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2020

INTERNISTEN UPDATE

UPDATE
INNERE MEDIZIN 2020
UPDATE
INNERE MEDIZIN 2020

Das Handbuch UPDATE INNERE MEDIZIN 2020 ist ein kompakter medizinischer Leitfaden mit
topaktuellen Daten und unabhängigen Inhalten. Es behandelt die wichtigsten internationa-
len Publikationen des zurückliegenden Jahres mit Fokus auf klinische Studien.

Das Autoren-Team des Handbuchs besteht aus renommierten Experten des Fachgebiets.
Sie liefern eine prägnante Zusammenfassung der Veröffentlichungen, bewerten die Studien-
ergebnisse und geben konkrete Empfehlungen für die Umsetzung in der Praxis.

Das Konzept des Update-Handbuchs bietet einen umfassenden Überblick zu allen Kernthemen
mit jährlicher Aktualität und macht es damit zum Standardwerk des Fachgebiets.

Sponsoren

Konzept & Veranstalter Kooperationen Schirmherrschaft


1
Diabetologie/Ernährungsmedizin

INHALT
Andreas Hamann, Bad Homburg

2
Endokrinologie
Dagmar Führer, Essen

3
Gastroenterologie I
Franz Ludwig Dumoulin, Bonn

4
Gastroenterologie II
Peter Layer, Hamburg

5
Hämatologie/Onkologie
Hans-Georg Kopp, Stuttgart

6
Hot Topic: Neurologie
Matthias Sitzer, Herford

7
Hot Topic: Palliativmedizin
Roman Rolke, Aachen

8
Hot Topic: Psychiatrie
Dieter F. Braus, Wiesbaden

9
Infektiologie
Siegbert Rieg, Freiburg

10
Kardiologie I
Sven Waßmann, München

Wissenschaftliche Leitung
und Herausgeber:

11
Kardiologie II
Christian Ell
Gunnar Klein, Hannover
Dagmar Führer
Gerd Hasenfuß
Lothar Kanz
Bernhard Manger
12
Nephrologie
Werner Scherbaum
Julia Weinmann-Menke, Mainz
Tobias Welte

13
Pneumologie
Marek Lommatzsch, Rostock

14
Rheumatologie
Markus Gaubitz, Münster
Autorenschaft – UPDATE INNERE MEDIZIN 2020

Prof. Dr. Andreas Hamann


Hochtaunus-Kliniken Bad Homburg
1 Prof. Dr. Dieter F. Braus
Helios Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken Wiesbaden
8
Medizinische Klinik IV Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und
Zeppelinstraße 20, 61352 Bad Homburg Psychotherapie
andreas.hamann@hochtaunus-kliniken.de
Diabetes-Praxis Bad Nauheim Ludwig-Erhard-Straße 100, 65199 Wiesbaden
Küchlerstraße 2, 61231 Bad Nauheim susanne.teichler@helios-gesundheit.de

Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer


Universitätsklinikum Essen
2 Prof. Dr. Siegbert Rieg
Universitätsklinikum Freiburg
9
Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinik für Innere Medizin II
Stoffwechsel Abteilung Infektiologie
Zentrallabor – Bereich Forschung und Lehre
Hufelandstraße 55, 45147 Essen Hugstetter Straße 55, 79106 Freiburg
dagmar.fuehrer@uk-essen.de siegbert.rieg@uniklinik-freiburg.de

Prof. Dr. Franz Ludwig Dumoulin


Gemeinschaftskrankenhaus Bonn
3 Assoc. Prof. PD Dr. Sven Waßmann
Herzpraxis Pasing
10
Abteilung für Allgemeine Innere Medizin, Facharztpraxis für Innere Medizin, Kardiologie
Gastroenterologie und Diabetologie und Angiologie, Invasive Kardiologie
Haus St. Elisabeth
Prinz-Albert-Straße 40, 53113 Bonn Institutstraße 14, 81241 München
f.dumoulin@gk-bonn.de s.wassmann@kardiologie-pasing.de

Prof. Dr. Peter Layer


Israelitisches Krankenhaus Hamburg
4 Prof. Dr. Gunnar Klein
Herz im Zentrum Hannover
11
Medizinische Klinik Praxis und Klinik für Kardiologie,
Rhythmologie & Elektrophysiologie

Orchideenstieg 14, 22297 Hamburg Georgstraße 10/14, 30159 Hannover


p.layer@ik-h.de info@herz-hannover.de

Prof. Dr. Hans-Georg Kopp


Robert-Bosch-Krankenhaus
5 Prof. Dr. Julia Weinmann-Menke
Universitätsmedizin Mainz
12
Abteilungen Molekulare Onkologie und Schwerpunkt Nephrologie und Nierentransplantation
Pneumologische Onkologie Johannes Gutenberg-Universität
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Auerbachstraße 110, 70376 Stuttgart Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
hans-georg.kopp@rbk.de julia.weinmann-menke@unimedizin-mainz.de

Prof. Dr. Matthias Sitzer


Klinikum Herford
6 Prof. Dr. Marek Lommatzsch
Universitätsmedizin Rostock
13
Klinik für Neurologie Zentrum für Innere Medizin
Abteilung für Pneumologie

Schwarzenmoorstraße 70, 32049 Herford Ernst-Heydemann-Straße 6, 18057 Rostock


matthias.sitzer@klinikum-herford.de marek.lommatzsch@med.uni-rostock.de

Prof. Dr. Roman Rolke


Universitätsklinikum Aachen
7 Prof. Dr. Markus Gaubitz
Interdisziplinäre Diagnostik und Therapie
14
Klinik für Palliativmedizin in der Akademie für Manuelle Medizin
an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen von-Esmarch-Straße 50, 48149 Münster


rrolke@ukaachen.de markus.gaubitz@ukmuenster.de
Bitte zurücksenden
INTERNISTEN UPDATE 2021 per E-Mail als Scan oder Foto an
5. und 6. November 2021, Hamburg internisten-update@wikonect.de
per Fax an + 49 (0) 611 949154-99
19. und 20. November 2021, Köln/München Teilnehmerregistrierung: wikonect GmbH
Hagenauer Str. 53, 65203 Wiesbaden
26. und 27. November 2021, Wiesbaden/Berlin Telefon: + 49 (0) 611 949154-29

Onlineanmeldung

Anrede:   Herr  Frau


Titel, Vorname und Name Abweichende Rechnungsanschrift bitte ggf. als Anlage beifügen.

Institut / Praxis Abteilung

Straße

PLZ, Stadt Land

Telefon Telefax

E-Mail HB

Ja, ich bin damit einverstanden, Informationen zu Veranstaltungen und spezielle Angebote der med update GmbH sowie der Unternehmen des Partner-
netzwerks (med publico GmbH, promedicis GmbH, wikonect GmbH, streamedup! GmbH – Details siehe www.meducating.de) per E-Mail zu erhalten, und
Einwilligung ich bin auch mit einer Weiterleitung meiner personenbezogenen Daten an die genannten Unternehmen zu diesem Zweck einverstanden. Die Einwilligung
kann ich jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen.

Teilnahmegebühren Update-Seminar Ermäßigungen

Frühbucher* 375 €
  Assistenzärztin/arzt *** – 25 €
Reduziert 450 €
Erhältlich bis eine Woche vor Veranstaltungsbeginn   DGIM-Mitglied *** – 25 €
Regulär 550 €
Mitglied Marburger Bund – Mitglieds-Nr.: – 25 €
Die Teilnahme ist ausschließlich Ärztinnen/Ärzten und medizinischem Fachpersonal vorbehalten.
***   Nachweis bis Montag vor Veranstaltung an o. g. Faxnummer/E-Mail senden.
Das Fortbildungsseminar wird anteilig durch Unternehmen aus der Industrie finanziell unter-
stützt. Auf Wunsch ist eine Teilnahme zu Vollkosten möglich. Diese Gebühr berechnet sich
aus den Gesamtkosten der Update-Seminare ohne Berücksichtigung der Einnahmen durch
Sponsoren.

Vollkostengebühr Frühbucher* 595 €


670 €
Keine weiteren Ermäßigungen möglich. Erhältlich bis 30. Dezember 2020.
*  Für das Internisten Update 2021 ist
die CME-Zertifizierung beantragt. beantragt

Wählen Sie Ihre Seminarunterlagen

  Handbuch  ODER  eBook inkl. **

  Handbuch UND eBook + 50 €


**
 Handbuch oder eBook ist in der Teilnahmegebühr enthalten.
(Alle Gebühren inkl. der gültigen gesetzlichen MwSt.)

Ja, ich bin damit einverstanden, Informationen/Angebote des Springer Medizin Verlags, Heidelberger Platz 3, 14197 Berlin (z. B. zu Fachzeitschriften und
Einwilligung Onlineangeboten) per E-Mail-Newsletter zu erhalten, und ich bin auch mit einer Weiterleitung meiner personenbezogenen Daten an das genannte Un-
ternehmen zu diesem Zweck einverstanden. Die Einwilligung kann ich jederzeit ohne Angabe von Gründen widerrufen.

Bitte beachten Sie: Die Update-Seminare werden von der med update GmbH, Hagenauer Straße 53, 65203 Wiesbaden veranstaltet. Die Organisation und Durchführung hat
die med update GmbH der wikonect GmbH, Hagenauer Straße 53, 65203 Wiesbaden übertragen. Die wikonect GmbH berechnet im eigenen Namen die Teilnahmegebühren, die auf das
jeweilige Konto der wikonect GmbH zu überweisen sind.

Informationen zum Datenschutz


Wir verarbeiten Ihre o. a. Daten ausschließlich zur Abwicklung Ihrer Anmeldung. Darüber hinaus im Rahmen Ihrer jeweils erteilten Einwilligung. Die Daten werden nach Zweckentfall und
Ablauf aller gesetzlich vorgeschriebenen Aufbewahrungspflichten gelöscht. Auf das Recht auf Auskunft über die gespeicherten Daten sowie auf Berichtigung oder Löschung oder auf
Einschränkung der Verarbeitung und das Widerspruchsrecht gegen die Verarbeitung sowie das Recht auf Datenübertragbarkeit wird hiermit hingewiesen. Ebenso auf das Bestehen eines
Beschwerderechts bei einer Aufsichtsbehörde für den Datenschutz. In allen Fragen des Schutzes Ihrer personenbezogenen Daten können Sie sich an unseren Datenschutzbeauftragten
wenden: Boris Koppenhöfer, E-Mail: privacy@med-update.com.

Zahlungs- und Stornierungsbedingungen


Die Zahlung der Teilnahmegebühren wird mit der Rechnungsstellung unmittelbar nach Anmeldung fällig. Rechnungen zur Teilnahme an der Veranstaltung werden nur zu Händen der Teil-
nehmenden verschickt, mit deren Rechnungsanschrift versehen und vorzugsweise per E-Mail versendet. Wir bitten um gebührenfreie Überweisung der Teilnahmebeträge erst nach Erhalt
der Rechnung. Nachweise für eine Ermäßigung sind erforderlich und müssen bis Montag vor Veranstaltungsbeginn übermittelt werden. Nachweise, die nach der Frist eingehen, können nicht
berücksichtigt werden. Nach Ablauf der Frist erfolgt eine automatische Nachberechnung der Ermäßigungsgebühr. Sollten Änderungen in der Registrierung erforderlich sein, so wenden Sie
sich bitte per Post, Fax oder E-Mail an die wikonect GmbH. Bei Seminaren mit mehreren Veranstaltungsorten ist eine Umbuchung gegen eine Bearbeitungsgebühr in Höhe von 20,– € mög-
lich, sofern freie Plätze verfügbar sind. Die Anmeldung ist personengebunden und nicht übertragbar. Stornierungen müssen schriftlich erfolgen. Bei einer Stornierung bis 7 Tage vor Veran-
staltungsbeginn wird eine Stornierungsgebühr in Höhe von 35,– € erhoben. Bei Stornierungen nach diesem Termin erfolgt keine Rückerstattung der Teilnahmegebühr. Die volle Teilnahme-
gebühr ist auch zu zahlen, wenn angemeldete Personen nicht zur Veranstaltung erscheinen. Die Seminare finden nur bei Erreichen einer Mindestzahl an Anmeldungen statt. Die med update
GmbH behält sich vor, Referierende auszutauschen, Seminare räumlich oder zeitlich zu verlegen oder abzusagen und Änderungen im Programm vorzunehmen. Wird ein Seminar abgesagt,
werden bereits gezahlte Gebühren in voller Höhe erstattet. Weitergehende Schadensersatzansprüche sind ausgeschlossen.

Rechtsverbindliche Anmeldung Hamburg Köln München Wiesbaden Berlin

Ort, Datum Unterschrift


INFOBLATT Klinische Studien

Diese Kurzübersicht erläutert die wesentlichen Grund- krankung festzustellen. Kohortenstudien können pro-
begriffe Klinischer Studien und dient den Update-Teil- spektiv oder retrospektiv durchgeführt werden.
nehmern als Information zu den wichtigsten Studien- Quelle: Glossar des DNEbM, Version Oktober 2011, Stichwort „Kohortenstudie“

typen und Studienmethoden sowie deren Bewertung.


Sie erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Als Meta-Analyse
Informationsquellen dienten die Glossare des Deut- Statistisches Verfahren, um im Rahmen einer syste-
schen Netzwerks Evidenzbasierte Medizin (DNEbM), matischen Übersicht die Ergebnisse mehrerer Studien,
des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im die die gleiche Frage bearbeiten, quantitativ zu einem
Gesundheitswesen (IQWiG), des Ärztlichen Zentrums Gesamtergebnis zusammenzufassen und dadurch die
für Qualität in der Medizin (ÄZQ), des Deutschen Re- Aussagekraft (Ergebnissicherheit) gegenüber Einzel-
gisters Klinischer Studien (DRKS) sowie des Oxford studien zu erhöhen.
Centre for Evidence-based Medicine (CEBM). Quelle: Glossar des IQWiG, Stichwort „Meta-Analyse“

Randomisierte kontrollierte Studie/randomized


Unterschiedliche Studiendesigns controlled trial, RCT
Mit dem Studiendesign wird der methodologische Eine experimentelle Studie, bei der die Patienten nach
Aufbau einer Studie bezeichnet. Ein gutes Studiende- einem Zufallsverfahren (mit verdeckter Zuordnung)
sign versucht Einflüsse, die das Ergebnis des Testver- auf die Therapie- bzw. die Kontrollgruppe verteilt
fahrens verfälschen können, zu verhindern. Im Fol- (Randomisierung) und auf das Auftreten der festge-
genden sind einige oft angewendete Studientypen legten Endpunkte in den einzelnen Gruppen nachbe-
erläutert. obachtet werden.
Quelle: Glossar des DNEbM, Version Oktober 2011, Stichwort „Randomisierte
kontrollierte Studie (RCT)“
Fall-Kontroll-Studie/case control study
Retrospektive Beobachtungsstudie, bei der eine Grup-
Systematischer Review
pe von Personen mit einer Zielerkrankung („Fälle“)
(Synonym: Systematische Übersicht)
und eine Gruppe von Personen ohne die Erkrankung
Sekundärforschung, bei der zu einer klar formulierten
(„Kontrollen“) bezüglich des Vorhandenseins von Ex-
Frage alle verfügbaren Primärstudien systematisch
positionsfaktoren (Risiko- oder protektive Faktoren)
und nach expliziten Methoden identifiziert, ausge-
verglichen werden. Fall-Kontroll-Studien eignen sich
wählt und kritisch bewertet und die Ergebnisse extra-
besonders für medizinisch-epidemiologische Fragen,
hiert und deskriptiv oder mit statistischen Methoden
die die Ätiologie seltener Erkrankungen oder seltene
quantitativ (Meta-Analyse) zusammengefasst wer-
Therapienebenwirkungen betreffen.
den. Nicht jeder systematische Review führt zu einer
Quelle: Glossar des DNEbM, Version Oktober 2011, Stichwort „Fall-Kontroll-Studie“
Meta-Analyse.
Quelle: Glossar des DNEbM, Version Oktober 2011, Stichwort „Systematischer
Kohortenstudie Review“

Vergleichende Beobachtungsstudie, in der Personen


(Kohorte) mit bzw. ohne eine Intervention/Exposi-
tion (zu der sie nicht von dem Studienarzt zugeteilt
wurden) über einen definierten Zeitraum beobachtet
werden, um Unterschiede im Auftreten der Zieler-
Einordnung von Studien in eine Studienphasen bei der Entwicklung
Evidenzklassifikation von Arzneimitteln
Unter Evidenzklassifikation (Evidenzstufen, Hierarchie Die Entwicklung eines Arzneimittels durchläuft ver-
der wissenschaftlichen Evidenz, levels of evidence) schiedene präklinische und klinische Studienphasen,
versteht man die hierarchische Anordnung von Studi- die wie folgt definiert werden:
entypen entsprechend methodischer Charakteristika
zur Beurteilung der Aussagekraft von Studien hin- Phase 0 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik,
sichtlich der (internen) Validität. Tests mit subtherapeutischen Dosen
Phase I Das zu testende Arzneimittel wird erstma-
Bei Interventionen und therapeutischen Maßnahmen lig am Menschen an einer kleinen
stehen systematische Reviews und randomisierte Anzahl von gesunden Probanden oder an
kontrollierte Studien an oberster Stelle, Expertenmei- einer sorgfältig definierten Patientenpo-
nungen an letzter Stelle der Hierarchie. Evidenzstufen pulation unter kontrollierten Bedingungen
erlauben allerdings keine Einschätzung der klinischen angewandt, um vorläufige Daten über
Relevanz der Studienergebnisse. die Verträglichkeit, Pharmakokinetik und
Quelle: Glossar des Leitlinien-Informations- und Recherchedienstes des ÄZQ,
Stichwort „Evidenzklassifikation“ Pharmakodynamik zu erhalten.
Phase II Therapeutische Exploration. Das zu te-
Es existieren unterschiedliche Klassifikationssysteme stende Arzneimittel wird einer begrenz-
nebeneinander, und es gibt keinen Standard, der im- ten Anzahl von Patienten verabreicht, bei
mer verwendet wird. Angelehnt an das Schema des deren Indikation eine Wirkung angenom-
Oxford Centre for Evidence-based Medicine schlägt men wird. Diese Studienphase wird oft
die ärztliche Selbstverwaltung des Gemeinsamen in Phase IIa und Phase IIb unterteilt: Phase-
Bundesausschusses (G-BA) die Einordnung von Studi- IIa-Studien sind klinische Pilotstudien, die
en in fünf Evidenzklassen vor und definiert die einzel- primär die Arzneimittelsicherheit evaluie-
nen Evidenzgrade wie folgt: ren, während Phase- IIb-Studien die Wirk-
samkeit, insbesondere den Dosierungsrah-
Ia Systematische Übersichtsarbeiten von Studien men und die Sicherheit untersuchen.
der Evidenzstufe I b Phase III Therapeutische Bestätigung. Das Arznei-
Ib Randomisierte klinische Studien mittel wird in groß angelegten Studien ge-
II a Systematische Übersichtsarbeiten von Studien testet, bei denen es um Wirksamkeit und
der Evidenzstufe II b Sicherheit geht. Phase-IIIb-Studien sind
während der Phase III durchgeführte Stu-
II b Prospektive vergleichende Kohortenstudien
dien, die vom Marketing verwendet wer-
III Retrospektive vergleichende Studien
den können, um das Arzneimittel nach Zu-
IV Fallserien und andere nicht vergleichende Studien
lassung auf dem Markt weiter zu fördern.
V Assoziationsbeobachtungen, pathophysiolo-
Phase IV Therapeutische Anwendung. Phase-IV-
gische Überlegungen, deskriptive Darstellungen,
Studien werden nach Marktzulassung
Einzelfallberichte, u. ä.; nicht mit Studien be-
eines Arzneimittels durchgeführt.
legte Meinungen anerkannter Expertinnen und
Modifiziert nach: Glossar des DRKS, Stichwort „Phasen“
Experten, Berichte von Expertenkomitees und
Konsensuskonferenzen
Quellen: Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses, 2. Kapitel,
3. Abschnitt, § 11 Absatz 3 (Stand: 12. Januar 2012); Oxford-CEBM-Schema:
http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025 (Zugriff am 31.10.2012)

med update GmbH, Wiesbaden Hagenauer Straße 53, 65203 Wiesbaden


www.med-update.com Tel.: +49 (611) 73658 - 0
info@med-update.com Fax: +49 (611) 73658 -10
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Seien Sie 2020 Live dabei! Nutzen Sie dieses Jahr die Möglichkeit das Ortho Trauma Update, Gyn Update und Anäs-
thesie Update als interaktiven Livestream zu erleben! Dabei werden alle drei Updates zur Zertifizierung eingereicht.

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dung ist ein paar Tage nach der Ausstrahlung als Video-on-Demand verfügbar.

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Hand in Hand
Mit Ihrer Hilfe ...

Updates unterstützen Hilfsorganisationen


med update unterstützt mit dem Konzept »Updates helfen« förderungswürdige gemeinnützige Organisationen.
Jedem Update-Seminar wird ein vertrauenswürdiges Hilfsprojekt zugeordnet, das seine Arbeit im Rahmen des
jeweiligen Seminars vorstellen kann. Die Kooperation soll langfristig angelegt sein, sodass die Update-Teilnehmer
den Verlauf und die Erfolge des jeweiligen Projekts detailliert verfolgen können.

Patenprojekt des Internisten Updates:

Brepal e.V.
Brepal e.V. wurde in 2011 gegründet, als die Verantwortlichen eines Dorfes
im Westen von Nepal den Internisten Dr. Klaus Eckert um medizinische Hilfe
baten. Banjhakateri ist ein Ort mit 8.000 Einwohnern zwei Tagesreisen von
Kathmandu entfernt. Die Behandlungen begannen in einem kleinen
Lehmhaus unter einfachsten Bedingungen. Mit der finanziellen Hilfe vieler
Spender, unter anderem auch von med update, konnte ein medizinischer
Standard entwickelt werden, der westlichen Ansprüchen entspricht.
Weiterbildung und Supervision des nepalesischen Teams wird durch den
freiwilligen Einsatz deutscher Ärztinnen und Ärzte gewährleistet. So konnten
wir z.B. durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen zur Senkung der
Mütter- und Säuglingssterblichkeit beitragen. Wir legen großen Wert auf
medizinische Prävention.
Die dentale Grundversorgung ist durch die Zusammenarbeit mit den Zahn-
ärzten/innen von Desoca e.V. gewährleistet.
Aus einem rein medizinischen Projekt entstand ein umfassendes Dorfent-
wicklungsprojekt. Im Februar 2018 eröffnete Brepal e.V. ein zweites Projekt
im Osten des Landes. Das Dorf Bigu mit seinem buddhistischen Kloster wurde im Mai 2015 vom Erdbeben komplett
zerstört. Auch hier ist das Konzept von Banjhakateri die Grundlage unserer Arbeit.
Für das Jahr 2021 können Sie wieder einen Kalender in der bekannten Qualität erwerben. Dieser ist zu sehen und zu
bestellen auf der Internetseite www.brepal-kalender.de
Das Internisten Update bietet die Möglichkeit, mehr über das Projekt zu erfahren:
www.brepal.de

Brepal e.V.
Heisiusstraße 38, 28307 Bremen, Telefon +49 (0)421 48 43 205
e-Mail: info@brepal.de, www.brepal.de

Spendenkonto:
Brepal e.V., Kreissparkasse Syke
BLZ: 291 517 00, KTO: 101 109 1871, IBAN: DE52 2915 1700 1011 0918 71
SWIFT-BIC: BRLADE21SYK, Verwendungszweck: Internisten Update
Handbuch UPDATE INNERE MEDIZIN 2020
Wissenschaftliche Leiter und Herausgeber:

Prof. Dr. Christian Ell, Wiesbaden


Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer, Essen
Prof. Dr. Gerd Hasenfuß, Göttingen
Prof. Dr. Lothar Kanz, Tübingen
Prof. Dr. Bernhard Manger, Erlangen
Prof. Dr. Werner Scherbaum, Düsseldorf
Prof. Dr. Tobias Welte, Hannover

ISBN Printausgabe 978-3-86302-900-5


ISBN eBook, Format *.epub 978-3-86302-901-2
ISBN eBook, Format *.mobi 978-3-86302-902-9
ISBN eBook, Format *.ibooks 978-3-86302-903-6
ISBN eBook, Format *.pdf 978-3-86302-904-3

Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte
bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.de abrufbar.

med publico GmbH


Hagenauer Straße 53 • 65203 Wiesbaden • www.med-publico.com

Alle Rechte vorbehalten


© 2020 med update GmbH, Wiesbaden

Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der
Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der
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Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen
der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom
9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig.
Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes.
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berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der
Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden
dürften.

Produkthaftung:
Die Informationen und Publikationen in diesem Handbuch sind von dem Autorenteam nach bestem
Wissen und aktuellem Kenntnisstand sorgfältig zusammengestellt und kommentiert. Die Kommentare
geben ausnahmslos die persönliche Meinung der jeweiligen Autoren wieder. Informationen und
Kommentare stellen keinen Ersatz für die konkrete Therapieentscheidung des Arztes dar, die in dessen
alleiniger Verantwortung liegt.
Die Autoren, der Veranstalter sowie der Verlag übernehmen keinerlei Haftung für etwaige Personen- oder
Sachschäden, die auf einen Rückgriff auf die in diesem Handbuch enthaltenen Informationen und
Kommentare beruhen.

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Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 1

1 DIABETOLOGIE/ERNÄHRUNGSMEDIZIN

1.1 Epidemiologie, Lebensstil und Risikofaktoren

1.2 Neue Leitlinien

1.3 Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes


1.3.1 Metf ormin
1.3.2 Sulf onylharnstoffe und Glinide
1.3.3 Acarbose
1.3.4 Pioglitazon
1.3.5 DPP-4-Inhibitoren
1.3.6 GLP-1-Rezeptoragonisten
1.3.7 SGLT2-Inhibitoren
1.3.8 Kombinationstherapie
1.3.9 Insulin

1.4 Stoffwechselselbstkontrolle

1.5 Schwangerschaft

1.6 Metabolische Chirurgie

1.7 Literatur

Interessenkonflikte
Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages nicht von
wirtschaf tlichen Interessen leiten ließ. Er legt die f olgenden potenziellen
Interessenkonf likte of fen: Boehringer Ingelheim, MSD (Klinische Studien);
Boehringer Ingelheim, Cheplapharm, Kassenärztliche Vereinigung Hessen,
Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanof i (Vortragstätigkeit); Amgen,
Boehringer Ingelheim, Cheplapharm, Daiichi Sankyo, Kassenärztliche
Vereinigung Hessen, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi
(Beratertätigkeit); Novo Nordisk (Aktienbesitz).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 2 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

1.1 Epidemiologie, Lebensstil und Risikofaktoren


Für großes Auf sehen sorgte 2018 die Studie von Ahlqvist et al., in der mit Hilf e
von Daten aus schwedischen Kohorten verschiedene Cluster von Patienten mit
neu auf getretenem nicht primär insulinpf lichtigen Diabetes im Erwachsenenalter
identif iziert wurden (1). Hierzu wurden zunächst 8.980 Fälle von neu auf ge-
tretenem Diabetes aus der ANDIS-Kohorte im Süden Schwedens zwischen
2009 und 2013 näher charakterisiert und dann im Rahmen des nationalen
schwedischen Diabetesregisters weiter beobachtet. Bei Diabetesdiagnose
wurden die f ünf Variablen GAD-Antikörper, BMI, HbA1c, HOMA2-B und
HOMA2-IR bestimmt und zudem das jeweilige Patientenalter zu diesem Zeit-
punkt in die weitere Clusteranalyse einbezogen. Die Verläuf e, einschließlich Ent-
wicklung von Folgeschäden und Verordnung von Medikamenten, wurden mit 3
weiteren schwedischen Kohorten verglichen, so dass insgesamt Daten von ca.
15.000 Individuen zur Analyse zur Verf ügung standen. Es ließen sich daraus 5
verschiedene Cluster von Patienten ableiten und voneinander unterscheiden:

1. Patienten mit GAD-Antikörpern, bei denen wahrscheinlich eine dem Typ-1-


Diabetes ähnliche Erkrankung vorliegt (SAID).

2. Patienten mit deutlichem Insulinmangel mit f rühem Krankheitsbeginn und


hohem HbA1c (SIDD). Diese Patienten brauchten nach 4 Jahren häuf iger
Insulin, hatten einen höheren HbA1c und es trat häuf iger Retinopathie auf .

3. Patienten mit deutlicher Insulinresistenz bei Diagnosestellung, bei denen es


im Verlauf vermehrt zu Nierenschäden kam (SIRD).

4. Patienten mit relativ mildem Diabetes und Adipositas (MOD).

5. Patienten mit mildem Diabetes im höheren Lebensalter (MARD).

Die Cluster 4 und 5 zeigten zumindest nach vier Jahren Beobachtungszeit einen
recht milden Verlauf , erhielten aber eine vergleichbare Diabetestherapie wie die
Patienten in Cluster 3 mit dem erhöhten Nephropathierisiko. Aus dieser Studie
lassen sich nicht nur Unterschiede zwischen verschiedenen Subgruppen von
Patienten mit Typ-2-Diabetes ableiten, sondern auch Konsequenzen f ür eine
stärker individualisierte Therapie ziehen. Obgleich sich diese Einteilung auch in
Patientenkohorten außerhalb Europas bzw. in anderen ethnischen Gruppen
replizieren ließ, ist die „Ahlqvist-Klassif ikation“ noch nicht so recht im diabetolo-
gischen Alltag angekommen.

Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of


type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features:
an analysis using clinical trial data. Dennis JM et al., Lancet Diabetes
Endocrinol. 2019; 7:442–451. (2)

In dieser Studie wurden die von Ahlqvist et al. (1) identif izierten Cluster auf das
Patientenkollektiv der randomisierten, prospektiven ADOPT-Studie (n = 4.351
Personen mit neu diagnostiziertem Diabetes) übertragen und Krankheits-
progression bzw. Therapieverlauf analysiert. Zudem wurde ein Vergleich der
Clusteranalyse mit simpleren klinischen Merkmalen zur Stratif izierung von
Patienten angestellt und an den Patientendaten der RECORD-Studie (n = 4.447
Teilnehmer) verif iziert.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 3

Die aus den Daten der ADOPT-Studie identif izierten Cluster stimmten mit jenen
von Ahlqvist et al. überein. Es f anden sich zwischen den Clustern Unterschiede
in der Diabetesprogression, wobei sich die entsprechende Variabilität auch allein
mit dem Alter bei Erstdiagnose bereits überwiegend erklären ließ. Auch die
Inzidenz einer chronischen Nierenerkrankung war zwischen den Clustern
unterschiedlich, wobei der simple Parameter eGFR zu Studienbeginn eine
bessere Vorhersagekraf t f ür die Zeit bis zur Entwicklung einer chronischen
Nierenerkrankung hatte. Es f anden sich Unterschiede zwischen den Clustern in
Bezug auf das Ansprechen auf die verschiedenen eingesetzten Therapien. So
war der Einsatz eines Glitazons vorteilhaf t im Cluster mit deutlicher Insulin-
resistenz (SIRD), während die Sulf onylharnstofftherapie sich in dem Cluster mit
mildem Diabetes im höheren Lebensalter (MAD) als vorteilhaf t erwies. Auch hier
zeigten sich jedoch simple klinische Merkmale f ür die Zuordnung eines individu-
ellen Patienten zu einer Therapiestrategie gegenüber den Clustern als über-
legen.

