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ZYVOXID® 600 mg
Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 4.2 Dosierung und Art der Anwendung gen und nur, wenn der zu erwartende Nut-
zen das theoretische Risiko überwiegt.
ZYVOXID® 600 mg Filmtabletten Dosierung
Die Therapie kann mit Zyvoxid-Infusions­ Da während einer 3-stündigen Hämodialy-
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ­ lösung, -Filmtabletten oder -Suspension zum se ca. 30 % einer Linezolid-Dosis entfernt
ZUSAMMENSETZUNG Einnehmen begonnen werden. Initial mit werden, sollte Linezolid bei Hämodialyse-
der parenteralen Darreichungsform behan- patienten nach der Dialyse angewendet
Jede Filmtablette enthält 600 mg Linezolid. werden. Die Hauptmetaboliten von Linezo-
delte Patienten können auf eine der oralen
Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Darreichungsformen umgestellt werden, lid werden zu einem bestimmten Teil durch
standteile, siehe Abschnitt 6.1. wenn dies klinisch angezeigt ist. Eine Do- Hämodialyse entfernt; die Konzentration
sisanpassung ist in solchen Fällen nicht er- dieser Metaboliten ist jedoch nach Dialyse
forderlich, da Linezolid eine orale Biover- noch deutlich höher als bei Patienten mit
3. DARREICHUNGSFORM
fügbarkeit von ca. 100 % aufweist. normaler Nierenfunktion oder mit leichter
Filmtablette bis mäßiger Niereninsuffizienz.
Empfohlene Dosierung und Dauer der
Weiße, ovale Filmtablette mit der Prägung Anwendung bei Erwachsenen Deshalb sollte Linezolid bei Patienten mit
„ZYV“ auf der einen Seite und „600“ auf der Die Dauer der Behandlung ist abhängig schwerer Niereninsuffizienz, die sich einer
anderen. vom Krankheitserreger, vom Ort und dem Dialyse unterziehen, mit besonderer Vor-
Schweregrad der Infektion und dem klini- sicht angewendet werden und nur, wenn
4. KLINISCHE ANGABEN schen Ansprechen des Patienten. der zu erwartende Nutzen das theoretische
Risiko überwiegt.
4.1 Anwendungsgebiete Die im Folgenden aufgeführten Empfehlun-
gen zur Behandlungsdauer entsprechen der Bislang gibt es keine Erfahrungen zur An-
Nosokomiale Pneumonie wendung von Linezolid bei Patienten unter
Behandlungsdauer, die in klinischen Stu-
Ambulant erworbene Pneumonie dien angewendet wurde. Bei bestimmten kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialy-
Infektionsarten können auch kürzere Be- se (CAPD) oder anderen Behandlungen bei
Zyvoxid ist bei Erwachsenen zur Behand-
handlungszyklen ausreichen. Dies wurde in Nierenversagen (außer Hämodialyse).
lung von ambulant erworbener Pneumonie
und nosokomialer Pneumonie angezeigt, klinischen Studien jedoch nicht untersucht. Leberfunktionseinschränkung:
wenn bekannt ist oder vermutet wird, dass Die maximale Behandlungsdauer beträgt Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
sie durch empfindliche grampositive Erre- 28 Tage. Für eine Behandlung über mehr Es liegen jedoch nur begrenzte klinische
ger verursacht sind. Um zu entscheiden, als 28 Tage wurden die Verträglichkeit und Erfahrungen vor. Bei Patienten mit Leber-
ob Zyvoxid eine angemessene Therapie Wirksamkeit von Linezolid nicht untersucht insuffizienz sollte Linezolid nur angewendet
darstellt, sollten die Ergebnisse von mikro- (siehe Abschnitt 4.4). werden, wenn der zu erwartende Nutzen
biologischen Tests oder Informationen zur das theoretische Risiko überwiegt (siehe
Bei Infektionen mit gleichzeitiger Septikä- Abschnitte 4.4 und 5.2).
Prävalenz antibiotikaresistenter grampositi- mie ist keine Dosiserhöhung oder Verlänge-
ver Mikroorganismen berücksichtigt wer- rung der Therapiedauer erforderlich. Art der Anwendung
den (siehe Abschnitt 5.1 für die empfind­ Die empfohlene Dosis von Linezolid sollte
lichen Erreger). Die Dosierungsempfehlungen für die Infu- oral zweimal täglich angewendet werden.
sionslösung sowie die Filmtabletten und die
Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionen Suspension zum Einnehmen sind identisch Verabreichung: Zum Einnehmen.
durch gramnegative Erreger. Bei Nachweis und wie folgt: Die Filmtabletten können mit oder ohne
von oder Verdacht auf einen gramnegativen Nahrung eingenommen werden.
Erreger muss gleichzeitig eine spezifische Infektion Dosierung Behand­
Therapie gegen gramnegative Erreger ein- lungsdauer 4.3 Gegenanzeigen
geleitet werden. Nosokomiale Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
Pneumonie 600 mg oral oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten
Schwere Haut- und Weichteilinfektionen
Ambulant ­ zweimal ­ sonstigen Bestandteile.
(siehe Abschnitt 4.4) 10 bis 14 ­
erworbene täglich Linezolid sollte bei Patienten, die ein Arz-
Zyvoxid ist bei Erwachsenen zur Behand- aufeinander
Pneumonie neimittel, das die Monoaminooxidase  A
folgende
lung von schweren Haut- und Weichteilin- oder B hemmt (z. B. Phenelzin, Isocarboxa-
Schwere Tage
fektionen nur dann angezeigt, wenn ein 600 mg oral
Haut- und zid, Selegilin, Moclobemid), einnehmen
mikrobiologischer Test ergeben hat, dass zweimal ­
Weichteil­ oder innerhalb der letzten 2 Wochen einge-
die Infektion durch empfindliche gramposi- täglich
infektionen nommen haben, nicht angewendet werden.
tive Erreger verursacht ist.
Linezolid sollte bei Patienten mit folgender
Linezolid ist nicht wirksam bei Infektionen
Kinder und Jugendliche:
zugrunde liegender klinischer Symptomatik
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linezo-
durch gramnegative Erreger. Bei Patienten oder unter folgenden Begleitmedikationen
lid bei Kindern (< 18 Jahre) ist nicht erwie-
mit schweren Haut- und Weichteilinfektio- nicht angewendet werden, es sei denn, es
sen. Zurzeit vorliegende Daten werden in
nen und gleichzeitigem Nachweis von oder liegen Möglichkeiten zur genauen Beobach-
den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrie-
Verdacht auf eine begleitende Infektion tung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor:
ben; eine Dosierungsempfehlung kann je-
durch gramnegative Erreger darf Linezolid –– Patienten mit unkontrollierter Hypertonie,
doch nicht gegeben werden.
nur beim Fehlen alternativer Therapieoptio- Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreoto-
nen angewendet werden (siehe Ab- Ältere Menschen: xikose, bipolarer Depression, schizoaf-
schnitt 4.4). Unter diesen Umständen muss Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. fektiver Psychose, akuten Verwirrtheits-
gleichzeitig eine Therapie gegen gramne- zuständen.
Nierenfunktionsstörung:
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–– Patienten, die eines der folgenden Arznei-


gative Erreger eingeleitet werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich
mittel einnehmen: Serotonin-Wiederauf-
(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Die Behandlung mit Linezolid sollte nur im nahme-Hemmer (siehe Abschnitt  4.4),
Klinikumfeld und unter Berücksichtigung Schwere Nierenfunktionsstörung (d. h. trizyklische Antidepressiva, Serotonin-­
der Empfehlungen eines entsprechenden CLCR < 30 ml/min): 5HT1-Rezeptor-Agonisten (Triptane), direkt
Experten, wie z.  B. eines Mikrobiologen Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. oder indirekt wirkende Sympathomimetika
oder eines Spezialisten für Infektionskrank- Aufgrund der unbekannten klinischen Be- (einschließlich adrenerger Bronchodilata-
heiten, begonnen werden. deutung der bis zu 10-fach höheren Kon- toren, Pseudoephedrin und Phenylpropa-
zentration der beiden Hauptmetaboliten nolamin), vasopressorische Mittel (z. B.
