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1 Rheumatologie

Inhalt
RHEUMA 3
Was ist Rheuma 3
Einteilung der Rheumatologie 3

NICHT ENTZÜNDLICHE GELENKERKRANKUNGEN 3


Pathogenese 3
Klinik 4

ENTZÜNDLICHE GELENKERKRANKUNGEN 4
Definition der Arthritis 4
Kardinalfragen in der Anamnese 4
Diagnostik 5
Gelenkerguss 5
Bildgebung 5
Labor 5
Rheumatoide Arthritis 6
Seronegative Spondyloarthritiden 7
Ankylisierende Spondyloarthritis / M. Bechterew 7
Der entzündliche Rückenschmerz (Sakroilitis) 8
Psoriasis-Arthritis 8
Reaktive Arthritis 9
Enteropathische Arthritiden 10
Vorkommen von HLA-B27 10
DD: RA vs. SpA 10
Schlechte Prognose 6
Therapieziele 6
DD der chronischen Polyarthritis 11
DD Arthritis / Arthrose 11

KOLLAGENOSEN 12
Systemischer Lupus Erythematodes 12
Systemsklerose (Sklerodermie) 13
Sjögren-Syndrom 14
Definition 14
Klassifikationskriterien (AECC) 14
Epidemiologie 15
Klinische Symptome 15
Pathogenese 17
Diagnostik 17
Anti-Ro/SSA-AK 17
Prognose 17
Therapie 18
Poly-und Dermatomyositis 18
Definition 18
Epidemiolgie 18
Klinisches Bild 18
Einteilung 18
Klassifikations-/Diagnosekreiteren 19
Organmanifestationen 19
Diagnostik 20
Therapie 20

Mandy Kim Rau


2 Rheumatologie

Prognose 20
Was ist eine Overlap-Syndrom 21

VASKULITIDEN 21
Polymyalgia rheumatica / Arteriitis temporalis / I / Arteriitis cranialis 21
Dignosekriterien 21
Pathogenese (Hypothesen) 22
Therapie 22
ANCA-assoziierte Vasculitiden 22
M. Wegener (Wegenerische Granulomatose) 22
Morbus Behcet 23
Definition 23
ISG-Kriterien 23
Epidemiologie 24
Klinik 24
Assoziation mit HLA-B51 (50-70%) 24
Therapie nach Schweregrad 24
Prognose M. Behcet 25

DD MONARTHRITIS 25

DD OLIGOARTHRITIS 26

DD POLYARTHRITIS 26

DD POLYARTHRITIS/OLIGOARTHRITIS UND FIEBER 26

MEDIKAMENTENINDUZIERTE ARTHRITIS 27

MEDIKAMENTÖSE THERAPIE 28

Mandy Kim Rau


3 Rheumatologie

Rheuma
Lernziele
 Klassifikation rheumatischer Erkrankungen  WAS IST RHEUMA
 Unterschiede degenerativ/entzündlich
 Unterschiede systemisch und gelenkbezogen
 Unterschiede wesentlicher entzündlicher Gelenkerkrankungen (RA/SpA)
 Wichtigste Kollagenosen
 Wichtigste Vaskulitiden
 Anamneseerhebung
 Wesentliche apparative Untersuchungsverfahren
 Extra-artikuläre Manifestationen (Auge, Haut, Neurologie)
 Kinder können auch rheumatologisch erkranken
 Therapie nur „am Rande“
 Immunologie nur „am Rande“

Was ist Rheuma


 Im Volksmund: alles was mit Gelenken zu tun hat
 Umfasst ca. 400 verschiedene Krankheitsbilder

Einteilung der Rheumatologie


 Gelenkerkrankungen
o Entzündlich (Osteoporose, )
o Nicht entzündlich (rheumatoide Arthritis, Spondylitis)
 Systemerkrankungen
o Kollagenosen (autoimmunerkrankungen)
o Vaskulitiden (Gefäßentzündungen)
 Weichteilrheumatische Erkrankungen

Essentiell ist die Lokalisation (in Anamnese erheben!)


 Achsenskelett
o Entzündlich
o Nicht entzündlich
 Peripher
o Verteilung?

Nicht entzündliche Gelenkerkrankungen


 Degenerativ (Arthrose)
o Betrifft 80% aller Menschen höheren Alters
o Verschmälerung des Gelenkspalts  Knorpel?

Pathogenese
 Degenerativer Veränderungen im Frühstadium mit Auffaserung an der Oberfläche des Ge-
lenkknorpels

Mandy Kim Rau


4 Rheumatologie

 Zunehmende Arrodierung des Knorpels mit Gruben- und Spaltbildung. Hypertrophie des Kno-
chens an den Gelenkflächenrändern
 Nahezu vollständige Destruktion des Knorpels mit Verschmälerung des Gelenkspalts. Unre-
gelmäßige Konfiguration und Eburnisierung des subchondralen Knochens. Osteophytenbil-
dung an den Gelenkflächenrändern, Fibrosierung der Gelenkkapsel.

Klinik
 Heberden‘ Knoten an den DIP oder Bouchard‘ Knoten an den MIP
 Finger-Polyarthrose: Endgelenke meist mitbetroffen

Entzündliche Gelenkerkrankungen
 Kristallarthropathien
o Arthritis urica (Gicht)
o Chondrokalzinose

Definition der Arthritis


 Funktionseinschränkung, Schwellung, Wärme
 Monarthritis: 1 Gelenk
 Oligoarthritis: 2-5 Gelenken
 Polyarthtitis > 5 Gelenken (klassischerweise RA)

Kardinalfragen in der Anamnese


 Kardinalzeichen:
o Schwellung?
o Überwärmung?
o Rötung?
 Dauer der Beschwerden:
o < 6 Wochen parainfektiöse Arthritis möglich (z.B. durch Viren)
o > 6 Wochen: Verdacht auf RA oder SpA
 Morgensteifigkeit?
o <1h: Kann auch nicht entzündlich sein
o >1h: Verdacht auf Ra oder SpA
 Vorausgegangener Infekt?
Infekt des Darmes, der Harnwege oder der oberen Luftwege in den letzten 3 bis 6 Wochen
 Zusätzliche Symptome?
o Auge: Rötungen, Schmerze, Sehstörungen (SpA typisch: Iriditis)
o Haut: Psoriasis, Lupus: Schmetterlingserythem, v.a. nach Sonnenexposition, Erythema
nodosa (entzündliche Infiltrate im Fettgewebe, auch bei Sarkoidose und MGT-
Erkrankungen), Pickel
o Nagel: Grübchen deuten auf Psoriasis hin
o Haarausfall (Lupus)
o Schleimhautentzündungen
o Aphten
o Raynaud-Symptomatik (Leichenfinger): Finger werden in der Kälte zunächst blau, dann
weiß und bei Wärme dann schmerzhaft rot. =Tricolore-Phänomen

Mandy Kim Rau


5 Rheumatologie

o Sicca-Symptomatik: Mund- und Augentrockenheit durch Entzündung der Speicheldrüsen


o Kapillaren und Einblutungen am Nagelfalz
o B-Symptomatik?
Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust  „Leistungsknick“  Systemerkrankung
 Positive Familienanamnese?
o Psoriasis
o Entzündlich-rheumatische Erkrankungen?
o Arthrose?

Diagnostik
Gelenkerguss
 Immer diagnostische Punktion: Synoviaanalyse
 Trübung (man muss noch durchschauen können, Blut bei Trauma), Viskosität
 Bakteriologie (Direktnachweis und Anzüchtung), häufigste Ursache iatrogen, sonst häufig bei
immunsupprimierten, z.B. Patienten mit Cortison, Alkoholiker, Diabetiker
 Kristallnachweis
o Gicht: Harnsäure (Problem das Makrophagen nach deren Phagozytose toxische Substan-
zen freisetzten)
o Calciumpyrophosphat
o Fetttröpfchen
 Eiweiß, Glucose, Lactat, Rheumafaktor
 Zellzahl, Morphologie, Differenzierung
o Synovialzellen (Reizerguss)
o Erys (Truama, Gerinnungsstörung, villonoduiläre Synovialitis)
o Lymphos 8normabefund, reizerguss bei Arhtorse)=
o Granus (bakteriell, reaktiv, Kristalle, Trauma)
o Leukozyten
 Ca. 100/µl: Normalbefund
 >10.000/µl bei septischer oder tuberkulöser Arthritis
 1000 - 10.000/µl: alle anderen

Bildgebung
 Sonographie
Hilfreich zur Objektivierung einer Synovialitis oder eines Ergusses, Abschätzung der Erguss-
menge vor Punktion
 Röntgen
Pathologische Befunde frühestens nach 6-8 Wochen (Ausnahme: bakterielle Arthritis, Arthro-
se rasche Progression)
 Szintigraphie: 3-Phasen-Ganzkörper-Skelettszinigraphie
Erlaubt Differenzierung zwischen Arthrose, Arthritis, intraossäre Prozesse
 Iliosakralgelenke leuchten immer, nur Seitendifferenz auswertbar  hier MRT besser
 MRT