Kommentar: Eine sehr interessante Analyse, die im Hinblick auf die


Stratif izierung von Patienten in f rüheren Stadien ihrer „Diabeteskarriere“
zugunsten simplerer Parameter argumentiert. Der Charme dieser Daten besteht
nicht zuletzt darin, dass sie aus einem sehr gut kontrollierten Kollektiv
randomisierter Studien stammen. Es bleibt abzuwarten, welche Strategien sich
letztlich im Rahmen einer personalisierten Medizin beim Typ-2-Diabetes
durchsetzen werden. Wünschenswert wäre, dass derartige Analysen auch noch
an weiteren verf ügbaren Kollektiven aus Langzeit- bzw. Endpunktstudien
durchgef ührt werden.

Auch wenn es viele Studien gibt, die eine enge Assoziation von Adipositas und
Typ-2-Diabetes auf zeigen, so gibt es keinen f ormalen Beweis f ür einen kausalen
Zusammenhang. Dies wäre nur möglich, wenn man in einer kontrollierten Studie
Personen in eine Gruppe mit anzustrebendem Normgewicht und eine mit
Übergewicht bzw. Adipositas randomisieren würde. Daher vertreten Kritiker
bisweilen die Hypothese, dass Personen mit Typ-2-Diabetes nicht durch
Übergewicht den Diabetes bekommen haben, sondern dass Personen mit Typ-
2-Diabetes einf ach übergewichtig sind. Dies entspricht der Argumentation, wie
sie auch von den einschlägigen Interessengruppen bei Nikotin- und Zucker-
konsum angef ührt wird. Mit dem Prinzip der Mendelschen Randomisierung ist
es nun möglich, mit Hilf e von Daten aus Beobachtungsstudien kausale Zu-
sammenhänge zu beschreiben. Dabei werden Personen nach genetischen
Markern randomisiert. Diese zuf ällige Verteilung wird als Randomisierungs-
schema in epidemiologischen Datensätzen genutzt.

Homogeneity in the association of body mass index with type 2 diabetes


across the UK Biobank: A Mendelian randomization study. Wainberg M et
al., PLoS Med. 2019; 16: e1002982. doi: 10.1371/journal.pmed.1002982. (3)

Mit Hilf e der Mendelschen Randomisierung wurde in einer aktuellen Arbeit der
Zusammenhang von Body Mass Index (BMI) und dem Risiko eines Typ-2-
Diabetes untersucht. Dazu wurde eine sogenannte „multi-stratum“ Mendelsche
Randomisierung bei 287.394 nicht-verwandten Personen aus der UK Biobank
Studie durchgef ührt. Die Teilnehmer im Alter zwischen 40 und 69 Jahren wurden
zwischen 2006 und 2010 in die Studie auf genommen. Zur Analyse erf olgte eine
Stratif izierung nach dem BMI, der Familienanamnese f ür Diabetes und einem
genomweiten polygenetischen Diabetesrisiko-Score. Der primäre Endpunkt der

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 4 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Studie war die Odds Ratio f ür Diabetes pro 1 kg/m2 BMI-Reduktion in der ge-
samten Kohorte und jedem Mendelschen Stratum.

Die Diabetesprävalenz zeigte einen deutlichen Anstieg bei den Variablen BMI,
Familienanamnese f ür Diabetes und den polygenetischen Risiko-Score. Die pro-
gnostizierte Risikoreduktion durch Gewichtsverlust war auf f allend vergleichbar
bei unterschiedlichen BMI- und genetischen Risikokategorien.

Durch einen Gewichtsverlust ist eine deutliche Reduktion des Diabetesrisikos


auch bei Personen mit geringerem Risiko, möglich. So ist eine BMI-Reduktion
von jeweils 1 kg/m2 mit einer 1,37-f achen (95 %CI 1,12–1,68) Reduktion des
Diabetesrisikos in nicht-übergewichtigen Personen mit einer negativen
Familienanamnese vergleichbar einer 1,21-f achen Reduktion (95 %CI 1,13–
1,29) bei adipösen Personen mit positiver Familienanamnese.

Abb. 1: Typ-2-Diabetesprävalenz in Abhängigkeit von BMI, Familienanamnese für Typ-2-


Diabetes und polygenetischem Risiko-Score. Wainberg M et al., PLoS Med. 2019; 16:
e1002982. doi: 10.1371/journal.pmed.1002982. (3)

Diese Daten zeigen in einer Populations-basierten Studie, dass ein niedriger


BMI durchgehend mit einem niedrigeren Diabetesrisiko assoziiert und auch
unabhängig von Familienanamnese oder genetischem Score f ür Diabetes ist.
Die Autoren f olgerten, dass Personen ihr Diabetesrisiko substanziell durch eine
Gewichtsabnahme reduzieren können, was ja wiederum auch durch Inter-
ventionsstudien belegt ist.

Projected U.S. state-level prevalence of adult obesity and severe obesity.


Ward ZJ et al., N Engl J Med. 2019; 381: 2440-2450. (4)

Unabhängig von der Bedeutung der Gewichtskontrolle steigt das mittlere Köper-
gewicht weltweit in den meisten Populationen an. Für Deutschland gibt es keine
aktuellen Zahlen, in den USA wird die Gewichtsentwicklung dagegen regel-
mäßig erf asst. In einer aktuellen Studie wurde die Gewichtsentwicklung der
letzten 30 Jahre in den USA untersucht und Prognosen f ür die Entwicklung bis
zum Jahr 2030 gegeben. Bisherige Untersuchungen zum Körpergewicht
basierten auf Selbstangaben der Bef ragten und daher kommt es in der Regel zu
einer Unterschätzung, speziell bei ausgeprägter Adipositas. Die Autoren dieser
Studie haben nun ein Verf ahren entwickelt, das f ür diesen Einf lussfaktor
korrigiert. Es wurden die BMI-Daten von 6.264.226 Erwachsenen (18 Jahre oder

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 5

älter) des Behavioral Risk Factor Surveillance System Survey (1993–1994 und
1999–2016) genutzt. Diese Daten wurden mit Hilf e weiterer Daten aus dem
National Health and Nutrition Examination Survey korrigiert, bei dem neben
Selbstangaben auch das Gewicht und die Größe gemessen wurden. Die
Ergebnisse prognostizieren, dass in den USA im Jahr 2030 jeder zweite
Erwachsene adipös sein wird (48,9 %, 95 %CI 47,7–50,1). In 29 Staaten der
USA wird die Prävalenz der Adipositas mehr als 50 % betragen, und in keinem
Staat unter 35 % sein. Jeder vierte erwachsene Amerikaner wird bis zum Jahr
2030 eine ausgeprägte Adipositas von mindestens Grad II (BMI > 35 kg/m2)
haben (24,2 %; 95 %CI 22,9–25,5) und in 25 Staaten wird die Prävalenz höher
als 25 % sein. Besonders betrof f en von der ausgeprägten Adipositas werden
Frauen (27,6 %; 95 %CI 26,1–29,2), Personen mit af roamerikanischem
Hintergrund (31,7 %; 95 %CI 29,9–33,4) und Personen mit einem niedrigen
Einkommen (31,7 %; 95 %CI 30,2–33,2) sein.

Abb. 2: Korrigierte Prävalenz der Adipositas und der ausgeprägten Adipositas (BMI
> 35 kg/m2) im zeitlichen Verlauf in den USA. Ward ZJ et al., N Engl J Med. 2019; 381: 2440-
2450. (4)

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 6 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Kommentar: Diese Daten müssten eigentlich zu einem Umdenken f ühren.


Wichtig wäre auch, dass wir in Deutschland verlässliche Daten bekommen. Die
letzte systematische Datenerhebung, die Nationale Verzehrstudie II, wurde im
Zeitraum November 2005 bis Januar 2007 durchgef ührt, also vor mehr als 13
Jahren. Vergleichbar der globalen Erwärmung werden schleichende Ent-
wicklungen lange von der Öf f entlichkeit nicht wahrgenommen.

Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast


cancer. André F et al., N Engl J Med 2019; 380:1929-1940. (5)

Time course and management of key adverse events during the


randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus
fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Rugo HS
et al., Ann Oncol 2020; 31: 1001-1010. (6)

Was hat die medikamentöse Behandlung des f ortgeschrittenen Mamma-


karzinoms mit dem Typ-2-Diabetes zu tun? Auf den ersten Blick und bisher eher
wenig, aber das hat sich mit der kürzlichen Zulassung des PI3-Kinase-Inhibitors
Alpelisib geändert. Bei ca. 40 % der Hormonrezeptor-positiven und HER2-
negativen Mammakarzinome f indet sich im Tumor die PIK3CA-Mutation der PI3-
Kinase. Die Relevanz der PI3-Kinase f ür die Insulinsignaltransduktion und somit
den Glukosestoffwechsel ist wiederum bestens dokumentiert. In f rühen Studien
konnte f ür den PI3K-alpha-spezif ischen Inhibitor Alpelisib eine anti-Tumor-
Wirkung nachgewiesen werden.

In dieser Phase-III-Studie an 572 Patientinnen f ührte die Kombination von


Fulvestrant + Alpelisib (300 mg täglich) im Vergleich zu Fulvestrant + Placebo in
einer Subgruppe von 341 Patientinnen mit gesicherter PIK3CA-Mutation über
ein medianes Follow-up von 20 Monaten zu einem signif ikant längeren Über-
leben ohne Tumorprogression (11,0 vs. 5,7 Monate; Hazard Ratio f ür
Progression oder Tod 0,65; 95 %CI 0,50–0,85; p < 0,001). Bei Patientinnen mit
Karzinomen ohne die PIK3CA-Mutation betrug die HR 0,85 (95 %CI 0,58–1,25),
so dass sich f ür diese Subgruppe kein signif ikanter Vorteil durch die Gabe von
Alpelisib ergab. In der Population mit PIK3CA-Mutation f and sich ein deutlich
höheres Ansprechen der Therapie mit Fulvestrant + Alpelisib vs.
Fulvestrant + Placebo (26,6 vs. 12,8 %), bei den Patientinnen mit weiter f ort-
geschrittener Erkrankung betrug die Ansprechrate 35,7 vs. 16,7 %.

Die häuf igste Nebenwirkung unter Alpelisib vs. Placebo war die Entwicklung
einer Hyperglykämie (63,7 % vs. 9,8 %) unterschiedlicher Schwere. Diese ließ
sich teilweise mit Metf ormin beherrschen, erf orderte jedoch nicht selten auch
Kombinationstherapien einschließlich der Gabe von Insulin. Dabei traten höher-
gradige Hyperglykämien mit Nüchternglukose > 250 mg/dl, die gemäß Studien-
protokoll auch eine Unterbrechung der Gabe von Alpelisib bzw. Placebo
erf orderten, bei 36,6 % der Patientinnen unter Alpelisib und bei nur 0,7 % in der
Kontrollgruppe auf . Die mediane Zeit nach Start der Medikation mit Alpelisib bis
zur Diagnose einer höhergradigen Hyperglykämie betrug 15 Tage. Anzumerken
ist, dass initial auch Patientinnen mit Diabetes und einem HbA1c von maximal
8,0 % in die Studie auf genommen werden konnten, was im Verlauf aus Sicher-
heitsgründen auf 6,4 % gesenkt wurde.

Kommentar: Die Nebenwirkung einer zum Teil gravierenden Hyperglykämie


lässt sich aus dem Wirkmechanismus von Alpelisib und der Bedeutung der PI3-
Kinase f ür die Insulinsignaltransduktion ableiten. Betrof fene Frauen mit Mamma-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 7

karzinom sollten möglichst bereits vor Therapiebeginn diabetologisch vorgestellt


werden, Blutzuckerselbstkontrolle durchf ühren und abhängig vom BZ-Verlauf
unter der Tumortherapie eine adäquate antidiabetische Therapie erhalten. Hier
eröf f net sich ein komplett neues Feld der Zusammenarbeit zwischen onko-
logisch tätigen Gynäkologen und Diabetologen in Praxis und Klinik. Die optimale
Behandlung der Hyperglykämie unter Alpelisib ist jedoch noch unklar. Experi-
mentelle Daten deuten darauf hin, dass die anti-Tumorwirkung durch Insulin
ungünstig beeinf lusst wird, während Metf ormin hier einen neutralen Ef f ekt zu
haben scheint und SGLT2-Inhibitoren besonders vorteilhaf t sein könnten.
Letztere haben aber Nebenwirkungen und Risiken, die gerade bei Patienten mit
f ortgeschrittener Tumorerkrankung ungünstig sein könnten.

Yield of a public health screening of children for islet autoantibodies in


Bavaria, Germany. Ziegler AG et al., JAMA. 2020; 323: 339-351. (7)

Ein populationsbasiertes Screening auf das Vorhandensein einer multiplen mit


Typ-1-Diabetes assoziierten Autoimmunität wurde bei Kindern zwischen 2–6
Jahren in Bayern von ihren Kinderärzten zwischen 2015 und 2019 angeboten
(Fr1da-Studie). Familien mit Kindern mit positivem Screening-Ergebnis (prä-
symptomatischer Typ1-Diabetes, Stadium 2) wurden eingeladen, eine Schu-
lung, eine Evaluation der glykämischen Stoffwechsellage (HbA1c, oGTT) sowie
eine Nachbetreuung in einem wohnortnahen pädiatrisch-diabetologischen
Schulungszentrum in Anspruch zu nehmen. Es wurden die Daten und Verläuf e
bis zum 31. Juli 2019 analysiert. Neben dem primären Endpunkt i. e. Kategori-
sierung des präsymptomatischen Typ-1-Diabetes Stadiums (Normoglykämie,
Dysglykämie, klinischer Typ-1-Diabetes) wurden die Häuf igkeit der DKA bei
Insulintherapiebeginn sowie die Belastung der Eltern erf asst. Es wurden 90.632
Kinder gescreent (medianes Alter 3,1 Jahre, 48,5 % Mädchen). 280 Kinder
(0,31 %) hatten einen präsymptomatischen Typ-1-Diabetes, 196 (0,22 %) davon
mit einer Normoglykämie, 17 (0,02 %) mit Dysglykämie und 26 (0,03 %) mit
klinischer Diabetesmanif estation und Insulintherapie; 41 Kinder konnten nicht
metabolisch charakterisiert werden. Nach einer medianen Follow-up-Zeit von
2,4 Jahren entwickelten weitere 36 Kinder einen klinischen Typ-1-Diabetes. Das
kumulative 3-Jahres-Risiko f ür Typ-1-Diabetes betrug 24,9 % (95 %CI 18,5–
30,7 %) mit einer jährlichen Rate von 9 %. Zwei Kinder entwickelten eine DKA.
Die Sensitivität der Strategie zur präsymptomatischen Typ-1-Diagnose f ür den
Beginn eines therapiebedürf tigen Diabetes innerhalb von 3 Jahren nach dem
Screening betrug 96,4 % (54 von 56) und die Spezif ität 99,8 % (90.350 von
90.576). Die psychologische Belastung der Mütter war zum Zeitpunkt der
Mitteilung des Screeningergebnisses signif ikant erhöht verglichen mit dem
Score bei Müttern von Kindern ohne positive Antikörper (p = 0,002), aber sie
reduziert sich signif ikant nach 12 Monaten Follow-up (p < 0,001).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 8 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Abb. 3: Kumulatives Risiko für die Entwicklung eines Typ-1-Diabetes bei Kindern aus der
Allgemeinbevölkerung mit multipler Inselzell-Autoimmunität in den ersten 5 Lebensjahren.
Ziegler AG, et al., JAMA. 2020; 323: 339-351. (7)

Kommentar: Erstmalig konnte in Deutschland ein populationsbasiertes


Screening auf das Vorliegen eines präsymptomatischen Typ-1-Diabetes bei
jungen Kindern aus der Allgemeinbevölkerung mit Hilf e der betreuenden Kinder-
ärzte durchgef ührt werden. Dieses Modell wird in Niedersachsen und Hamburg
als Kombinationsscreening von zwei Krankheiten (präsymptomatischer Typ-1-
Diabetes und f amiliäre Hypercholesterinämie, Fr1dolin-Studie) auch evaluiert.

Healthy lifestyle and life expectancy free of cancer, cardiovascular


disease, and type 2 diabetes: prospective cohort study. Li Y et al., BMJ 2020
Jan 8;368:l6669. (8)

50-Jährige, die 5 Faktoren f ür einen gesunden Lebensstil berücksichtigen,


haben eine deutlich längere Lebenserwartung und sind f rei von chronischen
Krankheiten verglichen mit Gleichaltrigen, bei denen keiner der Faktoren Teil
ihres Lebensstils ist. Li et al. haben in ihrer Studie Daten von über 110.000
Mitarbeitern im Gesundheitswesen ausgewertet, die an 2 großen Studien
teilgenommen hatten. Sie analysierten Daten von 73.196 Frauen, die sich
zwischen 1980 und 2014 an der Nurses' Health Study beteiligt hatten und von
38.366 Männern der Health Prof essionals Follow-Up Study, die zwischen 1986
und 2014 rekrutiert worden waren. Alle Teilnehmer f üllten Fragebogen zu
medizinischen und Lebensstil-Faktoren sowie weiteren gesundheitsrelevanten
Variablen aus. Personen, die bereits eine Diagnose f ür Krebs, kardiovaskuläre
Erkrankungen oder Typ-2-Diabetes hatten, wurden von den weiteren Analysen
ausgeschlossen.

Die Forscher entwickelten einen Score f ür einen gesunden Lebensstil, der auf 5
Faktoren basiert:

• Ernährung: Die Werte sollten innerhalb der oberen 40 % im Alternate


Healthy Eating Index liegen, was einer gesunden Ernährung entspricht,

• Rauchen (niemals vs. jemals),

• moderate bis hohe körperliche Aktivität (mindestens 30 Minuten/Tag),

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 9

• moderater Alkoholkonsum (5–15 g/Tag f ür Frauen, 5–30 g/Tag f ür Männer)

• Body-Mass-Index (18,5–24,9 kg/m2)

Für jeden der 5 Faktoren f ür einen gesunden Lebensstil, der auf sie zutrif ft,
erhielten die Teilnehmer einen Punkt. Der Score f ür einen gesunden Lebensstil
variierte dementsprechend von 0 bis 5. Die mittlere weitere Lebenserwartung f ür
Teilnehmer im Alter von 50 Jahren schwankte – je nach Score f ür einen
gesunden Lebensstil – von 31,7 bis 41,1 Jahre f ür Frauen und von 31,3 auf bis
zu 39,4 Jahre f ür Männer. Die zu erwartende Lebensspanne f rei von Krebs,
kardiovaskulären Erkrankungen und Typ-2-Diabetes betrug f ür die 50-Jährigen
zwischen 23,7 Jahren f ür Frauen, die keinen der 5 Lebensstil-Faktoren
umsetzten, bis 34,4 Jahre f ür Frauen, die einen Score von 4 bis 5 hatten. Für
Männer rangierten die entsprechenden Werte zwischen 23,5 und 31,1 Jahren.
Frauen gewannen damit durch den gesunden Lebensstil 10,6 Jahre f rei von
chronischen Erkrankungen, Männer 7,6 Jahre.

Dog ownership and survival after a major cardiovascular event: a register-


based prospective study. Mubanga M et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.
2019 ;12: e005342. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.118.005342. (9)

Dog ownership and survival: a systematic review and meta-analysis.


Kramer CK et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019; 12: e005554. doi:
10.1161/CIRCOUTCOMES.119.005554 (10)

Association between pet ownership and obesity: a systematic review and


meta-analysis. Miyake K et al. Int J Environ Res Public Health. 2020. 17:3498.
doi: 10.3390/ijerph17103498. (11)

Association between dog ownership and type 2 diabetes in later life: the
Helsinki birth cohort study. Laine MK et al. Int J Circumpolar Health. 2019.
78(1):1611328. doi: 10.1080/22423982.2019.1611328. (12)

Pet ownership and cardiovascular health in the US general population.


Krittanawong C et al. Am J Cardiol. 2020; 125: 1158-1161. (13)

Vielf ach wird die Haltung eines Hundes mit günstigeren Voraussetzungen f ür
einen gesunden Lebensstil assoziiert. Vor einigen Jahren wurde bereits über die
Assoziation von Hundehaltung mit der geringeren Inzidenz von kardiovaskulären
Erkrankungen und Sterblichkeit in einer Register-basierten prospektiven
nationalweiten Kohortenstudie in Schweden berichtet. In einer aktuellen Studie
der gleichen Arbeitsgruppe wurde nun in ähnlicher Weise geprüf t, ob der
Hundebesitz auch bei Personen nach einem akuten kardiovaskulären Ereignis
protektive Ef f ekte auf weist (9). Dazu wurden in dem Swedish National Patient
Register alle Patienten identif iziert, die im Alter zwischen 40 und 85 Jahren einen
Myokardinf arkt oder einen Schlaganf all erlitten hatten. Von den 181.696
Patienten mit Myokardinf arkt besaßen 5,7 % einen Hund, bei den 154.617
Patienten mit Schlaganf all waren es 4,8 %. Die Ergebnisse zeigten, dass allein-
lebende Myokardinf arkt-Patienten mit einem Hund eine adjustierte Hazard Ratio
(HR) von 0,67 (95 %CI 0,61–0,75) f ür Mortalität hatten. Bei Personen in einem
Mehrpersonenhaushalt betrug die HR 0,85 (95 %CI 0,80–0,90). Ähnliche
Ergebnisse ergaben sich f ür Patienten mit Schlaganf all: HR f ür alleinlebende
Personen 0,73 (95 %CI 0,66–0,80) und HR f ür Patienten in Mehrpersonen-
haushalten 0,88 (95 %CI 0,83–0,93). Auch die Rate an Krankenhaus -

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 10 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

auf enthalten auf grund von erneuten Myokardinf arkten war bei Hundebesitzern
leicht reduziert (HR 0,93; 95 %CI 0,87–0,99).

Parallel wurde ein systematisches Review mit Metaanalyse publiziert (10).


Daten von 10 Studien wurden einbezogen mit 3.837.005 Personen, von denen
innerhalb des Beobachtungszeitraums von 10,1 Jahren 530.515 Individuen ver-
starben. Der Besitz eines Hundes war im Vergleich zu Personen ohne Hund mit
einer Risikoreduktion um 24 % f ür ein Versterben (relatives Risiko 0,76; 95 %CI
0,67–0,86) assoziiert. Insgesamt 6 der 10 Studien zeigten eine signif ikante
Risikoreduktion f ür Mortalität. Bei Hundebesitzern mit einem koronaren Ereignis
war diese Assoziation deutlich stärker ausgeprägt (relatives Risiko 0,35; 95 %CI
0,17–0,69).

Wie immer bei solchen Studien stellt sich die Frage, welches der entscheidende
Mechanismus sein könnte. In Frage kommen günstige Ef fekte der Hundehaltung
auf körperliche Bewegung, Körpergewicht, kardiovaskuläre Risikof aktoren und
vieles mehr. Auch hierzu sind in jüngster Zeit Daten publiziert worden, die jedoch
kein klares Bild vermitteln. So f and sich in einem weiteren systematischen
Review mit Metaanalyse (11) keine signif ikante Assoziation zwischen Tier-
haltung und Adipositas bzw. Hundehaltung und Adipositas, also auch nicht im
inversen Sinne einer schützenden Funktion. Dies galt gleichermaßen f ür Kinder
und Erwachsene.

In einer f innischen Studie wurde die Assoziation zwischen Hundehaltung und


der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes im späteren Leben untersucht (12). Auch
hier war der Besitz eines Hundes nicht mit einem protektiven Ef f ekt assoziiert.
Im Gegenteil: Bei Männern (nicht aber bei Frauen) war der aktuelle Hundebesitz
mit einem höheren Anteil von Typ-2-Diabetes assoziiert im Vergleich zu den
Männern, die keinen Hund besaßen (nach Adjustierung f ür Alter, sozio-
ökonomischen Status, Rauchen, körperliche Aktivität und chronische Begleit-
erkrankungen (OR 3,32; 95 %CI 1,25–8,79; p = 0,016). Auch in der Alters-
gruppe um 70 Jahre, in der bei ca. 13 % der Studienteilnehmer einen Typ-2-
Diabetes hatten, war das Risiko hierf ür nicht durch Hundebesitz beeinf lusst.

Immerhin zeigten Daten aus der US-amerikanischen NHANES an 10.905 Indi-


viduen einige Unterschiede zwischen Haustierhaltern und jenen ohne Haustier
(13). Tierhalter (unabhängig von Hund oder Katze) hatten niedrigeres LDL-
Cholesterin sowie eine niedrigere Prävalenz von Diabetes mellitus und
systolischem Bluthochdruck (alle p < 0,05). Nach Adjustierung f ür verschiedene
Störf aktoren war die Tierhaltung (egal ob Katze oder Hund) mit einem
niedrigeren Risiko f ür systolischen Bluthochdruck assoziiert (OR 0,67; 95 %CI
0,49–0,89; p = 0,01), wohingegen keine Signif ikanz mehr f ür das Diabetesrisiko
sowie andere Risikof aktoren bestand.

Kommentar: Der gerne an Patienten mit Adipositas und/oder Typ-2-Diabetes


gegebene Rat, dass die Anschaf f ung eines Hundes mit Gewichtsreduktion und
Verbesserung einer diabetischen Stoffwechsellage einhergehen sollte, entbehrt
aktuell noch einer wirklich belastbaren Grundlage. Es f ehlen Daten aus
prospektiven Studien, die allerdings naturgemäß nur schwer randomisiert und
schon gar nicht doppelblind durchgeführt werden können. Auf der anderen Seite
deuten die schwedischen Daten auf einen protektiven Ef fekt des Hundebesitzes
gegenüber kardiovaskulären Ereignissen hin, egal ob erstmalig oder rezidi-
vierend. Möglicherweise wird dieser Ef f ekt aber gar nicht über die vermehrte
Bewegung oder die Beeinf lussung klassischer CV-Risikof aktoren vermittelt,

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 11

sondern über emotionale Faktoren So ist bekannt, dass ein Hundebesitz


emotionale Belastungen reduziert und zu höherer Anzahl von sozialen
Kontakten f ührt.

1.2 Neue Leitlinien


2019 Update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A
consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the
European Association for the Study of Diabetes (EASD). Buse JB et al.,
Diabetes Care. 2020; 43:487–493. (14) Buse JB et al., Diabetologia. 2020; 63:
221–228. (15)

Im Herbst 2018 wurde die neue Konsensus-Empf ehlung von EASD und ADA
zur antihyperglykämischen Therapie des Typ-2-Diabetes veröf fentlicht (16,17).
Nicht zuletzt in Abwesenheit einer hochkarätigen Leitlinie in Deutschland – die
f rühere Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Typ-2-Diabetes ist seit dem
01.08.2018 nicht mehr gültig und eine neue Version auch weiterhin noch nicht
veröf f entlicht – bot der Konsensusreport seither eine wichtige Hilf estellung bei
der Auswahl antidiabetischer Strategien in Klinik und Praxis. Das gilt umso mehr,
da in dieser Empf ehlung die seinerzeit gültige Datenlage aus Endpunktstudien
berücksichtigt wurde und erstmals eine klare Dif f erenzierung verschiedener
Prioritäten in der Kombinationstherapie erf olgt. Seit dem Sommer 2019 wurde
an einem Update gearbeitet, in das auch seit Erstellung der ersten Version
publizierte neuere Studien zu kardiovaskulären und renalen Endpunkten
eingef lossen sind. Daraus ergaben sich einige relevante Änderungen.

Es soll im Folgenden nur auf die wesentlichen Aspekte zur medikamentösen


Therapie eingegangen werden. Ebenso wie in den f rüheren Versionen der
Konsensus-Empf ehlung von 2012 und 2015 stellt die Lebensstilintervention
einschließlich Gewichtsmanagement und körperlicher Aktivität die Basis der
Therapie des Typ-2-Diabetes dar, und auch weiterhin gilt Metf ormin als
Antidiabetikum der ersten Wahl, sof ern beim betrof f enen Patienten keine
Kontraindikation oder eine Metf orminintoleranz vorliegt. Das gilt auch
unverändert beim aktuellen Update.

In der Version des Konsensusreports von 2018 galt, dass eine Kombinations-
therapie erwogen wird, wenn mit diesen Maßnahmen das individuelle HbA1c-
Ziel nicht erreicht wurde. Dann erst wurde im Folgenden dif f erenziert, ob bei dem
Patienten mit Typ-2-Diabetes auch eine arteriosklerotische kardiovaskuläre
Erkrankung (ASCVD), eine Herzinsuf f izienz oder eine chronische Nieren-
erkrankung vorliegt. Nun gilt, dass bei ASCVD bzw. erhöhtem Risiko hierf ür,
Herzinsuf f izienz oder chronischer Nierenerkrankung der Einsatz zusätzlicher
antidiabetischer Substanzen mit nachgewiesenem Nutzen unabhängig vom
aktuellen HbA1c bzw. dem HbA1c-Ziel erwogen werden soll. Im aktuellen
Update werden zudem Kriterien f ür ein erhöhtes ACSVD-Risiko genannt (Alter
≥ 55 Jahre + linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) oder eine arterielle Stenose
> 50 % in Koronarien, Carotiden oder Beingef äßen. Für dieses Patienten-
kollektiv gelten die gleichen Empf ehlungen wie bei manif ester ASCVD.

Ist das der Fall, so wird die zusätzliche Gabe eines SGLT2-Inhibitors oder eines
GLP-1-Rezeptoragonisten mit nachgewiesenem Nutzen empf ohlen. Das
beinhaltet Substanzen, f ür die eine signif ikante Verminderung kardiovaskulärer

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 12 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Ereignisse in entsprechenden Endpunktstudien nachgewiesen wurde. Zum Zeit-


punkt der Veröf f entlichung der Empf ehlung erf üllten unter den in Deutschland
auf dem Markt bef indlichen Substanzen Empaglif lozin und Liraglutid sowie das
schon seit längerer Zeit zugelassene, aber erst seit dem 01.02.2020 auch in
Deutschland verf ügbare Semaglutid in der einmal wöchentlich zu injizierenden
Variante dieses Kriterium.

Stehen eine ASCVD bzw. jetzt auch ein erhöhtes ASCVD-Risiko im Vorder-
grund, so galten SGLT2-Inhibitor und GLP-1-RA bisher als gleichwertig. Im
aktuellen Update wird nun dem GLP-1-RA der Vorzug gegeben. Stehen eine
Herzinsuf f izienz oder eine chronische Nierenerkrankung im Vordergrund, so
sollte hingegen bevorzugt zunächst ein SGLT2-Inhibitor verordnet werden,
sof ern die eGFR den Beginn dieser Medikation erlaubt. Dieses gilt mit dem
neuen Update insbesondere bei Herzinsuf f izienz mit reduzierter Ejektions-
f raktion von < 45 % (HFrEF) sowie bei einer reduzierten Nierenf unktion (eGFR
30–60 ml/min/1,73 m2) bzw. einer erhöhten Albumin/Kreatinin-Ratio von
> 30 mg/g (und noch mehr bei Makroalbuminurie von > 300 mg/g Kreatinin).
Insbesondere die eindeutige Empf ehlung f ür die Verordnung eines SGLT2-
Inhibitors bei einer eGFR von 30–60 ml/min/1,73 m2, f ür die seit Veröf f entlichung
der CREDENCE-Studie mit Canaglif lozin eine überzeugende Evidenz besteht
(s. u., 33), ist aktuell noch im Widerspruch mit der of fiziellen Zulassung dieser
Substanzgruppe.