Die offiziellen Empfehlungen zum an­ von Linezolid bei Patienten mit schwerer Adrenalin, Noradrenalin), dopaminerge
gemessenen Gebrauch von Antibiotika Niereninsuffizienz sollte eine Behandlung Mittel (z. B. Dopamin, Dobutamin), Pethi-
müssen berücksichtigt werden. mit Linezolid mit besonderer Vorsicht erfol- din oder Buspiron.
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Tierversuche deuten darauf hin, dass Line- eine Therapie ihrer Anämie erholten sich die müssen sofort ärztlich überwacht werden.
zolid und seine Metaboliten in die Mutter- meisten Patienten nach Beendigung der Beim Auftreten einer Laktatazidose sollte
milch übergehen können. Deshalb sollte Linezolid-Anwendung vollständig oder teil- der Nutzen einer fortgeführten Therapie mit
das Stillen vor Beginn der Therapie been- weise. Linezolid gegen die möglichen Risiken ab-
det und während der Therapie nicht gestillt gewogen werden.
Veränderte Mortalität in einer klinischen
werden (siehe Abschnitt 4.6).
Studie bei Patienten mit Katheter-assoziier- Eingeschränkte Funktionsfähigkeit der Mi-
ter grampositiver Bakteriämie tochondrien
4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­
In einer offenen Studie bei schwerkranken Linezolid hemmt die mitochondriale Prote-
sichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten mit intravasalen, Katheter-asso- insynthese. Als Folge dieser Hemmung
Myelosuppression ziierten Infektionen wurde im Vergleich zur können Nebenwirkungen, wie z. B. Laktat-
Unter der Anwendung von Linezolid wurde Therapie mit Vancomycin/ Dicloxacillin/ azidose, Anämie und optische und peri-
bei einigen Patienten eine Myelosuppressi- Oxacillin eine erhöhte Letalität bei den Pa- phere Neuropathie, auftreten. Derartige Er-
on (einschließlich Anämie, Leukopenie, tienten festgestellt, die mit Linezolid be- scheinungen sind häufiger, wenn das Arz-
Panzytopenie und Thrombozytopenie) be- handelt wurden (78/363 [21,5  %] vs. neimittel länger als 28 Tage angewendet
richtet. Bei den Fällen, in denen der Aus- 58/363 [16,0 %]). Den größten Einfluss auf wird.
gang bekannt ist, stiegen die betreffenden die Letalitätsrate hatte der Status der Infek-
Serotonin-Syndrom
hämatologischen Parameter nach Abset- tion mit grampositiven Erregern zu Studien-
Bei gleichzeitiger Gabe von Linezolid und
zen von Linezolid wieder auf die Höhe der beginn. Bei denjenigen Patienten mit aus-
serotonergen Wirkstoffen, einschließlich
Ausgangswerte an. Das Risiko dieser Ne- schließlich grampositiven Erregern waren
Antidepressiva wie selektive Serotonin-
benwirkung hängt möglicherweise von der die Letalitätsraten vergleichbar (Odds-Ratio
Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs), wurden
Behandlungsdauer ab. Ältere Patienten, die 0,96; 95 %-KI: 0,58 bis 1,59). Im Linezolid-
Spontanfälle eines Serotonin-Syndroms
mit Linezolid behandelt werden, haben Arm waren sie jedoch bei den Patienten si-
berichtet. Die Koadministration von Linezo-
möglicherweise ein höheres Risiko, Blut- gnifikant höher (p = 0,0162), bei denen zu
lid und einem serotonergen Wirkstoff ist
dyskrasien zu entwickeln, als jüngere Pa- Studienbeginn andere oder keine Krank-
daher kontraindiziert, mit Ausnahme der
tienten. Bei Patienten mit schwerer Nieren- heitserreger identifiziert worden waren
Fälle, in denen die Anwendung von Linezo-
insuffizienz – ob mit oder ohne Dialyse – (Odds-Ratio 2,48; 95 %-KI: 1,38 bis 4,46).
lid und die gleichzeitige Gabe eines seroto-
kann eine Thrombozytopenie häufiger auf- Die größten Unterschiede traten während
nergen Wirkstoffs lebensnotwendig sind
treten. Bei Patienten mit vorbestehender der Behandlung und innerhalb von 7 Tagen
(siehe Abschnitt 4.3). In diesen Fällen soll-
Anämie, Granulozytopenie oder Thrombo- nach Absetzen der Studienmedikation auf.
ten derartige Patienten engmaschig in Hin-
zytopenie, Patienten unter Begleitmedika- Im Verlauf der Studie wurden bei mehr Pa-
blick auf Anzeichen oder Symptome eines
tionen, die den Hämoglobinspiegel, die tienten im Linezolid-Arm gramnegative Er-
Serotonin-Syndroms (z. B. kognitive Dys-
Zahl der Blutzellen, die Thrombozytenzahl reger nachgewiesen und mehr Patienten
funktion, Hyperpyrexie, Hyperreflexie und
oder -funktion mindern können, Patienten verstarben an Infektionen durch gramnega-
mangelhafte Koordination) überwacht wer-
mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit tive Erreger oder an Mischinfektionen. Des-
den. Beim Auftreten derartiger Anzeichen
einer Linezolid-Therapie von mehr als 10 halb darf Linezolid bei Patienten mit schwe-
oder Symptome sollte der Arzt das Abset-
bis 14 Tagen sollte deshalb das Blutbild ren Haut- und Weichteilinfektionen und
zen eines oder beider Wirkstoffe in Be-
genau kontrolliert werden. Die Gabe von gleichzeitigem Nachweis von oder Ver-
tracht ziehen. Beim Abbruch der Begleit-
Linezolid an diese Patienten wird nur emp- dacht auf eine Infektion durch gramnegati-
therapie mit dem serotonergen Wirkstoff
fohlen, wenn die Hämoglobinwerte, das ve Erreger nur beim Fehlen alternativer
sind Entzugssymptome möglich.
Blutbild und die Thrombozytenzahl genau Therapieoptionen angewendet werden
kontrolliert werden können. (siehe Abschnitt 4.1). Unter diesen Um- Periphere und optische Neuropathie
ständen muss gleichzeitig eine Therapie Periphere Neuropathie und/ oder optische
Bei Auftreten einer signifikanten Myelosup-
gegen gramnegative Erreger eingeleitet Neuropathie und optische Neuritis, manch-
pression unter der Therapie mit Linezolid
werden. mal progredient bis zum Verlust des Seh-
sollte die Therapie abgebrochen werden,
vermögens, wurden bei Patienten unter
falls nicht eine unbedingte Notwendigkeit Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Kolitis
Behandlung mit Zyvoxid berichtet. Diese
besteht, sie fortzuführen. In diesen Fällen Antibiotika-assoziierte Diarrhö und Antibio-
Berichte betrafen überwiegend Patienten,
sollten eine intensive Kontrolle des Blut- tika-assoziierte Kolitis, einschließlich pseu-
die über einen längeren Zeitraum als die
bilds erfolgen und ein geeigneter Maßnah- domembranöser Kolitis und Clostridium-
maximal empfohlene Dauer von 28 Tagen
menplan festgelegt werden. difficile-assoziierter Diarrhö, wurden unter
behandelt wurden.
der Anwendung von nahezu allen Antibioti-
Zusätzlich sollte bei Patienten unter der
ka, einschließlich Linezolid, berichtet. Ihre Alle Patienten sollten angehalten werden,
Therapie mit Linezolid unabhängig von den
Ausprägung kann von einer leichten Diar- Symptome einer gestörten Sehkraft, wie
Ausgangswerten des Blutbilds wöchentlich
rhö bis hin zu einer Kolitis mit tödlichem z. B. Veränderungen der Sehschärfe oder
ein großes Blutbild (einschließlich Bestim-
Ausgang reichen. Es ist daher wichtig, die- des Farbsehens, verschwommenes Sehen
mung der Hämoglobinwerte, Thrombozy-
se Diagnose bei Patienten zu berücksichti- oder Gesichtsfeldausfälle, zu berichten. In
ten, der Gesamt-Leukozytenzahl und des
gen, bei denen während oder nach der diesen Fällen wird eine sofortige Untersu-
Leukozyten-Differenzialblutbilds) bestimmt
Anwendung von Linezolid eine schwere chung empfohlen, gegebenenfalls sollte
werden.