Labor
 Unspezifische Entzündungszeichen:
o BSG 
o CRP 

Mandy Kim Rau


6 Rheumatologie

 Rheumafaktor
Unspezifisch: RF nicht nur bei RA, sondern auch bei älteren Gesunden (<70J bis 30%)
o Kollagenosen
o Chronischen bakteriellen Infekten (Tbc etc.)
o Virusinfekten (Röteln, CMV, EBV, Influenza, HIV)
o Parasitären Erkrankungen
o Sarkoidose
o Kryoglobulinämie
o Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen
 Anti-CCP IgG gegen cyclisches citrulliniertes Peptid
o Spezifität 90%, Sensitivität 60%
o Wenn positiv, dann guter Prognoseparameter
 ANA – anitnukleäre Ak in ca. 30% d. F. positiv

Schlechte Prognose
 Weibliches Geschlecht
 Hohe Entzündungszeichen
 Hoher RF bzw. hohe CCP-AK
 Hla-dr4 Genotyp
 Extra-artikuläre Manifestation
o Müdigkeit / Fatigue
o Depression (bis zu 20%, assoziiert mit erhöhter Mortalität)
o Anämie (durch Entzündung)
o Osteoporose – Frakturrisiko
o Hypothese 1 (bis zur 4x höhere Rate an KHK)
o Metabolisches Syndrom – kardiovaskuläres Risiko
o Infektiöse Komplikationen
o Maligne Erkrankungen (Lmyphom, solide Tumore)
 Frühe Erosionen
 Niedriger sozialer Status
 Schlechte Schulbildung
 Psychosozialer Status

Therapieziele
 Entzündungshemmung
o Symptomatische Besserung  Schmerzlinderung
o Progressionsverzögerung  Struktuerhalt, ufnktionserhal
o Erzielen einer Remission
o Verhinderung kardivaskulärer Komplikation  Senkung der Mortalität
 Erhalt der Lebensqualität, der Berufsfähigkeit#

Rheumatoide Arthritis
 m : w = 1 : 3; Prävalenz 1%
 RF kann sowohl seropositiv, als auch seronegativ sein
 Diagnosekriterien:

Mandy Kim Rau


7 Rheumatologie

o Morgensteifigkeit (mind 1h)


o Arthritis in 3 oder mehr Gelenken für mind. 6 Wochen
o Arthritis der Handgelenke, auch Finger, mind. 6 Wochen
o Symmetrisch
o Rheumaknoten
o Rheumafaktor
o Röntgenologische Kriterien
 Mind. 4 Kriterien für 6 Wochen
Bei den neuen Kriterien fehlt die Morgensteifigkeit und die Bildgebung
 Hypothesen bezüglich des auslösenden Agens:
o Exogen (Viral, z.B. EBV, „shared epitope“, molekulares Mimikri)
o Perpetuation durch Erkennung von Auto-Antigenen („epitope spreading“)
o Transformation der Synoviozyten (Expression von Onkogenen, viral) bzw. erhöhte Apopto-
se-Resistenz
o Modulation durch jeweiligen genetischen Hintergrund
o Arthritogener Autoimmunprozess gegen gelenkspezifische und ubiquitäre Autoantigene:
Kollagen-Typ II, APF (anti-perinukleärer Faktor), AKA (Antikeratin), Citrullin, HSP60, BiP
(heavy chain binding protein) u.a.
 Komplikationen: Vermehrt kardiovaskuläre Erkrankungen aufgrund chronischer Entzündung:
7-10 Jahre verkürzte Lebenserwartung bei Rheumatoide Arthritis!!!
 Klinik:
o Rheuma Knoten
o Schmerzen bei Druck auf geschwollene Metacarpalgelenke
o Knopflochdeformität: Sehnen steht unterhalb des MIP  Beugung im Mittelgelenk
o Schwanenhalsdeformität: Sehnen stehen oberhalb Gelenkes  Streckung im PIP
o Hallux valgus
o Hammer / Krallenzehen
o Subluxationen
o keine Protuberantien

Seronegative Spondyloarthritiden
 Krankheitsbilder:
o Ankylosierende Spondylitis = M- Bechterew
o Reaktive Arthritis (früher reiter-Syndrom)
o Psoriasisathritis
o Enteropathische Arthritiden mit Sakroiliitis bei chronsich entzündlichen Darmerkrank.
o Undifferenzierte Sponyloarthritis
 Definition:
o Sakroilitis
o Asymmetrische Oligoarthritis
o Enthesitis: Entzündung des Sehenenansatzes
o Iritis oder Iridozykltiis (anteriore Uveitis)

Ankylisierende Spondyloarthritis / M. Bechterew


 Prävalenz bis 1%
 Leitsymptom: Sakroilitis
 Klassifikationskriterien der ESSG
Entzündlicher Rückenschmerz: oder Synovitis
 morgendliches Aufwachen  asymmetrisch
 Besserung durch Bewegung  v.a. untere Extremitäten
Mandy Kim Rau
8 Rheumatologie

und NSAR
+ eins oder mehr der folgenden Kriterien
o Positive Familienanamnese (AS, Psor, Uveitis, ReA, CED)
o Psoriasis
o CED
o Urethritis oder Cervicitis oder akute Diarrhoe 1 Monat vor der Arthritis
o Gesäßschmerzen (alternierend gluteal)
o Enthesiopathie (Achillessehne oder plantar)
o Sacroiliitis (bilateral Grad 2-4 oder unilateral Grad 3-4)

Der entzündliche Rückenschmerz (Sakroilitis)


 Morgendliches Aufwachen wegen Schmerzen
 Schmerzen ein- oder wechselseitig im Gesäß
 Aufwachen aufgrund der Schmerzen in der 2. Nachthälfte
 Morgensteife
 Besserung durch Bewegung
 Promptes Ansprechen auf NSAR
 Untersuchung
o Menell +: Kreuzschmerzen, wenn beim seitlich liegenden Pat. das untere Bein gebeugt,
das andere retroflektiert wird.
o Außenrotation Hüfte schmerzhaft
o Stuhlsteigeversuch
o Druck- und Verschiebeschmerz über ISG (Iliosacralgelenk)
o Finger-Fußboden-Abstand: normal 0
o Tragus-Wand-Abstand normal <15cm
o Schober-Test: Am stehenden Patienten wird der Daumen über S1, der Zeigefinger 10cm
darüber gesetzt. Bei maximaler Flexion der Lendenwirbelsäule, sollte die Strecke zwi-
schen den Fingern sich um 5 cm verlängern

Diagnostik
 Röntgen:
o Weichteilschwellung
o Gelenkachse Osteoporose
o Gelenkspaltverschmälerung
o 5- Extremität: Atlanto-axiale Dislokation mit Gefahr der Tetraparese
 MRT:
KM reichert sich in der Entzündung an

Psoriasis-Arthritis
 5 Formen nach Moll und Wright:
o Distale Arthritis, Befall der DIP-Gelenke 70%
o Asymmetrische Oligoarthritis 70%
o Symmetrische Polyarthritis, ähnlich der RA >20%
(und von dieser häufig nicht zu unterscheiden)

Mandy Kim Rau


9 Rheumatologie

o Spondarthritis, mit Sakroiliitis und Spondylitis 40-70%, ISG-Beteiligung


 Pathogenese:
o Immunologische Faktoren
 Synovialitis: verzweigtere Vaskularisation, mehr CD8-Zellen als bei RA
 Th1-Antwort (TNF-alpha, IL-1ß, IL10)
o Umweltfaktoren
 Bakterielle Auslöser: Streptokokken?
Darmkeime (inapparente Colitis)?
 Virale Auslöser: Retroviren? (Koinzidenz mit HIV)
 Trauma: Köbner-Phänomen der Haut, Auslösung der Arthritis nach Trauma
 Beziehung zwischen Arthritis und Hautläsionen:
o In ca. 15% der Fälle geht die Arthritis dem Auftreten
der Hautläsionen voran
o In ca. weiteren 15% sind die Hautläsionen vorhan-
den, aber bisher noch nicht diagnostiziert worden
(Minimal-Läsionen)
In diesen Fällen weisen bestimmte Symptome auf
eine PsorA hin:
 Distaler Gelenkbefall
 Asymmetrische Verteilung
 Fragliche psoriatische Nagelläsionen oder
 versteckte Psoriasis-Herde
 Radiologische Befunde:
o Koexistenz erosiver und osteoproliferativer Veränderun-
gen
o Befall vor allem der DIP-Gelenke
o Lyse der Endphalangen
o Periostitis
o Enthesitis mit Knochenneubildung
o Starke Destruktionen einzelner Gelenke
o „Pencil-in cup“, „Teleskopfinger“ (Osteolysen)
o Lyse und Ankylose bei gleichem Patient
o Weichteilschwellung, Protuberanzen

