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Klinischer Fortschritt | Nephrologie

Chronisches Nierenversagen
Chronic Kidney Disease

Autoren Sichtweise und Therapie sind aber zurzeit durch Erkenntnisse aus
Christoph Wanner1, Markus Ketteler2 Studien mit Empagliflozin und Liraglutid zu erwarten.
Aktuelle Studienlage Die Blockade des Natrium-Glukose-Cotrans-
Institut porters 2 beim kardiovaskulär kranken Typ-2-Diabetiker mit Empagli-
1 Medizinische Klinik und Poliklinik 1, Schwerpunkt Nephrologie, flozin führt zu einer Verzögerung der Progression einer diabetischen
Universitätsklinikum Würzburg Nephropathie (EMPA-REG-OUTCOME-Studie). Glucagon-like-Peptid-
2 Medizinische Klink III, Nephrologische Abteilung, Klinikum Coburg 1-Rezeptor-Agonisten wie Liraglutid und Semaglutid reduzieren vor
allem die Albuminurie (LEADER- und SUSTAIN-6-Studie), haben aber
Bibliografie
das Potenzial für Nephroprotektion im Langzeitverlauf.
DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-123170
Neue Optionen der Diabetestherapie bei Niereninsuffizienz Die
Dtsch Med Wochenschr 2017; 142: 193–196
zunehmende Glukoneogenese bei erhöhter Nierenfunktionsein-
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

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schränkung stellt Patienten und Ärzte vor große Herausforderungen,
ISSN 0012-0472
da sukzessiv die Insulindosis reduziert werden muss. Neue Therapiean-
sätze werden von Nephrologen daher begrüßt.
W AS IS T N E U ? ESC-Leitlinien 2016 zur LDL-Cholesterinsenkung Die European So-
ciety of Cardiology (ESC) hat eine neue Leitlinie zur LDL-Cholesterin-
Neue Endpunkte zur Progressionsverzögerung diabetischer Spät- senkung veröffentlicht. Niereninsuffiziente wurden dort als Antwort
schäden Das Fortschreiten diabetischer Nierenschäden kann derzeit auf die KDIGO-Leitlinien in die Gruppe der Hoch- und Höchstrisiko-
auf eine Progressionsrate von 3 – 4 ml/min/Jahr GFR gesenkt werden. Patienten aufgenommen.
Neue Endpunkte als Alternative zum terminalen Nierenversagen wer- Biomarker zur Präzisierung in klinischen Studien Zur Auswahl des
den geprüft, z. B. ein 40 %iger eGFR-Abfall, eGFR-slopes oder ein 30 % Patientenkollektivs sollen zukünftig neue Panels an Biomarkern erstellt
iger Rückgang der Albuminurie. werden, um zu selektieren, wer dem Wirkungsprofil des neuen Medi-
Renale und kardiovaskuläre Protektion bei Niereninsuffizienz kaments am besten entspricht. NTproBNP eignet sich z. B. zur Selek-
Therapiestandard bei kardiovaskulären Hochrisiko-Patienten ist die tion von Patienten für Herzinsuffizienzstudien.
Gabe von Statin, RAS-Hemmer und Acetylsalicylsäure. Änderungen in