Diarrhö auftritt. Wenn eine Antibiotika-as- eine Überweisung an einen Augenarzt er-
In Compassionate-Use-Studien wurde bei soziierte Diarrhö oder eine Antibiotika-as- folgen. Bei allen Patienten, die Zyvoxid
Patienten, die Linezolid länger als die maxi- soziierte Kolitis vermutet oder bestätigt über einen längeren Zeitraum als die emp-
mal empfohlene Anwendungsdauer von wird, sollten die laufende Antibiotikathera- fohlenen 28 Tage anwenden, sollte die
28 Tagen erhielten, ein erhöhtes Auftreten pie, einschließlich Linezolid, abgebrochen Sehkraft regelmäßig kontrolliert werden.
von schweren Anämien beobachtet. Diese und umgehend entsprechende therapeu-
Beim Auftreten von peripherer oder opti-
Patienten benötigten häufiger Bluttransfu- tische Maßnahmen ergriffen werden. In
scher Neuropathie sollte die weitere An-
sionen. Auch nach der Markteinführung dieser Situation sind Arzneimittel, die die
wendung von Zyvoxid sorgfältig gegen das
wurde über transfusionspflichtige Anämien Peristaltik hemmen, kontraindiziert.
mögliche Risiko abgewogen werden.
berichtet. Dies war ebenfalls häufiger bei
Laktatazidose
Patienten, die Linezolid länger als 28 Tage Bei Patienten, die momentan oder vor Kur-
Bei Anwendung von Linezolid wurde das
erhielten. zem antimykobakterielle Arzneimittel zur
Auftreten einer Laktatazidose beobachtet.
Therapie einer Tuberkulose angewendet
Nach der Markteinführung wurden Fälle Patienten, bei denen sich unter Linezolid
haben, kann es unter Linezolid zu einem
von sideroblastischer Anämie berichtet. In Anzeichen oder Symptome einer metaboli-
erhöhten Neuropathierisiko kommen.
den Fällen, bei denen der Zeitpunkt des schen Azidose, einschließlich rezidivieren-
Auftretens bekannt war, hatten die meisten der Übelkeit oder Erbrechen, Bauch- Krampfanfälle
Patienten die Therapie mit Linezolid über schmerzen, einem erniedrigten Bicarbonat- Es wurde berichtet, dass bei Patienten un-
mehr als 28 Tage erhalten. Mit oder ohne Spiegel oder Hyperventilation, entwickeln, ter der Behandlung mit Zyvoxid Krampfan-
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fälle aufgetreten sind. In den meisten dieser sche Studien einbezogen. Die Erfahrung Gleichzeitige Anwendung mit Nahrungs-
Fälle lagen in der Anamnese epileptische mit Linezolid bei diesen Patienten ist des- mitteln, die einen hohen Tyramingehalt auf-
Anfälle oder Risikofaktoren für epileptische halb begrenzt. weisen
Anfälle vor. Die Patienten müssen angehal- Bei Personen, die Linezolid zusammen mit
ten werden, ihren Arzt über epileptische 4.5 Wechselwirkungen mit anderen ­ weniger als 100 mg Tyramin erhielten, wur-
Anfälle in der Vorgeschichte zu informieren. Arzneimitteln und sonstige ­ de keine signifikante Pressorreaktion beob-
Wechselwirkungen achtet. Dies legt nahe, dass es nur erfor-
Monoaminooxidase-Hemmer
derlich ist, übermäßige Mengen solcher
Bei Linezolid handelt es sich um einen re- Monoaminooxidase-Hemmer Nahrungsmittel und Getränke zu vermeiden,
versiblen, nichtselektiven Monoaminooxi- Linezolid ist ein reversibler, nichtselektiver die einen hohen Tyramingehalt aufweisen
dase (MAO)-Hemmer; bei Dosierungen, die Monoaminooxidase-Hemmer. Es liegen (z. B. reifer Käse, Hefeextrakte, nicht destil-
zur antibakteriellen Therapie angewendet sehr begrenzte Daten aus Studien zu Arz- lierte alkoholische Getränke oder fermentier-
werden, besitzt es jedoch keine antide-
neimittelinteraktionen und zur Unbedenk- te Sojabohnenprodukte, wie z. B. Sojasoße).
pressive Wirkung. Es liegen sehr begrenzte
lichkeit von Linezolid bei Begleitmedika-
Daten aus Studien zu Arzneimittelwechsel- Arzneimittel, die über Cytochrom P450 me-
tionen vor, bei denen eine Monoaminooxi-
wirkungen und zur Unbedenklichkeit von tabolisiert werden
dase-Hemmung für Patienten ein Risiko
Linezolid für Patienten vor, die aufgrund Linezolid wird vom Cytochrom-P-450(CYP)-
einer Grunderkrankung und/ oder Begleit- sein könnte. In diesen Fällen wird die An-
Enzymsystem nicht nachweisbar metaboli-
medikation durch eine MAO-Hemmung wendung von Linezolid daher nicht emp-
siert und hemmt keine der klinisch signifi-
einem Risiko ausgesetzt sein könnten. fohlen, es sei denn, eine genaue Beobach-
kanten menschlichen CYP-Isoformen (1A2,
Deshalb wird in diesen Fällen die Anwen- tung und Kontrolle des Patienten ist mög-
2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Ebenso wer-
dung von Linezolid nicht empfohlen, es sei lich (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). den P-450-Isoenzyme von Ratten durch
denn, eine genaue Beobachtung und Kon- Mögliche Wechselwirkungen, die eine Blut- Linezolid nicht induziert. Daher sind mit
trolle des Patienten ist möglich (siehe Ab- druckerhöhung bewirken können Linezolid keine Wechselwirkungen zu er-
schnitte 4.3 und 4.5). warten, die auf Interaktionen mit dem Cyto-
Linezolid verstärkte den durch Pseudo-
Anwendung zusammen mit tyraminreichen ephedrin oder Phenylpropanolaminhydro- chrom-P-450-Enzymsystem beruhen.
Nahrungsmitteln chlorid induzierten Blutdruckanstieg bei Rifampicin
Den Patienten ist davon abzuraten, große normotensiven, gesunden Probanden. Die Die Auswirkungen von Rifampicin auf die
Mengen tyraminreicher Nahrungsmittel zu gleichzeitige Verabreichung von Linezolid Pharmakokinetik von Linezolid wurden an
sich zu nehmen (siehe Abschnitt 4.5). und Pseudoephedrin oder Phenylpropano- 16 erwachsenen, gesunden männlichen
Superinfektionen lamin führte zu durchschnittlichen Erhöhun- Probanden untersucht. Diese erhielten
Die Auswirkung einer Linezolid-Therapie gen des systolischen Blutdrucks um 30 bis über 2,5 Tage zweimal täglich 600 mg Li-
auf die normale Darmflora wurde in klini- 40 mmHg im Vergleich zu 11 bis 15 mmHg nezolid mit oder ohne 600 mg Rifampicin
schen Studien nicht untersucht. durch Linezolid alleine, 14 bis 18 mmHg einmal täglich über 8 Tage. Rifampicin ver-
durch Pseudoephedrin oder Phenylpropa- ringerte dabei die Cmax und die AUC von
Die Anwendung von Antibiotika kann gele- nolamin alleine und 8 bis 11 mmHg durch Linezolid um durchschnittlich 21 %
gentlich zu einem übermäßigen Wachstum (90 %-KI: 15 bis 27) und 32 % (90 %-KI: 27
Placebo. Bei Probanden mit Hypertonie
nicht empfindlicher Organismen führen. So bis 37). Der Mechanismus sowie die klini-
wurden ähnliche Studien nicht durchge-
entwickelten z. B. ca. 3 % der Patienten, sche Signifikanz dieser Wechselwirkung
führt. Es wird bei gleichzeitiger Gabe von
die die empfohlenen Dosen von Linezolid sind unbekannt.
