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Entscheidungen - wie geschäftliche oder finanzielle Entscheidungen - sollten nicht auf der
Grundlage einer maschinellen Übersetzung getroffen werden.

BESCHREIBUNG AU2015274936

TITELVERFAHREN UND ZUSAMMENSETZUNGEN ZUR STÖRUNG DER EXTRAKTION ODER


UMWANDLUNG EINES ARZNEIMITTELS, DAS FÜR DEN MISSBRAUCH EINES
KREUZVERWEISES AUF VERWANDTE ANWENDUNGEN ANNEHMBAR IST auf die hiermit in
vollem Umfang Bezug genommen wird.
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TITLE METHODS AND COMPOSITIONS FOR INTERFERING WITH EXTRACTION OR
CONVERSION OF A DRUG SUSCEPTIBLE TO ABUSE CROSS-REFERENCE TO RELATED
APPLICATIONS The present application claims priority benefit from US Provisional Patent
Application No. 62/009,600, filed June 9, 2014, the entire subject matter of which is hereby
incorporated herein by reference in its entirety.

HINTERGRUND Drogenabhängige und / oder Drogenabhängige können typischerweise eine


feste Dosierungsform annehmen, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist und ein oder mehrere
Wirkstoffe enthält, und die Dosierungsform so zerdrücken, scheren, mahlen, kauen, auflösen und /
oder erhitzen, extrahieren oder auf andere Weise manipulieren oder beschädigen dass ein
signifikanter Teil oder sogar die gesamte Menge des Wirkstoffs zur Verabreichung verfügbar wird.
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BACKGROUND Drug abusers and/or addicts typically may take a solid dosage form intended for
oral administration containing one or more active drugs and crush, shear, grind, chew, dissolve
and/or heat, extract or otherwise tamper with or damage the dosage form so that a significant
portion or even the entire amount of the active drug becomes available for administration.

Ein Missbraucher kann eine Vorläuferverbindung, die in einer Dosierungsform gefunden wird,
durch illegale chemische Prozesse umwandeln. Beispiele für solche Methoden sind die Nazi-

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Methode, die Red Phosphorus-Methode und die Shake and Bake-Methode.
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An abuser may convert a precursor compound found in a dosage form by illicit chemical
processes. Examples of such methods include the Nazi Method, the Red Phosphorus Method,
and the Shake and Bake Method.

Die Shake and Bake-Methode ist eine Methode, bei der Methamphetamin in einem einzigen
Behälter synthetisiert werden kann, der auch als "Eintopf" -System bezeichnet wird. Leicht
zugängliche unpolare Lösungsmittel wie Lagerofenbrennstoff (z. COLEMAN @ Fuel) werden
häufig in der Shake and Bake-Methode verwendet.
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The Shake and Bake Method is a method in which methamphetamine may be synthesized in a
single container, also known as a "one-pot" system. Readily accessible non-polar solvents such as
camp stove fuel (e.g. COLEMAN@ Fuel) are often used in the Shake and Bake method.

Es besteht ein wachsender Bedarf an neuen und wirksamen Verfahren und Zusammensetzungen,
um den Missbrauch von pharmazeutischen Produkten (z. B. oral verabreichten pharmazeutischen
Produkten) zu verhindern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Formulierungen mit sofortiger
Freisetzung, verzögerter oder verlängerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung für
Arzneimittel, die missbraucht werden.
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There is a growing need for novel and effective methods and compositions to deter abuse of
pharmaceutical products (e.g., orally administered pharmaceutical products) including but not
limited to immediate release, sustained or extended release and delayed release formulations for
drugs subject to abuse.

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Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, mindestens einen der Nachteile des Standes der
Technik zu überwinden oder zu verbessern oder eine nützliche Alternative bereitzustellen.
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It is an object of the present invention to overcome or ameliorate at least one of the
disadvantages of the prior art, or to provide a useful alternative.

Jede Diskussion des Standes der Technik in der gesamten Beschreibung sollte in keiner Weise
als ein Eingeständnis angesehen werden, dass ein solcher Stand der Technik weithin bekannt ist
oder Teil des allgemeinen Fachwissens auf diesem Gebiet ist.
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Any discussion of the prior art throughout the specification should in no way be considered as an
admission that such prior art is widely known or forms part of common general knowledge in the
field.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG Gemäß einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine
therapeutische Zusammensetzung bereit, umfassend: eine pharmazeutisch wirksame Menge
Pseudoephedrin oder ein Salz davon; ein Triglycerid; Hydroxypropylcellulose; Polyethylenoxid;
und ein Sprengmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Crospovidon,
Natriumstärkeglykolat und Croscarmellose-Natrium.
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SUMMARY OF THE INVENTION According to a first aspect the invention provides a therapeutic
composition comprising: a pharmaceutically effective amount of pseudoephedrine or a salt thereof;
a triglyceride; hydroxypropylcellulose; polyethylene oxide; and a disintegrant selected from the
group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate and croscarmellose sodium.

Sofern der Kontext in der Beschreibung und den Ansprüchen nicht eindeutig etwas anderes
erfordert, sind die Wörter "umfassen", "umfassen" und dergleichen in einem inklusiven Sinne im
Gegensatz zu einem ausschließlichen oder erschöpfenden Sinn auszulegen; das heißt im Sinne
von "einschließlich, aber nicht beschränkt auf".
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Unless the context clearly requires otherwise, throughout the description and the claims, the
words "comprise", "comprising", and the like are to be construed in an inclusive sense as opposed
to an exclusive or exhaustive sense; that is to say, in the sense of "including, but not limited to".

Gemäß einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die geeignet ist,
die chemische Umwandlung einer in der Zusammensetzung enthaltenen Vorläuferverbindung in
ein missbrauchsanfälliges Arzneimittel zu verringern, umfassend: Pseudoephidrin oder ein Salz
davon; ein Triglycerid; Hydroxypropylcellulose; Polyethylenoxid; und ein Sprengmittel ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Crospovidon, Natriumstärkeglykolat und Croscarmellose-Natrium.
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According to a second aspect the invention provides a composition suitable for reducing the
chemical conversion of a precursor compound included in the composition to a drug susceptible to
abuse comprising: pseudoephidrine or a salt thereof; a triglyceride; hydroxypropylcellulose;
polyethylene oxide; and a disintegrant selected from the group consisting of crospovidone, sodium
starch glycolate and croscarmellose sodium.

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Gemäß einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer
Zusammensetzung bereit, die geeignet ist, die chemische Umwandlung der in der
Zusammensetzung enthaltenen Vorläuferverbindung in ein missbrauchsanfälliges Arzneimittel zu
verringern, umfassend: Bereitstellen von Bestandteilen, umfassend: Pseudoephidrin oder ein Salz
davon; ein Triglycerid, Hydroxypropylcellulose; Polyethylenoxid und ein Sprengmittel ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Crospovidon, Natriumstärkeglykolat und Croscarmellose-Natrium;
und direktes Komprimieren der Bestandteile in eine Einheitsdosisform.
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According to a third aspect the invention provides a method of making a composition suitable for
reducing the chemical conversion of precursor compound included in the composition to a drug
susceptible to abuse comprising: providing ingredients comprising: pseudoephidrine or a salt
thereof; a triglyceride, hydroxypropylcellulose; polyethylene oxide, and a disintegrant selected
from the group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate, and croscarmellose sodium;
and directly compressing the ingredients into a unit dose form.

In bestimmten Ausführungsformen umfasst die therapeutische Zusammensetzung eine


pharmakologisch wirksame Menge eines Arzneimittels, das für direkten oder indirekten
Missbrauch anfällig ist, ein Triglycerid, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenoxid und ein
Sprengmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Crospovidon, Natriumstärkeglykolat und
Croscarmellose-Natrium.
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In certain embodiments therapeutic composition includes a pharmacologically effective amount of
a drug susceptible to direct or indirect abuse, a triglyceride, hydroxypropylcellulose, polyethylene
oxide, and a disintegrant selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch
glycolate and croscarmellose sodium.

In einigen Ausführungsformen ist das Medikament, das für direkten oder indirekten Missbrauch
anfällig ist, Pseudoephedrin.
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In some embodiments the drug susceptible to direct or indirect abuse is pseudoephedrine.

In einigen Ausführungsformen ist die therapeutische Zusammensetzung eine Formulierung mit


sofortiger Freisetzung.
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In some embodiments, the therapeutic composition is an immediate release formulation.

In einigen Ausführungsformen umfasst das für Missbrauch anfällige Arzneimittel ein

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wasserlösliches Arzneimittel oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst das für
Missbrauch anfällige Arzneimittel eine Vorläuferverbindung (z. B. Pseudoephedrin), die chemisch
in ein anderes Arzneimittel (z. B. Methamphetamin) umgewandelt werden kann, das dann direkt
missbraucht werden kann. In einigen Ausführungsformen ist die pharmakologisch wirksame
Menge eines Arzneimittels, das für direkten oder indirekten Missbrauch anfällig ist, eine
pharmakologisch wirksame Menge von Pseudoephedrin oder einem Salz davon. In einigen
Ausführungsformen umfasst das Arzneimittel, das für Missbrauch anfällig ist, eines oder mehrere
von Alfentanil, Amphetaminen, Buprenorphin, Butorphanol, Carfentanil Codein, Dezocin,
Diacetylmorphin, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Diphenoxylat, Diprenorphin, Etorphin, Fentanyl,
Hydrocodon, Hydromorphon, p-Hydroxy-3-methylfentanyl, Levo-a-acetylmethadol, Levorphanol,
Lofentanil, Methinidin, Meperphanin Nalmefen, o-Methylnaltrexon, Naloxon, Naltrexon, Oxycodon,
3-Oxymorphon, Pentazocin, Pethidin, Propoxyphen, Remifentanil, Sufentanil, Tilidin, Tramodol
und Salze davon.
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In some embodiments, the drug susceptible to abuse comprises a water soluble drug or salt
thereof. In some embodiments the drug susceptible to abuse comprises a precursor compound
(e.g. pseudoephedrine) that can be chemically converted to a different drug (e.g.
methamphetamine) that can then be directly abused. In some embodiments the pharmacologically
effective amount of a drug susceptible to direct or indirect abuse is a pharmacologically effective
amount of pseudoephedrine or a salt thereof In some embodiments, the drug susceptible to abuse
comprises one or more of alfentanil, amphetamines, buprenorphine, butorphanol, carfentanil,
codeine, dezocine, diacetylmorphine, dihydrocodeine, dihydromorphine, diphenoxylate,
diprenorphine, etorphine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, p-hydroxy-3-methylfentanyl,
levo-a acetylmethadol, levorphanol, lofentanil, meperidine, methadone, methylphenidate,
morphine, nalbuphine, nalmefene, o-methylnaltrexone, naloxone, naltrexone, oxycodone, 3
oxymorphone, pentazocine, pethidine, propoxyphene, remifentanil, sufentanil, tilidine, tramodol,
and salts thereof.

In einigen Ausführungsformen hat die Hydroxypropylcellulose eine Viskosität von ungefähr 1.500
mPa bis ungefähr 3.000 mPa bei einer Konzentration von 1% in Wasser. In einigen
Ausführungsformen hat die Hydroxypropylcellulose ein Molekulargewicht von etwa 1.150.000.
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In some embodiments, the hydroxypropylcellulose has a viscosity of about 1,500 mPa to about
3,000 mPa at a concentration of 1% in water. In some embodiments, the hydroxypropylcellulose
has a molecular weight of about 1,150,000.

In einigen Ausführungsformen liegt das Polyethylenoxid in einer Menge von etwa 3 Gew .-% bis
etwa 7 Gew .-% vor. In einigen Ausführungsformen liegt das Polyethylenoxid in einer Menge von
etwa 5 bis etwa 10 Gew .-% vor. In einigen Ausführungsformen liegt das Crospovidon in einer

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Menge von etwa 15 Gew .-% bis etwa 25 Gew .-% vor; oder ungefähr 18 Gew .-% bis ungefähr 22
Gew .-%.
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In some embodiments, the polyethylene oxide is present in an amount of about 3 wt% to about 7
wt%. In some embodiments, the polyethylene oxide is present in an amount of about 5 to about 10
wt%. In some embodiments, the crospovidone is present in an amount of about 15 wt% to about
25 wt%; or about 18 wt% to about 22 wt%.

In einigen Ausführungsformen hat das Triglycerid einen Schmelzpunkt von ungefähr 50 ° C bis
ungefähr 80 ° C. In einigen Ausführungsformen ist das Triglycerid Tristearin.
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In some embodiments, the triglyceride has a melting point of about 50'C to about 80'C. In some
embodiments the triglyceride is tristearin.

In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine Zusammensetzung, die zur Verringerung der


chemischen Umwandlung von in der Zusammensetzung enthaltenen Vorläuferverbindungen zu
einem missbrauchsanfälligen Arzneimittel geeignet ist, eine Vorläuferverbindung, die bei einer
chemischen Synthese eines missbrauchsanfälligen Arzneimittels verwendet werden kann; ein
Triglycerid, Hydroxypropylcellulose; Polyethylenoxid; und ein Sprengmittel ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Crospovidon, Natriumstärkeglykolat und Croscarmellose-Natrium. In
einigen Ausführungsformen umfasst die Vorläuferverbindung Pseudoephedrin oder Salze davon
(z. B. Pseudoephedrin-HCl). In einigen Ausführungsformen ist die Zusammensetzung eine
Zusammensetzung mit sofortiger Freisetzung. In einigen Ausführungsformen bildet die Einheit
eine direkt komprimierte Einheitsdosisform.
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In certain embodiments, a composition suitable for reducing the chemical conversion of precursor
compounds included in the composition to a drug susceptible to abuse includes a precursor
compound that can be used in a chemical synthesis of a drug that is susceptible to abuse; a
triglyceride, hydroxypropylcellulose; polyethylene oxide; and a disintegrant selected from the
group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate and croscarmellose sodium. In some
embodiments, the precursor compound includes pseudoephedrine or salts thereof, (e.g.
pseudoephedrine HCl). In some embodiments, the composition is an immediate release
composition. In some embodiments the unit does form is a direct compressed unit dose form.

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In bestimmten Ausführungsformen umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer
Zusammensetzung, die zur Verringerung der chemischen Umwandlung der in der
Zusammensetzung enthaltenen Vorläuferverbindung in ein missbrauchsanfälliges Arzneimittel

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geeignet ist, die Bereitstellung von Bestandteilen, umfassend: eine Vorläuferverbindung, die bei
einer chemischen Synthese eines anfälligen Arzneimittels verwendet werden kann misshandeln;
ein Triglycerid, Hydroxypropylcellulose; Polyethylenoxid und ein Sprengmittel, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Crospovidon, Natriumstärkeglykolat und Croscarmellose-Natrium; und
direktes Komprimieren der Bestandteile in eine Einheitsdosisform.
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In certain embodiments a method of making a composition suitable for reducing the chemical
conversion of precursor compound included in the composition to a drug susceptible to abuse
includes providing ingredients comprising: a precursor compound that can be used in a chemical
synthesis of a drug that is susceptible to abuse; a triglyceride, hydroxypropylcellulose;
polyethylene oxide, and a disintegrant selected from the group consisting of crospovidone, sodium
starch glycolate, and croscarmellose sodium; and directly compressing the ingredients into a unit
dose form.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Die vorliegende Erfindung beschränkt,


verringert oder verringert die Kristallisation und / oder Extraktion eines Arzneimittels, das auf
illegale Weise aus einem Vorläuferarzneimittel umgewandelt wurde.
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DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention restricts, reduces or
diminishes the crystallization and/or extraction of a drug that has been converted by illicit means
from a precursor drug.

In einigen Ausführungsformen stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische


Zusammensetzung bereit, die ein therapeutisch aktives Arzneimittel mit einem oder mehreren
Triglyceriden enthält, die in einem unpolaren Lösungsmittel löslich sind.
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In some embodiments the present invention provides a pharmaceutical composition that includes
a therapeutically active pharmaceutical with one or more triglycerides that are soluble in a non-
polar solvent.

Ohne an eine bestimmte Wirkungsweise gebunden zu sein, können in einigen Ausführungsformen


therapeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Kristallisation eines für
Missbrauch anfälligen Arzneimittels stören, indem sie in Lösung mit dem umgewandelten
Arzneimittel einen Komplex bilden.
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Without being bound by a particular mode of action, in some embodiments, therapeutic
compositions of the present invention can interfere with the crystallization of a drug susceptible to
abuse by forming a complex in solution with the converted drug.

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Das in Zusammensetzungen einiger Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorhandene
Triglycerid ist in unpolaren organischen Lösungsmitteln löslich. Beispiele für solche Medikamente,
die für Missbrauch anfällig sind, sind Methamphetamin oder Methionin, die aus einem
Vorläuferarzneimittel wie Pseudoephedrin umgewandelt wurden, das aus einer Pseudoephedrin-
Dosierungsform erhalten wurde. Beispiele für solche unpolaren Lösungsmittel umfassen, ohne
darauf beschränkt zu sein, Cyclohexan, Nonan, Octan, Heptan, Pentan und Gemische davon,
einschließlich, aber nicht beschränkt auf COLEMAN @ Fuel (auch als Naptha oder Weißgas
bezeichnet).
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The triglyceride present in compositions of some embodiments of the present invention is soluble
in non-polar organic solvents. Examples of such drugs susceptible to abuse are
methamphetamine or methionine, which have been converted from a precursor drug such as
pseudoephedrine, obtained from a pseudoephedrine dosage form. Examples of such non-polar
solvents include, but are not limited to, cyclohexane, nonane, octane, heptane, pentane, and
mixtures thereof, including, but not limited to COLEMAN@ Fuel (also referred to as naptha or
white gas).

A. Bestandteile einer missbrauchsabschreckenden Formulierung 1. Arzneimittel, die zur


Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind In einigen Ausführungsformen kann
das Arzneimittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung Vorläuferverbindungen enthalten,
die in andere missbräuchliche Arzneimittel umgewandelt werden können und
sympathomimetische Amine, Amphetamin-ähnliche Verbindungen, Amphetamin, einschließen,
aber nicht darauf beschränkt sind und Methamphetamin-Vorläufer, einschließlich Ephedrin,
Norpseudoephedrin, Pseudoephedrin, Pseudoephedrin-HCl, Pseudoephedrinsulfat,
Phenylpropanolamin, Methylphenidat und Salze, Derivate, Analoga, Homologe, Polymorphe
davon und Gemische von einem der vorgenannten. In einigen Ausführungsformen kann das
Arzneimittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung Pseudoephedrin-HCl enthalten.
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A. Constituents of an Abuse Deterrent Formulation 1. Drugs Suitable for Use with the Present
Invention In some embodiments, the drug for use in the present invention can include precursor
compounds which can be converted to other abusable drugs and include, but are not limited to,
sympathomimetic amines, amphetamine-like compounds, amphetamine and methamphetamine
precursors including ephedrine, norpseudoephedrine, pseudoephedrine, pseudoephedrine HCl,
pseudoephedrine sulfate, phenylpropanolamine, methyl phenidate, and salts, derivatives, analogs,
homologues, polymorphs thereof, and mixtures of any of the foregoing. In some embodiments, the
drug for use in the present invention can include pseudoephedrine HCl.

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Jedes Arzneimittel, therapeutisch akzeptable Arzneimittelsalz, Arzneimittelderivat,
Arzneimittelanalogon, Arzneimittelhomolog oder Polymorph kann in der vorliegenden Erfindung
verwendet werden. In einer Ausführungsform ist das Arzneimittel ein oral verabreichtes
Arzneimittel. In bestimmten Ausführungsformen werden missbrauchsanfällige Arzneimittel
verwendet. Zu den häufig missbrauchsanfälligen Arzneimitteln gehören Psychopharmaka und
Analgetika, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Opioide, Opiate, Stimulanzien,
Beruhigungsmittel, Betäubungsmittel und Arzneimittel, die psychische und / oder physische
Abhängigkeit verursachen können. In einigen Ausführungsformen kann die vorliegende Erfindung
eines der aufgelösten Isomere der hier beschriebenen Arzneimittel und / oder Salze davon
umfassen.
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Any drug, therapeutically acceptable drug salt, drug derivative, drug analog, drug homologue, or
polymorph can be used in the present invention. In one embodiment, the drug is an orally
administered drug. In certain embodiments, drugs susceptible to abuse are used. Drugs
commonly susceptible to abuse include psychoactive drugs and analgesics, including but not
limited to opioids, opiates, stimulants, tranquilizers, narcotics and drugs that can cause
psychological and/or physical dependence. In some embodiments, the present invention can
include any of the resolved isomers of the drugs described herein, and/or salts thereof.

In einigen Ausführungsformen kann ein Arzneimittel zur Verwendung in der vorliegenden


Erfindung, das für Missbrauch anfällig sein kann, eines oder mehrere der folgenden sein:
Alfentanil, Amphetamine, Buprenorphin, Butorphanol, Carfentanil, Codein, Dezocin,
Diacetylmorphin, Dihydrocodein, Dihydromorphin, Diphenoxylat, Diprenorphin Etorphin, Fentanyl,
Hydrocodon, Hydromorphon, p-Hydroxy-3-methylfentanyl, Levo-a-acetylmethadol, Levorphanol,
Lofentanil, Meperidin, Methadon, Methylphenidat, Morphin, Nalbuphin, Nalmefen, O-
Methylnaltrexon, Nalmefen, O-Methylnaltrexon, Oxon Pentazocin, Pethidin, Propoxyphen,
Remifentanil, Sufentanil, Tilidin und Tramodol, Salze, Derivate, Analoga, Homologe, Polymorphe
davon und Gemische eines der vorgenannten.
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In some embodiments, a drug for use in the present invention which can be susceptible to abuse
can be one or more of the following: alfentanil, amphetamines, buprenorphine, butorphanol,
carfentanil, codeine, dezocine, diacetylmorphine, dihydrocodeine, dihydromorphine,
diphenoxylate, diprenorphine, etorphine, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, p-hydroxy-3-
methylfentanyl, levo-a-acetylmethadol, levorphanol, lofentanil, meperidine, methadone,
methylphenidate, morphine, nalbuphine, nalmefene, o-methylnaltrexone, naloxone, naltrexone,
oxycodone, oxymorphone, pentazocine, pethidine, propoxyphene, remifentanil, sufentanil, tilidine
and tramodol, salts, derivatives, analogs, homologues, polymorphs thereof, and mixtures of any of
the foregoing.

