TEMA 1.

- INMUNIDAD FRENTE A INFECCIONES:

BACTERIAS, VIRUS, HONGOS, PARÁSITOS.
martes, 15 de octubre de 2019
12:56

• El sistema inmunitario reconoce lo propio para mantenerlo íntegro y lo no propio lo

elimina (patógenos, antígenos de histocompatibilidad no apropiados en trasplantes…).

• Principalmente el sistema inmunitario tiene que hacer frente a infecciones.

Características inmunidad antiinfeccionsa:

o Inmunidad innata. Reconoce patrones frecuentes en gérmenes y da una respuesta

automática (Toll receptors). Sistema monocito-macrófago, neutrófilos, … Es una
primera barrera.

o Inmunidad adaptativa. Actúa coordinadamente y casi al mismo tiempo con el

sistema innato.

o Interacción con el huésped. Los gérmenes tienen mecanismos de evasión.

Polisacáridos de superficie que dificulta la unión de los Toll-receptors y por tanto la
fagocitosis. Pueden hacer que cada cepa nueva tienen superficie con moléculas
diferentes. En el caso de las intracelulares, pueden inhibir la unión al lisosoma,
recubrirse de sustancias en la membrana de manera que los radicales superóxidos
no son efectivos y otras escapan del fagosoma. En el caso de los virus, tienen
variación antigénica (varían las proteínas de superficie), pueden inhibir la
expresión del MHC-I (expresa antígenos extraños) el SI no sabe que la célula está
infectada, pueden producir moléculas que inhiben la RI como la IL-10
(antiinflamatoria), o pueden infectar células del SI. En el caso de parásitos, pueden
reducir su inmunogenicidad (variando antígenos de superficie, secuestro
anatómico; se localiza en lugares difíciles de alcanzar por el SI, enmascaramiento
antigénico; se recubren de proteínas del propio organismo no reconociéndose por
extraño, cuando son atacados se desprenden de cubiertas teniendo otra
totalmente diferente).

o Daño de la respuesta. La inflamación aguda puede producir daños según el lugar

(por ejemplo la faringe en un niño o en el cerebro). También se puede producir un
Shock séptico si la infección se extiende al resto del organismo porque no ha
podido controlarse la inflamación. En el shock tóxico los gérmenes pueden estar
localizados pero sus toxinas se diseminan activando al sistema inmunitario en todo
el organismo. Puede producirse autoinmunidad como la fiebre reumática (ataque
antigénico por similitud de residuos antigénicos). En el caso de bacterias
intracelulares, se forman granulomas para tratar de mantener las células
infectadas localizadas. Si crece mucho el granuloma puede necrosar y los
macrófagos destruyen el tejido donde están (pulmón, hígado, etc.). Los virus
pueden lisar las células atacando a órganos (hepatitis B por ejemplo) o pueden
salir de las células sin lisar pero si infectan a muchas células el SI puede fagocitar
tantas produciendo un daño tisular. Los virus alteran también el sistema
inmunológico pudiendo desencadenar enfermedades autoinmunes. Los parásitos
pueden producir granulomas y fibrosis (filaria, obstruye el sistema vascular o
linfático no pudiendo drenar la extravasación).
Bacterias

• Hay bacterias que tienen replicación extracelular como el Neumococo.

• Y otras con replicación intracelular como Mycobacterium tuberculosis.

• Bacterias extracelulares:

o Inmunidad Innata:

• Fagocitosis. Se produce la fagocitosis por la opsonización de residuos

patogénicos frecuentes, esta opsonización facilita el contacto con el
fagocito.

• Activación del complemento. Cuando se activa el complemento produce una

perforina que crea un poro en la bacteria y esta se lisa. El complemento está
en el plasma.

• Inflamación. Mediada por factores bioquímicos y citoquinas por macrófagos

liberados tras la fagocitosis. Para que la infección no se disemine.

o Inmunidad adaptativa:

• Si ya se había entrado en contacto con la bacteria la se activan los linfocitos

T y B y se liberan los anticuerpos al medio, respuesta mucho más rápida.

• Neutralización. Los anticuerpos actúan recubriendo el germen impidiendo

que la bacteria o toxina cree un daño.

• Opsonización. Facilita la fagocitosis.

• Activación del complemento por la vía clásica (dependiente de anticuerpo).

 • Bacterias intracelulares:

o Inmunidad innata:

• Fagocitosis. Relativamente resistente a no ser que expresen antígenos

propios de las bacterias en la célula que han infectado y por tanto las células
NK lo reconocerán y fagocitarán la célula.

• Células NK. El INFgamma liberado por estas células activa los macrófagos.

o Inmunidad adaptativa:

• Linfocitos T:

§ Los T colaboradores liberan INFgamma activando macrófagos y

produciendo muerte de la bacteria fagocitada.

§ Los T citotóxicos matan las células infectadas.

Hongos

• Tienen crecimiento extracelular o intracelular.

• Generalmente afectan a las vías respiratorias.

• Inmunidad innata:

o Principalmente la fagocitosis por los neutrófilos. Se libera IL-17 que activa a los
neutrófilos.

• Inmunidad adaptativa:

o Los linfocitos Th estimulan el INFgamma activando macrófagos.

Virus

• Siempre de crecimiento intracelular.

• Inmunidad innata:

o El INF de tipo I, inhibe la replicación viral.

o Las células NK eliminan las células infectadas por virus que expresan proteínas
extrañas de los virus.
 • Inmunidad adaptativa:

o Las inmunoglobulinas recubren la superficie del virus bloqueando la entrada de

éstos en las células.

o Los linfocitos T citotóxicos destruyen las células infectadas.

Parásitos

• Extracelulares o intracelulares.

• La inmunidad innata suele ser poco eficaz.

• Inmunidad adaptativa:

o Parásitos diferentes provocan respuestas inmunitarias diferentes:

• Helmintos: Anticuerpos IgE que cuando se unen a eosinófilos se liberan

mediadores químicos que lisan a parásitos.

• Protozoos que sobreviven en macrófagos, los TH1 tienen que producir

INFgamma para activar el macrófago a alta actividad y eliminarlo.
TEMA 2.- BASES FISIOPATOLÓGICAS DE LA
INFLAMACIÓN. LA INFLAMACIÓN COMO CAUSA DE
ENFERMEDAD.
martes, 17 de septiembre de 2019
16:57

• Es el mecanismo a través del cual el sistema inmuno va a proteger de los

microorganismos. Es un concepto inmunopatológico. Es el primer paso que tiene el
cuerpo para resolver una cosa que le ha agredido (tanto externa como interna).

• Se produce un desplazamiento de leucocitos y moléculas plasmáticas hacia el sitio de la

agresión.

• Su objetivo es librar al organismo de la agresión y reparar la lesión.

• Si no se termina y se mantiene puede ser patológica. Y va a destruir poco a poco el

organismo dejando secuelas.

• Intervienen elementos bioquímicos o celulares.

• Síntomas principales:

o Tumor. La estructura se hincha.

o Rubor. La vasodilatación de la estructura produce enrojecimiento y calor.

o Dolor. Al aumentar la extravasación de líquido se comprimen las estructuras y se

produce dolor.

o Pérdida de la función. Si se inflama un órgano éste puede perder su función.

• El principal elemento para tener inflamación son los vasos sanguíneos.

o La córnea y el cartílago articular no tienen vasos sanguíneos.

• El endotelio permite que las células migren para producir la inflamación.

• El trasudado es cuando hay extravasación de líquido sin inflamación. El exudado es por

un elemento activo, ocurre en la inflamación (tiene proteínas para la coagulación).
TEMA 3.- TOLERANCIA INMUNOLÓGICA. BASES
FISIOPATOLÓGICAS DE LA AUTOINMUNIDAD.
jueves, 19 de septiembre de 2019
17:04

• Hay dos tipos de tolerancia:

o Central. En los órganos donde maduran las células.

o Periférica. Actúan una vez los de tolerancia central no son suficientemente

eficientes. Si las células autoreactivas escapan del tipo o médula ósea.

• En la tolerancia central, en el caso de los linfocitos T en el timo hay un estadío que son
los linfocitos doble positivos (CD4+ y CD8+ al mismo tiempo) a partir de ahí y en función
del tipo de reconocimiento de antígenos propios se pueden producir dos selecciones:

o Positiva. Los linfocitos siguen madurando para abandonar el timo como células
maduras.

o Negativa. Alrededor de un 95% de las células mueren.

• Lo que ocurre es que conforme van avanzando en el siguiente estadío empieza a

disminuir la expresión de CD4 y CD8 y empiezan a expresar un marcador de activación
CD89. Según sea el reconocimiento del TCR si es bajo para los antígenos propios las
células deberían pasar a la periferia, se produce la selección positiva:

o Empiezan a disminuir los genes RAG (activadores de la recombinación).

o Aumenta expresión de genes apoptóticos Bcl2.

o Aumenta expresión de CD4 o CD8.

o Aumenta expresión de otros marcadores como CD3 y CD5.

• Si el reconocimiento es alto, se produce la selección negativa:

o Se activan las rutas de las caspasas y la célula entra en apoptosis.

o Translocación de fosfolípidos que también activa la apoptosis.

Mecanismos de tolerancia periférica

• Ocurre cuando células autorreactivas escapan la tolerancia central y pasan a vías

periféricas.

• Linfocitos T y Linfocitos B
 1. Ignorancia clonal.

2. Anergia clonal.

3. Control homeostático.

4. Células supresoras.

5. Regulación idiotípica.

6. Retroalimentación por Ac y/o CK.

7. Apoptosis y regulación del ciclo celular.

Ignorancia Clonal

• Cualidad por la que los clones de linfocitos autorreactivos específicos sobreviven y

permaneces competentes, pero sin llegar a activarse.

• No se van a activar porque no llegan a contactar con el antígeno:

o Porque la mayor parte de las células parenquimatosas de los tejidos no expresan

MHC II. Los linfocitos que acaben escapándose de los vasos y pudiendo entrar en
el parénquima no contactan con los antígenos parenquimatosos (propios) sin
atacar. Es un Secuestro de autoantígenos.

o Presencia en la superficie de linfocitos potencialmente autorreactivos, de

moléculas y/o receptores, que en lugar de facilitar el acceso de la sangre al
parénquima, lo dificulta.

Anergia clonal

• Es el mecanismo mejor comprobado de tolerancia periférica.

• El linfocito aquí si que contacta con el antígeno y por lo tanto hay activación.

• En este caso el linfocito se vuelve tolerante, anérgico (no produce respuesta).

• La célula anergia, bajo señales apropiadas, puede transformarse de nuevo en una célula
funcional porque es un estado jerarquizado de la célula. Es un estado transitorio que es
reversible.

• La diferencia entre tolerancia o activación después de haber reconocido un antígeno, no

va a ser más que un estado energético (una diferencia de intensidad). Para que un
linfocito pueda actuar como célula efectora tiene que adquirir la suficiente energía para
pasar al estado funcional o activado, si no alcanza esa energía se vuelve tolerante
(anérgica).

• Los mecanismos que permiten que una célula tenga más energía o menos para ser
efectoras o tolerantes es:
o Dosis (cantidad de antígeno administrado) y su vía de administración.

• A dosis muy bajas o dosis muy altas de antígeno no hay equilibrio entre
antígeno y anticuerpo y se produce tolerancia a dosis baja (no hay suficiente
antígeno para estimular al SI) o tolerancia a dosis alta (hay tanto antígeno
que el SI no es capaz de responder).

• Vía de entrada:

§ Oral, intravenosa, inhalada. Menor respuesta inmunitaria.

§ Subcutánea, intramuscular. Mayor respuesta inmunitaria.

o Ausencia o disminución de moléculas coestimuladoras. El CD40 lo presentan las

células presentadoras de antígeno (el CD40L es el ligando del CD40). Esos
marcadores son fundamentales para que se produzca la activación completa tanto
de la célula presentadora de antígeno como de los linfocitos T. Cuando la célula
está en reposo, no hay patógenos ni inflamación, esas moléculas como otras
(CD28, CD80, CD86) se expresan muy poco. Cuando se produce la activación,
porque hay ambiente inflamatorio o patógeno, empiezan a expresar más CD40 y
más CD40L con lo que hay más posibilidad que se unan y se activen, en esa
activación se aumenta la expresión de otras moléculas coestimuladoras como el
CD80, CD86,… Y más posibilidad de activar a más células. Esta expresión dará más
"energía" para el estado de activación que dará la respuesta efectora, en
condiciones de reposo no se activarán tanto y por tanto no serán efectoras si no
que serán tolerantes o anérgicas.

o APCs inhibidoras de las células T. Hay varios tipos de células dendríticas:

• Célula dendrítica de tipo 0. En condiciones normales si recibe estímulos de

tipo inflamatorio se transformará en células dendríticas de tipo I que
expresan gran cantidad de IL-12 y gran cantidad de moléculas
coestimuladoras. Cuando contacte con un linfocito Th0 (virgen) madurará a
un linfocito Th1 (activo). Si tiene un microambiente en moléculas
supresoras, madurará a célula dendrítica de tipo II que sigue teniendo
expresión de moléculas coestimuladoras pero expresará IL-12 en bajas
cantidades. Cuando esta célula contacto con un linfocito de Th0 lo madurará
a Th2 (que es antiinflamatorio y menos agresivo que el Th1). Si la célula
dendrítica de tipo I está rodeada en citocinas antiinflamatorios madurará a
célula dendrítica tipo III (tolerógena), prácticamente no produce IL-12 y
presenta baja expresión de moléculas coestimuladoras. Cuando contacte
con un linfocito Th0 pueden ocurrir dos cosas: o lo transforma en Th2 o pasa
a ser Treg o Th3 (células más inactivas).
Control homeostático

• Intervienen los Inmune check-points (puntos de control inmunológico). 2 moléculas más

conocidas son CTLA-4 y PDL1.

• El CTLA-4 es más afín por su ligando (B7) que el propio CD28, cuando no hay patógenos
la respuesta tiene que frenar. El CTLA-4 es una molécula inhibidora.

• Cuando se une CD28 con B7 el linfocito T se activa.

• Otro ejemplo en un linfocito T, es el PD1 que es inhibidor. La APC tiene otras moléculas
de carácter inhibidor como el PDL-1, éste impide la activación del linfocito T.

• Deprivación de nutrientes. Consiste en que las células del SI tengan poco acceso a
sustancias que son fundamentales para proliferar como es el Triptófano. El enzima IDO
cataboliza el triptófano provoca la carencia de éstos en los linfocitos T que son
especialmente sensibles a la carencia de esta sustancia.

Células supresoras

• Muchas células intervienen regulando los mecanismos de tolerancia periférica

suprimiendo la actividad de linfocitos T autorreactivos.

• Células supresoras:

o Linfocitos TH2 (CD4+).

o Linfocitos TH3 (CD4+).

o Linfocitos TC2 (CD8+).

o Macrófagos productores de IL-10.

o Células dendríticas de tipo II y de tipo III.

o Células Tgammadelta-2.

o Células NK/T.

o Mastocitos, linfocitos B, basófilos, queratinocitos, células placentarias.

o Células T reguladoras (Treg). Son las primeras en llegar a cualquier parte, cuando
están allí y tocan a una célula la convierten en tolerógena (le quitan energía para
activarse). Son fundamentales para estos mecanismos de tolerancia periférica.
Una población viene directamente del timo, cuando los linfocitos CD4+ inmaduros
reconocen los antígenos propios con una afinidad intermedia. Cuando salgan a la
periferia contactarán con otra célula dendrítica también inmadura pero adquiere
la suficiente energía con una APC de tipo III para poder activarse y pasar a ser
célula T reg madura.
 • Prácticamente cualquier célula del SI y del organismo son capaces en un momento dado
de producir citocinas (IL-10) supresoras capaces de intervenir en estos mecanismos de
tolerancia periférica.