Linezolid empfohlen, vasopressive Arznei-
erhielten, während der klinischen Prüfun-
mittel, einschließlich Dopaminergika, vor- Warfarin
gen eine arzneimittelbedingte Candidiasis.
Bei Auftreten einer Superinfektion während sichtig zu titrieren, bis das gewünschte An- Die Zugabe von Warfarin zur Linezolid-
der Behandlung müssen entsprechende sprechen erreicht ist. Therapie im Steady State ergab bei gleich-
Maßnahmen eingeleitet werden. zeitiger Anwendung eine Senkung der mitt-
Mögliche serotonerge Wechselwirkungen
leren maximalen INR um 10 % mit einer
Spezielle Patientenpopulationen Die potenzielle Arzneimittelwechselwirkung
5%igen Senkung der AUC-INR. Die Daten
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizi- mit Dextromethorphan wurde an gesunden
von Patienten, die Warfarin und Linezolid
enz sollte Linezolid mit besonderer Vorsicht Probanden untersucht. Die Probanden er-
erhielten, reichen nicht aus, um die klini-
angewendet werden und nur, wenn der zu hielten Dextromethorphan (zweimal 20 mg
sche Bedeutung dieser Befunde zu beur-
erwartende Nutzen das theoretische Risiko im Abstand von 4 Stunden) mit oder ohne teilen, falls diesem Befund überhaupt eine
überwiegt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Linezolid. Bei gesunden Probanden, die Bedeutung zukommen sollte.
Linezolid und Dextromethorphan erhielten,
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffi-
wurden keine Anzeichen eines Serotonin- 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und ­
zienz wird die Anwendung von Linezolid
nur empfohlen, wenn der zu erwartende Syndroms (Verwirrtheit, Delirium, Unruhe, Stillzeit
Nutzen das theoretische Risiko überwiegt Tremor, Erröten, Diaphorese und Hyperpy-
rexie) beobachtet. Schwangerschaft
(siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die verfügbaren Daten aus der Anwendung
Einschränkung der Fertilität Erfahrungen nach Markteinführung: Bei von Linezolid bei schwangeren Frauen sind
Bei männlichen Ratten führte Linezolid zu einem Patienten kam es unter Linezolid und begrenzt. Tierexperimentelle Studien ha-
einer reversiblen Verminderung der Fertilität Dextromethorphan zu Serotonin-Syndrom- ben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
und induzierte eine Veränderung der Sper- ähnlichen Erscheinungen, die sich nach (siehe Abschnitt 5.3). Für Menschen liegt
mienmorphologie etwa bei Expositions- Absetzen beider Arzneimittel wieder zu- möglicherweise ein Risiko vor.
werten, die den beim Menschen zu erwar- rückbildeten.
Linezolid sollte während der Schwanger-
tenden Werten entsprechen. Mögliche
Im klinischen Einsatz von Linezolid zusam- schaft nicht angewendet werden, es sei
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Auswirkungen von Linezolid auf die repro-


men mit serotonergen Wirkstoffen ein- denn, es ist eindeutig notwendig, d. h.
duktiven Organe des Mannes sind nicht
schließlich Antidepressiva, wie z. B. selekti- wenn der zu erwartende Nutzen das theo-
bekannt (siehe Abschnitt 5.3).
ven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern retische Risiko überwiegt.
Klinische Studien (SSRIs), wurde das Auftreten eines Seroto- Stillzeit
Für eine Therapiedauer von mehr als 28 Ta- nin-Syndroms beobachtet. Daher wird, Daten aus tierexperimentellen Studien deu-
gen wurden die Verträglichkeit und Wirk- auch wenn diese Komedikation eigentlich ten darauf hin, dass Linezolid und seine
samkeit von Linezolid nicht untersucht. kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.3), die Metaboliten möglicherweise in die Mutter-
Patienten mit Infektionen des diabetischen Überwachung von Patienten, bei denen milch übergehen; dementsprechend sollte
Fußes, Dekubitus oder ischämischen Lä- eine Komedikation mit Linezolid und sero- das Stillen vor Beginn der Therapie been-
sionen, schweren Verbrennungen oder tonergen Wirkstoffen lebensnotwendig ist, det und während der Behandlung nicht ge-
Gangrän wurden nicht in kontrollierte klini- im Abschnitt 4.4 beschrieben. stillt werden.
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Fertilität (≥ 1/10.000, <  1/1.000); sehr selten Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,


In tierexperimentellen Studien führte Line- (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
zolid zu einer verminderten Fertilität (siehe Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-
Abschnitt 5.3). schätzbar). 4.9 Überdosierung
Folgende Nebenwirkungen unter Linezolid Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs­
wurden in seltenen Fällen als schwerwie-
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum ­ Es wurden keine Fälle einer Überdosierung
gend betrachtet: lokalisierte Abdominal-
Bedienen von Maschinen schmerzen, transiente ischämische Atta-
berichtet. Die folgenden Informationen könn-
ten jedoch nützlich sein:
Die Patienten sollten gewarnt werden, dass cken und Hypertonie.
unter der Linezolid-Behandlung möglicher- † In kontrollierten klinischen Studien, bei Eine unterstützende Behandlung in Verbin-
weise Schwindel oder Sehstörungen (wie in denen Linezolid über bis zu 28 Tage ge- dung mit der Aufrechterhaltung der glome-
Abschnitt 4.4 und 4.8 beschrieben) auftre- geben wurde, kam es bei 2,0 % der Pa- rulären Filtration ist empfehlenswert. Ca.
ten können, und darauf hingewiesen wer- tienten zu einer Anämie. In einem Com- 30 % einer Dosis Linezolid werden während
den, in solchen Fällen nicht Auto zu fahren passionate-Use-Programm mit Patien- einer 3‑stündigen Hämodialyse entfernt; es
oder Maschinen zu bedienen. ten mit lebensbedrohlichen Infektionen liegen jedoch keine Daten zur Entfernung
und Begleiterkrankungen betrug der An- von Linezolid durch Peritonealdialyse oder
4.8 Nebenwirkungen teil der Patienten, denen Linezolid über Hämoperfusion vor. Auch die 2 Hauptmeta-
einen Zeitraum von ≤ 28 Tagen gegeben boliten des Linezolids werden teilweise
Die nachfolgende Tabelle enthält eine Auf-
wurde und die eine Anämie entwickelten durch Hämodialyse entfernt.
listung der Nebenwirkungen jeglicher Ur-
sache mit ihrer Häufigkeit basierend auf 2,5 % (33/1.326) im Vergleich zu 12,3 % Anzeichen der Toxizität bei Ratten waren
den Daten aus klinischen Studien, in denen (53/430) bei einer Behandlungsdauer nach Dosierungen von 3.000 mg/kg/Tag Line-
mehr als 2.000 erwachsene Patienten die > 28 Tage. Bei den Patienten, die über zolid verminderte Aktivität und Ataxie, wäh-
empfohlenen Linezolid­-Dosen über einen einen Zeitraum von ≤ 28 Tagen behan- rend Hunde, die mit 2.000 mg/kg/Tag behan-
Zeitraum von bis zu 28 Tagen erhalten ha- delt wurden, betrug der Anteil arzneimit- delt wurden, Erbrechen und Tremor zeigten.
ben. Am häufigsten wurden Diarrhö (8,4 %), telbedingter schwerer transfusionspflich-
Kopfschmerzen (6,5  %), Übelkeit (6,3  %) tiger Anämien 9 % (3/33), und bei Patien- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­
und Erbrechen (4,0 %) berichtet. ten, die länger als 28 Tage behandelt SCHAFTEN
wurden, 15 % (8/53).