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In einigen Ausführungsformen umfasst ein Arzneimittel zur Verwendung mit der vorliegenden
Erfindung, das für Missbrauch anfällig sein kann, eines oder mehrere der folgenden: N- {1- [2- (4-
Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl) -ethyl] -4-methoxymethyl-4-piperidyl} propionanilid (Alfentanil), 5,5-
Diallylbarbitursäure (Allobarbital), Allylprodin, alpha-Prodin, 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H- [1 2,4]
Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin (Alprazolam), 2 6 Diethylaminopropiophenon (Amfepramon),
(+) - a-Methylphenethylamin (Amphetamin), 2- (a-Methylphenethyl- Amino) -2-phenylacetonitril
(Amphetaminil), 5-Ethyl-5-isopentylbarbitursäure (Amobarbital), Anileridin, Apocodein, 5,5-
Diethylbarbitursäure (Barbital), Benzylmorphin, Bezitramid, 7-Brom-5- (2 -Pyridyl) -1H-1,4-
benzodiazepin-2 (3H) -on (bromazepam), 2-brom-4- (2-chlorphenyl) -9-methyl-6H-thieno [3,2-f] [1,
2,4] -Triazolo [4,3-- a] [1,4] diazepin (brotizolam), 17-Cyclopropylmethyl 4,5 a-epoxy-7a [(S) -1-
hydroxy-1,2,2- Trimethylpropyl] -6-methoxy-6,14-endoethanomorphinan-3-ol (Bupre) Norphin), 5-
Butyl-5-ethylbarbitursäure (Butobarbital), Butorphanol (7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-
phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-3) yl) -Dimethylcarbamat (Camazepam), (IS, 2 S) -2-Amino-1-
phenyl-1-propanol (Cathin / D-Norpseudoephedrin), 7-Chlor-N-methyl-5-phenyl-3H-1 4-
Benzodiazepin-2-ylamin-4-oxid (Chlordiazepoxid), 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-
benzodiazepin 2,4 (3H, 5H) -dion (Clobazam), 5 - (2-Chlorphenyl) -7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2
(3H) on (Clonazepam), Clonitazen, 7-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H -1,4-Benzodiazepin-3-
carbonsäure (clorazepat), 5 - (2-chlorphenyl) -7-ethyl-i-methyl-1H-thieno [2,3-e] [1,4] -diazepin-2
(3H) ) - eins (Clotiazepam), 10-Chlor-1 lb- (2-chlorphenyl) -2,3,7,1 I b-tetrahydrooxazolo [3,2-d]
[1,4] benzodiazepin-6 (5H) ) -on (Cloxazolam), (-) - Methyl- [3p-benzoyloxy-2p (1aH, 5aH) -
Tropancarboxylat (Kokain), 4,5a-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-7-morphinen-6a -ol (Codein), 5- (1-
Cyclohexenyl) -5-ethylbarbitursäure (Cyclobarbital), Cyclorp Han, Cyprenorphin, 7-Chlor-5- (2-
chlorphenyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on (delorazepam), Desomorphin, Dextromoramid, (+)
- (1-Benzyl-3- Dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl) propionat (Dextropropoxyphen), Dezocin,
Diampromid, Diamorphon, 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on
(Diazepam), 4,5a-Epoxy-3-methoxy-17-methyl-6a-morphinanol (Dihydrocodein), 4,5a-Epoxy-17-
methyl-3,6a-morphinandiol (Dihydromorphin), Dimenoxadol, Dimephetamol [sic-Tr.Ed.]
Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, (6aR, 1OaR) -6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,
7,8,10a Tetrahydro-6H-benzo [c] chron-1-ol ( Dronabinol), Eptazocin, 8-Chlor-6-phenyl-4H [1,2,4]
triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin (Estazolam), Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten, Ethyl- [7 -
Chlor-5 - (2-fluorphenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxylat] (Ethylloflazepat),
4,5a-Epoxy-3-ethoxy-17- Methyl-7 7 morphinen-6a-ol (Ethylmorphin), Etonitrazen, 4,5a-Epoxy-7a-
(1-hydroxy-1-methyl Butyl) -6-methoxy-17-methyl-6-, 14-endo-etheno-morphinan-3-ol (etorphin),
N-Ethyl-3-phenyl-8,9,10-trinorboman-2-ylamin (Fencamfamin) 7- [2- (ein Methylphenethylamino)
ethyl] theophyllin (Fenethyllin), 3- (ein Methylphenethylamino) propionitril (Fenproporex), N- (1-
Phenethyl-4-piperidyl) propionanilid (Fentanyl), 7-Chlor-5- (2-Fluorphenyl) -1-methyl-iH-1,4-
benzodiazepin-2 (3H) -on (fludiazepam), 5- (2-fluorphenyl) -1-methyl-7-nitro-1H-1,4
Benzodiazepin-2- (3H) -on (Flunitrazepam), 7-Chlor-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorphenyl) -
1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on (Flurazepam) ), 7-Chlor-5-phenyl-1 (2,2,2-trifluorethyl) -1H-1,4-
benzodiazepin-2 (3H) -on (halazepam), 10-Brom-I1b- (2-fluorphenyl) ) -2,3,7,11 b-Tetrahydro [1,3]
oxazolo [3,2-d] [1,4-] benzodiazepin-6 (5H) -on (haloxazolam), Heroin, 4,5a- Epoxy-3-methoxy-17-

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methyl-6-morphinanon (Hydrocodon), 4,5a-Epoxy-3-hydroxy-17-methyl-6-morphinanon
(Hydromorphon), Hydroxypethidin, Isomethadon, Hydroxymethylmorphinan, I 1-Chlor - 8,12b-d
ihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H- [1,3] oxazino [3,2-d] [1,4] benzodiazepin-4,7 (6H) -dion
(ketazolam), 1- [4 - (3-Hydroxyphenyl) -1-methyl-4-piperidyl] -1-propanon (Ketobemidon), (3S, 6S)
-6-Dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-ylacetat (Levacetylmethadol (LAAM)), (-) - 6-
Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon (Levomethadon), (-) - 17-Methyl-3-morphinanol
(Levorphanol), Levophenacylmorphan, Lofentanil, 6 - (2-Chlorphenyl) -2 - (4-Methyl-1-
piperazinylmethylen) -8-nitro-2H-imidazo [1,2a] [1,4] benzodiazepin-1 (4H) -on (loprazolam), 7-
chlor-5- (2-chlorphenyl) ) -3 Hydroxy-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on (Lorazepam), 7-Chlor-5- (2-
chlorphenyl) -3-hydroxy-1-methyl-iH-1,4- Benzodiazepin-2 (3H) -on (lormetazepam), 5- (4-
Chlorphenyl) -2,5-dihydro-3H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-ol (mazindol), 7-chlor- 2,3-Dihydro-1-
methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin (Medazepam), N- (3-Chlorpropyl) -a methylphenetylamin
(Mefenorex), Meperidin, 2-Methyl-2-propyltrimethylendicarbamat ( Meprobamat),
Meptazinol,Metazocin, Methylmorphin, N, ein Dimethylphenethylamin (Methamphetamin), (±) -6-
Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon (Methadon), 2-Methyl-3-o-tolyl-4 (3H) chinazolinon (
Methaqualon), Methyl- [2-phenyl-2- (2-piperidyl) acetat] (Methylphenidat), 5-Ethyl-I-methyl-5-
phenylbarbitursäure (Methylphenobarbital), 3,3-Diethyl-5- Methyl-2,4-piperidindion 8
(Methyprylon), Metopon, 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5 a] [1,4]
benzodiazepin (midazolam), 2 - (Benzhydrylsulfinyl) acetamid (Modafinil), 4,5a-Epoxy-17-methyl-
7-morphinen-3,6a-diol (morphin), Myrophin, (±) -trans-3- (1,1-dimethylheptyl) -7, 8,10,10a-
Tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran 9 (6aH) -on (nabilon), nalbuphen,
nalorphin, narcein, nicomorphin, 1-methyl- 7-Nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on
(Nimetazepam), 7-Nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on (Nitrazepam) ), 7-Chlor-5-
phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on (nordazepam), Norlevorphanol, 6-Dimethylamino-4,4-
dipheny l-3-Hexanon (Normethadon), Normorphin, Norpipanon, der geronnene Saft der Pflanzen
der Spezies Papaver soniferum (Opium), 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2- (3
H) -on (Oxazepam), (cis-trans) -110-Chlor-2,3,7,11 b-tetrahydro-2-methyl-ilb-phenyloxazolo [3,2-d]
[1,4 ] Benzodiazepin-6- (5H) -on (oxazolam), 4,5a-Epoxy-i 4-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-6-
morphinanon (oxycodon), Oxymorphon, Pflanzen und Pflanzenteile der Pflanzen von die Spezies
Papaver somniferum (einschließlich der Unterart setigerum) (Papaver sonmiferum), Papaveretum,
2-Imino-5-phenyl-4-oxazolidinon (Pernolin), 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6, I 1- Dimethyl-3- (3-methyl-2-
butenyl) -2,6-methano-3-benzazocin-8-ol (pentazocin), 5-ethyl-5- (1 methylbutyl) barbitursäure
(pentobarbital), ethyl- ( 1-Methyl-4-phenyl-4-piperidincarboxylat) (Pethidin), Phenadoxon,
Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Pholcodein, 3-Methyl-2-phenylmorpholin
(Phenmetrazin), 5-Ethyl-5-phenylriegel Bitursäure (Phenobarbital), a, a-Dimethylphenethylamin
(Phentermin), 7-Chlor-5-phenyl-1- (2-propinyl) -1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -on (Pinazepam), a -
(2-Piperidyl) benzhydrylalkohol (Pipradol), 1 '- (3-Cyano-3,3-diphenylpropyl) [1,4'-bipiperidin] -4'-
carboxamid (Piritramid), 7-Chlor-1- (cyclopropylmethyl) -5-Phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H) -
on (Prazepam), Profadol, Proheptazin, Promedol, Properidin, Propoxyphen, N- (1-Methyl-2-
piperidinoethyl) -N- (2 -Pyridyl) propionamid, Methyl- {3 - [4-methoxycarbonyl-4- (N-
phenylpropaneamido) piperidino] propanoat} (Remifentanil), 5 s. -Butyl-5-ethylbarbitursäure

10-04-2020 11
(secbutabarbital), 5-Allyl-5- (1 methylbutyl) barbitursäure (secobarbital), N- {4-Methoxymethyl- 1-
[2- (2-thienyl) ethyl] -4 piperidyl } Propionanilid (Sufentanil), 7-Chlor-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-
1H-1,4-benzodiazepin-2- (3H) -on (temazepam), 7-Chlor-5- (1-cyclohexenyl) -1-Methyl-iH-1,4,9-
benzodiazepin-2 (3H) -on (tetrazepam), Ethyl- (2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexan-1-
carboxylat) (Tilidin- (cis und trans) )), Tramadol, 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4]
triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepin (Triazolam), 5 - (1 Methylbutyl) -5-vinylbarbitursäure
(Vinylbital), (1R *, 2R *) - 3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, (1R, 2R, 4S) -2 -
[Dimethylamino) methyl-4- (p-fluorbenzyloxy) -1 (m-methoxyphenyl) cyclohexanol, jeweils
gegebenenfalls in Form entsprechender stereoisomerer Verbindungen sowie entsprechender
Derivate, insbesondere Ester oder Ether, und alle sind insbesondere physiologisch verträgliche
Verbindungen Salze und Solvate.
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In some embodiments, a drug for use with the present invention which can be susceptible to
abuse includes one or more of the following: N-{1-[2-(4-ethyl-5-oxo-2 tetrazolin-1-yl)-ethyl]-4-
methoxymethyl-4-piperi- dyl}propionanilide (alfentanil), 5,5 diallyl barbituric acid (allobarbital),
allylprodine, alpha-prodine, 8-chloro-1 -methyl-6 phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-
benzodiazepine (alprazolam), 2 6 diethylaminopropiophenone (amfepramone), (+)-a-methyl
phenethylamine (amphetamine), 2-(a-methylphenethyl-amino)-2-phenyl acetonitrile
(amphetaminil), 5 ethyl-5-isopentyl barbituric acid (amobarbital), anileridine, apocodeine, 5,5-
diethyl barbituric acid (barbital), benzylmorphine, bezitramide, 7-bromo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4
benzodiazepin-2(3 H)-one (bromazepam), 2-bromo-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6H thieno[3,2-
f][1,2,4]-triazolo[4,3-- a][1,4]diazepine (brotizolam), 17-cyclopropylmethyl 4,5 a-epoxy-7a[(S)-1-
hydroxy-1,2,2-trimet- hylpropyl]-6-methoxy-6,14-endo ethanomorphinan-3-ol (buprenorphine), 5-
butyl-5-ethyl barbituric acid (butobarbital), butorphanol, (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -
phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-3 yl)-dimethyl carbamate (camazepam), (IS,2 S)-2-amino-1 -phenyl-
1 -propanol (cathine/D norpseudoephedrine), 7-chloro-N-methyl-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepin-
2-ylamine-4 oxide (chlordiazepoxide), 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine
2,4(3H,5H)-dione (clobazam), 5 -(2-chlorophenyl)-7-nitro- 1 H-1,4-benzodiazepin-2(3 H) one
(clonazepam), clonitazene, 7-chloro-2,3-dihydro-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4 benzodiazepine-3-
carboxylic acid (clorazepate), 5 -(2-chlorophenyl)-7 -ethyl-i-methyl 1H-thieno[2,3-e][1,4]-diazepin-
2(3H)-- one (clotiazepam), 10-chloro-1 lb-(2 chlorophenyl)-2,3,7,1 I b-tetrahydrooxazolo[3,2-
d][1,4]ben- zodiazepin-6(5H)-one (cloxazolam), (-)-methyl-[3p-benzoyloxy-2p(1aH,5aH)-tropane
carboxylate (cocaine), 4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methyl-7-morphinen-6a-ol (codeine), 5-(1-
cyclohexenyl)-5 ethyl barbituric acid (cyclobarbital), cyclorphan, cyprenorphine, 7-chloro-5-(2
chlorophenyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-2(3 H)-one (delorazepam), desomorphine, dextromoramide,
(+)-(1-benzyl-3-dimethylamino-2-methyl-1-phenylpropyl)propionate (dextropropoxyphene),
dezocine, diampromide, diamorphone, 7-chloro-1-methyl-5 phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-
one (diazepam), 4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methyl 6a-morphinanol (dihydrocodeine), 4,5a-epoxy-
17-methyl-3,6a-morphinandiol (dihydromorphine), dimenoxadol, dimephetamol [sic-Tr.Ed.],
dimethyl thiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone, (6aR,1OaR)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-
6a,7,8,10a tetrahydro -6H-benzo[c]chro- men-1-ol (dronabinol), eptazocine, 8-chloro-6-phenyl-4H

10-04-2020 12
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine (estazolam), ethoheptazine, ethyl methyl thiambutene,
ethyl- [7 -chloro -5 -(2-fluorophenyl)-2,3 -dihydro-2-oxo- 1 H-1,4 benzodiazepin- -3-carboxylate]
(ethyl loflazepate), 4,5a-epoxy-3-ethoxy-17-methyl-7 7 morphinen-6a-ol (ethylmorphine),
etonitrazene, 4,5a-epoxy-7a-(1 -hydroxy-1 methylbutyl)-6-methoxy-17-methyl-6- ,14-endo-etheno-
morphinan-3-ol (etorphine), N ethyl-3-phenyl-8,9,10-trinorboman-2-ylamine (fencamfamine), 7-[2-
(a methylphenethylamino)-ethyl]theophylline (fenethylline), 3-(a
methylphenethylamino)propionitrile (fenproporex), N-(1 -phenethyl-4 piperidyl)propionanilide
(fentanyl), 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-iH-1,4 benzodiazepin-2(3 H)-one (fludiazepam), 5-
(2-fluorophenyl)-1-methyl-7 -nitro -1 H- 1,4 benzodiazepin-2-(3 H)-one (flunitrazepam), 7-chloro-1-
(2-diethylaminoethyl)-5-(2 fluorophenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-- 2(3H)-one (flurazepam), 7-chloro-
5-phenyl-1 (2,2,2 -trifluoroethyl)- 1 H-1,4-benzodiazepin-2(3 H)-one (halazepam), 10-bromo-I1b-(2
fluorophenyl)-2,3,7,11 b-tetrahydro[1,3]oxazolo[3,2-d][1,4- ]benzodiazepin-6(5 H)-one
(haloxazolam), heroin, 4,5a-epoxy-3-methoxy-17-methyl-6-morphinanone (hydrocodone), 4,5a-
epoxy-3-hydroxy-17-methyl-6-morphinanone (hydromorphone), hydroxypethidine, isomethadone,
hydroxymethyl morphinan, I 1-chloro -8,12b-dihydro 2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[1,3]oxazino[3,2-
d][1,- 4]benzodiazepin-4,7(6H)-dione (ketazolam), 1-[4-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-4-piperidyl]-1-
propanone (ketobemidone), (3S,6S)-6-dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-yl acetate
(levacetylmethadol (LAAM)), (-)-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone (levomethadone), (-)-
17-methyl-3-morphinanol (levorphanol), levophenacyl morphan, lofentanil, 6 -(2-chlorophenyl)-2-
(4-methyl- 1 -piperazinylmethylene)-8 -nitro-2H-imidazo [1,2a][1,4]benzodiazepin-1(4H)-one
(loprazolam), 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3 hydroxy- 1 H-1,4-benzodiazepin-2(3 H)-one
(lorazepam), 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3 hydroxy-1-methyl-iH-1,4-benzodiazepin-2(3 H)- -one
(lormetazepam), 5-(4 chlorophenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (mazindol), 7-
chloro-2,3 dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepine (medazepam), N-(3-chloropropyl)-a
methylphenetylamine (mefenorex), meperidine, 2-methyl-2-propyl trimethylene dicarbamate
(meprobamate), meptazinol, metazocine, methylmorphine, N,a dimethylphenethylamine
(methamphetamine), (±)-6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3 heptanone (methadone), 2-methyl-3-o-
tolyl-4(3 H)-quinazolinone (methaqualone), methyl-[2-phenyl-2-(2-piperidyl)acetate] (methyl
phenidate), 5-ethyl-I-methyl-5 -phenyl barbituric acid (methyl phenobarbital), 3,3-diethyl-5-methyl-
2,4-piperidinedione 8 (methyprylon), metopon, 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-
imidazo[1,5 a][1,4]benzodiazepine (midazolam), 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamide (modafinil), 4,5a
epoxy- 17-methyl-7-morphinene-3,6a-diol (morphine), myrophine, (±)-trans-3-(1,1 dimethylheptyl)-
7,8,10,10a-tetrahydro-l-hydroxy- -6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran 9(6aH)-one (nabilone),
nalbuphen, nalorphine, narceine, nicomorphine, 1 -methyl-7-nitro 5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-
2(3 H)-one (nimetazepam), 7-nitro-5-phenyl-1H-1,4 benzodiazepin-2(3 H)-one (nitrazepam), 7-
chloro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-2 (3H)-one (nordazepam), norlevorphanol, 6-
dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hexanone (normethadone), normorphine, norpipanone, the
coagulated juice of the plants belonging to the species Papaver soniferum (opium), 7-chloro-3-
hydroxy-5-phenyl-1H-1,4 benzodiazepin-2-(3 H)-one (oxazepam), (cis -trans)- 1 0-chloro-2,3,7,11
b-tetrahydro-2 methyl-ilb-phenyloxazolo[3,2- -d][1,4]benzodiazepin-6-(5H)-one (oxazolam), 4,5a
epoxy-i 4-hydroxy-3 -methoxy- 17-methyl-6-morphinanone (oxycodone), oxymorphone, plants and

10-04-2020 13
plant parts of the plants belonging to the species Papaver somniferum (including the subspecies
setigerum) (Papaver sonmiferum), papaveretum, 2-imino-5 phenyl-4-oxazolidinone (pernoline),
1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,I 1-dimethyl-3-(3-methyl-2 butenyl)-2,6-methano-3-- benzazocin-8-ol
(pentazocine), 5-ethyl-5-(1 methylbutyl)barbituric acid (pentobarbital), ethyl-(1 -methyl-4-phenyl-4-
piperidine carboxylate) (pethidine), phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine,
piminodine, pholcodeine, 3-methyl-2-phenyl morpholine (phenmetrazine), 5-ethyl-5 phenyl
barbituric acid (phenobarbital), a,a-dimethyl phenethylamine (phentermine), 7 chloro-5-phenyl-1-
(2-propinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-one (pinazepam), a-(2 piperidyl)benzhydryl alcohol
(pipradol), l'-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)[1,4' bipiperidine]-4'-carboxamide (piritramide), 7-chloro-
1-(cyclopropylmethyl)-5-phenyl 1 H-1,4-benzodiazepin-2(3 H)-one (prazepam), profadol,
proheptazine, promedol, properidine, propoxyphene, N-(1 -methyl-2-piperidinoethyl)-N-(2-
pyridyl)propionamide, methyl- {3 -[4-methoxycarbonyl-4-(N-
phenylpropaneamido)piperidino]propanoat- e} (remifentanil), 5-sec. -butyl-5 -ethyl barbituric acid
(secbutabarbital), 5-allyl-5-(1 methylbutyl)barbituric acid (secobarbital), N- {4-methoxymethyl- 1-
[2-(2-thienyl)ethyl] -4 piperidyl}propionanilide (sufentanil), 7-chloro-2-hydroxy-methyl-5-phenyl-1H-
1,4 benzodiazepin-2-(3 H)-one (temazepam), 7-chloro-5-(1 -cyclohexenyl)-1-methyl-i H-1,4 9
benzodiazepin-2(3 H)-one (tetrazepam), ethyl-(2-dimethylamino-1 -phenyl-3 cyclohexane-1-
carboxylate) (tilidine-(cis and trans)), tramadol, 8-chloro-6-(2 chlorophenyl)-1-methyl-4H-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzod- iazepine (triazolam), 5-(1 methylbutyl)-5 -vinyl barbituric acid
(vinylbital), (1R*,2R*)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl 2-methyl-propyl)phenol, (1R,2R,4S)-2-
[dimethylamino)methyl-4-(p-fluorobenzyloxy)-1 (m-methoxyphenyl)cyclohexanol, each optionally in
the form of corresponding stereoisomeric compounds as well as corresponding derivatives,
especially esters or ethers, and all being physiologically compatible compounds, especially salts
and solvates.

In einigen Ausführungsformen kann ein Arzneimittel in einer therapeutischen Zusammensetzung


in einer pharmakologisch wirksamen Menge vorliegen. In einigen Ausführungsformen kann ein
Arzneimittel in einer therapeutischen Zusammensetzung in einer Menge von etwa 1 Gew .-% bis
etwa 25 Gew .-% vorliegen; ungefähr 1 Gew .-% bis ungefähr 22 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-%
bis ungefähr 20 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis ungefähr 18 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis
ungefähr 16 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis ungefähr 14 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis
ungefähr 12 Gew .-%; ungefähr 2 Gew .-% bis ungefähr 10 Gew .-%; ungefähr 2 Gew .-% bis
ungefähr 8 Gew .-%; ungefähr 3 Gew .-% bis ungefähr 8 Gew .-%; ungefähr 4 Gew .-% bis
ungefähr 7 Gew .-%; ungefähr 5 Gew .-% bis ungefähr 7 Gew .-% oder ungefähr 6 Gew .-% bis
ungefähr 7 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen kann ein Arzneimittel in einer therapeutischen
Zusammensetzung in einer Menge von etwa 1 Gew .-% vorliegen; etwa 1,5 Gew .-%; etwa 2 Gew
.-%; etwa 2,5 Gew .-%; etwa 3 Gew .-%; etwa 3,5 Gew .-%; etwa 4 Gew .-%; etwa 4,5 Gew .-%;
etwa 5 Gew .-%; etwa 5,5 Gew .-%; etwa 6 Gew .-%; etwa 6,5 Gew .-%; etwa 7 Gew .-%; etwa 7,5
Gew .-%; etwa 8 Gew .-%; etwa 8,5 Gew .-%; etwa 9 Gew .-%; etwa 9,5 Gew .-%; etwa 10 Gew .-
%; etwa 10,5 Gew .-%; etwa 11 Gew .-%; etwa 11,5 Gew .-%; etwa 12 Gew .-%; etwa 12,5 Gew .-

10-04-2020 14
%; etwa 13 Gew .-%; etwa 13,5 Gew .-%; etwa 14 Gew .-%; etwa 14,5 Gew .-%; etwa 15 Gew .-
%; etwa 15,5 Gew .-%; etwa 16 Gew .-%; etwa 16,5 Gew .-%; etwa 17 Gew .-%; etwa 17,5 Gew .-
%; ungefähr 18 Gew .-%; etwa 18,5 Gew .-%; etwa 19 Gew .-%; etwa 19,5 Gew .-%; etwa 20 Gew
.-%; etwa 21 Gew .-%; etwa 22 Gew .-%; etwa 23 Gew .-%; etwa 24 Gew .-%; oder ungefähr 25
Gew .-%.
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In some embodiments a drug may be present in a therapeutic composition in a pharmacologically
effective amount. In some embodiments, a drug may be present in a therapeutic composition in an
amount of about 1 wt% to about 25 wt%; about 1 wt% to about 22 wt%; about 1 wt% to about 20
wt%; about 1 wt% to about 18 wt%; about 1 wt% to about 16 wt%; about 1 wt% to about 14 wt%;
about 1 wt% to about 12 wt%; about 2 wt% to about 10 wt%; about 2 wt% to about 8 wt%; about 3
wt% to about 8 wt%; about 4 wt% to about 7 wt%; about 5 wt% to about 7 wt%, or about 6 wt% to
about 7 wt%. In some embodiments, a drug may be present in a therapeutic composition in an
amount of about 1 wt%; about 1.5 wt%; about 2 wt%; about 2.5 wt%; about 3 wt%; about 3.5 wt%;
about 4 wt%; about 4.5 wt%; about 5 wt%; about 5.5 wt%; about 6 wt%; about 6.5 wt%; about 7
wt%; about 7.5 wt%; about 8 wt%; about 8.5 wt%; about 9 wt%; about 9.5 wt%; about 10 wt%;
about 10.5 wt%; about 11 wt%; about 11.5 wt%; about 12 wt%; about 12.5 wt%; about 13 wt%;
about 13.5 wt%; about 14 wt%; about 14.5 wt%; about 15 wt%; about 15.5 wt%; about 16 wt%;
about 16.5 wt%; about 17 wt%; about 17.5 wt%; about 18 wt%; about 18.5 wt%; about 19 wt%;
about 19.5 wt%; about 20 wt%; about 21 wt%; about 22 wt%; about 23 wt%; about 24 wt%; or
about 25 wt%.