Reicht die Zweierkombination f ür das Erreichen des HbA1c-Ziels nicht aus, so


sollte die jeweils andere Substanzgruppe mit nachgewiesenem Nutzen ver-
ordnet werden, die nicht schon als zweites eingesetzt wurde. Im Falle von
Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen sind andere Präparate zu wählen,
f ür die zumindest kardiovaskuläre Sicherheit in Endpunktstudien demonstriert
wurde.

Liegt keine kardiovaskuläre Erkrankung bzw. ein erhöhtes ASCVD-Risiko oder


chronische Nierenerkrankung vor, so können auch weiterhin drei mögliche
andere Algorithmen zur Entscheidungsf indung herangezogen werden. Bei
diesen gab es im Update 2019 gegenüber der Version von 2018 keine
Änderung. Wenn Priorität auf der Minimierung des Hypoglykämierisikos besteht,
so wird ebenf alls zunächst Metf ormin als Präparat der ersten Wahl eingesetzt.
Liegt der HbA1c mindestens 1,5 % oberhalb des Zielbereichs, so kann bereits
bei Einleitung der medikamentösen Therapie eine Zweierkombination verordnet
werden. Als mögliche Kombinationspartner der ersten Wahl f ür Metf ormin
werden in diesem Szenario DPP4-Hemmer, GLP-1-Rezeptoragonisten, SGLT-
2-Inhibitoren und Glitazone gleichberechtigt nebeneinander genannt. Wird mit
der Zweierkombination das HbA1c-Ziel nicht erreicht, so kommt eine Dreier-
kombination der genannten Substanzen in Frage (mit Ausnahme der nicht
sinnvollen Kombination von DPP4-Hemmer und GLP-1-Rezeptoragonist).
Reicht die Dreierkombination nicht aus, so wird eine Viererkombination (!) dieser
Präparate ohne intrinsisches Hypoglykämierisiko empf ohlen. Sofern im weiteren
Verlauf dieses auch nicht ausreicht, soll die zusätzliche Gabe eines Sulf onyl-
harnstof f s mit geringem Hypoglykämierisiko oder eines Basalinsulins mit
geringem Hypoglykämierisiko erwogen werden.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 13

Abb. 4: Algorithmus zum Einsatz der antihyperglykämischen Medikation bei Typ-2-Diabetes.


Buse JB et al., Diabetologia. 2020; 3: 63:221–228. (15)

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 14 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Abb. 5: Algorithmus zum Einsatz der antihyperglykämischen Medikation bei Typ-2-Diabetes


und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, manifester ASCVD, chronischer Nierenerkrankung
oder Herzinsuffizienz. Buse JB et al., Diabetologia. 2020; 3: 63:221–228. (15)

Wenn Priorität auf der Minimierung einer Gewichtszunahme oder der


Begünstigung einer Gewichtsabnahme besteht, so wird ebenf alls zunächst
Metf ormin als Präparat der ersten Wahl eingesetzt. Liegt der HbA1c mindestens
1,5 % oberhalb des Zielbereichs, so kann ebenf alls schon bei Einleitung der
medikamentösen Therapie eine Zweierkombination verordnet werden. Als
mögliche Kombinationspartner der ersten Wahl f ür Metf ormin werden in diesem
Szenario GLP-1-Rezeptoragonisten mit möglichst guter Evidenz f ür eine
Gewichtsabnahme und SGLT-2-Inhibitoren gleichberechtigt nebeneinander

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 15

genannt. Wird mit der Zweierkombination das HbA1c-Ziel nicht erreicht, so ist
eine Dreierkombination von Metf ormin, GLP-1-Rezeptoragonist und SGLT2-
Inhibitor Therapie der Wahl. Reicht die Dreierkombination nicht aus, so wird die
zusätzliche Gabe eines weiteren oralen Antidiabetikums (Sulf onylharnstoff oder
Glitazon) bzw. von Basalinsulin empf ohlen. Als weitere Optionen f ür dieses
Szenario werden die konsequente Ernährungstherapie, ggf . unter Einbeziehung
einer Formuladiät, eine medikamentöse Adipositastherapie und auch die
metabolische Chirurgie genannt.

Wenn Priorität auf möglichst geringen Therapiekosten liegt, so wird auch hier
zunächst Metf ormin als Präparat der ersten Wahl eingesetzt. Liegt der HbA1c
mindestens 1,5 % oberhalb des Zielbereichs, so kann ebenf alls von Beginn an
eine medikamentöse Zweierkombination verordnet werden. Als mögliche
Kombinationspartner der ersten Wahl f ür Metf ormin werden in diesem Szenario
Sulf onylharnstoffe mit möglichst geringem Hypoglykämierisiko sowie Glitazone
gleichberechtigt nebeneinander genannt. Wird mit der Zweierkombination das
HbA1c-Ziel nicht erreicht, so ist eine Dreierkombination von Metf ormin,
Sulf onylharnstoff und Glitazon die Therapie der Wahl. Reicht die Dreier-
kombination nicht aus, so wird die zusätzliche Gabe eines möglichst
kostengünstigen Basalinsulins oder eines weiteren oralen Antidiabetikums
(DPP4-Hemmer oder SGLT2-Inhibitor) empf ohlen.

Einen bedeutsamen Paradigmenwechsel vollzog die Konsensusempf ehlung,


wenn es um die Einleitung einer injizierbaren Therapie geht. Hier wird nunmehr
grundsätzlich die Gabe eines GLP-1-Rezeptoragonisten bevorzugt gegenüber
der Einleitung einer Insulintherapie empf ohlen, so lange der HbA1c unter 11 %
liegt, wenn keine symptomatische Stof fwechselentgleisung mit Zeichen des
Insulinmangels vorliegt und kein Anhalt f ür einen Typ-1-Diabetes besteht. Erst
wenn auch unter dem GLP-1-Rezeptoragonist der HbA1c weiterhin oberhalb
des Zielbereichs liegt, sollte ein Basalinsulin der Therapie hinzugef ügt werden.
Reicht auch diese Kombination nicht aus, so erf olgt die weitere Eskalation
mithilf e von prandialem Insulin (zunächst zur größten Mahlzeit bzw. zur Mahlzeit
mit dem größten postprandialen BZ-Anstieg, im Verlauf bei Bedarf bis hin zur
intensivierten Insulintherapie. Zu diesen Empf ehlungen des Konsensusreports
von 2018 gibt es im aktuellen Update keine Änderungen oder Ergänzungen.

Kommentar: Der Ende 2018 veröf f entlichte Konsensus-Report von EASD und
ADA hat international großen Einf luss auf die Pharmakotherapie des Typ-2-
Diabetes gehabt, was mit Hilf e regelmäßiger Updates auch so bleiben wird. Die
Stratif izierung nach Prioritäten ist eingängig und leicht umzusetzen und sie ist
weitgehend unabhängig von dem in den einzelnen Ländern unterschiedlichen
Zulassungsstatus etlicher Antidiabetika. Die unmissverständliche Würdigung
von Präparaten mit nachgewiesenem Nutzen gegenüber jenen, f ür die „nur“
kardiovaskuläre Sicherheit gezeigt wurde, war überf ällig. Eine neue NVL in
Deutschland ist eigentlich gar nicht mehr erf orderlich… Den hohen f inanziellen
Auf wand hierf ür könnte man sich sparen, es würde lediglich ein qualif iziertes
Übersetzungsbüro benötigen.

Hat sich angesichts dieser Empf ehlungen das Verordnungsverhalten in


Deutschland geändert bzw. wird es sich noch weiter ändern? Das gilt insbe-
sondere f ür die extrem großzügige und nicht durch die Studienergebnisse
gedeckte Verordnung von DPP4-Inhibitoren bei Patienten mit kardiovaskulären
Vorerkrankungen oder erhöhtem kardiovaskulärem Risiko – zumeist bevorzugt
gegenüber GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT2-Hemmern. Zahlen aus dem

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 16 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Bereich der gesetzlichen Krankenversicherungen könnten darauf hindeuten


(s. u.). Das gilt aber insbesondere f ür die große Zuneigung der deutschen
Diabetologie zum Insulin auch bei Typ-2-Diabetes. Nicht zuletzt die f inanziellen
Fehlanreize, die hierzu verleiten können, müssen kritisch hinterf ragt werden,
was bisher nicht erf olgt ist.

2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular


diseases developed in collaboration with the EASD. Cosentino F et al., Eur
Heart J. 2020; 41:255–323. (18)

Die europäische Gesellschaf t f ür Kardiologie veröf f entlichte 2019 vorab ihre


neuen Leitlinien zur Behandlung von Patienten mit Diabetes, Prädiabetes und
kardiovaskulären Erkrankungen. Ebenso wie in den 2019 ebenf alls veröf f ent-
lichten Leitlinien zur Lipidtherapie wird Menschen mit Diabetes grundsätzlich ein
sehr hohes, ein hohes oder ein moderates kardiovaskuläres Risiko zugeordnet.
Die Diagnose eines Diabetes ist somit nach dieser Leitlinie mit einem niedrigen
kardiovaskulären Risiko nicht vereinbar. Es soll hier nicht auf Details der Leitlinie
eingegangen, sondern lediglich ein wichtiger Aspekt herausgestellt werden, der
f ür viele kontroverse Diskussionen gesorgt hat: Bei Patienten mit ASCVD oder
sehr hohem bzw. hohem kardiovaskulären Risiko (Endorganschaden oder
multiple Risikof aktoren), deren Diabetes bisher noch nicht medikamentös
behandelt wird, soll als erstes Medikament nicht Metf ormin verordnet werden,
sondern ein SGLT2-Inhibitor oder ein GLP-1-Rezeptoragonist mit nachge-
wiesenem Nutzen auf kardiovaskuläre Endpunkte.

Metf ormin kommt erst als zweite Substanz zum Einsatz, wenn mit dem ersten
Antidiabetikum der individuelle HbA1c-Zielwert nicht erreicht wird. Liegt kein
hohes oder sehrt hohes kardiovaskuläres Risiko vor, so wird die medikamentöse
Diabetestherapie weiterhin mit Metf ormin begonnen. Bei Patienten mit ASCVD
oder sehr hohem bzw. hohem kardiovaskulären Risiko unter einer Monotherapie
mit Metf ormin soll unabhängig vom HbA1c zusätzlich ein SGLT2-Inhibitor oder
ein GLP-1-Rezeptoragonist mit nachgewiesenem Nutzen auf kardiovaskuläre
Endpunkte verordnet werden. Liegt keine ASCVD bzw. kein sehr hohes oder
hohes kardiovaskuläres Risiko vor, so wird die Metf ormin-Monotherapie f ort-
gesetzt und eine weitere antidiabetische Substanz nur verordnet, wenn der
HbA1c über dem individuellen Ziel liegt. Die übrigen Empf ehlungen zur medi-
kamentösen Diabetestherapie entsprechen im Wesentlichen dem Konsensus-
report von ADA und EASD.

Kommentar: Die ESC-Leitlinie ist die erste, die bei einer Subgruppe von
Patienten mit Typ-2-Diabetes – abgesehen von jenen mit Unverträglichkeit oder
Kontraindikationen – nicht Metf ormin als Antidiabetikum der ersten Wahl emp-
f iehlt. Die Frage, ob das so berechtigt ist, lässt sich nur schwer beantworten.
Natürlich hatte UKPDS nicht Qualität und Aussagekraf t, wie etwa EMPA-REG
OUTCOME, LEADER oder REWIND. Die Liste der Limitationen ist lang.
Dennoch hat es bisher kein Hersteller eines SGLT2-Hemmers oder GLP-1-
Rezeptoragonisten gewagt, eine Endpunktstudie mit Metf ormin als aktiver
Vergleichssubstanz auf zulegen, entsprechend dem direkten Vergleich zwischen
Linagliptin und Glimepirid in CAROLINA.

Zudem ist in allen modernen Endpunktstudien Metf ormin bei der großen
Mehrzahl von Patienten die Basistherapie – und es ist bisher nur unzureichend
geklärt, inwieweit dadurch das Outcome f ür die eigentliche Prüf substanz
beeinf lusst wird. Einen interessanten Aspekt hierzu lief ert eine aktuelle Analyse

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 17

zu EMPA-REG OUTCOME, in der der mögliche Ef f ekt einer Basistherapie mit


Metf ormin, Sulf onylharnstoff oder Insulin auf den kardiovaskulären bzw. renalen
Nutzen von Empaglif lozin untersucht wird (18a). Bei den verschiedenen
kardiovaskulären Endpunkten f anden sich keine signif ikanten Unterschiede je
nach Basistherapie, z. B. Metf ormin ja oder nein in der Medikation (p f ür
Interaktion jeweils > 0,05). Hingegen f ührte Empaglif lozin bei Patienten ohne
Metf ormin zu einer deutlich stärkeren Risikoreduktion f ür Auf treten oder Ver-
schlechterung einer Nephropathie, als bei den Patienten unter Metf ormin-
therapie (p f ür Interaktion = 0,01).

Abb. 6: Algorithmus zum Einsatz der antihyperglykämischen Medikation bei Typ-2-Diabetes.


Cosentino F et al., Eur Heart J. 2020; 41: 255-323. (18)

2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid


modification to reduce cardiovascular risk. Mach F et al., Eur Heart J. 2020
41: 111-188. (19)

Die Leitlinie empf iehlt, das kardiovaskuläre Risiko bei allen Männern ab dem 40.
Lebensjahr und Frauen ab dem 50. Lebensjahr über den SCORE-Risikorechner
zu ermitteln, durch den das 10-Jahres-Risiko f ür ein f atales kardiovaskuläres
Ereignis unter Berücksichtigung von Alter, des Gesamt- und HDL-Cholesterin,
Blutdruck sowie Vorliegen von Nikotinkonsum abgeschätzt wird. Zusätzliche

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 18 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Risikof aktoren werden nicht abgebildet und müssen individuell bewertet werden.
Zudem werden Personengruppen mit besonders hohem CV-Risiko def iniert, f ür
die der SCORE nicht geeignet ist. Ein sehr hohes Risiko (SCORE > 10 %) liegt
bei stattgehabten kardiovaskulären Ereignissen, Nachweis atherosklerotischer
Gef äßveränderungen, einem Diabetes mit Endorganschaden oder zumindest 3
weiteren Risikof aktoren, einer chronischen Niereninsuf f izienz (eGFR
< 30 ml/min) oder einer f amiliären Hypercholesterinämie mit zumindest einem
weiteren Risikof aktor vor (siehe Abb. 3). Ein hohes Risiko besteht f ür Patienten
mit einem SCORE zwischen 5 und 10 %, bei denen eine ausgeprägte Erhöhung
eines Risikof aktors vorliegt (LDL-C > 190 mg/dl, Gesamtcholesterin
> 310 mg/dl; Blutdruck > 180/110 mmHg), f amiliäre Hypercholesterinämie ohne
weiteren RF, moderate Niereninsuf f izienz (GFR: 30–60 ml/min), Diabetes ohne
Endorganschäden mit Dauer > 10 Jahren. Ein moderates Risiko besteht bei
einem SCORE zwischen 1 und 5 % sowie bei jüngeren Patienten mit Diabetes
(Alter < 35 Jahre bei T1D; < 50 Jahre T2D und Diabetesdauer < 10 Jahre) ohne
weitere RF. Jeglicher Diabetes wird mindestens in diese Kategorie eingeordnet
und ist somit gemäß der Leitlinie nicht mit einem niedrigen Risiko vereinbar.

Therapeutisch ist neben einem gesunden Lebensstil auf eine optimale Ein-
stellung aller CV-Risikof aktoren zu achten (siehe Abb. 7). In der Lipidtherapie
bleibt das LDL-C die primäre Therapiegröße. Für alle Patienten mit sehr hohem
CV-Risiko wird eine Reduktion des LDL-C um zumindest 50 % auf einen Wert
von 55 mg/dl (1,4 mmol/l) empf ohlen. Kommt es unter maximaler Statintherapie
innerhalb von zwei Jahren zu einem weiteren CV-Ereignis kann sogar eine
weitere Reduktion auf < 40 mg/dl (1,0 mmol/l) erwogen werden. Für Personen
mit hohem CV-Risiko sollte das LDL-C um zumindest 50 % auf Werte unter
70 mg/dl (1,8 mmol/l) gesenkt werden. Bei moderatem CV-Risiko beträgt der
LDL-C Ziel 100 mg/dl (2,6 mmol/l), bei niedrigem CV-Risiko 116 mg/dl
(3,0 mmol/l).

Die Therapie erf olgt primär über die Gabe von Statinen mit Ausnutzung hoch-
potenter Präparate bis zur maximal zugelassenen Dosis. Wird der Zielwert
hierdurch nicht erreicht, sollte eine Kombination mit Ezetimib erf olgen. Reicht
auch dies nicht aus, sollte in der Sekundärprävention eine Kombination mit
einem PCSK9-Inhibitor oder auch einem Gallesäurebinder erf olgen. Bei sehr
hohem CV-Risiko kann auch in der Primärprävention die Gabe eines PCSK9-
Inhibitors erwogen werden bzw. sollte bei Vorliegen einer f amiliären
Hypercholesterinämie zum Erreichen des Zielwerts erf olgen. Bei Statin-
Unverträglichkeit ist Ezetimib und/oder ein PCSK9-Inhibitor zu erwägen. Nach
akuten Koronarsyndrom wird f ür alle Patienten eine Hochdosis-Statintherapie
unabhängig vom Ausgangs LDL-C gef ordert.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 19

Abb. 7: Gezeigt wird der LDL-C Zielwert in Abhängigkeit des CV-Risikos und klinischer
Risikoindikatoren. Mach F et al., Eur Heart J. 2020 41: 111-188. (19)

Abb. 8: Gezeigt werden die Therapieziele bei Patienten mit CV-Erkrankungen. Mach F et al.,
Eur Heart J. 2020 41: 111-188. (19)

Neben dem LDL-C wird insbesondere f ür Patienten mit hohen Triglyzeriden,


Übergewicht oder Diabetes die zusätzliche Bestimmung von apoB und des non-
HDL-C (=Gesamtcholesterin – HDL-Cholesterin) empf ohlen (Klasse I/C). Das
HDL-C dient ausschließlich der Risikoeinschätzung und stellt keine
Therapiegröße dar. Einmal im Leben wird eine Bestimmung des Lp(a)
empf ohlen. Personen mit sehr hohem Lp(a) weisen ein vergleichbar hohes CV-
Risiko wie Patienten mit f amiliärer Hypercholesterinämie auf . Patienten mit

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 20 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Hypertriglyzeridämie sollten primär ein Statin zur Senkung des CV-Risikos


erhalten (I/B). Bei erreichtem LDL-C Zielwert und f ortbestehend hohen
Triglyceriden (> 2,3 mmol/l; > 200 mg/dl) kann die zusätzliche Gabe eines
Fibrats erwogen werden. Als Therapieziel wird f ür Patienten mit sehr hohem CV-
Risiko ein ApoB < 65 mg/dl und non-HDL-C < 85 mg/dl (2,2 mmol/l) empf ohlen.
Bei Patienten mit hohem oder sehr hohem CV-Risiko und Hypertriglyzeridämie
(135–499 mg/dl; 1,5–5,6 mmol/L) sollte die Gabe von Omega-3-Fettsäuren
(Icosapent-Ethyl 2 x 2 g/Tag) als Ergänzung zur Statintherapie erwogen werden.

Kommentar: Die ESC-Leitlinie zur Lipidtherapie wird seit ihrem Erscheinen


auch in Deutschland extrem kontrovers diskutiert, nicht zuletzt vor dem Hinter-
grund der sehr niedrigen Zielwerte und der daraus resultierenden Indikation f ür
die Gabe von Ezetimib und PCSK9-Inhibitoren bei einem beträchtlichen Anteil
der Patienten. Inwieweit Interessenkonf likte der Leitlinienautoren hierbei eine
Rolle gespielt haben mögen ist naturgemäß Gegenstand vielstimmiger Kritik,
hilf t aber bei der sachlichen Auseinandersetzung mit der Leitlinie nicht weiter.
Klar ist, dass bei Patienten mit Diabetes trotz aller medikamentösen und inter-
ventionellen Innovationen im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes weiterhin
eine Übersterblichkeit an atherosklerotischen CV-Erkrankungen besteht. Die
Forderung nach konsequenterer Absenkung des wichtigsten Risikofaktors LDL-
Cholesterin, was bei einem Großteil der Betrof fenen mit einer Statintherapie zu
niedrigen Kosten und vergleichsweise geringen Nebenwirkungen möglich ist,
macht Sinn. Dieses gilt auch f ür Personen mit Typ-1-Diabetes. Ebenf alls Sinn
macht die Berücksichtigung der Diabetesdauer und das Vorhandensein von
Endorganschäden, z. B. einer diabetischen Retinopathie, Neuropathie oder
Nephropathie, f ür die Abschätzung des CV-Risikos bzw. die Festlegung des
LDL-Zielwerts. Wenn alleine die konsequentere Verordnung der of tmals
indizierten Hochdosis-Statintherapie mit mindestens 40 mg Atorvastatin oder
20 mg Rosuvastatin konsequent umgesetzt würde, dann sollte sich alleine
daraus auch ohne Einsatz teurer anderer Präparate das CV-Risiko bei Patienten
mit Diabetes weiter senken lassen.

1.3 Medikamentöse Therapie des Typ-2-Diabetes


In jedem der f olgenden Abschnitte zur medikamentösen Diabetestherapie wird
zu den jeweiligen Antidiabetika die aktuelle Datenlage zur Verordnungshäuf ig-
keit dargestellt. Diese bezieht sich gemäß dem Arznei-Verordnungs-Report
2020 (20) auf das Kalenderjahr 2019 und beinhaltet die Verordnungen zu Lasten
der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Die Gesamtausgaben der GKV
f ür Arzneimittel sind 2019 gegenüber dem Vorjahr erneut um 5,4 % auf
43,363 Mrd. € gestiegen und liegen damit weiterhin bei 17,2 % der Leistungs-
ausgaben in der GKV. Die Gesamtzahl der GKV-Versicherten hat sich dabei auf
73,195 Mio. erhöht, was einer Zunahme um 2,7 % gegenüber dem Vorjahr ent-
spricht und naturgemäß in die Bewertung der gestiegenen Ausgaben f ür
Arzneimittel einf ließen muss. Unter den 40 umsatzstärksten Arzneimittelgruppen
2019 in Deutschland stehen die Antidiabetika mittlerweile nur noch auf Rang 4
hinter Onkologika, Immunsuppressiva und Antithrombotika. Nettokosten von
2,6049 Mrd. € f ür 2019 entsprechen einer durchschnittlichen Zunahme um
5,2 % gegenüber dem Vorjahr (zum Vergleich: Onkologika +13,7 %, Immun-
suppressiva +7,5 %, Antithrombotika +10,0 %). Geringf ügig gestiegen gegen-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 21

über dem Vorjahr sind die Zahl der Verordnungen (30,8 Mio.; +1,8 %) und die
def inierten Tagesdosen (DDD; 2,3356 Mrd.; +0,4 %).

In Zusammenschau kann somit von einer anteilsmäßig stärkeren Verordnung


von teureren Arzneimitteln ausgegangen werden. Diese Annahme wird auch im
Folgenden (s. u.) bei den Daten zu neueren Präparaten bestätigt. Zum Ver-
gleich: die etwas höhere Zahl an 2,7418 Mrd. DDD an Lipidsenkern verur-
sachten trotz der in den Markt drängenden teuren PCSK9-Inhibitoren 2019 „nur“
Nettokosten in Höhe von 737,4 Mio. €, woraus deutlich wird, dass die Blut-
zuckersenkung mit steigender Tendenz um mehr als das Vierf ache teurer ist als
die Senkung des LDL-Cholesterins! Quer über den Gesamtmarkt aller Anti-
diabetika verursacht eine DDD Nettokosten von 1,16 € im Vergleich zu 0,27 €
f ür eine DDD bei der Lipidsenkung und 0,16 € f ür eine DDD bei der Behandlung
mit Hemmstof fen des Renin-Angiotensin-Systems. Anders ausgedrückt: Unser
Bestreben, vaskuläre Komplikationen durch eine adäquate Diabetestherapie zu
reduzieren ist deutlich teurer als die Evidenz-basierte Senkung von Blutdruck
oder LDL-Cholesterin. Diese Überlegung soll keine unnötige Diskussion über
eine ökonomisch begründbare Priorisierung von medikamentösen Strategien
auslösen, sondern lediglich zum Nachdenken anregen...

1.3.1 Metformin

Gemäß Arzneiverordnungs-Report 2020 wurden im Jahre 2019 649,7 Mio. DDD


von Metf ormin verordnet, was einer Zunahme um 3,5 % gegenüber dem Vorjahr
entspricht (20). Damit ist Metf ormin weiterhin das mit Abstand am häuf igsten
verordnete orale Antidiabetikum. Die mittleren DDD-Nettokosten f ür 2019
werden mit 0,20 € angegeben.

Wesentliche Neuigkeit der letzten Jahre im Zusammenhang mit Metf ormin war
die nochmalige Lockerung der Kontraindikation bei Patienten mit einge-
schränkter Nierenf unktion. Zuvor war nach jahrzehntelanger Gültigkeit einer
GFR-Grenze von 60 ml/min/1,73 m², unterhalb derer Metf ormin nicht mehr
eingesetzt werden durf te, diese auf 45 ml/min/1,73 m² gesenkt und somit die
Verordnung von Metf ormin an Patienten mit Diabetes und einer Nieren-
insuf f izienz im CKD-Stadium 3a in einer reduzierten Tagesdosis von 1.000 mg
gestattet worden. Nunmehr gilt diese maximale Tagesdosis f ür Patienten mit
Niereninsuf f izienz im Stadium 3b (GFR 30–44 ml/min/1,73 m²), f ür Diabetes-
Patienten mit Niereninsuf f izienz im CKD-Stadium 3a beträgt die zugelassene
Tageshöchstdosis jetzt 2.000 mg. Bei einer GFR ab 60 ml/min/1,73 m² gilt auch
weiterhin die Tageshöchstdosis von 3.000 mg. Es bleibt abzuwarten, ob durch
diese Einschränkung der Kontraindikationen nicht nur die Anzahl der mit
Metf ormin behandelten Patienten deutlich steigt, sondern auch die Rate an
darunter beobachteten Fällen von Laktatazidose. Bisher publizierte Daten
sprechen jedoch eher daf ür, dass der Einsatz von Metf ormin im Rahmen der
empf ohlenen Grenzen sicher ist.

Metformin monotherapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Gnesin F


et al. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 6: CD012906. doi:
10.1002/14651858.CD012906.pub2. (21)

Für diese aktuelle Cochrane-Analyse konnten 18 randomisierte, kontrollierte


Studien (RCT) identif iziert werden, in denen Metf ormin in Monotherapie mit einer
aktiven Vergleichssubstanz oder keiner Intervention über mindestens ein Jahr
verglichen wurde und in denen über Patienten-relevante Endpunkte berichtet

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 22 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

wurde (Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Mortalität, nicht-tödlicher Herzinf arkt


oder Schlaganf all, terminale Niereninsuf f izienz, unerwünschte Ereignisse,
Lebensqualität). Die Studien beinhalteten 10.680 Patienten, von denen im Mittel
58 % die jeweilige Studie auch beendeten. Die Behandlungsdauer variierte
zwischen einem und 10,7 Jahren. Zwei Studien verglichen Metf ormin mit Insulin,
je sieben mit Sulf onylharnstoffen bzw. Glitazonen, drei mit DPP4-Hemmern,
eine mit einem GLP-1-RA, eine mit einem Glinid und zwei mit keiner Intervention.
Ein Vergleich zwischen Metf ormin und Lebensstilintervention f and sich nicht. Die
Qualität der Studien nach heutigen Kriterien war überwiegend niedrig, die
Angaben zu Patienten-relevanten Endpunkten auch in dieser Auswahl von
Studien überwiegend unzureichend, anders als bei den dokumentierten Ef f ekten
auf Surrogatparameter, wie Blutglukose oder HbA1c. Folglich ließ sich auch in
der Metaanalyse der zur Verf ügung stehenden Daten kein Beleg f ür einen
Nutzen oder Schaden einer Metf ormin-Monotherapie auf relevante Endpunkte
f inden.

Kommentar: Eigentlich ist das ein f ür die Diabetologie beschämendes


Ergebnis. Für die weltweit f ührende Substanz, mit der in Monotherapie gemäß
den meisten Leitlinien eine medikamentöse Behandlung des Typ-2-Diabetes
begonnen werden soll, gibt es auch nach so vielen Jahrzehnten des Einsatzes
so wenig belastbare Daten, dass sich ein eindeutiger Nutzen jenseits von
Surrogatparametern nicht sicher nachweisen lässt. Die Autoren des Cochran-
Reviews verweisen auf zahlreiche noch lauf ende bzw. zum Zeitpunkt der
Metaanalyse noch nicht komplett ausgewertete Studien, mittels derer die
Datenlage verbessert werden sollte.

Metformin reduces risk of benign goiter in patients with type 2 diabetes


mellitus. Tseng CH. Eur J Endocrinol. 2019; 180:365–372. (22)

In dieser Studie wurden Patienten aus einer taiwanesischen Datenbank einge-


schlossen: 20.048 Patienten mit Typ-2-Diabetes unter einer dauerhaf ten
Therapie mit Metf ormin sowie die gleiche Zahl von gematchten Patienten, die
nie Metf ormin erhalten hatten. Untersucht wurde die Inzidenzrate einer Struma
nodosa. Diese wurde bei 392 Personen neu diagnostiziert, die nie Metf ormin
erhalten hatten, im Vergleich zu 221 Personen unter einer Metf ormintherapie.
Während der Beobachtungszeit ergab sich eine Inzidenzrate von 458 bzw. 243
pro 100.000 Personenjahre (HR 0,53; 95 %CI 0,45–0,62 unter Metf ormin-
therapie). Nach Stratif izierung f ür die kumulative Dauer der Metf ormintherapie
betrug die HR f ür die erste (< 25,3 Monate), zweite (25,3–57,3 Monate) bzw.
dritte (> 57,3 Monate) Tertile 0,82 (95 %CI 0,64–1,03) bzw. 0,65 (95 %CI 0,52–
0,81) bzw. 0,26 (95 %CI 0,19–0,35).