Die am häufigsten berichteten Arzneimittel- 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
assoziierten Nebenwirkungen, die zum Ab- Kinder und Jugendliche
Die Sicherheitsdaten aus klinischen Stu- Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere
setzen der Behandlung führten, waren
dien bei mehr als 500 pädiatrischen Patien- Antibiotika, ATC-Code: J01XX08
Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Er-
brechen. Ca. 3 % der Patienten beendeten ten (Alter bis zu 17 Jahre) haben keine Allgemeine Eigenschaften
wegen einer Arzneimittel-assoziierten Ne- Hinweise darauf erbracht, dass sich bei Li- Bei Linezolid handelt es sich um eine syn-
benwirkung die Behandlung. nezolid das Nebenwirkungsprofil bei pädia- thetische antibakterielle Substanz, die zu
trischen Patienten von dem bei Erwachse- einer neuen Klasse von Antibiotika, den
Weitere Nebenwirkungen aus den Erfah- nen unterscheidet. Oxazolidinonen, gehört. Die Substanz zeigt
rungen nach der Markteinführung sind in
Meldung des Verdachts auf Nebenwir­ In-vitro-Aktivität gegen aerobe grampositi-
der Aufstellung mit der Häufigkeit „nicht
kungen ve Bakterien und anaerobe Mikroorganis-
bekannt“ aufgelistet, da die tatsächliche
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- men. Linezolid wirkt über die selektive
Häufigkeit aus den vorliegenden Daten
kungen nach der Zulassung ist von großer Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese
nicht abgeleitet werden kann.
Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- mittels eines einzigartigen Wirkmechanis-
Die folgenden unerwünschten Arzneimittel- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- mus. Es bindet an eine Bindungsstelle des
wirkungen wurden unter der Behandlung hältnisses des Arzneimittels. Angehörige bakteriellen Ribosoms (23S der 50S-Unter-
mit Linezolid beobachtet und mit den fol- von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, einheit) und verhindert so die Bildung eines
genden Häufigkeiten berichtet: sehr häufig jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung funktionellen 70S-Initiationskomplexes, der
(≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gele- dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- einen wesentlichen Teil des Translations-
gentlich (≥  1/1.000, <  1/100); selten dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- prozesses darstellt.

Organsystem Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt ­


(≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000, (< 1/10.000) (Häufigkeit auf
< 1/1.000) Grundlage der ­
verfügbaren Daten
nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Candidiasis, orale Vaginitis Antibiotika-assozi-
Erkrankungen Candidiasis, vaginale ierte Kolitis, ein-
Candidiasis, Mykosen schließlich pseudo-
membranöse Kolitis*
Erkrankungen des Blutes Anämie*† Leukopenie*, Neutro- Panzytopenie* Myelosuppression*, ­
und des Lymphsystems penie, Thrombozyto- sideroblastische ­
penie*, Eosinophilie Anämie*
Erkrankungen des ­ Anaphylaxie
Immunsystems
Stoffwechsel- und ­ Hyponatriämie Laktatazidose*
Ernährungsstörungen
Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit
Erkrankungen des ­ Kopfschmerzen, ­ Krampfanfälle*, ­ Serotonin-Syndrom**,
Nervensystems Geschmacksstörungen Hypästhesie, ­ periphere Neuropathie*
(metallischer ­ Parästhesie
Geschmack), ­
Schwindel
Fortsetzung Tabelle auf Seite 5
4 014360-29094
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Fortsetzung Tabelle
Organsystem Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt ­
(≥ 1/100, < 1/10) (≥ 1/1.000, < 1/100) (≥ 1/10.000, (< 1/10.000) (Häufigkeit auf
< 1/1.000) Grundlage der ­
verfügbaren Daten
nicht abschätzbar)
Augenerkrankungen verschwommenes ­ Gesichtsfeldausfälle* optische Neuropathie*,
Sehen* optische Neuritis*, ­
Verlust der Sehfähig-
keit*, Veränderungen
der Sehschärfe* oder
des Farbsehens*
Erkrankungen des Ohrs und Tinnitus
des Labyrinths
Herzerkrankungen Arrhythmie ­
(Tachykardie)
Gefäßerkrankungen Hypertonie transiente ischämische
Attacken, Phlebitis,
Thrombophlebitis
Erkrankungen des ­ Diarrhö, Übelkeit, ­ Pankreatitis, Gastritis, superfizielle ­
Gastrointestinaltrakts Erbrechen, lokalisierte Völlegefühl, Mund­ Zahnverfärbungen
oder allgemeine ­ trockenheit, Glossitis,
Abdominalschmerzen, weicher Stuhl, Stoma-
Obstipation, titis, Zungenverfärbung
Dyspepsie oder -veränderung
Leber- und Gallen­ veränderte Leberfunk- erhöhtes Gesamt­
erkrankungen tionstests; erhöhte bilirubin
AST, ALT oder alkali-
sche Phosphatase
Erkrankungen der Haut und Pruritus, ­ Urtikaria, Dermatitis, bullöse Hauterkran-
des Unterhautzellgewebes Hautausschlag Diaphorese kungen, wie z. B.
Stevens-Johnson-
Syndrom und toxisch
epidermale Nekrolyse,
Angioödem, Alopezie
Erkrankungen der Nieren erhöhte Blutharn­ Nierenversagen, ­
und Harnwege stoffwerte erhöhte Kreatininwerte,
Polyurie
Erkrankungen der ­ vulvovaginale ­
Geschlechtsorgane Störungen
und der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen Fieber, lokalisierte Schüttelfrost, Müdig-
und Beschwerden am ­ Schmerzen keit, Schmerzen an
Verabreichungsort der Injektionsstelle,
vermehrter Durst
Untersuchungen Chemie: Chemie:
erhöhte LDH, Kreatin- erhöhtes Natrium
kinase, Lipase, ­ oder Kalzium; redu­
Amylase oder Glucose zierter Glucosespiegel
(nicht nüchtern); ver- (nicht nüchtern); ­
mindertes Gesamtei- erhöhtes oder redu-
weiß, Albumin, ­ ziertes ­Chlorid
Natrium oder Kalzium;
Hämatologie:
erhöhtes oder redu-
erhöhte Retikulozyten-
ziertes Kalium oder ­
zahl; reduzierte ­
Bicarbonat
Neutrophilenzahl
Hämatologie:
erhöhte Neutrophilen-
zahl oder Eosinophilen-
zahl; reduziertes Hä-
April 2017 spcde-7v33zy-ft-600

moglobin, Hämatokrit
oder reduzierte Erythro-
zytenzahl; erhöhte oder
reduzierte Thrombozy-
ten- oder Leukozyten-
zahlen
* Siehe Abschnitt 4.4
** Siehe Abschnitte 4.3 und 4.5
† Siehe unten

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Der in vitro postantibiotische Effekt (PAE) Auch wenn Linezolid in vitro einige Aktivität Cmax und Cmin von Linezolid im Plasma (Mit-
von Linezolid betrug für Staphylococcus gegen Legionella, Chlamydia pneumoniae telwert [Standardabweichung]) im Steady
aureus ca. 2 Stunden. Beim Tiermodell zeigte und Mycoplasma pneumoniae aufweist, State nach zweimal täglicher Applikation
sich in vivo für Staphylococcus aureus und liegen zu wenig Daten vor, die die klinische von 600 mg intravenös wurden mit 15,1
Streptococcus pneumoniae ein PAE von Wirksamkeit belegen. [2,5] mg/l und 3,68 [2,68] mg/l bestimmt.