Regulación idiotípica

• Cualquier idiotipo de un anticuerpo por sí mismo pueden ser inmunogénicos, capaces de

estimular a otros linfocitos B para que produzcan anticuerpos antiidiotipo. 2 tipos de
anticuerpo antiidiotipo:

o Uno que reconoce zonas CDR (parte del anticuerpo que contacta con el antígeno).
Es capaz de estimular todavía más la respuesta. Función activadora.

o Uno que reconoce zonas frame (no tan específicas del antígeno). La respuesta que
se produce es inhibitoria.

• Un anticuerpo induce la activacion de un segundo que puede estimularlo o inhibirlo.

Redes idiotipo-antiidiotipo.

Regulación por anticuerpos

• Se produce por antígenos polivalentes (se unen a idiotipos de más de un anticuerpo).

• Se unen simultáneamente, en el linfocito B, a la Ig de membrana y a receptor para el Fc

de las inmunoglobulinas (RFcy).

• Se genera una señal inhibidora de la activación.

• Regulación por citocinas:

o Th1. Respuesta celular.

o Th2. Respuesta humoral.

o Cada uno de ellos es capaz de suprimir al otro. El IFNgamma del Th1 inhibe la
proliferación de Th2. La IL10 Th2 inhibe la proliferación del Th1.

o A parte también están las Th17, Th3 y las Treg que regula a todas.

Apoptosis y regulación del ciclo celular

• Intervienen moléculas que favorecen el ciclo celular como las ciclinas y quinasas
dependientes de ciclinas o moléculas que inhiben el ciclo celular.

• (No es tan importante)

TEMA 4.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO I. ALERGIA.
martes, 24 de septiembre de 2019
17:02

• Las otras hipersensibilidades se caracterizan por tener por otros mecanismos aunque
pueden llamarse coloquialmente como "alergias". Como la alergia por metal (alergia tipo
IV). Son alergias retardadas. La alergia verdaderamente es de tipo I que es inmediata.

• Hay muchos factores que intervienen en este proceso, muchos son ambientales.

• Se teoriza que en 30 años el 70-80% de la población tendrá alergias. Hoy en día es el

20%. Una de las teorías dice que como somos más higiénicos, provoca que nuestro
sistema inmunitario no pueda inmunizarse bien.

• Las enfermedades tipo II, III y IV van a estar relacionadas con las enfermedades
autoinmunes reconociendo proteínas de órganos específicos y atacando mediada por
anticuerpos (tipo II).

• La tipo III es sistémica, no detecta antígenos en órganos. Son antígenos solubles que
forman inmunocomplejos por la sangre y cuando precipitan atacan (varios órganos).

• La tipo IV no está mediada por anticuerpos y es retardada.

• 5 anticuerpos:

o IgA
o IgG
o IgM
o IgD
o IgE

• La Ig que menos tenemos en un individuo normal, no alérgico, es la IgE (culpable de

generar los procesos de alergia).

Historia

• No va a salir mucho en examen.

• Portier y Richet definieron el término de anafilaxis. Intentaron generar profilaxia en un

perro para el veneno de medusa, dando dosis subletales para inmunizarlo frente al
antígeno. No generaron profilaxis si no que el perro murió por una reacción exagerada
del SI (anafilaxis). Es una reacción de sensibilidad que se genera de forma inmediata para
elementos que no deberían provocar respuesta inmune.

• Profilaxis = vacuna. Inmunizar previamente.

• Pirquet definió el concepto de alergia. Es una reacción hipersensible que puede generar
diversos síntomas que en situaciones normales no debería producirse. El responsable no
es el elemento si no el individuo.
 • Cooke y Coca separaron las condiciones experimentales en las que se podía generar
alergia de la capacidad inherente al individuo o parte hereditaria de esta
hipersensibilidad que la definieron como atopía (predisposición genética a tener
hipersensibilidad de tipo I). Todas las personas atópicas tienen alergia, pero no todas las
personas alérgicas son atópicas.

Proceso alérgico

• Se tiene que producir un entrecruzamiento, el linfocito B se tiene que unir a su antígeno

por dos BCR (el antígeno tiene que tener dos epítopos iguales, los antígenos suelen ser
proteínas iguales). El linfocito B se va a activar y va a presentar ese alérgeno a un
linfocito Th2 (que tiene citocinas antiinflamatorias, libera principalmente IL-4 que va a
hacer que el linfocito B secrete IgE).

• La IgE se une a mastocitos y basófilos (receptores Fc para la IgE). Esos mastocitos y

basófilos se sensibilizan y están esperando a que el alérgeno entre (respuesta rápida).
Cuando el alérgeno entre se dispara la liberación de histamina y de otros elementos.

• Hay una fase inmediata de la respuesta y una fase tardía que mantiene la inflamación y
regula la respuesta (hasta 24 h).

• Factores que intervienen:

o Herencia somática en la que existen alelos HLA responsables de la predisposición

genética (atopía).

o Exposición repetida al alérgeno. (una primera vez nunca generará una respuesta
de hipersensibilidad tipo I).

o Naturaleza del alérgeno:

• Proteínas son los componentes más alergénicos.

• También pueden ser haptenos que se unan a proteínas. O adyuvantes que

estimulan al sistema inmunitario (suelen presentarlo los parásitos).

o Linfocito Th2:

• La IL-4 provoca que el linfocito B genere IgE.

• El eosinófilo tiene en sus gránulos histaminasa que destruye la histamina y

disminuye la reacción. En fases de alergia se elevan los dos.
• Moléculas que intervienen:

o Receptores para IgE son los más importantes. Es el que provoca que empiece la
reacción de alergia. Dos tipos:

• FcERI. Es el que primero actúa en la reacción. Es un receptor de alta afinidad.

Con poca Ig se va a unir antes a este receptor. Siempre está ocupado por IgE
(se sea o no atópico). La diferencia es en el número de receptores para cada
célula y el número de células. Una persona alérgica tiene muchas células y
muchos receptores para un alérgeno.

§ Cadena alfa donde se une la IgE. Tiene regiones ITAM (motivos

basados en tyrosina que se fosforilan y causan una cascada que llega
al núcleo y regula la respuesta).

§ Cadena beta que atraviesa membrana 4 veces. Tiene regiones ITAM.

§ Cadena gamma que son similares a las cadenas Z.

§ CH2 y CH3 son los que se unen al receptor. Tiene que haber
entrecruzamiento (unirse a dos receptores). Las regiones ITAM
también se entrecruzan para activarse.

• FcERII. Es un receptor de baja afinidad. Tiene una forma soluble, por

autoproteolisis se puede liberar a la sangre como CD23s e interviene en la
regulación de la propia respuesta alérgica y formación de Ig.

§ Solamente se une a la CH3 de la IgE.

§ Está básicamente en los linfocitos B. Cuando la IgE se une a este

receptor cuando hay muchas IgE, éste parará de producir IgE.

§ De forma soluble aumenta la producción de IgE. Esto ocurre por

autoproteolisis. En sangre aumenta la producción porque no deja que
la IgE la autobloquee. Ese CD23 es capaz de unirse al CD21 que
estimula la producción de IgE.

• Mecanismos de activación:

o Anticuerpos antiisotipo y antiidiotipo. También va a juntar los dos receptores,

juntando sus regiones ITAM promoviendo la activación de la célula.

o Entrada de Calcio por ionóforos. Hay ionóforos que hacen poro en la membrana
permitiendo la entrada de calcio y activando la célula.

• Cuando se es alérgico a muchas cosas la respuesta es menor porque hay muchos tipos
de receptores (una para cada alérgeno) y por tanto no se produce tanta respuesta (es
más difícil que se genere el entrecruzamiento, es más improbable).
• Células:

o Basófilos o mastocitos. Sangre/tejido.

• Tiene los gránulos unidos a la membrana para que la respuesta sea más
rápida.

o Eosinófilos. Frente a parásitos. Están en sangre.

• Serie de eventos bioquímicos:

o Está en el power

• Mediadores:

o Histamina. Es una amina biógena. Se une a receptores específicos para histamina

H1, H2, H3, H4.

• El H1 es el que interviene en la alergia. Los antihistamínicos bloquean esos

receptores. Genera contracción del músculo liso intestinal y branquial (es
peligroso en el shock anafiláctico), aumento de la permeabilidad,
incremento de la secreción del moco y otros fluidos. Efectos en la fase
inmediata.

o Leucotrienos y prostaglandinas. Son mediadores lipídicos que tienen efectos

sobretodo en la fase tardía y del retorno a la normalidad.

o Citocinas. Las más responsables son la IL-4 (generan el cambio de isotipo a IgE) y la
IL-5 (genera reclutamiento a los neutrófilos y eosinófilos).
TEMA 5.- ENFERMEDADES ALÉRGICAS.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO.
jueves, 26 de septiembre de 2019
17:00

Enfermedades alérgicas clásicas

• Síntomas característicos de individuos atópicos (con predisposición genética).
o Rinitis
o Asma
o Urticaria - Dermatitis

• Marcha atópica/alérgica:

o Camino clínico que recorre el enfermo atópico durante la evolución cronológica de

sus enfermedades alérgicas.

o Es el cambio de la sintomatología que se produce en la madurez:

• En los neonatos es la alergia a alimentos (sobretodo la leche) y el eccema.

• El asma es muy raro en neonatos es más común en infantes (7-8 años).

• Luego cuando llega la temporada de la primavera es más común la rinitis.

• Alérgenos:

o Son las moléculas que van a generar la respuesta de hipersensibilidad tipo I.

o Tenemos que diferenciar los alérgenos de personas atópicas que suelen ser
neumoalérgenos (inhalantes) como ácaros, pólenes, hongos, epitelios, insecto.

o Otros alérgenos no relacionados con la atopía son las alimentarias, medicamentos

y picaduras de insectos.

• Reacciones en la piel:

o Mastocitos cutáneos (histamina).

• Se une a células endoteliales y producen la contracción y liberación de

prostaciclina, ácido nítrico y factor activador de plaquetas provocando la
dilatación de vasos y generando liberación de agua y suero (edema y
eritema alrededor del habón). El edema es la acumulación de líquido
(blanquecino) y el eritema la vasodilatación de los vasos que están alrededor
(color rojizo). Esto en la reacción inmediata.

• En la reacción tardía está producida por IL-4 y TNF de los mastocitos que
provoca la infiltración de leucocitos e inflamación. Se piensa que está
relacionada con eccema crónico.
 • Dermatitis atópica. Suele relacionarse con antecedentes familiares de
atopía. Más a menudo en niños pequeños y por lo general se desarrolla
durante la lactancia. Con frecuencia las concentraciones séricas de IgE están
elevadas. El individuo alérgico presenta erupciones cutáneas
• Asma.

o Provocado por estrechamiento de los bronquios. Potencialmente mortal.

o Características:

• Hiperreactividad bronquial. Las vías aéreas se dilatan y obstruyen

dificultando el paso de aire (sensación de ahogo).

• Obstrucción reversible.

o Asma extrínseco. Relacionado con la exposición al alérgeno, hipersensibilidad tipo

I. El ataque de asma es cuando se expone al alérgeno. Elevada IgE.

o Asma intrínseco. Ocurre tras un ejercicio prolongado, cambios de temperatura,

cuadros infecciosos y algunos tumores. Situaciones de estrés físicos. Provocan los
mismos síntomas pero no está relacionado con el alérgeno. No hace falta que la
persona sea alérgica. El alérgeno llega a travesar las vías pero se deposita en las
vías bronquiales (por eso la reacción de hipersensibilidad ocurre ahí).

o 2 fases:

• Temprana. Mediada por la liberación de histamina, prostaciclinas,…

• Tardía por la infiltración de eosinófilos y neutrófilos que liberan citocinas

permitiendo que se aumente la inflamación y se tapone la luz bronquial por
el propio moco.

• Rinitis alérgica:

o El trastorno atópico más usual. También conocida como fiebre del heno.

o Resultado de la reacción entre los alérgenos transportados por el aire y los

mastocitos sensibilizados en las mucosas conjuntival y nasal.

o Los síntomas comprenden exudación acuosa de las conjuntivas, la mucosa nasal y

las vías respiratorias superiores, así como estornudos y tos.

• Anafilaxis sistémica:

o Es una reacción de hipersensiblidad tipo I sistémica.

o Se inicia por un alérgeno introducido directamente en el torrente sanguíneo

(penicilina) o absorbido en el intestino (alimentos) o la piel (látex) o picaduras de
insectos.

o Vasodilatación y exudación de plasma sistémica, caída de la tensión arterial.

 o Clínica.

• Minutos. Urticaria generalizada, calambres abdominales, vómitos, diarrea,

neurosis de angustia (sensación de muerte).

• Hipotensión vascular, broncoespasmo, contracción intestinal y

sobreproducción de moco.

o Tratamiento:

• La adrenalina es el fármaco más adecuado para reacciones anafilácticas

sistémicas:

§ Relaja el músculo liso.

§ Reduce la permeabilidad vascular.

§ Mejora el gasto cardíaco.

§ Aumenta la concentración de cAMP en mastocitos que bloquea la

degranulación.

• Alergias alimentarias:

o De los primeros síntomas son los edemas en distintas partes del cuerpo.

• Diagnóstico IN VIVO

o Test cutáneo o prick test: consisten en la reproducción de una reacción de

hipersensibilidad inmediata en la piel inyectando a nivel de la epidermis una
pequeña cantidad de alérgeno. El alérgeno se une a la IgE de la superficie de los
mastocitos de la dermis activándolo e induciendo a la liberación de mediadores.
Este es el modelo característico de la reacción de hipersensibilidad inmediata. Lo
denominamos reacción de habón y eritema, producida por la inyección
intradérmica del alérgeno a los sujetos sensibilizados. En el transcurso de unos
minutos se producen varios acontecimientos:

• La zona central se enrojece por la vasodilatación.

• Hay salida de plasma desde las vénulas y se produce edema local,

formándose el habón.

• Los vasos de los bordes del habón se dilatan produciéndose eritema.

• Las vénulas están dilatadas y las células endoteliales ligeramente separadas,

de modo que dejan pasar plasma pero no células sanguíneas. Esta reacción
se desarrolla en 15-20 minutos y dura menos de 1 hora. Este test tiene una
serie de ventajas como:

§ Se pueden realizar muchos tests en poco tiempo.

§ El resultado se obtiene en minutos.

 § Los resultados son fáciles de interpretar y claros o son técnicas “in
vivo” muy seguras. Desde el punto de vista de su significación, las
pruebas cutáneas se correlacionan con medidas directas de la
sensibilidad del órgano diana de la alergia como la prueba de
provocación.

• Diagnóstico IN VITRO:

o Consiste en la determinación en sangre de anticuerpos IgE frente a los alergenos,

mediante un inmunoensayo. El test clásico es el RIST, en el que se usaban discos
de papel como fase sólida y se detectaban los anticuerpos con un anti-IgE marcado
con radiactividad. Es una técnica no demasiado utilizada en la clínica por resultar
menos sensible que el prick test y mucho más cara. Una técnica más avanzada es
el RAST donde se usan esferas a las que se les puede unir distintas
inmunoglobulinas.

• Tratamiento (farmacoterapia):

o Los antihistamínicos son lipofílicos que atraviesan la barrera hematoencefálica

llegando al cerebro causando somnolencia (efecto secundario).

o Hoy en día hay antihistamínicos de segunda generación que no contienen los

anillos químicos que le dan los efectos lipofílicos y no son somnolentes.

o También se utilizan antialérgicos dirigidos a leucotrienos y prostaglandinas.

o Otro tipo de tratamiento con cromoglidato sódico impide la entrada de calcio

impidiendo la degranulación.

o …
o Adrenalina.

o Corticoides (cortisona). Son inmunosupresores muy fuertes. Normalmente se

utilizan en dermatitis.