Einleitung Dieser wird dort meist unzureichend behandelt, da die


Beim „unbehandelten“ Diabetes-Patienten steht Nieren- Bevölkerung häufig einen zu geringen Zugang zu medizi-
versagen an erster Stelle in der Exzessmortalität. Zwi- nischer Versorgung erhält. Die Ergebnisse zeigen: Über-
schen 1998 und 2004 wurden in Mexiko City etwa gewicht und Diabetes war häufig, die glykämische Kon-
150 000 über 35-jährige Frauen und Männer in eine pro- trolle schlecht und die Prognose viel schlechter als es in
spektive Kohortenstudie aufgenommen und über 12 Jah- Ländern mit hohem Einkommen berichtet wird. Diabetes
re nachbeobachtet [1]. war verantwortlich für ein Drittel aller Todesfälle, die im
Alter zwischen 35 und 74 Jahren auftraten [1].
Während dieser Zeit stieg die Prävalenz von Diabetes
stark an und betrug bei den unter 60-Jährigen mehr als
20 %. Der Mittelwert für glykiertes Hämoglobin lag bei Neue Endpunkte zur Progressions-
9,0 %. Nur 1 % der Patienten erhielten einen Lipidsenker verzögerung diabetischer
und 30 % wurden antihypertensiv behandelt. Überra-
schend war die Erkenntnis, dass Nierenversagen die häu- Spätschäden
figste Todesursache (20fach erhöht) gefolgt von kardia- Die von den Zulassungsbehörden akzeptierten klinischen
len Erkrankungen (3,7fach) und Infektionen (4,7fach) Endpunkte zur Erfassung der Progressionsverzögerung
war. Die Stärke der Beobachtungsstudie liegt in der sind die Verdoppelung des Serumkreatinins in Verbin-
Unterscheidung zwischen einem renalen Tod – durch dung mit Nierenersatztherapie bzw. die Dialysepflichtig-
Urämie – und einem kardiovaskulären Tod. keit. Letztere Endpunkte können in der Regel gut in
Studien mit 3000 Patienten innerhalb von 4 – 5 Jahren in
Als Studie aus einer Region bzw. einem Land mit mittle- ausreichender Zahl nachgewiesen werden solange sich
rem Einkommen wie Mexiko, zeigt sie die natürliche Ent- die Progressionsrate in einem Bereich von 5 – 10 ml/min/
wicklung von Spätschäden des Diabetes mellitus auf.

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Klinischer Fortschritt | Nephrologie

Jahr Verlust an glomerulärer Filtration bewegt. Durch Klinische Relevanz


eine effektive Progressionsverzögerung mit Die Gabe von einem Statin, RAS-Hemmer und Acetyl-
▪ Senkung des Blutdruckes auf Zielwerte (130/ salicylsäure gehört zur Basisprävention von Hochrisiko-
80 mmHg), Patienten. Die neuen Therapien müssen ihre Sicherheit
▪ Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und und/oder Überlegenheit gegenüber diesem Therapie-
▪ diätetische Kochsalzrestriktion (< 7 g Natriumchlorid standard beweisen.
pro Tag)

kann die Progressionsrate auf 3 – 4 ml/min/Jahr GFR Aktuelle Studienlage


gesenkt werden unter gleichzeitiger Reduktion der Albu- In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie („EMPAgliflozin redu-
minurie [2, 3]. Unter dieser verbesserten Progressionsra- ziert exzessive Glukose“) wurden kardiovaskulärer
te dauern Phase-2- bzw. -3-Zulassungsstudien zu lange, Tod und Gesamtmortalität hochsignifikant reduziert
um in einem akzeptablen Zeitraum eine ausreichende (38 bzw. 32 %). Da die Hospitalisierungsrate für Herzin-
Zahl relevanter Endpunkte zu kumulieren. Vielverspre- suffizienz ebenfalls reduziert wurde (35 %) und alle ande-
chende pharmakologische Substanzen unterliegen ren Endpunkte in relativ kurzer Zeit erreicht wurden, wird
dadurch der Gefahr, nicht weiterentwickelt zu werden. die Wirkung von Empagliflozin mit Mechanismen
der Glukose-, Salz- und Wasserelimination in Verbindung
Deshalb werden neue Endpunkte auf Ihre Validität gebracht und nicht mit antiatherosklerotischen Prozes-