3,6 bzw. 3,9 Stunden. Bei den tierexperi-
Resistenz In einer anderen Studie mit oraler Gabe von
mentellen Untersuchungen zeigte sich, dass
Kreuzresistenz: 600 mg Linezolid zweimal täglich bis zum
der für die Wirksamkeit entscheidende
Die Wirkungsweise von Linezolid unter- Steady State wurde Cmax und Cmin mit 21,2
pharmakodynamische Parameter die Zeit-
scheidet sich von der aller anderen Anti- [5,8] mg/l und 6,15 [2,94] mg/l bestimmt.
dauer ist, in der der Linezolid-Plasmaspie-
biotikaklassen. In-vitro-Untersuchungen mit Steady-State-Bedingungen wurden am
gel die minimale Hemmkonzentration (MHK)
klinischen Isolaten, einschließlich Methicillin- 2. Tag der Applikation erreicht.
des entsprechenden Keims überschreitet.
resistenter Staphylokokken, Vancomycin- Verteilung
Breakpoints resistenter Enterokokken und Penicillin- Das Verteilungsvolumen im Steady State
Die vom „European Committee on Antimi- und Erythromycin-resistenter Streptokok- beträgt bei gesunden Erwachsenen ca. 40
crobial Susceptibility Testing (EUCAST)“ für ken, zeigen, dass Linezolid im Allgemeinen bis 50 Liter und entspricht damit ungefähr
Staphylokokken und Enterokokken festge- gegen Organismen wirkt, die gegenüber
legten MHK-Breakpoints betragen für emp- dem Gesamtkörperwasser. Die Plasma-
einer oder mehreren anderen Antibiotika- proteinbindung beträgt ca. 31 % und ist
findlich ≤ 4 mg/l und für resistent > 4 mg/l. klassen resistent sind.
Für Streptokokken (einschließlich S. pneu- nicht konzentrationsabhängig.
moniae) liegen die Breakpoints für emp- Eine Resistenz gegenüber Linezolid ist mit Die Linezolid-Konzentration in unterschied-
findlich bei ≤ 2 mg/l und für resistent bei Punktmutationen in der 23S-rRNA verbunden. lichen Körperflüssigkeiten wurde an einer
> 4 mg/l. Unabhängig von den Spezies lie- Wie auch für andere Antibiotika beschrie- begrenzten Anzahl von Probanden nach
gen die allgemeinen MHK-Breakpoints für ben, wurde auch unter Linezolid bei An- Mehrfachgabe untersucht. Das Verhältnis
empfindlich bei ≤ 2 mg/l und für resistent wendung an Patienten mit schwer zu be- von Linezolid im Speichel und im Schweiß
bei > 4 mg/l. Die von den Erregern unab- handelnden Infektionen und/ oder über zum Plasma lag bei 1,2 zu 1,0 bzw. 0,55 zu
hängigen Breakpoints wurden hauptsäch- 1,0. Das Verhältnis für die die Epithelien
einen längeren Zeitraum eine Abnahme der
lich auf der Basis von pharmakokineti- auskleidende Flüssigkeit und die Alveolar-
Empfindlichkeit festgestellt. Eine Resistenz
schen/ pharmakodynamischen Parametern zellen der Lunge betrug bei Cmax unter
gegenüber Linezolid wurde von Enterokok-
bestimmt und sind unabhängig von der Steady-State-Bedingungen 4,5 zu 1,0 bzw.
ken, Staphylococcus aureus und koagula-
MHK einzelner Spezies. Sie sollten nur für 0,15 zu 1,0.
senegativen Staphylokokken berichtet.
Erreger herangezogen werden, für die kein
Dies trat überwiegend nach langen Thera- Bei einer kleinen Probandenstudie mit ven-
spezifischer Breakpoint festgelegt wurde,
piezyklen und bei Prothesematerialien, die trikulo-peritonealen Shunts und nicht ent-
und nicht für die Spezies, für die ein Emp-
nicht entfernt wurden, oder bei nicht drai- zündlich veränderten Meningen betrug das
findlichkeitstest nicht empfohlen wird.
nierten Abszessen auf. Beim Auftreten von Verhältnis nach Mehrfachgabe von Linezo-
Empfindlichkeit antibiotikaresistenten Erregern im Kranken- lid in der Zerebrospinalflüssigkeit zum Plas-
Das Auftreten von erworbenen Resistenzen haus ist die Einhaltung strikter Maßnahmen ma beim Cmax 0,7 zu 1,0.
kann sowohl geographisch als auch zeitlich zur Infektionskontrolle unabdingbar.
für ausgewählte Spezies variieren, sodass Biotransformation
Informationen aus klinischen Studien Linezolid wird primär durch Oxidation des
die Kenntnis der lokalen Resistenzsituation
wünschenswert ist, besonders dann, wenn Studien bei Kindern Morpholinrings metabolisiert, wobei haupt-
schwere Infektionen behandelt werden. In einer offenen Studie wurde bei Kindern sächlich zwei inaktive Derivate der Carbo-
Falls nötig, sollte der Rat eines Experten bis zu einem Alter von 11 Jahren die Wirk- xylsäure mit offenen Ringstrukturen entste-
herangezogen werden, wenn die lokale samkeit von Linezolid (10  mg/kg alle hen; ein Aminoethoxyacetylsäure-Metabolit
Resistenzsituation den Nutzen des Arznei- 8 Stunden) mit der von Vancomycin (10 bis (PNU-142300) und ein Hydroxyethylglycin-
mittels zumindest bei einigen Infektionsty- 15 mg/kg alle 6 bis 24 Stunden) verglichen. Metabolit (PNU-142586). Der Hydroxy-
pen fraglich erscheinen lässt. Behandelt wurden Infektionen durch ver- ethylglycin-Metabolit (PNU 142586) stellt
mutete oder nachgewiesene resistente beim Menschen den Hauptmetabolit dar
Resistenzlage in Europa (Resistenzlage in grampositive Pathogene (einschließlich no- und man geht davon aus, dass er durch
Deutschland siehe Anlage) sokomiale Pneumonie, komplizierte Infek- einen nicht enzymatischen Prozess gebil-
Kategorie tionen der Haut und der Hautstruktur, auf det wird. Der Aminoethoxyacetylsäure-Me-
Katheter zurückzuführende Bakteriämie, tabolit (PNU-142300) kommt seltener vor.
Empfindliche Organismen
Bakteriämie unbekannter Ursache und an- Weitere, in geringem Umfang gebildete in-
Grampositive Aerobier: dere Infekte). Die klinischen Heilungsraten aktive Metaboliten wurden beschrieben.
Enterococcus faecalis in der auswertbaren Population waren 89,3 %
Enterococcus faecium* Elimination
(134/150) für Linezolid und 84,5 % (60/71)
Staphylococcus aureus* Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
für Vancomycin (95 %-KI: – 4,9, 14,6).
Koagulasenegative Staphylokokken oder leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz
Streptococcus agalactiae* wird Linezolid unter Steady-State-Bedin-
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Streptococcus pneumoniae* gungen hauptsächlich im Urin als PNU-
Streptococcus pyogenes* Zyvoxid enthält im Wesentlichen (S)-Line- 142586 (40 %), als unveränderte Substanz
Streptokokken der Gruppe C zolid als biologisch wirksame Substanz und (30 %) und als PNU-142300 (10 %) ausge-
Streptokokken der Gruppe G wird zu inaktiven Derivaten metabolisiert. schieden. Praktisch keine unveränderte
Substanz erscheint in den Fäzes, wohin-
Grampositive Anaerobier: Resorption
gegen etwa 6  % jeder Dosis als PNU-
Clostridium perfringens Linezolid wird nach oraler Gabe schnell und
142586 und 3 % als PNU-142300 in den
Peptostreptococcus anaerobius in großem Maße resorbiert. Die maximalen
Fäzes gefunden werden. Die Eliminations-
Peptostreptococcus-Spezies Plasmakonzentrationen werden innerhalb
halbwertszeit von Linezolid beträgt durch-
Resistente Organismen von 2 Stunden nach Dosierung erreicht.
schnittlich etwa 5 bis 7 Stunden.