• Tratamiento (inmunoterapia):

o No es una vacuna porque no es una profilaxis. Es una hiposensibilización.

o Se extrae el alérgeno y se inyecta a dosis que ni siquiera genere respuesta alérgica.

Se va aumentando poco a poco la dosis (botes verde - amarillo - rojo).

o Es una forma de en venz de generar una respuesta Th2, se genera una respuesta
Th1 y que el linfocito B deje de producir IgE y empiece a producir IgG (que es lo
que produce una persona no alérgica). La IgG opsoniza al alérgeno y el neutrófilo
lo fagocita.
o Esta terapia conlleva un problema, la preparación de extractos es un proceso
sencillo en el cual se macera el material de partida y se extraen las proteínas que
contiene en una solución tamponada. El resultado es que se obtiene una mezcla
extremadamente heterogénea de miles de proteínas en la cual hay unas pocas
proteínas realmente alergénicas y entre estas sólo 3 ó 4 alérgenos realmente
potentes. Esto plantea el dilema de la dosificación correcta de los extractos para
diagnóstico e inmunoterapia, ya que el auténtico “principio activo” de los
extractos son estas proteínas alergénicas, que deben estar representadas siempre
al mismo nivel para que los productos sean eficaces y sobre todo seguros. No
existe una estandarización a nivel mundial buena de los extractos alérgicos. Ya que
de todas las proteínas de un alérgeno hay unas que son los alérgenos mayores (los
verdaderamente responsables de la respuesta alérgica, son aquellas proteínas que
sesibilizan a más del 50% de los pacientes) y los alérgenos menores (no provocan
esa respuesta tan fuerte y además son minoritarios).

o El IHR se prueba en pacientes mediante prueba cutánea y se mide actividad,

posteriormente se evalúan los lotes con método RAST.

o La inmunoterapia persé es la adición de anticuerpos. Por ejemplo el Omalizumab

que es el anticuerpo anti-IgE monoclonal humanizada que cuando se inyecta se
une con la IgE libre para que ésta no se una al mastocito. Por lo tanto se
disminuyen los níveles de IgE soluble y los mastocitos disminuyen los receptores
para IgE causando una respuesta menor. De momento este tratamiento solo da
resultados con las alergias alimentarias.
TEMA 6.- REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD.
martes, 1 de octubre de 2019
17:03

• Reacción de hipersensibilidad. Reacción abberrante, exagerada y anormal del sistema

inmune utilizando los mismos mecanismos que tiene el sistema inmunitario para una
respuesta fisiológica.

• Tipos I. Mediado por IgE y mastocitos. Alergia.

• Tipo II. Mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos celulares o tisulares fijos.
Enfermedades autoinmunitarias específicas de órganos (aunque no siempre se afecta a
un solo órgano).

• Tipo II. Mediada por depósitos vasculares de inmunocomplejos circulantes (anticuperos,

en distintos tejidos).

• Tipo IV. Mediada por LT y macrófagos, frente a antígenos celulares o tisulares fijos.

Patogenia Tipo I

• Se llama hipersensibilidad inmediata mediada por IgE que tras el primer contacto con el
antígeno de un alérgeno, parte de esa IgE se fija a la membrana de mastocitos
(receptores para IgE), individuo sensibilizado. Tas un segundo contacto parte de ese
alérgeno desencadena la formación de nueva IgE pero otra parte se una a la IgE y se va a
entrecruzar a la IgE de mastocitos liberando los gránulos vasoactivos de mastocitos y
basófilos.

Patogenia común Tipos II y III

• Las diferencias entre el inicio de la reacción entre el tipo II y tipo III es que en la de tipo
III la membrana del tejido tiene anticuerpos que se han unido a la membrana. En el tipo
II solo un tejido concreto expresa el autoanticuerpo.

• Enfermedades autoinmunes u organoespecíficas.

• En el tipo III los autoanticuerpos que forman parte de los inmunocomplejos van dirigidos
contra antígenos que están presentes en todas las células nucleares del organismo. Los
inmunocomplejos se depositan en vasos de diferentes tejidos y órganos, ocurre
simultáneamente en más de un órgano. Las enfermedades autoinmunos que dan lugar
son enfermedades autoinmunes sistémicas.

• Los inmunocomplejos activan al sistema del complemento que es es el responsable de

mediar la patogenia de las reacciones de tipo II y tipo III. Los mecanismos de lesión son
prácticamente idénticos.
• Mecanismos de tipo II y tipo III:

o Lisis celular por el MAC.Una vez se ha unido el autoanticuerpo al antígeno se

activa el sistema del complemento que a través de la vía clásica (a través de los
anticuerpos) se activa la convertasa de C3 y C5 que finalmente formará el
complejo MAC (complejo de ataque a la membrana) que lisará las células del
tejido.

o Lisis celular mediada por fagocitosis. Además de formarse el MAC, la activación

del complemento conlleva la liberación a sangre de componentes como el C3a y
C5a (anafilotoxinas) que dilatarán los vasos próximos y aumentan la
permeabilidad favoreciendo que lleguen neutrófilos, horas más tarde macrófagos
y si continúa la inflamación linfocitos. Los macrófagos limpian la zona y liberan
citocinas de tipo proinflamatorio (IL-1, TNF,..) que recluta más neutrófilos y
macrófagos.

o Incremento de fagocitosis por opsonización. Durante la formación del

complemento el C3b es capaz de opsonizar a tejidos y células. Cuando una célula
está opsonizada hace más atractiva a la célula a células fagocíticas que van
llegando y tienen en su membrana receptores para el C3b además de receptores
para el Fc de la IgG y la fagocitará mejor.

o Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Mediada por células NK que

tienen en la membrana receptores de baja afinidad para el Fc de la IgG. El
marcador es el CD16. La célula NK llevará a cabo una lisis mediada por
anticuerpos.

• Otros mecanismos de lesión de Tipo II

o Cuando la TSH de manera fisiológica se une al receptor que tienen las células
foliculares tiroideas produce T3 y T4. Hay anticuerpos que son capaces de emular
el efecto que tiene la TSH, cuando el anticuerpo se una, como el anticuerpo tiene
una alta afinidad por el receptor, de manera que la célula estará produciendo
continuamente T3 y T4 (hipertiroidismo funcional autoinmune o enfermedad de
Graves Bassedow).

o A veces los anticuerpos son de tipo bloqueante y no emula el efecto de la

hormona. En los receptores de la acetilcolina en la sinapsis, un autoanticuerpo
puede bloquear a los receptores impidiendo que se una la acetilcolina provocando
una hipofunción (miastemia gravis, provoca cansancio muscular).
• Ejemplos de enfermedades de Tipo II (ver tabla)

o Glomerulonefritis.

o Síndrome de Goodpasture (hemorragia pulmonar).

o Anemia hemolítica autoinmunitaria. Son anticuerpos dirigidos frente antígenos

presentes a los hematíes.

• Tipos:

§ Anticuerpos calientes. Mediada por IgG1 e IgG3 que a temperatura

corporal se unen muy bien.

• La primaria es idiopática (la que vemos y no sabemos de donde

viene).

• La secundaria si procede de un linfoma.

§ Anticuerpos fríos. Mediada por IgM. Se produce activación del sistema

del complemento produciendo hemólisis.

• También puede ser idiopática o primaria (de causa

desconocida).

• Secundaria acompañada de infecciones, patologías

linfoproliferativas de tipo B como en el caso anterior.

• En el Test de Coombs directo, se incuban hematíes con anticuerpos

humanos dirigidos frente a la IgG y otra IgG humana dirigida frente a
moléculas del complemento. Cuando se incuban y se fije el anticuerpo a las
inmunoglobulinas unidas a las células se produce una aglutinación por la
acumulación de hematíes. Permite detectar la presencia de autoanticuerpos
o complemento en la superficie de los hematíes.

• En el Test de Coombs indirecto, permite detectar la presente de anticuerpos

dirigidos frente hematíes en el suero del paciente. Se incuba el suero y los
anticuerpos se pegan a los hematíes, se añade una antiIgG humana que se
unirá a anticuerpos pegados a hematíes produciendo aglutinación de
hematíes.

o Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria. Se producen manchas hemorrágicas

por rotura de vasos pequeños periféricos. Son manchas permanentes que tiñen la
superficie de la piel.

o Pénfigo vulgar. Anticuerpos dirigidos contra las células epidérmicas. Se forman

ampollas dolorosas que pueden romperse y pueden infectarse.

o Pénfigo foliáceo. En este caso es más superficial que el pénfigo vulgar. También se
puede formar en la gingiva (encías).
 o Miastemia gravis. Parálisis que empieza habitualmente en los párpados de los
ojos. Fatiga en los músculos por inhibición de la acetilcolina en el músculo
mediada por autoanticuerpos.

o Enfermedad de Graves. Exoftalmia (ojos saltones) y Bocio difuso (agrandamiento

de la tiroides). Hipertiroidismo.

o Diabetes mellitus resistente a la insulina. Anticuerpos bloqueantes (bloquea al

receptor donde se une la insulina).

o Anemia perniciosa o anemia megaloblástica. Anticuerpo dirigido hacia el factor

intrínseco, lo bloquea, este factor actúa como factor para que la vitamina B12 se
absorba bien. La vitamina B12 favorece la hematopoyesis.

• Enfermedad del suero aguda experimental: Tipo III

o Es un modelo animal que ha servido de base para estudiar la patogenia de estas

enfermedades autoinmunes sistémicas.

o Se inyecta a un conejo albúmina sérica bovina, el SI del conejo produce

anticuerpos. El antígeno en sangre empieza a disminuir por la formación de
inmunocomplejos porque se van depositando en los tejidos. Sobre los 8-9 días
alcanza el punto máximo, que dará lugar a la triada característica de las
enfermedades autoinmunes sistémica (riñón; nefritis, articulaciones; artritis y
vasos sanguíneos; vasculitis). Esto ocurre en humanos pero mantenido de forma
crónica.

• Ejemplos de enfermedades de Tipo III

o Lupus eritematoso sistémico. Antígenos dirigidos fundamentalmente frente

antígenos nucleares. Se afecta el riñón, las articulaciones y vasos sanguíneos
(nefritis, artritis y vasculitis que puede afectar al corazón; pericarditis, pulmón;
pleuritis, piel; exantema de alas de mariposas. Cada individuo puede manifestar la
enfermedad de una determinada manera.

o Panarteritis o poliarteritis nodosa. En este caso los antígenos que desencadenan

no son propios si no extraños. Antígeno Australia de hepatitis B.

o Glomerulonefritis post-estreptocócica. El antígeno que desencadena también es

extraño. Antígeno de la pared de Streptococcus.
Hipersensibilidad de tipo IV

• Hay una células presentadora de antígeno que en personas predispuestas los linfocitos
TH1 se estimulan produciendo citocinas (INFgamma sobretodo que activa a los
macrófagos potenciando todas sus funciones). Como consecuencia la respuesta es un
daño tisular producido por los supermacrófagos que ataca a los antígenos propios.

• Esa reacción que se produce habitualmente suele alcanzar un pico a las 48-72 h de
haberse iniciado el contacto con el antígeno. Reacción de hipersensibilidad retardada (a
diferencia de la de tipo I que es inmediata).

• A veces también los propios linfocitos citotóxicos pueden producir cantidades

importantes de INFgamma que estimula a los macrófagos.

• Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+. Los efectores son los linfocitos T
citotóxicos que llevan a cabo una reacción de citotoxicidad (eliminan células diana del
organismo, normalmente infectadas por virus normalmente poco citopáticos, por si
mismo hace poco daño a las células). El daño viene dado más por los linfocitos T
citotóxicos. Eso ocurre en enfermedades como la coriomeningitis linfocitaria (virus) en
ratones o en algunos tipos de hepatitis en humanos.

• Ejemplos de enfermedades de tipo IV:

o Eccema de contacto. Consiste en la aparición de un eccema en las zonas de roce

de la piel con elementos como el níquel o cromo. Ese eccema tiene unas vesículas
que pican y acaban rompiéndose. Pero no entraña mayor gravedad. Los antígenos
son extraños.

o Diabetes mellitus de tipo I (insulinodependiente). Hay linfocitos T y B que tienen

receptores de alta afinidad que afectan a las células beta pancreáticas productoras
de insulina. Antígenos propios.

o Encefalomielitis alérgica experimental. Es un modelo animal experimental de

esclerosis múltiple (enfermedad demielinizante que ocurre en humanos). Los
antígenos también son propios.

o Enfermedad de Graves. Hipertiroidismo autoinmune. También hay células del

sistema inmunitario que pueden presentar receptores frente a esos mismos
antígenos. Puede estar mediada por una reacciónd e tipo Ii y de tipo IV. Al igual
como la Miastenia Gravis.

• (Mirar tabla de lesiones y mecanismos de diferenets formas de RH en la piel).

TEMA 7.- NUEVOS CONCEPTOS INMUNOLÓGICOS.
PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES.
martes, 15 de octubre de 2019
17:15

• Tolerancia inmunológica. La ausencia específica de la RI frente a un antígeno, ya sea

propio (autoantígeno) o extraño (vacunas hiposensibilizantes en pacientes alérgicos por
ejemplo se desarrolla esta tolerancia), inducida por el contacto previo con dicho
antígeno.

• El principal mecanismo de tolerancia inmunológica es la anergia.

• Autoinmunidad. El conjunto de reacciones inmunitarias que acontecen tras la pérdida

de la tolerancia a lo propio.

• Enfermedad autoinmune. Las enfermedades que se producen tras la pérdida de lo

tolerancia a lo propio.

HISTORIA DEL CONCEPTO AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD

AUTOINMUNE

TEORÍA DEL "HORROR AUTOTOXICUS" (Paul Ehrlich)

• Se entiende por autoinmunidad como el reconocimiento de las estructuras propias por

le sistema inmunitaria. No puede darse porque esos antígenos serían destruidos, el SI
solo es capaz de reconocer los antígenos extraños. Negación de la autoinmunidad.

AUNTOINMUNIDAD (Ehlich), alergia (VON PIRQUET), CLONES PROHIBIDOS (Burnet)

• Si existe el reconocimiento de las estructuras propias pero siempre como una variante
anormal de la inmunidad (enfermedad).

• Dejó claro que los clones con afinidad alta por los antígenos propios tenian que morir en
la selección clonal en el timo porque si no producirían enfermedad y muerte. Hoy en día
se sabe que en gente sana hay en circulación periférica clones capaces de reconocer
antígenos propios con afinidad alta sin desarrollar enfermedad autoinmune.

AUTOINMUNIDAD COMO ALGO NATURAL

• Propiedad inherente al sistema inmune, que consiste en el reconocimiento de lo propio.

• En el organismo existen autoanticuerpos naturales o células autorreactivas naturales

con funciones fisiológicas como:

o Eliminación de determinados patógeno.

o Eliminación de células o moléculas senescentes o tumorales.

 o Participan en el proceso de remielinización del sistema nervioso en pacientes con
esclerosis múltiple.

o Bloquear el idiotipo de las células "malas" autorreactivas que pueden generar

daño y enfermedades autoinmunes salvo que se controlen.

• Estas células en determinados ambientes pueden transformarse en células

autorreactivas malas.

• Enfermedad autoinmune: Pérdida del equilibrio idiotipo/antiidiotipo entre antiicuerpos

o células autorreactivas naturales y patológicas. También valdría, transformaciónd e los
clones autorreactivos fisiológicos en clones patológicos. La más clara es: Transformación
patológica de una autoinmunidad fisiológica. Estas definiciones son más válidas que la
vista al principio del tema.

• Independientemente de esto siempre tiene que haber una rotura de la Tolerancia

periférica.

PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

1. Base o susceptibilidad genética. Igual que ocurre con la alergia, son enfermedades
multigénicas. No se heredan como tal si no que se hereda la susceptibilidad a ello. Hay
muy pocos casos de enfermedades inmunes monogénicas. Pero no es suficiente con
tener estos genes heredados.