Kommentar: Und wieder erf ährt die lange Liste der pleiotropen Ef f ekte von
Metf ormin eine Ergänzung. Bemerkenswert erscheint insbesondere die
Assoziation des Ef f ekts mit der kumulativen Dauer der Metf ormintherapie. Es
wäre interessant zu klären, inwieweit das auch in einem deutschen Kollektiv gilt.
Auch weitere aktuelle Studien lassen auf einen Zusammenhang zwischen
Metf ormintherapie einerseits sowie Schilddrüsenknoten bzw. TSH andererseits
schließen (23,24). Unter Metf ormin f indet sich eine Senkung des TSH, was mit
einem antiprolif erativen Ef f ekt bei Struma nodosa und konsekutiv geringerem
Knotenwachstum einhergehen könnte. Die klinische Relevanz ist dabei aller-
dings noch nachzuweisen, von einem gezielten Einsatz von Metf ormin bei
Struma nodosa sind wir vorerst weit entf ernt…

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 23

1.3.2 Sulfonylharnstoffe und Glinide

Gemäß Arzneiverordnungs-Report 2020 wurden im Jahre 2019 15,3 Millionen


def inierte Tagesdosen (DDD) an Glibenclamid verordnet, was einer erneuten
Abnahme um 17,0 % gegenüber dem Vorjahr entspricht (20). Von Glimepirid
wurden 129,7 Millionen DDD verordnet (-14,1 %). Die Verordnungen des
vorwiegend hepatisch eliminierten und daher auch bei Niereninsuf f izienz
einsetzbaren Gliquidon f ür das Jahr 2019 werden im aktuellen Arznei-
verordnungs-Report mittlerweile leider nicht mehr auf gef ührt. Die mittleren DDD-
Nettokosten werden f ür Glibenclamid mit 0,19 € und f ür Glimepirid mit 0,14 €
angegeben. Auf sehr niedrigem Niveau stabil nach einem vorherigen starken
Rückgang um mehr als 90 % waren die Verordnungen von Repaglinid mit 2,8
Millionen DDD (-1,7 % gegenüber dem Vorjahr). Die mittleren DDD-Nettokosten
im Jahre 2019 werden f ür Repaglinid mit 0,92 € angegeben und liegen damit
auch weiterhin deutlich über den Sulf onylharnstoffen. Nateglinid darf seit 2016
nicht mehr zu Lasten der GKV verordnet werden und taucht daher in dieser
Statistik nicht auf .

Klinische Studien von größerer Relevanz mit Sulf onylharnstoffen und Gliniden
wurden im letzten Jahr nicht veröf f entlicht.

1.3.3 Acarbose

Seit 1996 hat die Verordnung von alpha-Glucosidaseinhibitoren um über 90 %


abgenommen. Mittlerweile ist in Deutschland nur noch Acarbose auf dem Markt.
Gemäß Arzneiverordnungs-Report 2020 wurden im Jahre 2019 1,2 Millionen
def inierte Tagesdosen (DDD) verordnet, was einer erneuten Abnahme um 8,1 %
gegenüber dem Vorjahr entspricht (20). Die mittleren DDD-Nettokosten f ür 2019
werden f ür Acarbose mit 1,19 € angegeben.

Klinische Studien von größerer Relevanz mit Acarbose oder anderen alpha-
Glucosidaseinhibitoren wurden im letzten Jahr nicht veröf f entlicht.

1.3.4 Pioglitazon

Als einziger in Deutschland noch zugelassener Wirkstof f aus der Gruppe der
Thiazolidindione darf Pioglitazon seit einigen Jahren nicht mehr zu Lasten der
GKV verordnet werden. Folglich f inden sich auch keine Daten zu den
Verordnungen im Arzneiverordnungs-Report 2020, dessen Daten sich nur auf
GKV-Versicherte beziehen. Zwar ist der Patentschutz f ür Pioglitazon mittlerweile
abgelauf en und es sind auch einige Generika verf ügbar – jedoch deutet aktuell
nichts darauf hin, dass sich an der Einschränkung der Verordnung demnächst
etwas ändern könnte.

Klinische Studien von größerer Relevanz mit Pioglitazon oder anderen


Thiazolidindionen wurden im letzten Jahr nicht veröf f entlicht.

1.3.5 DPP-4-Inhibitoren

Die zwischenzeitlich in Deutschland auf zwei Präparate geschrumpf te Gruppe


der DPP-4-Inhibitoren zeigte trotz eines Therapiehinweises durch den Gemein-
samen Bundesausschuss über 10 Jahre deutliche Zuwachsraten, die sich
angesichts der vergleichsweise bescheidenen Datenlage aus Endpunktstudien

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 24 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

jedoch zuletzt abschwächten. Seit Ende 2018 ist neben Sitagliptin und
Saxagliptin auch Vildagliptin wieder auf dem deutschen Markt verf ügbar.

Gemäß Arzneiverordnungs-Report 2020 wurden im Jahre 2019 405,7 Mio. DDD


(+ 3,2 %) verordnet (20). 377,9 Mio. DDD entf ielen auf Sitagliptin in Mono-
therapie bzw. Fixkombination mit Metf ormin und 24,1 Mio. DDD auf Saxagliptin,
ebenf alls in Monotherapie bzw. Fixkombination mit Metformin. Auf Vildagliptin in
Monotherapie bzw. in Fixkombination mit Metformin entfielen 3,8 Mio. DDD. Der
Anteil der Fixkombination mit Metf ormin liegt dabei jeweils f ür alle drei
Substanzen über 50 %. Die mittleren DDD-Nettokosten f ür 2019 werden f ür
Sitagliptin mit 1,46 €, f ür Saxagliptin mit 1,05 € und f ür Vildagliptin mit 1,07 €
angegeben, jeweils in Monotherapie.

Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and


metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed
type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicenter, randomized, double-blind
trial. Matthews DR et al., Lancet. 2019; 394:1519–1529. (25)

In dieser Studie wurde der Nutzen einer f rühen Kombinationstherapie bei


Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes untersucht. Eingeschlossen
wurden Patienten mit einer maximalen Diabetesdauer von 2 Jahren, einem
HbA1c von 6,5–7,5 % und einem BMI von 22–40 kg/m2. Es f olgte eine
Randomisierung 1:1 auf eine Metf ormin-Monotherapie oder eine Kombination
von Metf ormin und Vildagliptin f ür 5 Jahre. Die Behandlung In der Phase 1 der
Studie erhielten die Patienten eine stabile tägliche Dosis von 1.000, 1.500 oder
2.000 mg Metf ormin in Kombination mit 2 x 50 mg Vildagliptin, oder die gleiche
Dosierung einer Metf ormin-Monotherapie +2x täglich Placebo. Führte diese
initiale Behandlung nicht zu einem HbA1c < 7,0 %, dann erhielten Patienten
unter Metf ormin-Monotherapie anstelle von Placebo 2 x 50 mg Vildagliptin und
begannen damit Phase 2 der Studie, während derer alle Patienten eine
Kombinationstherapie erhielte. Primärer Studienendpunkt war die Zeit zwischen
Randomisierung bis zum initialen Therapieversagen, def iniert durch einen
HbA1c von mindestens 7,0 % an 2 auf einander f olgenden Studienvisiten.

Von 4.524 Teilnehmern wurden 2.001 Patienten randomisiert. 79,9 % der


Patienten durchlief en die gesamte Studiendauer von 5 Jahren: 811 in der
Gruppe mit der f rühen Kombinationstherapie und 787 in der Gruppe mit initialer
Metf ormin-Monotherapie. Die Inzidenz des initialen Therapieversagens betrug
43,6 % (429 Patienten) unter der f rühen Kombinationstherapie und 62,1 % (614
Patienten) unter der Metf ormin-Monotherapie. Die mediane Zeit bis zum
Therapieversagen betrug 36,1 Monate unter der Metf ormin-Monotherapie,
während die mediane Zeit bis zum Therapieversagen unter der f rühen
Kombination mit 61,9 Monaten nur abgeschätzt werden konnte, da sie jenseits
der maximalen Studiendauer von 5 Jahren lag. Das relative Risiko f ür ein
Therapieversagen wurde über 5 Jahre unter der Kombinationstherapie
signif ikant gesenkt (Hazard Ratio 0,51; 95 %CI 0,45–0,58; p < 0,0001). Beide
Therapiestrategien wurden von den Studienteilnehmern gut toleriert.

Kommentar: Kein alltägliches Studiendesign und daher ist das Ergebnis auch
interessant, gleichwohl es nicht ganz unerwartet kommt. Es sind nicht die
typischen Patienten, die hier einer f rühen Kombinationstherapie zugef ührt
wurden, denn diese wurde beispielsweise im Konsensusreport von ADA und
EASD bisher f ür diejenigen Patienten empf ohlen, deren HbA1c um mindestens
1,5 % über ihrem individuellen Zielwert liegt. VERIFY zeigt, dass eine f rühe

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 25

Kombination auch bei anderen Patienten sinnvoll sein kann. Was könnte den
erhöhten f inanziellen Auf wand gegenüber einer Metf ormin-Monotherapie
rechtf ertigen? Vielleicht größere Intervalle f ür ärztliche Kontrolluntersuchungen?
Eine HbA1c-Kontrolle alle 3 Monate erscheint da eigentlich nicht notwendig zu
sein…

Sitagliptin treatment at the time of hospitalization was associated with


reduced mortality in patients with type 2 diabetes and COVID-19: a
multicenter, case-control, retrospective, observational study. Solerte SB et
al., Diabetes Care. 2020; dc201521.doi: 10.2337/dc20-1521. (25a)

In dieser multizentrischen retrospektiven Beobachtungsstudie wurde der DPP4-


Hemmer Sitagliptin zusätzlich zur Standardtherapie (z. B. der Gabe von Insulin)
verordnet, wenn Patienten mit Typ-2-Diabetes wegen COVID-19 stationär
auf genommen wurden. In jedem Zentrum wurden im Verhältnis 1:1 Patienten
rekrutiert, die nach Geschlecht und Alter gematched waren und kein Sitagliptin
erhielten. Alle Patienten hatten eine Pneumonie und ein SO2 < 95 % unter
Raumluf t bzw. erhielten zusätzlich Sauerstof f . Die Daten wurden f ür Sitagliptin-
behandelte Patienten retrospektiv im Zeitraum zwischen dem 01.03. und
30.04.20 gesammelt. Von den 338 konsekutiv in die norditalienische Studie
auf genommenen Patienten erhielte 169 Sitagliptin und 169 eine übliche anti-
diabetische Therapie ohne Sitagliptin. Die Behandlung mit Sitagliptin ab dem
Zeitpunkt der Klinikauf nahme war mit einer verminderten Mortalität assoziiert (18
vs. 37 % verstorbene Patienten; HR 0,44; 95 %CI 0,29–0,66; p = 0,0001).
Zudem f and sich eine Verbesserung bei klinischen Parametern (60 vs. 38 %,
p = 0,0001) sowie ein höherer Anteil von Klinikentlassungen (120 vs. 89;
p = 0,0008) unter Sitagliptin im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Kommentar: Nur eine retrospektive Beobachtungsstudie mit Matching nach


Alter und Geschlecht, aber immerhin ein bemerkenswertes Signal. Über den
Zusammenhang von DPP4 mit COVID-19 wurde bereits bei Beginn der
Pandemie spekuliert. Nun bedarf es randomisierter, prospektiver Studien, um
diesen Bef und weiter abzuklären.

1.3.6 GLP-1-Rezeptoragonisten

Gemäß Arzneiverordnungs-Report 2020 wurden im Jahre 2019 94,1 Mio.


def inierte Tagesdosen (DDD) an GLP-1-Rezeptoragonisten verordnet, was
einer nochmaligen Zunahme um 30,6 % gegenüber dem Vorjahr entspricht (20).
30,8 Mio. DDD entf ielen auf Liraglutid (+33,4 %), 60,0 Mio. DDD auf Dulaglutid
(+33,7 %), 2,1 Mio. DDD auf Exenatid (-20,2 %) und 1,1 Mio. DDD auf Exenatid
1x wöchentlich (-19,2 %). Die mittleren DDD-Nettokosten f ür 2019 werden f ür
die GLP-1-Rezeptoragonisten mit 3,31 € angegeben. Dabei reicht die Spanne
von 2,69 € (Dulaglutid) über 2,93 € (Exenatid) und 4,10 € (Exenatid
1x wöchentlich) bis 4,51 € (Liraglutid). Es sollte jedoch an dieser Stelle ange-
merkt werden, dass gerade bei den vergleichsweise hochpreisigen GLP-1-
Rezeptoragonisten die tatsächlichen Kosten inf olge von Rabattverträgen mit
verschiedenen Kostenträgern sowie anderen Regelungen hierzu deutlich
diskrepant sein können und somit auch die o. g. Reihenf olge von möglichen
unterschiedlichen Kosten sich in der Realität f ür den einzelnen Patienten anders
ergeben kann, z. B. in Abhängigkeit seiner gesetzlichen Krankenversicherung.
Leider sind die tatsächlichen Kosten, die mit der Verordnung eines Arzneimittels

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 26 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

ausgelöst werden, f ür den verordnenden Arzt of tmals nicht hinreichend


transparent.

The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND


trial. Gerstein HC et al., Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8:106–114. (26)

Diese aktuelle Analyse von Daten aus der im Vorjahr publizierten REWIND-
Studie (27) bef asste sich im Detail mit dem Ef f ekt von Dulaglutid auf das
Schlaganf allrisiko. Während einer medianen Beobachtungszeit von 5,4 Jahren
trat bei 158 von 4.949 Studienteilnehmern (3,2 %) unter Dulaglutid und bei 205
von 4.952 Personen in der Kontrollgruppe (4,1 %) ein Schlaganf all auf (HR 0,76;
95 %CI 0,62–0,94; p = 0,010). Dulaglutid reduzierte das Risiko f ür den
ischämischen Schlaganf all (HR 0,75; 95 %CI 0,59–0,94; p = 0,012), aber hatte
keinen Ef f ekt auf den hämorrhagischen Insult (HR 1,05; 95 %CI 0,55–1,99;
p = 0,89). Dulaglutid f ührte zudem zu einer Verminderung des zusammen-
gesetzten Endpunkts aus nicht tödlichem Schlaganf all und Gesamtmortalität
(HR 0,88; 95 %CI 0,79–0,98; p = 0,017) sowie zu einem geringeren Risiko f ür
Schlaganf älle mit anschließender Behinderung (HR 0,74; 95 %CI 0,56–0,99;
p = 0,042). Der Grad der Behinderung nach einem Schlaganf all war zwischen
den Betrof fenen unter Dulaglutid und jenen in der Kontrollgruppe nicht signifikant
unterschiedlich.

Kommentar: Im Hinblick auf den Schlaganf all erscheint die Datenlage bei den
GLP-1-Rezeptoragonisten bei aller Heterogenität günstiger zu sein als unter
SGLT-2-Inhibitoren. Das gilt nicht zuletzt f ür Dulaglutid, wie auch diese Daten
aus REWIND zeigen. Das Risiko f ür einen klinisch relevanten ischämischen
Schlaganf all wird durch die langf ristige Behandlung mit Dulaglutid reduziert,
nicht jedoch die Schwere des Ereignisses. Die NNT f ür jeglichen Schlaganf all ist
im Gesamtkollektiv mit 111 f ür 5,4 Jahre jedoch hoch. Hier gilt es diejenigen zu
identif izieren, die bevorzugt von einer Therapie mit Dulaglutid prof itieren
könnten.

GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2


diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER
6 trials. Giugliano D et al., Diabetes Obes Metab. 2019; 21:2576–2580. (28)

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and prevention of stroke:


systematic review of cardiovascular outcome trials with meta-analysis.
Bellastella G et al., Stroke. 2020; 51:666–669. (29)

Die Veröf f entlichung neuer kardiovaskulärer Endpunktstudien zieht of tmals die


Erstellung aktualisierte Metaanalysen zu einer Substanzgruppe nach sich, so
auch im Fall der GLP-1-Rezeptoragnonisten nach REWIND und PIONEER.
Daten von jeweils 56.004 Patienten aus 7 Studien gingen in die Analyse ein, von
denen bei 68,9 % eine kardiovaskuläre Erkrankung vorbekannt war. Aus den
Berechnungen von Giugliano et al. (27) lässt sich f olgern, dass es unter der
Therapie mit GLP-1-Rezeptoragnonisten zu einer signif ikanten Verminderung
schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) um 13 % kommt (HR 0,87;
95 %CI 0,80–0,96; p = 0,011) mit einer nicht signif ikanten Heterogenität
zwischen Patienten mit und ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung
(p = 0,220). Unter GLP-1-Rezeptoragonisten f and sich in der Metaanalyse
zudem eine Verminderung des Risikos f ür kardiovaskulären Tod um 12 %, der
Gesamtmortalität um 11 %, der Hospitalisierung wegen Herzinsuf f izienz um 9 %
und renaler Ereignisse insgesamt um 17 %. Für letzteres war jedoch maßgeblich

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 27

die signif ikante Verminderung des Auf tretens einer Makroalbuminurie


verantwortlich (HR 0,76; 95 %CI 0,68–0,86; p = 0,003), wohingegen die
Progression einer diabetischen Nephropathie im Sinne einer GFR-Abnahme
durch GLP-1-Rezeptoragonisten nicht relevant beeinf lusst wird.

Die Analyse von Bellastella et al. (28) konnte zeigen, dass unter GLP-1-
Rezeptoragonisten im gleichen Gesamtkollektiv das Risiko f ür einen nicht-
tödlichen Schlaganf all um 15 % (p = 0,002), f ür einen tödlichen Schlaganf all um
nicht signif ikante 19 % (p = 0,150) sowie f ür den Schlaganf all insgesamt um
16 % (p = 0,001) gesenkt werden konnte. Es gab keinen Zusammenhang
zwischen dem Schlaganf allrisiko und dem Ef fekt der GLP-1-Rezeptoragonisten
auf HbA1c oder Körpergewicht.

Kommentar: Sehr robuste Daten in der Metaanalyse zum Ef f ekt von GLP-1-
Rezeptoragonisten auf klinisch relevante Endpunkte. In Abwesenheit direkter
Vergleichsstudien lässt sich indirekt f olgern, dass gegenüber SGLT2-Hemmern
mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Unterlegenheit besteht im Hinblick auf renale
Ef f ekte sowie den Nutzen bei Herzinsuf f izienz, und daf ür eine Überlegenheit bei
der Verhinderung des Schlaganf allrisikos. Die unterschiedlichen Ef f ekte auf
kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit einer arteriosklerotischen koronaren
Herzkrankheit werden zum Teil kontrovers beurteilt, die Autoren des
Konsensusreports von ADA und EASD sehen in ihrem Update den größeren
Nutzen eher auf Seiten der GLP-1-Rezeptoragonisten, insbesondere bei
Patienten mit multiplen Risikof aktoren ohne vorherige Ereignisse.

Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin


as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a
double-blind, phase 3b, randomized controlled trial. Lingvay I et al., Lancet
Diabetes Endocrinol. 2019; 7:834–844. (30)

In aktuellen Leitlinien werden GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT-2-


Inhibitoren zunehmend bevorzugt als Kombinationspartner von Metf ormin bei
Typ-2-Diabetes empf ohlen und daher auch immer mehr verordnet. Die
Datenlage zum direkten Vergleich dieser beiden medikamentösen Strategien
war jedoch bisher eher schwach. In SUSTAIN 8 wurden daher Wirksamkeit und
Sicherheit von Semaglutid und Canaglif lozin miteinander verglichen. Einge-
schlossen wurden Patienten mit einem HbA1c von 7,0–10,5 % unter einer
stabilen Monotherapie mit Metf ormin. Es erf olgte eine Randomisierung 1:1 auf
Semaglutid 1,0 mg einmal wöchentlich bzw. Canaglif lozin 300 mg einmal
täglich. 788 Patienten wurden randomisiert und 739 Patienten schlossen die
Studie nach 52 Wochen komplett ab.

Unter Semaglutid f and sich eine um -0,49 % (95 %CI -0,65 bis -0,33, p < 0,0001)
signif ikant stärkere Senkung des HbA1c im Vergleich zu Canaglif lozin. Auch das
Körpergewicht nahm unter Semaglutid um -1,06 kg (95 %CI -1,76 bis -0,36;
p = 0,0029) mehr ab. Gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere Übel-
keit, traten unter Semaglutid bei 47 % der Patienten signif ikant häuf iger auf,
während sich Inf ektionen (insbesondere des Harntrakts) bei 35 % der Patienten
signif ikant häuf iger unter Canaglif lozin zeigten. 10 % der Patienten unter
Semaglutid und 5 % unter Canaglif lozin brachen die Studie vorzeitig wegen un-
erwünschter Nebenwirkungen ab.

Kommentar: Im Hinblick auf HbA1c-Senkung und Gewichtsabnahme war der


GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutid dem SGLT2-Inhibitor Canaglif lozin über-

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 28 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

legen, jeweils in der höchsten zugelassenen Dosis. Es bleibt abzuwarten, ob


derartige Unterschiede künf tig auch Konsequenzen f ür Empf ehlungen in
Leitlinien haben werden.

Oral semaglutide versus empagliflozin in patients with type 2 diabetes


uncontrolled on metformin: the PIONEER 2 trial. Rodbard HW et al., Diabetes
Care. 2019; 42:2272–2281. (31)

In PIONEER 2 wurden Patienten mit unzureichender Stof fwechsellage unter


einer Monotherapie mit Metf ormin randomisiert auf die zusätzliche orale Gabe
von Semaglutid 14 mg (n = 412) oder Empaglif lozin 25 mg (n = 410) über 52
Wochen. Nach 26 Wochen war Semaglutid gegenüber Empaglif lozin signifikant
überlegen bei der Senkung des HbA1c (-1,3 % vs. -0,9 %; p < 0,0001). Auch
nach 52 Wochen bestand eine signif ikant höhere HbA1c-Senkung unter
Semaglutid f ort. Während sich nach 26 Wochen noch kein signif ikanter
Unterschied beim Ef f ekt auf das Körpergewicht zeigte, war nach 52 Wochen die
Gewichtsabnahme unter Semaglutid mit -4,7 kg signif ikant höher als unter
Empaglif lozin mit -3,8 kg (p = 0,0114). Gastrointestinale Nebenwirkungen
f anden sich naturgemäß deutlich häuf iger unter Semaglutid.

Kommentar: Bezüglich HbA1c und Körpergewicht zeigt sich orales Semaglutid


dem SGLT2-Inhibitor Empaglif lozin überlegen. Auch hier stellt sich ebenso wie
in dem o. g. Vergleich von konventionellem Semaglutid s. c. vs. Canaglif lozin die
Frage, inwieweit diese Unterschiede Konsequenzen f ür dif ferentialthera-
peutische Leitlinienempf ehlungen haben werden.

1.3.7 SGLT2-Inhibitoren

Gemäß Arzneiverordnungs-Report 2020 wurden im Jahre 2019 178,9 Mio.


def inierte Tagesdosen (DDD) an SGLT2-Inhibitoren verordnet, was einer
Zunahme um 29,5 % gegenüber dem Vorjahr entspricht (20). 57,0 Mio. DDD
entf ielen auf Dapaglif lozin (+23,0 %), 26,0 Mio. DDD auf die Fixkombination
Dapaglif lozin + Metf ormin (+16,8 %) und 92,9 Mio. DDD auf Empaglif lozin
(+34,6 %). Die mittleren DDD-Nettokosten f ür 2019 werden f ür Dapaglif lozin
(Monotherapie) mit 1,01 € und f ür Empaglif lozin mit 2,12 € angegeben. Auf den
neuesten in Deutschland verf ügbaren SGLT2-Hemmer Ertuglif lozin, der bisher
nur in Fixkombination mit Sitagliptin verordnet werden kann, entf ielen lediglich
3,0 Mio. DDD. Immerhin wurde mit VERTIS CV kürzlich eine kardiovaskuläre
Endpunktstudie mit Ertugliflozin publiziert.

Cardiovascular outcomes with ertugliflozin in type 2 diabetes. Cannon CP


et al., N Engl J Med. 2020; doi: 10.1056/NEJMoa204967. (32).

In VERTIS CV wurden 8.246 Patienten mit Typ-2-Diabetes und arteriosklero-


tischer kardiovaskulärer Vorerkrankung auf täglich 5 bzw. 15 mg Ertuglif lozin
oder Placebo randomisiert und über eine mediane Zeit von 3,5 Jahren be-
obachtet. Der primäre Endpunkt eines schweren kardiovaskulären Ereignisses
bestand aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinf arkt und nicht-
tödlichem Schlaganf all. Die Daten der beiden Dosierungen von Ertuglif lozin
wurden bei der Analyse gepoolt. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis trat bei
653 von 5.493 Patienten (11,9 %) unter Ertuglif lozin und 327von 2.745 Patienten
(11,9 %) unter Placebo auf (HR 0,97; 95,6 %CI 0,85–1,11; p < 0,001 f ür Nicht-
unterlegenheit). Kardiovaslulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herz-
insuf f izienz traten bei 444 von 5.499 Patienten (8,1 %) unter Ertuglif lozin und

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 29

250 von 2.747 Patienten (9,1 %) in der Placebo-Gruppe auf (HR 0,88; 95 %CI
0,75–1,03, p = 0,11 f ür Überlegenheit). Die Hazard Ratio f ür kardiovaskulären
Tod betrug 0,92 (95,8 %CI 0,77–1,11) und die Hazard Ratio f ür Tod auf grund
renaler Ursache, Beginn einer Nierenersatztherapie oder Verdopplung des
Serumkreatinins betrug 0,81 (95,8 %CI 0,63–1,04). Amputationen wurden bei
54 Patienten (2,0 %) unter 5 mg Ertuglif lozin, 57 Patienten (2,1 %) unter 15 mg
Ertuglif lozin und 45 Patienten (1,6 %) in der Placebo-Gruppe durchgef ührt.

Kommentar: VERTIS CV brachte ein doch recht überraschendes Ergebnis,


nachdem hinsichtlich der protektiven Ef fekte anderer SGLT2-Inhibitoren bereits
vielf ach von Klassenef f ekten ausgegangen wurde. Lediglich Nichtunterlegenheit
und kein Nachweis von Überlegenheit erinnert eher an die Endpunktdaten von
DPP4-Hemmern und muss im indirekten Vergleich mit den anderen SGLT2-
Inhibitoren enttäuschen. Die Gründe hierf ür sind aktuell unklar. Die Unterschiede
bei Studienpopulationen und den klinischen Ef f ekten auf Surrogatparameter
erscheinen f ür eine Erklärung nicht hinreichend relevant. Für die Verordnung bei
Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung, Herzinsuf f izienz oder
chronischer Nierenerkrankung sind somit andere SGLT2-Hemmer eindeutig
vorzuziehen.

Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy.


Perkovic V et al., N Engl J Med. 2019; 380:2295–2306. (33)

Evaluating the effects of canagliflozin on cardiovascular and renal events


in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease according to
baseline HbA1c, including those with HbA1c < 7 %: results from the
CREDENCE trial. Cannon CP et al. Circulation. 2020; 141:407–410. (34)

Canagliflozin and cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes


mellitus and chronic kidney disease in primary and secondary
cardiovascular prevention groups. Mahaf f ey KW et al., Circulation 2019;
140:739–750. (35)

In die CREDENCE-Studie wurden Patienten mit Typ-2-Diabetes und


chronischer Nierenerkrankung eingeschlossen und auf die Behandlung mit
100 mg Canaglif lozin vs. Placebo randomisiert. Alle Patienten hatten eine eGFR
von 30 ≤ 90 ml/min/1,73 m2 und eine erhöhte Albumin-/Kreatinin-Ratio von
> 300–5.000 mg/g. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt beinhaltete den
Eintritt einer terminalen Niereninsuf f izienz (Beginn Dialyse, Transplantation oder
eine dauerhaf te eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), eine Verdoppelung des Serum-
kreatinins oder Tod aus renaler oder kardiovaskulärer Ursache. Die Studie
wurde vorzeitig nach einer geplanten Interimanalyse gestoppt. Zu dem Zeitpunkt
waren 4.401 Patienten randomisiert und über einen Median von 2,62 Jahren
verf olgt worden.

Das relative Risiko f ür den primären Endpunkt war in der Canaglif lozin-Gruppe
um 30 % niedriger als unter Placebo (43,2 vs. 61,2 Ereignisse pro 1.000
Patientenjahre; HR 0,70; 95 %CI 0,59–0,82; p = 0,00001). Das relative Risiko
f ür einen alleinigen renalen Endpunkt (terminale Niereninsuf f izienz, eine
Verdoppelung des Serumkreatinins oder Tod aus renaler Ursache) war um 34 %
reduziert (HR 0,66; 95 %CI 0,53–0,81; p < 0,001) und das relative Risiko f ür die
terminale Niereninsuf f izienz war um 32 % reduziert (HR 0,68; 95 %CI 0,67–
0,95; p = 0,002). Unter Canaglif lozin f and sich auch ein vermindertes Risiko f ür
kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall (HR 0,80; 95 %CI 0,67–

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 30 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

0,95; p = 0,001) sowie f ür die Hospitalisierung auf grund einer Herzinsuf f izienz
(HR 0,61; 95 %CI 0,47–0,80; p < 0,001). Es f anden sich keine signif ikanten
Unterschiede f ür die Häuf igkeit von Amputationen oder Knochenf rakturen.

In einer weiteren Analyse zur CREDENCE-Studie (34) wurde untersucht, ob die


Wirkung von Canaglif lozin auf renale und kardiovaskuläre Ereignisse vom
Ausgangs-HbA1c abhängt. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 650
einen HbA1c von < 7 %, 1.406 einen HbA1c von 7-8 % und 2.342 Patienten
hatten einen HbA1c von > 8 % auf . Canaglif lozin f ührte unabhängig vom HbA1c
zu einer vergleichbaren Risikoreduktion f ür die renalen und kardiovaskulären
Endpunkte. Das betraf den primären zusammengesetzten Endpunkt ebenso wie
einzelne Endpunkte, wie Entwicklung einer terminalen Nierenininsuf f izienz,
kardiovaskulären Tod, gesamte Mortalität sowie Hospitalisierung wegen Herz-
insuf f izienz. Stets f and sich kein signif ikanter p-Wert f ür Interaktion. Gleiches
galt f ür die möglichen Nebenwirkungen bzw. schweren Nebenwirkungen,
einschließlich Amputationen, Hypoglykämien und Akutes Nierenversagen,
deren Auf treten ebenso durch den HbA1c zu Studienbeginn nicht beeinf lusst
wurde.

Unterteilt man das CREDENCE-Kollektiv in Patienten ohne kardiovaskuläre


Vorerkrankung (n = 2.181; 49,6 %) bzw. mit einer solchen (n = 2.220; 50,5 %),
so wird das Risiko f ür ein kardiovaskuläres Ereignis in beiden Subgruppen
konsistent reduziert ohne einen statistisch signif ikanten Unterschied (p f ür
Interaktion = 0,25). Nominal f ällt interessanterweise die Risikoverminderung in
der Primärprävention stärker aus (35). Auch die Ef f ekte auf den primären zu-
sammengesetzten renalen Endpunkt sowie den aus kardiovaskulärem Tod oder
Hospitalisierung wegen Herzinsuf f izienz zusammengesetzten Endpunkt waren
in den jeweiligen Subgruppen von Primär- und Sekundärprävention nicht
signif ikant unterschiedlich (f ür alle getesteten Interaktionen p > 0,5).

