Kiihlung sanert man mit Salzdure bis znr Bliuung
von Kongopapier an, filtriert nnd stlttigt die Fliissigkeit rnit
Pottasche, nm ihr sodann den Ester durch zehnmaliges Bus-
schiitteln rnit Chloroform zn entziehen. Zur Reinigung fuhren
wir den basischen Ester ans der Chloroformlbsnng nochmals in
Schwefelshre von 33 Proz. tiber, setzen ihn mit Kaliumcarbonat
in Freiheit nnd isolieren ihn wieder durch Ausziehenmit Chloroform.
Nach dem Trocknen der Lbsnng mit Natriumsnlfat und voll-
sttndigem Abdampfen im Vakunm hinterbleibt ein 61, das beim
Verreiben mit etwas Wasser nnter Erwtrmnng zu einem Krystall-
knchen von Hydrat eratarrt. In wenig heidem Wasser anfgelost,
scheidet sich das Hydrat, das in kaltem Wasser immerhin leicht
loslich ist, wieder in farblosen Erystallkrusten ab; sie verlieren
das Wasser erst iiber Phosphorpentoxyd.
Der wasserfreie Ester, der auch ans wenig Methylalkohol
nmgeschieden werden kann nnd sich langsam in winzigen KrystL11-
chen abscheidet, zeigt den Schmelzp. 111O (korr); das Hydrat
118 lYills t a t t e r , Wo 1f e s und M a d er ,
I) SO~.
83, 648 (1893) nnd ~ w a rS. 577; SO~.67, 364 (1895) und m a r
S. 856.
Synthese des nariirlich Cocuins. 127
Berechnet Beobschtet
(011) :(oil) - 67O 34' 40"
(101) :(i oi) - 12S0 57' 16"
(110) :(iio) - 39O 35'
(011) :(110) 79O 8' 14" 79O 20' 17"
(011) :(101) 67O 0'12'' 66O 35'
(101) :(110) 330 5(Y 80" 8S0 50'
Spdtbarkeit nach (011) deutlich. Ebene der optiechen Achsen (001); Am-
tritt je einer Achee auf den Fli&hen des P r i s m 111. Stumpfe Bisektrir
auf (loo), spitze Bieektrix (010); dieae Flliche tritt jedoch an keinem der
vorliegenden Erystable mf.
wir als Produkt der Einwirknng von Jodmethyl anf den un-
verdtinnten r-Methylester der gewbhnlichen Ekgoninreihe.
Die wahren 1- und d, 1-Ekgoninmethylesterjodmethylateer-
hielten wir hingegen, begleitet von den jodwasserstoffsanren
Salzen, beim Behandeln der in Methylalkohol, Chloroform oder
Essigester gelbsten Ester mit Jodmethyl. Das l-Jodmethylat
-
schmilzt bei 164O ([u]ao= - 17,6O, 18,2O in 6proz. Lbsung),
das d, l-Jodmethylat (leicht lbslich in Holzgeist, Drnsen aus
Stikbchen mit abgeschrggten Enden) bei 162O. Die ghhnlich
schmelzenden Jodide sind, wie auch ihre Id&chschmelzpnnkte
zeigten, bestimmt verschieden.
I. I-Eetejodm. 4,717 mg Subet.: 3,165 mg AgJ. -
6,969mg Subet.:
4,720 mg AgJ.
11. d,l-Eshjodm. 5,786 mg Snbet.: 3,885 mg AgJ.
C,lH,oOsNJ. Ber. J 37,19
Gef. ,, I. 36,27, 36,61, XI. 36,30.
Die Jodmethylate der 9-Reihe nnterscheiden sich von den
Isomeren auch durch ihre grotere Bestandigkeit gegen Alkalien.')
r-Ekgoninmethylester, C,,H,,O3N.
Uas Rednktionsprodukt des Tropinoncarbonsanreesters ist
nicht einheitlich. Der krystallisierte WEkqoninmethylester
hinterlgbt in der Mutterlange einen olig bleibenden Anteil.
Darans isolierten wir in der Form von einheitlich krystalli-
siertem salzsaurem Salze einen isomeren Ester, der in seinen
Eigenschaften dem auch nnr als 61 erhaltenen naturlichen
Ekgoninmethylester ahnlich ist.
3,952 mg Subst. (Bus krystall. Hydrochlorid ieoliert): 0,245 ccm N
(23O, 755 mm).
C,,H,,O,N. Ber. N 7,04 Gef. 7,lO.
Das Chlorhydrat krystallisierte aus der methylalkoholischen
Lbsung des r-Methylesters nach Neutralisation mit salzsaure-
haltigem Ather. Schmelzp. 195O (korr.).