Reaktive Arthritis
 Reaktiv = im Anschluss an eine Infektion (3-6 Wochen)
 Meist gastrointestinal, obere Luftwege.
 urogenital
 Clamydien, Salmonellen, E.coli, Campylobacter, Yersinien, Borrelien [Lyme Arhtritis], Strepto-
kokken uvm.
 Sonderform: Reiter Syndrom
Benannt nach deutschem Militärarzt im 1. Weltkrieg
Reiter-Trias:
o asymmetrische Spondylo- oder Oligoarthritis
o Urethritis oder Cervicitis
o Konjunktivitis, (Uveitis anterior)
oft zusätzlich:
o Typische Haut- und Schleimhautveränderungen:
o Balanitis circinata
o Keratoderma blenorrhagicum
o Orale scmerzlose Aphthose

Mandy Kim Rau


10 Rheumatologie

Enteropathische Arthritiden
Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
 M. Crohn:
o Oligoarthritis 10%, Spondyloarthritis 25%
o isolierte Sakroiliitis 15%
 Colitis ulcerosa:
o Oligoarthritis großer Gelenke 10%
o Spondyloarthritis 6%
o HLA-B27 in 50-60% positiv (bei Achsenskelettbefall)
 Sonderform: Morbus Whipple (Trophoeryma whippelii)
 Diarrhoe, Fieber, Lymphadnopathie, Oligo- oder Polyarthritis, Nephritis, Uveitis

Vorkommen von HLA-B27


 Gesunde 8%
 Ankylosierende Spondylitis: 95%
 M. Reiter: 85%
 M. Crohn mit WS-Beteiligung: 70%
 Colitis ulcerosa: 70%
 Arthritis psoriatica (WS): 60%
 JIA: 30%

DD: RA vs. SpA


Rheumatoide Arthritis Spondlyoarthritis
 Polyarthritis  Oligoarthritis
 Distale Gelenke, praktisch nie die Endgelenke  Achsenskelett betroffen, Sacroiliitis
 Spätfolge Ulnardeviatation, Muskelatrophie  Strahlbefall: ein gesamter Finger mit
der Mm. interossii aufgrund verminderter Akti- grund- mittel- und Endgelenk
vität, Rheumaknoten (histologisch Granulo- (=Daktylitis = Wurstfinger)
me), Wenn Dens axis betroffen Tetraparese

 Massive Verbreiterung der Deckzellschicht  Fibrinöse Synovialitis


(Verdickung der Synovialis) = Pannus,  Nicht invasiv, Zottenbildung möglich
 invasives Wachstum („pseudomaligne“)  Infiltration aus Granulozyten, weniger
 T-, B-Zellen, Makrophagen, wenig Granulozyten Makrophagen und Lymphos
 B-Zellen bilden auch in extralymphatischen  Begleitende Osteitis (T-Zellen, CD8+,
Organen Follikel Makrophagen und Plasmazellen)

Mandy Kim Rau


11 Rheumatologie

 Immunkomplexe  Knorpeldestruktive Wirkung des sub-


 TH1-Antwort chondralen Granulationsgewebes
 In der Heilungsphase reaktive Kno-
chenneubildung
 TH-2-Antwort
 HLA-DRB1*0401, HLA-DRB1*0404, HLA-  HLA-B27
DRB1*-0101  HLA-Klasse I, Präsentation von Pepti-
 HLA-Klasse II, Präsentation von Peptiden für den für CD8+-T-Zellen
CD4+-T-Zellen
 „Shared epitope“: QKRAA, QRRAA

DD der chronischen Polyarthritis

DD Arthritis / Arthrose

Mandy Kim Rau


12 Rheumatologie

Kollagenosen
 Auto-Antikörper
 Frauen häufiger betroffen
 Einteilung:
o Systemischer LupusErythematodes
o Systemsklerose (Sklerodermie)
o Poly-und Dermatomyositis
o Sjögren-Syndrom
o Mischkollagenose(M. Sharp) = SLE plus SSc
o Überlappungssyndrome („Overlap“)

Systemischer Lupus Erythematodes


 Epidemiologie:
o Prävalenz50/100.000, f:m 3:1
o Alter: 20. bis 40. LJ
 Überlegungen zur Pathogenese:
Unzureichende Erkennung und Beseitigung sterbender Zellen
Erhöhter Anfall von nekrotischen Zellen bei UV-Einstrahlung und Infekten (= Trigger)
 Phagozytose sterbender Zellen ist gestört
 Komplementdefekte, vermehrte Opsonisierung
 Akkumulation autoreaktiver B-und T-Zellen durch antigenes Material aus toten Zellen,
das von follikulären dendritischen Zellen präsentiert wird
 Prognose und Therapie:
o Prognose abhängig von den Organmanifestationen
ungünstig: ZNS, Niere, Lunge
o 5-Jahres-Überleben: heute 95%
o Therapie:
Azathioprin MMF, CSA, bei ZNS/Niere: Cyclophosphamid. Neu: Rituximab, PBSCT
o alles in Kombination mit Gluco-Corticosteroiden

Kriterium Definition
 Gesichtserythem Schmeterlingserythem
 Diskoides Exanthem Lupus discoides (leuchtend rote Papeln), atroph. Narben
 Fotosensibilität Ausschlag nach Sonnenexposition
 Orale Ulzera Mund und Nasopharynx
 Arthritis Nicht erosiv, Polyarthritis
 Serositis Pleuritis, Perikarditis
 Nierenbeteiligung Proteinurie > 0. 5g/ 24h, Sediment patholo gisch
 ZNS-Beteiligung Krampfanfall, Psychosen
 Hämatologische Veränderungen Hämolytische Anämie, Leukopenie , Lymphopenie ,
Thrombopenie
 Immunologische Veränderungen Anti-dsDNA-AK, Anti- Sm- AK, VDRLTEST/ ACLAK /Lupus-
Antikoagulans
 Antinukleäre Antikörper
 4 der 11 Kriterien müssen erfüllt sein

Mandy Kim Rau


13 Rheumatologie

Systemsklerose (Sklerodermie)
= Progressive systemische Systemsklerose (PSS)
 Charakteristika:
o Generalisierte Bindegewebsstörung
o FibrotischeVeränderungen, mikrovaskuläreGefäßverschlüsse durch Intimaproliferation
o Extrazelluläre Akkumulation von Kollagen
o Nachweis spezif. Auto-Antikörper insbesondere Anti-Centromer-AK, anti-Scl70 (= anti-
TopoisomeraseI-AK)
 Epidemiologie:
o Neuerkrankungen: 0,6-19 pro 1-Million Einwohner pro Jahr
o Weiblich : männlich = 3:1
o Mittl. Erkrankungsalter 45-65 Jahre
o Genet. Disposition, Assoziation mit bestimmten HLA-Typen
o Familiäre Häufung; Risiko für Fam.-Mitglieder < 1%
o Diskutiert wird Triggerung durch Chemikalien und Quarzstaub
 Diagnosekriterien:
o Sklerodaktylie
o Pulmonale Fibrose
o Rattenbißnekrosen
 2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein
 Klassifikation:
o Diffuse Sklerodermie
o Limitierte Sklerodermie
o Sine Skleroderma
o Bei Overlap-Syndrom
o Undifferenzierte Kollagenose
 Limitierte Sklerodermie:
o Sklerodermie distal des Ellenbogengelenkes und des Kniegelenkes, Gesicht und Hals
o Beteiligung von Ösophagus 90%, Darm 60%; pulm. Hypertonie mit/ohne Fibrose25%,
Sicca-S. 35%, häufiger Overlap-S.
o Nachweis von anti-Centromeren-AK
o Langsame Progression, Organmanifestationen erst in der 2. Hälfte der Erkrankung
 Klinik:
CREST-Syndrom
o Sehr variabel
o Raynaud-Symptomatik fast immer dabei,  C Calcinosis
oft Erstsymptom  R Raynaud
 (primärer) Morbus Raynaud  E Ösophagus
 Normale Kapillarmikroskopie  S Sklerodaktylie
 Keine Nekrosen, keine BSG-  T Teleangiektasien
Beschleunigung, kein Nachweis von  3 von 5 Merkmalen müssen zutreffen
Auto-AK
 Erkrankungsalter: Pubertät, w:m = 20:1
o Sklerodermie
o Beteiligung innerer Organe: Magen-Darm-Trakt, Lunge, Niere, Herz
o Teleangiektasien (=sichtbare Erweiterungen oberflächlich gelegener kleinster Blutgefä-
ße), Calcinosiscutis (= Ablagerung v. Calciumhydroxyapatit)
 Pathogenese:
o Aktivierung des Immunsystems und endothelialer Zellen
o Freisetzung von Zytokinen(TGF-ß, PDGF, Il-4) aus Thrombozyten, Makrophagen, T-Zellen
o Fibroblastenaktivierung, dadurch Steigerung der extrazellulären Matrixproduktion
o Aus der vermehrten Kollagenablagerung resultiert:
 Sklerosierung des Bindegewebes