Kommentar: Die CREDENCE-Studie zeigt einen signif ikanten renoprotektiven


Ef f ekt der SGLT2-Inhibition mit Canaglif lozin. Bemerkenswert ist, dass der
günstige Ef fekt hier auch f ür Patienten im Stadium CKD 3b mit einer eGFR von
30 ≤ 45 ml/min/1,73 m2 nachgewiesen werden konnte, mithin also in einem
Bereich der Niereninsuf f izienz, in der laut geltender Zulassung SGLT2-Hemmer
abgesetzt werden müssen. Im aktualisierten Konsensusreport von ADA und
EASD wird daher (entgegen der of f iziellen Zulassung!) empf ohlen, den Einsatz
eines SGLT2-Hemmers bei diesem Patientenkollektiv mit deutlich reduzierter
Nierenf unktion bis herab zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 zu erwägen. Die
weiteren Daten begründen die Empf ehlung, den SGLT2-Inhibitor unabhängig
vom Ausgangs-HbA1c bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ein-
zusetzen. Und der Nutzen auf klinisch relevante renale oder kardiale Endpunkte
gilt unabhängig davon, ob bei den Patienten schon eine manif este
kardiovaskuläre Vorerkrankung bestand oder nicht, also in Primär- ebenso wie
in Sekundärprävention.

Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. Heerspink HJ et al., N


Engl J Med 2020; 140: doi: 10.1056/NEJMoa2024816. (36)

In die DAPA-CKD-Studie wurden 4.304 Patienten mit chronischer Nieren-


erkrankung (eGFR 25–75 ml/min/1,72m2) und einer Albumin-/Kreatinin-Ratio
von 200–5.000 mg/g auf eine Medikation mit 10 mg Dapaglif lozin oder Placebo
randomisiert. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt bestand aus Abnahme
der eGFR um mindestens 50 %, terminale Niereninsuf f izienz oder Tod auf grund

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 31

einer kardiovaskulären oder renalen Ursache. Ein Typ-2-Diabetes lag bei 67,5 %
der Studienteilnehmer vor. Die Studie wurde aus vorzeitig beendet auf grund der
Überlegenheit von Dapaglif lozin. Nach einer medianen Beobachtungszeit von
2,4 Jahren wurde der primäre Endpunkt bei 197 von 2.152 Patienten (9,2 %)
unter Dapaglif lozin und 312 von 3.152 Patienten in der Placebo-Gruppe (14,5 %)
erreicht (HR 0,61; 95 %CI 0,51–0,72; p < 0,001). Die Hazard Ratio f ür den zu-
sammengesetzten renalen Endpunkt aus eGFR-Abnahme um 40 %, terminale
Niereninsuf f izienz und Tod aus renaler Ursache betrug 0,56 (95 %CI 0,45–0,68;
p < 0,001) und die Hazard Ratio f ür den zusammengesetzten Endpunkt aus
kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuf f izienz betrug 0,71
(95 %CI 0,55–0,92; p = 0,009). In der Dapaglif lozin-Gruppe starben 101 (4,7 %)
der Patienten gegenüber 146 (6,8 %) in der Placebo-Gruppe (HR 0,69; 95 %CI
0,53–0,88; p = 0,004). Der Ef f ekt von Dapaglif lozin war nicht unterschiedlich
zwischen Studienteilnehmern mit bzw. ohne Typ-2-Diabetes.

Kommentar: DAPA-CKD bestätigt den nephroprotektiven Ef f ekt der SGLT2-


Inhibition bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung erstmals auch unab-
hängig vom Vorhandensein eines Diabetes, analog zum Ef f ekt auf die Herz-
insuf f izienz in DAPA-HF. Es ist zu erwarten, dass diese Ergebnisse Leitlinien
wesentlich beeinf lussen werden. Die mittlere eGFR von 43,1 ml/min/1,73 m2 bei
Studienbeginn lag deutlich unterhalb dessen, was aktuell noch als Grenze f ür
einen Therapiebeginn bei Typ-2-Diabetes gilt. Bleibt zu hof f en, dass auch die
Behörden zügig auf diese Daten reagieren, sobald ein Hersteller eine
Erweiterung der Zulassung beantragt.

Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real world


clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study.
Heerspink HJL et al., Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8:27–35. (37)

In diese multinationale Beobachtungsstudie wurden Patienten auf genommen,


denen SGLT-2-Inhibitoren oder andere Antidiabetika verordnet wurden und bei
denen die eGFR vor und innerhalb von 180 Tagen nach Therapiebeginn be-
stimmt wurde. Primärer Parameter war die Abnahme der eGFR über die Zeit,
wobei die mediane Beobachtungsdauer 14,9 Monate betrug. Es erf olge ein 1:1
„propensity matching“ von Patienten unter der neu begonnenen Therapie mit
einem SGLT2-Inhibitor (57,9 % Dapaglif lozin, 34,1 % Empaglif lozin, 5,7 %
Canaglif lozin, 2,3 % andere) oder unter einer anderen antidiabetischen
Therapie. Zu Therapiebeginn betrug das mittlere Alter 61,3 Jahre, der mittlere
HbA1c 8,71 % und die mittlere eGFR 90,7 ml/min/1,73m2.

Die eGFR-Abnahme während des Follow-up war unter der Medikation mit einem
SGLT2-Inhibitor um 1,53 ml/min/1,73m2 pro Jahr (95 %CI 1,34–1,72;
p < 0,0001) geringer als unter anderen Antidiabetika. Ein zusammengesetzter
sekundärer Endpunkt, bestehend aus einer eGFR-Abnahme um mindestens
50 % oder der Entwicklung einer terminalen Niereninsuf f izienz, trat bei 114
Personen (3,0 Ereignisse pro 10.000 Patientenjahre) unter SGLT2-Inhibition und
bei 237 Personen (6,3 Ereignisse pro 10.000 Patientenjahre) nach Beginn einer
anderweitigen antidiabetischen Therapie auf (HR 0,49; 95 %CI 0,35–0,67;
p < 0,0001).

Kommentar: Die in randomisierten, prospektiven Studien beobachteten nephro-


protektiven Ef f ekte von SGLT-2-Inhibitoren haben auch in einem „real world
setting“ in unterschiedlichen Ländern bzw. ethnischen Gruppen Bestand. Die
Initiierung einer Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren dürf te angesichts der recht

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 32 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

hohen eGFR zu Beginn weitestgehend den bisher gültigen eGFR-Grenzen f ür


den Einsatz dieser Präparate gef olgt sein.

Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure.


Packer M et al., N Engl J Med. 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2022190. (38).

In die EMPEROR-Studie wurden 3.730 Patienten mit Herzinsuf f izienz der


NYHA-Klassen II-IV und einer Ejektionsf raktion von ≤ 40 % auf die Gabe von
Empaglif lozin 10 mg oder Placebo zusätzlich zu ihrer sonstigen Therapie gemäß
üblichen Empf ehlungen randomisiert. Der primäre zusammengesetzte End-
punkt bestand aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung auf grund einer
Verschlechterung der Herzinsuf f izienz.

Während einer medianen Beobachtungszeit von 16 Monaten wurde der primäre


Endpunkt bei 361 von 1.863 Patienten (19,4 %) unter Empaglif lozin und bei 462
von 1.867 Patienten (24,7 %) in der Placebo-rGuppe erreicht (HR 0,75; 95 %CI
0,65–0,86; p < 0,001). Der Ef f ekt von. Empagliflozin auf den primären Endpunkt
war unabhängig vom Vorhandensein eines Diabetes. Die Gesamtzahl der
Hospitalisierungen wegen Herzinsuf f izienz war signif ikant niedriger unter
Empaglif lozin im Vergleich zu Placebo (HR 0,70; 95 %CI 0,58–0,85; p < 0,001).
Die jährliche Abnahme der eGFR war langsamer unter der Therapie mit
Empaglif lozin im Vergleich zu Placebo (-0,55 vs. -2,28 ml/min/1,73 m2). Zudem
hatten Patienten unter Empaglif lozin ein niedrigeres Risiko f ür relevante renale
Ereignisse. Hingegen f anden sich unkomplizierte Genitalinf ektionen häuf iger in
der mit Empaglif lozin behandelten Patientengruppe.

Kommentar: Nach DAPA-HF mit Dapaglif lozin konnte nun in EMPEROR f ür


Empaglif lozin auch bei Patienten ohne Diabetesdiagnose ein günstiger Ef fekt
bei Patienten mit Herzinsuf f izienz nachgewiesen werden. Dieses f and sich
additiv zum breiten Einsatz der üblichen Herzinsuf f izienztherapie. Getrieben
wurde der Ef f ekt auf den primären Endpunkt durch die Hospitalisierung auf grund
von Herzinsuf f izienz, während der Ef f ekt von Empaglif lozin auf den kardio-
vaskulären Tod nominal nicht signif ikant war (anders als der Ef f ekt von
Dapaglif lozin in DAPA-HF). Bezüglich der Herzinsuf f izienz waren die Patienten
in EMPEROR „kränker“ als in DAPA-HF, so dass die Ereignisrate f ür den
primären Endpunkt um ca. 40 % höher ausf iel

Periprocedural euglycemic diabetic ketoacidosis associated with sodium


glucose cotransporter 2 inhibitor therapy during colonoscopy. Meyer EJ et
al., Diabetes Care. 2020; doi: 10.2337/dc20-1244. (39)

Bei aller Euphorie über die günstigen Ef f ekte der SGLT2-Inhibitoren auf Herz-
insuf f izienz und chronische Nierenerkrankung darf nicht übersehen werden,
dass bei immer breiterem Einsatz auch die Häuf igkeit von Nebenwirkungen bei
den so behandelten Patienten ansteigen wird. Neben den häuf igen Genital-
inf ektionen sowie der seltenen möglichen Komplikation eines Fournier-
Gangräns rückte in den letzten insbesondere die euglykämische diabetische
Ketoazidose (EDKA) in das Zentrum der Auf merksamkeit. Mittlerweile wurden
Fachinf ormationen dahingehend angepasst, dass SGLT2-Inhibitoren bei akuten
Erkrankungen und vor chirurgischen Eingrif f en pausiert werden sollten. Eine
aktuelle Veröf f entlichung weist auf das Risiko f ür eine EDKA im Zusammenhang
mit Koloskopien hin. Die Autoren berichten über eine Serie von 8 Fällen im
Zeitraum von August 2019 und Februar 2020 an drei australischen Zentren. Bei
allen Unterschieden in Alter, Diabetesdauer, Cotherapie, Stof fwechsellage und

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 33

klinischer EDKA-Manif estation der mit Dapaglif lozin oder Empaglif lozin be-
handelten Patienten mit Typ-2-Diabetes schien in allen Fällen der maßgebliche
Risikof aktor nicht die eigentliche Prozedur, sondern die Vorbereitung zu sein.
Die EDKA wurde jeweils vor der Koloskopie detektiert. Die Messung der
Blutglukose war f ür die Erkennung nicht hilf reich, sondern die BGA bzw. die
Ketonmessung. Die Autoren geben die Empf ehlung, dass sicherheitshalber
SGLT2-Inhibitoren 2 Tage vor der geplanten Koloskopie pausiert werden sollten.

Kommentar: Aus dieser Fallserie könnte eine wichtige weitere Empf ehlung
resultieren, um die Therapie mit SGLT2-Inhibitoren sicherer zu machen. Dieses
gilt ausschließlich f ür die Koloskopie, nicht jedoch f ür die Endoskopie des oberen
GI-Trakts. Der exakte Pathomechanismus bedarf der weiteren Auf klärung und
könnte mit Flüssigkeits- bzw. Elektrolytverschiebungen während der Darm-
reinigung zusammenhängen, aber auch mit Ef f ekten auf den im Darm
exprimierten SGLT1 sowie mit der passageren Nahrungsrestriktion.

Assessing the risk of gout with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors


in patients with type 2 diabetes: a population-based cohort study. Fralick
M et al., Ann Intern Med. 2020; doi: 10.7326/M19-2610. (40)

Eine Hyperurikämie f indet sich häuf ig bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und kann
wiederum die Manif estation einer Gicht verursachen. SGLT-2-Inhibitoren
reduzieren die Reabsorption von Glukose aus dem Primärharn und f ühren
gleichzeitig zu einer Verminderung der Harnsäurespiegel. In dieser Kohorten-
studie sollte daher die Rate an Gicht bei Erwachsenen unter einer neu initiierten
Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren mit jenen nach erstmaliger Verordnung von
GLP-1-Rezeptoragonisten verglichen werden. Die Daten hierzu stammten aus
einer landesweiten Datenbank einer Krankenversicherung in den USA von März
2013 bis Dezember 2017. Ausgeschlossen waren Personen mit Gichtanf ällen in
der Anamnese oder mit einer vorbestehenden harnsäuresenkenden Medikation.
Primärer Endpunkt war ein erstmaliger Gichtanf all. Ausgewertet wurden Daten
von 295.907 Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und Neuverordnung eines
SGLT2-Hemmers oder GLP-1-Rezeptoragonisten. Die Inzidenz an Gicht-
anf ällen war unter Behandlung mit einem SGLT2-Hemmer (4,9 Ereignisse pro
1.000 Patientenjahre) signif ikant niedriger als unter GLP-1-Rezeptoragonisten
(7,8 Ereignisse pro 1.000 Patientenjahre). Hieraus ergab sich eine Hazard Ratio
von 0,64 (95 %CI 0,57–0,72) und ein Unterschied in der Inzidenzrate von -2,9
(95 %CI -3,6 bis -2,1) pro 1.000 Personenjahre.

Kommentar: Eine sehr interessante Beobachtung, die dazu motivieren könnte,


Personen mit einem erhöhten Risiko f ür Gichtanf älle bevorzugt einen SGLT2-
Hemmer zu verordnen. Allerdings waren in der untersuchten Kohorte nur
Personen mit eher niedrigem Gichtrisiko vertreten. Man würde sich daher
weitere Untersuchungen wünschen, bei denen auch Menschen mit Typ-2-
Diabetes und harnsäuresenkender Vormedikation bzw. Z. n. stattgehabtem
Gichtanf all eingeschlossen werden.

1.3.8 Kombinationstherapie

Dapagliflozin plus saxagliptin add-on therapy compared with insulin in


patients with type 2 diabetes poorly controlled by metformin with or
without sulfonylurea therapy: a randomized clinical trial. Vilsbøll T et al.,
Diabetes Care. 2019; 42:1464–1472. (40)

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 34 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

In dieser Studie wurde untersucht, ob bei Patienten mit unzureichend


eingestelltem Typ-2-Diabetes unter Metf ormin die zusätzliche Gabe eines
SGLT2-Inhibitors und eines DPP4-Hemmers gleichwertig zur Gabe von
Basalinsulin sind. Die Randomisierung von 643 Patienten erf olgte 1:1 auf
Dapaglif lozin + Saxagliptin vs. Insulin glargin. Der mittlere HbA1c bei
Studienbeginn betrug 9,1 %. Nach 24 Wochen war der HbA1c unter
Dapaglif lozin + Saxagliptin um 1,7 % gesunken, unter Insulin glargin um 1,5 %
(p = 0,118). Unter Saxagliptin + Dapagliflozin f and sich ein um 3,64 kg
niedrigeres Körpergewicht (p < 0,001), weniger Patienten mit Hypoglykämien
(21,3 % vs. 38,4 %; p < 0,001), mehr Patienten mit einer HbA1c-Senkung unter
7,0 % ohne Hypoglykämie (20,9 % vs. 13,1 %; p = 0,008) und ein gleicher Anteil
aller Patienten mit HbA1c < 7,0 % (33,2 % vs. 33,5 %; p = 0,924). Schwere
Hypoglykämien traten bei 3 Patienten unter Insulin glargin und bei keinem
Patienten unter der oralen Therapie auf .

Kommentar: Der direkte Vergleich zeigt einen eindeutigen klinischen Vorteil der
oralen Dreif ach- bzw. zum Teil auch Vierf achkombination gegenüber der BOT.
Mittlerweile steht ein solches Vorgehen auch im Einklang mit aktuellen
Therapieempf ehlungen. Wird mit der oralen Therapie das individuelle Ziel nicht
erreicht, so kann im weiteren Verlauf der Einsatz von Insulin erwogen werden.

1.3.9 Insulin

Gemäß Arzneiverordnungs-Report 2020 wurden im Jahre 2019 844,3 Mio. DDD


von allen Insulinen und Insulinanaloga verordnet, was erneut einer leichten
Abnahme um 2,1 % gegenüber dem Vorjahr entspricht (20). Während die
Verordnung der Humaninsuline in den letzten 10 Jahren kontinuierlich gesunken
ist, f and sich im Gegenzug eine ebenso kontinuierliche Zunahme der Ver-
ordnungen von Insulinanaloga auf mittlerweile ca. 75 % am Gesamtvolumen der
Insulinverordnungen. Insgesamt ist der Insulinmarkt in den letzten Jahren auf
hohem Niveau recht stabil.

Aus den im Arzneiverordnungs-Report veröf f entlichten Daten lässt sich leider


nicht schließen, welcher Anteil der jeweiligen Insuline und Insulinanaloga an
Patienten mit Typ-1- bzw. Typ-2-Diabetes oder andere Diabetesentitäten
verordnet wurde. Auf kurzwirksame Insuline entf iel 2019 ein Anteil von
109,4 Mio. DDD (-11,4 %), auf NPH-Insuline von 50,3 DDD (-14,3 %) und auf
konventionelle Mischinsuline von 47,7 DDD (-12,2 %). Von kurzwirksamen
Insulinanaloga einschließlich Mischinsuline mit kurzwirksamen Analoga wurden
351,8 DDD verordnet (+0,3 %) und von langwirksamen Insulinanaloga
285,1 DDD (+3,6 %). Naturgemäß werden die Kosten f ür eine individuelle
Insulintherapie maßgeblich von der eingesetzten Gesamtdosis von Insulin
bestimmt, weshalb die DDD-Nettokosten nur bedingt auf schlussreich sind.
Dennoch seien sie mit 1,16 € f ür Verzögerungsinsuline, 1,17 € (kurzwirkende
Insuline und Mischinsuline), 1,52 € (kurzwirkende Insulinanaloga) sowie 1,80 €
f ür langwirkende Insulinanaloga hier genannt. Auch hier gilt das schon oben
erwähnte, dass individuelle Rabattverträge zwischen Herstellern und
Kostenträgern of t zu signifikant anderen realen DDD-Kosten führen, was f ür den
verordnenden Arzt kaum durchschaubar ist. Die Nettokosten aller Insulin-
präparate in der GKV betrugen 2019 1,292 Mrd. € und haben damit einen erneut
leicht gesunkenen Anteil von nunmehr knapp unter 50 % an den Gesamtkosten
der Antidiabetika in Höhe von 2,6 Mrd. € in der gesetzlichen Krankenver-
sicherung.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 35

Comparison of mortality and major cardiovascular events among adults


with type 2 diabetes using human vs analogue insulins. Neugebauer R et
al., JAMA Network Open. 2020; 3:e1918554. doi: 10.1001/jamanetworkopen.
2019.18554. (42)

Trotz der langjährigen Verf ügbarkeit von Insulinanaloga gibt es bisher keine
Endpunktstudie, die den Effekt von kurz- oder langwirksamen Insulinanaloga im
Vergleich zu konventionellem Humaninsulin untersucht hätte. In einer großen
Kohortenstudie an Patienten mit Typ-2-Diabetes wurde nun der Ef f ekt von
Insulinanaloga auf Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse untersucht. In die
Analyse wurden 127.600 Patienten eingeschlossen, die wegen eines Typ-2-
Diabetes eine Therapie mit Humaninsulinen (n = 108.672) oder Insulinanaloga
(n = 18.928) begannen und kontinuierlich f ortsetzten. Das mittlere Alter betrug
59,5 Jahre, der mittlere BMI 32,3 kg/m2 und 53,8 % der Studienteilnehmer waren
Männer.

Insgesamt traten 5.464 Todesf älle auf . Dabei gab es im Verlauf von 30 Monaten
keine signif ikanten Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen Patienten
unter Insulinanaloga oder Humaninsulin (HR 1,15; 95 %CI 0,97–1,34). Auch gab
es keine statistisch signifikanten Unterschiede bei kardiovaskulärer Mortalität
(HR 1,26; 95 %CI 0,86–1,66), Myokardinf arkt (HR 1,11; 95 %CI 0,77–1,45),
Schlaganf all (HR 1,30; 95 %CI 0,81–1,78) oder der Häuf igkeit f ür eine
Hospitalisation wegen Herzinsuf f izienz (HR 0,93; 95 %CI 0,75–1,11).

Kommentar: Es darf stark bezweif elt werden, ob sich jemals eine prospektive,
randomisierte Endpunktstudie mit dem Vergleich von Insulinanaloga und
Humaninsulin bef assen wird. Insof ern müssen wir mit Beobachtungsstudien
Vorlieb nehmen, die auf Krankenversicherungsdaten basieren. Hier ließen sich
keine statistisch signif ikanten Unterschiede f ür Mortalität und kardiovaskuläre
Morbidität f eststellen. Für die Entscheidung über die Verordnung von Insulin-
analoga oder Humaninsulin werden also Überlegungen im Hinblick auf das
kardiovaskuläre Risiko auch weiterhin keine relevante Rolle spielen. Viel
wichtiger wäre die Umsetzung der Erkenntnis, dass die Outcome-Daten von
SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1-Rezeptoragonisten deutlich besser sind und
daher die Einleitung einer Insulintherapie möglichst weit nach hinten geschoben
werden sollte.

Once-weekly insulin for type 2 diabetes without previous insulin treatment.


Rosenstock J et al., N Engl J Med. 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2022474. (43)

Bei der Entwicklung neuer Insulinanaloga gilt das Interesse noch schnelleren
Insulinen zur prandialen Substitution und noch länger wirksamen Präparaten zur
Basalsubstitution. Theoretischer Vorteil eines Basalinsulins, das nur einmal
wöchentlich injiziert werden muss, könnte die höhere Akzeptanz und Adhärenz
bei Patienten sein. In dieser Phase-II-Studie wurde das einmal wöchentlich zu
injizierende Insulin Icodec mit konventionellem Insulin Glargin über 26 Wochen
verglichen. 247 Teilnehmer, die zuvor noch nicht mit Insulin behandelt waren,
wurden dabei auf die Gabe von Glargin (Startdosis 10 IE täglich) oder Icodec
(Startdosis 70 IE wöchentlich) randomisiert. Der HbA1c bei Studienbeginn lag
im Bereich zwischen 7,0 und 9,5 % unter Metf ormin mit oder ohne zusätzliche
Einnahme eines DPP4-Inhibitors. Der mittlere HbA1c zu Beginn betrug 8,08 %
in der Icodec-Gruppe und 7,96 % in der Glargin-Gruppe. Die mittlere Abnahme
des HbA1c nach 26 Wochen betrug 1,33 % unter Icodec und 1,15 % unter
Glargin (mittlere Dif ferenz der HbA1c-Senkung zwischen beiden Gruppen

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 36 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

0,15 %; 95 %CI -0,38 bis 0,02; p = 0,08). Die Rate an Hypoglykämien mit
Blutglukosewerten < 54 mg/dl (Grad 2) sowie Hypoglykämien mit kognitiver
Beeinträchtigung (Grad 3) war niedrig (0,53 pro 100 Patientenjahre unter Icodec,
0,46 unter Glargin; Ratio 1,09; 95 %CI 0,45–2,65). Es f and sich kein relevanter
Unterschied zwischen beiden Gruppen im Hinblick auf andere Insulin-assozi-
ierten Nebenwirkungen, die Rate an Hypersensitivität oder Hautreaktionen an
den Injektionsstellen war niedrig.

Kommentar: Insulin Icodec hat eine Halbwertzeit von ca. einer Woche und
erreicht 16 Stunden nach Injektion seine maximale Konzentration. Vor nicht allzu
langer Zeit hätte es die diabetologische Vorstellungskraf t gesprengt, dass die
einmal wöchentliche Injektion eines solchen Insulinanalogons f ür eine adäquate
Stof fwechselkontrolle ausreicht, die gegenüber Glargin nicht unterlegen ist.
Interessanterweise lag die mittlere Tagesdosis mit 33 IE am Ende der Studie
deutlich niedriger als unter Glargin mit 41 IE.

Randomized double-blind clinical trial comparing ultra rapid lispro with


lispro in a basal-bolus regimen in patients with type 2 diabetes: PRONTO-
T2D. Blevins T et al., Diabetes Care. 2020; dc192550.doi: 10.2337/dc19-2550.
(44)

Seit kurzem ist die ultraschnelle Variante von Insulin Lispro (URLi) auch in
Deutschland verf ügbar. In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit
gegenüber konventionellem Insulin Lispro bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
unter einer ICT untersucht. Es handelte sich um eine doppelblinde Phase-III-
Studie über 26 Wochen. In einer 8-wöchigen Auf taktphase wurde zunächst die
Basalsubstitution mit Insulin Glargin oder Insulin Degludec in Kombination mit
Lispro zu den Mahlzeiten optimiert. Anschließend erf olgte die Randomisierung
auf URLi (n = 336) oder Lispro (n = 337), die jeweils 0–2 Minuten bevor der
Mahlzeit injiziert wurden. Eine vorbestehende Komedikation mit Metf ormin
und/oder einem SGLT2-Inhibitor wurde beibehalten.

Der HbA1c sank in beiden Gruppen nach 26 Wochen: -0,38 % unter URLi und
-0,43 % unter Lispro, was keinen signif ikanten Unterschied bedeutete und somit
die Nicht-Unterlegenheit von URLi nachwies. Überlegenheit von URLi f and sich
beim postprandialen Glukoseanstieg nach einer bzw. zwei Stunden, der um -
0,66 mmol/l (95 %CI -1,01 bis -0,3) bzw. 0,96 mmol/l (95 %CI -1,41 bis -0,52)
signif ikant niedriger ausf iel. Während des gesamten Zeitraums zwischen 30
Minuten bis 4 Stunden nach einer Mahlzeit war der postprandiale Blut-
glukoseanstieg unter URLi signif ikant niedriger als unter konventionellem Lispro.
Keine signif ikanten Unterschied zwischen beiden Studienarmen f and sich bei
den schweren Hypoglykämien, dokumentierten Hypoglykämien < 3,0 mmol/l
sowie sonstigen unerwünschten Nebenwirkungen.

Kommentar: Nach dem ultraschnellen Insulin aspart f olgt nun mit URLi eine
zweite Variante eines schnellwirksamen Insulinanalogons. Es bleibt abzuwarten,
inwieweit sich auch im Alltag Vorteile zeigen. Ein Vorteil geringerer post-
prandialer Anstiege im Hinblick auf Patienten-relevante Endpunkte konnte
bisher weder f ür Insuline noch f ür sonstige Antidiabetika nachgewiesen werden,
so dass ein Nutzen dieses Surrogatparameters weiterhin spekulativ bleibt.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 37

1.4 Stoffwechselselbstkontrolle
Im Zusammenhang mit rtCGM und FGM sei zunächst noch einmal an
wesentliche Aspekte des internationalen Konsensus zur Bewertung der konti-
nuierlich gemessenen Glukosedaten erinnert, der beim Internisten Update 2019
vorgestellt wurde (45). Die rasend schnelle Verbreitung der kontinuierlichen
Glukosemessung setzt eine Verständigung über Zielbereiche zu den einzelnen
Parametern voraus, die möglichst einheitlich angewandt werden sollten. Für
einen Großteil der jüngeren Diabetespatienten gilt das Ziel, dass > 70 % der
Tageszeit im Glukosezielbereich von 70–180 mg verbracht werden sollten. Da-
mit ist in einer Vielzahl der Fälle auch ein HbA1c im Zielkorridor von 6,5–7,5 %
verbunden.

Abb. 9: Definitionen und Zielwerte für neue Parameter im Rahmen der kontinuierlichen
Glukosemessung. Battelino T et al., Diabetes Care. 2019; 42:1593–1603. (45)

Use of professional-mode flash glucose monitoring, at 3-month intervals,


in adults with type 2 diabetes in general practice (GP-OSMOTIC): a
pragmatic, open-label, 12-month randomized trial. Furler J et al., Lancet
Diabetes Endocrinol. 2020; 8:17–26. (46)

Im Gegensatz zum üblichen FGM, mit dem ein Patient seinen aktuellen
Glukosespiegel messen kann, dient der prof essionelle Modus eines solchen
Geräts zur kontinuierlichen Auf zeichnung des Glukosespiegels über bis zu 14
Tage, gef olgt von einer retrospektiven Auswertung durch Diabetologe oder
Hausarzt. Der Patient ist dabei gegenüber dem Messwerten verblindet und kann
sie nicht einsehen bzw. selber akute Konsequenzen daraus ziehen.

In einer randomisierten, kontrollierten Studie in 25 Hausarztpraxen in Australien


wurde über 12 Monate untersucht, ob der Einsatz von FGM im prof essionellen
Modus alle 3 Monate einen günstigen Ef f ekt auf die Stof fwechsellage von
Patienten mit Typ-2-Diabetes hat. Studienteilnehmer im Alter von 18–80 Jahren
mussten seit mindestens einem Jahr Diabetes haben und einen HbA1c von

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 38 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

mindestens 0,5 % oberhalb des individuellen Therapieziels unter mindestens


zwei verschiedenen Antidiabetika oder Insulin oder einer Kombination von
beidem. Alle Teilnehmer trugen den FGM-Sensor zu Studienbeginn und es
erf olgte dann eine Randomisierung 1:1 auf eine erneute FGM-Phase nach 3, 6,
9 und 12 Monaten 5–14 Tage vor dem nächsten Besuch beim Hausarzt oder
eine übliche Standardbehandlung im weiteren Verlauf , bei der lediglich eine
erneute Phase mit FGM nach 12 Monaten f olgte. Der Sensor zeichnete den
Glukosespiegel in der Gewebef lüssigkeit alle 15 Minuten auf . Eine Verblindung
der Patienten erf olgte nicht, jedoch waren die Statistiker bei der Auswertung
verblindet.

149 Personen wurden in die FGM-Gruppe und 150 in die Kontrollgruppe


randomisiert. Nach 6 Monaten lag der HbA1c in der FGM-Gruppe um -0,5 %
(95 %CI -0,8 bis -0,3 %; p = 0,001) unter der Kontrollgruppe, jedoch war dieser
Unterschied nach 12 Monaten (primärer Prüf parameter) nicht mehr statistisch
signif ikant: Hier betrug der HbA1c 8,2 % in der FGM-Gruppe und 8,5 % in der
Kontrollgruppe (p = 0,059). Die TIR war nach 12 Monaten um 7,9 % signif ikant
höher in der FGM-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Es gab keine
schweren Hypoglykämien oder mit der Intervention assoziierte Todesf älle
während der Studiendauer.

Kommentar: FGM mit Prof i-Modus zum Einsatz in hausärztlichen oder


diabetologischen Praxen steht in Deutschland im Gegensatz zu anderen
Ländern (bisher) nicht zur Verf ügung. Zwar verf ehlt der primäre Endpunkt die
statistische Signifikanz, aber ein Trend nach 12 Monaten, ein niedrigere HbA1c
nach 6 Monaten sowie eine signif ikante Zunahme der TIR zeigen in die richtige
Richtung. Die Technik könnte auch in Deutschland zu einer weiteren Ver-
besserung der Patientenversorgung beitragen, wenn sie hier verf ügbar wird.