In einigen Ausführungsformen kann ein Arzneimittel in einer therapeutischen Zusammensetzung


in einer Menge von etwa 6,12 Gew .-% vorliegen.
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In some embodiments, a drug may be present in a therapeutic composition in an amount of about
6.12 wt%.

In einigen Ausführungsformen liegt ein Arzneimittel in einer therapeutischen Zusammensetzung in


einer Menge von ungefähr 1 mg, ungefähr 2 mg, ungefähr 3 mg, ungefähr 4 mg, ungefähr 5 mg,
ungefähr 6 mg, ungefähr 7 mg, ungefähr 8 mg, ungefähr 9 vor mg, ungefähr 10 mg, ungefähr 11
mg, ungefähr 12 mg, ungefähr 13 mg, ungefähr 14 mg, ungefähr 15 mg, ungefähr 16 mg,
ungefähr 17 mg, ungefähr 18 mg, ungefähr 19 mg, ungefähr 20 mg, ungefähr 21 mg ungefähr 22
mg, ungefähr 23 mg, ungefähr 24 mg, ungefähr 25 mg, ungefähr 26 mg, ungefähr 27 mg,
ungefähr 28 mg, ungefähr 29 mg, ungefähr 30 mg, ungefähr 31 mg, ungefähr 32 mg, ungefähr 33
mg, ungefähr 34 mg, ungefähr 35 mg, ungefähr 36 mg, ungefähr 37 mg, ungefähr 38 mg,
ungefähr 39 mg, ungefähr mg, ungefähr 41 mg, ungefähr 42 mg, ungefähr 43 mg, ungefähr 44
mg, ungefähr 45 mg, ungefähr 46 mg, ungefähr 47 mg, ungefähr 48 mg, ungefähr 49 mg,
ungefähr 50 mg, ungefähr 55 mg, ungefähr 60 mg, ungefähr 65 mg, ungefähr 70 mg, ungefähr 75

10-04-2020 15
mg, ungefähr 80 mg, ungefähr 85 mg, ungefähr 90 mg, ungefähr 95 mg, ungefähr 100 mg,
ungefähr 125 mg, ungefähr 150 mg, ungefähr 175 mg, ungefähr 200 mg; ungefähr 225 mg,
ungefähr 240 mg oder ungefähr 250 mg.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a drug is present in a therapeutic composition in an amount of about 1 mg,
about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9
mg, about 10 mg, about 11 mg, about 12, mg, about 13 mg, about 14 mg, about 15 mg, about 16
mg, about 17 mg, about 18 mg, about 19 mg, about 20 mg, about 21 mg, about 22 mg, about 23
mg, about 24 mg, about 25 mg, about 26 mg, about 27 mg, about 28 mg, about 29 mg, about 30
mg, about 31 mg, about 32 mg, about 33 mg, about 34 mg, about 35 mg, about 36 mg, about 37
mg, about 38 mg, about 39 mg, about mg, about 41 mg, about 42 mg, about 43 mg, about 44 mg,
about 45 mg, about 46 mg, about 47 mg, about 48 mg, about 49 mg, about 50 mg, about 55 mg,
about 60 mg, about 65 mg, about 70 mg, about 75 mg, about 80 mg, about 85 mg, about 90 mg,
about 95 mg, about 100 mg, about 125 mg, about 150 mg, about 175 mg, about 200 mg; about
225 mg, about 240 mg, or about 250 mg.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung der


vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Opioide wie Hydrocodon, Morphin und Oxycodon und /
oder Salze davon als therapeutisch aktiven Bestandteil. Typischerweise kann das Arzneimittel,
wenn es zu einer geeigneten Dosierungsform verarbeitet wird, in solchen Dosierungsformen in
einer normalerweise vorgeschriebenen Menge vorliegen, typischerweise etwa 0,5 bis etwa 25
Prozent, bezogen auf das Trockengewicht, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a pharmaceutical composition of the present invention includes one or
more opioids such as hydrocodone, morphine and oxycodone and/or salts thereof, as the
therapeutically active ingredient. Typically when processed into a suitable dosage form, the drug
can be present in such dosage forms in an amount normally prescribed, typically about 0.5 to
about 25 percent on a dry weight basis, based on the total weight of the formulation.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung der


vorliegenden Erfindung ein oder mehrere Analgetika, die typischerweise nicht für Missbrauch
anfällig sind, wie Acetominophen (auch als Paracetamol, APAP oder N-Acetyl-p-aminophenol
bezeichnet), Salze davon oder Formulierungen davon (z COMPAPTM L) zusätzlich zu einem
Medikament, das für Missbrauch anfällig ist, wie oben beschrieben. Typischerweise kann das
Analgetikum bei der Verarbeitung zu einer geeigneten Dosierungsform in solchen
Dosierungsformen in einer normalerweise vorgeschriebenen Menge vorliegen, typischerweise
etwa 0,5 bis etwa 50 Prozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. In einigen
Ausführungsformen kann das Analgetikum in einer Menge von ungefähr 10 Prozent bis ungefähr
40 Prozent, ungefähr 15 Prozent bis ungefähr 35 Prozent oder ungefähr 20 Prozent bis ungefähr

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25 Prozent vorhanden sein. In einigen Ausführungsformen kann das Analgetikum in einer Menge
von ungefähr 5 Prozent, ungefähr 10 Prozent, ungefähr 15 Prozent, ungefähr 20 Prozent,
ungefähr 25 Prozent, ungefähr 30 Prozent, ungefähr 35 Prozent, ungefähr 40 Prozent, ungefähr
45 Prozent oder ungefähr vorhanden sein 50 Prozent.
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In some embodiments, a pharmaceutical composition of the present invention includes one or
more analgesics that are not typically susceptible to abuse, such as acetominophen (also referred
to as paracetamol, APAP, or N-acetyl-p-aminophenol), salts thereof, or formulations thereof (e.g.
COMPAPTM L), in addition to a drug which is susceptible to abuse, described above. Typically
when processed into a suitable dosage form, the analgesic can be present in such dosage forms
in an amount normally prescribed, typically about 0.5 to about 50 percent on a dry weight basis,
based on the total weight of the formulation. In some embodiments the analgesic can be present
in an amount of about 10 percent to about 40 percent, about 15 percent to about 35 percent, or
about 20 percent to about 25 percent. In some embodiments the analgesic can be present in an
amount of about 5 percent, about 10 percent, about 15 percent, about 20 percent, about 25
percent, about 30 percent, about 35 percent, about 40 percent, about 45 percent, or about 50
percent.

In Bezug auf Analgetika in Einheitsdosisform kann eine solche Menge typischerweise etwa 5, 25,
50, 75, 100, 125, 150, 175 oder 200 mg betragen. Typischerweise kann das Analgetikum 11, das
typischerweise nicht anfällig für Missbrauch ist, in einer Menge von 5 bis 500 mg oder sogar 5 bis
200 mg vorliegen. In einigen Ausführungsformen enthält eine Dosierungsform eine geeignete
Menge eines Analgetikums, das typischerweise nicht für Missbrauch anfällig ist, um eine
therapeutische Wirkung bereitzustellen.
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With respect to analgesics in unit dose form, such an amount can be typically from about 5, 25,
50, 75, 100, 125, 150, 175 or 200 mg. More typically, the analgesic 11 that is not typically
susceptible to abuse can be present in an amount from 5 to 500 mg or even 5 to 200 mg. In some
embodiments, a dosage form contains an appropriate amount of analgesic that is not typically
susceptible to abuse to provide a therapeutic effect.

In einigen Ausführungsformen umfasst die vorliegende Erfindung einen oder mehrere


Bestandteile, die eine pharmakologische Aktivität aufweisen können oder nicht und die
typischerweise nicht zusätzlich zu einem oben beschriebenen Arzneimittel, das anfällig für
Missbrauch ist, anfällig für Missbrauch sind. In bestimmten Ausführungsformen können der eine
oder die mehreren Bestandteile, die typischerweise nicht für Missbrauch anfällig sind, eine
missbrauchsabschreckende Wirkung haben (wie nachstehend ausführlicher beschrieben), wenn
sie in Kombination mit einem Arzneimittel verabreicht werden, das für Missbrauch anfällig ist. In
einer Ausführungsform einer Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, die ein Arzneimittel

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enthält, das für Missbrauch anfällig ist, können das eine oder die mehreren zusätzlichen
Arzneimittel, die eine missbrauchsabschreckende Wirkung hervorrufen können, in der
Dosierungsform in einer subtherapeutischen oder subklinischen Form enthalten sein Menge.
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In some embodiments, the present invention includes one or more constituents which may or may
not have pharmacological activity and that are not typically susceptible to abuse in addition to a
drug that is susceptible to abuse, described above. In certain embodiments, the one or more
constituents that are not typically susceptible to abuse can have an abuse deterrent effect (as
described in more detail below) when administered in combination with a drug which is susceptible
to abuse. In one embodiment of a dosage form of the present invention which includes a drug that
is susceptible to abuse, the one or more additional drugs which can induce an abuse deterrent
effect can be included in the dosage form in a sub-therapeutic or sub-clinical amount.

Wie hierin verwendet, beziehen sich "subtherapeutisch" oder "subklinisch" auf eine Menge einer
referenzierten Substanz, die, wenn sie konsumiert oder auf andere Weise verabreicht wird, nicht
ausreicht, um bei einem durchschnittlichen Probanden eine missbrauchsabschreckende Wirkung
(z. B. Übelkeit) hervorzurufen, oder unzureichend ist die Schwellendosis zu erreichen oder zu
überschreiten, die erforderlich ist, um eine missbrauchsabschreckende Wirkung hervorzurufen.
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As used herein, "sub-therapeutic" or "sub-clinical" refer to an amount of a referenced substance
that if consumed or otherwise administered, is insufficient to induce an abuse deterrent effect
(e.g., nausea) in an average subject or is insufficient to meet or exceed the threshold dose
necessary for inducing an abuse deterrent effect.

Wenn dementsprechend eine Ausführungsform einer Dosierungsform der vorliegenden Erfindung


gemäß einer von einem Gesundheitsdienstleister vorgeschriebenen Dosierung und / oder Weise
verabreicht wird, werden das eine oder die mehreren zusätzlichen Arzneimittel, die eine
missbrauchsabschreckende Wirkung hervorrufen können, nicht in einer ausreichenden Menge
verabreicht eine missbrauchsabschreckende Wirkung zu induzieren. Wenn jedoch eine bestimmte
Ausführungsform der vorliegenden Erfindung in einer Dosis und / oder Weise verabreicht wird, die
sich von einer vom Gesundheitsdienstleister vorgeschriebenen Dosis unterscheidet (dh das
Arzneimittel wird missbraucht oder die Dosierungsform wird manipuliert), wird der Inhalt einer
Formulierung was eine missbrauchsabschreckende Wirkung gemäß der vorliegenden Erfindung
verursachen kann, wird ausreichen, um eine missbrauchsabschreckende Wirkung zu induzieren.
Geeignete Beispiele für Arzneimittel, die in subtherapeutischen Mengen in der vorliegenden
Erfindung verabreicht werden können, umfassen Niacin, Atropinsulfat, Homatropinmethylbromid,
Sildenafilcitrat, Nifedipin, Zinksulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat und Capsaicin.
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Accordingly, when an embodiment of a dosage form of the present invention is administered in

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accordance with a health care provider prescribed dosage and/or manner, the one or more
additional drugs which can induce an abuse deterrent effect will not be administered in an amount
sufficient to induce an abuse deterrent effect. However, when a certain embodiment of the present
invention is administered in a dose and/or manner that is different from a health care provider
prescribed dose, (i.e., the drug is abused or the dosage form is tampered with) the content of a
formulation which can cause an abuse deterrent effect according to the present invention will be
sufficient to induce an abuse deterrent effect. Suitable examples of drugs which can be
administered in sub therapeutic amounts in the present invention include niacin, atropine sulfate,
homatropine methylbromide, sildenafil citrate, nifedipine, zinc sulfate, dioctyl sodium
sulfosuccinate and capsaicin.

12 2. Lipide, Triglyceride und andere in einem unpolaren Lösungsmittel lösliche Bestandteile Wie
oben beschrieben, kann die vorliegende Erfindung ein oder mehrere Triglyceride und
insbesondere Triglyceride umfassen, die in einem unpolaren Lösungsmittel löslich sind. In
anderen Ausführungsformen kann die vorliegende Erfindung ein oder mehrere Lipide wie
Fettsäuren oder Ester umfassen. In noch anderen Ausführungsformen kann die vorliegende
Erfindung einen oder mehrere andere Bestandteile enthalten, die in einem unpolaren
Lösungsmittel löslich sind. In einigen Ausführungsformen kann die vorliegende Erfindung eine
Kombination von einem oder mehreren Triglyceriden, Lipiden und anderen Bestandteilen
umfassen, die in einem unpolaren Lösungsmittel löslich sind.
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12 2. Lipids, Triglycerides, and Other Constituents Soluble in a Non-Polar Solvent As described
above, the present invention can include one or more triglycerides, and in particular triglycerides
that are soluble in a non-polar solvent. In other embodiments, the present invention can include
one or more lipids, such as fatty acids or esters. In still other embodiments, the present invention
can include one or more other constituents that are soluble in a non-polar solvent. In some
embodiments the present invention can include a combination of one or more triglycerides, lipids,
and other constituents that are soluble in a non-polar solvent.

Geeignete Triglyceride schließen Triglyceride ein, die in unpolaren Lösungsmitteln löslich sind und
beim Auflösen in dem unpolaren Lösungsmittel zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln
im unpolaren Lösungsmittel verbleiben und die Umwandlung einer Vorläuferverbindung in ein
Arzneimittel stören, und / oder die Kristallisation und Extraktion eines Arzneimittels (z. B. des
gleichen Arzneimittels wie ursprünglich in der Dosierungsform) oder eines Arzneimittels, das aus
dem einen oder den mehreren Vorläufer-Arzneimitteln (z. B. Methamphetamin) umgewandelt
wurde, stören, wodurch die Menge des Arzneimittels, die gewonnen werden kann, signifikant
verringert oder beseitigt wird von einer illegalen Wiederherstellungsmethode.
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Suitable triglycerides include triglycerides that are soluble in non-polar solvents, and upon

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dissolution in the non-polar solvent together with one or more drugs, remain in the non-polar
solvent and interfere with the conversion of a precursor compound to a drug, and/or interfere with
crystallization and extraction of a drug (e.g. the same drug as originally in the dosage form) or a
drug converted from the one or more precursor drugs (e.g. methamphetamine), significantly
reducing or eliminating the amount of drug that can be recovered from an illicit recovery method.

In einigen Ausführungsformen kann das Triglycerid die Umwandlung einer Vorläuferverbindung (z.
B. Pseudoephedrin) in ein missbrauchsanfälliges Arzneimittel (z. B. Methamphetamin) verhindern.

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In some embodiments, the triglyceride can prevent conversion of a precursor compound (e.g.
pseudoephedrine) to a drug susceptible to abuse (e.g. methamphetamine).

Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, reagiert das im Eintopfverfahren verwendete
Lithium bevorzugt mit dem Triglycerid, was zusätzliches Lithium erforderlich macht, um die
Vorläuferverbindung in das Arzneimittel umzuwandeln. Der Einschluss von Triglycerid führt daher
entweder zu einer unvollständigen Umwandlung der Vorläuferverbindung oder zu höheren Kosten
(d. H. Den Kosten für zusätzliches Lithium), um die illegale Umwandlung abzuschließen.
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Without being bound by a particular theory, lithium used in the one-pot method reacts
preferentially with the triglyceride, necessitating additional lithium to convert the precursor
compound to the drug. The inclusion of triglyceride, therefore, results in either incomplete
conversion of precursor compound, or a higher cost (i.e. the cost of additional lithium) to complete
the illicit conversion.

Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, kann das Triglycerid, wenn das
Arzneimittel eine Vorläuferverbindung (z. B. Pseudoephedrin) ist, die Kristallisation des
umgewandelten Arzneimittels stören, indem es mit dem umgewandelten Arzneimittel in Lösung
einen Komplex bildet, und kann die Extraktion von stören das umgewandelte Arzneimittel sowohl
durch Bilden eines Komplexes mit dem umgewandelten Arzneimittel als auch durch Verlängern
des Prozesses des Filterns des umgewandelten Arzneimittels aus dem unpolaren Lösungsmittel.
Unerwarteterweise führt der Einschluss eines Triglycerids in erfindungsgemäße
Zusammensetzungen zu einer unerwünscht geringen Ausbeute an umgewandeltem Arzneimittel,
das isoliert werden kann.
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Without wishing to be bound by a particular theory, when the drug is a precursor compound (e.g.
pseudoephedrine), the triglyceride can interfere with the crystallization of the converted drug by
forming a complex with the converted drug in solution and can interfere with the extraction of the

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converted drug both by forming a complex with the converted drug and by prolonging the process
of filtering the converted drug from the 13 non-polar solvent. Unexpectedly, the inclusion of a
triglyceride in compositions of the invention results in an undesirably low yield of converted drug
that can be isolated.

In einigen Ausführungsformen ist ein geeignetes Triglycerid bei Raumtemperatur (etwa 20 ° C)


fest.
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In some embodiments, a suitable triglyceride is solid at room temperature (about 20'C).

Geeignete Triglyceride können Verbindungen wie Triacetin, Butyrin, Tricaprylin, Triheptanoin,


Trimyristin, Trilinolein, Triolein, Tristearin (auch als Stearin oder Glycerinstearat bezeichnet),
Tripalmitin, hydriertes Palmkernöl und hydriertes Palmöl umfassen.
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Suitable triglycerides can include compounds such as triacetin, butyrin, tricaprylin, triheptanoin,
trimyristin, trilinolein, triolein, tristearin (also referred to as stearin or glycerol stearate), tripalmitin,
hydrogenated palm kernel oil, and hydrogenated palm oil.

Geeignete Lipide umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Fettsäuren und Gemische von
Fettsäuren (z. B. Sesamöl).
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Suitable lipids include, but are not limited to, fatty acids and mixtures of fatty acids (e.g. sesame
oil).

Andere Bestandteile, die in einem unpolaren Lösungsmittel löslich sind, umfassen, ohne darauf
beschränkt zu sein, Monoglyceride (z. MYVACET @, erhältlich von Kerry, Inc.) und Tocopherole
(z. B. Vitamin E).
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Other constituents that are soluble in a non-polar solvent include, but are not limited to,
monoglycerides (e.g. MYVACET@ available from Kerry, Inc.), and tocopherols (e.g. vitamin E).

Ein Beispiel für ein geeignetes, im Handel erhältliches Triglycerid umfasst DYNASAN 118 @
Tristearin von CREMER OLEO GmbH & Co. KG. Ein Beispiel für ein anderes geeignetes, im
Handel erhältliches Triglycerid umfasst SOFTISAN 154 @ hydriertes Palmkernöl von CREMER
OLEO GmbH & Co. KG.
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An example of suitable, commercially available triglyceride includes DYNASAN 118@ Tristearin
from CREMER OLEO GmbH & Co. KG. An example of another suitable, commercially available
triglyceride includes SOFTISAN 154@ hydrogenated palm kernel oil from CREMER OLEO GmbH
& Co. KG.

In einigen Ausführungsformen beträgt der Schmelzpunkt des Triglycerids mindestens etwa 40 ° C,


45 ° C, 50 ° C, 55 ° C, 60 ° C, 65 ° C, 60 ° C, 75 ° C und 80 ° C. In einigen Ausführungsformen
liegt der Schmelzpunkt des Triglycerids im Bereich von ungefähr 40 ° C bis ungefähr 50 ° C,
ungefähr 45 ° C bis ungefähr 55 ° C, ungefähr 50 ° C bis ungefähr 60 ° C, ungefähr 55 ° C bis
ungefähr 55 ° C. 65 ° C, ungefähr 60 ° C bis ungefähr 70 ° C, ungefähr 65 ° C bis ungefähr 75 ° C
und vorzugsweise ungefähr 70 ° C bis ungefähr 80 ° C. In einigen Ausführungsformen wurde
vorteilhafterweise festgestellt, dass durch Einschließen eines Triglycerids mit einem höheren
Schmelzpunkt eine erfindungsgemäße Formulierung Wärme standhalten kann, die während eines
Prozesses zur Herstellung einer Dosierungsform erzeugt wird, wie beispielsweise Wärme von
einer Hochgeschwindigkeitspresse während der direkten Kompression von a
Tablettenformulierung. Somit können Standardherstellungstechniken mit bestimmten
Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
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In some embodiments the melting point of the triglyceride is at least about 40'C, 45'C, 50'C, 55
0C, 60'C, 65'C, 60'C, 75'C, and 80'C. In some embodiments the melting point of the triglyceride is
in the range of about 40'C to about 50'C, about 45'C to about 55'C, about 50'C to about 60'C,
about 55'C to about 65'C, about 60'C to about 70'C, about 65'C to about 75'C, and preferably
about 70'C to about 80'C. In some embodiments it has been advantageously found that by
including a triglyceride with a higher melting point, a formulation of the invention can withstand
heat generated during a process of manufacturing a dosage form, such as heat from a high speed
press during direct compression of a tablet formulation. Thus, standard manufacturing techniques
can be used with certain formulations of the present invention.