Mandy Kim Rau


14 Rheumatologie

 bei den Gefäßen Endothelschädigung und Okklusion infolge Intimaproliferation


 Verlauf:
o Frühsymptome: Raynaud, Finger-Ödeme, Müdigkeit, muskuloskeletaleBeschwerden, pa-
thologische Kapillarmikroskopie (Megakapillaren, Gefäßrarefizierungen, Torquierungen)
o Erste 4 Jahre: rasche Progression der Haut, Auftreten von Organmanifestationen
o Später: langsamerer Verlauf, Atrophie der Haut
 Manifestationen:
o Raynaud(90%):Vasospasmus, später Verschluß von kleinen Gefäßen, Rattenbißnekro-
sen, Akroosteolysen
o Haut: mononukleäre-entzündliche Zellinfiltrate, die Gefäße umgebend  Indurati-
on/Fibrose  Atrophie; Tabaksbeutelmund, Madonnenfinger, verkürztes Zungenbänd-
chen, Teleangiektasien, Calcinosis
o Muskuloskeletal: Arthralgien, Myalgien
Später: Muskelschwäche durch Muskelatrophie bei Bewegungseinschränkung
Overlap-Polymyositis
o GI-Trakt: herabgesetzte Motilität durch Muskelatrophie, submukosale Fibrosierungen, In-
nervierungsstörungen, Reflux, Ösophagitis
o Lunge: floride Alveolitis (HR-CT: groundglasspattern, BAL: hohe Neutrophilenzahl), Lun-
genfibrose, pulmonale Hypertonie,
o Herz: Vasospasmen, Einengung von Gefäßlumina durch Intimaproliferation/Fibrose
Myokardischämie  eingeschränkte Fkt.; Konstriktive Perikarditis durch Fibrose
o Niere: Gefäßeinengung durch Proliferation, Fibrinablagerungen im Glomerulum, Renale
Krise mit Hypertonie, Kea-Anstieg, Proteinurie/Hämaturie, mikroangiopath. hämolyt.
Anämie, Thrombopenie; Auslöser: Steroide, CSA
o andere: Sicca-S., Hypothyreose, Depression, Neuropathien, mikrovask. ZNS-Läsionen
 Prognose:
o Überlebensraten:
 bei der PSS 10 J-Überleben 55%; Todesursachen: Lunge, Herz, Niere
 Bei der limit. Form 10-J.-Überleben 70%; Haupttodesursache: pulmonale Hypertonie
o Prognosekriterien
 Schlechterer Verlauf bei: BSG , eingeschränkter CO-Diff.-Kapazität, Proteinurie
 Skin Score korreliert negativ mit dem Überleben
 Anti-Scl70:erhöhtes Risiko für PSS und Lungenfibrose; korreliert positiv mit dem
Skin Score und neg. mit der Lungenfkt.
 Anti-Centromer-AK: erhöhtes Risiko für limitierte Form und pulmonaleHypertonie

Sjögren-Syndrom
Definition
 Sicca Syndrom (Xerostomie, Xerophthalmie)
 Beteiligung anderer exokriner Drüsen
 Histologisch lymphozytäres infiltrat mit sukzessiver Fibrosierung
 Hypergammaglobulinämie
 Autoantikörper-Nachweis

Klassifikationskriterien (AECC)
1) Subjektive Symptome am Auge
(trockene Augen < 3 Monate, Fremdkörpergefühl, Tränenersatz >3xtägl.)

Mandy Kim Rau


15 Rheumatologie

2) Subjektive orale Symptome


(trockener Mund >3 Monate, geschwollene Speicheldrüsen als Erwachsener, häufiges Trin-
ken zum Herunterschlucken von Speisen)
3) Schirmer-Test +, Bengalrosa-Test+
4) >50 mononukleäre Zellen/4mm² Speicheldrüsengewebe
5) Speicheldrüsenbeteiligung
(Szintigraphie, Parotissialographie, reduzierter Speichelfluss)6.Autoantikörper (Ro/SSAbzw.
La/SSB)
6) Autantikörper (Ro/SSA bzw. La/SSB)
sicheres primäres SS

Sicheres primäres SS
 > 4 Kriterien: soweit Serologie u./o. Histologie positiv sind
 Mindestens 3 der Kriterien 3, 4, 5, 6
 1 oder 2 + zwei weiter (3, 4, 5), sekundäres SS
 Ausschlusskriterien: AIDS, NHL, Sarkoidose, GvHD, Lokale Bestrahlung, HCV-Infektion, Anti-
cholinergia

 Parotis nicht punktieren wegen N. facialis, besser: Mundspeicheldrüsen unter der Lippe

Epidemiologie
 Frauen / Männer 9 : 1
 Beginn in der 4-5. Lebensdekade
 Prävalenz (je nach Klassifikationskriterien) 3-4%
 häufigste Kollagenose

Klinische Symptome
 Exokinopathie:
o Verminderte Tränenproduktion + veränderte Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit
o Schirmer-Test (<5mm Laufstrecke in 5 Minuten)
o Zerstörung von Epithel der Konjunktiva und Cornea = Keratoconjunctivitissicca
o Bengalrosa-Testoder Fluoreszein-Test
o Verminderte Speichelproduktion:
 Xerostomie, Schluckstörungen, Mundbrennen, Verlust des Geschmackssinns,
 Karies (63%), Atrophie der Papillaefiliformes, Soor (30-70%), chronische Ösophagitis
bei verminderter Schleimhautclearance
o Vergrößerung der Speicheldrüsen (Parotis+ Submandibularis; 30-50%)
o Trockenheit der oberen Atemwege
 Heiserkeit, trockener Reizhusten
 Bronchitis, Pneumonitis
o Pankreasinsuffizienz
 Vaskulitis:
o Palpable odernicht-palpable Purpura(= Purpurahypergammaglobulinaemica) der unteren
Extremität
Assoziation mit Ro-/La-Antikörpern, Kryoglobulinen, Rheumafaktor
o Urtikariavasculitis
o Digitale Ulzerationen
o NoduläreVasculitis
o Histologie:
Mandy Kim Rau
16 Rheumatologie

 Leukozytoklastische Vasculitis der Gefäße der oberen Dermis


 Selten: mononukläreInfiltrate der Gefäßwand
o DD Thrombozytopenie: Einblutungen nicht wegdrückbar und nicht palpabel
 Extraglanduläre Manifestationen:
o Arthralgien / nicht erosive Arthritis 70%
o Raynaud-Syndrom 40%
o Lymphadenopathie 20%
o Vaskulitis 10%
o Pulmonale Beteiligung 10-20%
o Nierenbeteiligung 10-15%
o Leberbeteiligung 5-10%
o Periphere Neuropathie 2-5%
o Myositis 1-2%
o Lymphome! 5-8%
 Pulmonale Beteiligung:
o Unspezifische Interstitielle Pneumonie (UIP)
oder Lymphozytäre Interstitielle Pneumonie
o Basale Rasselgeräusche, interstitielle Zeichnungsvermehrung (retikulonodulär)
o Follikuläre Bronchiolitis
o Noduläre lymphoide Hyperplasie (Pseudolymphom)
o DD: Sarkoidose; Überlappungen möglich
o Lungenfunktion als Screening:
 Restriktion und verminderte Diffusionskapazität
 Ggf. HR-CT im Verlauf
 GI Beteiligung:
o Gehäuft Dysphagie als Folge der Sicca-Symptomatik
o Ösophagusmotilitätgestört
o Chronisch atrophische Gastritis mit Hypochlorhydrieund Perniziosa
o HepatischeBeteiligung
 Transaminasenerhöhung
 Overlapmit Primär BiliärerCirrhose
 Chronische autoimmune Hepatitis
o Glutensensitive Sprue(10x häufiger)
 Neurologisch Beteiligung:
o V. a. periphere, sensorisch betonte Neuropathie
o Hirnnervenbeteiligung
o Vaskulitisder Vasanervorummit axonalerDegeneration, selten: lymphozytäreInfiltration
o ZNS-Beteiligung (bis 25% !)
 Fokale Läsionen
 Aseptische Meningitis (oligoklonaleBanden)
 Enzephalopathie
 Akute transverseMyelitis
o Innenohrschwerhörigkeit (27%)
o ANA positiv 100%, Ro(91%), La (65%), ACl(43%)
 Andere:
o Häufung autoimmuner Schilddrüsenerkrankungen ?
o Pankreas: exokrineInsuffizienz, gehäuft Diabetes mellitus
o Niere (2-67%)
 Tubulointerstitielle Nephritis
 Blandes Sediment, Reduzierte GFR, nephrogenerDiabetes inspidus, Hypokaliämie,
distalerenaletubuläre Azidose
 Glomerulonephritis
 membranoproliferativoder membranös

Mandy Kim Rau


17 Rheumatologie

 Immunkomplexbedingt ?
 Cyclophosphamid
o Interstitielle Zystitis (~5%)

Pathogenese
 Persistierende Infektion des Epithels mit einem unbekannten Erreger und konsekutiver aG-
Präsentation
 Aktivierung infiltrierender T-Zellen
 Induktion einer zellulären und einer humoralen Immunantwort?
 Polyklonale B-Zellaktivierung mit Immunglobulinproduktion?