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Li-
Haemophilus influenzae
nezolid (orale und intravenöse Dosierung in Die nicht renale Clearance entspricht un-
Moraxella catarrhalis
einer Cross-over-Studie) ist vollständig (ca. gefähr 65  % der totalen Linezolid-Clear-
Neisseria-Spezies
100 %). ance. In geringem Umfang wird mit stei-
Enterobacteriaceae
Die Resorption wird von Nahrungsmitteln genden Dosierungen von Linezolid eine
Pseudomonas-Spezies
nicht signifikant beeinflusst, und die Re- Nicht-Linearität der Clearance beobachtet.
* Die klinische Wirksamkeit für empfind­liche sorption der Suspension zum Einnehmen Dies wird auf eine niedrigere renale und
Isolate wurde in zugelassenen klinischen entspricht der, die mit einer Filmtablette er- nicht renale Clearance bei höheren Linezo-
Anwendungsgebieten nachgewiesen. reicht wird. lid-Konzentrationen zurückgeführt. Der
6 014360-29094
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Unterschied in der Clearance ist allerdings temische Exposition am 1. Tag nach der In Studien zur Reproduktionstoxizität an
so gering, dass er sich nicht in der Elimina- Geburt. Eine übermäßige Akkumulation ist Mäusen und Ratten zeigten sich keine An-
tionshalbwertszeit widerspiegelt. jedoch bei diesem Dosierungsschema in haltspunkte für einen teratogenen Effekt bei
der 1. Lebenswoche nicht zu erwarten, da Expositionen bis zum 4-Fachen der hu-
Besondere Patientengruppen
sich die Clearance in dieser Zeit schnell er- mantherapeutischen Exposition. Bei Mäu-
Nierenfunktionsstörung höht. sen waren diese Linezolid-Konzentrationen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizi- maternaltoxisch und wurden mit einem An-
enz (Kreatininclearance < 30 ml/min) zeigte Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) war die
stieg der Todesrate bei Embryonen ein-
sich nach Einmalapplikation von 600 mg Pharmakokinetik von Linezolid ähnlich wie
schließlich Verlust des gesamten Wurfs,
Linezolid ein 7- bis 8-facher Anstieg der bei Erwachsenen nach einer Dosis von
einer Verringerung des fötalen Körperge-
2 Hauptmetaboliten im Plasma. Die AUC 600 mg. Daher haben Jugendliche, die
wichtes sowie einer Exazerbation der nor-
für Linezolid blieb aber unbeeinflusst. Ob- 600 mg alle 12 Stunden täglich erhalten,
malen genetischen Prädisposition und Ver-
wohl die Hauptmetaboliten von Linezolid in eine ähnliche Exposition wie Erwachsene,
änderungen des Brustbeins im verwende-
geringem Ausmaß durch Hämodialyse ent- denen die gleiche Dosis verabreicht wird.
ten Mäusestamm in Zusammenhang ge-
fernt werden, waren die Plasmaspiegel der bracht. Bei Ratten wurde eine geringfügige
Nach Einmal- oder Mehrfachgabe von Li-
Metaboliten nach einmaliger Gabe von maternale Toxizität beobachtet, bei Exposi-
nezolid kam es bei pädiatrischen Patienten
600 mg nach der Dialyse noch erheblich tionen, die niedriger waren als die human-
mit ventrikulo-peritonealen Shunts, die
höher als bei Patienten mit normaler Nie-
10 mg/kg Linezolid entweder alle 12 oder therapeutischen Expositionen. Eine leichte
renfunktion oder leichter bis mäßiger Nie-
alle 8 Stunden erhielten, zu unterschiedli- fötale Toxizität, die sich in einer Abnahme
reninsuffizienz.
chen Linezolid-Konzentrationen in der Ze- des Körpergewichts der Föten und einer
Bei 24 Patienten mit schwerer Niereninsuf- rebrospinalflüssigkeit. Therapeutische Kon- verringerten Verknöcherung der Brustbeine
fizienz, von denen sich 21 regelmäßig einer zentrationen wurden in der Zerebrospinal- zeigte, wurde beobachtet. Außerdem zeig-
Hämodialyse unterzogen, lagen die Peak- flüssigkeit weder durchgängig erreicht ten sich eine höhere Sterblichkeit und eine
Plasmakonzentrationen der 2 Hauptmeta- noch konstant aufrechterhalten. Daher wird leichte Reifungsverzögerung der Jungtiere.
boliten nach einigen Tagen Linezolid-Gabe die Anwendung von Linezolid zur empiri- Nach der Paarung zeigten diese Jungtiere
etwa 10-Fach höher als bei Patienten mit schen Behandlung von pädiatrischen Pa- Hinweise auf eine reversible, dosisabhängi-
normaler Nierenfunktion. Die Peak-Plasma- tienten mit Infektionen des ZNS nicht emp- ge Verminderung der Einnistung mit einer
konzentration von Linezolid blieb unbeein- fohlen. daraus folgenden Verringerung der Fertili-
flusst. tät. Bei Kaninchen kam es nur im maternal-
Ältere Menschen toxischen Bereich (mit klinischen Zeichen,
Die klinische Bedeutung dieser Beobach- Die Pharmakokinetik von Linezolid ist bei verringerter Gewichtszunahme und vermin-
tung steht nicht fest, da zurzeit nur be- älteren Menschen von 65 Jahren und älter derter Nahrungsaufnahme) zu einer Verrin-
grenzte Sicherheitsdaten vorliegen (siehe nicht signifikant verändert. gerung des fötalen Körpergewichtes; dies
Abschnitte 4.2 und 4.4).
Frauen trat bei einer niedrigen Konzentration auf,
Leberfunktionseinschränkung Frauen haben ein geringfügig niedrigeres die auf Basis der AUC dem 0,06-Fachen
Limitierte Daten weisen darauf hin, dass die Verteilungsvolumen als Männer und die der beim Menschen erwarteten Konzentra-
pharmakokinetischen Parameter von Line- mittlere Clearance ist, korrigiert auf das tion entsprach. Bei dieser Tierspezies ist
zolid, PNU-142300 und PNU-142586 bei Körpergewicht, ungefähr 20 % geringer als bekannt, dass sie sehr empfindlich auf die
Patienten mit leichter bis mäßiger Leberin- Auswirkungen von Antibiotika reagiert.
bei Männern. Die Plasmakonzentrationen
suffizienz (z. B. Child-Pugh A oder B) unver-
sind bei Frauen höher, was zum Teil auf Linezolid und seine Metaboliten gehen in
ändert bleiben. Die Kinetik bei Patienten mit
Unterschiede im Körpergewicht zurückzu- die Muttermilch von säugenden Ratten
schwerer Leberinsuffizienz (z. B. Child-Pugh C)
führen ist. Da sich allerdings die mittlere über; die dabei gemessenen Konzentra-
wurde bisher nicht untersucht. Da Linezolid
Halbwertszeit von Linezolid bei Männern tionen lagen höher als die im Plasma der
jedoch durch einen nicht enzymatischen
und Frauen nicht wesentlich unterscheidet, Muttertiere.