14 In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung ein Triglycerid


in einer Menge von ungefähr 1 Gew .-% bis ungefähr 50 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis
ungefähr 45 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis ungefähr 40 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis
ungefähr 35 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis ungefähr 30 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis
ungefähr 25 Gew .-%; ungefähr 1 Gew .-% bis ungefähr 20 Gew .-%; ungefähr 5 Gew .-% bis
ungefähr 15 Gew .-%; ungefähr 6 Gew .-% bis ungefähr 13,5 Gew .-%; etwa 6,5 Gew .-%; bis
etwa 13,5 Gew .-%; ungefähr 7 Gew .-% bis ungefähr 13 Gew .-%; ungefähr 7,5 Gew .-% bis
ungefähr 12,5 Gew .-%; ungefähr 8 Gew .-% bis ungefähr 12 Gew .-%; ungefähr 8,5 Gew .-% bis
ungefähr 11,5 Gew .-%; ungefähr 9 Gew .-% bis ungefähr 11 Gew .-%; ungefähr 9,5 Gew .-% bis
ungefähr 10,5 Gew .-%; oder ungefähr 10 Gew .-% bis ungefähr 10,5 Gew .-%.
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14 In some embodiments, a therapeutic composition includes a triglyceride in an amount of about
1 wt% to about 50 wt%; about 1 wt% to about 45 wt%; about 1 wt% to about 40 wt%; about 1 wt%
to about 35 wt%; about 1 wt% to about 30 wt%; about 1 wt% to about 25 wt%; about 1 wt% to
about 20 wt%; about 5 wt% to about 15 wt%; about 6 wt% to about 13.5 wt%; about 6.5 wt%; to
about 13.5 wt%; about 7 wt% to about 13 wt%; about 7.5 wt% to about 12.5 wt%; about 8 wt% to
about 12 wt%; about 8.5 wt% to about 11.5 wt%; about 9 wt% to about 11 wt%; about 9.5 wt% to
about 10.5 wt%; or about 10 wt% to about 10.5 wt%.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung ein Triglycerid in


einer Menge von mindestens etwa 1 Gew .-%; mindestens etwa 3 Gew .-%; mindestens etwa 5
Gew .-%; mindestens etwa 8 Gew .-%; mindestens etwa 10 Gew .-%; mindestens etwa 12 Gew .-
%; mindestens etwa 15 Gew .-%; mindestens ungefähr 18 Gew .-%; oder mindestens etwa 20
Gew .-%.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes a triglyceride in an amount of at least
about 1 wt%; at least about 3 wt%; at least about 5 wt%; at least about 8 wt%; at least about 10
wt%; at least about 12 wt%; at least about 15 wt%; at least about 18 wt%; or at least about 20
wt%.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung ein Triglycerid in


einer Menge von etwa 1 Gew .-%; ungefähr 1,5 Gew .-% ungefähr 2 Gew .-%; etwa 2,5 Gew .-%;
etwa 3 Gew .-%; etwa 3,5 Gew .-%; etwa 4 Gew .-%; etwa 4,5 Gew .-%; etwa 5,0 Gew .-%; etwa
5,5 Gew .-%; etwa 6 Gew .-%; etwa 6,5 Gew .-%; etwa 7 Gew .-%; etwa 7,5 Gew .-%; etwa 8 Gew
.-%; etwa 8,5 Gew .-%; etwa 9 Gew .-%; etwa 9,5 Gew .-%; etwa 9,6 Gew .-%; etwa 9,7 Gew .-%;
etwa 9,8 Gew .-%; etwa 9,9 Gew .-%; etwa 10,0 Gew .-%; etwa 10,1 Gew .-%; etwa 10,2 Gew .-
%; etwa 10,3 Gew .-%; etwa 10,4 Gew .-%; etwa 10,5 Gew .-%; etwa 10,6 Gew .-%; etwa 10,7
Gew .-%; etwa 10,8 Gew .-%; etwa 10,9 Gew .-%; etwa 11 Gew .-%; 11,5 Gew .-% etwa 12 Gew
.-%; etwa 12,5 Gew .-%; etwa 13 Gew .-%; etwa 3,5 Gew .-%; etwa 14 Gew .-%; etwa 14,5 Gew .-
%; etwa 15,0 Gew .-%; etwa 15,5 Gew .-%; etwa 16 Gew .-%; etwa 16,5 Gew .-%; etwa 17 Gew .-
%; etwa 17,5 Gew .-%; ungefähr 18 Gew .-%; etwa 18,5 Gew .-%; etwa 19 Gew .-%; etwa 19,5
Gew .-%; oder ungefähr 20 Gew .-%.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes a triglyceride in an amount of about 1
wt%; about 1.5 wt% about 2 wt%; about 2.5 wt%; about 3 wt%; about 3.5 wt%; about 4 wt%; about
4.5 wt%; about 5.0 wt%; about 5.5 wt%; about 6 wt%; about 6.5 wt%; about 7 wt%; about 7.5 wt%;
about 8 wt%; about 8.5 wt%; about 9 wt%; about 9.5 wt%; about 9.6 wt%; about 9.7 wt%; about
9.8 wt%; about 9.9 wt%; about 10.0 wt%; about 10.1 wt%; about 10.2 wt%; about 10.3 wt%; about
10.4 wt%; about 10.5 wt%; about 10.6 wt%; about 10.7 wt%; about 10.8 wt%; about 10.9 wt%;
about 11 wt%; 11.5 wt% about 12 wt%; about 12.5 wt%; about 13 wt%; about 3.5 wt%; about 14

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wt%; about 14.5 wt%; about 15.0 wt%; about 15.5 wt%; about 16 wt%; about 16.5 wt%; about 17
wt%; about 17.5 wt%; about 18 wt%; about 18.5 wt%; about 19 wt%; about 19.5 wt%; or about 20
wt%.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung ein Triglycerid in


einer Menge von ungefähr 20 mg bis ungefähr 120 mg; ungefähr 20 mg bis ungefähr 115 mg;
ungefähr 20 mg bis ungefähr 110 mg; ungefähr 20 mg bis ungefähr 105 mg; ungefähr 20 mg bis
ungefähr 100 mg; ungefähr 20 mg bis ungefähr 95 mg; ungefähr 20 mg bis ungefähr 90 mg;
ungefähr 20 mg bis ungefähr 85 mg; ungefähr 20 mg bis ungefähr 80 mg; ungefähr 25 mg bis
ungefähr 75 mg; ungefähr 30 mg bis ungefähr 70 mg; ungefähr 35 mg bis ungefähr 65 mg;
ungefähr 40 mg bis ungefähr 60 mg; oder ungefähr 45 mg bis ungefähr 55 mg. In einigen
Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Polyethylenoxid in einer
Menge von etwa 20 mg; etwa 25 mg; etwa 30 mg; etwa 35 mg; etwa 40 mg; etwa 45 mg; etwa 46
mg; etwa 47 mg; etwa 48 mg; etwa 49 mg; etwa 50 mg; etwa 51 mg; etwa 52 mg; etwa 53 mg;
etwa 54 mg; etwa 55 mg; etwa 60 mg; etwa 65 mg; etwa 70 mg; etwa 75 mg; etwa 80 mg; etwa 85
mg; etwa 90 mg; etwa 95 mg; etwa 100 mg; etwa 105 mg; etwa 110 mg; etwa 115 mg; oder
ungefähr 120 mg.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes a triglyceride in an amount of about 20
mg to about 120 mg; about 20 mg to about 115 mg; about 20 mg to about 110 mg; about 20 mg to
about 105 mg; about 20 mg to about 100 mg; about 20 mg to about 95 mg; about 20 mg to about
90 mg; about 20 mg to about 85 mg; about 20 mg to about 80 mg; about 25 mg to about 75 mg;
about 30 mg to about 70 mg; about 35 mg to about 65 mg; about 40 mg to about 60 mg; or about
45 mg to about 55 mg. In some embodiments, a therapeutic composition includes polyethylene
oxide in an amount of about 20 mg; about 25 mg; about 30 mg; about 35 mg; about 40 mg; about
45 mg; about 46 mg; about 47 mg; about 48 mg; about 49 mg; about 50 mg; about 51 mg; about
52 mg; about 53 mg; about 54 mg; about 55 mg; about 60 mg; about 65 mg; about 70 mg; about
75 mg; about 80 mg; about 85 mg; about 90 mg; about 95 mg; about 100 mg; about 105 mg;
about 110 mg; about 115 mg; or about 120 mg.

3. Viskositätserhöhungs- / Gelbildungsmittel Wie oben beschrieben, kann die vorliegende


Erfindung ein oder mehrere viskositätserhöhende oder Gelbildungsmittel (im Folgenden als
Gelbildner bezeichnet) umfassen, die bei Kontakt mit einem Lösungsmittel ein Gel bilden.
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3. Viscosity Increasing / Gel Forming Agents As described above, the present invention can
include one or more viscosity increasing or gel forming agents (hereafter referred to as gel forming
agents) which form a gel upon contact with a solvent.

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Geeignete Gelbildner umfassen Verbindungen, die bei Kontakt mit einem Lösungsmittel das
Lösungsmittel absorbieren und quellen, wodurch eine viskose oder halbviskose Substanz gebildet
wird, die die Menge an freiem Lösungsmittel, die eine Menge an solubilisiertem Arzneimittel
enthalten kann, signifikant verringert und / oder minimiert. und die in eine Spritze gezogen werden
kann. Das viskose oder gelierte Material kann auch die Gesamtmenge des mit dem Lösungsmittel
extrahierbaren Arzneimittels verringern, indem das Arzneimittel in eine Gelmatrix eingeschlossen
wird. In einigen Ausführungsformen umfassen geeignete Gelbildner pharmazeutisch verträgliche
Polymere, einschließlich hydrophiler Polymere, wie Hydrogele.
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Suitable gel forming agents include compounds that, upon contact with a solvent, absorb the
solvent and swell, thereby forming a viscous or semi-viscous substance that significantly reduces
and/or minimizes the amount of free solvent which can contain an amount of solubilized drug, and
which can be drawn into a syringe. The viscous or gelled material can also reduce the overall
amount of drug extractable with the solvent by entrapping the drug in a gel matrix. In some
embodiments, suitable gel forming agents include pharmaceutically acceptable polymers,
including hydrophilic polymers, such as hydrogels.

Wie in der US-Veröffentlichung Nr. 2006/0177380 und anderen Referenzen angegeben, zeigen
geeignete Polymere bei Kontakt mit einem geeigneten Lösungsmittel einen hohen Viskositätsgrad.
Die hohe Viskosität kann die Bildung hochviskoser Gele fördern, wenn ein Missbraucher versucht,
den Inhalt einer Dosierungsform in einem wässrigen Vehikel zu zerkleinern, aufzulösen und
intravenös zu injizieren.
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As noted in U.S. Publication No. 2006/0177380 and other references, suitable polymers exhibit a
high degree of viscosity upon contact with a suitable solvent. The high viscosity can enhance the
formation of highly viscous gels when attempts are made by an abuser to crush and dissolve the
contents of a dosage form in an aqueous vehicle and inject it intravenously.

16 Insbesondere bildet in bestimmten Ausführungsformen das Polymermaterial in der


vorliegenden Erfindung beim Manipulieren ein viskoses oder geliertes Material. In solchen
Ausführungsformen wird ein viskoses oder halbviskoses Gel gebildet, wenn ein Missbraucher die
Dosierungsform in einem Lösungsmittel zerquetscht und löst. Die Erhöhung der Viskosität der
Lösung hält den Täter davon ab, das Gel intravenös oder intramuskulär zu injizieren, indem
verhindert wird, dass der Täter ausreichende Mengen der Lösung auf eine Spritze überträgt, um
nach der Injektion ein gewünschtes "Hoch" zu verursachen. In einigen Ausführungsformen rät die
Erhöhung der Viskosität der Lösung von der Verwendung legitimer, rezeptfreier und / oder
verschreibungspflichtiger Arzneimittel ab, die in Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung
bei der illegalen Herstellung anderer Arzneimittel enthalten sind.
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16 More specifically, in certain embodiments the polymeric material in the present invention forms
a viscous or gelled material upon tampering. In such embodiments, when an abuser crushes and
dissolves the dosage form in a solvent, a viscous or semi viscous gel is formed. The increase in
the viscosity of the solution discourages the abuser from injecting the gel intravenously or
intramuscularly by preventing the abuser from transferring sufficient amounts of the solution to a
syringe to cause a desired "high" once injected. In some embodiments, the increase in viscosity of
the solution discourages the use of legitimate, over the counter, and/or prescription drugs that are
included in embodiments of the present invention in the illicit manufacture of other drugs.

Insbesondere beschränkt das Gel die Solubilisierung des Arzneimittels vor der Umwandlung des
Arzneimittels in ein anderes Arzneimittel, z. B. die illegale Verwendung von Pseudoephedrin bei
der Herstellung von Methamphetamin oder Methcathinon, wie nachstehend beschrieben.
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Specifically, the gel restricts the solubilization of the drug prior to the conversion of the drug to
another drug, e.g., the illicit use of pseudoephedrine in the manufacture of methamphetamine or
methcathinone, as described below.

In bestimmten Ausführungsformen umfassen geeignete Polymere ein oder mehrere


pharmazeutisch verträgliche Polymere, ausgewählt aus einem beliebigen pharmazeutischen
Polymer, das bei Kontakt mit einem Lösungsmittel eine Erhöhung der Viskosität erfährt, z. Nein.
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In certain embodiments, suitable polymers include one or more pharmaceutically acceptable
polymers selected from any pharmaceutical polymer that will undergo an increase in viscosity
upon contact with a solvent, e.g., as described in U.S. Pat. No.

4,070,494, auf den gesamten Inhalt wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen. Geeignete
Polymere können Alginsäure, Polyacrylsäure, Karayagummi, Tragant, Polyethylenoxid,
Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose einschließlich
Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulosehydroxypropylmethylcellulose und
Carbomere einschließen. In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische
Zusammensetzung eine Kombination aus Polyethylenoxid und Hydroxypropylcellulose. Andere
Ausführungsformen umfassen ferner Ethylcellulose.
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4,070,494, the entire content of which is hereby incorporated by reference. Suitable polymers can
include alginic acid, polyacrylic acid, karaya gum, tragacanth, polyethylene oxide, polyvinyl
alcohol, hydroxypropylcellulose, and methyl cellulose including sodium carboxy methyl cellulose,
hydroxyethyl methyl cellulose hydroxypropyl methyl cellulose and carbomers. In some
embodiments, a therapeutic composition includes a combination of polyethylene oxide, and

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hydroxypropylcellulose. Other embodiments further include ethylcellulose.

Polyethylenoxid In einigen Ausführungsformen umfasst die therapeutische Zusammensetzung


Polyethylenoxid.
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Polyethylene Oxide In some embodiments, the therapeutic composition includes polyethylene
oxide.

In bestimmten Ausführungsformen kann das Polyethylenoxid ein durchschnittliches


Molekulargewicht im Bereich von mindestens etwa 300.000 bis etwa 5.000.000 aufweisen;
ungefähr 600.000 bis ungefähr 5.000.000; ungefähr 800.000 bis ungefähr 5.000.000; ungefähr
1.000.000 bis ungefähr 5.000.000; ungefähr 3.000.000 bis ungefähr 5.000.000; ungefähr
3.000.000 bis ungefähr 8.000.000; und vorzugsweise mindestens 17 ungefähr 5.000.000. In einer
Ausführungsform umfasst das Polyethylenoxid ein Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht.
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In certain embodiments, the polyethylene oxide can have an average molecular weight ranging
from at least about 300,000 to about 5,000,000; about 600,000 to about 5,000,000; about 800,000
to about 5,000,000; about 1,000,000 to about 5,000,000; about 3,000,000 to about 5,000,000;
about 3,000,000 to about 8,000,000; and preferably at least 17 about 5,000,000. In one
embodiment, the polyethylene oxide includes a high molecular weight polyethylene oxide.

In einer Ausführungsform liegt die durchschnittliche Teilchengröße des Polyethylenoxids im


Bereich von etwa 840 bis etwa 2.000 Mikrometer. In einer anderen Ausführungsform kann die
Dichte des Polyethylenoxids im Bereich von etwa 1,15 bis etwa 1,26 g / ml liegen. In einer
anderen Ausführungsform kann die Viskosität im Bereich von ungefähr 8.800 bis ungefähr 17.600
cps liegen.
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In one embodiment, the average particle size of the polyethylene oxide ranges from about 840 to
about 2,000 microns. In another embodiment, the density of the polyethylene oxide can range
from about 1.15 to about 1.26 g/ml. In another embodiment, the viscosity can range from about
8,800 to about 17,600 cps.

Ein geeignetes Polyethylenoxid, das in einer direkt komprimierbaren Formulierung der


vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann ein Homopolymer mit sich wiederholenden
Oxyethylengruppen sein, dh - (O - CH 2 -CH 2 -) n -, wobei n im Bereich von etwa 2.000 liegen
kann auf etwa 180.000. In einigen Ausführungsformen ist das Polyethylenoxid ein im Handel
erhältliches und pharmazeutisch verträgliches Homopolymer mit einem Feuchtigkeitsgehalt von

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nicht mehr als etwa 10 Gew .-%.
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A suitable polyethylene oxide used in a directly compressible formulation of the present invention
may be a homopolymer having repeating oxyethylene groups, i.e., -- (O--CH 2-CH 2-- )n--, where
n can range from about 2,000 to about 180,000. In some embodiments, the polyethylene oxide is
a commercially available and pharmaceutically acceptable homopolymer having moisture content
of no greater than about 10% by weight.

Beispiele für geeignete, im Handel erhältliche Polyethylenoxidpolymere umfassen Polyox @,


WSRN-1 105 und / oder WSR-Koagulationsmittel, erhältlich von Dow Chemicals. In einer anderen
Ausführungsform kann das Polymer ein Coplymer sein, wie beispielsweise ein Blockcopolymer
aus PEO und PPO. In einigen Ausführungsformen können die pulverförmigen
Polyethylenoxidpolymere zu einer gleichmäßigen Partikelgröße in einer direkt komprimierbaren
Formulierung beitragen und die Probleme mangelnder Gleichmäßigkeit des Inhalts und möglicher
Entmischung beseitigen.
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Examples of suitable, commercially available polyethylene oxide polymers include Polyox@,
WSRN-1 105 and/or WSR-coagulant, available from Dow chemicals. In another embodiment, the
polymer can be a coplymer, such as a block copolymer of PEO and PPO. In some embodiments,
the polyethylene oxide powdered polymers can contribute to a consistent particle size in a directly
compressible formulation and eliminate the problems of lack of content uniformity and possible
segregation.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Polyethylenoxid in


einer Menge von etwa 1 Gew .-% bis etwa 10 Gew .-%; etwa 1,5 Gew .-%; bis etwa 9 Gew .-%;
etwa 1,5 Gew .-%; bis etwa 8,5 Gew .-%; ungefähr 2 Gew .-% bis ungefähr 8 Gew .-%; ungefähr
2,5 Gew .-% bis ungefähr 7,5 Gew .-%; ungefähr 3 Gew .-% bis ungefähr 7 Gew .-%; ungefähr 3,5
Gew .-% bis ungefähr 6,5 Gew .-%; ungefähr 4 Gew .-% bis ungefähr 6 Gew .-%; ungefähr 4,5
Gew .-% bis ungefähr 5,5 Gew .-%; oder ungefähr 5 Gew .-% bis ungefähr 5,5 Gew .-%.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes polyethylene oxide in an amount of
about 1 wt% to about 10 wt%; about 1.5 wt%; to about 9 wt%; about 1.5 wt%; to about 8.5 wt%;
about 2 wt% to about 8 wt%; about 2.5 wt% to about 7.5 wt%; about 3 wt% to about 7 wt%; about
3.5 wt% to about 6.5 wt%; about 4 wt% to about 6 wt%; about 4.5 wt% to about 5.5 wt%; or about
5 wt% to about 5.5 wt%.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Polyethylenoxid in


einer Menge von etwa 1 Gew .-%; ungefähr 1,5 Gew .-% ungefähr 2 Gew .-%; etwa 2,5 Gew .-%;

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etwa 3 Gew .-%; etwa 3,5 Gew .-%; etwa 4 Gew .-%; etwa 4,5 Gew .-%; etwa 4,6 Gew .-%; etwa
4,7 Gew .-%; etwa 4,8 Gew .-%; etwa 4,9 Gew .-%; etwa 5,0 Gew .-%; etwa 5,1 Gew .-%; etwa
5,2 Gew .-%; etwa 5,3 Gew .-%; etwa 5,4 Gew .-%; etwa 5,5 Gew .-%; etwa 5,6 Gew .-%; etwa
5,7 Gew .-%; etwa 5,8 Gew .-%; etwa 5,9 18 Gew .-%; etwa 6 Gew .-%; etwa 6,5 Gew .-%; etwa 7
Gew .-%; etwa 7,5 Gew .-%; 8 Gew .-%; etwa 8,5 Gew .-%; etwa 9 Gew .-%; etwa 9,5 Gew .-%;
oder ungefähr 10 Gew .-%.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes polyethylene oxide in an amount of
about 1 wt%; about 1.5 wt% about 2 wt%; about 2.5 wt%; about 3 wt%; about 3.5 wt%; about 4
wt%; about 4.5 wt%; about 4.6 wt%; about 4.7 wt%; about 4.8 wt%; about 4.9 wt%; about 5.0 wt%;
about 5.1 wt%; about 5.2 wt%; about 5.3 wt%; about 5.4 wt%; about 5.5 wt%; about 5.6 wt%;
about 5.7 wt%; about 5.8 wt%; about 5.9 18 wt%; about 6 wt%; about 6.5 wt%; about 7 wt%; about
7.5 wt%; 8 wt%; about 8.5 wt%; about 9 wt%; about 9.5 wt%; or about 10 wt%.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Polyethylenoxid in


einer Menge von ungefähr 5 mg bis ungefähr 55 mg; ungefähr 5 mg bis ungefähr 50 mg; ungefähr
5 mg bis ungefähr 45 mg; ungefähr 10 mg bis ungefähr 40 mg; ungefähr 15 mg bis ungefähr 35
mg; oder ungefähr 20 mg bis ungefähr 30 mg. In einigen Ausführungsformen umfasst eine
therapeutische Zusammensetzung Polyethylenoxid in einer Menge von etwa 5 mg; etwa 10 mg;
etwa 15 mg; etwa 30 mg; etwa 40 mg; etwa 45 mg; etwa 50 mg; oder ungefähr 55 mg.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes polyethylene oxide in an amount of
about 5 mg to about 55 mg; about 5 mg to about 50 mg; about 5 mg to about 45 mg; about 10 mg
to about 40 mg; about 15 mg to about 35 mg; or about 20 mg to about 30 mg. In some
embodiments, a therapeutic composition includes polyethylene oxide in an amount of about 5 mg;
about 10 mg; about 15 mg; about 30 mg; about 40 mg; about 45 mg; about 50 mg; or about 55
mg.

Bestandteile, die in polaren und unpolaren Lösungsmitteln gelieren In einigen Ausführungsformen


umfasst die therapeutische Zusammensetzung einen Bestandteil, der in einem organischen
Lösungsmittel geliert. In einigen Ausführungsformen enthält die therapeutische Zusammensetzung
einen Bestandteil, der in einem unpolaren Lösungsmittel geliert. In einigen Ausführungsformen
enthält die therapeutische Zusammensetzung einen Bestandteil, der in einem polaren
Lösungsmittel geliert. In einigen Ausführungsformen umfasst die therapeutische
Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose. Während Hydroxyproylcellulose bei Kontakt mit
Wasser ein Gel bilden kann, kann sie bei Kontakt mit organischen Lösungsmitteln, insbesondere
bestimmten trockenen organischen Lösungsmitteln, z. B. Ethylalkohol, auch ein Gel bilden.
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Constituents Which Gels in Polar and Non-polar Solvents In some embodiments, the therapeutic

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composition includes a constituent which gels in an organic solvent. In some embodiments, the
therapeutic composition includes a constituent which gels in a non-polar solvent. In some
embodiments, the therapeutic composition includes a constituent which gels in a polar solvent. In
some embodiments, the therapeutic composition includes hydroxypropylcellulose. While
hydroxyproylcellulose can form a gel when in contact with water, it can also form a gel when in
contact with organic solvents, particularly certain dry organic solvents, e.g., ethyl alcohol.

In einigen Ausführungsformen hat geeignete Hydroxypropylcellulose ein Molekulargewicht von


ungefähr 600.000 bis ungefähr 1.300.000; ungefähr 1.000.000 bis ungefähr 1.300.000; ungefähr
1.100.000 bis ungefähr 1.200.000; oder ungefähr 1.150.000.
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In some embodiments, suitable hydroxypropylcellulose has a molecular weight of about 600,000
to about 1,300,000; about 1,000,000 to about 1,300,000; about 1,100,000 to about 1,200,000; or
about 1,150,000.

Wie oben erwähnt, kann eine hohe Viskosität die Bildung hochviskoser Gele fördern, wenn ein
Missbraucher versucht, den Inhalt einer Dosierungsform in einem wässrigen Vehikel zu
zerkleinern, aufzulösen und intravenös zu injizieren. In bestimmten Ausführungsformen wurde
jedoch gefunden, dass im Zusammenhang mit der Missbrauchsabschreckung die Auswahl einer
Hydroxypropylcellulose mit niedrigerer Viskosität geeignet ist.
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As noted above, high viscosity can enhance the formation of highly viscous gels when attempts
are made by an abuser to crush and dissolve the contents of a dosage form in an aqueous vehicle
and inject it intravenously. However, in certain embodiments, it has been found that in the context
of abuse deterrence selection of a lower viscosity hydroxypropylcellulose is suitable.