2. Factores desencadenantes. Algo que actúe sobre esa base genética capaz de disparar la
puesta en marcha de la enfermedad.

3. Factores que intervienen en la progresión o mantenimiento. Se necesitan que los

factores desencadenantes y los síntomas de la enfermedad se mantengan en el tiempo.
Tiene que ser crónico.

BASE O SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA

• Son genes que o bien se deleccionan o se sobrexpresan.

• Esos genes codifican:

o Citocinas.

o Coreceptores para el antígeno.

o Miembros de la cascada de moléculas transductoras de señales.

o Moéculas coestimuladoras.

o Moléculas de la cascada de la apoptosis.

o Moléculas que participan en el aclaramiento de antígenos o inmunocomplejos.

FACTORES DESENCADENANTES

• Ambientales. El ambiente afecta al genoma (epigenoma). Cantidad de radiación solar,

longitud y latitud, estilo de vida, …

• Infecciosos. Son patógenos que en personas susceptibles con base genética son capaces
de producir enfermedades autoinmune por distintos mecanismos:

o Mimetismo molecular. Los patógenos tienen en su estructura antígenos idénticos

a algunos que tenemos en nuestros tejidos. Se forman en la enfermedad
infecciosa células de memoria que producen anticuerpos contra esos antígenos
que resultan ser los mismos que tenemos en nuestros tejidos. Suele ligarse este
mecanismos a los siguientes.

o Activación linfocitaria directa polilonal. Una molécula del patógeno es capaz de

estimular de forma policlonal a las células de memoria que se formaron en un
cuadro infeccioso pasado. Los linfocitos B producen anticuerpos buscando los
antígenos de un patógeno que no está, se unirá a antígenos propios con estructura
idéntica. Ocurre por ejemplo con el LPS de las bacterias gram ?

o Activación a través de superantígenos. Ocurre en los linfocitos T.

• Inflamatorios. Una inflamación por ejemplo tras un traumatismo importante o una

operación grave, se liberan antígenos que normalmente están ocultos dentro de las
células. Son capaces de activar a las células endoteliales de la zona o a las células de la
matriz extracelular que empiezan a producir citocinas proinflmatorias que aumentan la
expresión de moléculas de adhesión del endotelio circundante y aumenta la expresión
de moléculas de adhesión de los linfocitos de los vasos cercanos. Esto puede producir la
transformación de las células autorreactivas buenas en autorreactivas malas porque
absorben la energía necesaria en ese ambiente de un grado medio a alto siendo células
que reconocen antígenos propios con afinidad alta atacándolos.

• Hormonales. Alteraciones del eje neuroinmunoendocrino (H-HS). El hipotálamo produce

CRF que activa la hipófisis que produce ACTH que va a las glándulas suprarrenales
produciendo corticoides. Si se mantiene ese estímulo en el tiempo, el CRF se producirá
en cantidades muy altas y en vez de ser antiinflamatorio tiene efecto contrario
favoreciendo la aparición de enfermedades autoinmunes.

• Estrés. Las proteínas del shock térmico se producen de forma fisiológica para mantener
el medio celular, se producen en situaciones de estrés celular de manera transitoria. Si el
estrés es mantenido (hipertensión arterial o artritis reumatoide por ejemplo) se
producen estas proteínas en cantidades muy altas llegando a la sangre produciendo
inflamación.

• Fármacos, alimentos, tóxicos. Pueden producir anticuerpos frente a las histonas y otros
elementos del núcleo celular produciendo cuadros parecidos al lupus eritematoso
sistémico por algunos fármacos. En los alimentos la gliadina del gluten se une a su
sustrato y esa unión queda mantenida y el conjunto acaba siendo reconocido como un
inmunógeno creándose anticuerpos frente al gliadina.

• Pérdida de la función de las células supresoras y/o reguladoras. Las células que
mantienen el control fallan y dentro de ellas fundamentalmente Treg.
 • Alteraciones de la aptoptosis y/o del ciclo celular. Son menos inmunológicos.

CÉLULAS SUPRESORAS
• LINFOCITOS TH2 (CD4+).

• LINFOCITOS TC2 (CD8+). Los verdaderos citotóxicos son los TC1.

• MACRÓFAGOS PRODUCTORES DE IL-10 (citocina antiinflamatoria).

• DC DE TIPO 2 Y DE TIPO 3.

• CÉLULAS TGAMMADELTA-2.

• CÉLULAS NK/T.

• MASTOCITOS, LINFOCITOS B, BASÓFILOS, QUERATINOCITOS, CÉLULAS PLACENTARIAS.

• LAS CÉLULAS T REGULADORAS (T reg).

• Son células que participan en la regulación o supresión.

Tipos de células T reguladoras

• Treg naturales (Tr). Aparecían en el timo.

• Treg inducidas. Podían inducirse en la periferia en función de determinados

microambientes.

o Células Tr1.

o Células Th3.

o Clones de linfocitos T anérgicos. Controlan los idiotipos de clones malos o

patológicos.

CÉLULAS T REG NATURALES

• Desarrolladas en el timo.

• Si reconocen antígenos propios (MHC) con afinidad alta las células sufrían la selección
negativa pero aquellas que reconocían el MHC con baja afinidad salían a sangre
periférica como células T vírgenes que según los estímulos dan lugar a las poblaciones
Th1 y Th2.
• Otras células en el timo reconocen el MHC propio con afinidad intermedia. Esas células
son las Treg naturales. Se caracterizan por expresar le marcador CD4, dentro del timo el
marcador CD25 y el marcador de expresión FoxP3. Llegan a sangre periférica como
células inmaduras, necesitan activarse para regular a otras células (contactar con células
dendríticas tolerógenas). Cuando salen a sangre periférica no expresan el marcador
CD25 si son vírgenes pero cuando se activan sí lo pueden expresar.

• Estas células T reguladoras independientemente de que sean naturales o inducidas

tienen los siguientes mecanismos de acción:

o Contactar con células dendríticas o células presentadoras tolerógenas activándose.

o Mediante un contacto directo con otros linfocitos T o incluso linfocitos B, sin que
medien las APC, pueden activarse.

o Otra forma de actuar es mediante citocinas, siempre de tipo supresor.

o Una vez activadas:

• Previenen y revierten la aparición de distintas enfermedades autoinmunes.

• Juegan un papel importante en la tolerancia a los trasplantes.

• Pueden regular tanto respuestas Th1 como Th2, de un modo independiente

de antígeno.
TEMA 8.- PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES.
martes, 22 de octubre de 2019
14:59

3 Factores del mantenimiento (la enfermedad autoinmune depe ser

mantenida para considerarse como tal)

• Inflamación mantenida por los tejidos. El ambiente inflamatorio transforma a las

APC, y Ag tolerógenos, en inmunógenos.

• Desregulación de la red de citocinas y/o de la red idiotipo/antiidiotipo tanto de

los anticuerpos como de los linfocitos.

• Alteraciones mantenidas en los linfocitos.

o Selección tímica anormal del repertorio de linfocitos.

o Activación policlonal o Ag-dependiente de los linfocitos autorreactivos de

baja afinidad.

o Pérdida de la apoptosis fisiológica de los clones autorreactivos.

RED DE CITOCINAS

• Ese equilibrio tan perfecto en personas sanas se tiene que romper a varios niveles
al mismo tiempo. Se reestructura pero inefectiva manteniéndose fallos.

• O bien que las poblaciones Th1, Th2, Th17 y Treg fallen rompiéndose el equilibrio
de estas células directoras de orquesta.

Todo ello va a producir una enfermedad autoinmune sobretodo por exceso de Th1 o por
exceso de Th2. (También puede ser por exceso en la actividad de la Th17).
CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
• Afectan a uno o dos órganos (sistémicas).

• La inflamación es una característica fundamental.

• Son difíciles de diagnostar únicamente por la clínica porque se parece entre las
distintas enfermedades. Se necesita de diagnósticos complementarios.

• Son enfermedades que evolucionan por brotes. No tienen cura porque no se

conoce la causa. Se pueden cronificar con medicación.

• Organoespecíficas:

o Reacciones de hipersensibilidad de tipo II (anticuerpos) o de tipo IV

(mediada por células).

o Principalas dianas: Tiroides, glándulas suprarrenales, estómago y páncreas.

o Ejemplo clásico: tiroiditis de Hashimoto, único órgano afectado el tiroides

(hipertiroidismo).

• No específicas de órgano o sistémicas:

o Reacciones de hipersensibilidad de tipo III.

o Principales dianas: piel, riñones, articulaciones, vasos sanguíneos y músculo.

o Ejemplo clásico: lupus eritematoso sistémico.

o Hay enfermedades autoinmune que están a caballo entre organoespecífica y

sistémica.

Aspectos comunes de la patogenia de enfermedades autoinmunes y

neurodegenerativas

• Aumento de citocinas IL-1beta y TNF-alfa (citocinas proinflamatorias).

• Incremento de la expresión de moléculas de adhesión.

• Aumento de citocinas antiinflamatorias para compensar la inflamación como IL-10

y otras citocinas antiinflamatorias.
 • En la enfermedad de Alzheimer se produce un acúmulo anormal de ß-amiloide en
el hipocampo (es una sustancia trófica, buena para las neuronas). Esta ß-amiloide
está mutada y deja de ser fisiológica siendo patológica depositándose (no puede
ser eliminada de manera normal). Al depositarse se comporta como un cuerpo
extraño formando neoantígenos capaces de activar a los macrófagos del cerebro,
fundamentalmente microglía que activada secreta IL-1ß (citocina iniciadora de la
RI) produce un incremento de moléculas de adhesión en los vasos del cerebro y
leucocitos que llegan a los vasos. Los leucocitos llegan al cerebro produciendo una
RI que es perjudicial para el paciente. Se produce un proceso inflamatorio que
acelera la muerte de las neuronas.

Clasificación avanzada de las enfermedades autoinmunes

• Th1. Artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I, esclerosis múltiple, psoriasis,

miastenia gravis, tiroiditis de Hashimotto, enfermedad de Crohn.

o Son organoespecíficas sobretodo.

o Predominio de la respuesta celular en la inflamación.

o La inflamación que se produce en los tejidos es importante.

• Th2. lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, esclerosis sistémica

progresiva, colitis ulcerosa.

o Son más sistémicas.

o Respuesta inflamatoria medida más por anticuerpos.

o Menor inflamación tisular.

• Ni siquiera esta clasificación es eficaz al 100% ya que la enfermedad de Crohn y la

colitis ulcerosas son idénticas clínicamente, sin embargo la primera está mediada
por una respuesta excesiva de tipo TH1 y la otra por una respuesta excesiva de
tipo TH2.

• Al igual que el lupus eritematoso sistémico que es un prototipo de TH2, hay

pacientes que sin embargo tienen una respuesta exagerada de tipo TH1. Y hay
pacientes en la que no hay desequilibrio de esas poblaciones.

• Cada vez más se tiende a clasificar las EA en tres mecanismos:

o Mecanismos humorales (anticuerpos)

o Mecanismos celulares.

o Mecanismos combinados. La mayor parte de las enfermedades son de este

tipo.
TEMA 9.- INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS.
martes, 22 de octubre de 2019
14:59

Definición

• Inmunodeficiencia. Constituyen un grupo de enfermedades muy diversas, en las que se

produce básicamente, un incremento de la susceptibilidad a infecciones como
consecuencia de una o varias alteraciones del sistema inmunológico. Está relacionada
con alguna o varias alteraciones del sistema inmunitario.

• Diferenciamos entre inmunodeficiencias primarias e inmunodeficiencias secundarias.

o Inmunodeficiencias primarias. Alteración genética que se traduce en la alteración

de algún compartimento del sistema inmunitario. La inmunodeficiencia es la
propia enfermedad en sí. Son congénitas (uno nace con ella).

o Inmunodeficiencias secundarias. La inmunodeficiencia acompaña a otra

enfermedad de base, es una forma de manifestación de otra enfermedad.

Principales clasificaciones de las inmunodeficiencias primarias

• Ha habido varias formas de clasificarlas a lo largo de los años.

Características generales de las inmunodeficiencias primarias

• Enfermedades de naturaleza genética, generalmente monogénicas.

• Herencia autosómica recesiva (la mayor parte) o ligada al cromosoma X.

• Su incidencia va a variar mucho dependiendo del tipo de inmunodeficiencia. La mayor

parte se cataloga dentro del grupo de enfermedades raras (1 o 2 casos de cada 10000).
Aunque el déficit de IgA son más frecuentes, pero tienen menor entidad (no son tan
grave).

• En niños hay mayor incidencia en niños varones que en niñas.

• Infecciones con las siguientes características:

o Infecciones muy frecuentes.

o Graves.

o Repetidas, con escasos intervalos libres de síntomas.

o Muy dependientes del tratamiento antiimicrobiano.

o Producidas por microorganismos poco habituales, muchas veces oportunistas.

o Con complicaciones inesperadas o graves.

 • Normalmente hay mayor incidencia de patologías autoinmunes acompañando la
inmunodeficiencia primaria y no se sabe que es primero.

• Alta incidencia de neoplasias, sobre todo linfoides.

• Frecuencia de enfermedades de inmunodeficiencias primarias:

o El 50% se corresponden por déficit de anticuerpos (déficit de inmunidad humoral).

o El 30% enfermedades combinadas y celulares puras.

o El 18% enfermedades de las células fagocíticas.

o El 2% enfermedades por déficit del sistema del complemento.

Diagnóstico de enfermedades inmunodeficientes primarias

• Es fundamental tratar de identificar el agente infeccioso, porque en función de la

infección pensaremos más en una inmunodeficiencia que en otra.

• Excluir enfermedades que sin ser una inmunodeficiencia se puede acompañar de unas
infecciones mayores de lo normal.

o Alergia.

o Hipertrofia adenoidea.

o Fibrosis quística.

o Disquinesia ciliar.

o Alteraciones anatómicas pulmonares.

• Excluir también enfermedades causantes de inmunodeficiencias secundarias.

• Se debe valorar cuidadosamente la existencia de antecedentes familiares de

enfermedades autoinmunes, ello puede ayudar al diagnóstico, sobre todo en momentos
precursores de la evolución de la enfermedad, en los que el cuadro clínico puede no ser
meridianamente claro.

Aspectos clínicos generales. Patología infecciosa

• Las infecciones son graves, repetidas, muy dependientes del tratamiento antimicrobiano
y con complicaciones inesperadas o graves.
• Las infecciones más frecuentes son las de las vías respiratorias altas:

o Sinusitis.

o Otitis.

o Amigdalitis.

o Mastoiditis.

o Con menos frecuencia:

• Bronquitis.

• Bronquiectasias. Dilataciones de los bronquios que se llenan de moco y

favorecen que haya mayor número de infecciones.

• Con menos frecuencia:

o Neumonías.

o Sepsis.

o Meningitis.

o Osteomielitis.

• En las deficiencias de anticuerpos hay de forma característica:

o Infecciones por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus

influenzae y diversas especies de Mycoplasma.

o En algunas de estas inmunodeficiencias también es fácil encontrar en el intestino

la infestación por el parásito Glardia lamblia.

o Normalmente estos pacientes suelen manejar bien las infecciones víricas (llevadas
a cabo por el compartimento celular, el cual está bien). Sin embargo, si tienen
problemas frente a bacterias y hongos que dependen más de la inmunidad
humoral.

• En deficiencias combinadas o celulares puras producen infecciones por:

o Mycobacterias.

o Virus (herpes simple, varicela zoster, cicomegalovirus).

o Hongos.

o Protozoos.
• Otros síntomas y signos clínicos pueden ser:

o Diarrea.

o Retraso en el crecimiento o en la ganancia de peso. Retraso pondoestatural.

o Alteraciones cutáneas (enrojecimiento generalizado; rash, pyoderma; pus,

eczema, …).

o Úlceras en las mucosas.

o Aumento en el tamaño del bazo e hígado (hepatoesplenomegalis).

o Ausencia de adenopatías cervicales, a pesar de infecciones orofaríngeas. Atrofia de

las amígdalas (no se hinchan).

o Alteraciones neurológicas.