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geprüft. Ein Verlust von 40 % glomerulärer Filtrationsrate sen [4, 5]. Erstere, vor allem hämodynamische, Wirkun-
(GFR) pro Zeiteinheit wird nun von den Behörden als gen werden durch die Nieren initiiert und gesteuert.
renaler Endpunkt geprüft und unter bestimmten Voraus- Dort kommt es durch die Verminderung der Hyperfiltra-
setzungen akzeptiert. Derzeit wird durch Bündelung tion und nachfolgender Senkung des intraglomerulären
großer Datensätzen geprüft, ob sich eine Reduktion der Druckes zu einer Reduktion des renalen Endpunktes. Die-
Albuminurie von 30 % oder eGFR-Slopes als renale End- ser, in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie präspezifizierte,
punkte eignen. Im Bereich der seltenen Erkrankungen ist sekundäre Endpunkt wird als „Neuauftreten einer Ne-
dieses Vorgehen bereits eine Option, die von Zulassungs- phropathie“ bezeichnet [6]. Er wurde hochsignifikant
behörden akzeptiert wird. um 39 % reduziert. Zusammengesetzt ist er aus
▪ Neuauftreten einer Makroalbuminurie,
Klinische Relevanz ▪ Verdoppelung des Serumkreatinins,
Neue Endpunkte als Alternative zum terminalen Nie- ▪ Beginn einer Nierenersatztherapie (Dialyse) oder
renversagen würden die weitere Forschung zur Stabi- ▪ Tod aufgrund der Nierenerkrankung.
lisierung der diabetischen Nephropathie fördern.
Neuauftreten einer Nephropathie wurde hauptsächlich
Renale und kardiovaskuläre Protek- durch die Makroalbuminurie bestimmt (–38 %). Dennoch
entwickelten 130 Patienten durch die Intervention mit
tion bei Niereninsuffizienz Empagliflozin eine Verdoppelung des Serumkreatinins
In allen modernen Endpunktstudien wird darauf hinge- mit einer Verringerung von 44 %. Das Dialysestadium
wiesen, dass die neu zu prüfende Intervention für renale erreichten 27 Patienten – dabei wurde die Rate durch
und kardiovaskuläre Prävention auf dem suffizienten The- Empagliflozin halbiert (–55 %). Sollte sich dieses Thera-
rapiestandard („standard of care“) basiert. Dieser wird pieprinzip in Zukunft behaupten kann es eine wertvolle
bei kardiovaskulären Hochrisiko-Patienten als die Gabe Therapie zur Verzögerung und Vermeidung der Progres-
von Statin, RAS-Hemmer und Acetylsalicylsäure definiert. sion der diabetischen Nephropathie darstellen. Die
Unter Studienbedingungen gelingt die Aufsättigung der Senkung des intraglomerulären Drucks wird durch das
Populationen bei bis zu 8 aus 10 Patienten, d. h. die meis- tubuloglomerulären Feedback vermittelt und zwar via
ten können leitliniengerecht und kostengünstig behan- Adenosin-vermittelter Modulation des glomerulären
delt werden. Die Blutzuckerkontrolle hat dabei einen Vas-afferens-Tonus [7]. Glucagon-like-Peptid-1-Rezep-
gesonderten Stellenwert. In den meisten Studien wie tor-Agonisten wie Liraglutid und Semaglutid reduzieren
ACCORD, ADVANCE, UKPDS und VADT führte die Sen- vor allem die Albuminurie (LEADER- und SUSTAIN-6-Stu-
kung des HbA 1c nicht zur Reduktion kardiovaskulärer die) aber haben das Potenzial für Nephroprotektion
Outcomes, jedoch aber zur signifikanten Senkung mikro- im Langzeitverlauf [8, 9].
vaskulärer Endpunkte im Langzeitverlauf. Durch die
Erkenntnisse aus den neuen Studien mit Empagliflozin, Klinische Relevanz
einem Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Hem- Die Therapie mit Empagliflozin beim Hochrisiko-
mer, und mit Liraglutid, einem Glucagon-like-peptid- Patienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulärer
1-Rezeptor-Agonisten, ändern sich diese Sichtweise und Erkrankung führt zu einer signifikanten Verzögerung
die Therapien derzeit entscheidend.