Dementsprechend hat in bestimmten Ausführungsformen geeignete Hydroxypropylcellulose eine


Viskosität von ungefähr 1.500 mPa bis ungefähr 6.500 mPa; ungefähr 2.000 mPa bis ungefähr
6.500 mPa; 19 ungefähr 2.500 mPa bis ungefähr 6.500 mPa; ungefähr 3.000 mPa bis ungefähr
6.500 mPa; ungefähr 3.500 bis ungefähr 6.500 mPa; ungefähr 4.000 mPa bis ungefähr 6.500
mPa; ungefähr 4.500 mPa bis ungefähr 6.000 mPa; ungefähr 5.000 mPa bis ungefähr 5.500 mPa;
ungefähr 1.500 mPa bis ungefähr 3.000 mPa; ungefähr 2.000 mPa bis ungefähr 2.500 mPa;
ungefähr 1.500 mPa bis ungefähr 3.500 mPa; ungefähr 1.500 mPa bis ungefähr 4.000 mPa;
ungefähr 1.500 mPa bis ungefähr 4.500 mPa; ungefähr 1.500 mPa bis ungefähr 5.000 mPa;
ungefähr 1.500 mPa bis ungefähr 5.500 mPa; oder ungefähr 1.500 bis ungefähr 6.000 mPa. In
einigen Ausführungsformen hat geeignete Hydroxypropylcellulose eine Viskosität von etwa 1.500
mPa; ungefähr 1.750 mPa, ungefähr 2.000 mPa; etwa 2.250 mPa; etwa 2.500 mPa; etwa 2.750
mPa; etwa 3.000 mPa; ungefähr 3.500 mPa; ungefähr 4.000 mPa; ungefähr 4.500 mPa; etwa

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5.000 mPa; ungefähr 5.500 mPa; ungefähr 6.000 mPa; oder ungefähr 6.500 mPa.
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Accordingly, in certain embodiments, suitable hydroxypropylcellulose has a viscosity of about
1,500 mPa to about 6,500 mPa; about 2,000 mPa to about 6,500 mPa; 19 about 2,500 mPa to
about 6,500 mPa; about 3,000 mPa to about 6,500 mPa; about 3,500 to about 6,500 mPa; about
4,000 mPa to about 6,500 mPa; about 4,500 mPa to about 6,000 mPa; about 5,000 mPa to about
5,500 mPa; about 1,500 mPa to about 3,000 mPa; about 2,000 mPa to about 2,500 mPa; about
1,500 mPa to about 3,500 mPa; about 1,500 mPa to about 4,000 mPa; about 1,500 mPa to about
4,500 mPa; about 1,500 mPa to about 5,000 mPa; about 1,500 mPa to about 5,500 mPa; or about
1,500 to about 6,000 mPa. In some embodiments, suitable hydroxypropylcellulose has a viscosity
of about 1,500 mPa; about 1,750 mPa, about 2,000 mPa; about 2,250 mPa; about 2,500 mPa;
about 2,750 mPa; about 3,000 mPa; about 3,500 mPa; about 4,000 mPa; about 4,500 mPa; about
5,000 mPa; about 5,500 mPa; about 6,000 mPa; or about 6,500 mPa.

In einigen Ausführungsformen hat geeignete Hydroxypropylcellulose eine D 0 -Partikelgröße von


ungefähr 400 pm bis ungefähr 1.000 pm, ungefähr 800 pm bis ungefähr 1.000 pm; ungefähr 850
Uhr bis ungefähr 950 Uhr; ungefähr 900 Uhr bis ungefähr 950 Uhr; ungefähr 900 Uhr bis ungefähr
930 Uhr; ungefähr 910 Uhr bis ungefähr 920 Uhr; ungefähr 400 Uhr bis ungefähr 650 Uhr;
ungefähr 450 Uhr bis ungefähr 600 Uhr; ungefähr 500 Uhr bis ungefähr 550 Uhr; oder ungefähr
510 Uhr bis ungefähr 530 Uhr. In einigen Ausführungsformen hat geeignete
Hydroxypropylcellulose eine D5 0 -Partikelgröße von etwa 400 pm; gegen 425 Uhr; gegen 450
Uhr; gegen 475 Uhr; gegen 500 Uhr; gegen 501 Uhr; gegen 502 Uhr; gegen 503 Uhr; gegen 504
Uhr; gegen 505 Uhr; gegen 506 Uhr; gegen 507 Uhr; gegen 508 Uhr; gegen 509 Uhr; gegen 510
Uhr; gegen 511 Uhr; gegen 512 Uhr; gegen 513 Uhr; gegen 514 Uhr; gegen 515 Uhr; gegen 516
Uhr; gegen 517 Uhr; gegen 518 Uhr; gegen 519 Uhr; gegen 520 Uhr; gegen 521 Uhr; gegen 522
Uhr; gegen 523 Uhr; gegen 524 Uhr; gegen 525 Uhr; gegen 526 Uhr; gegen 527 Uhr; gegen 528
Uhr; gegen 529 Uhr; gegen 17:30 Uhr; gegen 531 Uhr; gegen 532 Uhr; gegen 533 Uhr; gegen 534
Uhr; gegen 535 Uhr; gegen 536 Uhr; gegen 537 Uhr; gegen 538 Uhr; gegen 539 Uhr; gegen 540
Uhr; gegen 550 Uhr; gegen 575 Uhr; gegen 600 Uhr; gegen 18 Uhr; gegen 650 Uhr; gegen 675
Uhr; gegen 700 Uhr; gegen 725 Uhr; gegen 750 Uhr; gegen 775 Uhr; gegen 800 Uhr; gegen 2025
Uhr; gegen 850 Uhr; gegen 2075 Uhr; gegen 900 Uhr; gegen 925 Uhr; gegen 950 Uhr; gegen 975
Uhr; oder gegen 1000 Uhr.
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In some embodiments, suitable hydroxypropylcellulose has a D 0 particle size of about 400 pm to
about 1,000 pm, about 800 pm to about 1,000 pm; about 850 pm to about 950 pm; about 900 pm
to about 950 pm; about 900 pm to about 930 pm; about 910 pm to about 920 pm; about 400 pm to
about 650 pm; about 450 pm to about 600 pm; about 500 pm to about 550 pm; or about 510 pm to
about 530 pm. In some embodiments, suitable hydroxypropylcellulose has a D5 0 particle size of
about 400 pm; about 425 pm; about 450 pm; about 475 pm; about 500 pm; about 501 pm; about
502 pm; about 503 pm; about 504 pm; about 505 pm; about 506 pm; about 507 pm; about 508

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pm; about 509 pm; about 510 pm; about 511 pm; about 512 pm; about 513 pm; about 514 pm;
about 515 pm; about 516 pm; about 517 pm; about 518 pm; about 519 pm; about 520 pm; about
521 pm; about 522 pm; about 523 pm; about 524 pm; about 525 pm; about 526 pm; about 527
pm; about 528 pm; about 529 pm; about 530 pm; about 531 pm; about 532 pm; about 533 pm;
about 534 pm; about 535 pm; about 536 pm; about 537 pm; about 538 pm; about 539 pm; about
540 pm; about 550 pm; about 575 pm; about 600 pm; about 625 pm; about 650 pm; about 675
pm; about 700 pm; about 725 pm; about 750 pm; about 775 pm; about 800 pm; about 825 pm;
about 850 pm; about 875 pm; about 900 pm; about 925 pm; about 950 pm; about 975 pm; or
about 1000 pm.

In bestimmten Ausführungsformen hat geeignete Hydroxypropylcellulose eine Klopfdichte von


ungefähr 0,493 g / cm 3 bis ungefähr 0,552 g / cm 3; etwa 0,498 g / cm 3 bis etwa 0,547 g / cm 3;
etwa 0,503 g / cm 3 bis etwa 0,542 g / cm 3; etwa 0,508 g / cm 3 bis etwa 0,537 g / cm 3;
ungefähr 0,493 g / cm 3 bis ungefähr 0,523 g / cm 3; etwa 0,498 g / cm 3 bis etwa 0,518 g / cm 3;
etwa 0,503 g / cm 3 bis etwa 0,513 g / cm 3; oder ungefähr 0,506 g / cm 3 bis ungefähr 0,51 g /
cm 3. In einigen Ausführungsformen hat geeignete Hydroxypropylcellulose eine Klopfdichte von
etwa 0,493 g / cm 3; etwa 0,498 g / cm 3; etwa 0,503 g / cm 3; etwa 0,504 g / cm 3; etwa 0,505 g /
cm 3; etwa 0,506 g / cm 3; etwa 0,507 g / cm 3; etwa 0,508 g / cm 3; etwa 0,509 g / cm 3; etwa
0,5 10 g / cm 3; etwa 0,511 g / cm 3; etwa 0,512 g / cm 3; etwa 0,517 g / cm 3; etwa 0,522 g / cm
3; etwa 0,527 g / cm 3; etwa 0,532 g / cm 3; etwa 0,537 g / cm 3; etwa 0,542 g / cm 3; etwa 0,547
g / cm 3; etwa 552 g / cm³.
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In certain embodiments, suitable hydroxypropylcellulose has a tap density of about 0.493 g/cm 3
to about 0.552 g/cm 3; about 0.498 g/cm 3 to about 0.547 g/cm 3; about 0.503 g/cm 3 to about
0.542 g/cm 3; about 0.508 g/cm 3 to about 0.537 g/cm 3; about 0.493 g/cm 3 to about 0.523 g/cm
3; about 0.498 g/cm 3 to about 0.518 g/cm 3 ; about 0.503 g/cm 3 to about 0.513 g/cm 3; or about
0.506 g/cm 3 to about 0.51 g/cm 3. In some embodiments, suitable hydroxypropylcellulose has a
tap density of about 0.493 g/cm 3; about 0.498 g/cm 3 ; about 0.503 g/cm 3; about 0.504 g/cm 3;
about 0.505 g/cm 3; about 0.506 g/cm 3; about 0.507 g/cm 3; about 0.508 g/cm 3; about 0.509
g/cm 3; about 0.5 10 g/cm 3; about 0.511 g/cm 3; about 0.512 g/cm 3; about 0.517 g/cm 3 ; about
0.522 g/cm 3; about 0.527 g/cm 3 ; about 0.532 g/cm 3; about 0.537 g/cm 3; about 0.542 g/cm 3;
about 0.547 g/cm 3; about 552 g/cm3 .

Ein Beispiel für geeignete, im Handel erhältliche Hydroxypropylcellulose umfasst Klucel @


Hydroxypropylcellulose von Aqualon Hercules, Inc.
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An example of suitable, commercially available hydroxypropylcellulose includes Klucel@
Hydroxypropylcellulose from Aqualon Hercules, Inc.

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Hydroxypropylcellulose ist in der Industrie (wie Polyethylenoxid) als Polymer bekannt, das in
Arzneimittelproduktmatrizen zur Erzeugung eines Profils mit verzögerter Freisetzung verwendet
wird. In Formen mit verzögerter Freisetzung liegen die typischen Konzentrationen im Bereich von
etwa 15% bis etwa 35% Hydroxypropylcellulose. In bestimmten Ausführungsformen kann die
vorliegende Erfindung etwa 20% bis etwa 40% Hydroxypropylcellulose enthalten, ohne die
Eigenschaften der sofortigen Freisetzung zu beeinträchtigen. Unter Eigenschaften der sofortigen
Freisetzung wird die Freisetzung eines Wirkstoffs unmittelbar nach der Verabreichung verstanden.

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Hydroxypropylcellulose is known in industry (like polyethylene oxide) as a polymer that is used in
drug product matrices for creating a sustained release profile. In sustained release forms, the
typical concentrations range from about 15% to about 35% hydroxypropylcellulose. In certain
embodiments, the present invention can include about 20% to about 40% hydroxypropylcellulose
without compromising immediate release characteristics. Immediate release characteristics are
understood to include the release of an active promptly after administration.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung


Hydroxypropylcellulose in einer Menge von ungefähr 5 Gew .-% bis ungefähr 35 Gew .-%;
ungefähr 10 Gew .-% bis ungefähr 20 Gew .-%; ungefähr 15 Gew .-% bis ungefähr 25 Gew .-%;
ungefähr 18 Gew .-% bis ungefähr 22 Gew .-%; oder ungefähr 19 Gew .-% bis ungefähr 21 Gew .-
% oder ungefähr 20% bis ungefähr 40%. In einigen Ausführungsformen umfasst eine
therapeutische Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose in einer Menge von etwa 5 Gew .-%;
etwa 6 Gew .-%; etwa 7 Gew .-%; etwa 8 Gew .-%; etwa 9 Gew .-%; etwa 10 Gew .-%; etwa 11
Gew .-%; etwa 12 Gew .-%; etwa 13 Gew .-%; etwa 14 Gew .-%; etwa 15 Gew .-%; etwa 16 Gew
.-%; etwa 17 Gew .-%; ungefähr 18 Gew .-%; etwa 19 Gew .-%; etwa 20 Gew .-%; etwa 21 Gew .-
%; etwa 22 Gew .-%; etwa 23 Gew .-%; etwa 24 Gew .-%; ungefähr 25 Gew .-%, ungefähr 30%,
ungefähr 33 Gew .-%; 37 Gew .-%; oder ungefähr 40 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen
umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose in einer Menge von
mindestens etwa Gew .-%.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes hydroxypropylcellulose in an amount of
about 5 wt% to about 35 wt%; about 10 wt% to about 20 wt%; about 15 wt% to about 25 wt%;
about 18 wt% to about 22 wt%; or about 19 wt% to about 21 wt%, or about 20% to about 40%. In
some embodiments, a therapeutic composition includes hydroxypropylcellulose in an amount of
about 5 wt%; about 6 wt%; about 7 wt%; about 8 wt%; about 9 wt%; about 10 wt%; about 11 wt%;
about 12 wt%; about 13 wt%; about 14 wt%; about 15 wt%; about 16 wt%; about 17 wt%; about 18
wt%; about 19 wt%; about 20 wt%; about 21 wt%; about 22 wt%; about 23 wt%; about 24 wt%;
about 25 wt%, about 3 0%, about 33 wt%; 37 wt%; or about 40 wt%. In some embodiments, a
therapeutic composition includes hydroxypropylcellulose in an amount of at least about wt%.

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21 In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung
Hydroxyproylcellulose in einer Menge von ungefähr 75 mg bis ungefähr 125 mg; ungefähr 80 mg
bis ungefähr 120 mg; ungefähr 85 mg bis ungefähr 115 mg; ungefähr 90 mg bis ungefähr 110 mg;
oder ungefähr 95 mg bis ungefähr 105 mg. In einigen Ausführungsformen umfasst eine
therapeutische Zusammensetzung Hydroxypropylcellulose in einer Menge von etwa 75 mg; etwa
80 mg; etwa 85 mg; etwa 90 mg; etwa 95 mg; etwa 100 mg; etwa 105 mg; etwa 110 mg; etwa 115
mg; etwa 120 mg; oder ungefähr 125 mg.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
21 In some embodiments, a therapeutic composition includes hydroxyproylcellulose in an amount
of about 75 mg to about 125 mg; about 80 mg to about 120 mg; about 85 mg to about 115 mg;
about 90 mg to about 110 mg; or about 95 mg to about 105 mg. In some embodiments, a
therapeutic composition includes hydroxypropylcellulose in an amount of about 75 mg; about 80
mg; about 85 mg; about 90 mg; about 95 mg; about 100 mg; about 105 mg; about 110 mg; about
115 mg; about 120 mg; or about 125 mg.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Ethylcellulose. In


einigen Ausführungsformen enthält geeignete Ethylcellulose einen Ethoxylgehalt von etwa 45%
bis etwa 47%. In einigen Ausführungsformen umfasst geeignete Ethylcellulose einen
Ethoxylgehalt von etwa 45%; ungefähr 46%; oder ungefähr 47%.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a therapeutic composition includes ethylcellulose. In some embodiments,
suitable ethylcellulose includes an ethoxyl content of about 45% to about 47%. In some
embodiments, suitable ethylcellulose includes an ethoxyl content of about 45%; about 46%; or
about 47%.

Ein Beispiel für geeignete im Handel erhältliche Ethylcellulose umfasst Ethocel Medium 70 von
Dow Chemical.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
An example of suitable commercially available ethylcellulose includes Ethocel Medium 70 by Dow
Chemical.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Ethylcellulose in


einer Menge von ungefähr 15 Gew .-% bis ungefähr 25 Gew .-%; ungefähr 18 Gew .-% bis
ungefähr 22 Gew .-%; oder ungefähr 19 Gew .-% bis ungefähr 21 Gew .-%. In einigen
Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Ethylcellulose in einer Menge
von etwa 15 Gew .-%; etwa 16 Gew .-%; etwa 17 Gew .-%; ungefähr 18 Gew .-%; etwa 19 Gew .-

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%; etwa 20 Gew .-%; etwa 21 Gew .-%; etwa 22 Gew .-%; etwa 23 Gew .-%; etwa 24 Gew .-%;
oder ungefähr 25 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen enthält eine therapeutische
Zusammensetzung Ethylcellulose in einer Menge von etwa 20,41 Gew .-%.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a therapeutic composition includes ethylcellulose in an amount of about
15 wt% to about 25 wt%; about 18 wt% to about 22 wt%; or about 19 wt% to about 21 wt%. In
some embodiments, a therapeutic composition includes ethylcellulose in an amount of about 15
wt%; about 16 wt%; about 17 wt%; about 18 wt%; about 19 wt%; about 20 wt%; about 21 wt%;
about 22 wt%; about 23 wt%; about 24 wt%; or about 25 wt%. In some embodiments, a
therapeutic composition includes ethylcellulose in an amount of about 20.41 wt%.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Ethylcellulose in


einer Menge von ungefähr 75 mg bis ungefähr 400 mg; ungefähr 75 mg bis ungefähr 375 mg;
ungefähr 75 mg bis ungefähr 350 mg; ungefähr 75 mg bis ungefähr 325 mg; ungefähr 75 mg bis
ungefähr 300 mg; ungefähr 75 mg bis ungefähr 275 mg; ungefähr 75 mg bis ungefähr 250 mg;
ungefähr 75 mg bis ungefähr 225 mg; ungefähr 75 mg bis ungefähr 200 mg; ungefähr 75 mg bis
ungefähr 175 mg; ungefähr 75 mg bis ungefähr 150 mg; ungefähr 75 mg bis ungefähr 125 mg;
ungefähr 80 mg bis ungefähr 120 mg; ungefähr 85 mg bis ungefähr 115 mg; ungefähr 90 mg bis
ungefähr 110 mg; oder ungefähr 95 mg bis ungefähr 105 mg. In einigen Ausführungsformen
umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Ethylcellulose in einer Menge von etwa 75 mg;
etwa 80 mg; etwa 85 mg; etwa 90 mg; etwa 95 mg; etwa 100 mg; etwa 105 mg; etwa 110 22 mg;
etwa 115 mg; etwa 120 mg; etwa 125 mg; etwa 150 mg; etwa 175 mg; etwa 200 mg; etwa 225
mg; etwa 250 mg; etwa 275 mg; etwa 300 mg; etwa 325 mg; etwa 350 mg; etwa 375 mg; oder
ungefähr 400 mg.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a therapeutic composition includes ethylcellulose in an amount of about
75 mg to about 400 mg; about 75 mg to about 375 mg; about 75 mg to about 350 mg; about 75
mg to about 325 mg; about 75 mg to about 300 mg; about 75 mg to about 275 mg; about 75 mg to
about 250 mg; about 75 mg to about 225 mg; about 75 mg to about 200 mg; about 75 mg to about
175 mg; about 75 mg to about 150 mg; about 75 mg to about 125 mg; about 80 mg to about 120
mg; about 85 mg to about 115 mg; about 90 mg to about 110 mg; or about 95 mg to about 105
mg. In some embodiments, a therapeutic composition includes ethylcellulose in an amount of
about 75 mg; about 80 mg; about 85 mg; about 90 mg; about 95 mg; about 100 mg; about 105
mg; about 110 22 mg; about 115 mg; about 120 mg; about 125 mg; about 150 mg; about 175 mg;
about 200 mg; about 225 mg; about 250 mg; about 275 mg; about 300 mg; about 325 mg; about
350 mg; about 375 mg; or about 400 mg.

Gemäß den hier dargelegten Lehren können andere geeignete Gelbildner eines oder mehrere der
folgenden Polymere umfassen: Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, Carbomere,

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Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat,
Celluloseacetatphthalat und Cellulose Triacetat, Celluloseether, Celluloseester,
Celluloseesterether und Cellulose, Acrylharze, umfassend Copolymere, die aus Acryl- und
Methacrylsäureestern synthetisiert sind, wobei das Acrylpolymer ausgewählt sein kann aus der
Gruppe bestehend aus Acrylsäure- und Methacrylsäurecopolymeren,
Methylmethacrylatcopolymeren, Ethoxylcopolymeren Methacrylate, Cyanoetlrylmethacrylat, Poly
(acrylsäure), Poly (methaerylsäure), Methacrylsäurealkylamidcopolymer, Poly
(methylmethacrylat), Polymethacrylat, Poly (methylmethacrylat) copolymer, Polyacrylamid,
Aminoalkylmethacrylatcopolymer, Poly (methacrylat) und Glycidylmethacrylat-Copolymere.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Following the teachings set forth herein, other suitable gel forming agents can include one or
more of the following polymers: polyvinyl alcohol, hydroxypropyl methyl cellulose, carbomers, ethyl
cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose
acetate phthalate and cellulose triacetate, cellulose ether, cellulose ester, cellulose ester ether,
and cellulose, acrylic resins comprising copolymers synthesized from acrylic and methacrylic acid
esters, the acrylic polymer may be selected from the group consisting of acrylic acid and
methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyetlryl methacrylates,
cyanoetlryl methacrylate, poly(acrylic acid), poly(methaerylic acid), methacrylic acid alkylamide
copolymer, poly(methyl methacrylate), polymethacrylate, poly(methyl methacrylate)copolymer,
polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly(methacrylic acid anhydride), and glycidyl
methacrylate copolymers.

Jedes der oben beschriebenen Polymere kann zusammen oder mit anderen geeigneten
Polymeren kombiniert werden, und solche Kombinationen liegen im Umfang der vorliegenden
Erfindung.
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Any of the above described polymers can be combined together or combined with other suitable
polymers, and such combinations are within the scope of the present invention.

In einer Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung weniger als oder gleich etwa 95%, 94%,
70%, 6 0%, 54%, 50%, 45%, 40%, 36%, 32%, 30%, 27 verhindern %, 20%, 10%, 9%, 6%, 5%
oder 2% der Gesamtmenge eines Arzneimittels, das in einer Dosierungsform missbraucht werden
kann, aus der Gewinnung aus einem Lösungsmittel. Alternativ kann die vorliegende Erfindung in
einigen Ausführungsformen verhindern, dass weniger als oder gleich etwa 95%, 94%, 70%, 60%,
54%, 50%, 4 5%, 4 0%, 3 6%, 3 2%, 3 0%, 2 7%, 2 0%, 10%, 9%, 6%, 5% oder 2% der
Gesamtmenge der Vorläuferverbindung werden chemisch von der Vorläuferverbindung in ein
missbrauchsanfälliges Arzneimittel umgewandelt. Alternativ kann die vorliegende Erfindung in
einigen Ausführungsformen verhindern, dass weniger als oder gleich etwa 95%, 94%, 70%, 60%,
54%, 50%, 4 5%, 4 0%, 3 6%, 3 2%, 3 0%, 2 7%, 2 0%, 10%, 9%, 6%, 5% oder 2% der

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Gesamtmenge eines Arzneimittels, das aus der Rückgewinnung umgewandelt wird.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In one embodiment, the present invention can prevent less than or equal to about 95%, 94%,
70%, 6 0%, 54%, 50%, 45%, 40%, 36%, 32%, 30%, 27%, 20%, 10%, 9%, 6%, 5% or 2% of the
total amount of a pharmaceutical susceptible to abuse in a dosage form from being recovered
from a solvent. Alternatively, in some embodiments the present invention can prevent less than or
equal to about 95%, 94%, 70%, 60%, 54%, 50%, 4 5%, 4 0%, 3 6 %, 3 2 %, 3 0%, 2 7%, 2 0%,
10%, 9%, 6%, 5% or 2% of the total amount of precursor compound from being chemically
converted from precursor compound to a drug susceptible to abuse. Alternatively, in some
embodiments the present invention can prevent less than or equal to about 95%, 94%, 70%, 60%,
54%, 50%, 4 5%, 4 0%, 3 6 %, 3 2 %, 3 0%, 2 7%, 2 0%, 10%, 9%, 6%, 5% or 2% of the total
amount of any drug which is converted from being recovered.