5,073 mg Subet.: 0,245 ccm N (1S0, 750 mm). -
5,964 mg Subst.
3,650 mg AgCl.
C,,H,,O,NCI. Ber. N 5,95 C1 15,06
Gef. ,, 5,59 ,, 15,16.
3 Vgl. R. W i l l a t a t t e r uiid M. Bommer, A. 422, 15 (1918/21) unC
ewar S. 35.
Synlhese des naturlichen Cocains. 129
Die beste Form fur Reinignng und Beschreibnng des Esters
ist seine Benzoylverbindnng. Ihre Einheitlichkeit ist fur die
Reinheit dieses Methylesters beweisend, der in der Mutterlange
von *Verbindung noch von weiteren Rednktionsprodnkten be-
gleitet wird.
Umlagernng dee r-Ekgoninesters in +Racemat.
Wie 1-Ekgonin in sog. Rechtsekgonin, so wird racemisches
Ekgonin dnrch Alkalilange in das von W i l l s t i l t t e r nnd Bode
beschriebene r,+Ekgonin umgelagert. Die angenommene l) Kon-
3gurationsbexiehung nnd Analogie rnit Tropin nnd 9-Tropin
findet dadnrch Bestatigung.
3,4 g bliger Ekgoninmethylester wurden rnit 12 g 33proz.
Kalilauge 24 Stunden lang am RuckflnSkiihler erhitzt. Dann
nentralisierten wir die Lbsnng mit Salzsanre, klilrten sie mit
Kohle nnd dampften im Vaknnm ein. Die organische Substanz
wurde dem Salzriickstand dnrch Anskochen rnit Holzgeist ent-
zogen nnd nach nochmaligem Verdampfen, das zum vollstln-
digen EntwSssern notig war, durch eintagiges Kochen rnit
loproZentiger methylalkoholischer Chlorwaseerstoffsilure ver-
estert. Bus der atherischen . Losnng des gebildeten Esters
schieden sich 2 g kleine farblose Prismen ab, die den Schmelz-
ponkt 128O (korr.) besaSen und rnit r, iy-Ekgoninmethylester
identisch waren. Anch das aus methylalkoholischer Losung der
Komponenten erhaltene Jodmethglat vom Schmelzp. 182O (korr.
1860> nnd die Benzoylverbindung, die fur sich und beim Nischen
mit einem nach W i l l s t a t t e r und Bode aus Tropinon dar-
gestellt,en Praparate bei 80° schmolz, bestatigte die Identitat.
r-Cocain, C,,H,lO,N.
Der olige Ekgoninester wurde rnit der gleichen Menge
Benzol verdannt nnd rnit dem zweinndeinhalbfachen Gewicht
von Benzoesaureanhydrid 4 Stunden unter RuckflnS erwkmt.
Darauf verdunnten wir rnit Ather und versetzten die Losung
rnit walriger Salzsaure bis zur sauren Reaktion auf Congo-
papier. Die ubgetrennte Chlorhydratlbsung wnrde dnrch Bus-
lthern von BenzoesLure befreit und ammoniakalisch gemacht.
Dann isolierten wir das Alkaloid rnit Ather, worin es leicht
1) B. Willetgttcr und A. Bode, A. 326, 23 (1902) und zwar P. 47.
9*
130 W i l lstat ter, Wolfes und Ma der,
loslich ist, nnd erhielten es beim Eindampfen als Sirup, der
rasch krystallinisch erstarrte. Beim Umkrystallisieren aus
Petrolgther, worin es sich in der Wlirme leicht lost, bildete es
gut ausgebildete, flache rhombische Prismen vom Schmelzp. 70
bis 80°. Das neue Racemat stimmt also im Schmelzpnnkt mit
r,q-Cocain iiberein, aber die Mischprobe ergibt eine Erniedrigung
um etwa 20°.
5,417 mg Subst: 13,315 mg CO,, 3,245 mg H,O. - 6,268 mg Subst.:
12,980 mg GO,, 3,346 mg H,O. - 10,357 m g Subst.: 0,423 ccm N (200
755 mm). - 10,578 mg Subst.: 0,431 ccm N (24O, 756 mm).
C,,H,,O,N. Ber. C 67,26 H 6,98 N 4,62
Gef. ,, 67,04 67,32 ,, 6,71 7,12 ,, 4,62 4,65
Die Krystalle des r-Cocains hat Herr Privatdoz. Dr. H. S t e i n -
metz gemessen nnd er hat uns durch frenndliche Mitteilnng der
folgenden Beschreibung zn Dank verpflichtet.
d, l-(=ocain (Synthetieches Racemat).