Glycemic outcomes in adults with T1D are impacted more by continuous


glucose monitoring than by insulin delivery method: 3 years of follow-up
from the COMISAIR study. Soupal J et al. Diabetes Care. 2020; 43: 37-43. (47)

In dieser nicht-randomisierten, prospektiven Studie wurden vier verschiedene


Therapiestrategien bei 94 Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes über den Zeitraum
von 3 Jahren untersucht: real-time continuous glucose monitoring (rtCGM) mit
multiplen täglichen Insulininjektionen (rtCGM + MDI, n = 22), rtCGM mit Pumpe
(rtCGM + CSII, n = 26), self -monitoring of blood glucose mit MDI (SMBG + MDI,
n = 21), und SMBG mit Pumpe (SMBG + CSII, n = 25). Studien-Endpunkte
waren HbA1c-Veränderung, Zeit im Zielbereich 70–180 mg/dl (3,9–10 mmol/L),
Zeit unter < 70 mg/dl (< 3,9 mmol/L), glykämische Variabilität und Hypo-
glykämie-Inzidenz.

Ergebnisse: Nach 3 Jahren hatten Patienten mit rtCGM (rtCGM + MDI und
rtCGM + CSII) einen signif ikant niedrigeren HbA1c (7,0 % [53 mmol/mol],
p < 0,0002, und 6,9 % [52 mmol/mol], p < 0,0001), als solche mit SMBG + CSII
und SMBG + MDI (7,7 % [61 mmol/mol], p = 0,3574, und 8,0 % [64 mmol/mol],
p = 1,000). Der HbA1c unterschied sich nicht zwischen den rtCGM-Gruppen.
Signif ikante Verbesserungen f ür die Zeit im Zielbereich wurden in den rtCGM
Untergruppen (rtCGM + MDI, 48,7–69 %, p < 0,0001; und rtCGM + CSII, 50,9–
72,3 %, p < 0,0001) und in der SMBG+CSII Gruppe (50,6–57,8 %, p = 0,0114)
erreicht. Eine signif ikante Reduktion f ür die Zeit < 70 mg/dl (< 3,5 mmol/L)
konnte nur in den rtCGM Untergruppen erreicht werden (rtCGM + MDI, 9,4–
5,5 %, p = 0,0387; und rtCGM + CSII, 9,0–5,3 %, p = 0,0235). Es f anden sieben

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 39

Episoden einer schweren Hypoglykämie statt: f ünf in den SMBG- und zwei in
den rtCGM-Gruppen.

Abb. 10: Änderung des HbA1c Wertes pro Behandlungsgruppe im Rahmen der 3-jährigen
COMISAIR Studie; rtCGM, real-time CGM; MDI, multiple daily injections; SAP, sensor-
augmented pump; SMBG, self-monitoring of blood glucose; CSII, continuous subcutaneous
insulin infusion. Soupal J, et al., Diabetes Care. 2020; 43: 37-432. (47)

Kommentar: Es konnte gezeigt werden, dass rtCGM ef f ektiver als Blutzucker-


eigenkontrolle ist, unabhängig von der Art der Insulintherapie. Der Einsatz von
rtCGM bei Patienten mit einer ICT sollte unterstützt werden und stellt eine
kostengünstigere Alternative zur Sensor-unterstützten Insulinpumpentherapie
dar.

Effects of continuous glucose monitoring on glycemic control in


adolescents and young adults with type 1 diabetes: a randomized clinical
trial. Laf f el LM et al. JAMA. 2020; 323: 2388-2396. (48)

Effects of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in older adults


with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Pratley RE et al. JAMA.
2020; 323: 2397-2406. (49)

In zwei randomisierten Studien wurde der Nutzen von rtCGM in zwei wichtigen
Populationen untersucht, in denen die Stof fwechseleinstellung bei Typ-1-
Diabetes problematisch ist. Zum einen betrif ft das Jugendliche und junge
Erwachsene in einer Lebensphase, in der nicht selten die schlechteste Stoff-
wechsellage beobachtet wird. Zum anderen erreichen immer mehr Menschen
mit Typ-1-Diabetes ein höheres Lebensalter, in dem dann die Vulnerabilität
gegenüber Hypoglykämien und insbesondere auch schweren Hypoglykämien
deutlich ansteigt.

In der Studie von Laf f el et al. wurden 153 Jugendliche und junge Erwachsene
1:1 auf die Therapiekontrolle mittels CGM oder konventioneller BZ-Selbst-
kontrolle randomisiert. Primärer Prüf parameter war die Änderung des HbA1c
nach 26 Wochen. Das mittlere Alter betrug 17 Jahre, 76 Studienteilnehmer
waren weiblich, die mittlere Diabetesdauer betrug 9 Jahre. Der mittlere HbA1c
sank von 8,9 % auf 8,5 % nach 26 Wochen in der CGM-Gruppe, während der
Wert unter konventioneller BZ-Messung zu beiden Zeitpunkten bei 8,9 % lag
(Unterschied -0,3 %; 95 %CI -0,66 % bis 0,08 %; p = 0,01). Von den präspezif i-

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 40 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

zierten 20 sekundären Prüf parametern f anden sich in 12 Fällen nominal


statistisch signif ikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. Schwere
Hypoglykämien traten bei 3 Teilnehmern in der CGM-Gruppe und bei 2 in der
Kontrollgruppe auf . Hyperglykämie mit Ketose f and sich bei einer Person in der
CGM-Gruppe und bei 4 in der Kontrollgruppe. Eine diabetische Ketoazidose trat
bei 3 Teilnehmern in der CGM-Gruppe und bei einem in der Kontrollgruppe auf.

In der Studie von Pratley et al. wurden 203 Patienten mit Typ-1-Diabetes im Alter
von ≥ 60 Jahren ebenf alls auf Stof fwechselkontrolle mit CGM vs. konventioneller
BZ-Selbstkontrolle randomisiert. Primärer Prüf parameter war der mit CGM
ermittelte Zeitanteil einer Blutglukose unterhalb von 70 mg/dl nach 6 Monaten.
Das mittlere Alter betrug 68 Jahre, die mediane Diabetesdauer 36 Jahre, 52 %
der Teilnehmer waren weiblich und 53 % nutzten eine Insulinpumpe. Der mittlere
HbA1c zu Studienbeginn betrug 7,5 %. Die mediane Zeit mit Blutglukose
< 70 mg/dl sank über 6 Monate von 5,1 % (73 Min./Tag) auf 2,7 % (39 Min./Tag)
in der CGM-Gruppe im Vergleich zu 4,7 % (68 Min./Tag) bzw. 4,9 %
(70 Min./Tag) in der Kontrollgruppe (Unterschied -1,9 % bzw. -27 Min./Tag;
95 %CI -2,8 % bis -1,1 % bzw. -40 bis -16 Min./Tag). Der mittlere HbA1c sank in
der CGM-Gruppe signif ikant um -0,3 % (p < 0,001). Schwere Hypoglykämien
traten bei einem Teilnehmer in der CGM-Gruppe vs. 10 in der Kontrollgruppe
auf . Das entsprechende Zahlenverhältnis betrug bei Frakturen 5 vs. 1, bei
Stürzen 4 vs. 3 sowie Auf suchen einer Notauf nahme 6 vs. 8.

Kommentar: Bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Typ-1-Diabetes


f ührt zumindest unter Studienbedingungen der Einsatz von rtCGM zu einer
verbesserten Stof fwechsellage, während es bei älteren Patienten zu einer
Verminderung der unterhalb des Glukose-Zielbereichs verbrachten Zeit kommt.
In beiden Fällen sind die Unterschiede nicht übermäßig hoch, aber statistisch
signif ikant. Zwar lassen sich hieraus keine Aussagen über langf ristige Ef f ekte
ableiten, aber die Daten rechtf ertigen die großzügige Indikationsstellung f ür
rtCGM in den beiden untersuchten Patientengruppen.

1.5 Schwangerschaft
Association of gestational weight gain with adverse maternal and infant
outcomes. Lif eCycle Project-Maternal Obesity and Childhood Outcomes Study
Group. JAMA 2019; 321: 1702-1715. (50)

Das Ziel dieser Studie war es, den gesamten Bereich der intragraviden
Gewichtsentwicklung hinsichtlich der Risiken f ür ungünstigen Ausgang der
Schwangerschaf t f ür Mütter und Kinder zu untersuchen. Darüber hinaus sollten
optimale Bereiche der Gewichtszunahme in Bezug auf die BMI-Kategorien
berechnet werden. Die Frauen waren zu 4 % untergewichtig, 68 % norm-
gewichtig, 19,7 % übergewichtig, 6,1 % adipös Grad I, 1,7 % adipös Grad II und
0,5 % adipös Grad III, mittleres Alter 30,0 Jahre. Die individuellen Teil-
nehmerinnen-Daten von 196.670 Frauen aus 25 Kohortenstudien Europas und
Nordamerikas der Jahrgänge 1989 bis 2015 wurden im Rahmen einer Meta-
analyse ausgewertet. Als Validierungsgruppe dienten 3.505 Teilnehmerinnen
aus 4 Hospitalkohorten. Primärer Endpunkt war das Auf treten von > 1 Endpunkt
wie f olgt: Präeklampsie, Schwangerschaf tshypertonie, Gestationsdiabetes
(GDM), Sectio, Frühgeburt, „small f or gestational age“ (SGA, d. h. zu klein

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 41

bezogen auf das Gestationsalter), „large f or gestational age“ (LGA, d. h. zu groß


bezogen auf das Gestationsalter).

Ein Endpunkt trat insgesamt in 37,2 % auf , darunter in 34,7 % bei unter-
gewichtigen Frauen und in 61,1 % bei Frauen mit Adipositas Grad II. Bei
geringer bis moderater Diskriminierung zwischen Schwangerschaf ten mit und
ohne Endpunkt (AUC der ROC-Kurven 0,55–0,76) ergaben sich in den
verschiedenen BMI-Klassen die in Tabelle 1 auf gelisteten Bereiche f ür eine
optimale Gewichtsentwicklung.

BMI-Kategorie Optimale Gewichtsentwicklung


Untergewicht 14,0 – 16,0 kg
Normgewicht 10,0 – 18,0 kg
Übergewicht 2,0 – 16,0 kg
Adipositas Grad 1 2,0 – 6,0
Adipositas Grad 2 Abnahme oder 0 bis 4,0 kg
Adipositas Grad 3 0 bis 6,0 kg

Die Ergebnisse bezüglich der Diskriminierung waren in der Validitätskohorte ver-


gleichbar (AUC der ROC-Kurven 0,51–0,79). Die Autoren sehen ihre Daten als
Beitrag zur präkonzeptionellen Beratung, weisen aber darauf hin, dass die Daten
zur optimalen Gewichtsentwicklung einen nur eingeschränkten prädiktiven Wert
f ür die präspezif izierten Endpunkte hatten. Sie halten das präkonzeptionelle
Gewicht f ür einen bedeutsameren Parameter f ür eine Intervention als die
Kontrolle der Gewichtsentwicklung in der Schwangerschaf t.

Kommentar: Die Datenbasis der IOM-Kriterien ist immer wieder kritisiert


worden, da nur Beobachtungsstudien ausgewertet wurden. Insbesondere die
Zuverlässigkeit der Empf ehlungen f ür präkonzeptionell adipöse Frauen war und
ist strittig. Nach den nun vorliegenden Daten ist zu erkennen, dass nur jede 3.
Frau in ihrem individuellen IOM-Korridor bleibt. Eine bessere Adhärenz würde
die Chancen auf ein ungünstiges Ergebnis abmildern. Die Metaanalyse zeigt,
dass die berechneten, optimalen Gewichtsentwicklungen nach den BMI-Klassen
z. T. deutlich von den IOM-Kriterien abweichen. Insbesondere bei allen
Adipositas-Klassen liegen sie deutlich darunter. Das Institute of Medicine (IOM)
ist inzwischen in US National Academy of Medicine (NAM) umbenannt worden.
Adhärenz zu den NAM (IOM)-Kriterien ist f olglich mit geringeren Schwanger-
schaf tsrisiken assoziiert. Es bringt of fensichtlich keine Nachteile, wenn
präkonzeptionell adipöse Frauen in der Schwangerschaf t nicht mehr an Gewicht
zunehmen. Der präkonzeptionelle BMI hat einen höheren prädiktiven Wert f ür
den Ausgang der Schwangerschaf t als die intragravide Gewichtszunahme und
verlangt höhere Beachtung im Rahmen der ärztlichen Betreuung.

Factors associated with stillbirth in women with diabetes. Mackin S et al.,


Diabetologia 2019, doi: 10.1007/s00125-019-4943-9. (51)

Eine Forschergruppe aus Glasgow und Edinburgh analysierte retrospektiv


schottische Populationsdaten der Jahrgänge 1998–2016 zur Frage von Tot-
geburten bei Schwangerschaf ten von Frauen mit Diabetes und assoziierten
Faktoren. Die mütterlichen und f etalen Daten von 3.778 Frauen mit Typ-1- und
1.614 Frauen mit Typ-2-Diabetes wurden verglichen zwischen der Gruppe mit
Totgeburten und der mit Lebendgeburten.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 42 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Die Raten an Totgeburten betrugen pro 1.000 Geburten bei Typ-1-Diabetes 16,1
und bei Typ-2-Diabetes 22,9. Bei Frauen mit Typ-1-Diabetes waren höhere
präkonzeptionelle HbA1c-Werte (OR 1,03; 95 %CI 1,01–1,04) und höhere
HbA1c-Werte später in der Schwangerschaf t (OR 1,06; 95 %CI 1,04–1,08) mit
einer Totgeburt assoziiert, während bei Typ-2-Diabetes der mütterliche BMI
(OR 1,07; 95 %CI 1,01–1,14) und der präkonzeptionelle HbA1c (OR 1,02;
95 %CI 1,00–1,04) eine Rolle spielten. Das höchste Risiko hatten Kinder mit
einem Geburtsgewicht < 10. Perzentile (T1DM: 6-f ach, T2DM: 3-f ach). Kinder
mit einem Geburtsgewicht > 95. Perzentile hatten bei Typ-2-Diabetes ein
doppelt so hohes Risiko. Auf f ällig war der Anteil totgeborener männlicher
Neugeborener mit 81,1 % vs. 50,5 % bei den Lebendgeburten und
Schwangerschaf ten bei Typ-2-Diabetes. Ein Drittel der Totgeburten war
terminnah: 7/1.000 in der 38. SSW bei Typ-1-Diabetes und 9,3/1.000 in der 39.
SSW bei Typ-2-Diabetes. Zusammenf assend sind das Niveau der mütterlichen
Blutglukoseeinstellung und der BMI relevante Risiken f ür Totgeburten, die
beeinf lusst werden können. Der hohe Anteil an Totgeburten nahe Termin könnte
potenziell bei Änderung der Routinebetreuung und Entbindungsstrategie
verhindert werden.

Kommentar: Totgeburten – nicht selten völlig überraschend nahe am Ent-


bindungstermin – sind unverändert ein Thema beim präexistenten Diabetes mit
weitreichenden psychischen Folgen f ür die Mütter und ratlos-gedrückter
Stimmung bei den Betreuern. Die hier berichteten Raten liegen 3–5-f ach über
der geburtshilf lichen Hintergrundpopulation. Die Autoren gehen davon aus, dass
hauptsächlich metabolische Faktoren eine Hauptrolle spielen mit Auswirkungen
auf das f etale Wachstum und die Plazentaf unktion. Einschränkend muss f est-
gehalten werden, dass in dieser Studie HbA1c-Werte nur in 50–60 % der Fälle
vorhanden waren und Nebenbef unde, wie mikrovaskuläre Komplikationen (z. B.
Nephropathien) überhaupt nicht registriert wurden. Auch war die Rate an
Präeklampsien mit 6,1 % bei Typ-1-Diabetes und 4,3 % bei Typ-2-Diabetes
unterberichtet.

Männliche Feten haben einen höheren Energiebedarf in späteren Phasen der


Schwangerschaf t und kleinere Plazenten, sodass es hier zu einer einge-
schränkten kompensatorischen Reserve kommen kann. So f ehlt letztlich noch
genügende Präzision f ür Risikoanalysen, um z. B. wegen des Zeitpunkts der
Totgeburten die Geburt routinemäßig f rüher einzuleiten, was immer gegen das
Risiko eines neonatalen Atemnotsyndroms ausbalanciert werden muss.

Prediction of gestational diabetes based on nationwide electronic health


records. Artzi N et al. Nat Med 2020; doi: 10.1038/s41591-019-0724-8. (52)

Eine Forschergruppe aus Israel hat die elektronischen Gesundheitsakten von


368.351 Frauen retrospektiv ausgewertet, die im Clalit Health Service, einer der
größten Krankenversicherung Israels, eingeschrieben waren und zwischen 2010
und 2017 ein Kind geboren hatten (588.622 Schwangerschaf ten). In diesem
Zeitraum lag die Prävalenz eines Gestationsdiabetes (GDM) bei 3,9 %. In Israel
wird ein zweistuf iges Diagnostik-Programm angeboten. Ein Glukosebelastungs-
test (GCT) mit einem Grenzwert von > 140 mg/dl (7,8 mmol/l) wird als positives
Screening bewertet, und in diesen Fällen ein 100-g oGTT über 3 Stunden
durchgef ührt: Nüchtern 95 mg/dl (5,3 mmol/l), nach 1 h 180 mg/dl (10,0 mmol/l),
nach 2 h 155 mg/dl (8,6 mmol/l), nach 3 h 140 mg/dl (7,8 mmol/l). Für die
Diagnose eines GDM müssen 2 oder mehr Werte erhöht sein. Ziel der Studie
war es, einen Risiko-Score zu entwickeln, der es erlaubt, schon f rüh in der

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 43

Schwangerschaf t (vor 20. SSW) das Risiko f ür einen späteren GDM zu


quantif izieren.

Es wurde ein Computer-gestützter Lernalgorithmus mit 2.355 Patientinnen-


Merkmalen verwendet und daraus zwei Vorhersage-Modelle entwickelt, einmal
auf der Basis aller individueller Gesundheitsdaten, zum anderen auf der Basis
von 9 Fragen, die auch von den Schwangeren selbst beantwortet werden
konnten. Die 9 Fragen beschränkten sich auf die Risikof aktoren, die als am
einf lussreichsten identif iziert wurden:

1. Wann wurden Sie geboren?

2. Wie groß sind Sie und wieviel wiegen Sie?

3. Wieviel erstgradige Verwandte mit Diabetes haben Sie?

4. Hat Ihnen ein Arzt jemals einen der f olgenden Bef unde mitgeteilt a) Hohes
Cholesterin b) Stattgehabte Fehlgeburt c) PCOS e) Prä-Diabetes f ) GDM g)
Hoher Blutdruck

5. Wenn bei Ihnen ein HbA1c-Test gemacht wurde, welches war der höchste
Wert?

6. Haben Sie schon einmal ein Kind geboren?


Wenn Ja:

7. Wie of t?

8. Hatten Sie während der letzten Schwangerschaf t einen GCT oder oGTT?
Wenn Ja:

9. Wie waren die Ergebnisse?

Der ermittelte Score wurde mit weiteren 3 Datensets validiert: 1) 82.678


Schwangerschaf ten, die 2017 oder später endeten (temporale Validierung), 2)
46.002 Schwangerschaf ten von Frauen, die in Jerusalem lebten (geograf ische
Validierung) und 3) eine geo-temporale Validierung von 8.450 Schwanger-
schaf ten, die beide Kriterien erf üllten. Beide Modelle hatten eine relativ hohe
Vorhersagekraf t mit Flächen unter der ROC-Kurve von 0,85 und 0,80.

Den höchsten prädiktiven Wert f ür einen späteren GDM hatte das Ergebnis
eines 50-g-Suchtests (Glucose Challenge Test, GCT) in einer vorangehenden
Schwangerschaf t, gef olgt vom Alter der Mutter und der Höhe der Blutglukose im
1. Trimester. Frauen mit einem Nüchtern-Blutglukosewert beim ersten Test in
der Schwangerschaf t < 75 mg/dl (4,2 mmol/l) hatten kein erhöhtes Risiko. Die
Autoren sind der Auf f assung, dass ihre Analyse nicht nur eine f rühe Intervention
bei Schwangeren mit hohen Risiken möglich macht, sondern auch Frauen mit
niedrigem Risiko identif izieren kann, die überhaupt kein Screening benötigen
würden.

Kommentar: Auf grund der diagnostischen Prozedur (höhere GCT-Schwelle,


100-g-oGTT-Testdosis, 4 Werte, 2 mussten erhöht sein) waren die Risiken in
Israel, verglichen mit Deutschland, bereits a priori höher, sodass der Risiko-
Score in Deutschland nicht ohne weiteres verwendet werden kann. Es würden
dann wahrscheinlich zu viele Schwangere ohne erhöhte Risiken identif iziert

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 44 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

werden. Interessant ist aber, dass oberhalb eines BMI von 25 kg/m² das Risiko
nicht weiter steigt. Ob ein Risiko-Score eingesetzt werden soll, um Frauen mit
niedrigem Risiko überhaupt kein Screening zukommen zu lassen, das ist keine
ärztliche, sondern eine gesundheitsökonomische Entscheidung. Auch darf
daran gezweif elt werden ob die 9 Fragen zuverlässig verstanden und beant-
wortet werden können, z. B. von Frauen mit unzureichenden Sprachkennt-
nissen. Was der Studie leider f ehlt, ist der Vergleich mütterlicher und neonataler
Endpunkte zwischen Fällen mit hohem und niedrigem Risiko und die uneinge-
schränkte Verwendbarkeit auch f ür Frauen mit Erstschwangerschaf t. Die
Existenz eines GDM vor 24 SSW ist umstritten, das gilt besonders f ür das 1.
Trimester. Von daher sollte bei Therapie von Schwangeren mit hohem Risiko
zunächst durch prospektiv-randomisierte und kontrollierte Studien geklärt
werden, welchen Ef f ekt frühe Interventionen haben – f ür die Mütter, f ür die Neu-
geborenen und die Kinder auf längere Sicht. Nach aktueller Evidenz kann auf
einen 75-g-oGTT in der Frühschwangerschaf t verzichtet werden, die Messung
von Nüchtern-Blutglukosewerten reicht aus. Der Zusammenhang von Nüchtern-
Blutglukose und GDM-Risiko wurde in dieser Studie klar belegt. Eine Therapie
ist gerechtf ertigt bei reproduzierbaren Werten > 110 mg/dl (6,1 mmol/l).

Excessive weight gain before and during gestational diabetes mellitus


management: what Is the impact? Barnes R et al. Diabetes Care 2020; doi:
10.2337/dc19-0800. (53)

Eine australische Gruppe hat die Gewichtsentwicklung von 3.281 Schwangeren


mit GDM der Jahrgänge 1992–2015 aus einem großen geburtshilf lichen
Zentrum analysiert. Die GDM-Diagnose wurde einheitlich nach den Australian
Diabetes in Pregnancy Society Kriterien mit einem einzeitigen 75-g-oGTT ge-
stellt: Nüchtern ≥ 99 mg/dl (5,5 mmol/l) oder nach 2 h ≥ 144 mg/dl (8,0 mmol/l);
seit 2010 wird auch ein 1-h-Wert ≥ 180 mg/dl (10,0 mmol/l) zur Diagnostik
bewertet. Eine exzessive Gewichtszunahme zum Zeitpunkt der GDM-Diagnose
wurde def iniert als ein Überschreiten der oberen BMI-abhängigen Grenze der
IOM-Kriterien (EGWG). Nach GDM-Diagnose wurde die weitere Gewichts-
entwicklung jeweils in 2-kg-Gruppen kategorisiert (cEGWG). Der primäre End-
punkt war die Notwendigkeit einer Insulintherapie. Die Indikation f ür Insulin
wurde ausschließlich auf der Basis der selbst gemessenen Blutglukosewerte
(SMBG) gestellt: Dreimaliges oder häuf igeres Überschreiten von Werten eines
4-Punkt-Prof ils innerhalb von 7 Tagen: Nüchtern ≥ 99 mg/dl (5,5 mmol/l) und 2 h
postprandial ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l).

Zum Zeitpunkt der Diagnose des GDM (im Mittel mit 27,7. SSW) boten 776
Frauen (23,6 %) eine exzessive Gewichtszunahme. Im Vergleich zu Frauen
ohne EGWG lag bei diesen die Nüchtern-BG mit 94 mg/dl (5,3 mmol/l) vs.
90 mg/dl (5,0 mmol/l) signif ikant höher und sie benötigten häuf iger Insulin:
47,0 % vs. 33,6 % (aOR 1,4; 95 %CI 1,1–1,7), f ür beides p < 0,0001 und nach
umf angreichen Adjustierungen. Nach GDM-Diagnose brachte f ür jede weitere
Gewichtszunahme in 2-kg-Schritten eine aOR f ür Insulin von 1,3 (95 %CI 1,1–
1,5; p < 0,001), eine um 8 IE höhere letzte Insulindosis/Tag (95 %CI 5,4–11,0;
p < 0,0001, Abb. 11) und eine 1,4-f ach gesteigerte Rate an LGA neugeborenen
Kindern (95 %CI 1,2–1,7; p < 0,0001).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 45

Abb. 11: Absolute und relative Häufigkeit der Insulintherapie von Frauen mit
Gestationsdiabetes (GDM) und exzessiver Gewichtszunahme vor GDM-Diagnose und
nachfolgender Gewichtszunahme ab GDM-Diagnose in Klassen von 2 kg aufsteigend.
Referenzgruppe: Keine Gewichtszunahme bzw. Abnahme (< 0,0), alle Unterscheide zur
Referenzgruppe statistisch signifikant (p < 0,05 bis < 0,0001). Barnes R et al. Diabetes Care
2019; doi: 10.2337/dc19-0800. (53)

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ein Fehlen exzessiver Gewichts-
zunahme vor GDM-Diagnose und eine Beschränkung der weiteren Gewichts-
zunahme dieser Frauen ab GDM-Diagnose einen abmildernden Ef f ekt auf den
diagnostischen Nüchtern-Blutglukosewert, die Häuf igkeit einer Insulintherapie,
die Höhe der Insulindosis und die Geburt eines LGA-Neugeborenen („large f or
gestational age“) haben.

Kommentar: Auch wenn die ethnische Zusammensetzung sich deutlich von


mitteleuropäischen Kollektiven unterschied und südostasiatische Frauen
seltener eine exzessive Gewichtszunahme auf wiesen, so liegt hier eine hohe
klinische Relevanz vor, zumal bei der statistischen Analyse wichtige Einf luss-
f aktoren berücksichtigt wurden. Exzessive Gewichtszunahme vor GDM-Dia-
gnose erhöht die diagnostische Wertigkeit der Nüchternglukose und damit
wahrscheinlich den Grad der hepatischen Insulinresistenz über vermehrte
Fettdeposition. Die nachf olgenden Häuf igkeiten der LGA-Neugeborenen
betrugen 21,8 vs. 11,3 %. Die Bedeutung der weiteren Gewichtszunahme nach
GDM-Diagnose wurde bislang in dieser Form noch nicht gezeigt. Aus dieser
Studie können zwei Konsequenzen gezogen werden: 1. Bis zum GDM-
Diagnose-Zeitf enster 24.-28. SSW sollte eine exzessive Gewichtszunahme
vermieden werden, und 2. sollte bei Frauen, die bereits mit einer exzessiven
Gewichtsentwicklung bei GDM-Diagnose auf f allen, das Körpergewicht nicht
weiter zunehmen. In dieser Studie betrug die Gewichtsentwicklung der
Ref erenzgruppe -0,1 bis -9,7 kg, 67 % der Frauen verloren weniger als 2 kg und
10 Frauen verloren mehr als 4 kg, was als großer Gewichtsverlust eingestuft
wurde. Beruhigend war, dass in beiden Gruppen kein statistisch signif ikanter
Unterschied bei den SGA („small f or gestational age“)-Raten beobachtet wurde.
Neben der schwer umsetzbaren Forderung nach Gewichtsnormalisierung vor
Konzeption, sollte somit nach der Schwangerschaf tsdiagnose auf jeden Fall eine
exzessive Gewichtszunahme vermieden werden. Ist dies zum Zeitpunkt der

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 46 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

GDM-Diagnose der Fall, sollte nicht weiter an Gewicht zugenommen werden,


Gewichtsabnahmen von 2 bis 4 kg können toleriert werden.

Elevated fasting vs post-load glucose levels and pregnancy outcomes in


gestational diabetes: a population-based study. Ryan E et al. Diabet Med
2020; 37: 114-122. (54)

Die Datenlage nach der HAPO-Studie zur Frage der Assoziation der Nüchtern-
blutglukosewerte verglichen mit den nach Glukosebelastung gemessenen
Werten bezogen auf das Risiko einer LGA-Geburt oder einer schwangerschaf ts-
spezif ischen Hochdruckkomplikation ist limitiert.

Ein Forscherteam hat die bevölkerungsbezogenen Daten von 257.547 Geburten


bei Einzelschwangerschaf ten aus den Jahren 2008 bis 2014 der kanadischen
Provinz Alberta aus vernetzten Registern ausgewertet. GDM wurde nach den
jeweils gültigen kanadischen Kriterien diagnostiziert. Primäre Endpunkte waren
die Häuf igkeiten einer LGA-Geburt oder einer Hochdruckkomplikation der
Schwangeren (Gestationshypertonie, Präeklampsie, Eklampsie) aller Diagnose-
klassen mit und ohne Tests. Die Assoziationen wurden mit multipel adjustierten
logistischen Regressionsmodellen statistisch beschrieben.

Bei Schwangeren mit GDM ergab sich ein höheres Risiko f ür eine LGA-Geburt
bei erhöhten Nüchtern- vs. Stimulationswerten: aOR 2,66 (95 %CI 2,39–2,96);
das galt auch f ür Hochdruckkomplikationen: aOR 1,51 (95 %CI 1,33–1,72). Die
Beziehung ließ sich auch bei Analyse mit den IADPSG/WHO-2013-Diagnose-
grenzen nachweisen. Eine medikamentöse Therapie erhielten 31,4 % der
Schwangeren mit erhöhten Nüchternwerten und 15,9 % mit mindestens einem
erhöhten 1-h-oder 2-h-Wert, und zwar in 91,2 % Insulin, 6,1 % Metf ormin und
2,6 % beide Pharmaka. Die Rate an medikamentöser Therapie stieg mit der
Anzahl erhöhter Werte im oGTT. Der Vergleich der Ergebnisdaten von
Schwangerschaf ten mit und ohne Pharmakotherapie bei erhöhten Nüchtern-
werten zeigte, dass die LGA-Rate mit Pharmakotherapie erhöht war (aOR 1,15;
95 %CI 1,01–1,32) und sich bei den Hochdruckkomplikationen keine Unter-
schiede ergaben (aOR 0,91; 95 %CI 0,78–1,07). Die Autoren kommen zu dem
Ergebnis, dass erhöhte diagnostische Nüchtern-Plasmaglukosewerte bei
Frauen mit GDM ein stärkerer Prädiktor f ür eine LGA-Geburt oder eine Hoch-
druckkomplikation sind als Werte nach 1 h und 2 h nach Glukosebelastung.
Diese Beziehung ergab sich ohne und auch mit pharmakologischer Therapie.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 47

Abb. 12: Prävalenz von LGA („large for gestational age“)-Neugeborenen in Assoziation mit
dem Glykämiestatus. Ryan et al. Diab Med 2019; doi: 10.1111/dme.17173. (54)

Kommentar: Erhöhte Nüchternwerte im oGTT sind mit einem höheren Risiko


f ür eine LGA-Geburt, Hochdruckkomplikationen und weiteren relevanten End-
punkten bei GDM-Schwangerschaf ten assoziiert als Glukosewerte nach 1 h und
2 h, unabhängig von einer Pharmakotherapie. Es bleibt zu klären, warum eine
indizierte Pharmakotherapie bei GDM die Raten an LGA-Geburten und Hoch-
druckkomplikationen nicht verbessert, im Gegenteil sogar die LGA-Raten leicht
verschlechtert. Die Autoren weisen aber darauf hin, dass ihnen Daten zum
mütterlichen Körpergewicht genauso f ehlten wie Inf ormationen zur Qualität der
Stof fwechseleinstellung, zur Adhärenz der Pharmakotherapie und zur Frage, ob
schon ein manif ester aber undiagnostizierter Typ-2-Diabetes vorlag. Trotzdem
ergibt sich aus diesen ungewöhnlich großen Populationsdaten die Notwendig-
keit, erhöhte Nüchternglukosewerte als Marker einer erweiterten metabolischen
Störung zu verstehen und weiter zu untersuchen. Von größter praktischer
Bedeutung aber ist, dass erhöhte Nüchternglukosewerte weniger oder deutlich
verzögert auf eine Diät oder Lebensstilverbesserungen ansprechen, wenn
überhaupt. Auch darf eines nicht verwechselt werden: Die hier gef undenen
Beziehungen gründen sich auf die Nüchternwerte im diagnostischen oGTT, nicht
auf SMBG nach GDM-Diagnose.