23 Die oben beschriebenen Mittel können im Lichte der hier dargelegten Lehren optimiert werden,
wenn dies hinsichtlich Viskosität, Molekulargewicht usw. erforderlich oder erwünscht ist. Die
vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und
kontrollierter Arzneimittelfreisetzung herzustellen. Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung
können verzögerte Freisetzung, bimodale und trimodale Freisetzung, orale feste
Dosierungspräparate mit verlängerter und verzögerter Freisetzung umfassen. In einigen
Ausführungsformen umfassen therapeutische Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung der
vorliegenden Erfindung Polymere, die mit Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung assoziiert
sind. In einigen Ausführungsformen umfassen therapeutische Zusammensetzungen mit sofortiger
Freisetzung der vorliegenden Erfindung Polymere, die mit Formulierungen mit kontrollierter
Freisetzung in einer Menge von mindestens etwa 75 Gew .-% assoziiert sind; mindestens etwa 70
Gew .-%; mindestens etwa 65 Gew .-%; mindestens etwa 60 Gew .-%; mindestens etwa 55 Gew
.-%; mindestens etwa 50 Gew .-%; mindestens etwa 45 Gew .-%; mindestens etwa 40 Gew .-%;
mindestens etwa 35 Gew .-%; mindestens etwa 30 Gew .-%; mindestens etwa 25 Gew .-%;
mindestens etwa 20 Gew .-%; mindestens ungefähr Gew .-%; mindestens etwa 10 Gew .-%; oder
mindestens etwa 5 Gew .-%.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
23 The above described agents can be optimized in light of the teachings set forth herein as
necessary or desired in terms of viscosity, molecular weight, etc. The present invention can be
used to manufacture immediate release and controlled drug release formulations. Controlled
release formulations can include delayed release, bi-modal and tri-modal release, extended and
sustained release oral solid dosage preparations. In some embodiments, immediate release
therapeutic compositions of the present invention include polymers associated with controlled
release formulations. In some embodiments, immediate release therapeutic compositions of the
present invention include polymers associated with controlled release formulations in an amount of
at least about 75 wt%; at least about 70 wt%; at least about 65 wt%; at least about 60 wt%; at
least about 55 wt%; at least about 50 wt%; at least about 45 wt%; at least about 40 wt%; at least

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about 35 wt%; at least about 30 wt%; at least about 25 wt%; at least about 20 wt%; at least about
wt%; at least about 10 wt%; or at least about 5 wt%.

Verhältnisse der Bestandteile In einigen Ausführungsformen liegt ein erstes gelierendes Polymer
in Kombination mit einem oder mehreren verschiedenen Bestandteilen (z. B. einem gelbildenden
Polymer oder einem Triglycerid) vor.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Ratios of Constituents In some embodiments, a first gelling polymer is present in combination with
one or more different constituents (e.g. a gel forming polymer or a triglyceride).

In einigen Ausführungsformen liegt ein erstes gelierendes Polymer in Kombination mit einem oder
mehreren verschiedenen gelbildenden Polymeren vor. In bestimmten Ausführungsformen ist das
erste gelbildende Polymer Hydroxypropylcellulose und ein zweites Polymer ist ein Ethylenoxid wie
Polyethylenoxid. In bestimmten Ausführungsformen ist das erste gelbildende Polymer
Ethylcellulose und ein zweites Polymer ist ein Ethylenoxid wie Polyethylenoxid. In bestimmten
Ausführungsformen ist das erste gelbildende Polymer Hydroxypropylcellulose und ein zweites
Polymer ist Ethylcellulose.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a first gelling polymer is present in combination with one or more different
gel forming polymers. In certain embodiments, the first gel forming polymer is
hydroxypropylcellulose and a second polymer is an ethylene oxide such as polyethylene oxide. In
certain embodiments, the first gel forming polymer is ethylcellulose and a second polymer is an
ethylene oxide such as polyethylene oxide. In certain embodiments, the first gel forming polymer is
hydroxypropylcellulose and a second polymer is ethylcellulose.

In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen einem ersten gelbildenden Polymer
und einem anderen gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse:
10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1 , 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10. In
einigen Ausführungsformen können zwei verschiedene gelbildende Polymere verwendet werden.
Wie hierin verwendet, kann 24 "verschieden" als chemisch verschieden und / oder physikalisch
verschieden verstanden werden, wie beispielsweise Unterschiede in der Viskosität, Partikelgröße,
Form, Dichte usw. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Zusammensetzung drei oder mehr
gelbildende Polymere, wobei das Verhältnis zwischen zwei beliebigen gelbildenden Polymeren mit
den obigen Verhältnissen übereinstimmt.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In one embodiment, the ratio between a first gel forming polymer and another gel forming polymer
on a weight basis is or is about one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1,
1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10. In some embodiments, two different gel forming

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polymers can be used. As used herein, 24 "different" can be understood to mean chemically
different and/or physically distinct, such as differences in viscosity, particle size, shape, density,
etc. In some embodiments, a composition includes three or more gel forming polymers, wherein
the ratio between any two gel forming polymers is in accord with the above ratios.

In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen Hydroxypropylcellulose und einem
anderen gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7:
1, 6: 1, 5: 1, 4: 1 , 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10. In einer
Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen Ethylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1,
5: 1, 4: 1 , 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10. In einer
Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen Polyethylenoxid und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1,
5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10 .
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In one embodiment, the ratio between hydroxypropylcellulose and another gel forming polymer on
a weight basis is or is about one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1,
1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10. In one embodiment, the ratio between ethylcellulose
and another gel forming polymer on a weight basis is or is about one of the following ratios: 10:1,
9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10. In one
embodiment, the ratio between polyethylene oxide and another gel forming polymer on a weight
basis is or is about one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3,
1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10.

In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen Hydroxypropylcellulose und
Polyethylenoxid auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4:
1, 3 : 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10. In einer Ausführungsform ist
oder ist das Verhältnis zwischen Ethylcellulose und Polyethylenoxid auf Gewichtsbasis eines der
folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3 : 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1:
7, 1: 8, 1: 9 und 1:10. In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen
Hydroxypropylcellulose und Ethycellulose auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10:
1, 9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In one embodiment, the ratio between hydroxypropylcellulose and polyethylene oxide on a weight
basis is or is about one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3,
1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10. In one embodiment, the ratio between ethylcellulose and
polyethylene oxide on a weight basis is or is about one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1,
5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10. In one embodiment, the ratio
between hydroxypropylcellulose and ethycellulose on a weight basis is or is about one of the

10-04-2020 39
following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and
1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und einem


anderen gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 5: 1 und 1:10. In
anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 6: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 7: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 8: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of hydroxypropylcellulose and another gel forming polymer on a
weight basis is between or is between about 5:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of
hydroxypropylcellulose and another gel forming polymer on a weight basis is between or is
between about 4:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of hydroxypropylcellulose and
another gel forming polymer on a weight basis is between or is between about 6:1 and 1:10. In
other embodiments, the ratio of hydroxypropylcellulose and another gel forming polymer on a
weight basis is between or is between about 7:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of
hydroxypropylcellulose and another gel forming polymer on a weight basis is between or is
between about 8:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of hydroxypropylcellulose and
another gel forming polymer on a weight basis is between or is between about 9:1 and 1:10. In
other embodiments, the ratio of hydroxypropylcellulose and another gel forming polymer on a
weight basis is between or is between about 10:1 and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 5: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 6: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 7: 1 und 1:10. In anderen

10-04-2020 40
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 8: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of polyethylene oxide and another gel forming polymer on a
weight basis is between or is between about 5:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of
polyethylene oxide and another gel forming polymer on a weight basis is between or is between
about 4:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of polyethylene oxide and another gel forming
polymer on a weight basis is between or is between about 6:1 and 1:10. In other embodiments,
the ratio of polyethylene oxide and another gel forming polymer on a weight basis is between or is
between about 7:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of polyethylene oxide and another
gel forming polymer on a weight basis is between or is between about 8:1 and 1:10. In other
embodiments, the ratio of polyethylene oxide and another gel forming polymer on a weight basis is
between or is between about 9:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of polyethylene oxide
and another gel forming polymer on a weight basis is between or is between about 10:1 and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Ethylcellulose und einem anderen
gelbildenden Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 5: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Ethylcellulose und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Ethylcellulose und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 6: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Ethylcellulose und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 7: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Ethylcellulose und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 8: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Ethylcellulose und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Ethylcellulose und einem anderen gelbildenden
Polymer auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of ethylcellulose and another gel forming polymer on a weight
basis is between or is between about 5:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of
ethylcellulose and another gel forming polymer on a weight basis is between or is between about
4:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of ethylcellulose and another gel forming polymer on
a weight basis is between or is between about 6:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of
ethylcellulose and another gel forming polymer on a weight basis is between or is between about

10-04-2020 41
7:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of ethylcellulose and another gel forming polymer on
a weight basis is between or is between about 8:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of
ethylcellulose and another gel forming polymer on a weight basis is between or is between about
9:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of ethylcellulose and another gel forming polymer on
a weight basis is between or is between about 10:1 and 1:10.

26 In bestimmten Ausführungsformen liegt ein gelbildendes Polymer, das in einem polaren


Lösungsmittel ein Gel bildet, in Kombination mit einem gelbildenden Polymer vor, das in einem
unpolaren Lösungsmittel ein Gel bildet. In einigen Ausführungsformen ist oder ist das Verhältnis
zwischen einem gelbildenden Polymer, das ein Gel in einem polaren Lösungsmittel bildet, und
einem gelbildenden Polymer, das ein Gel in einem unpolaren Lösungsmittel auf Gewichtsbasis
bildet, ungefähr eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1,
1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
26 In certain embodiments, a gel forming polymer which forms a gel in a polar solvent is present
in combination with a gel forming polymer which forms a gel in a non polar solvent. In some
embodiments, the ratio between a gel forming polymer which forms a gel in a polar solvent and a
gel forming polymer which forms a gel in a non-polar solvent on a weight basis is or is about one
of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9,
and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in
einem polaren Lösungsmittel bildet, und eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem
unpolaren Lösungsmittel auf Gewichtsbasis bildet, zwischen etwa 5: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem
polaren Lösungsmittel bildet, und eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem unpolaren
Lösungsmittel auf Gewichtsbasis bildet, zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und 1: 10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem
polaren Lösungsmittel bildet, und eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem unpolaren
Lösungsmittel auf Gewichtsbasis bildet, zwischen oder zwischen etwa 6: 1 und 1: 10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem
polaren Lösungsmittel bildet, und eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem unpolaren
Lösungsmittel auf Gewichtsbasis bildet, zwischen oder zwischen etwa 7: 1 und 1: 10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem
polaren Lösungsmittel bildet, und eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem unpolaren
Lösungsmittel auf Gewichtsbasis bildet, zwischen oder zwischen etwa 8: 1 und 1: 10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of a gel forming polymer which forms a gel in a polar solvent and
a gel forming polymer which forms a gel in a non-polar solvent on a weight basis is between about

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5:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a gel forming polymer which forms a gel in a polar
solvent and a gel forming polymer which forms a gel in a non-polar solvent on a weight basis is
between or is between about 4:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a gel forming
polymer which forms a gel in a polar solvent and a gel forming polymer which forms a gel in a non-
polar solvent on a weight basis is between or is between about 6:1 and 1:10. In other
embodiments, the ratio of a gel forming polymer which forms a gel in a polar solvent and a gel
forming polymer which forms a gel in a non-polar solvent on a weight basis is between or is
between about 7:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a gel forming polymer which forms
a gel in a polar solvent and a gel forming polymer which forms a gel in a non-polar solvent on a
weight basis is between or is between about 8:1 and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in
einem polaren Lösungsmittel bildet, und eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem
unpolaren Lösungsmittel auf Gewichtsbasis bildet, zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und 1: 10. In
anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in
einem polaren Lösungsmittel bildet, und eines gelbildenden Polymers, das ein Gel in einem
unpolaren Lösungsmittel auf Gewichtsbasis bildet, zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1: 10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of a gel forming polymer which forms a gel in a polar solvent and
a gel forming polymer which forms a gel in a non-polar solvent on a weight basis is between or is
between about 9:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a gel forming polymer which forms
a gel in a polar solvent and a gel forming polymer which forms a gel in a non-polar solvent on a
weight basis is between or is between about 10:1 and 1:10.

In einigen Ausführungsformen liegt ein erstes gelierendes Polymer in Kombination mit einem oder
mehreren Triglyceriden vor. In einigen Ausführungsformen ist oder ist das Verhältnis zwischen
einem ersten gelierenden Polymer und einem Triglycerid auf Gewichtsbasis eines der folgenden
Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1:
9 und 1:10 .
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a first gelling polymer is present in combination with one or more
triglycerides. In some embodiments, the ratio between a first gelling polymer and a triglyceride on
a weight basis is or is about one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1,
1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10.

27 In bestimmten Ausführungsformen ist das erste gelierende Polymer Hydroxypropylcellulose. In


bestimmten Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer Hydroxypropylcellulose
ist, ist das Triglycerid Tristearin. In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen

10-04-2020 43
Hydroxypropylcellulose und Tristearin auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1,
9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10. In
bestimmten Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer Hydroxypropylcellulose
ist, ist das Triglycerid hydriertes Palmöl. In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis
zwischen Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis eines der folgenden
Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1:
9 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
27 In certain embodiments the first gelling polymer is hydroxypropylcellulose. In certain
embodiments where the first gelling polymer is hydroxypropylcellulose, the triglyceride is tristearin.
In one embodiment, the ratio between hydroxypropylcellulose and tristearin on a weight basis is or
is about one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6,
1:7, 1:8, 1:9, and 1:10. In certain embodiments where the first gelling polymer is
hydroxypropylcellulose, the triglyceride is hydrogenated palm oil. In one embodiment, the ratio
between hydroxypropylcellulose and hydrogenated palm oil on a weight basis is or is about one of
the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9,
and 1:10.

In bestimmten Ausführungsformen ist das erste gelierende Polymer Polyethylenoxid. In


bestimmten Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer Polyethylenoxid ist, ist
das Triglycerid Tristearin. In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen
Polyethylenoxid und Tristearin auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7:
1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3 : 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10. In bestimmten
Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer Polyethylenoxid ist, ist das Triglycerid
hydriertes Palmöl. In einer Ausführungsform ist oder ist das Verhältnis zwischen Polyethylenoxid
und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis eines der folgenden Verhältnisse: 10: 1, 9: 1, 7: 1, 6: 1,
5: 1, 4: 1 , 3: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 6, 1: 7, 1: 8, 1: 9 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In certain embodiments the first gelling polymer is polyethylene oxide. In certain embodiments
where the first gelling polymer is polyethylene oxide, the triglyceride is tristearin. In one
embodiment, the ratio between polyethylene oxide and tristearin on a weight basis is or is about
one of the following ratios: 10:1, 9:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8,
1:9, and 1:10. In certain embodiments where the first gelling polymer is polyethylene oxide, the
triglyceride is hydrogenated palm oil. In one embodiment, the ratio between polyethylene oxide
and hydrogenated palm oil on a weight basis is or is about one of the following ratios: 10:1, 9:1,
7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines ersten gelierenden Polymers und eines
Triglycerids auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 5: 1 und 1:10. In anderen

10-04-2020 44
Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines ersten gelierenden Polymers und eines Triglycerids
auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen
liegt das Verhältnis eines ersten gelierenden Polymers und eines Triglycerids auf Gewichtsbasis
zwischen oder zwischen etwa 6: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis
eines ersten gelierenden Polymers und eines Triglycerids auf Gewichtsbasis zwischen oder
zwischen etwa 7: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines ersten
gelierenden Polymers und eines Triglycerids auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 8: 1
und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines ersten gelierenden Polymers
und eines Triglycerids auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis eines ersten gelierenden Polymers und eines Triglycerids
auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of a first gelling polymer and a triglyceride on a weight basis is
between or is between about 5:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a first gelling
polymer and a triglyceride on a weight basis is between or is between about 4:1 and 1:10. In other
embodiments, the ratio of a first gelling polymer and a triglyceride on a weight basis is between or
is between about 6:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a first gelling polymer and a
triglyceride on a weight basis is between or is between about 7:1 and 1:10. In other embodiments,
the ratio of a first gelling polymer and a triglyceride on a weight basis is between or is between
about 8:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a first gelling polymer and a triglyceride on
a weight basis is between or is between about 9:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of a
first gelling polymer and a triglyceride on a weight basis is between or is between about 10:1 and
1:10.

28 In bestimmten Ausführungsformen ist das erste gelierende Polymer Hydroxypropylcellulose. In


bestimmten Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer Hydroxypropylcellulose
ist, ist das Triglycerid Tristearin. In einigen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von
Hydroxypropylcellulose und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 5: 1 und
1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von
Hydroxypropylcellulose und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und
1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von
Hydroxypropylcellulose und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 6: 1 und
1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von
Hydroxypropylcellulose und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 7: 1 und
1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von
Hydroxypropylcellulose und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 8: 1 und
1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von
Hydroxypropylcellulose und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und
1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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28 In certain embodiments the first gelling polymer is hydroxypropylcellulose. In certain
embodiments where the first gelling polymer is hydroxypropylcellulose, the triglyceride is tristearin.
In some embodiments, the ratio of hydroxypropylcellulose and tristearin on a weight basis is
between or is between about 5:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of
hydroxypropylcellulose and tristearin on a weight basis is between or is between about 4:1 and
1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of hydroxypropylcellulose and tristearin on a
weight basis is between or is between about 6:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the
ratio of hydroxypropylcellulose and tristearin on a weight basis is between or is between about 7:1
and 1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of hydroxypropylcellulose and tristearin on a
weight basis is between or is between about 8:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio the
ratio of hydroxypropylcellulose and tristearin on a weight basis is between or is between about 9:1
and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Hydroxypropylcellulose


und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of the ratio of hydroxypropylcellulose and tristearin on a weight
basis is between or is between about 10:1 and 1:10.

In bestimmten anderen Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer


Hydroxypropylcellulose ist, ist das Triglycerid hydriertes Palmöl. In einigen Ausführungsformen
liegt das Verhältnis von Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis
zwischen oder zwischen etwa 5: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis
des Verhältnisses von Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen
oder zwischen etwa 4: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des
Verhältnisses von Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen
oder zwischen etwa 6: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des
Verhältnisses von Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen
oder zwischen etwa 7: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des
Verhältnisses von Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen
oder zwischen etwa 8: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des
Verhältnisses von Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen
oder zwischen etwa 9: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In certain other embodiments where the first gelling polymer is hydroxypropylcellulose, the
triglyceride is hydrogenated palm oil. In some embodiments, the ratio of hydroxypropylcellulose
and hydrogenated palm oil on a weight basis is between or is between about 5:1 and 1:10. In
other embodiments, the ratio of the ratio of hydroxypropylcellulose and hydrogenated palm oil on a
weight basis is between or is between about 4:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the

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ratio of hydroxypropylcellulose and hydrogenated palm oil on a weight basis is between or is
between about 6:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of hydroxypropylcellulose
and hydrogenated palm oil on a weight basis is between or is between about 7:1 and 1:10. In
other embodiments, the ratio of the ratio of hydroxypropylcellulose and hydrogenated palm oil on a
weight basis is between or is between about 8:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio the
ratio of hydroxypropylcellulose and hydrogenated palm oil on a weight basis is between or is
between about 9:1 and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von 29


Hydroxypropylcellulose und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa
10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of the ratio of 29 hydroxypropylcellulose and hydrogenated palm
oil on a weight basis is between or is between about 10:1 and 1:10.

In bestimmten Ausführungsformen ist das erste gelierende Polymer Polyethylenoxid. In


bestimmten Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer Polyethylenoxid ist, ist
das Triglycerid Tristearin. In einigen Ausführungsformen liegt das Verhältnis von Polyethylenoxid
und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 5: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und Tristearin auf
Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt
das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen
oder zwischen etwa 6: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des
Verhältnisses von Polyethylenoxid und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa
7: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von
Polyethylenoxid und Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 8: 1 und 1:10. In
anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und
Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In certain embodiments the first gelling polymer is polyethylene oxide. In certain embodiments
where the first gelling polymer is polyethylene oxide, the triglyceride is tristearin. In some
embodiments, the ratio of polyethylene oxide and tristearin on a weight basis is between or is
between about 5:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of polyethylene oxide and
tristearin on a weight basis is between or is between about 4:1 and 1:10. In other embodiments,
the ratio of the ratio of polyethylene oxide and tristearin on a weight basis is between or is
between about 6:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of polyethylene oxide and
tristearin on a weight basis is between or is between about 7:1 and 1:10. In other embodiments,
the ratio of the ratio of polyethylene oxide and tristearin on a weight basis is between or is
between about 8:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio the ratio of polyethylene oxide and

10-04-2020 47
tristearin on a weight basis is between or is between about 9:1 and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und
Tristearin auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of the ratio of polyethylene oxide and tristearin on a weight basis
is between or is between about 10:1 and 1:10.

In bestimmten anderen Ausführungsformen, in denen das erste gelierende Polymer


Polyethylenoxid ist, ist das Triglycerid hydriertes Palmöl. In einigen Ausführungsformen liegt das
Verhältnis von Polyethylenoxid und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen
etwa 5: 1 und 1:10. In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von
Polyethylenoxid und hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 4: 1 und
1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In certain other embodiments where the first gelling polymer is polyethylene oxide, the triglyceride
is hydrogenated palm oil. In some embodiments, the ratio of polyethylene oxide and hydrogenated
palm oil on a weight basis is between or is between about 5:1 and 1:10. In other embodiments, the
ratio of the ratio of polyethylene oxide and hydrogenated palm oil on a weight basis is between or
is between about 4:1 and 1:10.

In anderen Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und
hydriertem Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 6: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und hydriertem
Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 7: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und hydriertem
Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 8: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und hydriertem
Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 9: 1 und 1:10. In anderen
Ausführungsformen liegt das Verhältnis des Verhältnisses von Polyethylenoxid und hydriertem
Palmöl auf Gewichtsbasis zwischen oder zwischen etwa 10: 1 und 1:10.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In other embodiments, the ratio of the ratio of polyethylene oxide and hydrogenated palm oil on a
weight basis is between or is between about 6:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the
ratio of polyethylene oxide and hydrogenated palm oil on a weight basis is between or is between
about 7:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of polyethylene oxide and
hydrogenated palm oil on a weight basis is between or is between about 8:1 and 1:10. In other
embodiments, the ratio the ratio of polyethylene oxide and hydrogenated palm oil on a weight

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basis is between or is between about 9:1 and 1:10. In other embodiments, the ratio of the ratio of
polyethylene oxide and hydrogenated palm oil on a weight basis is between or is between about
10:1 and 1:10.

4. Zusätzliche Bestandteile Die vorliegende Erfindung kann gegebenenfalls auch andere


Bestandteile enthalten, um die Herstellung der Dosierungsform aus einer pharmazeutischen
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu verbessern und / oder das Freisetzungsprofil
einer Dosierungsform zu ändern, die eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung enthält, einschließlich Füllstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel und Schmiermittel.
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4. Additional Constituents The present invention can also optionally include other ingredients to
enhance dosage form manufacture from a pharmaceutical composition of the present invention
and/or alter the release profile of a dosage forming including a pharmaceutical composition of the
present invention, including fillers, disintegrants, glidants, and lubricants.

ein. Füllstoffe Einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen einen oder
mehrere pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe / Verdünnungsmittel. In einigen
Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung jedes geeignete Bindemittel
oder Füllstoff. In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung
mikrokristalline Cellulose. In einigen Ausführungsformen kann geeignete mikrokristalline Cellulose
eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich von 20 bis etwa 200 um, vorzugsweise etwa 100
um aufweisen. In einigen Ausführungsformen liegt die Dichte im Bereich von 1,512 bis 1,668 g /
cm³. In bestimmten Ausführungsformen sollte geeignete mikrokristalline Cellulose ein
Molekulargewicht von etwa 36.000 haben. Andere Bestandteile können Zucker und / oder Polyole
einschließen.
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a. Fillers Some embodiments of the present invention include one or more pharmaceutically
acceptable fillers/diluents. In some embodiments, a therapeutic composition includes any suitable
binder or filler. In some embodiments, a therapeutic composition includes microcrystalline
cellulose. In some embodiments, suitable microcrystalline cellulose can have an average particle
size ranging from 20 to about 200 pm, preferably about 100 pm. In some embodiments, the
density ranges from 1.512 1.668 g/cm3 . In certain embodiments, suitable microcrystalline
cellulose should have molecular weight of about 36,000. Other ingredients can include sugars
and/or polyols.