Diagnostik
 Biopse/Sonogrpahie der Speicheldrüsen
o Sono: nicht invasiv aber geringe sens
o Biopsie: invasiv oft unspezfiscihe ergenisse, möglicherweise fürhfzeitges erkennen eines
MALT-Lymphoms
 Schirmer-Test: Speichel in Röhrchen tropfen lassen
 Syxon-Test
 Augenarzt
 Zahnarzt
 HNO-Arzt
 Rö-Tx, Abdomen-Sono
 Ggf. suche nach MALT-lymphom (speicheldrüsen, GI-Trakt
 Lungenfunktion

Anti-Ro/SSA-AK
 Gegen nukleäre Ribonukleoproteine
 70-97% bei primärem Sjörgen-Syndrom
 Erhöhte Titer sind mit einer erhöhten Inzidenz von Purpura, Vaskulitis, ZNS-Beteiligung assozi-
iert
 Assoziation mit hereditärem C4-Mangel
 Erhöhtes QT-Intervall (Relevanz nicht bekannt)
 Kongenitaler Herzblock bei ca. 3% der Schwangeren mit entsprechendem Antikörperprofil!!!
Therapie mit Dexamethason (plazentagängig), z.T. schon funktioniert, Kind braucht gleich Herz-
schrittmacher

Prognose
 In der Regel gut, Mortalität nicht erhöht wenn keine Risikofaktoren vorlegen
 Risikofaktoren:
o Lymphom
o Extraepitheliale Manifestation
 Glomerulnephritis
 Perihper neuropathie

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18 Rheumatologie

 Pupura
 Vaskulkits
 Erhöhte Mortalität überwiegend durch Lymphomebedingt
 Kompensation durch geringeren Anteil an Rauchern ?

Therapie
Indikation zur Immunsuppression
 Extraepithelialer Befall
 Organbeteiligung: ZNS, Lunge, Niere, Haut
 Vaskulitis

 Cortison (NW), Azathioprin, Rhituximab

Poly-und Dermatomyositis
Definition
 Chronische Entzündung quergestreifter Muskulatur
 Chronische Entzündung der Haut (DM)
 Kollagenose/ Autoimmunerkrankung (häufiges Vorkommen auch bei anderen Kollagenosen
 „overlap“)
 Assoziiert mit verschiedenen Auto-Antikörpern
 charakterisieren bestimmte Krankheitsentitäten

Epidemiolgie
 Inzidenz 2-10 / 1 Millionen EW pro Jahr (sehr selten)
 Frauen / Männer 2,5 / 1

Klinisches Bild
 Amypoapthische Dermatomyositis  Hautsymptome
 Dermatomyositis  Hautsymptome + Muskelsymptome
 Polymyositis, Einschlusskörperchen-Myositis  Muskelsymptome

Einteilung
Dermatomyositis Polymyositis Einschlusskörperchen-
Myositis
Sympombeginn Kinder und Er- > 18 LJ > 50 LJ
wachsene
Symptomentwicklung Akut Subakut Sehr langsam
Lokalisaiton Muskel- Proximal Proximal Proximal und distal
schwäche
Muskelatrophien Gering v.a. bei chroni- Immer ausgeprägt (be-
schen Formen stimmte Muskeln)
Myalgien Oft Manchmal Selten
Hauteffloreszenzen Vorhanden Fehlend fehlend

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19 Rheumatologie

 Dermatomyositis hat vorwiegend Hautsymptome, damit sind Hauteffloreszenzen vorhanden,


die Muskelatrophie ist gering, aber der Schmerz ist stark und der Verlauf akut

Klassifikations-/Diagnosekreiteren
1) Symmetrische proximale Muskelschwäche
2) Muskelbiopsie mit dem Nachweis einer Myositis
3) Charakteristisches EMG Muster
4) Erhöhung der Muskelenzyme (CK)
5) Typisches Exanthem der DM

Polymyositis Dermatomyositis
 sicher: alle Kriterien 1-4  sicher: 5 plus 3 der Kriterien 1-4
 wahrscheinlich: 3 der Kriterien 1-4  wahrscheinlich: 5 plus 2 der Kriterien 1-4
 möglich: 2 der Kriterien 1-4  möglich: 5 plus 1 der Kriterien 1-4

Muskelbiopsie
 Mehr Supressorzellen  Polymyositis
 Mehr T-Zellen  Dermatomyositis

Exanthem der Dermatomyositis


 Lilafareben
 Gottron’sche Papeln an der Hand (lividerötliche keratotische, atrophische Erytheme oder Ma-
kulaeüber den Streckseiten der Fingergelenke)
 Heliotropes Exanthem im Gesicht (verheulte Augen)
 Erythem der Streckseiten der Extremitätengelenke
(leicht erhabene lividerötliche Erytheme über Ellbogen oder Knien)

Organmanifestationen
 Herz (Insuffizienz, Rhythmusstörungen) 37-49%
 Lunge(Alveolitis, Fibrose) 25-39%
 Ösophagus (Dysphagie, Motilitätsstörung) 12-39%
 Gelenke (Arthralgie, Arthritis) 10-25%
 Raynaud-Phänomen 15-25%
 Vaskulitis 3-19%

 Auto-AK haben Bedeutung für Prognose


 Anti-nukleäre-AK haben nicht alle (Überbegriff)
wie auch bei SS nicht immer klassische Auto-AK (wahrscheinlich weil noch nicht entdeckt)
 V.a. beim Erwachsenen mit DM immer nach tumor suchen
o Dermatomyositis, Einschluss-Körperchen-M.
gehäuft mit Malignomen assoziiert
RR: 2,4-3,5; ca. 30% im Verlauf
 Lungen-Ca, Ovarial-Ca, Zervix-Ca 30%

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20 Rheumatologie

o Polymyositis
RR ca. 1,8 (ca. 15% im Verlauf), somit gering erhöhtes Risiko
 M. Hodkin, GI-t, Melanome, GI, Blasentumore

Diagnostik

 Megakapillaren im Nagelfalz bei DM

Therapie

Prognose
Prognostisch ungünstige Faktoren:
 Lange unbehandelte Erkrankung
 Hohes Alter
 Dysphagie
 Aktive Herz-oder Lungenbeteiligung
 Therapieversagen
 Antisynthetase-Syndrom
 Assoziation mit Malignom1940

Mandy Kim Rau


21 Rheumatologie

Was ist eine Overlap-Syndrom


Überlappung zweier oder mehrerer Kollagenosen miteinander oder mit RA
 „Rhupus“: RA + SLE
 „Skleromyositis“: SSC + PM/DM
 Sjögrenplus RA, Sjögrenplus SLE
(„sekundäres Sjögren-Syndrom“)
 Sonderform:
Sharp Syndrom = klassische Mischkollagenose
SLE + SSC (Lungenfibrose/Alveolitis; Raynaud, Akrosklerose)
 U1-RNP Antikörper

Vaskulitiden
 Definition: Gefäßentzündung
 Einteilung nach Gefäßgröße, die befallen ist

Polymyalgia rheumatica / Arteriitis temporalis / I / Arteriitis cranialis


 2-5/1000/Jahr, Alter >50. LJ., w:m = 4:1
 Histolog.: Granulomatöse Riesenzellarteriitis
 Diagnostik:
o BSG, Großes Labor, TSH, Autoimmunserologie
o Rö-Th, Abdomen-Sono, Augenärztl. Konsil, Dopplersono, ggf. Biopsie
 DD: Alters-RA, Myositis, ParainfektiöseMyalgien, Fibromyalgie, Endokrine Myopathie, med.
Myopathie, Neoplasie, Plasmozytom
 Klinik:
o Myalgien (Oberarme, Oberschenke) 10%
Können nicht ohne Aufstützen aufstehen, nicht mehr haare kämmen
o Muskelschwäche 100%
o Morgensteifigkeit 90%
o Gewichtsverlust 80%
o Arthritis 60%
o Kopfschmerzen, meist temporal, oft entlang Gefäße 50%
o Depression 40%

Dignosekriterien
Keine einheitlich anerkannten Kriterien vorhanden

Mandy Kim Rau


22 Rheumatologie

Pathogenese (Hypothesen)
 Saisonale Häufungen Erkältungszeiten
 Nachweis von Chlamydien, EBV und anderer Erreger-DNA intravaskulär (Biopsie)
 Triggerung durch Infektion wahrscheinlich

Therapie
 Therapie: Steroide: 0.5-1.5 mg/kg KG/die, Stoßtherapie bei Augenbeteiligung (Notfall)
Man versucht unter der Cushing Schwelle bei 5-7,5mmg zu bleiben
o Reduktion erst bei Symptomfreiheit, Ziel 1/2 Startdosis nach 4/8 Wochen (PMR/A. cran.)
o Wenn Steroide nicht ausreichend reduzierbar: Azathioprin oder MTX
 Prognose: sehr gut, Cave: Steroidmorbidität (Infektneigung , Osteoporose)
 Therapiedauer: mds. 1.5-2 Jahre