Which criteria should be used for starting pharmacologic therapy for


management of gestational diabetes in pregnancy? Evidence from
randomized controlled trials. Caissutti C et al., J Matern Fetal Neonat Med
2019; 32: 2905-2914. (55)

Eine italienisch-amerikanische Gruppe stellte sich die Frage nach spezif ischen
Kriterien zum Beginn einer Pharmakotherapie bei Gestationsdiabetes (GDM)
und hat hierzu, nach systematischer Literaturrecherche, 15 RCTs mit n = 4.307
Frauen ausgewertet. Ein Nüchtern-Blutglukosekriterium wurde in 14 von 15
Studien (93 %) genutzt, und zwar wie f olgt:

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 48 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

• > 90 mg/dl (5,0 mmol/l) 57 %

• > 95 mg/dl (5,3 mmol/l) 36 %

• > 99 mg/dl (5,5 mmol/l) 7%

Von den 10 Studien (67 %), die ein 2-h-Postprandialkriterium anwendeten,


waren die gesetzten Grenzen wie f olgt:

• > 120 mg/dl (6,7 mmol/l) 90 %

• > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) 10 %

In weiteren 4 Studien (27 %), die ein 1-h-Postprandialkriterium anwendeten,


waren die gesetzten Grenzen wie f olgt:

• > 120 mg/dl (6,7 mmol/l) 3 Studien

• > 140 mg/dl (7,8 mmol/l) 1 Studie

Eine Studie verwendete eine postprandiale Blutglukose von > 120 mg/dl
(6,7 mmol/l) nach 1,5 Stunden, eine andere verwendete ausschließlich ein 2-h-
Kriterium von > 120 mg/dl (6,7 mmol/l) und in einer Studie galt ein HbA1c
> 6,0 % als Kriterium.

Bei der Anzahl zu überschreitender Werte wurde in 13 Studien 1 (54 %) oder 2


Werte (46 %) angegeben. Als Zeitraum f ür die Bewertung gaben 38 % der
Studien eine Woche, 54 % zwei Wochen und eine Studie 2 oder 4 Wochen an;
in einer Studie reichte ein einziger überschrittener Wert aus. Weiterhin wurde in
einer Studie ein Überschreiten von 50 % der Werte in einer Woche, in einer
weiteren mehr als 30 % der Werte angegeben. Eine Metaanalyse konnte wegen
Nicht-Vergleichbarkeit der Studien nicht durchgef ührt werden. Die Autoren
konnten nicht erkennen, dass eine sehr niedrigschwellig begonnene Pharmako-
therapie im Vergleich zu hohen Schwellen den Ausgang der Schwangerschaft
beeinf lusst hätte.

Kommentar: Damit hat Deutschland nach den ausgewerteten Studien das


höchste Kriterium f ür SMBG, um den Beginn einer Pharmakotherapie f estzu-
legen. Daran muss sich erstmal nichts ändern, denn of fenbar wird durch
strengere Kriterien der Ausgang nicht verbessert und es f ehlen Studien mit
Head-to-Head-Vergleichen. In allen Studien wurde nicht über zusätzliche
Parameter berichtet, wie z. B. der f etalen Ultraschall-Biometrie. Die Indikation
f ür Insulin bei GDM anhand von 50 % oder mehr erhöhter SMBG zu stellen, hat
somit auch weiterhin Bestand, dies gilt f ür alle Werte eines 4-Punkt-Prof ils und
auch nur f ür die Nüchternwerte. Ob postprandial nach 1 oder 2 h getestet wird,
macht keinen Unterschied.

The role of diet in the prevention of diabetes among women with prior
gestational diabetes: a systematic review of Intervention and
observational studies. D’Arcy E et al. J Acad Nutr Diet 2020; 120: 69-85. (56)

Nach internationalen Daten entwickeln Frauen innerhalb von 5–19 Jahren nach
GDM zu 50 % einen Typ-2-Diabetes. Eine australische Arbeitsgruppe unter-
suchte die Rolle von Diäten, die den Verlauf postpartal beeinf lussen könnten.
Die systematische Übersicht suchte nach Interventions- und Beobachtungs-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 49

studien in 6 elektronischen Datenbasen und von 2.424 gescreenten Publika-


tionen wurden 5 Artikel über 4 Interventionsstudien und 7 Artikel von 4 Beob-
achtungsstudien ausgewertet. Nach dieser Auswertung gibt es eine unzu-
reichende Evidenz, eine spezif ische Diätintervention zur Diabetesprävention
nach GDM empf ehlen zu können. Nach den Interventionsstudien zeigte sich ein
Trend f ür positive Ef fekte f ür eine Diät mit niedrigem glykämischen Index, eine
Low-carb-Diät und eine Diät entsprechend allgemeinen Empf ehlungen f ür die
Bevölkerung. Aber alle Studien boten ein unklares oder hohes Verzerrungs-
risiko.

Zwei Querschnittsstudien und eine prospektive Studie ergaben Hinweise f ür


einen ungünstigen Verlauf , wenn Frauen einen höheren Anteil verzweigtkettiger
Aminosäuren, Hämeisen, Diäten mit relativ wenig Kohlenhydraten und hohen
Anteil tierischer Fette und Proteine zu sich nahmen. Günstig waren Diäten mit
hohem Anteil Obst, Gemüse, Nüssen, Fischen und Hülsenf rüchten sowie
niedrigem Anteil roten und verarbeiteten Fleisches, zuckergesüßten Getränken,
adjustiert f ür Einf lussfaktoren einschließlich des BMI.

Kommentar: Nach dieser umf angreichen Auswertung der Studienlage kann


sich eine spezif ische Ernährung nach GDM zur Prävention eines Typ-2-Diabetes
nicht eindeutig durchsetzen. Wenn die insgesamt günstigen Ef f ekte berück-
sichtigt werden, so landet man auch hier bei einer mediterran orientierten Er-
nährung mit niedrigem glykämischem Index, höherem Anteil Ballaststoffen,
wenig prozessierter Nahrung (z. B. Tief kühlf ertigkost) und wenig Sof tdrinks. Die
Prävention des Typ-2-Diabetes nach GDM ist dann ef f ektiv, wenn eine
angeleitete und länger betreute Intervention stattf indet und neben der Diät auch
vermehrte körperliche Aktivität und eine Gewichtsabnahme von mindestens 7 %
des Ausgangsgewichtes erzielt werden kann (Diabetes Prevention Program).
Eine Empf ehlung f ür eine „gesunde“ Ernährung reicht allein nicht aus.

1.6 Metabolische Chirurgie


Association of maternal gastric bypass surgery with offspring birth
defects. Neovius M et al., JAMA 2019; 322; 1515-1517. (57)

Aus dem schwedischen Geburtenregister der Jahrgänge 2007–2014 wurden die


Daten von 2.921 Kindern ausgewertet, deren Mütter vor der Schwangerschaft
wegen einer Adipositas mit einem Roux-en-Y-Magenbypass (RYGB) operiert
wurden. Verglichen wurden die Daten mit 30.753 adipösen Kontrollmüttern, die
bezüglich der wichtigsten Daten gematcht waren. So konnten f ür 2.921 operierte
Fälle sehr gut ausbalancierte Kontrollen gef unden werden. Die operierten
Frauen wogen zuvor präoperativ im Mittel 122 kg (BMI 43,5 kg/m²). Die Zeit
zwischen Operation des RYGB und der Konzeption betrug im Mittel 1,6 Jahre,
der Gewichtsverlust bis dahin lag bei 40 kg, sodass die Frauen bei Diagnose der
Schwangerschaf t 82 kg wogen. Die Rate an Diabetestherapien sank von prä-
operativ 9,7 % auf 1,5 % im Zeitraum 6 Monate vor Konzeption. Bei den Kindern
operierter Mütter traten in 3,9 % große Fehlbildungen auf , bei den Kontroll-
kindern in 4,9 % (RR 0,67; 95 %CI 0,52–0,87), Risikodifferenz -1,6 % (95 % CI
-2,7 % bis -0,6 %), diese Unterschiede hielten auch einer Sensitivitätsanalyse
stand (Abb. 13).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 50 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

In 60 % handelte es sich bei den Fehlbildungen um große Herzf ehler und


besonders erf reulich war, dass in der operierten Gruppe kein Neuralrohrdef ekt
auf trat, in der Kontrollgruppe waren dies 20 Fälle (0,07 %). Die Autoren
schließen aus ihren Daten, dass bei Annahme einer ursächlichen Beziehung
zwischen RYGB und der Fehlbildungsrate die OP wahrscheinlich neben
Verbesserung des Glukosestoffwechsels in der Frühschwangerschaf t auch
andere physiologische Prozesse günstig beeinf lusst haben könnte. Jedenf alls
konnte die Fehlbildungsrate auf das Niveau der Hintergrundpopulation abge-
senkt werden.

Abb. 13: Große Fehlbildungen von Kindern, die von RYGB-operierten Müttern vs. nicht-
operierten Kontrollen geboren wurden, Primäranalyse und Sensitivitätsanalyse. Neovius M et
al., JAMA 2019;322; 1515. (57)

Kommentar: Besonders Frauen mit konservativ therapieref raktärer Adipositas


im reproduktiven Alter prof itieren von einem RYGB bei Kinderwunsch: Weniger
GDM, Präeklampsie, Sectiones sowie Fehlbildungen der Kinder. Die hier
vorgelegten Ergebnisse zeigen, dass bei Kinderwunsch höhergradig adipöser
Frauen bereits präkonzeptionell ein bariatrischer Eingrif f diskutiert werden sollte,
und zwar auch im Hinblick auf das Schicksal der Kinder. Immer noch ist zu wenig
bekannt, dass eine Adipositas per se die Rate an kongenitalen Fehlbildungen
um das 2,4-f ache erhöht: Neuralrohrdef ekte, kardiovaskuläre Fehlbildungen,
orof aziale Spaltbildungen und anorektale Def ekte. Der ausgesprochen positive
Einf luss auf Neuralrohrdef ekte zeigt, dass of f enbar die Einnahme einer
ef f ektiven Dosis Folsäure geklappt hat – es daher zu empf ehlen ist, dass diese
Frauen immer vom zuständigen Adipositaszentrum mitbetreut werden sollten.

Pregnancy after bariatric surgery and adverse perinatal outcomes: a


systematic review and meta-analysis. Akhter Z et al. 2020. PloSMed 16:
e1002866 doi: 10.1371/journal.pmed.1002866. (58)

Eine englisch-belgische Arbeitsgruppe stellte sich die Frage, inwieweit eine


Schwangerschaf t nach bariatrischer Chirurgie Einf luss auf das perintale
Outcome hat. Hierzu gab es bislang nur wenige Erkenntnisse, meist wurden
Komplikationen bei der Mutter untersucht. Extensive Literatursuche bis Juni
2019 schloss 33 Beobachtungsstudien mit 14.880 Schwangerschaf ten nach
bariatrischer Chirurgie ein, verglichen mit 3.979.978 Kontrollen. Für alle
Verf ahren ergaben sich f olgende OR und 95 % CI nach bariatrischer Chirurgie
im Vergleich zu den Kontrollen:

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 51

• Perinatale Mortalität OR 1,38 (1,03–1,79, p= 0,0031)

• Kongenitale Fehlbildungen OR 1,29 (1,04–1,59, p = 0,019)

• Frühgeburt OR 1,57 (1,38–1,79, p < 0,001)

• NICU-Verlegung OR 1,41 (1,25–1,59, p < 0,001)

• Terminüberschreitung OR 0,46 (0,35–0,60, p < 0,0019

Nach RYGB erhöhte sich die Rate an SGA, OR 2,72 (2,32–3,20, p < 0,001), und
sank die Rate an LGA, 0,24 (0,14; 0,41, p < 0,001), was nach Magenband nicht
beobachtet wurde. Die Kinder wogen bei der Geburt nach bariatrischer Chirurgie
signif ikant weniger als bei den Kontrollen: -242 g (-307 bis -177).

Nach Meinung der Autoren würden die Frauen von spezif ischer Ernährungs-
beratung vor und während der Schwangerschaf t sowie häuf igerem Monitoring
der f etalen Gewichtsentwicklung prof itieren. Zukünf tige Studien sollten der
Frage nachgehen, ob rein restriktive Verf ahren (z. B. Sleeve-Gastrektomie) im
Vergleich zu restriktiv + malabsorptiven Verf ahren (z. B. RYGB) zu einem
besseren perinatalen Ergebnis f ühren, ohne die mütterlichen Ergebnisse zu
verschlechtern.

Kommentar: Bei morbider Adipositas können bei bariatrischer Chirurgie vor


einer Schwangerschaf t wichtige Risiken f ür die Mütter reduziert werden, wie
z. B. GDM, Präeklampsie oder Sectiones. Andererseits ist f ür die Kinder nun
belegt, dass eine erhöhte Rate an perinataler Mortalität und kongenitalen Fehl-
bildungen vorliegt – im Widerspruch zu den schwedischen Registerdaten. Das
schon länger bekannte Risiko f ür SGA-Geburten betrif f t nur malabsorptive
Verf ahren, sodass derzeit unter Würdigung aller Risiken über das optimale
Verf ahren nicht entschieden werden kann. De f acto sind aber das Magenband
(wegen seiner Komplikationsrate) auf dem Rückzug und der Schlauchmagen
(als kontinuitätserhaltendes Verf ahren) auf dem Vormarsch. Eine konsequente
Mitbetreuung im zuständigen Adipositaszentrum zur Optimierung der Ernährung
und Supplemente ist obligat. Für das f etale Wachstumsmonitoring sollten nach
restriktiven Eingrif f en mehr Kontrollen stattf inden.

Effects of diet versus gastric bypass on metabolic function in diabetes.


Yoshino M et al., N Engl J Med 2020; 383: 721-783. (59)

Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass der Roux-en-Y-Magenbypass


(RYGB) bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes den Glukosestoffwechsel
unabhängig von einer Gewichtsabnahme günstig beeinf lussen kann. Diese
Annahme wird dadurch gestützt, dass es bei vielen Patienten nach Anlage eines
RYGB bereits innerhalb weniger Tage und somit vor relevanter Gewichts-
abnahme zu einer deutlichen Senkung des Glukosespiegels kommt. Hingegen
ist dieser Ef f ekt bei der Sleeve-Gastrektomie nicht zu beobachten, sondern die
metabolischen Ef f ekte setzen zumeist langsamer ein und scheinen stärker mit
der eigentlichen Gewichtsreduktion assoziiert zu sein. In dieser Studie wurden
daher Parameter des Glukosestoffwechsels vor und nach einer gematchten
Gewichtsabnahme von ca. 18 % bei 22 Personen untersucht, die entweder
chirurgisch einen RYGB erhielten oder die Gewichtsreduktion diätetisch
erreichten. Durchgef ührt wurden hyperinsulinämische euglykämische Clamps
sowie Messungen der Insulinsensitivität im Muskel, der Betazellf unktion sowie
24-stündige Prof ile von Glukose und Insulin im Plasma.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 52 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

Die Gewichtsabnahme ging mit einer nahezu identischen Zunahme der mittleren
Suppression der Glukoseproduktion im Rahmen des Clamps einher, jeweils
bezogen auf kg f ettf reie Masse pro Minute, was somit f ür gleiche Ef f ekte von
Gewichtsabnahme via RYGB bzw. Diät auf die hepatische Insulinsensitivität
spricht. Die Gewichtsabnahme ging zudem einher mit einer signif ikanten
Steigerung der Insulin-stimulierten Glukoseauf nahme in periphere Gewebe,
wobei die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen von Probanden erneut
nicht signif ikant waren. Auch die Verbesserung der Betazellf unktion sowie die
Absenkung der Flächen unter der Kurve f ür Glukose und Insulin im Plasma über
24 Stunden waren nicht signif ikant unterschiedlich zwischen beiden Gruppen.

Kommentar: Das überraschende Ergebnis dieser Studie ist das Fehlen eines
metabolischen Benef its des Magenbypass per se im Vergleich zu einer
diätetisch erreichten Gewichtsabnahme. Allerdings ist davon auszugehen, dass
noch weitere Mechanismen an den metabolischen Veränderungen nach RYGB
beteiligt sind, die hier nicht untersucht wurden. Denn die o. g. Beobachtung
eines metabolischen Benef its vor einer relevanten Gewichtsreduktion bleibt ja
bestehen. Zudem ist die Gewichtsabnahme nach Magenbypass in der Regel
deutlich stärker als die hier im Mittel dokumentierten 18 %. Die Studie zeigt aber
auch sehr schön die metabolischen Ef f ekte einer höhergradigen Gewichts-
abnahme mittels diätetischer Maßnahmen, was aber leider außerhalb von
Studien nur einer Minderheit adipöser Menschen gelingt und zumeist auch nicht
nachhaltig ist.

Comparing the 5-year diabetes outcomes of sleeve gastrectomy and


gastric bypass: the national patient-centered clinical research network
(PCORNet) bariatric study. McTigue KM et al., JAMA Surg 2020; 155:
e200087. doi: 10.1001/jamasurg.2020.0087. (60)

Die am häuf igsten in der metabolischen Chirurgie eingesetzten Techniken sind


Magenbypass (RYGB) und Sleeve-Gastrektomie (SG, Schlauchmagen). In
beiden Fällen kommt es zu einer drastischen Verbesserung der diabetischen
Stof fwechsellage, wobei weiterhin Unklarheit besteht, von welcher operativen
Strategie der größte Nutzen zu erwarten ist. In diese Studie wurden Daten aus
34 Zentren in den USA einbezogen, wo im Zeitraum von 01.01. bis 30.09.2015
9.710 Patienten mit Typ-2-Diabetes sich einer der beiden Prozeduren unter-
zogen. Die Auswertung erf olgte im Zeitraum von April 2017 bis August 2019.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,7 Jahre, 72,6 % der Patienten


waren weiblich, das mittlere Alter betrug 49,0 Jahre, der mittlere BMI 49,0 kg/m2.
Nach einem Jahr war die Gewichtsabnahme mit dem RYGB um 6,3 Prozent-
punkte signif ikant höher als mit der SG, nach 5 Jahren betrug der Unterschied
sogar 8,1 Prozentpunkte. Die Remissionsrate des Typ-2-Diabetes war mit
RYGB ca. 10 % höher im Vergleich zur SG (HR 1,10; 95 %CI 1,04–1,16). Die
kumulative Remissionsrate nach 5 Jahren betrug 86,1 % nach RYGB vs. 83,5 %
nach SG. Von insgesamt 6.141 Patienten, bei denen sich eine Remission des
Diabetes zeigte, kam es nach RYGB in einem geringeren Prozentsatz zu einem
Rezidiv (HR 0,75; 95 %CI 0,67–0,84). 5 Jahre nach OP betrug die Rezidivrate
33,1 % bei Patienten nach RYGB und 41,6 % nach SG. Die Absenkung des
HbA1c nach 5 Jahren war bei Patienten nach RYGB um 0,45 Prozentpunkte
(95 %CI 0,27–0,63) höher als nach SG.

Kommentar: Diese Studie deutet auf die langf ristige Überlegenheit des
klassischen Roux-en-Y-Magenbypass gegenüber der Sleeve-Gastrektomie bei

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann Seite 53

Patienten mit Typ-2-Diabetes hin. Eine langf ristige stärkere Gewichtsabnahme,


höhere Remissions- und niedrigere Rezidivrate sowie ein besserer Ef f ekt auf die
Glykämie sind Argumente im Gespräch mit adipösen Patienten bei der Auswahl
eines chirurgischen Therapieverf ahrens. Entsprechende Langzeitdaten f ür den
heute als einf achere Alternative zum RYGB eingesetzten Omega-Loop gibt es
bisher jedoch noch nicht.

Adjunctive liraglutide treatment in patients with persistent or recurrent


type 2 diabetes after metabolic surgery (GRAVITAS): a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Miras AD et al., Lancet Diabetes
Endocrinol. 2019; 7:549–559. (61)

In diese Studie wurden 80 Patienten nach Magenbypass oder Sleeve-


Gastrektomie auf genommen, die mindestens ein Jahr nach dem Eingrif f einen
HbA1c über 6,5 % hatten. Die Randomisierung erf olgte im Verhältnis 2:1 auf
Liraglutid 1,8 mg vs. Placebo. Alle Teilnehmer erhielten Unterweisungen f ür ein
Kaloriendef izit von -500 kcal sowie weitere Maßnahmen zur Optimierung des
Lebensstils.

71 Teilnehmer erreichten das Ende der Studie nach 26 Wochen. Liraglutid f ührte
zu einer signif ikanten mittleren Absenkung des HbA1c vom Ausgangswert um
1,22 % im Vergleich zu Placebo (p = 0,0001), unabhängig davon, ob die
Patienten einen Bypass oder einen Schlauchmagen bekommen hatten. Gastro-
intestinale Nebenwirkungen traten erwartungsgemäß unter Liraglutid häuf iger
auf .

Kommentar: Unabhängig von der zuvor eingesetzten operativen Strategie ist


Liraglutid f ür die Therapie eines persistierenden oder rezidivierenden Typ-2-
Diabetes nach metabolischer Chirurgie geeignet. Auch hier sollte nach
Möglichkeit der GLP-1-Agonist den Vorzug vor Insulin erhalten.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 54 Diabetologie/Ernährungsmedizin, A. Hamann

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Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 1

2 ENDOKRINOLOGIE

2.1 Schilddrüse
2.1.1 Update Schilddrüsenknoten und Schilddrüsenkrebs
2.1.2 Gibt es Alternativen zur klassischen Schilddrüsenchirurgie?
2.1.3 Schilddrüsenf unktionsstörung und Autoimmunthyreoiditiden

2.2 Kalzium und Knochenstoffwechsel


2.2.1 Neues zu den Osteoporose-Medikamenten Denosumab und
Romosozumab
2.2.2 Klinische Aspekte der Osteoporose Versorgung
2.2.3 Welchen Einf luss haben eine chronische Niereninsuf f izienz und ein
Diabetes mellitus auf den Knochenstof fwechsel und welche
Behandlungskonsequenzen hat dies?

2.3 Hypophysen- und Nebennierenerkrankung


2.3.1 Endogener Hypercortisolismus – sind wir besser in der Diagnostik
geworden und warum ist es so wichtig, dass Management weiter zu
optimieren?
2.3.2 Morbidität und Mortalität bei der Akromegalie
2.3.3 Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)
2.3.4 Nebennieren-Inzidentalom

2.4 Literatur

Unter Mitarbeit von Prof . Dr. Martin Fassnacht (Würzburg).

Interessenkonflikte
Die Autorin D.F. erklärt, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrages nicht von
wirtschaf tlichen Interessen leiten ließ. Sie legt die f olgenden potenziellen
Interessenkonf likte of fen:

Forschungsunterstützung: Ipsen, Novartis, Pf izer. Vortragstätigkeit: Eisai, Ipsen,


Pf izer, Sanof i-Aventis. Beratertätigkeit: Eisai, Pfizer, Sanof i-Aventis/Genzyme.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 2 Endokrinologie, D. Führer

2.1 Schilddrüse

2.1.1 Update Schilddrüsenknoten und Schilddrüsenkrebs

Meinungen von US-amerikanischen Endokrinologen, Chirurgen und


Patienten zur Diagnostik und Therapie

In einer US-amerikanischen Studie wurden semistrukturierte Interviews mit


Chirurgen, Endokrinologen und Patienten mit einem papillären Schilddrüsen-
karzinom (PTC) < 1,5 cm gef ührt (1). Im Zentrum stand die Frage, ob bei
Patienten mit kleinen, als Niedrig-Risiko eingestuf ten PTCs eine Überdiagnostik
und Übertherapie vorliegt und wie diese begründet sein könnte. Während die
meisten der bef ragten Ärzte (n = 12 Endokrinologen, n = 12 Chirurgen) der An-
sicht waren, dass die SD-Karzinomdiagnose of t ein Ergebnis einer Überdia-
gnostik ist und sich daraus auch eine Tendenz zur Übertherapie ergibt, stellen
die Patienten dar, dass sie sich durch den Begrif f „Karzinom“ verunsichert
f ühlten und demzuf olge auch die Notwendigkeit einer Operation nicht weiter
hinterf ragt wird. Alle Bef ragten (Patienten und Ärzte) betonten, dass der Zuf alls-
bef und eines Schilddrüsenknotens im Rahmen einer Bildgebung aus anderer
Indikation, der häuf igste Ausgangspunkt ist. Damit schloss sich sowohl aus Sicht
der Ärzte als auch Patienten ein diagnostisches und therapeutisches Prozedere
an, in dem ein gewisser Automatismus als unausweichlich wahrgenommen
wurde. In Praxi wurde angegeben, dass auch eine Erwartungshaltung von zu-
weisenden Kollegen und die Unsicherheit und Erwartung von Patienten hierbei
eine große Rolle spielten. Sof ern dann durch eine Feinnadelpunktion, die im
angloamerikanischen Raum großzügig und of t praktiziert wird, ein Karzinom
gesichert wurde, schien auch eine operative Vorgehensweise unausweichlich.
Möglichkeiten einer dif ferenzierten Vorgehensweise wurden in den Interviews
dahingehend diskutiert, dass a) stärker v. a. in Fortbildungen auf Leitlinien hin-
gewiesen werden muss, und b) in praxi die Auf klärung der Patienten zu den
Ergebnissen wissenschaf tlicher Studien, z. B. zur Prognose von Mikrokarzi-
nomen optimiert werden muss, um Ängste zu minimieren und Übertherapie zu
vermeiden.

Kommentar: Im Wesentlichen dürf te die Diskussion auch die Situation in


Deutschland widerspiegeln, mit dem Unterschied, dass die Feinnadelpunktion
nach wie vor nur bei einem kleineren Teil der operierten Schilddrüsenknoten
präoperativ erf olgt (in der letzten chirurgischen Erhebung lediglich bei jedem 3.
operativ behandelten Schilddrüsenknoten). In Praxi ist es of t leichter tradierten
Vorgehensweisen zu f olgen, zumal dann, wenn mit der Zuweisung Erwartungen
verbunden sind. Das ist aber nicht Auf gabe einer Evidenz-basierten modernen
Medizin und wird auch dem Patienten mit seiner Erwartung an eine sorgf ältige
Indikationsstellung nicht zwangsläuf ig gerecht. Die Studie ist zugegebener-
maßen sehr klein, aber sie regt an, innezuhalten und nachzudenken, was man
als Primärversorger, Spezialist und Chirurg im Alltag besser machen kann und
sollte.

Überlegung zum „Active Surveillance“ (kontrolliertes Zuwarten) beim


papillären Mikrokarzinom

Epidemiologische Studien zeigen, dass die Inzidenz neu diagnostizierter Schild-


drüsenkarzinome weltweit zunimmt. Dies wird insbesondere mit vermehrter
Diagnostik (Halssonographie) in Verbindung gebracht, welche mit einer er-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 3

höhten Interventionsrate und einem vermehrten Nachweis von sogen. papillären


Mikrokarzinomen (papilläre Karzinome ≤ 1 cm Durchmesser) in der Histologie
korreliert. Bei Nachweis eines Mikrokarzinoms im OP-Präparat ist – bei f ehlen-
dem klinischen Anhalt f ür eine Metastasierung – in der Regel – keine weitere
Behandlung erf orderlich.

Ob man papilläre Mikrokarzinome, sof ern sie bereits präoperativ durch


Punktionszytologie (FNA) diagnostiziert wurde, überhaupt behandeln muss, wird
im asiatischen Raum schon länger zurückhaltend gesehen (2,3). Eine
italienische Studie untersuchte nun, inwieweit ein „Active Surveillance“ auch in
Bevölkerungsgruppen mit anderer Jodversorgung tragf ähig ist (2). In der
Multicenter-Studie wurden 185 Patienten mit dem zytologischen Bef und eines
Schilddrüsenmalignoms oder dringendem Verdacht auf Malignität (Bethesda
Klassen 4–6) im Verlauf beobachtet. Der maximale Knotendurchmesser lag bei
1,3 cm. Sonographisch bestand kein Anhalt f ür pathologische Lymphknotenver-
änderungen.

Alle Patienten wurden über den Bef und und die möglichen Vorgehensweisen
(OP oder „Active Surveillance“, Nutzen/Risiken) auf geklärt. Knapp 50 % der
Patienten entschieden sich nach ausf ührlicher Auf klärung f ür eine OP, knapp
50 % f ür eine abwartende Vorgehensweise. Diese beinhaltete eine halbjährliche
Kontrolluntersuchung, nach 2 Jahren auch jährliche Verlauf skontrollen. Trotz im
Verlauf konstantem Ultraschallbef und schieden im Verlauf 19 Patienten aus der
Beobachtungsgruppe (n = 93) aus. 9 Patienten ließen die Schilddrüsen-
operieren, in allen Fällen wurde die Diagnose eines papillären Karzinoms histo-
logisch bestätigt. Bei zwei Patienten war eine Zunahme des Knotendurch-
messers um mehr als 3 mm zu verzeichnen (nach 1 bzw. 2 Jahren), bei einem
Patienten wurden Lymphknotenmetastasen nach 12 Monaten dokumentiert.
Trotz der verzögerten Operation (1 bis 2 Jahre) hatten alle 3 Patienten im Verlauf
ein exzellentes Ergebnis, d. h. es bestand kein Anhalt f ür eine Resterkrankung/
Rezidiv, 71 Patienten sind weiter in einer Nachbeobachtung. Die Autoren
schlussf olgern, dass nach ausf ührlicher Auf klärung trotz zytologisch dringendem
Verdacht oder gesichertem papillärem (Mikro-)karzinom, das kontrollierte Zu-
warten (Active Surveillance) eine vertretbare Alternative zur operativen Therapie
darstellt.

Welchen Einfluss hat das „Taller-than-Wide“ Merkmal für die Beurteilung


der Dignität von Schilddrüsenknoten?