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der Progression der diabetischen Nephropathie und Klinische Relevanz
zwar auch noch in den Nephropathie Stadien 3a und Die neue Leitlinien der European Society of Cardiology
b (GFR 30 – 60 ml/min). (ESC) stufen Patienten mit einer GFR von 30 – 70 ml/min
als Hochrisiko-Patienten und mit einer GFR von 15 –
Neue Optionen der Diabetestherapie 30 ml/min als Höchstrisiko-Patienten ein und empfeh-
len die Senkung des LDL-Cholesterins auf Werte unter
bei Niereninsuffizienz 100 mg/dl bzw. 70 mg/dl.
Mangels Optionen zur Kontrolle der Hyperglykämie bei
fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist ein signifikant Biomarker zur Präzisierung in
höherer Prozentsatz von Patienten mit Typ-2-Diabetes
mit einer GFR < 60 ml/min auf Insulin eingestellt. Neue klinischen Studien
Therapiemöglichkeiten eröffnen sich durch die Freigabe Bereits seit vielen Jahren werden Patienten mittels Bio-
von Metformin für die Therapie des Typ-2-Diabetes in marker, z. B. LDL-Cholesterin, für eine Therapie mit Sta-
einem Bereich von GFR 30 – 60 ml/min mit halbierter tinen ausgewählt. Mit neuen Biomarkern wurde die Frage
Dosis (z. B. 2 × 500 mg/Tag). Spezielle Vorsichtsmaßnah- nach einer maßgeschneiderten bzw. mehr individualisier-
men bei Fieber, Diarrhö und Exsikkose wurden formuliert. ten bzw. personalisierten Therapie wieder aktuell. Patien-
Mit zunehmender Nierenfunktionseinschränkung nimmt ten können so für klinische Studien mithilfe von Biomar-
die Glukoneogenese in der Niere (ca. 25 % Gesamtanteil) kern selektiert werden und werden für das Kollektiv nur