ANCA-assoziierte Vasculitiden
 Spezifische ANCA-Antigene: PR3=cANCA, pANCA (z.B. MPO)
 c-ANCA: M. Wegener (Spez. >90%) = Granulomatöse mit Polyangiitis (GPA)
 p-ANCA: MPA, PAN, Churg-Strauss
– des weiteren Nachweis bei: Autoimmunhepatitis, M. Kawasaki, etc.
 ANCA-Titer korrelieren nicht unbedingt mit der Krankheitsaktivität
 Biopsie geht vor ANCA-Nachweis!!! PE jedoch oft unspezifisch

M. Wegener (Wegenerische Granulomatose)


 Klinik:
o Sattelnase (zerstörung des nasenknorpels)
o Sinusitis 85%
o Bronchitis 85%
o Niereninsuffizienz, GN (rapid progressive) 80%
o Arthritis, Myositis 65%
o Episkleritis etc. 50%
o Hautulzera, Purpura 45%
o Otitis etc. 40%
o Periphere Neuropathie 20%
o Kardialer Befall (Perikarditis, Koronaritis) 10%

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23 Rheumatologie

o Blutig brockiger Nasenausfluss


o Granulome v.a. am Gesichtsschädel, (Nase, Nasennebelhöhle), Lunge
o Oft B-Symptomatik (leistungsknick)
 Diagnosekriterien:
o Nasale oder orale Entzündung
(orale Ulzerationenoder eitriger bzw. blutiger nasaler Ausfluss)
o Pulmonale Veränderungen im Röntgen
(noduläroder konstante pulmonaleInfiltratemit Kavernenbildung)
o Nephritisches Urinsediment
o Bioptisch nachgewiesene granulomatös-entzündliche Veränderung in der Arterienwand
 Vorhandensein von mds. 2 dieser 4 Kriterien: M. Wegener whs.( Sens.: 88%, Spez. 92%.)
 Therape:
o Cortisol
o Stoßtherapie mit Cyclophosphamid, um mit Cortisol tuner zu kommen
o Prophylaxe Pneumocystis jirovecii
o Therapiedauer unbekannt

Morbus Behçet
Definition
 Multisystemerkrankung
 Histologisch: Leukozytoklastische Vaskulitis
 Nicht in der Chapel-Hill Klassifikation für Vaskulitiden enthalten, da früher von vielen Autoren
den Spondarthritiden zugerechnet (!)
 Einzige systemische Vaskulitismit Befall sowohl des arteriellen, als auch des venösen Ge-
fäßsystems
 DD M. Chron schwierig aufgrund vieler Organmanifestationen:
o Orale Aphten (sehr unspezifisch, auch ohne krankheitswert)
o Genitale Aphten
o Gastro-Intestinal (Entero-Behcet)
o ZNS (Neuro-Behcet)
o Auge (Oculo-Behcet) (das einzige was isoliert am auge auftreten kann)
o Arthritis
o Arterien (Angio-Behcet)
o Venen, Okklusionen
o Haut

ISG-Kriterien
 Rekurrierende orale Aphtose
Kleine oder große aphtöse oder herpetiforme Ulzerationen mind. 3x in 12 Monaten
 Rekurrierende genitale Läsionen
Aphtöse Ulzera oder Vernarbungen
 Augenläsionen
Uveitis anterior, posterior oder Zellen im Glaskörper oder retinale Vaskulitis
 Hautläsionen
o Erythema nodosum, Pseudofollikulitis, Papulopusteln
o Biopsie der Papula: leukozystische….

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24 Rheumatologie

 Positiver Pathergie-Test
Intraktuaner Nadelstich mt einer 20G Kanüle am Unterarm (Innenseite), nach 24-48h Haut-
läsion (am spezifischten Papulopustel)

Epidemiologie
 Erstmanifestation zwischen dem 20. Und 40. LJ
 Männer zu Frauen3 : 1 (Deutsche: 1:1)
 Schwerere Verläufe bei jungen Männern

Klinik
 Unterschiede in der Krankheitsausprägung:
o Pathergie-Phänomen
in Europa, USA und Brasilien seltener positiv, als im Rest der Welt (30%)
o Gastrointestinale Manifestationen in Japan häufiger als in anderen Ländern
(Japan 25%, andere 1 bis 5%)
o Aggressivere Augenbeteiligungbei Japanischen Patienten im Vergleich zu Patienten aus
GB
o In eigener Studie keine Unterschiede zwischen Deutschen,in Deutschland lebenden Tür-
ken und Türken in der Türkei
 Klinische Manifestationen:
o 90-100% orale Apthen
o 60-80% genitale Aphten
o 41-94% Hautläsionen (Papulopusteln)
o 47-69% Oligoarthritis, asymmetrisch, meist untere Extremität, Ähnlichkeit zur SpA
o 7% Sycroiliitis
o 44-79% in 2/3 Erstmanifestation (EM), alle Augenabschnitte können betroffen sein
o 3-30% tiefe Ulzerationen, häufig Mitbeteiligung Ösophagus und Rektum
o 8-31% 4-6 Jahre nach EM sterile Meningoenzephalitis (CAVE: Pleozytose, oli-
goklonale Banden schwierige DD multiple Sklerose). Am häufigsten Hirn-
stammsyndrom mit Hirnnervenlähmungen oder bulbärer Paralyse, Infark-
ten, Sinusvenen-Thrombose
o 88% Thromembolien, arterielle Aneurysmen und Verschlüsse (Ø 3-4J nach EM)
o Venös: V. cava, Femoralarterien, Hirnnerven der ob. Extremität
o Arteriell: Verschlüsse, isolierte Aneurysmen (meist untere Extr., pulmonale Kompl.
o 4-31% Epididymitis
o <1% Urogenital
o Mind. 10% Sekundäre Fibrimyalgie
o Vereinzelt Myositis

Assoziation mit HLA-B51 (50-70%)


 Prävalenz in USA, und unter Deutschen sehr niedrig (ausgenommen Türken in D)
 Prävalenz in Türkei und südlichen Ländern erhöht

Therapie nach Schweregrad


 Milder Verlauf (keine viszeralen Manifestationen): Colchicin (gesamtes Leben, kaum NW)
 Mittlerer Verlauf (mit viszeralen Manifestationen):
o Azathioptin oder
o CSA (Cyclosporin A) + Steroide oder

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25 Rheumatologie

o IFN-α (einziges Medikament, welches bei Augenbeteiligung Besserung mit sich bringt)
 Schwerer Verlauf (mit retinaler Vaskulitis, Therapirefraktär, Auge, schwer neurologische Betei-
ligung, GI, arterielle Beteiligung)
o Azahtrioprim
o Cyclophosphamid (nicht auf Folie)
 Bei GI-Beteiligung, refraktärer Therapie, okulärer Beteiligung, ZNS  TNF-α-Antagonisten

Prognose M. Behcet
 meist normale Lebenserwartung
 ungünstige Prognose mit Todesfällen bei kardialer/cerebraler/pulmonaler Beteiligung
 schlechte Prognose für Visus (25% Erblindung/5 Jahre)
 schlechte Prognose junge Männer

DD Monarthritis
1) Infektiöse Arthritis:
o Bakterien (Staph.A, Strep., gramneg., Anaerobier, Gonokokken)Mykobakterien
o Pilze(Candida etc.)
o Spirochäten (z.B. Borrelien)
o Viren(HIV, Hepatitis, Röteln, ParvovirusB19, HSV etc)
o NACH IMMUNSUPPRESSION FAHNDEN!
2) Kristall-Athropathie:
o Harnsäure (Gicht)
o Calciumpyrophosphat(Pseudogicht)
o Apatit
o Calciumoxalat
o Fette
3) Trauma:
o Fraktur
o Hämarthros(auch: Hämophilie)
o Interne Verletzungen (Bänder, Menisci)
o Ischämische Nekrose
o Fremdkörper-Synovialitis („Pflanzen-Dorn“)
4) Osteoarthrose (Aktiviert, Reizerguss)
5) Tumore:
o Metastasen
o Osteoidosteom
o Synovialsarkom
o Pigmentierte villonoduläre Synovialitis
o Chondromatose
6) Reaktive Arthritiden (bakteriell)
Nach Harnwegs-, gastrointestinalen oder Infektionen der oberen Luftwege (2 bis 6 Wochen)
 Reiter-Syndrom (Chlamydien, Yersinien...): Urethritis/ Cervicitis, Konjunktivitis,
Keratoderma blenorrhagicum, schmerzlose Aphthen, Balanitis circinata
 Bakterienserologie (IgA,M,G), Abstriche, Stuhlkultur
7) Manifestation Systemerkrankung:
o Sarkoidose („Löfgren-Syndrom“)
o Monoartikulärer Beginn einer
 Rheumatoiden Arthritis
 Kollagenose