Prozess metabolisiert wird, ist nicht zu erwar-
ist davon auszugehen, dass die Plasma-
ten, dass eine Einschränkung der Leber- Linezolid verursachte bei Ratten und Hun-
konzentrationen bei Frauen nicht wesent-
funktion den Stoffwechsel signifikant beein- den eine reversible Myelosuppression.
lich über den als gut verträglich geltenden
flusst (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
liegen. Deswegen sind Anpassungen der Bei Ratten, denen man Linezolid über
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) Dosis nicht erforderlich. 6 Monate oral verabreicht hatte, wurde un-
Die Daten zur Verträglichkeit und Wirksam- ter 80 mg/kg KG/Tag eine leichte bis mäßi-
keit von Linezolid bei Kindern und Jugend- 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit ge axonale Degeneration des Ischiasnervs
lichen (< 18 Jahre) sind nicht ausreichend, beobachtet. Bei einer zwischenzeitlichen
um die Anwendung von Linezolid in dieser Linezolid führte bei männlichen Ratten zu
einer Abnahme der Fertilität und der Re- Nekropsie nach 3 Monaten wurde auch bei
Altersgruppe zu empfehlen (siehe Ab- einer männlichen Ratte eine leichte Dege-
schnitt 4.2). Weitere Studien werden benö- produktionsleistung bei annähernd human-
therapeutischen Expositionen. Bei ge- neration des Ischiasnervs bei dieser Dosie-
tigt, um sichere und wirksame Dosierungs- rung beobachtet. Um Hinweise auf eine
empfehlungen geben zu können. Studien schlechtsreifen Tieren waren diese Wirkun-
gen reversibel. Bei Jungtieren, die während Degeneration des Sehnervs zu finden,
zur Pharmakokinetik zeigten, dass die wurden empfindliche morphologische Un-
Clearance von Linezolid (pro kg Körperge- fast der gesamten Zeit ihrer sexuellen Rei-
fung mit Linezolid behandelt wurden, waren tersuchungen an perfundiertem Gewebe
wicht) nach einer Einzeldosis sowie nach vorgenommen. Nach 6 Monaten lag bei 2
Mehrfachgabe bei Kindern (1 Woche bis die Effekte jedoch nicht reversibel. Bei er-
von 3 männlichen Ratten eine leichte bis
12 Jahre) höher war als bei Erwachsenen, wachsenen männlichen Ratten wurde in
mäßige Degeneration des Sehnervs vor;
jedoch mit zunehmendem Alter abnahm. den Hoden eine veränderte Spermienmor-
aufgrund der akuten Natur dieser Befunde
phologie gefunden, im Nebenhoden lag
Bei Kindern im Alter von 1 Woche bis und ihrer asymmetrischen Verteilung war
April 2017 spcde-7v33zy-ft-600

eine Hypertrophie und Hyperplasie der Epi-


12 Jahren führte die Verabreichung von ein direkter Zusammenhang mit dem Arz-
thelialzellen vor. Linezolid schien die Rei-
10 mg/kg Linezolid alle 8 Stunden täglich neimittel jedoch fragwürdig. Die beobach-
fung der Spermatozoen der Ratten zu be-
zu einer Exposition, die in etwa der nach tete Degeneration des Sehnervs war mikro-
einflussen. Die Gabe von Testosteron hatte
600 mg zweimal täglich bei Erwachsenen skopisch mit einer bei älteren Ratten spon-
keinen Einfluss auf die durch Linezolid ver-
entspricht. tan auftretenden, unilateralen Degeneration
ursachten unerwünschten Wirkungen auf
des Sehnervs vergleichbar und stellt mög-
Bei bis zu 1 Woche alten Neugeborenen die Fertilität. Eine Hypertrophie des Neben-
licherweise eine Verschlimmerung einer
erhöhte sich die systemische Clearance hodens wurde bei Hunden nach einer Be-
generellen Veränderung des Augenhinter-
von Linezolid (pro kg Körpergewicht) in der handlungsdauer von 1 Monat nicht beob-
grunds dar.
1. Lebenswoche rasch. Daher haben Neu- achtet. Allerdings zeigten sich Gewichts-
geborene, denen 10 mg/kg alle 8 Stunden veränderungen von Prostata, Hoden und Die präklinischen Befunde, die auf Studien
täglich verabreicht werden, die größte sys- Nebenhoden. zur Toxizität nach Mehrfachgabe und Ge-
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notoxizität basieren, ergaben kein spezifi- 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ­ Prävalenz der erworbenen Resistenz in
sches Risiko für die Anwendung beim Men- ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG Deutschland auf der Basis von Daten der
schen, die über die in anderen Abschnitten DER ZULASSUNG letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenz-
dieser Fachinformation aufgeführten Infor- überwachungsprojekten und -studien
Datum der Erteilung der Zulassung:
mationen hinausgehen. Aufgrund der kurzen (Stand: Januar 2017):
26. September 2001
Anwendungsdauer und dem Fehlen einer Datum der letzten Verlängerung der Zulas- Üblicherweise empfindliche Spezies
Toxizität bei genetischen Studien wurden sung: 13. Januar 2012
Untersuchungen zur Karzinogenität und Aerobe grampositive Mikro­
Tumorbildung nicht durchgeführt. 10. STAND DER INFORMATION organismen
Corynebacterium jeikeium°
April 2017
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN Enterococcus faecalis
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile 11. VERKAUFSABGRENZUNG Enterococcus faecium*
Tablettenkern: Verschreibungspflichtig. Nocardia asteroides°
Maisstärke (auf Maisbasis) Staphylococcus aureus (inkl. Methicillin-
Mikrokristalline Cellulose (E 460) resistenter Stämme)*
Hyprolose (E 463) Staphylococcus epidermidis
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Staphylococcus haemolyticus
(Ph. Eur.)
Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E 572) Staphylococcus hominis
Streptococcus agalactiae*
Filmüberzug:
Opadry, weiß, YS-1-18202-A(e) bestehend Streptococcus dysgalactiae subsp. ­
aus: equisimilis°
(Streptokokken der Gruppen C und G)
Hypromellose (E 464)
Titandioxid (E 171) Streptococcus pneumoniae*
Macrogol 400 Streptococcus pyogenes*
Carnaubawachs (E 903) Anaerobe Mikroorganismen
Peptostreptococcus spp.°
6.2 Inkompatibilitäten
Von Natur aus resistente Spezies
Nicht zutreffend.
Alle gramnegativen Mikroorganismen
6.3 Dauer der Haltbarkeit Andere Mikroorganismen
3 Jahre Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen Mycoplasma spp.
für die Aufbewahrung
° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen
Für dieses Arzneimittel sind keine besonde- keine aktuellen Daten vor. In der Primär-
ren Lagerungsbedingungen erforderlich. literatur, Standardwerken und Therapie-
empfehlungen wird von einer Empfind-
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses lichkeit ausgegangen.
* Die klinische Wirksamkeit für empfind­
Die Folien-Blisterpackungen aus Polyvinyl- liche Isolate wurde in zulassungsrelevan-
chlorid(PVC) mit 10 Filmtabletten sind in ten klinischen Anwendungsgebieten nach-
einem Umkarton abgepackt. gewiesen.
Packungsgrößen: 10 oder 30 Filmtablet- __________________________________________
ten.
Klinikpackung mit 10 Filmtabletten. Jeder Umkarton enthält 10 N 1 oder 30
Es werden möglicherweise nicht alle Pa- N 2 Filmtabletten.
ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen


für die Beseitigung und sonstige ­ Anlage: Resistenzsituation in Deutsch­
Hinweise zur Handhabung land
Keine besonderen Anforderungen für die Prävalenz der erworbenen Resistenz in
Beseitigung. Deutschland
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall- Die Prävalenz der erworbenen Resistenz
einzelner Spezies kann örtlich und im Ver-
material ist entsprechend den nationalen
lauf der Zeit variieren. Deshalb sind, insbe-
Anforderungen zu beseitigen.
sondere für die adäquate Behandlung
schwerer Infektionen, lokale Informationen
7. INHABER DER ZULASSUNG über die Resistenzsituation erforderlich.
PFIZER PHARMA PFE GmbH Falls aufgrund der lokalen Resistenzsitua-
Linkstr. 10 tion die Wirksamkeit von Linezolid in Frage
gestellt ist, sollte eine Therapieberatung Zentrale Anforderung an:
10785 Berlin
Tel.: 0800 8535555 durch Experten angestrebt werden. Insbe- Rote Liste Service GmbH
Fax: 0800 8545555 sondere bei schwerwiegenden Infektionen
oder bei Therapieversagen ist eine mikro- Fachinfo-Service
biologische Diagnose mit dem Nachweis
8. ZULASSUNGSNUMMER Mainzer Landstraße 55
des Erregers und dessen Empfindlichkeit
51712.01.01 gegenüber Linezolid anzustreben. 60329 Frankfurt
8 014360-29094