• 3 posibles cuadros clínicos:

o Niño pequeño que al poco tiempo de nacer empieza con un cuadro de diarrea,
rash cutáneo, infecciones habitualmente por gérmenes oportunistas como los
vistos anteriormente y retraso pondoestatural, y a veces otras complicaciones
como neumonías, osteomielitis, etc. Deberemos pensar en una inmunodeficiencia
combinada o celular pura.

o Niño pequeño (no en los primeros meses, más mayor) o adulto con cuadros de
infecciones frecuentes de vías respiratorias altas con sensación de menor
gravedad que las anteriores. Deberemos pensar en una inmunodeficiencia por
déficit de anticuerpos.

o Niño o adulto con abscesos cutáneos (pus en la piel), periodontitis (inflamación de

la mucosa gingival) con úlceras bucales y con mala cicatrización de las heridas.
Deberemos pensar en una inmunodeficiencia por déficit de células fagocíticas.

• En las inmunodeficiencias primarias se dan muy diversos fenómenos y enfermedades

autoinmunes.

• Además hay mayor frecuencia de tumores (sobre todo de tipo hematopoyético) por:

o Propio fallo de inmunovigilancia antitumoral.

o Inestabilidad cromosómica y deficiencias en el control del ciclo celular y en la

reparación del DNA, que se dan en varias inmunodeficiencias.

o Estimulación crónica del sistema inmunológico por los agentes infecciosos, que
facilita la posibilidad de que se produzca la transformación maligna de algún clon
de linfocitos.
Técnicas y pruebas complementarias a la clínica para el diagnóstico

• PRUEBAS INICIALES. Sirven de guía para saber si tenemos que dirigirnos hacia pruebas
para diagnosticar inmunodeficiencia humoral o más encaminadas a diagnosticar una
celular combinada o de otro tipo.

o Cuantificación de las inmunoglobulinas séricas. Los niveles normales varían en

función de la edad, los niveles de IgM de un niño pequeño alcanzan los de un
adulto al año de vida. Para la IgG sucede algo similar pero se alarga hasta los 5 o 6
años de edad. Con la IgA todavía se alcanza más tarde, a veces hasta la pubertad.
Hay que tener en cuenta siempre la edad del paciente y en función de ello
tendremos unos valores de normalidad de las diferentes Ig. Niveles normales +- 2
desviaciones estándar. Si la suma de Ig GAM es menor de 400 mg/dL debemos
sospechar, si consideramos la IgG sola cifras por debajo de 200 mg/dL
sospecharemos.

o También se cuantifican las subclases de IgG. Aunque esté considerado una prueba
de segundo orden hoy en día se suele hacer a la vez que se cuantifican las Ig
totales. Tiene su importancia porque hay inmunodeficiencias de tipo humoral en
las que solo falla una de las subclases.

o Determinación de títulos de anticuerpos pre-existentes. Se entienden por

anticuerpos pre-existentes aquellos que ya están dentro de la persona, dentro de
ellos hay 2 grandes grupos:

• Anticuerpos naturales. Lo que se hace es medir las isohematoglutininas (son

anticuerpos de tipo IgM dirigidos frente a los antígenos eritrocitarios, A y B),
van a estar presente en todas las personas con cualquier grupo sanguíneo
menos las personas que son AB que no tienen isohematoglutininas. Otros
son los anticuerpos heterófilos que son dirigidos a antígenos de especies
diferentes, por ejemplo frente a los hematíes de carnero.

• Anticuerpos frente a patógenos con los que se ha vacunado el niño.

Dependerá de la edad del niño y de las vacunas que ha recibido, si no los
tiene no es normal porque no está respondiendo correctamente a las
vacunas.

o Pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada. Se inyecta en el brazo del

paciente antígenos con los que esa persona ha tenido contacto a lo largo de su
vida, los más habituales son la tuberculina, la candidina o la streptoquinasa. Se
espera de 48-72 h y si es positivo se mide la enduración o tumefacción (el paciente
ha respondido adecuadamente frente a ese antígeno). La reacción que se produce
es una reacción mediada por linfocitos T y macrófagos (hipersensibilidad de tipo
IV). La prueba positiva nos dice que la inmunidad celular adecuada. Si aparece
negativo tendremos que aumentar la dosis y si al final sigue sin haber reacción, el
paciente tiene una alteración en la inmunidad celular. Los niños por debajo de 10
años suelen responder de manera pobre porque es posible que no hayan tenido
sensibilización previa frente a algunos antígenos (los resultados podrían ser
cuestionados).
 o Cuantificación de linfocitos B, linfocitos T y células NK circulantes. Mediante el
citómetro de flujo. Se miran también las distintas subpoblaciones linfocitarias. Si
hay fallo en la hipersensibilida retardada y en el número de las subpoblaciones
pues hay un fallo en la inmunidad celular.

• PRUEBAS DE SEGUNDA LÍNEA PARA LA EXPLORACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL.

o Cuantificación de subclases de IgG (se suelen hacer junto con las Ig totales).

o Determinación de títulos de anticuerpos post-inmunización. Se inmuniza al niño

frente a diferentes antígenos para ver la respuesta al sistema inmunitario de los
linfocitos B frente antígenos proteicos (habitualmente contra antígenos del
tétanos o lifteris, se espera 3 semanas para ver cómo responde el niño frente a esa
vacunación) para que sea positivo (responde bien) el título en sangre de
anticuerpos tiene que cuadriplicarse en respecto a los niveles normales. Si los
niveles son similares o aumentan menos de 4 veces hay un fallo en los anticuerpos
proteicos que nos hacen pensar en un fallo en la inmunidad humoral. También
podemos ver cómo responden los linfocitos B por sí solos sin los linfocitos T,
estimulándolos con antígenos de polisacáridos (se suele vacunar con el
polisacárido de la pared del pneumococco). En estos casos, la respuesta es positiva
si el título de anticuerpos se duplica con los niveles previos. Los niños menores de
2 años responden mal a antígenos polisacáridos.

o Exploración de la capacidad de producir Igs in vitro. Se purifican los linfocitos B los

y se añade LPS (estimulante policlonal) para ver si producen Ig en el sobrenadante
de cultivos. Si queremos ver respuesta T-dependiente frente antígenos proteicos
se puede hacer con las PBLs (mezcla de linfocitos y monocitos) y se les añade un
antígeno que pensamos que el niño ya puede estar sensibilizado y se mide la
producción de Igs. O bien, se coge PBLs y se estimulan directamente con un
mitógeno (el PWM) que estimula los linfocitos B pero mediada por linfocitos T.
También podemos estimular directamente purificando los linfocitos B y
estimularlos con anticuerpo anti-CD40 (es lo mismo que si estuviera el linfocito B
con el CD40L del linfocito T). En todos los casos se mide la producción de Igs
(técnica ELISA).

o Determinación de subpoblaciones celulares más concretas. Mediante el citómetro

de flujo. Se pueden medir marcadores específicos, subpoblaciones específicas, qué
citocinas producen los linfocitos B en su interior, etc…

• PRUEBAS DE SEGUNDA LÍNEA PARA LA EXPLORACIÓN DE LA INMUNIDAD CELULAR.

o Estimulación in vitro de los linfocitos T. Se utilizan antígenos específicos al que

pensemos que el paciente pueda estar sensibilizado. Se puede añadir en vez de un
antígeno (estímulo monoclonal) un mitógeno (que es un estimulante policlonal).
Mitógenos: concavanalina-A, PWM,… También puede estimularse utilizando
anticuerpo anti-CD3 junto con anticuerpo CD8, se estimula a parte del receptor
CD3 moléculas coestimuladoras como el CD8. En todo caso se mide proliferación
linfocitaria de los linfocitos T con estas sustancias.
 o Análisis in vitro de actividades citotóxicas.

o Determinación de subpoblaciones celulares más concretas. Al igual que en la

exploración de la inmunidad humoral pero con subpoblaciones de linfocitos T.

• Si pensamos que se trata de una inmunodeficiencia combinada haremos pruebas de

segunda línea para la inmunidad humoral y para la celular.

• También se pueden hacer más pruebas complementarias:

o Hemograma:

• Número de linfocitos. Los niños habitualmente tienen linfocitosis (número

superior al de los adultos). Si se detecta una linfopenia en niños podemos
sospechar de una inmunodeficiencia.

o Aspirado de médula ósea. Información de los precursores de las células del SI.
Además de detectar tumores que desplazan a los linfocitos normales
(inmunodeficiencia secundaria).

o Biopsia de ganglios linfoides. Descartar linfoma.

o Biopsia del recto e intestino. Para descartar infecciones.

o Biopsia de piel. Para descartar enfermedad de injerto contra el huésped.

o Detección de quimerismo. Detección de células de origen materno.

• También pruebas bioquímicas complementaria:

o Análisis de enzimas y de genética molecular.

• 3 posibilidades:

o Inmunodeficiencia en el que el diagnóstico es definitivo se asume que tiene más

del 98% de posibilidades de que permanezca con el mismo diagnóstico en los 20
años siguientes. Los criterios más importantes son los moleculares.

o Los pacientes con un diagnóstico probable se asume que tiene más del 85 % de
probabilidades de que permanezcan con el mismo diagnóstico en los 20 años
siguientes. No hay documentación de una alteración molecular, pero reunen todas
las características clínicas y de laboratorio de la enfermedad.

o Pacientes con diagnóstico posible son aquellos con algunas características clínicas
y de laboratorio de la enfermedad, pero no todas.
INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS Y CELULARES
• Inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Tiene que haber fallo en la inmunidad
humoral y celular. 2 tipos:

• Combinadas severas T- B+. Disminución de linfocitos T en sangre. Pero los

linfocitos B en sangre están normales en número incluso a veces
aumentados. Los linfocitos B están en número correctos pero no funcionan
bien porque les falta la ayuda de los linfocitos T para producir suficientes Igs.

• Combinadas severas T- B-. Disminución de ambos tipos de células en sangre

periférica.

o Fenotipo de las SCID:

• Se habla de niños pequeños que empiezan con infecciones características de

deficiencia celular y deficiencia humoral, junto con un retraso en el
crecimiento, diarrea y alteraciones cutáneas.

• Ausencia de ganglios linfoides palpables. Timo radiológicamente

indetectable. Hay pocos linfocitos y no pueden proliferar para ello.

• Linfopenia T importante, con o sin linfocitos B.

• Hipogammaglobulinemia (disminución de anticuerpos en sangre).

• Es frecuente encontrar linfocitos T maternos en el sistema inmunitario del

niño. Éste acaba atacando al niño cuando su SI está muy débil.

o Combinadas severas T- B+

• Disminución de linfocitos T en sangre y linfocitos B número normal o

aumentado.
• Diferentes enfermedades:

• Mutación de la cadena gamma del receptor común para la IL-2, IL-4, IL-7, IL-
9, IL-21:

§ La IL-2 es fundamental para la proliferación linfocitaria. Sobretodo los

linfocitos T.

§ La IL-4 interviene en la diferenciación de los linfocitos B a células

plasmáticas.

§ La IL-7 es importante en los estadíos tempranos de maduración de los

linfocitos T.

§ La IL-9 similar a la IL-7.

§ La IL-15 y la IL-21 están implicadas en la maduración y diferenciación

de las células NK.
 § La función de los linfocitos B está alterada por la alteración de la IL-4 y
porque no tienen ayuda de los linfocitos T. No pueden producir
suficientes Igs, y éstas están disminuidas en sangre. Sin embargo, en
número están normales o aumentados porque de alguna forma
compensan la falta de Igs que hay en general.

§ Las células NK también van a estar marcadamente disminuidas porque

hay un fallo en la maduración.

• Mutación de la tyrosin-quinasa. Interviene en las mismas vías de activación

que la cadena gamma de arriba. La sintomatología es exactamente la misma.

• Mutación de la cadena alfa del receptor para la IL-7. Sintomatología menos

agresiva porque solo afecta a esa citocina. Los linfocitos T también se
quedan estancados en estadíos muy tempranos de maduración en el timo.
Pero sin embargo, las células NK son normales en sangre periférica y no hay
ningún fallo en el funcionamiento. Los linfocitos B van a estar normales en
sangre periférica y la disminución de Igs se produce por la falta de ayuda de
los linfocitos T.

• Mutación del gen que codifica al antígeno leucocitario común (CD45). La

mutación de ese antígeno también ocasiona para los linfocitos T un bloqueo
en la maduración pero en este caso el bloqueo no es en estadíos muy
tempranos si no en estadíos avanzados de la maduración (fase de timocitos
dobles positivos). Disminución marcada de los linfocitos T. Linfocitos B bien
en número pero proliferan mal. También se ven afectadas las células NK en
sangre periférica.

• Mutación del gen delta del receptor CD3. Bloqueo en la maduración de

linfocitos T en el timo. El estadío no es ni muy precoz ni tan avanzado como
en el caso anterior, es un bloqueo en un estadío intermedio de maduración
(células que no expresan ni TCR, ni CD4 ni CD8). Linfocitos T marcadamente
disminuidos, sin embargo los linfocitos B completamente normales en
número y función (la única causa de hipogammaglobulinemia es por los
linfocitos T). Células NK completamente normales en sangre periférica.

o Combinadas severas T- B-

• Mutación de los genes Rag 1 y Rag 2. Son los genes que se encargan del
reodernamiento genético de las Igs y de los TCRs. Cuando fallan, el
reordenamiento no se produce siendo uno de los principales acontecimiento
para la maduración de linfocitos T y B que no llegan a madurar y quedan
estancadas en un estadío intermedio en el caso de los linfocitos T. En el caso
de los linfocitos B se quedan en la fase de células pre-B o incluso antes.
Como resultado no salen linfocitos T ni B maduros a sangre periférica, las
cifras en sangre van a estar marcadamente disminuidas. Los niveles de Igs
pueden estar disminuidos o muy disminuidos dependiendo de los pacientes.
 • Deficiencia de la proteína Artemis. Se encarga durante el reordenamiento de
romper las hebras de DNA para que se produzca el reordenamiento y
procesa los extremos roto para que la DNA ligasa pueda unir de nuevo los
extremos del DNA. Cuando falla esta proteína se producen fallos en el DNA
que implica que no se produzca reordenamiento siendo los síntomas igual
que el anterior. Además hay una mayor sensibilidad por las alteraciones del
DNA (es inestable) a las radiaciones ionizantes que en una persona sana.

• Déficit de ADA. Es el déficit de la enzima adenosin deaminasa que se encarga

de catabolizar a la adenosina en inosina y a la desoxiadenosina en
desoxiinosia. Para obtener fisiológicamente energía a través del ATP. En los
pacientes con el déficit de esta enzima se acumula sobretodo
desoxiadenosina porque no se cataboliza, esa desoxiadenosina se va
fosforilando y se transforma en desoxi-ATP. Tanto la desoxiadenosina como
el desoxi-ATP resultan tóxicos para las células en las que se acumula porque
actúan inhibiendo enzimas importantes en la replicación del DNA como la
ribonucleótido reductasa o enzimas importantes en la metilación normal del
DNA como la adenosín homocisteína. No se produce una síntesis adecuada
ni metilación adecuada de DNA y esas células van muriendo conforme esos
catabolitos van acumulándose. La disminución de los linfocitos T y linfocitos
B es progresiva. También se pueden afectar más células, el problema es que
los linfocitos en general no son capaces de ir deshaciéndose de esos
metabólitos tóxicos (como sí hacen otras células). Además, son capaces de
captar los catabolitos que liberan otras células del organismo
(acumulándose más tóxicos y muriendo más células, disminución de
linfocitos T y B en sangre periférica progresiva). Déficit en la inmunidad
celular y humoral (déficit de Igs en suero).