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26 Rheumatologie

 SpA
o Vaskulitis (M.Behcet, PAN, Wegener..)
o Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
o Paraneoplasie (Lymphome, Leukämien, Tumore –v.a. Bronchial-und Ovarial-Ca)

DD Oligoarthritis
1) Reaktive Arthritiden
2) Seronegative Spondyloarthritiden:
o Ankylosierende Spondylitis (M. Bechterew)
o Psoriasis-Arthritis
o SAPHO-Syndrom
o Enteropathische Arthritiden
3) Osteoarthrose.
4) Virusassoziiert.
5) Oligoartikulärer Beginn RA.
6) Systemerkrankungen.
o Sarkoidose
o Kollagenosen
o Vaskulitiden
o Paraneoplasie
o Amyloidose

DD Polyarthritis
1) Rheumatoide Arthritis
2) Kollagenosen, Vaskulitiden
3) Viral-Reaktiv (v.a. Parvovirus B19)
4) Peripherer Gelenkbefall bei Spond- und enteropath. Arthritiden
5) Arthritis bei Polmyalgia Rheumatica
6) Paraneoplasten
7) Seltenere Ursachen
o Endokrinopathien: Diabetes mellitus, Hyperlipidämien, Hypothyreose
o Hämochromatose
o Amyloidose, Familiäres Mittelmeerfieber
o Palindromer Rheumatismus
o Morbus Still
o Histozytose

DD Polyarthritis/Oligoarthritis und Fieber


1) Morbus Still
2) Virale Arthritis (infektös-bakteriell, auch: akutes rheumatisches Fieber)
3) Kollagenosen (v.a. SLE)
4) Vaskulitiden (v.a. M. Wegener)
5) Sarkoidose
6) Pseudogicht
7) Familiäres Mittelmeerfieber
8) Morbus Whipple

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27 Rheumatologie

Medikamenteninduzierte Arthritis
1) Lupus Erythematodes: v.a. Antiepileptika, Sulfasalazin, Chinidin, INH, Penicillamin, Tetracyc-
lin, orale Kontrazeptiva u.v.a.m.
2) Mon- oder Oligoarthirtis (v.a. Achillessehne) –Chinolone, Steroidentzug
3) Oligo- oder Polyarthritis: Retinoide

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28 Rheumatologie

Medikamentöse Therapie
Methotrexat ist häufig Gold-
standard bei vielen Erkran-
kungen (nur in hoher Dosis
wird es als Tumormedikament
eingesetzt)
 NSAR: Nichtsterioidale
Antirheumatika (COX-1-
Hemmer, unselektiv, COX-
2-Hemmer)
 DMARD: Disease modify-
ing antirheumatic drug (z.B. Azathioprin, wirken langsam)
 Biologika: Monoklonale AK, chimär oder humanisiert, allgemein Proteine, also auch andere
gentechnisch hergestellten Proteine, die analog zu körpereigenen Singalmolekülen / Rezep-
toren wirken

Glukosteroide
 Wirkmechanismen: Breite Hemmung der Lymphozyten-Proliferation und der Zytokin-
Ausschüttung (Hemmung von NFkβ)
 NW: Cushing, Osteoporose (auch kleine Dosen), Diabetes, Depression, Katarakt, Glaukom
 Einsatz:
o hohe Dosen für kurze Zeit
o Prophylaxe mit Vitamin D, ggf. Bisphosphonate
o Überwachung bezügl. Katarakt, Glaukom Elektrolyte, BZ

Sulfasalazin (SSZ)
 Wirkmechanismus:
Salazosulfapyridin (Prodrug), Salicyläure und Sulfapyridin sind über eine Azobrücke miteinan-
der verbunden, diese Brüche wird durch Bakterien des Dickdarms aufgespalten  5-ASA ist
die eigentliche Wirkform  Lipoxigenase und COX-Hemmung?
 NW: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Anämie, Leukopenie, allerg. Hautreaktionen, Arz-
neimittelfieber, Azoostpermie
 Standarddosis 2 x 1 g (einschleichend)
 Sehr gut verträglich aber nicht sehr effektiv

Malariamittel (CQ, HCQ)


 Wirkmechanismen: lagern sich den Lysosomen der Lymphozs, Makros, Fibros und Granus
an. Hemmung der AG-Prozessierung und IL-1 Freisetzung (Monos, Markos)
 NW: Retinopathie (abhängig von Tagesdosis, selten auch von der Kumultativdosis, Retinopa-
thie ist selten aber irreversibel!!!), häufiger bei CQ als bei HCQ, Allergien
 Ansonsten gut verträglich
 Standarddosis 2 x 200mg HCQ / die

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29 Rheumatologie

Gold (z.B. Autothiomalat)


 Wirkmechanismen:
I.m. sicher wirksam, oral unsicher (Auranofin). Interaktion mit Sulfhydrylgruppen auf Zell-
oberflächen. Hemmung der Genexpression von Zytokinen, Metalloproteinasen, Adhäsionsmo-
lekülen.
 NW: Immundefekt (Abfall der Immunglobuline), Diarrhoe, mukokutaneUlzera, allergische
Exantheme, Konjunktivitis, Proteinurie, Thrombozytopenie
 Wird wegen den starken Nebenwirkungen nicht mehr eingesetzt.
 Standarddosis: (i.m.) testdosis1 mg, dann 5 , 0, 10-50 mg/Woche bis zu einer Kumulativdo-
sis von 1g, Erhaltungstherapie 10-50 mg alle 2-4 Wochen, so lange, wie die W anhält

D-Penicillamin Penicillamin(D (D-Pen)


 Wirkmechanismen_
Chelatbildner, Immunmodulation über Sulfhydryl-Wechselwirkungen, ähnlich wie bei Gold
Hemmung der DNA Synthese.
 NW: Allergische Exantheme, Schleimhautreaktionen, Proteinurie(GN), Thrombozytopenie,
Granulozytopenie, Bronciolitisobliterans(Einzel-fälle), Myasthenie.
 Standarddosis: Beginn mit 125 mg tgl., Steigerung um 125 mg/alle 4-8 Wochen, bis 750 mg
erreicht sind. Maximum: 1500 mg/Tag
Wirkungseintritt kann erst nach 4-6 Monaten beurteilt werden.
 wird heute nicht mehr eingesetzt

Azathioprin (AZA)
 Nicht bei entzündlichen Arthritiden, da nicht wirkt
 Therapie von Kollagenosen + Vaskulitiden (Standardmedikament)
 Leukämien
 Wirkmechanismen:
o Antimetabolit. Prodrug, wird zu 6-Mercaptopurin gespalten.
o Purinantagonist. Hemmung der de- novo Purinsynthese.
o Vor allem Hemmung der Umwandlung der Inosinmonophosphate(IMP) in Adenosin-und
Guanosinphosphate.
o Hemmung der RNA und DNA Synthese.
 NW: Großteil verträgt AZA ohne Probleme, aber wenn unter AZA schwerste und akuteste NW
Transaminasenanstiege, Übelkeit, Leuko- und Thrombopenie, makro-Zytäre Anämie (in jedem
Fall Makrozytose).
NW dosisabhängig, komplett reversibel
 CAVE: TMPT Polymorphismen, die den Abbau von 6-MP verlangsamen  massive NW
auch bei normalen Dosen (2-3 mg/kg KG oral).
 CAVE: WW mit Allopurinol!

Methotrexat (MTX)
 Wirkmechanismen
Folsäureantagonist, Austausch der OH-Gruppe in Position 4 gegen eine NH2-Gruppe, zusätz-
liche Methylierung an N10. Kompetitive Hemmung der Folsäurereduktase, verminderte Bil-
dung von Tetrahydrofolsäure, diese fällt als C1-Donator bei der Synthese von Purinen und Py-
rimidinen und Aminosäuren (Histidin, Methionin) aus.
 v.a. Lymphozyten betroffen

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30 Rheumatologie

 NW:
Transaminasenerhöhungen, wenn diese nicht kontrolliert werden: Leberfibrose (v.a. bei Pso-
riasis), akute Lungenfibrose/ Pneumonitis, makrozytäre Anämie, Leukopenie, bei Überdosie-
rung Panzytopenie, orale und gastrointestinale Ulzera. Antagonisierung mit Leukovor-
in/Folinsäure.
CAVE: Niereninsuffizienz, v.a. bei älteren Patienten wird Nierenfunktion oft überschätzt
 Normale Dosierung: 10 bis 30 mg/Woche oral, oder s.c.
akut immer s.c. – Dauertherapie oral (aber sehr unterschiedliche Aufnahme)

Leflunomid (LEF)
 Wirkmechanismen
o Isoxazolderivat.
o Der aktive Metabolit hemmt die Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH), ein Enzym, das
für die de Novo Pyrimidinsynthese essenziell ist.
o Blockade der Lymphozytenproliferation. Hemmung von NFkß und Tyrosinkinase-
Hemmung von IL-1 und MMPs, Reduktion von Adhäsionsmolekülen.
 NW: Wundheilungsstörungen!!! (vor OP nicht nur absetzten, sondern auch auswaschen, da
die Spiegel durch enterhepatischen Kreislauf bleibt, ein harz fängt es im Darm ab)
Vor Schwangerschaft LEF auch absetzten und auswaschen
 Übliche Dosis: 100 mg für drei Tage, dann 20 bis 40 mg täglich
p.o. NW: extrem lange HWZ. GI-Beschwerden, Hepatotox., Allergische Reaktionen, Hyperto-
nie, ZNS-Störungen.