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weiter ab. Therapeutisch muss mit einer sukzessiven ausgewählt wenn sie dem Wirkungsprofil des neuen
Reduzierung der Insulindosis zur Vermeidung von Hypo- Medikaments besser entsprechen. NTproBNP eignet sich
glykämien geantwortet werden. Dieses Vorgehen stellt vor allem zur Selektion von Patienten für Herzinsuffi-
sowohl Patient wie auch Arzt vor große Herausforderun- zienzstudien wie die in Kürze beginnenden Studien mit
gen und trotz dieses Wissens sind Hypoglykämien häufig. SGLT2-Hemmern beim nicht diabetischen Herzinsuffi-
Die Umstellung der Therapie bei abnehmender Nieren- zienz-Patienten zeigen werden. Aber auch Ausschluss
funktion, in einer aktuellen Arbeit als Zweitlinientherapie von Herzinsuffizienz gelingt durch NTproBNP wie es in
bezeichnet, wurde mit all ihren Komplikationen erst kürz- der SONAR-Studie (Intervention Atrasentan) praktiziert
lich eindrücklich an einem großen Patientenkollektiv wird. So werden in Zukunft neue Panels an Biomarkern
dargestellt [10]. Nephrologen sind deshalb gegenüber erstellt, um spezielle Charakteristika von Patienten und
neuen Therapien sehr offen, die eine ausreichende deren Risiko herauszuarbeiten.
Patientensicherheit darstellen, auch um eine Insulin-
therapie schon im Ansatz zu vermeiden. Klinische Relevanz
Zumeist noch im Stadium der Erforschung und Vali-
Klinische Relevanz dierung können durch Biomarker-Patienten selektiert
Neue antidiabetische Strategien eröffnen sich bei werden, die in Interventionsstudien ein homogeneres
diabetischer Nephropathie mit Metformin, DPP4-Hem- Krankheitsbild darstellen, das auf die Intervention gut
mern, SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonis- anspricht.
ten. Nicht für alle Interventionen ist gute Evidenz
gegeben.
Literatur
ESC-Leitlinien 2016 zur LDL-Choles-
[1] Alegre-Díaz J, Herrington W, López-Cervantes M et al. Diabe-
terinsenkung tes and cause-specific mortality in Mexico City. N Engl J Med
Im letzten Jahr hatten wir über die international akzep- 2016; 375: 1961 – 1971
tierten KDIGO-Leitlinien (Kidney Disease Improving [2] Heerspink HJ, Persson F, Brenner BM et al. Renal outcomes
Global Outcomes) berichtet, die in Deutschland in einer with aliskiren in patients with type 2 diabetes: a prespecified
secondary analysis of the ALTITUDE randomised controlled
Kohortenstudie hinsichtlich der Implementierung zur
trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 309 – 3173
Prävention kardiovaskulärer Komplikationen überprüft
[3] Heerspink HJ, Ninomiya T, Persson F et al. Is a reduction in
wurden. Die von der Nephrologie der Universitätsklinik albuminuria associated with renal and cardiovascular pro-
Erlangen initiierte Studie wurde mit der Forderung zur tection? A post hoc analysis of the ALTITUDE trial. Diabetes
deutlichen Ausweitung der Verschreibungsrate von Sta- Obes Metab 2016; 18: 169 – 177
tinen und kardiovaskulär präventiver Medikation bei [4] Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardio-
Nierenkranken betitelt. Nun hat die European Society of vascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl
J Med 2015; 373: 2117 – 2128
Cardiology (ESC) mit Leitlinien geantwortet und die
Gruppe der Niereninsuffizienten als Hoch- und Höchst- [5] Fitchett D, Zinman B, Wanner C et al. Heart failure outcomes
with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high
risiko-Patienten aufgenommen. Zielwerte, entsprechend
cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial.
des kardiovaskulären Risikos, von 100 bzw. 70 mg/dl Eur Heart J 2016; 37: 1526 – 1534
LDL-Cholesterin wurden empfohlen.

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Klinischer Fortschritt | Nephrologie

[6] Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM. Empagliflozin and progres- Interessenskonflikt
sion of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;
375: 324 – 334
Die Autoren waren als Referenten tätig für die Firmen Abbott,
[7] Anders HJ, Davis JM, Thurau K. Nephron protection in diabetic
Amgen, Boehringer-Ingelheim, Genzyme-Sanofi, Fresenius
kidney disease. N Engl J Med 2016; 375: 2096 – 2098
Medical Care, Medice.
[8] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and
cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med
2016; 375: 311 – 322
Korrespondenzadresse
[9] Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardio-
vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl Prof. Dr. Christoph Wanner
J Med 2016; 375: 1834 – 1844 Medizinische Klinik und Poliklinik 1, Schwerpunkt
Nephrologie, Universitätsklinikum Würzburg
[10] Hung AM, Roumie CL, Greevy RA et al. Comparative effective-
Oberdürrbacherstr. 6
ness of second-line agents for the treatment of diabetes type
97080 Würzburg
2 in preventing kidney function decline. Clin J Am Soc Nephrol
wanner_c@ukw.de
2016. DOI: CJN.02630316

Über die Autoren

Prof. Dr. Christoph Wanner

Heruntergeladen von: University of Colorado. Urheberrechtlich geschützt.


ist Leiter der Abteilung Nephrologie an der
Medizinischen Klinik und Poliklinik I am
Universitätsklinikum Würzburg.
wanner_c@ukw.de

Prof. Dr. Markus Ketteler


ist Chefarzt der Nephrologischen Abteilung der
Medizinischen Klinik III am Klinikum Coburg.
markus.ketteler@klinikumcoburg.de

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