Ein Beispiel für geeignete im Handel erhältliche mikrokristalline Cellulose umfasst Avicel PH102
von FMC Corporation.
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An example of suitable commercially available microcrystalline cellulose includes Avicel PH102
by FMC Corporation.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung mikrokristalline


Cellulose in einer Menge von etwa 20 Gew .-% bis etwa 35 Gew .-%; ungefähr 22 Gew .-% bis
ungefähr 32 Gew .-%; ungefähr 24 Gew .-% bis ungefähr 30 Gew .-%; oder ungefähr 26 Gew .-%
bis ungefähr 28 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische
Zusammensetzung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von etwa 20 Gew .-%; etwa 21 Gew
.-%; etwa 22 Gew .-%; etwa 23 Gew .-%; etwa 24 Gew .-%; etwa 25 Gew .-%; etwa 26 Gew .-%;
etwa 27 Gew .-%; etwa 28 Gew .-%; etwa 29 Gew .-%; etwa 30 Gew .-%; ungefähr 31 31 Gew .-
%; etwa 32 Gew .-%; etwa 33 Gew .-%; etwa 34 Gew .-%; oder ungefähr 35 Gew .-%. In einigen
Ausführungsformen enthält eine therapeutische Zusammensetzung etwa 26,94 Gew .-%.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In some embodiments, a therapeutic composition includes microcrystalline cellulose in an amount
of about 20 wt% to about 35 wt%; about 22 wt% to about 32 wt%; about 24 wt% to about 30 wt%;
or about 26 wt% to about 28 wt%. In some embodiments, a therapeutic composition includes
microcrystalline cellulose in an amount of about 20 wt%; about 21 wt%; about 22 wt%; about 23
wt%; about 24 wt%; about 25 wt%; about 26 wt%; about 27 wt%; about 28 wt%; about 29 wt%;
about 30 wt%; about 31 31 wt%; about 32 wt%; about 33 wt%; about 34 wt%; or about 35 wt%. In
some embodiments, a therapeutic composition includes about 26.94 wt%.

In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung


mikrokristalline Cellulose in einer Menge von ungefähr 100 mg bis ungefähr 160 mg; ungefähr 105
mg bis ungefähr 155 mg; ungefähr 110 mg bis ungefähr 150 mg; ungefähr 115 mg bis ungefähr
145 mg; ungefähr 120 mg bis ungefähr 140 mg; ungefähr 125 mg bis ungefähr 135 mg; oder
ungefähr 120 mg bis ungefähr 135 mg. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine
therapeutische Zusammensetzung mikrokristalline Cellulose in einer Menge von etwa 100 mg;
etwa 105 mg; etwa 110 mg; etwa 115 mg; etwa 120 mg; etwa 125 mg; etwa 130 mg; etwa 135
mg; etwa 140 mg; etwa 145 mg; etwa 150 mg; oder 155 mg. In einigen Ausführungsformen
umfasst eine therapeutische Zusammensetzung etwa 132 mg mikrokristalline Cellulose.
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
In certain embodiments, a therapeutic composition includes microcrystalline cellulose in an
amount of about 100 mg to about 160 mg; about 105 mg to about 155 mg; about 110 mg to about
150 mg; about 115 mg to about 145 mg; about 120 mg to about 140 mg; about 125 mg to about
135 mg; or about 120 mg to about 135 mg. In certain embodiments, a therapeutic composition
includes microcrystalline cellulose in an amount of about 100 mg; about 105 mg; about 110 mg;
about 115 mg; about 120 mg; about 125 mg; about 130 mg; about 135 mg; about 140 mg; about
145 mg; about 150 mg; or 155 mg. In some embodiments, a therapeutic composition includes
about 132 mg microcrystalline cellulose.

10-04-2020 50
In einigen Ausführungsformen der Erfindung wirken die Füllstoffe, die auf Trockengewichtsbasis
zu etwa 65 Gewichtsprozent vorliegen können, auch als Bindemittel, indem sie dem Material
innerhalb der Formulierung nicht nur kohäsive Eigenschaften verleihen, sondern auch die
Volumengewicht einer direkt komprimierbaren Formulierung (wie nachstehend beschrieben), um
ein akzeptables Formulierungsgewicht für die direkte Komprimierung zu erreichen. In einigen
Ausführungsformen müssen zusätzliche Füllstoffe nicht das gleiche Maß an
Kohäsionseigenschaften wie die ausgewählten Bindemittel bereitstellen, können jedoch zur
Homogenität der Formulierung beitragen und der Entmischung von der Formulierung nach dem
Mischen widerstehen. Ferner haben bevorzugte Füllstoffe keine nachteilige Wirkung auf die
Fließfähigkeit der Zusammensetzung oder das Auflösungsprofil der gebildeten Tabletten.
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In some embodiments of the invention, the fillers which can be present at about to 65 percent by
weight on a dry weight basis, also function as binders in that they not only impart cohesive
properties to the material within the formulation, but can also increase the bulk weight of a directly
compressible formulation (as described below) to achieve an acceptable formulation weight for
direct compression. In some embodiments, additional fillers need not provide the same level of
cohesive properties as the binders selected, but can be capable of contributing to formulation
homogeneity and resist segregation from the formulation once blended. Further, preferred fillers
do not have a detrimental effect on the flowability of the composition or dissolution profile of the
formed tablets.

b. Sprengmittel In einigen Ausführungsformen kann die vorliegende Erfindung ein oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Sprengmittel umfassen. Solche Sprengmittel sind einem Fachmann
bekannt. In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung
Crospovidon (wie Polyplasdone @ XL) mit einer Partikelgröße von ungefähr 400 Mikrometern und
einer Dichte von ungefähr 1,22 g / ml. In einigen Ausführungsformen können Sprengmittel
Natriumstärkeglykolat (Explotab @) mit einer Partikelgröße von etwa 104 Mikrometern und einer
Dichte von 32 von etwa 0,756 g / ml, Stärke (z. B. Stärke 21) mit einem Partikel umfassen, sind
aber nicht darauf beschränkt Größe von ungefähr 2 bis ungefähr 32 Mikron und eine Dichte von
ungefähr 0,462 g / ml und Croscarmellose-Natrium (Ac-Di Sol) mit einer Teilchengröße von
ungefähr 37 bis ungefähr 73,7 Mikron und einer Dichte von ungefähr 0,529 g / ml. Das
ausgewählte Sprengmittel sollte zur Kompressibilität, Fließfähigkeit und Homogenität der
Formulierung beitragen. Ferner kann das Sprengmittel die Entmischung minimieren und der
Formulierung ein Sofortfreisetzungsprofil verleihen.
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b. Disintegrants In some embodiments, the present invention can include one or more
pharmaceutically acceptable disintegrants. Such disintegrants are known to a skilled artisan. In
some embodiments, a therapeutic composition includes crospovidone (such as Polyplasdone@

10-04-2020 51
XL) having a particle size of about 400 microns and a density of about 1.22 g/ml. In some
embodiments, disintegrants can include, but are not limited to, sodium starch glycolate
(Explotab@) having a particle size of about 104 microns and a 32 density of about 0.756 g/ml,
starch (e.g., Starch 21) having a particle size of about 2 to about 32 microns and a density of
about 0.462 g/ml, and croscarmellose sodium (Ac-Di Sol) having a particle size of about 37 to
about 73.7 microns and a density of about 0.529 g/ml. The disintegrant selected should contribute
to the compressibility, flowability and homogeneity of the formulation. Further the disintegrant can
minimize segregation and provide an immediate release profile to the formulation.

Ein Arzneimittelprodukt mit sofortiger Freisetzung ist im Stand der Technik so zu verstehen, dass
es Arzneimitteln ermöglicht, sich aufzulösen, ohne die Absicht zu haben, die Auflösung oder
Absorption des Arzneimittels bei der Verabreichung zu verzögern oder zu verlängern, im
Gegensatz zu Produkten, die formuliert sind, um das Arzneimittel über einen längeren Zeitraum
nach der Verabreichung verfügbar zu machen. In einigen Ausführungsformen sind die
Sprengmittel in einer Menge von ungefähr 2 Gew .-% bis ungefähr 25 Gew .-% vorhanden.
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An immediate release drug product is understood in the art to allow drugs to dissolve with no
intention of delaying or prolonging dissolution or absorption of the drug upon administration, as
opposed to products which are formulated to make the drug available over an extended period
after administration. In some embodiments, the disintegrant(s) are present in an amount from
about 2 wt% to about 25 wt%.

In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Crospovidon in


einer Menge von ungefähr 15 Gew .-% bis ungefähr 25 Gew .-%; ungefähr 18 Gew .-% bis
ungefähr 22 Gew .-%; oder ungefähr 19 Gew .-% bis ungefähr 21 Gew .-%. In einigen
Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Crospovidon in einer Menge
von etwa 15 Gew .-%; etwa 16 Gew .-%; etwa 17 Gew .-%; ungefähr 18 Gew .-%; etwa 19 Gew .-
%; etwa 20 Gew .-%; etwa 21 Gew .-%; etwa 22 Gew .-%; etwa 23 Gew .-%; etwa 24 Gew .-%;
oder ungefähr 25 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen enthält eine therapeutische
Zusammensetzung Crospovidon in einer Menge von etwa 20,41 Gew .-%.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes crospovidone in an amount of about 15
wt% to about 25 wt%; about 18 wt% to about 22 wt%; or about 19 wt% to about 21 wt%. In some
embodiments, a therapeutic composition includes crospovidone in an amount of about 15 wt%;
about 16 wt%; about 17 wt%; about 18 wt%; about 19 wt%; about 20 wt%; about 21 wt%; about 22
wt%; about 23 wt%; about 24 wt%; or about 25 wt%. In some embodiments, a therapeutic
composition includes crospovidone in an amount of about 20.41 wt%.

10-04-2020 52
In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische Zusammensetzung Crospovidon in
einer Menge von ungefähr 75 mg bis ungefähr 125 mg; ungefähr 80 mg bis ungefähr 120 mg;
ungefähr 85 mg bis ungefähr 115 mg; ungefähr 90 mg bis ungefähr 110 mg; oder ungefähr 95 mg
bis ungefähr 105 mg. In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische
Zusammensetzung Crospovidon in einer Menge von etwa 75 mg; etwa 80 mg; etwa 85 mg; etwa
90 mg; etwa 95 mg; etwa 100 mg; etwa 105 mg; etwa 110 mg; etwa 115 mg; etwa 120 mg; oder
ungefähr 125 mg.
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In some embodiments, a therapeutic composition includes crospovidone in an amount of about 75
mg to about 125 mg; about 80 mg to about 120 mg; about 85 mg to about 115 mg; about 90 mg to
about 110 mg; or about 95 mg to about 105 mg. In some embodiments, a therapeutic composition
includes crospovidone in an amount of about 75 mg; about 80 mg; about 85 mg; about 90 mg;
about 95 mg; about 100 mg; about 105 mg; about 110 mg; about 115 mg; about 120 mg; or about
125 mg.

c. Gleitmittel In einer Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung ein oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Gleitmittel umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
kolloidales Siliciumdioxid. In einer Ausführungsform kann kolloidales Siliciumdioxid (Cab-O-Sil @)
mit einer Dichte von 33 etwa 0,029 bis etwa 0,040 g / ml verwendet werden, um die
Fließeigenschaften der Formulierung zu verbessern. Solche Gleitmittel können in einer Menge von
etwa 0,1 Gew .-% bis etwa 1 Gew .-% bereitgestellt werden; ungefähr 0,2 Gew .-% bis ungefähr
0,8 Gew .-%; oder ungefähr 0,2 bis ungefähr 6 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen enthält
eine therapeutische Zusammensetzung ein Gleitmittel in einer Menge von etwa 0,1 Gew .-%; etwa
0,2 Gew .-%; etwa 0,3 Gew .-%; etwa 0,4 Gew .-%; etwa 0,5 Gew .-%; etwa 0,6 Gew .-%; etwa
0,7 Gew .-%; etwa 0,8 Gew .-%; etwa 0,9 Gew .-%; oder ungefähr 1 Gew .-%. In einigen
Ausführungsformen enthält eine therapeutische Zusammensetzung ein Gleitmittel in einer Menge
von etwa 0,41 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen umfasst eine therapeutische
Zusammensetzung ein Gleitmittel in einer Menge von ungefähr 1 mg bis ungefähr 10 mg;
ungefähr 1 mg bis ungefähr 5 mg; oder ungefähr 1 mg bis ungefähr 3 mg. In einigen
Ausführungsformen enthält eine therapeutische Zusammensetzung ein Gleitmittel in einer Menge
von etwa 1 mg; etwa 2 mg; etwa 3 mg; etwa 4 mg; etwa 5 mg; etwa 6 mg; etwa 7 mg; etwa 8 mg;
etwa 9 mg; oder ungefähr 10 mg.
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c. Glidants In one embodiment, the present invention can include one or more pharmaceutically
acceptable glidants, including but not limited to colloidal silicon dioxide. In one embodiment,
colloidal silicon dioxide (Cab-O-Sil@) having a density of 33 about 0.029 to about 0.040 g/ml can
be used to improve the flow characteristics of the formulation. Such glidants can be provided in an
amount of from about 0.1 wt% to about 1 wt%; about 0.2 wt% to about 0.8 wt%; or about 0.2 to
about 6 wt%. In some embodiments, a therapeutic composition includes a glidant in an amount of
about 0.1 wt%; about 0.2 wt%; about 0.3 wt%; about 0.4 wt%; about 0.5 wt%; about 0.6 wt%;

10-04-2020 53
about 0.7 wt%; about 0.8 wt%; about 0.9 wt%; or about 1 wt%. In some embodiments, a
therapeutic composition includes a glidant in an amount of about 0.41 wt%. In some embodiments,
a therapeutic composition includes a glidant in an amount of about 1 mg to about 10 mg; about 1
mg to about 5 mg; or about 1 mg to about 3 mg. In some embodiments, a therapeutic composition
includes a glidant in an amount of about 1 mg; about 2 mg; about 3 mg; about 4 mg; about 5 mg;
about 6 mg; about 7 mg; about 8 mg; about 9 mg; or about 10 mg.

Auf der Grundlage dieser Erfindung versteht es sich jedoch, dass, während kolloidales
Siliciumdioxid ein bestimmtes Gleitmittel ist, andere Gleitmittel mit ähnlichen Eigenschaften, die
bekannt sind oder entwickelt werden sollen, verwendet werden könnten, vorausgesetzt, sie sind
mit anderen Hilfsstoffen und dem Wirkstoff in der kompatibel Formulierung, die die Fließfähigkeit,
Homogenität und Kompressibilität der Formulierung nicht wesentlich beeinflussen.
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It will be understood, based on this invention, however, that while colloidal silicon dioxide is one
particular glidant, other glidants having similar properties which are known or to be developed
could be used provided they are compatible with other excipients and the active ingredient in the
formulation and which do not significantly affect the flowability, homogeneity and compressibility of
the formulation.

d. Schmiermittel In einer Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung ein oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Schmiermittel umfassen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
Magnesiumstearat.
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d. Lubricants In one embodiment, the present invention can include one or more pharmaceutically
acceptable lubricants, including but not limited to magnesium stearate.

In einigen Ausführungsformen hat Magnesiumstearat eine Partikelgröße von ungefähr 450 bis
ungefähr 550 Mikrometer und eine Dichte von ungefähr 1,00 bis ungefähr 1,80 g / ml. In einigen
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst eine therapeutische Zusammensetzung
Magnesiumstearat mit einer Partikelgröße von etwa 5 bis etwa 50 Mikrometer und einer Dichte
von etwa 0,1 bis etwa 1,1 g / ml. In bestimmten Ausführungsformen kann Magnesiumstearat dazu
beitragen, die Reibung zwischen einer Düsenwand und einer pharmazeutischen
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung während der Kompression zu verringern, und kann
das Auswerfen der Tabletten erleichtern, wodurch die Verarbeitung erleichtert wird. In einigen
Ausführungsformen widersteht das Schmiermittel der Haftung an Stempeln und Matrizen und /
oder unterstützt das Fließen des Pulvers in einem Trichter und / oder in eine Matrize. In einigen
Ausführungsformen sind geeignete 34 Schmiermittel stabil und polymerisieren nicht innerhalb der
Formulierung, sobald sie kombiniert sind. Andere Schmiermittel, die akzeptable oder

10-04-2020 54
vergleichbare Eigenschaften aufweisen, umfassen Stearinsäure, hydrierte Öle,
Natriumstearylfurmarat, Polyethylenglykole und Lubritab @.
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In some embodiments, magnesium stearate has a particle size of about 450 to about 550 microns
and a density of about 1.00 to about 1.80 g/ml. In some embodiments of the present invention, a
therapeutic composition includes magnesium stearate having a particle size of from about 5 to
about 50 microns and a density of from about 0.1 to about 1.1 g/ml. In certain embodiments,
magnesium stearate can contribute to reducing friction between a die wall and a pharmaceutical
composition of the present invention during compression and can ease the ejection of the tablets,
thereby facilitating processing. In some embodiments, the lubricant resists adhesion to punches
and dies and/or aid in the flow of the powder in a hopper and/or into a die. In some embodiments,
suitable 34 lubricants are stable and do not polymerize within the formulation once combined.
Other lubricants which exhibit acceptable or comparable properties include stearic acid,
hydrogenated oils, sodium stearyl furmarate, polyethylene glycols, and Lubritab@.

In bestimmten Ausführungsformen enthält eine therapeutische Zusammensetzung Schmiermittel


in einer Menge von ungefähr 0,1 Gew .-% bis ungefähr 5 Gew .-%; etwa 0,1 Gew .-% bis etwa 3
Gew .-%; ungefähr 0,1 Gew .-% bis ungefähr 1 Gew .-%; oder ungefähr 0,1 Gew .-% bis ungefähr
0,5 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen enthält eine therapeutische Zusammensetzung
Schmiermittel in einer Menge von etwa 0,1 Gew .-%; etwa 0,2 Gew .-%; etwa 0,3 Gew .-%; etwa
0,4 Gew .-%; etwa 0,5 Gew .-%; etwa 0,6 Gew .-%; etwa 0,7 Gew .-%; etwa 0,8 Gew .-%; etwa
0,9 Gew .-%; oder ungefähr 1 Gew .-%. In einigen Ausführungsformen enthält eine therapeutische
Zusammensetzung Schmiermittel in einer Menge von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 5 mg;
ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 3 mg; oder 0,5 mg bis etwa 1,5 mg. In einigen Ausführungsformen
enthält eine therapeutische Zusammensetzung Schmiermittel in einer Menge von etwa 0,5 mg;
etwa 1 mg; etwa 1,5 mg; etwa 2 mg; etwa 2,5 mg; etwa 3 mg; etwa 4 mg; etwa 5 mg; etwa 6 mg;
etwa 7 mg; etwa 8 mg; etwa 9 mg; oder ungefähr 10 mg.
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In certain embodiments, a therapeutic composition includes lubricant in an amount of about 0.1
wt% to about 5 wt%; about 0.1 wt% to about 3 wt%; about 0.1 wt% to about 1 wt%; or about 0.1
wt% to about 0.5 wt%. In some embodiments, a therapeutic composition includes lubricant in an
amount of about 0.1 wt%; about 0.2 wt%; about 0.3 wt%; about 0.4 wt%; about 0.5 wt%; about 0.6
wt%; about 0.7 wt%; about 0.8 wt%; about 0.9 wt%; or about 1 wt%. In some embodiments, a
therapeutic composition includes lubricant in an amount of about 0.5 mg to about 5 mg; about 0.5
mg to about 3 mg; or 0.5 mg to about 1.5 mg. In some embodiments, a therapeutic composition
includes lubricant in an amount of about 0.5 mg; about 1 mg; about 1.5 mg; about 2 mg; about 2.5
mg; about 3 mg; about 4 mg; about 5 mg; about 6 mg; about 7 mg; about 8 mg; about 9 mg; or
about 10 mg.

10-04-2020 55
In bestimmten Ausführungsformen sind die wichtigsten Kriterien für die Auswahl der Hilfsstoffe,
dass die Hilfsstoffe eine gute Gleichmäßigkeit des Inhalts erreichen und den Wirkstoff wie
gewünscht freisetzen sollten. Die Hilfsstoffe minimieren durch hervorragende
Bindungseigenschaften und Homogenität sowie gute Kompressibilität, Kohäsivität und
Fließfähigkeit in gemischter Form die Entmischung von Pulvern im Trichter während der direkten
Kompression.
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In certain embodiments, the most important criteria for selection of the excipients are that the
excipients should achieve good content uniformity and release the active ingredient as desired.
The excipients, by having excellent binding properties, and homogeneity, as well as good
compressibility, cohesiveness and flowability in blended form, minimize segregation of powders in
the hopper during direct compression.

B. Herstellungsverfahren In einigen Ausführungsformen kann jeder der Bestandteile während der


Herstellung oder in der endgültigen Dosierungsform (z. B. Tablette oder Kapsel) von den anderen
Bestandteilen abgesondert werden oder nicht. In einigen Ausführungsformen können einer oder
mehrere der Bestandteile (z. B. gelbildende Polymere, einschließlich Polyethylenoxid,
Hydroxypropylcellulose und Ethylcellulose, Triglyceride, einschließlich Tristearin und hydriertes
Palmkernöl, Sprengmittel, Füllstoffe und / oder Arzneimittel, die für Missbrauch anfällig sind)
sequestriert werden . In einigen Ausführungsformen werden einer oder mehrere der Bestandteile
(z. B. gelbildende Polymere, einschließlich Polyethylenoxid, Hydroxypropylcellulose und
Ethylcellulose, Triglyceride, einschließlich Tristearin und hydriertes Palmkernöl, Sprengmittel,
Füllstoffe und / oder Arzneimittel, die für Missbrauch anfällig sind) gemischt und / oder so
zugemischt, dass alle oder ein Teil der Bestandteile mit anderen Bestandteilen in Kontakt stehen
und / oder nicht gebunden werden.
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B. Methods of Making In some embodiments, any of the constituents may or may not be
sequestered from the other constituents during the manufacturing or in the final dosage form (e.g.,
tablet or capsule). In some embodiments, one or more of the constituents (e.g., gel forming
polymers, including polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, and ethylcellulose, triglycerides,
including tristearin and hydrogenated palm kernel oil, disintegrant, fillers and/or drug susceptible to
abuse) may be sequestered. In some embodiments, one or more of the constituents (e.g., gel
forming polymers, including polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, and ethylcellulose,
triglycerides, including tristearin and hydrogenated palm kernel oil, disintegrant, fillers and/or drug
susceptible to abuse) is blended and/or admixed such that all or a portion of the constituents are in
contact with other constituents and/or are not sequestered.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die ein oder mehrere
Arzneimittel, ein oder mehrere Triglyceride und gegebenenfalls andere Bestandteile enthält, kann

10-04-2020 56
geeignet modifiziert und verarbeitet werden, um eine Dosierungsform der vorliegenden Erfindung
zu bilden. Auf diese Weise kann eine missbrauchsabschreckende Zusammensetzung, die
Triglyceride, Gelbildner, Emetika und andere optionale Bestandteile umfasst, aufgeschichtet,
beschichtet, aufgebracht, zugemischt, zu einer Matrix geformt und / oder mit einem Arzneimittel
gemischt werden und gegebenenfalls andere Bestandteile, wodurch eine therapeutische
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wird.
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A pharmaceutical composition of the present invention including one or more drugs, one or more
triglycerides, and optionally other ingredients, can be suitably modified and processed to form a
dosage form of the present invention. In this manner, an abuse deterrent composition comprising
triglycerides, gel forming agents, emetics, and any other optional ingredients can be layered onto,
coated onto, applied to, admixed with, formed into a matrix with, and/or blended with a drug and
optionally other ingredients, thereby providing a therapeutic composition of the present invention.