Mycophenolsäure (MMF)
 Wirkmechanismen:
Ester, der durch Hydrolyse in die Säureform (Mycophenolsäure)überführt wird. Hemmt als
nicht kompetitiver reversibler Hemmstoff Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Hemmung
der intrazellulären Guanosin-Konzentration, Verminderung der DNA und RNA Synthese.
Hemmung der Lymphozytenproliferation, Reduktion von IL-2 und IL-4, IFN-gamma, Adhäsi-
onsverminderung (Reduktion der Expression von Adhäsionsmolekülen).
 NW
Gastrointestinal (v.a. Diarrhoe), reversible Blutbildveränderungen, erhöhte Infektionsrate,
Tinnitus, Schlafstörungen
 mit Mycophenolat mofetil-Na NW ↓ aber Studien noch nicht
 Übliche Dosis: 2 x 1 g p.o.
 Es gibt immer große Probleme bei der Zulassung, da die Studie so angelegt war, dass sie die
Überlegenheit der MMF gegenüber Cyclophosphamid beweisen wollte. Es wirkt aber gleich
gut.

Problem Lymphome/Malignome
 MTX exzellente Sicherheitsrate, dass ‚Malignitätsrisiko NICHT erhöht!
 MMF leider noch nicht durch Studien belegt
 Cyclophosphamid: sehr umfangreiches Screening auf Malignome nötig!!!

Mandy Kim Rau


31 Rheumatologie

Cyclosporin A (CSA)
 Wirkmechanismen
o Zyklisches Undekapeptid aus dem Pilz Tolypoclasiuminflatum.
o Selektive Hemmung der (T-) Lymphozyten. (auch Einsatz bei T-Zell-Lymphomen)
o Hemmung der Freisetzung von IL-2 aus den TH Zellen. Auch Hemmung von IL-3,IL-4, IFN-
a, IL-2R. CSA bindet an und hemmt die zytosolischen Proteine aus der Familie der Ciclo-
philine= an Faltungs- und Transportprozessen für Proteine beteiligte Enzyme. CSA hemmt
die Phosphatase-Aktivität von Calcineurin.
 NW:
Hypertrichose ( Eher Reservemedikament, weil viele Patienten abbrechen), Tremor (bei
Überdosierung), Gingivahyperplasie, Nephrotoxizität (reversibel und irreversibel), Ödeme, Hy-
pertonie, ZNS-Störungen bis hin zu Leukenzephalopathie.
 Übliche Dosis: 3-5 mg/kg KG (2 Tagesdosen)
 Eher Reservemedikament, weil viele Patienten abbrechen

Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus


 Wirkmechanismen:
o Sirolismus (Rapamune): hemmt das Immunophilin
FK-Binding Protein-12, dieser Komplex inhibiert das „Target of Rapamycin“ (mTOR), eine
Schlüssel-Kinase.
o Tacrolismus (Prograf): Makrolid aus Streptomyces. Ähnlich wie CSA, Hemmung der T-
Lymphozyten-Funktion.
o Everolimus (Certican): kein Calcineurininhibitor. Blockiert das Proliferationssignal für
Lymphos und glatte Gefäßmuskelzellen. Komplexbildung mit FKB-12, Hemmung von
FRAP.
 NW:
Nierenfunktionsstörunten, Hyperlipidämie, Zytopenie, Infektionen, GI, Hyperglykämie

Cyclophosphamid (CYC)
 Wirkmechanismen:
o Alkylans, N-Lost-Derivat. Prodrug.
o Zwischenprodukt Acrolein,
o wirksamer Metabolit Chlorethylphosphordiamid, das zu Carboxyphosphamid (wirksamer
Metabolit) oxidiert.
 NW:
o starke Urotoxizität (scheiden fast reines Blut aus) durch Acrolein (Zystitis, Hämaturie).
 Gabe von MESNA: bindet Acrolein und wird zusammen renal ausgeschieden.
o NW (hochdosiert): Haarausfall, Übelkeit, Schleimhautschäden, Panzytopenie, Infertilität
o Über 30g kumulativ: erhöhtes Sekundärmalignom-Risiko (MDS, Blasen-Ca, Hauttumore)
 Gängige Therapieschemata und Dosierungen
o NIH Schema
750 mg /m2 KO alle 3 -4 Wochen i.v.
o FAUCI Schema
oral 2 mg/kg KG / Tag p.o.
 Bei lebensbedrohlichen Formen von Vaskulitiden und Kollagenosen

Mandy Kim Rau


32 Rheumatologie

Biologika
TNF-Antagonisten

 KI: Multiple Sklerose,


da Demyelisierende
Erkrankungen eine
NW ist
 Hauttumore häufiger,
sonst eigentlich nicht

Infliximab Etanercept Adalimumab


Struktur Chimärer mAb Fusionsprotein zwischen Humaner mAb
IgG1 und sTNF-R  Kein AK
Bindung an TNF TNF, Lymphotoxin TNF
HWZ 8-9,5 Tage 4-5 Tage 12-14 Tage
MW 149 kDa 150 kDa 148 kDa
Administration Iv Sc Sc
Präparation Lyo Lyo Liquid
Dosierung 3-10 mg/kg alle 4-8w 25mg, 2x/w 40mg, alle 2w oder /w

IL-1-Rezeptor Antagonist Anakinra (Kindert)


 Struktur rekombinanter humaner IL-1-Rezeptorantagonist
 Bindung an IL-1 Rezeptor
 HWZ ?
 Administration sc
 MW 17.3 kDa
 Präparation liquid
 Dosierung 100mg täglich
 Anwendung mit/ohne MTX

Rituximab (MabThera) RTX


 Wirkmechanismus:
AK bindet an CD20, so dass die maligne B-Zelle von Killerzellen und den Komplementfakto-
ren erkannt und eliminiert werden.
 NW:
allergische Reaktionen, HACA Bildung
 Dosierung:
2x 1000mg i.v. im Abstand von 15 Tagen, Wdh nach B-Lymphozyten-Zahl/Klinik, Wirkung
kann über ein halbes Jahr anhalten

Mandy Kim Rau


33 Rheumatologie

Abatacpt
 Struktur: Fusionsprotein aus dem Fc-Teil des IgG1 und des humanem CTLA-4 (= cytotoxic T-
lymphocyte-associated-antigen 4)
 Wirkmechanismus:
Durch die CTLA-4-Domäne kann Abatacept an CD80 und CD86 von Antigenpräsentierenden-
Zellen (APC) binden und somit die Costimulation der T-Zelle durch eine APC unterbinden.
 NW:
opportunistische Infektionen (geringeres Risiko wie bei TNF-α-Antagonisten), ZNS Demyelini-
sierungen
 Dosierung
10mg/kg KG i.v. Tag 1, 15, 29, dann alles 28 Tage

Weitere Biologika (off label)


 Daclizumab, Basiliximab(IL-2-Antikörper) - zugelassen für Abstoßungsreaktionen
 Campath (Anti-CD25-Antikörper) - zugelassen für T-Zell-Lymphome
 Natalizumab (alpha4ß1 Integrin-AK - Studien für MS, Abstoßung/GvHD) label)

Krankheitsmodifikation Rheumatoide Arthritis


Substanz Zeit bis Toxizität Kommentar
Benefit
MTX 1-2 mo Moderat Effektivste Einzelsubstanz, gute benefit-risk-ratio
HCQ 2-6mo Niedrig Moderater Effekt, niedrige Kosten
LEF 4-12mo niedrig Entspricht MTX, hepatotoxisch
SSZ 1-3mo Niedrig Moderater Effekt, niedrige Kosten
CYC 2-4mo Niedrig Gegen Plazebo überlegen, nephrotox.
Gold oral 4-6mo Niedrig Limitierte klein. Effektivität
Gold i.v. 3-6mo Moderat Verzöderte Wirkung, verringer Progression, Remissionen
selten, Engmaschiges Monitoring
AZA 2-3mo Moderat Verzögerte Wirkung, mäßig effektiv
 Milde RA: NSAR/Steroide
 Moderat: + DMARDs
 Schwer: + Biologika

Tocilizumab
 WM: hemmt IL-6-Rezeptor-abhängige Signalwege
 Folge: CRP geht gegen Null, da Il-6 gegen null geht unabhängig was Patient hat. Man erkann-
te für eine Zeit die Divertikulitis nicht mehr
 Heute Patientenpass, in dem vermerkt wird, das CRP nicht gewertet werden darf

Stammzelltransplantation in Tübingen regelmäßig bei Sklerodermie

Mandy Kim Rau