@.. 1 .
k -7-
b ' 81,I , .
Ithombiech bipyramidal; a :b :c = 0,6192 : 1 :0,6223
Das aus Ather krystallisierte
(Fig. 3). Praparat zeigte
Fig. 4. Fig. 5.
Der Habitue der aus Alkohol erhaltenen Krystalle ist meist tafelig
nach c, in der Regel etwas parallel der b-Achse verllingert. Aus Petrol-
134 Willstutter, Wolfes und Mader,
ather erhKlt man eehr lsnge lineelflirmige Priemen von c vorherrechend
mit a und 4, an den Enden nur q nnd x.
Beobachtet Beobachtet
Berechnet (Steinmete) (Tecbermak)
1-2 d-8 1-nat. d-nat.
a : c = (100):(001)= - *73O 04' - 7 9 50'
Q : c = (ioi): (001)= - *60°25' - 60° 30'
q : c = (011):(001)= - *44O 26' - 44' 44'
q : e = (011):(ioi) = 690 21' 690 25' 6gn30' 690 25' -
4 :a = (011):(100)= 78' 0' 780 08' 770 58' - -
:a = (iii):(ioo) = 56O 29' 560 30' 56O 34' - -
0 : c = (ill):(001) = 66' 40' 66' 35' 66' 28' 66' 39' 66' 50'
o : 4 = (iii):(ioi) = 36038' 36034' 36082' 360 44' 36037'
w : q = (111): (011)= 460 31' 450 43' 45040' - 450 48'
An Stelle von w iet beim d-Cocain'einngemu w' zn setzen.
Alle Priiparate eeigen vollkommene Spaltbarkeit nech {Ool).
Die Ebene der optiachen Acheen ist I BUT Symmetrieebene. Die
etumpfe Bisektrix lie@ im etumpfen Winkel 8, ca. 40° mit der a-Achse
einschlieSend.
Die k z i i g u e n (Fig. 6) auf {OOl],(LOO] und (i01)sind auf den Kry-
stallen der optiech entgegengeeetzten Kiirper epiegelbildlich gleich ; am
deutlicheten eind die mit Alkohol auf den SpaltflLchen {OOll zu erhaltenden
Fig. 6.
r-Ekgonin, C,H,,O,N.
I n der Untersuchnng von R. W i l l s t L t t e r und A. Bode war
das aus Tropinonnatrinm mit Kohlendioxyd gebildete rohe Na-
triumsalz der Tropinoncarbonsaure das Ansgangsmaterial fur
die partielle Synthese von r, y-Cocain. Neben dem v,-Ekgonin
wnrde gin Isomeres beobachtet, ans dem W i l l s t a t t e r und Bode
durch Erhitzen mit Salzsliure v-Tropin isolieren konnten. Ues-
halb wurde dem Nebenprodukt diaXonstitution einer V-Tropin-
0-carbonsaure sugeschrieben.') Diese Angaben enthielten Fehler,
die berichtigt werden miissen. Es ware wohl voreilig zu be-
l) A. %%, 42 (1902) und zwar S.44 und 54.
Synthese des natiirlicfien Cocains. 135
haupten, daS die 9-Tropin-0-carbonsame nicht existiere, allein
den Angaben iiber die isolierte Verbindung, nnd besonders der
Beschreibung der Krystalle, auch des Chlorhydrats, liegt nicht
eine Verbindung von der Konstitntion der 0-carbonsgnre zu-
grunde, sondern sie gilt fur das isolierte Racemat des gewbhn-
lichen Ekgonins, das also W i l l s t a t t e r und Bode schon i n
Handen hatten. Wenn eine leicht zersetzliche, qTropin liefernde
0-Carbonsiiure gebildet wurde, so war doch auch d,l-Ekgonin
ein Bestandteil der Reduktionsprodukte und dieses ist bei der
Abscheidnng als schwer lbsliches Chlorhydrat und bei der Ent-
fernung des Chlorwasserstoffs mit Silberoxyd als Trihydrat iso-
liert worden. Es entstehen also d,l-y-Ekgonin und d,l-Ekgonin
nach der angegebenen Methode aus Tropinon.