Geeignete Formulierungen und Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne


darauf beschränkt zu sein, Pulver, Kapseln, Pillen, Zäpfchen, Gele, Weichgelatinekapseln,
Kapseln und komprimierte Tabletten, die aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung der
vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Die Dosierungsformen können jede Form haben,
einschließlich einer regelmäßigen oder unregelmäßigen Form, abhängig von den Bedürfnissen
des Handwerkers.
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Suitable formulations and dosage forms of the present invention include but are not limited to
powders, caplets, pills, suppositories, gels, soft gelatin capsules, capsules and compressed
tablets manufactured from a pharmaceutical composition of the present invention. The dosage
forms can be any shape, including regular or irregular shape depending upon the needs of the
artisan.

Komprimierte Tabletten, einschließlich der pharmazeutischen Zusammensetzungen der


vorliegenden Erfindung, können Tabletten mit direkter Kompression oder Tabletten mit nicht
direkter Kompression sein. In einigen Ausführungsformen kann eine Dosierungsform der
vorliegenden Erfindung durch Nassgranulation und Trockengranulation (z. B. Schlagen oder
Walzenverdichtung) hergestellt werden. Das Herstellungsverfahren und die Art der Hilfsstoffe
werden ausgewählt, um der Tablettenformulierung die gewünschten physikalischen Eigenschaften
zu verleihen, die ein schnelles Komprimieren der Tabletten ermöglichen. Nach dem Komprimieren
müssen die Tabletten eine Reihe zusätzlicher Eigenschaften aufweisen, wie z. B. Aussehen,
Härte, Zerfallsfähigkeit und ein akzeptables Auflösungsprofil.
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Compressed tablets including the pharmaceutical compositions of the present invention can be
direct compression tablets or non-direct compression tablets. In some embodiments, a dosage

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form of the present invention can be made by wet granulation, and dry granulation (e.g., slugging
or roller compaction). The method of preparation and type of excipients are selected to give the
tablet formulation desired physical characteristics that allow for the rapid compression of the
tablets. After compression, the tablets must have a number of additional attributes such as
appearance, hardness, disintegrating ability, and an acceptable dissolution profile.

Die Wahl der Füllstoffe und anderer Hilfsstoffe hängt typischerweise von den chemischen und
physikalischen Eigenschaften des Arzneimittels, dem Verhalten der Mischung während der
Verarbeitung und den Eigenschaften der endgültigen Tabletten ab. Das Einstellen solcher
Parameter liegt im allgemeinen Verständnis eines Fachmanns. Geeignete Füllstoffe und
Hilfsstoffe sind oben ausführlicher beschrieben.
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Choice of fillers and other excipients typically depend on the chemical and physical properties of
the drug, behavior of the mixture during processing, and the properties of the final tablets.
Adjustment of such parameters is understood to be within the general understanding of one skilled
in the relevant art. Suitable fillers and excipients are described in more detail above.

36 Die Herstellung einer Dosierungsform der vorliegenden Erfindung kann direkte Kompressions-
und Nass- und Trockengranulationsverfahren umfassen, einschließlich Schlagen und
Walzenverdichtung. In einigen Ausführungsformen ist es aufgrund der geringeren
Verarbeitungszeit und der geringeren Kostenvorteile bevorzugt, direkte Komprimierungstechniken
zu verwenden.
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36 The manufacture of a dosage form of the present invention can involve direct compression and
wet and dry granulation methods, including slugging and roller compaction. In some embodiments,
it is preferred to use direct compression techniques because of the lower processing time and cost
advantages.

Dementsprechend und wie weiter unten beschrieben, kann eine direkt komprimierbare
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gemäß den hier dargelegten
Lehren entworfen werden, die einen oder mehrere von a) parenteralem Missbrauch eines
Arzneimittels, b) Inhalationsmissbrauch eines Arzneimittels, c ) oraler Missbrauch einer Droge und
d) Umwandlung einer Droge unter Verwendung illegaler Verfahren.
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Accordingly, and as described further below, a directly compressible pharmaceutical composition
of the present invention can be designed following the teachings set forth herein that can deter
one or more of a) parenteral abuse of a drug, b) inhalation abuse of a drug, c) oral abuse of a
drug, and d) conversion of a drug using illicit processes.

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Schritte zur Herstellung der Zusammensetzungen oder Dosierungsformen umfassen den Schritt
des Bereitstellens eines oder mehrerer oben beschriebener Arzneimittel und eines Triglycerids mit
einem gewünschten Schmelzpunkt und einer Löslichkeit in einem unpolaren Lösungsmittel wie
oben beschrieben und / oder Bereitstellen einer Menge eines gelbildenden Polymers mit einem
gewünschten Molekulargewicht oder Viskosität wie oben beschrieben, ein Sprengmittel und / oder
andere Bestandteile in den oben beschriebenen Mengen.
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Steps for making the compositions or dosage forms include the step of providing one or more
drugs described above and a triglyceride having a desired melting point and solubility in non-polar
solvent as described above and/or providing an amount of gel forming polymer having a desired
molecular weight or viscosity as described above, a disintegrant, and/or other ingredients in the
amounts as described above.

Durch Steuern des Schmelzpunktes und / oder der Löslichkeit des Triglycerids kann eine
therapeutische Zusammensetzung gebildet werden, die zur Verwendung zur Verhinderung von
Drogenmissbrauch geeignet ist. In einigen Ausführungsformen hemmt zusätzlich zu den oben
angegebenen Missbrauchswegen eine erfindungsgemäße Zusammensetzung die Kristallisation
und Extraktion eines Arzneimittels, das für den Missbrauch aus einem Arzneimittel oder einer
Vorläuferverbindung anfällig ist.
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By controlling the melting point and/or solubility of the triglyceride, a therapeutic composition
suitable for use to deter drug abuse can be formed. In some embodiments, in addition to the
routes of abuse noted above, a composition according to the present invention inhibits the
crystallization and extraction of a drug susceptible to abuse from a drug or precursor compound.

C. Abschreckung vor Missbrauch 1. Interferenz mit der Kristallisation und Extraktion eines
Arzneimittels, das für Missbrauch anfällig ist Zusammensetzungen einiger Ausführungsformen der
vorliegenden Erfindung können die Kristallisation und Extrahierbarkeit eines Arzneimittels, das für
Missbrauch anfällig ist und durch illegale Mittel aus einem Vorläuferarzneimittel wie
Methamphetamin oder Methionin, umgewandelt aus einem Vorläufer-Pseudoephedrin, erhalten
aus Pseudoephedrin-Dosierungsformen. Ohne an eine bestimmte Wirkungsweise gebunden zu
sein, können in einigen 37 Ausführungsformen therapeutische Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung die Kristallisation eines für Missbrauch anfälligen Arzneimittels stören,
indem sie in Lösung mit dem umgewandelten Arzneimittel einen Komplex bilden. Das in
Zusammensetzungen einiger Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorhandene
Triglycerid ist in unpolaren organischen Lösungsmitteln löslich. Beispiele für solche Lösungsmittel
umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclohexan, Nonan, Octan, Heptan, Pentan und

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Gemische davon, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Coleman Fuel (auch als Naptha oder
Weißgas bezeichnet).
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C. Abuse Deterrence 1. Interference with Crystallization and Extraction of A Drug Susceptible to
Abuse Compositions of some embodiments of the present invention may restrict, reduce or
diminish the crystallization and extractability of a drug susceptible to abuse that is converted by
illicit means from a precursor drug, such as methamphetamine or methionine converted from a
precursor pseudoephedrine, obtained from pseudoephedrine dosage forms. Without being bound
by a particular mode of action, in some 37 embodiments, therapeutic compositions of the present
invention can interfere with the crystallization of a drug susceptible to abuse by forming a complex
in solution with the converted drug. The triglyceride present in compositions of some embodiments
of the present invention is soluble in non-polar organic solvents. Examples of such solvents
include, but are not limited to, cyclohexane, nonane, octane, heptane, pentane, and mixtures
thereof, including, but not limited to Coleman Fuel (also referred to as naptha or white gas).

Die Umwandlung bestimmter Vorläuferverbindungen, einschließlich Pseudoephedrin, in


Methamphetamin kann durch eine Reihe von Methoden versucht werden, einschließlich der Nazi-
Methode, der Red Phosphorous-Methode und der Shake and Bake-Methode. In einigen
Ausführungsformen hemmen therapeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die
Extraktion eines umgewandelten Arzneimittels aus einer Lösung, wie der "Eintopf" -Lösung des
Shake-and-Bake-Verfahrens.
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Conversion of certain precursor compounds, including pseudoephedrine, to methamphetamine
may be attempted by a number of methods, including the Nazi Method, the Red Phosphorous
Method, and the Shake and Bake Method. In some embodiments, therapeutic compositions of the
present invention inhibit extraction of a converted drug from solution, such as the "one-pot"
solution of the Shake and Bake Method.

Tristearin In einer Ausführungsform umfasst eine therapeutische Zusammensetzung


Pseudoephedrin-HCl, Polyethylenoxid, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose,
Tristearin, Crospovidon und Magnesiumstearat. Die therapeutische Zusammensetzung kann
Pseudoephedrin-HCl in einer Menge von etwa 6,1 Gew .-%, Hydroxypropylcellulose in einer
Menge von etwa 20,4 Gew .-% enthalten; mikrokristalline Cellulose in einer Menge von etwa 39,4
Gew .-%, Tristearin in einer Menge von etwa 10,2 Gew .-% Crospovidon in einer Menge von etwa
20,4 Gew .-%; und Magnesiumstearat in einer Menge von etwa 0,4 Gew .-%. Eine 490 mg
Tablette einer solchen Formulierung kann 30 mg Pseudoephedrin-HCl enthalten; 15 mg
Polyethylenoxid; 100 mg Hydroxypropylcellulose; 193 mg mikrokristalline Cellulose; 50 mg
Tristearin; 100 mg Crospovidon; und 2 mg Magnesiumstearat. In einer solchen Ausführungsform
hat geeignete Hydroxypropylcellulose ein Molekulargewicht von ungefähr 1.150.000 und eine

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Viskosität von ungefähr 1.500 bis ungefähr 3.000. Eine solche therapeutische Zusammensetzung
kann ein Produkt mit sofortiger Freisetzung liefern.
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Tristearin In one embodiment, a therapeutic composition includes pseudoephedrine HCl,
polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, tristearin, crospovidone,
and magnesium stearate. The therapeutic composition may include psuedoephedrine HCl in an
amount of about 6.1 wt%, hydroxypropylcellulose in an amount of about 20.4 wt%; microcrystalline
cellulose in an amount of about 39.4 wt%, tristearin in an amount of about 10.2 wt% crospovidone
in an amount of about 20.4 wt%; and magnesium stearate in an amount of about 0.4 wt%. A 490
mg tablet of such formulation may include 30 mg pseudoephedrine HCl; 15 mg polyethylene
oxide; 100 mg hydroxypropylcellulose; 193 mg microcrystalline cellulose; 50 mg tristearin; 100 mg
crospovidone; and 2 mg magnesium stearate. In such embodiment, suitable
hydroxypropylcellulose has a molecular weight of about 1,150,000 and a viscosity of about 1,500
to about 3,000. Such therapeutic composition may provide an immediate release product.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist wie folgt: 38 Formulierung 1 Komponente
mg pro Tablette% (Gew./Gew.) Pseudoephedrin HCl 30 6,1 Polyox WSR Polethylen 15 3,1 Oxid
Klucel HF 100 20,4 Hydroxypropylcellulose Avicel PH102 193 39,4 mikrokristallines Cellulose
Dynasan 118 Tristearin 50 10,2 Polyplason XL 100 20,4 Crospovidon Magnesiumstearat 2 0,4
Gesamt 490 100,0 Die Formulierung zeigt ein Produkt mit sofortiger Freisetzung, das die
Extraktion von Methamphetamin oder Methcathinon aus einem unpolaren Lösungsmittel durch
Bildung eines Komplexes mit dem Methamphetamin oder Methcathinon in Lösung hemmen kann.
Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Coleman Fuel.
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One embodiment of the present invention is as follows: 38 Formulation 1 Component mg per
Tablet % (wt/wt) Pseudoephedrine HCl 30 6.1 Polyox WSR polethylene 15 3.1 oxide Klucel HF
100 20.4 hydroxypropylcellulose Avicel PH102 193 39.4 microcrystalline cellulose Dynasan 118
tristearin 50 10.2 Polyplasdone XL 100 20.4 crospovidone Magnesium Stearate 2 0.4 Total 490
100.0 The formulation demonstrates an immediate release product which can inhibit the extraction
of methamphetamine or methcathinone from a non-polar solvent by forming a complex with the
methamphetamine or methcathinone in solution. Examples of such solvents include, but are not
limited to Coleman Fuel.

Es ist allgemein bekannt, dass das Shake-and-Bake-Verfahren bei der Herstellung von
Methamphetamin in kleinen Mengen (Grammmengen) angewendet wird. Formulierung 1 wurde
auf Interferenz mit der Extraktion von umgewandeltem Methamphetamin getestet.
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The Shake and Bake Method is generally known to be employed in small scale (gram quantities)
production of methamphetamine. Formulation 1 was tested for interference with extraction of

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converted methamphetamine.

100 Pseudoephedrin-Tabletten der Formulierung 1 wurden mit einer Kaffeemühle gemahlen.


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100 pseudoephedrine tablets of Formulation 1 were ground with a coffee grinder.

Die pulverisierten Pillen wurden dann mit / 4 Tassen (oder etwa 180 ml) Ammoniumnitrat
gemischt. Das Pulver wurde in eine 1 l-Flasche überführt und mit 450 ml COLEMAN @ -
Kraftstoff,% Flaschenverschluss aus zerkleinertem Natriumhydroxid (Grammmenge wurde
aufgezeichnet) und 1 Flaschenverschluss Wasser (ml-Menge wurde aufgezeichnet) kombiniert.
Die Flasche wurde geschlossen und die Mischung 5 Minuten mit einem Magnetrührstab gerührt,
bevor der Druck abgelassen wurde. % Kapseln zerkleinertes Natriumhydroxid (Grammmenge
wurde aufgezeichnet) wurden alle 20 Minuten unter Rühren zugegeben, bis insgesamt 30 g
Natriumhydroxid über 2 Stunden zugegeben wurden. Als nächstes wurde die Mischung durch
geriffeltes Filterpapier in einen 1 l-Kolben filtriert.
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The powdered pills were then mixed with /4 cups (or about 180 mL) of ammonium nitrate. The
powder was transferred to a 1 L bottle and combined with 450 mL COLEMAN@ fuel, % bottle cap
of crushed sodium hydroxide (gram quantity was recorded), and 1 bottle cap of water (mL quantity
was recorded). The bottle was closed and the mixture stirred with a magnetic stir bar for 5 minutes
before the pressure was released. % caps of crushed sodium hydroxide (gram quantity was
recorded) were added every 20 minutes while stirring, until a total of 30 g of sodium hydroxide was
added over 2 hours. Next, the mixture was filtered through fluted filter paper into a 1 L flask.

Chlorwasserstoffgas wurde ungefähr 1 Minute lang durch das Filtrat geblasen. Der 39
Niederschlag wurde durch Abdekantieren der Flüssigkeit oder Filtration für etwa 30 Minuten
gesammelt.
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Hydrogen chloride gas was bubbled through the filtrate for approximately 1 minute. The 39
precipitate was collected by decanting off the liquid or filtration for about 30 minutes.

Der resultierende Niederschlag war ein klebriger Halbfeststoff und umfasste etwa 50%
Methamphetamin-HCl.
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The resulting precipitate was a sticky semi-solid and comprised about 50% methamphetamine
HCl.

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Bei der Analyse des getrockneten Feststoffs wurde festgestellt, dass die
Gesamtreaktionsausbeute an gewonnenem Methamphetamin-HCl 5,7% betrug. Die typische
Ausbeute an Methamphetamin-HCl aus einem im Handel erhältlichen Produkt wie SUDAFED @
ist größer als etwa 80%.
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Upon analyzing the dried solid, it was found that overall reaction yield of methamphetamine HCl
recovered was 5.7%. The typical yield of methamphetamine HCl from a commercially available
product, such as SUDAFED@, is greater than about 80%.

Hydriertes Palmkernöl In einer Ausführungsform umfasst eine therapeutische Zusammensetzung


Pseudoephedrin-HCl, Polyethylenoxid, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose,
hydriertes Palmkernöl, Crospovidon und Magnesiumstearat. Die therapeutische
Zusammensetzung kann Pseudoephedrin-HCl in einer Menge von etwa 6,1 Gew .-%,
Hydroxypropylcellulose in einer Menge von etwa 20,4 Gew .-% enthalten; mikrokristalline
Cellulose in einer Menge von etwa 39,4 Gew .-%, hydriertes Palmkernöl in einer Menge von etwa
10,2 Gew .-% Crospovidon in einer Menge von etwa 20,4 Gew .-%; und Magnesiumstearat in
einer Menge von etwa 0,4 Gew .-%. Eine 490 mg Tablette einer solchen Formulierung kann 30 mg
Pseudoephedrin-HCl enthalten; 15 mg Polyethylenoxid; 100 mg Hydroxypropylcellulose; 193 mg
mikrokristalline Cellulose; 50 mg hydriertes Palmkernöl; 100 mg Crospovidon; und 2 mg
Magnesiumstearat. In einer solchen Ausführungsform hat geeignete Hydroxypropylcellulose ein
Molekulargewicht von ungefähr 1.150.000 und eine Viskosität von ungefähr 1.500 bis ungefähr
3.000.
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Hydrogenated Palm Kernel Oil In one embodiment, a therapeutic composition includes
pseudoephedrine HCl, polyethylene oxide, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose,
hydrogenated palm kernel oil, crospovidone, and magnesium stearate. The therapeutic
composition may include psuedoephedrine HCl in an amount of about 6.1 wt%,
hydroxypropylcellulose in an amount of about 20.4 wt%; microcrystalline cellulose in an amount of
about 39.4 wt%, hydrogenated palm kernel oil in an amount of about 10.2 wt% crospovidone in an
amount of about 20.4 wt%; and magnesium stearate in an amount of about 0.4 wt%. A 490 mg
tablet of such formulation may include 30 mg pseudoephedrine HCl; 15 mg polyethylene oxide;
100 mg hydroxypropylcellulose; 193 mg microcrystalline cellulose; 50 mg hydrogenated palm
kernel oil; 100 mg crospovidone; and 2 mg magnesium stearate. In such embodiment, suitable
hydroxypropylcellulose has a molecular weight of about 1,150,000 and a viscosity of about 1,500
to about 3,000.

Eine solche therapeutische Zusammensetzung kann ein Produkt mit sofortiger Freisetzung liefern.

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Such therapeutic composition may provide an immediate release product.

Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist wie folgt: Formulierung 2 Komponente mg
pro Tablette% (Gew./Gew.) Pseudoephedrin HCl 30 6,1 Polyox WSR Polethylen 15 3,1 Oxid
Klucel HF 100 20,4 Hydroxypropylcellulose Avicel PH102 193 39,4 mikrokristalline Cellulose
Softisan 154 hydriert 50 10,2 Palmkern Öl Polyplasdone XL 100 20,4 Crospovidon
Magnesiumstearat 2 0,4 Gesamt 490 100,00 Es ist allgemein bekannt, dass die Shake-and-Bake-
Methode bei der Herstellung von Methamphetamin in kleinen Mengen (Grammmengen)
angewendet wird. Formulierung 2 wurde auf Interferenz mit der Extraktion von umgewandeltem
Methamphetamin getestet.
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One embodiment of the present invention is as follows: Formulation 2 Component mg per Tablet
% (wt/wt) Pseudoephedrine HCl 30 6.1 Polyox WSR polethylene 15 3.1 oxide Klucel HF 100 20.4
hydroxypropylcellulose Avicel PH102 193 39.4 microcrystalline cellulose Softisan 154
hydrogenated 50 10.2 palm kernel oil Polyplasdone XL 100 20.4 crospovidone Magnesium
Stearate 2 0.4 Total 490 100.00 The Shake and Bake Method is generally known to be employed
in small scale (gram quantities) production of methamphetamine. Formulation 2 was tested for
interference with extraction of converted methamphetamine.

100 Pseudoephedrin-Tabletten der Formulierung 2 wurden mit einer Kaffeemühle gemahlen.


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100 pseudoephedrine tablets of Formulation 2 were ground with a coffee grinder.

Die pulverisierten Pillen wurden dann mit / 4 Tassen (oder etwa 180 ml) Ammoniumnitrat
gemischt. Das Pulver wurde in eine 1 l-Flasche überführt und mit 450 ml COLEMAN @ -
Kraftstoff,% Flaschenverschluss aus zerkleinertem Natriumhydroxid (Grammmenge wurde
aufgezeichnet) und 1 Flaschenverschluss Wasser (ml-Menge wurde aufgezeichnet) kombiniert.
Die Flasche wurde geschlossen und die Mischung 5 Minuten mit einem Magnetrührstab gerührt,
bevor der Druck abgelassen wurde. % Kapseln zerkleinertes Natriumhydroxid (Grammmenge
wurde aufgezeichnet) wurden alle 20 Minuten unter Rühren zugegeben, bis insgesamt 30 g
Natriumhydroxid über 2 Stunden zugegeben wurden. Als nächstes wurde die Mischung durch
geriffeltes Filterpapier in einen 1 l-Kolben filtriert.
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The powdered pills were then mixed with /4 cups (or about 180 mL) of ammonium nitrate. The
powder was transferred to a 1 L bottle and combined with 450 mL COLEMAN@ fuel, % bottle cap
of crushed sodium hydroxide (gram quantity was recorded), and 1 bottle cap of water (mL quantity
was recorded). The bottle was closed and the mixture stirred with a magnetic stir bar for 5 minutes

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before the pressure was released. % caps of crushed sodium hydroxide (gram quantity was
recorded) were added every 20 minutes while stirring, until a total of 30 g of sodium hydroxide was
added over 2 hours. Next, the mixture was filtered through fluted filter paper into a 1 L flask.

Chlorwasserstoffgas wurde ungefähr 1 Minute lang durch das Filtrat geblasen. Der Niederschlag
wurde durch Dekantieren der Flüssigkeit oder Filtration für etwa 30 Minuten gesammelt.
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Hydrogen chloride gas was bubbled through the filtrate for approximately 1 minute. The
precipitate was collected by decanting off the liquid or filtration for about 30 minutes.

Der resultierende Niederschlag war ein klebriger Halbfeststoff und umfasste etwa 50%
Methamphetamin-HCl.
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The resulting precipitate was a sticky semi-solid and comprised about 50% methamphetamine
HCl.

Die typische Ausbeute aus dem Handelsprodukt ist größer als etwa 80%. Bei der Analyse des
getrockneten Feststoffs wurde festgestellt, dass die Gesamtreaktionsausbeute an gewonnenem
Methamphetamin-HCl 5,7% betrug.
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The typical yield from commercial product is greater than about 80%. Upon analyzing the dried
solid, it was found that overall reaction yield of methamphetamine HCl recovered was 5.7%.

Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "ungefähr" + 10% des angegebenen Wertes. Zum
Beispiel bedeutet "ungefähr 45%" wörtlich 40,5% bis 49,5%.
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As used herein, the term "about" is understood to mean +10% of the value referenced. For
example, "about 45%" is understood to literally mean 40.5% to 49.5%.

41 Es wurde eine Reihe von Referenzen zitiert, auf deren gesamte Offenbarung hiermit
ausdrücklich Bezug genommen wird.
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41 A number of references have been cited, the entire disclosures of which are incorporated
herein by reference.

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