• Disgenesia reticular. Se produce una alteración de las células madre de

modo que no solamente se afectan los linfocitos T y B si no también el resto
de líneas de las serie mieloide. Hay una maduración anormal tanto de las
células de la línea linfoide como mieloide. Reducción de los linfocitos T y B
circulantes con disminución de las Igs séricas. Es frecuente además,
granulocitopenia (disminución del número de granulocitos) y
trombocitopenia (disminución del número de plaquetas). Otra característica
asociada de estos pacientes es la sordera. Es una de las enfermedades que
entrañan una mayor gravedad.

• Inmunodeficiencias combinadas (no severas) :

o Síndrome de Omenn. Recibe el nombre de reticuloendoteliosis familiar con

eosinofilia (aumento del número de eosinófilos en sangre) y diarrea. También
tienen eritrodermia (enrojecimiento de la piel en todo el cuerpo) y habitualmente
aumento del tamaño del hígado y bazo (hepatoesplenomegalia). Defecto en la
transcripción de las enzimas Rag 1 y Rag 2. Si hay linfocitos T pero la maduración
es menos heterogénea (responden a menor cantidad de antígenos). Los linfocitos
B están normales en sangre y a veces pueden estar aumentados y las Igs
habitualmente disminuidas pese a que los linfocitos B suelen estar normales.
o Defecto del gen DNA ligasa IV. Esta enzima vuelve a unir los extremos rotos una
vez ha actuado la proteína Artemis. Este defecto provoca que no se arregle
adecuadamente el DNA que lleva a tener una mayor fragilidad del mismo y
defectos en él. Sintomatología muy parecida al defecto en Rag 1 y Rag2 y en
Artemis. Disminución de linfocitos T y B e Igs circulantes. También hay una mayor
sensibilidad a las radiaciones ionizantes por la fragilidad del DNA. A parte son
pacientes que tienen una cara pequeña (microcefalia facial).

o Síndrome hiper IgM de tipo I, ligado al sexo. Mutación en el gen que codifica la
proteína CD40 L presente habitualmente en linfocitos T activados. La unión del
CD40 L de linfocitos T al CD40 de las APCs (entre ellas los propios linfocitos B) es
fundamental para que los linfocitos T se activen por completo y el linfocito B
pueda sufrir el cambio de isotipo de las Igs. Lo que hace que un linfocito B naive
que solo expresa en membrana IgM e IgD para que puedan cambiar de isotipo en
las respuestas secundarias. Si existe ese defecto no se va a producir el cambio de
isotipo de Igs en los linfocitos B. Los linfocitos B circulantes están normales en
número pero la mayor parte expresan en su membrana IgM e IgD en su superficie
(solo van a poder producir IgM soluble). La RI queda restringida a una IgM que
habitualmente suele estar aumentada en sangre periférica y el resto de isotipos
disminuidos. Los linfocitos T van a estar normales en número pero van a tener
defectos en la inmunidad celular porque no acaban de activarse por completo.
Características asociadas: neutropenia (disminución de neutrófilos en sangre
periférica) y afectación gastrointestinal.

o Síndrome de hiper IgM de tipo III. Deficiencia en CD40. En este caso la mutación se
da en el CD40 presente en las APCs. Ocurre por tanto lo mismo que arriba.

o Déficit de PNP. Mutación del gen para la enzima purín nucleótido fosforilasa.
Parecido al déficit de ADA, pero en este caso el metabolito que se acumula es el
desoxi-GTP (DGTP). Es menos grave que el déficit de ADA. Se van a afectar
fundamentalmente los linfocitos T que son especialmente sensibles al acumulo de
esos metabolitos tóxicos. Los linfocitos B van a estar normales en sangre periférica
y los linfocitos T van a disminuir progresivamente. Características asociadas:
anemia hemolítica autoinmune y a veces alteraciones neurológicas.

o Mutación de los factores de transcripción de las proteínas MHC tipo II. Esa
mutación hace que no se exprese adecuadamente MHC II y los linfocitos
restringidos al MHC II son los CD4+. En sangre hay una disminución de linfocitos
CD4+ y casi todos son CD8+. Los linfocitos B van a estar normales y las Igs estarán
normales o disminuidas en función del grado de afectación de los CD4+ que
ayudan al resto de células y a los linfocitos B a producir Igs.
• Inmunodeficiencias celulares puras: las Igs circulantes y linfocitos B son normales. El
defecto se va a centrar en la inmunidad celular.

o Mutación en el gen que codifica la cadena Delta y Epsilon del CD3. A diferencia con
la mutación de la cadena gamma (combinada severa), en este caso la cadena Delta
y Epsilon no son necesarias para que se exprese el TCR. Los linfocitos T no se
quedan estancados en la maduración. Pero ese TCR no funciona del todo bien,
porque esas cadenas son importantes en la transducción de señales. Número
normal de linfocitos T circulantes, aunque estén defectuosos las Igs van a estar
normales porque el defecto no es muy grave. De ahí que se considere un defecto
puro celular.

o Defecto del gen que codifica al CD8. Ocurre justo lo contrario en el déficit de MHC
II. Los linfocitos T circulantes habitualmente va a estar normal, pero cuando
buscamos las subpoblaciones todo son CD4+. Disminución importante o incluso
ausencia de linfocitos T CD8+ porque no se expresa CD8. Linfocitos B e Igs
circulantes normales.

o Déficit de la proteína ZAP-70. Esta proteína es una tirosín-quinasa implicada en la

transducción de señales al interior de los linfocitos T. Si se miden los linfocitos T de
estos pacientes, los CD4+ están afectados y los CD8+ van a estar afectados porque
los CD4+ están afectados y no los activa del todo. Los linfocitos B e Igs circulantes
normales.

o Defectos en las proteínas que transportan los péptidos a unirse al MHC I. No se

produce una expresión adecuada por defecto en moléculas TAP-1 o TAP-2 y el
MHC I no se expresa adecuadamente. Las células CD8+ están restringidas en
número estando disminuidas. CD4+, linfocitos B e Igs normales. Característica
asociada: vasculitis de origen autoinmune.

o Mutación del gen que codifica a WHN. Esta proteína es fundamental para que se
produzca la adecuada diferenciación de las células tímicas primordiales en los
diferentes tipos de células epiteliales tímicas (corticales, subcapsulares y
medulares) necesitan la presencia de esta proteína. Al no producirse la
diferenciación del epitelio primordial del timo, los linfocitos T no podrán madurar
y ello provoca que estén marcadamente disminuidos en sangre periférica. En este
caso los linfocitos B van a estar normales y las Igs pueden estar normales pero lo
más habitual que por la disminución de los linfocitos T estén también disminuidas.
Está mutación dependiendo de los pacientes podría ser combinada o celular pura.

• Inmunodeficiencias humorales: (deficiencia predominante de anticuerpos). Se

caracterizan por infecciones de gérmenes generadores de pus (piógenos). Afectan
fundamentalmente a los senos paranasales, vías respiratorias altas (amigdalitis,
faringitis, rinosinusitis…) y a veces también a los pulmones (bronquitis) y en algunos
casos afectación de alveolos (pneumonía). Afectan por lo general a los dos primeros
años de vías, no son tan precoces como las combinadas. Presuponemos que los
linfocitos T van a estar normales.
o Agammaglobulinemia recesiva ligada al sexo o enfermedad de Bruton. Infecciones
recurentes en las zonas ya nombradas en los dos primeros años de vidas. Las
amígdalas y ganglios linfáticos no son palpables, están atróficos (dentro no tienen
centros germinales, no hay proliferación de células). En sangre encontramos una
disminución marcada de linfocitos B circulantes debido a que se van a estancar en
su maduración que se quedan en el estadío de células preB. Si pinchamos la
médula ósea hay mucha cantidad de células preB que no se diferencian a estadíos
más maduros. Se asocia a una caída importante de las Igs circulantes. La IgG total
tiene que estar por debajo de 200 mg/dL y prácticamente no detectamos IgA ni
IgM y por supuesto de las otras dos que de por sí ya suelen ser bajitas (IgD y IgE).
El defecto es una mutación del gen Bruton tirosín quinasa que interviene en la
maduración de linfocitos B. Como es recesiva ligada al sexo la padecen los
hombres y la transmiten las mujeres. Normalmente se manejan bien las
infecciones por virus aunque a veces hay casos en los que se producen infecciones
por enterovirus que pueden acabar en una meningoencefalitis grave, pero no es lo
habitual (normalmente se defienden bien a las infecciones víricas, y la mayoría de
infecciones son por gérmenes piógenos). Es uno de los déficitis humorales más
conocidos y frecuentes.

o Agammaglobulinemia autosómica recesiva. Es como la anterior en cuanto a

sintomatología pero es autosómica.

o Delección de los genes para las regiones constantes de las cadenas pesadas. Las
regiones constantes de las cadenas pesadas determinan el isotipo. Dependiendo
de las regiones constantes que estén deleccionadas tendremos la ausencia de uno
u otro isotipo de cadenas pesadas. En principio puede faltar cualquiera de los
isotipos. La sintomatología dependiendo de los niveles o el isotipo que falte puede
ser mayor o menor pero no es tan grave como las anteriores. Si el isotipo que falta
es IgG1 deberemos plantearnos si es una delección de cadenas pesadas o es un
Bruton (están defectuosos todas las Igs pero en este caso podrían deleccionarse
también las demás cadenas pesadas). Estas delecciones se producen en el
cromosoma 14.

o Déficit de cadena Kappa. Las delecciones se forman en el cromosoma 2 que

forman las cadenas ligeras Kappa. El número de linfocitos B circulantes es normal y
su fenotipo casi todos ellos van a ser Lambda cuando en condiciones normales hay
el doble de fenotipo Kappa que Lambda. Lo mismo ocurre en Igs circulantes que
pueden estar normales en número pero la mayor parte de ellas contendrán la
cadena ligera Kappa.
o Deficiencia de AID. Es una enzima importante en el cambio de isotipo de las Igs.
Hay dos subtipos: síndrome hiper IgM tipo II y tipo IV. Sintomatología similar a la
tipo I y tipo III pero menos grave porque la inmunidad celular está conservada.
Linfocitos B normales en número, pero la mayor parte de ellos van a tener IgM o
IgD de membrana porque no llegan a cambiar de isotipo (la mayor parte, pero
menos que en síndrome I y III). Las Igs circulantes la IgM está normal a veces
aumentada, mientras que hay disminución de los otros tipos de Igs como la IgG y
la IgA. Otras diferencias a tener en cuenta es que en el tipo I y III al igual que en la
enfermedad de Bruton, los ganglios linfáticos habitualmente están muy poco
desarrollados (hipoplásicos, poco palpables) con ausencia de centros germinales.
Mientras que aquí por el contrario los ganglios suelen estar más agrandados, hay
centros germinales en su interior y en ambas patologías hay menos frecuencia de
infecciones oportunistas (inmunidad celular conservada).

o Deficiencia de UNG. También es una enzima importante para el cambio de isotipo.

A este déficit se conoce como síndrome hiper IgM de tipo V. Sintomatología
similar a la tipo I y tipo III pero menos grave porque la inmunidad celular está
conservada. Linfocitos B normales en número, pero la mayor parte de ellos van a
tener IgM o IgD de membrana porque no llegan a cambiar de isotipo (la mayor
parte, pero menos que en síndrome I y III). Las Igs circulantes la IgM está normal a
veces aumentada, mientras que hay disminución de los otros tipos de Igs como la
IgG y la IgA. Otras diferencias a tener en cuenta es que en el tipo I y III al igual que
en la enfermedad de Bruton, los ganglios linfáticos habitualmente están muy poco
desarrollados (hipoplásicos, poco palpables) con ausencia de centros germinales.
Mientras que aquí por el contrario los ganglios suelen estar más agrandados, hay
centros germinales en su interior y en ambas patologías hay menos frecuencia de
infecciones oportunistas (inmunidad celular conservada).

o Déficit de ICOS (coestimulador inducible). Esa molécula coestimuladora inducible

es necesaria porque la expresan los linfocitos T activados y para que se produzca
una buena activación de linfocitos B. Esta mutación hace que los linfocitos B no se
activen por completo y ello se traduce en niveles bajos de Igs. Como la herencia es
autosómica recesiva los niveles de Igs varían en función del grado de afectación,
para que se produzca el mayor grado de afectación es necesario que se hereden
los dos alelos mutados de los padres (individuos homocigotos) y en ese caso la
sintomatología será idéntica a la deficiencia siguiente.
o Inmunodeficiencia variable común (CVID). Es la inmunodeficiencia más frecuente
que presenta sintomatología de inmunodeficiencia de tipo humoral (y de todas).
Los fallos pueden ser de muy diversa índole de ahí lo de variable, el diagnóstico
debe ser diferencial con otros cuadros más graves para poder descartarlos y poder
diagnosticar esta enfermedad. Es probablemente un cajón desastre en el que hay
muchas patologías diferentes pero que se parecen más o menos, más que una sola
patología en sí. Es una enfermedad que es bastante común que empiece a
manifestarse en la primera o segunda década de la vida. Se caracteriza por
infecciones por gérmenes piógenos. Las Igs circulantes van a estar disminuidas
pero no tanto como la enfermedad de Bruton. Por regla general baja la IgG pero el
resto de isotipos pueden estar muy bajos o no tan bajos según el individuo. A
diferencia de la enfermedad de Bruton, la inmunidad celular aquí en algunos
enfermos puede estar afectada (los linfocitos T en sangre van a tener defectos en
su funcionamiento a pesar de no estar disminuidos). No responden bien en las
pruebas cutáneas. Parece ser que los fallos de esos linfocitos T pueden estar
justificando la disminución de las Igs, no ayudando lo suficiente a los linfocitos B a
producirla. Se hace diagnóstico diferencial con la enfermedad de Bruton y
síndrome hiper IgM, porque desde del punto de vista clínico se pueden parecer. A
diferencia de la enfermedad de Bruton, los ganglios linfáticos suelen estar muy
desarrollados (hiperplasia nodular o linfoide), sí hay centros germinales incluso
proliferan más (hiperplasia folicular). Habitualmente lo mismo ocurre a nivel de
órganos linfoides más grandes como el bazo e hígado, los pacientes suelen tener
hepatoesplenomegalia. Muchos de estos pacientes, tienen mayor frecuencia de
enfermedades autoinmunes del tipo de enfermedad inflamatoria intestinal (como
la colitis ulcerosa) o del tipo de la enfermedad celíaca. No es raro que a parte de
las infecciones respiratorias puedan cursar con diarrea, mala absorción y pérdida
de peso. También es frecuente encontrar la presencia de parásitos
(Campylobacter). Otros cuadros autoinmunes pueden acompañar esta
enfermedad como: anemia hemolítica. Existe mayor frecuencia de tumores
fundamentalmente de tipo linfoproliferativos pero también hay mayor frecuencia
de otros tumores como del aparato digestivo.

o Todos estos casos de falta de gammainmunoglobulina se tratan inyectando a los

pacientes con gammainmunoglobulina intravenosa. Con ello se consigue mantener
unos niveles constante de IgG más o menos, siempre que se vaya administrando
una vez al mes por regla general.

o Déficit selectivo en la producción de inmunoglobulinas. 2 tipos:

• Déficit de subclases de IgG. Son personas que tienen niveles totales de IgG
dentro de la normalidad al igual que el resto de Igs pero tienen síntomas
parecidos a otras personas con déficit de inmunidad humoral. La IgG total
está normal pero hay déficit de algunas de las subclases. En niños el déficit
más frecuente es el de IgG 2 que habitualmente suele acompañarse de un
déficit simultáneo de IgG 4, e incluso a veces también de IgA. En adultos el
déficit más frecuente es el de IgG 3. El déficit de IgG 4 no es patológico
porque gente sana tiene niveles muy bajos de esta IgG. La sintomatología
dependerá de en qué subclase se produzca el déficit.
 • Déficit específico de IgA. Defecto en el cambio de isotipo de la IgA. Los
linfocitos B que encontramos en sangre periférica tendrán Igs de membrana
de todos los isotipos menos de IgA, lo mismo ocurre en las Igs circulantes. La
IgA 1 es más frecuente en sangre y la IgA 2 en mucosas, van a estar
disminuidas las dos. Esta inmunodeficiencia es la más frecuente de todas (no
desde del punto de vista clínico, porque puede cursar casi asintomática
porque puede ser compensado con el resto de Igs). Hay mayor frecuencia de
enfermedades autoinmunes y mayor frecuencia de enfermedades alérgicas.
Los casos pueden ser esporádicos o puede haber una especie de herencia
familiar (aunque no sea por déficit de IgA si puede tener un familiar una
variable común, están relacionadas). La mayor incidencia de alergias se va a
traducir en tener anticuerpos IgE frente a la propia IgA, esto puede provocar
que un paciente con déficit de IgA se le suministra gammainmunoglobulina
como tiene IgA se produzca un shock anafilático. Se le puede suministrar
gammaglobulina carente de IgA.

o Déficit específico en la producción de anticuerpos. Niveles normales de IgG,

niveles normales de las subclases de IgG y niveles normales de las otras Igs. Sin
embargo, tienen clínica de inmunodeficiencia. Son incapaces de producir
anticuerpos frente antígenos específicos frente a un patógeno en concreto, en
especial frente antígenos polisacáridos. Mientras que no se infecte por ese
patógeno todo va bien. Según el paciente será a un patógeno o a otro. Se trata con
inmunoglobulina.

o Hipogammglobulinemia transitoria de la infancia. Es una patología transitoria. Un

recién nacido tiene niveles IgG iguales al de la madre porque se los ha pasado. Él
va a empezar a producir IgM al nacer. Pero la IgG cuando se nace el niño es
incapaz de producirla, el niño tiene que llegar a los 5 años de edad. Hay un periodo
ventana desde los 3 meses del nacimiento hasta el año de edad (en el que el niño
produce niveles importantes de IgM) hay niños que tienen producción más
limitada de IgG o IgM y se traduce con niveles generales de Igs disminuidos. Esa
disminución de Igs se traduce en mayor números de infecciones. Hay un retraso en
la maduración de los diferentes isotipos, pero desaparece al cabo del año aunque
en otros niños puede durar más del año (incluso hasta los 3 años y hay casos hasta
los 6 años de edad).
TEMA 12.- OTRAS INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS.
martes, 5 de noviembre de 2019
17:10

• Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). También se le conoce como eczema-

tromocitopenia-inmunodeficiencia. Sintomatología: eczema (dermatitis atópica),
trombocitopenia especial llamada microtrombocitopenia (plaquetas bajas y además
las plaquetas son muy pequeñas y frágiles) e infecciones recurrentes
(inmunodeficiencia). Lo que ocurre es que las células hematopoyéticas que se
generan en la médula ósea son capaces de producir la proteína WAS que es una de
las más importantes en la reorganización del citoesqueleto. Además esa proteína
necesita ser estabilizada por WIP (WAS y WIP actúan conjuntamente). En esta
enfermedad la proteína que más afectada es la WAS aunque WIP también puede
estar afectada. WAS de forma normal moviliza el citoesqueleto modificando la
actina, se polimeriza generando cadenas más largas en la parte donde quiere
avanzar (la célula se estira y recortando la otra parte la célula se mueve. Las
condiciones que se pueden ver afectadas por el SI por este movimiento de la actina
son en la fagocitosis, quimiotaxis y la sinapsis inmunológica. También la formación
de plaquetas y la división celular. Tiene una herencia recesiva pero ligada al
cromosoma X (afectará más en hombres). También puede producirse por mutación
espontánea. Si la mutación es pequeña genera una trombocitopenia ligada a X, si la
mutación es grande la proteína es inactiva o no hay proteína (WAS). En el caso del
WAS tipo 2, la proteína afectada no es WAS si no WIP. Esta enfermedad es poco
frecuente. Sintomatología: eczemas, sangrado excesivo (las plaquetas no consigue
tapar todas las heridas), infecciones recurrentes. La microtrombocitopenia genera
plaquetas por el megacariocito y en ese proceso está implicada la actina que
desplaza la célula y genera un trozo (plaqueta), como la actina no funciona
correctamente no genera plaquetas grandes. La microtrombocitopenia presente
desde el nacimiento provocará: petequias (puntitos rojos), hematomas y diarrea
con sangre.

o Afecta a la sinapsis inmunológica. La sinapsis entre el linfocito TH y el linfocito

B es crucial para que el linfocito B produzca la Ig adecuada. Cuando esa
sinapsis no funciona bien los niveles de Igs están desregulados. Estos
individuos tienen un augmento de la IgA e IgE, la IgM e IgG suelen tener
valores normales (algunas veces disminuidos). En el caso de la sinapsis entre
linfocitos citotóxicos (CD8 y NK) no van a poder eliminar células infectadas por
virus (infecciones recurrentes) ni van a detectar células cancerosas (elevadas
neoplasias). En el caso de las células T reguladoras la respuesta inmunitaria
está exacerbada y ocurren procesos de autoinmunidad.

o Infecciones recurrentes:

• Bacterias encapsuladas. Streptococcus, Haemophilus influenza,

Neisseria meningitidis.

• Hongos. Pneumocystis, Candida albicans.

• Virus. Molusco contagioso, Varicella zoster, Cytomegalovirus.

o Diagnóstico.

• El diagnóstico se corrobora con exámenes de laboratorio, biometría

hemática, plaquetopenia y un volumen plaquetario bajo.
Microtrombocitopenia.

• Por citometría de flujo el número de linfocitos circulantes puede ser

normal, discretamente disminuido o francamente disminuido a
expensas de linfocitos T, los linfocitos B pueden estar normales o
moderadamente disminuidos.

• Los niveles de IgG se encuentran frecuentemente normales, la IgM

puede estar aumentada o disminuida, y las Igs IgA e IgE se encuentran
elevadas.

• La anemia hemolítica con Coombs positivo.

o Tratamiento.

• Profilaxis. Tratamiento antimicrobiano.

• Si es necesario hay que añadir Igs. Depende del individuo.

• Trasplante de médula ósea (único tratamiento para curar la

enfermedad).

• Suplementar pacientes con hierro (por hemorragias recurrentes y

anemia hemolítica).

• Los eczemas se pueden tratar con corticoides.

• A veces se realizan transfusiones de plaquetas (no indicado por efectos

secundarios).

• Si hay fenómenos autoinmunes, se puede tratar con ritusimab.

• La esplenoctomía (se quita el bazo), las plaquetas duran más tiempo

porque las plaquetas se eliminan ahí.

• Trasplante de células hematopoyéticas.

o Pronóstico.

• La esperanza de vida sin tratamiento definido para los niños con SWA
era de 3-5 años.

• En la actualidad con las nuevas terapias

• Síndrome de DiGeorge o de delección 22q11.2. Es una microdelección de un
fragmento en el brazo grande, de la región 1, banda 1 y sub-banda 2. La herencia es
autosómica dominante pero puede ocurrir por mutación espontánea. Es mucho más
frecuente que la anterior. El 1% de estos pacientes presenta la inmunodeficiencia
combinada grave. Depende de cómo sea de grande la delección hay muchas
enfermedades relacionadas, todas las enfermedades se agrupan en CATCH22. Esa
delección aunque afecta a pocos genes va a afectar al gen TBX1 que sí es
importante, codifica para un factor de transcripcción importante en la formación de
tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario. Afecta principalmente al
desarrollo de las bolsas faríngeas (cabeza y cuello). En el cuello tenemos el timo y el
tiroides que se van a ver afectados: hipoplasia del timo (muy pequeño o no está, de
ahí la inmunodeficiencia), si el DiGeorge es completo es letal (sin timo). El tiroides
también se ve afectado, afectándo las glándulas paratiroideas, hipoplasia del
tiroides, el tiroides secreta la hormona paratiroidea (regula los niveles de Calcio en
sangre, hipocalcemia). Aparecen otros defectos congénitos en el corazón, a veces se
da una tetralogía de Fallor (cuatro malformaciones que dan lugar a la mezcla de
sangre arterial con la sangre venosa con efectos cianotizantes). Otros defectos más
visibles son anomalías faciales; paladar hendido, cara alargada, dientes pequeños,
nariz ancha. También presentan problemas mentales como la esquizofrenia. Hay
una amplia variación de los síntomas según el tamaño de la delección, además los
síntomas que hacen referencia a la inmunodeficiencia no están relacionados con la
parte fenotípica. Normalmente la inmunidad celular es normal. Solo el 1% de estos
individuos tiene un inmunodeficiencia severa.

o Diagnóstico. Es más fácil hacer un test genético por FISH (sondas específicas
que se unen a esa región). También se puede hacer la prueba de calcio, se
miden los niveles (aunque no es concluyente). Hemograma, estudio de
sangre, proliferación linfocitaria, radiografía de tórax (para ver si está el timo,
aunque puede generarse un timo ectópico está en otro sitio y no se ve en la
radiografía).

o Tratamiento. No existe cura. Tratamiento sintomático: antibiótico apra las

infecciones, vitamina D y suplementos para la hipocalcemia. Cirugía para
reparar el tejido cardíaco y trasplante de timo.

o Pronóstico. La esperanza de vida puede ser normal con tratamiento adecuado,

pero dependiendo de la gravedad. La frecuencia de esta enfermedad está
aumentando porque como se trata la enfermedad los pacientes no mueren y
la transmiten.

o Bolsas faríngeas 3 y 4.
TEMA 13.- INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS DE
CÉLULAS FAGOCÍTICAS. INMUNODEFICIENCIAS DEL
COMPLEMENTO.
jueves, 7 de noviembre de 2019
17:03

Deficiencias de células fagocíticas

• Síndrome de Kostmann:

o No es una enfermedad si no un conjunto de enfermedades.

o Se conoce también como Neutropenias Severas Congénitas.

o Grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas caracterizadas por una

maduración deficiente de los neutrófilos. Menos de 500 millones de neutrófilos
por litro.

o La médula ósea muestra un número normal de precursores mieloides inmaduros

con una detención de la maduración en el estadío de promielocito y hay una
disminución marcada de formas maduras. Una manera fácil de detectar estas
neutropenias es con marcadores de promielocitos.

o La herencia de este tipo de enfermedades está muy afectada por la demografía.

Dependiendo del origen del individuo la probabilid será mayor de estar en un gen
u otro:

• En Europa mutaciones en HAX1.

• EEU ningún caso en HAX1.

• Israel mutaciones en G6PC3 (glucosa 6 fosfatasa).

• Independientemente del origen siempre se analiza el ELANE (gen que

codifica para la elastasa de neutrófilos).

o Mortalidad:

• En años 50 el 80%. Se caracteriza por infecciones bacterianas. Otitis,

gingivitis, infecciones en la piel, neumonía y septicemia. Mayor riesgo de
leucemia.

• A partir de la creación del G-CSF recombinante (factor estimulante de

colonias de granulocitos), es una citocina que provoca que se terminen de
desarrollar los neutrófilos. La mortalidad ha disminuido al 20%.

§ 10% leucemias.
§ 10% infecciones.
 o ELANE. Aproximadamente en el 50% de los casos, es el gen mutado. Es una
enfermedad autosómica dominante. La Elastasa está implicada en la función de las
trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Son una malla de ADN liberada al
espacio extracelular que encierra histona y proteínas antimicrobianas, la cual
atrapa y mata a los microorganismos. Ayudan a eliminar patógenos grandes (por
ejemplos las hifas de los hongos o un parásito). Se han detectado hasta 200
mutaciones diferentes que generan la enfermedad (neutropenia clínica).

o HAX1. Representa 7-10% de los casos. Enfermedad autosómica recesiva. Tiene dos
isoformas, si la mutación afecta a una región del ADN que afecta a las dos
isoformas la sintomatología va a ser también neurológica, si la mutación afecta a
una isoforma no aparecen desordenes neurológicos.

o Neutropenia cíclica. Se caracteriza por la oscilación del número de neutrófilos

sanguíneos, monocitos, plaquetas, reticulocitos y linfocitos, generalmente con una
periodicidad de 21 días. No es una enfermedad tan severa como otra neutropenia,
porque al menos tiene ciclos donde las concentraciones de células están bien. Está
causada por 1 de esas 200 mutaciones en ELANE. Menor riesgo de evolución al
síndrome mielodisplásico y a la leucemia mieloide aguda y una morbilidad más
leve. Fisiopatología: incapacidad de la médula ósea para mantener una producción
consistente de neutrófilos maduros. Cuando la granulocitopoyesis se detiene, los
progenitores mieloides se se acumulan temprano, luego dejan la médula ósea y
pueden ser observados en la sangre. La neutropenia grave se repite cuando se
agota el suministro de médula ósea. Este proceso se repite regularmente.

• Defectos de adhesión leucocitaria:

o Enfermedades autosómicas recesivas.

o LAD1 es la más frecuente.

o Las células no pueden adherirse a los vasos de forma que no pueden ir al foco de
infección. Si hacemos un análisis de sangre y vemos neutrofilia (más neutrófilos de
lo normal).

o 3 tipos:

• LAD1. Más frecuente. Autosómica recesiva. Mutación en ITGB2, que codifica

para el CD18 (es una integrina ß2 que forma parte de la integrina). No solo
afecta a la adhesión leucocitaria para atravesar el vaso también afecta a la
sinapsis inmunológica con otras células.

• LAD2. mutaciones en CD15s (tetrasacárido sialil de Lewis X) se asocia

también con el fenotipo Bombai (grupo sanguíneo extremadamente raro
que se asocia con esta enfermedad). El grupo 0 tiene el antígeno H como los
demás grupos sanguíneos pero el fenotipo Bombai no lo tiene. Afecta al
rodamiento.

• LAD3. (no entra).

 • Enfermedad granulomatosa crónica:

o Ocurre por una mutación en una de las subunidades que forma la fagocitoxidasa
que es la que en primera instancia empieza la reacción para generar especies
reactivas de oxígeno (BURST respiratorio), se utiliza para acabar de eliminar el
patógeno fagocitado. Como esta enzima está afectada por una de sus subunidades
que están codificadas por un lado de forma autosómica y por otra en el
cromosoma X.

o De manera que hay algunas con herencia ligada a X y otras autosómicas recesivas.

o Si es autosómica recesiva vemos en los neutrófilos de la madre normales (no

colorados). Si es ligada a X en la madre veremos la mitad azules (formazán) y la
otra normales.

Deficiencias en el sistema del complemento

• Tienen mayor probabilidad de tener infecciones piógenas, de microorganismos que

habitualmente son eliminados por fagocitosis y, en algunos casos, se asocian con
enfermedades autoinmunes.

• Si afecta al MAC, asociado con la lisis de bacterias fuera de los fagocitos, los pacientes
presentan riesgo de Neiseria.

• Independientemente de la subunidad del complemento afectada, se asocia a las

enfermedades autoinmunes.

• La mutación en C9 es asintomática (no es necesaria para el MAC). Reduce el riego de

padecer la Esclerosis Múltiple.
TEMA 14.- INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS.
INFECCIÓN VIH Y SIDA 2019.
martes, 12 de noviembre de 2019
15:04

• Las Inmunodeficiencias (ID) constituyen un grupo de enfermedades muy diversas,

donde se produce un incremento de la susceptibilidad a infecciones como consecuencia
de una o varias alteraciones del sistema inmunológico.

• Las Inmunodeficiencias secundarias (IDS) son una manifestación clínica más de otra
enfermedad a la que acompaña.