Die Hydrolyse unseres d,l-Cocains oder des entsprechenden
Ekgoninmethylesters fuhrten wir durch Stehenlassen mit Baryt-
wasser bei Zimmertemperatur wahrend einer Woche aus. Nach
genauer dusfiillung des Bariums m i t Schwefelsaure dampften
wir die Lbsung mehrmals mit Slkohol ab und krystallisierten
den Ruckstand wiederholt aus 90 prozent. Alkohol um. Das
Ekgonin ist in kaltem Alkohol vie1 schwerer loslich als in
warmem; es krystallisierte mit 3 Molen Wasser in glanzenden
sechsseitigen Tafeln, die nach der Untersuchung des Herrn
Dr. H. S t e i n m e t z monoklin prismatisch sind und identisch rnit
den von ihm vor zwanzig Jahren geniessener des Ttihydmts.')
Die wasserhaltige Substanz schmilzt unscharf zwischen
93 una 118O, wird wieder fest und schmilzt nochmals und unter
Zersetzung bei etwa 212O (rasch erhitzt), bei langsamem Er-
hitzen schon bei etwa 203O.
0,0748 g Subst. verloren uber Ps060,0172 g.
C,H,,O,N.SH,O. Ber. 3H,O 22,60 Qef. 22,99.
. Von den Salzen ist besonders charakteristisch das Ha&
chlorhydrat (C,H,,O,N),HCl, das in Athyl- und Methylalkohol
sehr schwer lbslich ist und wasserfrei i n Tafelchen vom Schmelz-
punkt 247 O (unter Zers.) krystallisiert.
7,898 mg Subet: 15,290 mg CO,, 5,470 mg H,O. - 19,687 ma; Snbet.:
7,040 mg AgCl. - 8,692 mg Subet.: 3,105 mg AgC1.
C,,H,,O,N,CI. Ber. C 53,04 H 7,67 C1 8,71
Gef. ,, 52,80 ,, 7,75 ,. 8,85, 8,84.
1) A. a. O., S. 55.
136 W i l i s t a t t e r , W o l f e s und Y a d e r ,
Fig. 7. Fig. 8.
(100) : (001) = - *
80047'
(100) :(010) = - *
65O 17'33"
(010) :(001) = - *113O 24'
(oio) :( i i 0 ) = - * 44O 40' 45"
(iio) :(Too) = - 69O 55'
(ioo) :(001) = 99O 13' 99O 14'
(oio) :(001) = 66O 46' 66O 26'
Vollkommene Spaltbarkeit nach (100) bzw. (Too); auf (010) und (oio)
Auetritt je einer optiechen Achse; die etnmpfe Bisektrix tritt bei den eehr
stark doppelbrechenden Kryetallen zum Teil auf (010) und (oio) aue. Bus-
liiechungsschiefe auf (010)und (oio) etwa lo.
Das Chlorhydrat (C,H,,O,N.HCl.H,O) ist in Slkohol sehr
schwer lbslich; kompakte Krystallchen vom Schmelzp. 230-233 O.
Das neue Ekgonin erleidet beim Kochen mit konz. Alkalien
nicht Isomerisation, sondern Wasserabspaltung; dabei entsteht
ebenso wie beim Behandeln mit Eisessig-Chlorwasserstoff ein
neues Anhydroekgonin, niimlich da s racemische. Das nlmliche
r-dnhydroekgonm erhalten wir. auch an8 d,l-Ekgonin bei der Ein-
wirknng von Eisessig-Chlorwasserstoff in der Hitze nnd. aller-
dings schwieriger, ebenso aus d,l-y-Ekgonin. Es bildet ein gut
krystallisiertes Perbromid und Perjodid nnd es entfiirbt Per-
mangansaure in schwofelsaurer Lbsung sofort; bei der kata-
~ ~~ ~
Ubersicht uber die beiden racemischen und die zhgehorigen optisch aktiven Cocaine.
(Die Schmelzpnnkte sind komigieit.)
~~
Natitrl. Cocain (I-Cocain) Synthet. d,l-Cocain Synthet. d,l-y-Cocain Natiirl. Bechtscocain
(d, y-Cocsin)
. Cocain- Schmelzp. 98 O Schmelzp. 79-800 Schmelzp. 81,5 Schmelzp. 49-45O
'
h base Monokline sphenoidische Rhombieche bipyramidale Monokline sphenoidische btw. 46-47'
u Prismen und Tafeln Prismen Tafeln strahlig-prismatiech
-G
cocain- Schmelzp. 192 O Schmelep. 187O Schmelzp. 205-206 O Schmelep. 205'
chlorhydrat rhombische bisphenoidi- rhombenFormige Zwillings- rhombenfdrmige Tlifelchen Nadeln und langgezogene
3 ache Tafeln verwachaungen Bliitter
0
Andere Nitrat und Jodid leicht Nitrat, Jodid und HgC1,- Nitrat und Jodid schwer Nitrat und Jodid schwer
s
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I r e
NCH,
CH*-bH-bH,
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