Características de las Inmunodeficiencias Secundarias

• Frecuencia muy superior a las inmunodeficiencias primarias.

• Generalmente se manifiestan a edades más avanzadas que las ID primarias.

• Puede afectar múltiples funciones del SI.

• Actualmente la más relevante es el SIDA, aunque no la más común.

Clasificación de las IDS

• Causadas por enfermedades hereditarias y cromosómicas.

• Causadas por alteraciones metabólicas y desnutrición.

• Causadas por agentes inmunosupresores.

• Causadas por agentes infecciosos.

• Causadas por neoplasias y procesos infiltrativos.

• Causadas por cirugía y traumas.

Enfermedades hereditarias

• Alteraciones cromosómicas:

o Síndrome de Down.

• Frecuencia incrementada de infecciones, sobre todo neumonías.

• Alteraciones generales en la diferenciación celular; a nivel de la médula ósea

(aumenta incidencia de leucemia).

• Alteraciones inmunológicas:
 § Depresión de la inmunidad celular (DTH, mitógenos, pérdida
estructura tímica, cociente CD4/CD8 invertido…).

§ Alteraciones de los fagocitos; defectos en quimiotaxis, fagocitosis y

muerte intracelular.

• Importancia de otros factores (internamiento…).

o Anemia de células falciformes o anemia drepanocítica.

• Producida por la herencia de un gen anormal para la hemaglobina, los

hematíes son rígidos y se agregan (drepanocitos). Crisis de obstrucción
vascular. Se produce una hemoglobina anormal (HbS). Los hematíes tienen
forma de oz.

• Hemólisis crónica; asplenia (falta de bazo) de tipo funcional.

• Sufren infecciones similares a las de los pacientes esplenectomizados

(ausencia de bazo).

• Anemia como consecuencia de la hemólisis aumentada fundamentalmente

al pasar los hematíes anormales por el bazo (forman agregados que van
obstruyendo vasos dentro del bazo que son fagocitados). El bazo acaba
funcionando mal por las obstrucciones (asplenia).

• Enfermedades metabólicas:

o Enteropatías exudativas.

• Pérdida de elementos de la sangre (proteínas y células) hacia el intestino

(enteropatía pierdeproteínas).

• Aparece en enfermedades autoinmunes y enfermedades del corazón.

• Causas:

§ Intestinales: celíaca, Enfermedad de Crohn, linfanglectasia intestinal.

§ Cardíacas: insuficiencia cardíaca congestiva, pericarditis constrictiva.

• Aproximadamente 40 % sufren infecciones, clínicamente similar a la

inmunodeficiencia combinada severa.

• Alteraciones inmunológicas:

§ Linfopenia (alteraciones funcionales).

§ Tasa de Igs baja (con infecciones) baja aunque puede ser normal,
aunque la respuesta a los antígenos está alterada.

• Se produce exudado (edema) de proteínas y células.

• Desnutrición/malnutrición:

o Forma más frecuente de compromiso inmunitario secundario en el mundo.

o Proceso multifactorial: influido por la pobreza, carencias higiénicas y educativas.

o Desde el punto de vista fisiológico:

• Alteraciones de barreras físico-química.

• Deficiencias de oligoelementos y vitaminas esenciales para que el SI

funcionen bien. Cu2+, Zn2+, Mg2+ o Se, vitamina E y A, entre otros,…

• Alteraciones metabólicas: debido a fallos en la síntesis de proteínas.

o Afecta sobre todo a la inmunidad celular. Órganos linfoides afectados:

• Involución tímica. Atrofia.

• Estructura tímica anormal:

§ Pérdida de lóbulos.

§ Pérdida de diferenciación cortico-medular.

§ Deplección de linfocitos.

§ Degeneración de corpúsculos de Hassall.

• Involución de órganos linfoides periféricos (áreas ricas en células T).

• Alteraciones similares en la deficiencia de Zinc.

• Origen de las alteraciones:

§ Reducción síntesis de ADN y proteínas.

§ Citolisis (aumento de esteroides endógenos como respuesta al estrés).

§ Se piensa que los productos microbianos derivados de los gérmenes

que afecta a personas malnutridas también dan lugar a estas
afecciones.

o Fallo en la hipersensibilidad retardada (DTH) que está disminuida o incluso

ausente.

o Buena correlación con la tasa de albúmina sérica en sangre y la respuesta a

inmunidad celular. Cuanto más baja la albúmina (malnutrición) más baja la
respuesta inmune.

o Se observa tanto una pérdida de la respuesta a antígenos de recuerdo como

nuevos antígenos.
o Inmunidad celular. Linfocitos T y B:

• Reducción del recuento de linfocitos T.

• Aumento porcentual de linfocitos B por disminución del porcentaje de

linfocitos T.

• Inversión del cociente CD4/CD8 (baja en proporción más las CD8, aunque las
dos bajan).

• Signos de inmadurez en sangre (TdT).

• Pobre respuesta proliferativa.

o Inmunidad humoral:

• También está alterada peor menos que la inmunidad celular.

• Paradójicamente hay hipergammaglobulinemia (no es compensatoria si no

que está asociada a la propia infección):

§ IgA: infecciones gastrointestinales.

§ IgM: parasitosis.

§ IgE: parasitosis.

• Está reducida la IgA secretora.

o Inmunidad innata (células fagocíticas y complemento):

• Alteración de la ingestión y lisis:

§ Enlentecimiento de quimiotaxis.

§ Reducción de la opsonización.

§ Alteración del metabolismo oxidativo (BURS respiratorio) y de la lisis

intracelular.

• Son alteraciones reversibles. También la de los linfocitos T.

• Reducción general de niveles de componentes del sistema del

complemento. Sobre todo el que más falta es el C3 (la infección que en
personas sanas produce un aumento de complemento para luchar contra el
patógeno, en estas personas ya tienen los niveles bajos y las infecciones
agravan más los niveles séricos del complemento porque se consumen y no
se producen nuevos componentes).

• También contribuye a la alteración funcional de macrófagos.

• Agentes inmunosupresores:

o 3 tipos: físicos: radiaciones ionizantes; Químicos: fármacos; Biológicos: anti-CD3.

o Junto a la inmunosupresión terapéutica encontramos infecciones y tumores.

o Mecanismos variados:

• Citotóxicos: alteración en la síntesis de ADN y proliferación; alteración de la

inmunidad celular. Pocas alteraciones de fagocitos.

• Esteroides: efectos variados: linfopenia, reducción en la marginación y

quimiotaxis.

• Otros inmunosupresores: CyA, FK506.

o Consecuencias:

• Infecciones oportunistas.

• Mayor incidencia de tumores.

o Otros fármacos: antiepilépticos (hidantoinas):

• Reducción de niveles de IgA.

• En pacientes sensibles con inmunodeficiencia combinada severa.

• Infecciones:

o Infecciones bacterianas. Hay numerosas alteraciones descritas en infecciones

severas. No se conoce su relevancia clínica pero indican mal pronóstico.

o Infecciones víricas. Las viriasis suelen producir reducción de las reacciones de DTH
o incluso anergia. La más típica: sarampión. También se ha asociado a varicela,
mononucleosis, gripe o rubéola. No se conoce la relevancia clínica.

o Infecciones parasitarias. En conjunto son las más frecuentes. Malaria,

tripanosomiasis, esquistosomiasis se han asociado a alteraciones inmunológicas.
En malaria se ha encontrado reducción de la respuesta a vacunas y reducción
importante de linfocitos T CD8+. Frecuente la hipergammaglobulinemia IgM.
 • Cirugías y traumas:

o Esplenectomía. La extirpación del bazo es una causa importante de

inmunodeficiencia secundaria. Independientemente de la causa de la
esplenectomía se desarrolla septicemia, que puede ser mortal. El pronóstico de las
infecciones sí depende de la causa. El riesgo de infección mortal está aumentado
al menos 50-80 veces. Algunas causas de para la esplenectomía son: trumas,
anemia hemolítica congénita,… El mayor o menor riesgo de infecciones mortales
una vez se ha extirpado el bazo depende de la causa de la esplenectomía (una de
las que mayor riesgo produce son: talasemia, hipertensión portal y enfermedad
granul…).

o Quemaduras.

o Anestesia.

VIH Y SIDA

• Características del VIH:

o Retrovirus que infecta y destruye células CD4+ (linfocitos y monocitos).

o Produce inmunodeficiencia con infecciones oportunistas, tumores raros y

frecuentes así como degeneración del SNC.

o Es un retrovirus de la familia Lentivirus y género retroviridae. Otros miembros son:

SIV, CIV, Visna y CAEV, infectan a simios, gatos, ovejas y cabras respectivamente.

o Produce una infección latentes con efectos citopáticos (en el hígado) y la infección
es lenta pero progresiva y mortal.

o Existen tipos de VIH; VIH1 y VIH1:

• El VIH1 es el más extendido y además el que produce una infección más

grave.

• Origen del VIH:

o Chimpancé en la zona fronteriza al Congo. Se pensó que provenía del SIV

modificado pero hoy en día se sabe que fue el VIH.

o Montaigner y Barre-Sinousi identificaron el VIH.

o Se piensa que el virus fue transportado por profesionales haitianos que volvían de
Zaire (actual República Democrática del Congo) a consecuencia de una oleada de
nacionalismo que estalló en aquel país en la década 1960. Con el recurso de
avanzadas técnicas estadísticas, Worobey y sus colegas calcularon que la cepa del
subtipo B (VIH1) llegó a Haití alrededor del año 1966 y entró en Estados Unidos en
1969.
• Estructura del VIH:

o Nucleocápside. Formada por monómeros de una proteína (p24), dentro de la

cápside se encuentran las 2 hebras de DNA. Con enzimas dentro:

• Transciptasa reversa
• Integrasa
• Proteasa
• RNAasa

o Envuelta. Formada por glicoproteínas, gp160 formada por dos subunidades (gp140
y gp41). Esas proteínas son fundamentales para que el virus pueda infectar a las
células del sistema inmunitario.

o Matriz. Formada por otras proteínas P17 y p7.

• Diana principal del VIH:

o Su diana principal es el linfocito T CD4+. Pero se pueden afectar más células

(aquella que expresan molécula CD4), monocitos/macrófagos y linfocito T
regulador. Aunque pueden haber más.

o El mecanismo de infección es a través de la gp120 del VIH que se une al CD4.

receptores de las familias de las quimiocinas presentes en el linfocito T cooperador
o en el monocito/macrófago (CCR5 y CXCR4).

• Ciclo de infección del VIH:

o La gp120 del VIH se une al CD4 de la célula anfitriona, esta unión va a producir
unos cambios conformacionales en la gp41 que va a hacer que se expongan zonas
hidrófobas que permiten contactar con los receptores de quimiocinas presentes
en las células. Esa unión de los receptores es lo que va a hacer que ambas zonas
hidrófobas (virus y célula) entren en contacto y el virus se vaya envolviendo por las
membranas del huésped.

o La nucleocápside entra al citoplasma celular y en ese momento la transcriptasa

reversa transforma las hebras de ARN en hebras de ADN. Ese ADN a través de la
Integrasa es integrado en el genoma de la célula del huésped.

o Cada vez que la célula se divida también lo hará el genoma del provirus que ha
sido integrado en el genoma del huésped. Se traducirán las nuevas proteínas del
virus y todo ello se ensambla en el interior de la célula y por gemmación llega a ser
expulsado como una partícula nueva de virus inmadura que gracias a la proteasa
(que también se ha trascrito) va a escindir algunos complejos para formar
partículas nuevas víricas maduras.
• Papel de los correceptores en la infección:

o La interacción gp120-CD4 es condición necesaria pero no suficiente. También se

necesita un correceptor que son los receptores para quimiocinas (CCR5 en
monocito y CXCR4 en linfocitos).

o Estos correceptores tienen su papel en las distintas variantes del VIH. Por ejemplo,
la variante X4 tiene tropismo por los linfocitos y la R5 por los monocitos. También
hay variantes mixtas.

o Estas variantes van cambiando según la infección va progresando.

o Los macrófagos actúan más como reservorio de los virus.

• Genoma del VIH:

o Hay 3 genes que participan en la estructura del virus (gap es responsable de

codificar proteína p17, p24 y p7; pol codifica para la proteasa, la trascriptasa
reversa y la integrasa; el gen eny codifica para la gp120 y gp41).

o Otros genes codifican para proteínas reguladoras para la transcripción, así como
proteínas accesorias y regiones donde se inicia la transcripción.

o La replicación se produce en una fase precoz y una fase tardía. En la fase precoz lo
que fundamentalmente se transcriben son los genes o proteínas reguladoras de la
transcripción y en menor cantidad las que participan en la estructura del virus.
Mientras que en la fase tardía se producen menos proteínas que participan en la
regulación y se traducen más proteínas que participan en la estructura del virus.

• Alteraciones inmunitarias en la infección VIH.

o La más importante: pérdida de linfocitos T CD4+.

o Efecto citopático directo del VIH:

• Alteraciones de la membrana a través del gp41.

• Formación de sincitios celulares a través del gp120. Dificultan el

funcionamiento normal de las células.

• Boqueo de síntesis de la célula del huesped.

o Mecanismo indirecto de lesión medidado por la propia respuesta inmunitaria

frente al virus. De 2 tipos:

• Mediada por linfocitos B productoras de anticuerpos.

• Mediada por linfocitos T citotóxicos y células NK. La propia activación de

esta citotoxicidad hace que el SI del huésped caiga más porque cada vez que
se activan las células se producen viriones en su interior, la activación del SI
en este caso beneficia la replicación del virus.
 • También hay apoptosis por proteínas del virus por la unión del gp120.

o Alteraciones funcionales:

• Linfocitos T:

§ Exceso de actividad TH2 (respuesta mediada por anticuerpos) y déficit

TH1 (respuesta mediada por células, es la que más hace falta).

§ Expresión deficitaria de IL2 e IL2-R.

§ Bloqueo de la interacción CD4-MHC II (por el gp120).

• Linfocitos B:

§ Reducción en la respuesta de anticuerpos frente a determinados

antígenos.

§ Hipergammaglobulinemia policlonal compensatoria (sobreproducción

de Igs).

• Monocito-macrófago:

§ El virus entra por CD4 y por ingestión por FcR.

§ Reservorio del virus predominio de variantes R5.

• Vías de transmisión:

o Prácticas sexuales sin protección.

o Sangre y sus derivados.

o Transmisión vertical (gestación o por lactancia materna).

o Transmisión por exposición accidental: personas en contacto con pacientes

infectados, su sangre o secreciones. Puede ser de tipo profesional o no
profesional. Más raramente.

o No se transmite por:

• Saliva, lágrimas, sudor, estornudos, puel en solución de continuidad,

picaduras de insectos.

• Situaciones de convivencia cotidiana, relaciones sociales o familiares,

escuela o trabajo.

• Donar sangre, órganos o tejidos.

• Historia natural de la infección por VIH:

o Fase aguda. Empieza a subir las partículas de virus en sangre. Bajada brusca de
linfocitos T CD4+. Conforme decae el virus vuelven a subir linfocitos T CD4+.

o Fase latente. Paciente asintomático. Durante esos años si no se sigue un

tratamiento, tras sucesivas activaciones del SI por otras infecciones también
prolifera el ADN del provirus que infecta a más células. Van cayendo los CD4, llega
un determinado momento en el que sube en sangre la carga viral donde se
produce caída muy brusca de CD4 y en esta fase hablamos de SIDA (infecciones
oportunistas, aumento en el número de aparición de cánceres y también se puede
afectar el SNC).

• Categorías clínicas de la infección (OMS):

o Categoría A: infección primaria.

o Categoría B: déficit de inmunidad celular.

o Categoría C (SIDA): infecciones oportunistas, cáncer, afectación del SNC y

Caquexia (extrema delgadez). Categoría 3: <200/mm3