In der Ultraschallklassif ikation von Schilddrüsenknoten hat in den letzten Jahren


das Kriterium „Taller-than-wide“ ((TTW) = Verhältnis aus anterior/posterioren vs.
transversalem Knotendurchmesser > 1) zunehmend Auf merksamkeit erhalten
(4). Eine italienische Arbeitsgruppe um C. Durante hat nun untersucht, ob
Sensitivität und Spezif ität von TTW zur Detektion eines SD-Malignoms noch
optimiert werden kann (5). Hierzu wurden 553 Schilddrüsenknoten analysiert,
die nach sonographischer Abklärung eine Feinnadelpunktion (FNP) erhielten.
Die Zuweisung zur Untersuchung war explizit zur FNP erf olgt. Es wurden 2 TTW-
Merkmale verglichen: klass. Verhältnis > 1 vs. alternatives Verhältnis > 1,2. Mit
dem klass. Verhältnis lag die Sensitivität bei rund 26 % (vs. 12 % beim
alternativen Verhältnis). Die Spezif ität lag beim klass. Verhältnis bei 84 %,
während beim alternativen Verhältnis die Spezif ität 96 % betrug. Die Autoren
halten als Fazit f est, dass eine angepasste TTW-Klassif ikation zwar mit einer
geringen Sensitivität aber einer deutlich höheren Spezif ität einhergeht und
schlagen vor, zukünf tig ein TTW-Verhältnis > 1,2 zu verwenden, um die Anzahl

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 4 Endokrinologie, D. Führer

der notwendigen Biopsien zu reduzieren ohne die diagnostische Zuverlässigkeit


zu beeinträchtigen.

Welche Rolle spielen TIRADS und Schilddrüsen-Szintigraphie in der


Abklärung von Schilddrüsenknoten in Deutschland?

Das TIRADS-System (Thyroid Imaging Reporting And Database System) wurde


vor Jahren von einer chilenischen Arbeitsgruppe entwickelt, um Schilddrüsen-
knoten anhand von Ultraschallbef unden standardisiert zu beschreiben und
hieraus eine Risikoprädiktion f ür das Vorliegen eines Schilddrüsenmalignoms
abzuleiten. Inzwischen ist TIRADS mit Modif ikationen in verschiedenen Ländern
etabliert, und dies war auch Thema u. a. des Internisten Update 2019. Die
wesentliche Auf gabe von TIRADS ist es somit „Risikoknoten“ zu identif izieren,
die mittels Feinnadelpunktion abgeklärt werden müssen. In Deutschland und
anderen Ländern mit vorausgegangener endemischer Jodmangelversorgung,
liegt weiter bei einem Teil der Knoten eine Schilddrüsenautonomie vor, auch
wenn die Patienten euthyreot sind. Eine nuklearmedizinische Arbeitsgruppe hat
nun untersucht, inwieweit die koreanische TIRADS-Klassif ikation mit und ohne
Schilddrüsenszintigraphie zu einem unterschiedlichen Vorgehen hinsichtlich der
Knotenpunktion in Deutschland f ührt (6). Dazu wurden in einer prospektiven
Studie Daten zu 615 autonomen Adenomen erhoben. Der mittlere Knotendurch-
messer lag bei 2,3 ± 1 cm. In die Auswertung wurden 582 Patienten einbezogen,
davon 117 Patienten mit latenter oder manif ester Hyperthyreose. Bei 42 Knoten
lag nach OP eine histologische Diagnose vor (kein Malignom). Entsprechend
der TIRADS-Klassif ikation wurden die Knoten in 5 Kategorien eingeteilt. In der
Gruppe der Patienten mit latenter oder manif ester Hyperthyreose f and sich in
rund 19 % eine TIRADS-Klassif ikation ≤ 3, in 33 % eine TIRADS-Klassif ikation
4a, in 30 % eine TIRADS-Klassif ikation 4b und bei 21 Patienten eine TIRADS-
Klassif ikation 4c bzw. 5 (1 Fall). Eine ähnliche Verteilung zeigte sich auch bei
den euthyreoten Patienten. Die Autoren schlussf olgern, dass eine f ehlende
Berücksichtigung der Schilddrüsenautonomie bei euthyreoten Patienten zu
einer f ehlerhaf ten Risikoklassif ikation von Schilddrüsenknoten f ührt. Aus diesem
Grunde schlagen die Autoren vor, die Szintigraphie in das TIRADS-System zu
integrieren, um Fehlinterpretationen und einseitige Therapie zu vermeiden.

Kommentar: Im Wesentlichen unterstreicht die Arbeit die bereits vor 2 Jahren


publizierte Vorgehensweise der Sektion Schilddrüse der DGE bei euthyreoten
Knoten. Hierbei ist f estgehalten, dass vor Durchf ührung einer Feinnadelpunktion
bei euthyreoten Knoten die klinisch und/oder sonographisch als suspekt einge-
stuf t werden, eine Schilddrüsenszintigraphie zum Ausschluss einer Autonomie
erf olgen sollte. Erst dann ist eine Feinnadelpunktion indiziert. Ob ein solches
Konzept längerf ristig nach nunmehr vielen Jahren der ausreichenden Jod-
versorgung in Deutschland noch angezeigt ist, müssen Untersuchungen der
kommenden Jahre klären. Für das therapeutische Vorgehen bietet die Szinti-
graphie beim euthyreoten Knoten gewisse Vorteile (liegt eine Autonomie vor, ist
keine FNP erf orderlich, ein SD-Malignom ist praktisch ausgeschlossen), eine
Therapie ist aber in jedem Fall angezeigt, als OP oder alternativ als Radiojod-
therapie. Insof ern liegt der Vorteil der zusätzlichen Szintigraphie eigentlich darin,
den Patienten zu beruhigen, dass ein „heißer“ Knoten keinen SD-Krebs darstellt.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 5

Versuch der Harmonisierung fachspezifischer Konzepte und Sichtweisen


zur Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinos (DTC) im inter-
nationalen Kontext

Nachdem 2016 die aktualisierten Leitlinien der amerikanischen Schilddrüsen-


gesellschaf t ATA zur Diagnostik und Therapie des dif ferenzierten Schilddrüsen-
karzinoms (DTC) erschienen sind, haben sich weltweit teils sehr kontroverse
Diskussionen zu den von der ATA empf ohlenen Vorgehensweisen ergeben.
Diese betraf en: 1. die Neubewertung der Hemithyreoidektomie statt obligater
totaler Thyreoidektomie, 2. die Abkehr von der obligaten postoperativen Radio-
jodtherapie hin zur selektiven Indikationsstellung, und 3. die risikoadaptierte
Empf ehlung zur LT4-Substitution statt obligater TSH-Suppression. Die Unter-
schiede zwischen der US-amerikanischen und europäischen Versorgungs-
situation wurden u. a. in einer europäischen Stellungnahme herausgearbeitet
(7). Um sich auf eine zukünf tige, international einheitliche(re) Vorgehensweise
zu verständigen, f anden 2018 und 2019 Tref f en der europäischen Schilddrüsen-
gesellschaf t (ETA) und nuklearmedizinischen Fachgesellschaf t (EANM) mit den
amerikanischen Partnergesellschaf ten ATA und SNMI statt. Als Ergebnis dieser
Tref f en wurden die sogenannten „Martinique-Prinzipien“ f ormuliert, in denen a)
eine neue Nomenklatur f ür die postoperative Therapie mit 131-I (ablativ, adju-
vant und zur Therapie von Metastasen) vorgeschlagen wird, b) die metho-
dischen Grenzen der Radiojoddiagnostik und c) die Unsicherheiten bezüglich
der Def inition eines Radiojod-ref raktären Schilddrüsenkarzinoms artikuliert
wurden (8). Ein wesentliches Dilemma bei der Argumentationsf ührung zu
Therapiealgorithmen beim DTC ist und bleibt die eklatante Diskrepanz zwischen
der exzellenten Langzeitprognose des DTC und der Überprüf ung von Aus-
wirkungen einer Änderung des Therapieregimes auf harte Endpunkte, wie das
Gesamtüberleben. Ebenso unstrittig ist, dass die „One f its all“ Therapie der
letzten Jahrzehnte, beim DTC mit einer hohen Nebenwirkungsrate erkauf t wurde
und – zumindest nach einigen Studien – auch einen negativen Einf luss auf das
Gesamtüberleben der geheilten PTC Patienten hatte (9). Hier geht der Trend
weltweit hin zur Hemithyreoidektomie und weniger Radiojodtherapie, zu-
nehmend auch „Active surveillance“ (kontrolliertes Zuwarten), ob dies auch in
Deutsch¬land Einzug halten wird, bleibt abzuwarten.

Medikamentöse Therapie beim radiojodrefraktären differenzierten Schild-


drüsenkarzinom (rrDTC)

Während weit über 90 % aller dif ferenzierten Schilddrüsenkarzinome (DTCs )


geheilt werden können, liegt bei einem kleineren Teil der Karzinome primär oder
sequenziell ein unzureichendes Ansprechen auf Radiojod vor. Diese in der
Literatur als „radiojodref raktäre DTC“ (rrDTC) bezeichneten Karzinome zeichnen
sich durch einen prognostisch ungünstigeren Verlauf aus. Von einer Radiojod-
ref raktärität, die in einem kleinen Teil der DTC primär vorliegt bzw. sich im
Verlauf einer DTC-Erkrankung sekundär entwickeln kann, ist nach
Empf ehlungen der ATA und der internationalen Konsensuskonf erenz von
ATA/EANM/ETA/SNMI auszugehen, wenn eines der f olgenden Kriterien
vorliegt: 1. Von Beginn an keine Speicherung von 131-I; 2. Kompletter Verlust
einer 131-I Speicherung im Vergleich zum initialen radiojodaviden Vorbefund; 3.
Partieller Verlust mancher zuvor radiojodavider Läsionen; 4. Tumorprogress
ohne signif ikante Speicherung von 131-I.

Mit der Verf ügbarkeit von zielgerichteten Therapien (Multikinaseinhibitor-


therapien, MKI), haben rrDTC eine erhöhte Auf merksamkeit erhalten und f ür die

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 6 Endokrinologie, D. Führer

Patienten sind neue Behandlungsoptionen eröf f net worden, die auch Primär-
versorger und Internisten tangieren (10–12). Bei asymptomatischen Patienten
mit einem rrDTC und stabilen Tumorverläuf en besteht das Therapiekonzept aus
„Watch and Wait“ (beobachten und abwarten) sowie einer TSH-suppressiven
Therapie. Bei oligometastasierten Patienten mit Krankheitssymptomen und/oder
hohem lokalen Komplikationsrisiko, z. B. auf grund von Tumorinf iltrationen in
vitale Strukturen, sollten vorrangig lokalkontrollierende Maßnahmen erwogen
werden. Eine Systemtherapie mittels MKI kommt nach ETA-Empf ehlungen vor
allem bei f ortgeschrittenen rrDTC mit hoher Tumorlast und hoher Tumordynamik
(> 20 % Wachstum nach RECIST binnen 6–12 Monaten) und damit Bedrohung
vitaler Strukturen zur Anwendung (10). Ziel der MKI-Therapie ist die
Tumorkontrolle. Mit den MKI Lenvatinib und Soraf enib stehen seit über 5 Jahren
zugelassene orale medikamentöse Therapien zur Verf ügung. Soraf enib und
Lenvatinib interagieren mit multiplen Tyrosinkinasen und entf alten ihre
antineoplastische Wirkung überwiegend durch Inhibition der Angiogenese,
weniger durch eine Antagonisierung der mutierten Onkogene BRAF oder RAS.
Diese mangelnde Spezif ität ist auch ein Grund f ür die „Off-target Ef f ekte“ der
MKI (11,12). Zu den unter Lenvatinib dokumentierten unerwünschten Neben-
wirkungen gehörten u. a. eine arterielle Hypertonie (68 %), Diarrhöe (59 %),
Fatigue (59 %) und Gewichtsverlust/Anorexie (46 %), ein erhöhtes Thrombose-
/Embolie-Risiko sowie ein erhöhtes Risiko f ür Myokardinf arkte und Apoplex.
Unter Therapie mit Soraf enib sind insbesondere das Hand-Fuß-Syndrom
(76 %), Diarrhöen (69 %), Haarausf all (67 %), Fatigue (50 %) und Gewichts-
verlust (47 %) beschrieben. Möglichen MKI-Nebenwirkungen muss präventiv
und proaktiv zügig mittels supportiver Maßnahmen begegnet werden, um
Therapiesicherheit und -adhärenz sicherzustellen. Gegebenenf alls muss je nach
CTCAE Ausmaß die MKI Therapie auch f ür kurze Zeit pausiert und danach in
angepasster Dosierung wieder auf genommen werden. Bei gutem Behandlungs-
erf olg ohne schwerwiegende Komplikation wird gemäß ATA und ETA-Guide-
lines die MKI-Therapie bis zum Erreichen eines RECIST-relevanten Tumor-
progresses f ortgeführt (10,11). Bei Progress erf olgt als „Salvage“ Therapie ein
Wechsel auf den zweiten, zugelassenen MKI, alternativ der Einschluss in eine
klinische Studie oder insbesondere bei Vorliegen von „targetable“ Onkogen-
mutationen (u. a. BRAF, nTRK, ALK, RET, mTOR) ein individueller Heilversuch
nach Kassenanf rage (10,11). Im September 2019 wurde Larotrectinib als erster
zielgerichteter Tyrosin-Kinase-Inhibitor – unabhängig von der Histologie – f ür die
Therapie von Malignomen mit Fusionen in den NTRK-Genen von der EMA
zugelassen. Die Zulassung erf olgte auf der Basis einer Basketstudie, in die u. a.
auch PTC mit NTRK-Alteration eingeschlossen wurden. NTRK Alterationen
stellen ein sehr seltenes Mutationsereignis in PTC (< 5 %) dar und liegen eher
bei PTC im Kindesalter oder bei strahleninduzierten PTCs vor.

RET-Kinase-Inhibitoren beim medullären Schilddrüsenkarzinom als echte


Zukunftsperspektive?

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist ein seltener Tumor, der von den
C-Zellen der Schilddrüse ausgeht und f ür 2–4 % aller Schilddrüsenmalignome
verantwortlich ist (13). Das MTC tritt sporadisch oder in etwa 25 % hereditär auf
(dann als Teil des MEN2-Syndroms). Keimbeinmutationen im RET-Proto-
onkogen sind die Ursache des hereditären MTC. Sporadische MTC zeigen hin-
gegen überwiegend somatische RET-Mutationen und seltener RAS-Mutationen.
Zur Therapie des metastasierten MTC mit aggressivem Verlauf stehen seit
einigen Jahren sog. Multikinaseinhibitoren (MKI) in Form von Vandetanib und
Cabozantinib zur Verf ügung. Unter diesen MKI ist keine Kuratio möglich, in den

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 7

meisten Fällen tritt eine partielle Remission oder eine Krankheitsstabilisierung


ein. Viele Patienten mit metastasiertem MTC zeigen aber einen stabilen,
asymptomatischen Krankheitsverlauf und eine gute Langzeitprognose (10 J.
Überleben bei 40–50 %), so dass die Indikation zur Systemtherapie immer sehr
sorgsam gestellt werden muss. Der MKI Vandetanib adressiert zielgerichtet
RET, VEGF und den „Epidermal Growth Factor“ (EGF) Rezeptor. Cabozantinib
antagonisiert die Aktivierung von RET, VEGFR2 und c-MET (13). Beide MKI sind
(unabhängig vom RET-Mutationsstatus) in Deutschland zugelassen. Die
häuf igsten Nebenwirkungen von Vandetanib und Cabozantinib sind Übelkeit,
Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom (eher bei Cabozantinib) und Durchf all. (CTCA E
Grad 1–2). Vandetanib kann QT-Zeit-Verlängerungen provozieren. Ebenso wie
bei den f ür die rrDTC zugelassenen MKI ist bei Patienten mit Hämoptysen in der
Vorgeschichte und mit Tumoren, die vitale Strukturen im Halsbereich inf iltrieren
sowie bei vorausgegangener Strahlentherapie des Halses oder des Mediasti-
nums, besondere Vorsicht angezeigt, da die MKI-Therapie mit einer erhöhten
Gef ahr der Fistelbildung und von Hämorrhagien assoziiert ist (10,13). Trotz der
auch von vielen Patienten subjektiv wahrgenommenen Therapief ortschritte steht
ein Beweis der Verlängerung des Gesamtüberlebens (auf grund des Studien-
designs) aus und die Therapie ist durch „Of f -target“ Inhibierung von
VEGFR2/KDR und Resistenzentwicklung wie bei rrDTC limitiert.

Hingegen scheinen die neuen, selektiv wirkenden RET Kinase-Inhibitoren, auch


nach bisherigen eigenen Erf ahrungen, ein sehr gutes Therapieansprechen bei
niedriger Nebenwirkungsrate zu ermöglichen: LOXO-292 (Selpercatinib) ist ein
selektiver und hochaktiver RET Inhibitor. In der LIBRETTO-001 Phase-I/II-V er-
träglichkeitsstudie wurden in die Zwischenbewertung 82 Patienten inkludiert,
davon 29 mit RET-Mutation (62 % mit RETM918T). Die Gesamtansprechrate
(ORR) bei Patienten mit RET Mutation lag bei 59 % (2 Patienten mit kompletter
Remission, 15 mit partieller Remission), in 8 weiteren Patienten wurde eine
Krankheitsstabilisierung erzielt. Das Ansprechen war unabhängig von einer vor-
ausgegangenen MKI Therapie. Nebenwirkungen traten bei weniger als 25 % der
mit Selpercatinib behandelten Patienten auf (Mundtrockenheit, Transaminasen-
erhöhung, und Hypertonie). Nur zwei AEs ≥ CTCAE Grad 3 (Tumorlyse-
Syndrome und GPT-Erhöhungen) waren in der Kohorte der Zwischenaus-
wertung dokumentiert (14, ClinicalTrials.gov Identif ier: NCT03157128). BLU-667
(Pralsetinib) ist ein weiterer hoch selektiver RET Inhibitor (15). In Zellkultur-
experimenten zeigte BLU-667 eine ≥ 10-f ach erhöhte Potenz im Vergleich zu
den zugelassenen MKIs gegenüber RET. In die ARROW1 Phase-I-Verträglich-
keitsstudie (ClinicalTrials.gov Identif ier: NCT03037385) wurden 60 Patienten
eingeschlossen, davon 62 % mit RET M918T Mutation. Ende 2018 lagen
Ergebnisse zu 43 von 49 MTC Patienten vor, davon 2 Patienten mit Komplett-
remission und 21 mit partiellem Therapieansprechen. Auch hier trat ein
Behandlungsef f ekt unabhängig von einer vorausgegangenen MKI Therapie ein.
Nebenwirkungen (hauptsächlich CTCAE Grad 1 und 2) wurden in einem Drittel
der Patienten berichtet (Obstipation, Hypertension, Neutropenie, Anämie und
Diarrhöe). Grad 4/5 AEs wurden nicht dokumentiert.

Im August 2020 wurde im England Journal of Medicine die erste Studie zum
Einsatz von RET-Kinase-Inhibitoren bei RET-Mutations-positiven medullären
Schilddrüsenkarzinomen publiziert (16). RET-Mutationen liegen bei circa 70 %
der MTCs vor (sind exklusiv zur Mutation in den RAS-Genen, seltener kommen
RET-Fusionsgene in papillären Schilddrüsenkarzinom vor (insbesondere
strahleninduzierten PTCs)). Im Rahmen einer Phase-I/II-Studie (LIBRETTO-
001) wurden jetzt Daten von 55 konsekutiv eingeschlossenen Patienten mit

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 8 Endokrinologie, D. Führer

RET-positiven MTC berichtet, die zuvor mit den zugelassenen MKEs


Vandetanib, Cabozantinib oder beiden Medikamenten behandelt worden waren.
Die Ansprechrate lag bei 69 % (CE 55 bis 81) und das 1-Jahres-progressiosf reie
Überleben bei 82 %. In einer weiteren Gruppe von 88 Patienten mit RET-posi-
tiven MTC, die keine Vortherapie mit MKI erhalten hatte, lag die Ansprechrate
bei 73 % und das 1-Jahres-progressionsf reie Überleben bei 92 %. Bemerkens-
wert war die bereits aus den Zwischenauswertungen (s. o.) angedeutete nied-
rige Nebenwirkungsrate unter RET-Kinase-Inhibitoren. Grad-3-Nebenwirkung en
traten nur bei 21 % der Patienten auf und äußerten sich insbesondere als
arterielle Hypertonie, erhöhte Transaminasen sowie seltener als Hyponatriämie
(8 %) und Diarrhöe (6 %). Von allen in der LIBRETTO-Studie behandelten 531
Patienten (damit auch weitere RET-Mutations-positive andere Malignome) war
nur bei 12 Patienten (d. h. 2 %!) eine Unterbrechung der Medikation mit
Selpercatinib wegen unerwünschten Nebenwirkungen erf orderlich.

Kommentar: Die nun veröf f entlichten Daten bestätigen bereits in Abstract-Form


publizierte Voranalysen der vergangenen 2 Jahre. Hierbei hatte sich schon
angedeutet, dass die Verträglichkeit der RET-Kinase-Inhibitoren LOXO (und
ebenso auch des Konkurrenzproduktes BLU-667) sehr gut ist. Dies deckt sich
auch mit eigenen Erf ahrungen im Rahmen der Behandlung von Studien-
patienten. Bei gleichzeitig sehr guter Ansprechrate, die konkret natürlich nur f ür
das Vorhandensein einer RET-Mutation auch bewiesen ist, ist möglicherweise
die Zeit gekommen, RET-Kinase-Inhibitoren auch in der Primärtherapie von
behandlungsbedürf tigen symptomatischen aggressiven MTCs einzusetzen,
womit die zugelassenen MKE als Zweitlinientherapie Verwendung f inden
würden. Freilich ist es f ür einen Richtungswechsel noch zu f rüh, zumal die RET-
Kinase-Inhibitoren noch nicht zugelassen sind. In den USA wurden sie aber
bereits im vergangenen Jahr als "Breakthrough"(Durchbruch)-Medikation ein-
gestuf t.

Welche Bedeutung haben Knochenmetastasen beim MTC für die


Prognose?

In einer deutschen Registerauswertung wurden klinische Verlauf sdaten von


Patienten mit metastasierten MTC betrachtet (17). Hierzu wurden Daten von 114
Patienten ausgewertet, die an einem MTC mit Knochenmetastasen erkrankt
waren. Es handelt sich um Patienten mittleren Lebensalters mit Erstdiagnose
des MTC im Alter von 45 Jahren (sporadisches MTC) bzw. 27 Jahren
(hereditäres MTC). Die Beobachtungszeit nach Erstdiagnose lag bei 5,8 Jahren
(Median 0,1 bis 30,3 Jahre). Innerhalb des Beobachtungszeitraums waren 38
Patienten verstorben.

Nach Diagnose von Knochenmetastasen betrug die mediane Überlebenszeit


lediglich 1,8 Jahre! Zumeist wurden die Knochenmetastasen durch eine CT-
Untersuchung f estgestellt. In f ast 80 % der Patienten traten die Knochen-
metastasen multif okal auf (Wirbelsäule, Becken und Rippen). Ein Ereignis (d. h.
Fraktur, OP-Bedürf tigkeit, Indikation zur Radiatio) wurde bei f ast der Hälf te der
Patienten beobachtet. Dies hatte jedoch kein Einf luss auf das Gesamtüberleben.
Hingegen war der CT-morphologische Bef und der Knochenmetastasen eng mit
dem Gesamtüberleben assoziiert. Dies war besonders ungünstig bei Vorliegen
von osteolytischen Metastasen (32 % der Knochenmetastasen) während keine
prognostischen Unterschiede zwischen osteoklastischen oder gemischt osteo-
klastisch/osteolytischen Metastasen nachweisbar waren. Die Autoren schluss-
f olgern, dass die Prognose von MTC-Patienten mit Knochenmetastasen sehr

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 9

ungünstig ist und dass bei Vorliegen von osteolytischen Metastasen eine erheb-
liche prognostische Verschlechterung einzutreten droht. Ob durch thera-
peutische Maßnahmen, z. B. Bisphosphonate oder Denosumab, die Prognose
beeinf lussbar ist, konnte in der Studie nicht geklärt werden.

Therapieoptionen beim Anaplastischen Schilddrüsenkarzinom (ATC)

Das ATC besitzt unverändert eine inf auste Prognose mit einem medianen
Überleben von 5 Monaten. ATCs entstehen entweder im Sinne einer
Dedif ferenzierung aus einem DTC oder de novo. Auf grund der Aggressivität
werden ATC als Stadium IV „gegraded“. Finden sich bei Diagnosestellung
Fernmetastasen, liegt ein Stadium IVC vor. Sof ern eine Therapief ähigkeit und
ein Therapiewunsch besteht, wird beim ATC derzeit an unserem Zentrum initial
ein multimodaler Therapieansatz (Thyreoidektomie, anschließende kombinierte
Taxan-basierte Radiochemotherapie mit einem platinhaltigen Chemothera-
peutikum (Cisplatin oder Carboplatin)) verf olgt (18). Eine MKI-Therapie ist im
europäischen Raum aktuell nicht zugelassen (in Japan besteht eine Zulassung
f ür Lenvatinib). Die Studienergebnisse zum Einsatz von MKIs Soraf enib,
Sunitinib and Pazopanib beim ATC sind ernüchternd (11,18). Hingegen wurde
in einer Phase-II-open-label-Studie bei 16 Patienten mit BRAF V600E mutiertem
ATC unter Kombination der BRAF und MEK Inhibitoren Dabraf enib und
Trametinib ein Gesamtansprechen von 69 % beobachtet (19). Hierauf basierend
genehmigte die Food and Drug Association (FDA) in 2018 die Kombinations-
therapie als Behandlungsoption bei BRAF V600E-mutierten ATCs. Ferner wird
in Kasuistiken in den letzten Jahren wiederholt über ein Therapieansprechen bei
mutationsgerichteten Behandlungsansätzen u. a. gegen ALK, mTOR, und RE T
berichtet, sof ern im Tumor Mutationen in diesen Onkogenen vorlagen (18,20).
Angesichts der inf austen Prognose f ühren wir über unsere Pathologie deshalb
bei jedem ATC (und auch rrDTC und aggressiven MTC) eine molekularpatho-
logische Diagnostik des Tumormaterials durch. Sof ern Onkogen-bezogene
Bef unde vorliegen, praktizieren wir beim ATC die zielgerichtete Therapie als
individuellen Heilversuch nach Kassenanf rage.

Auf grund des hohen Expressionsniveaus von Anti-Programmed-Death 1 (PD-


1)/Programmed-Death-Ligand 1 (PDL1) in der Tumorumgebung und der
erhöhten Mutationslast in ATC (18) erscheint gerade beim ATC eine Inhibition
des immunologischen Checkpoints therapeutisch besonders attraktiv. Unter
PDL1 Monotherapie mit Spartulizumab wurde in einer kürzlich publizierten
Phase-I/II-Studie unter Beteiligung unserer Klinik ein Therapieansprechen bei
19 % der 42 Patienten beobachtet, davon zeigten 3 Patienten eine Komplett-
remission und 5 eine partielle Remission (21). In der Gruppe der ATC Patienten
mit einer deutlichen PD-L1-Expression (≥ 50 %) wurde ein Therapieansprechen
sogar in 35 % der Fälle erzielt.

Die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab und


Atezolizumab mit MKI wird derzeit in multizentrischen Studien getestet und in
Abhängigkeit der Ergebnisse werden hof f entlich erstmals realistisch Therapie-
optionen f ür ATC Patienten verf ügbar werden.

Kommentar: Die Indikation zum Einsatz einer Systemtherapie bei metasta-


sierten Schilddrüsenkarzinomen sollte stets interdisziplinär getrof fen werden.
Wesentlich ist eine ausf ührliche Auf klärung der Patienten zu Therapiezielen,
dem zu erwartenden Ansprechen und auch den möglichen Nebenwirkungen.
Ärztlicherseits ist f ür die Indikationsstellung eine prof unde Erf ahrung im Manage-

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 10 Endokrinologie, D. Führer

ment von Schilddrüsenkarzinomen zwingend erf orderlich ebenso wie das


Sicherstellen eines heimatnahen Managements von Nebenwirkungen der
Therapie. Der Erf olg der Therapie ist auch im Hinblick auf die Patientensicherheit
regelmäßig zu evaluieren. In unseren Händen beinhaltet dies neben der
klinischen Untersuchung und (endokrinen) Labordiagnostik, die Schnittbild-
gebung (CT, ggf . FDG-PET/CT, MRT) und die regelmäßige Diskussion der Be-
f unde in unserem interdisziplinären Tumorboard im Endokrinen Tumorzentrum
am WTZ. Da es sich insgesamt um sehr seltene Tumoren handelt, empf ehlen
die Fachgesellschaf ten – wann immer möglich – die Behandlung der Patienten
an/in Kooperation mit einem Zentrum und den Einschluss in klinische Studien.

2.1.2 Gibt es Alternativen zur klassischen Schilddrüsenchirurgie?

Beim Internisten Update 2019 hatte ich über den transoralen Zugang als „neuen
Zugangsweg“ zur Schilddrüsenchirurgie berichtet, der derzeit intensiv unter-
sucht wird. Für Deutschland bedeutsamer ist aber der Stellenwert von nicht-
chirurgischen Verf ahren zur Knotenablation, die unter Berücksichtigung der
verf ügbaren Studienlage dringend einer Bewertung bedürf en. Hierzu liegen
sowohl aus Österreich (22) als auch Deutschland (23) Stellungnahmen vor, die
interdisziplinär, d. h. unter Beteiligung von Endokrinologen, Nuklearmedizinern
und endokrinen Chirurgen entstanden sind.

In der österreichischen Empf ehlung werden die Indikationen f ür das Verf ahren
wie f olgt definiert (22):

– Gutartiger Knoten mit Symptomen und/oder kosmetischen Beein-


trächtigungen

– Gutartiger Knoten mit kontinuierlichem Größenwachstum > 2 cm und


beginnenden Symptomen

– Autonomes Adenom, wenn eine Radiojodtherapie oder chirurgische


Therapie kontraindiziert ist oder vom Patienten nicht gewünscht wird

– Dif f erenziertes radiojodref raktäres Schilddrüsenkarzinom mit Lokalrezidiv


und hohem chirurgischem Risiko (palliative Indikation)

Zudem diskutiert die österreichische Empf ehlung auch eine möglichere Indika-
tion f ür papilläre Mikrokarzinome, als Alternative zum „Active Surveillance“-
Konzept (siehe oben) bzw. zur klassischen Schilddrüsenchirurgie. Mindestan-
f orderung f ür die Radiof requenzanwendung zur Knotenablation werden wie f olgt
def iniert:

– Mehr als 40 dokumentierte Interventionen, z. B. Feinnadelpunktion, mind. 5


Ethanol-Installationen

– Hospitation bei endokrinen Chirurgen (2-mal) und bei einem Experten f ür die
Radiof requenz-Ablation (def iniert als mehr als 100 RFAs) zur Durchf ührung
von 8 bis 10 RFAs

– Durchf ührung von 4 supervidierten RFAs

– Training am Modell

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 11

In der deutschen Stellungnahme, die als Konsensuspapier der Sektion


Schilddrüse der DGE mit DGN und CAEK entstanden ist, wird f estgehalten, dass
eine gesicherte wissenschaf tliche Grundlage f ür die RFA und andere nicht-
chirurgische/nicht-nuklearmedizinische ablative Verf ahren kaum gegeben ist.
Daher werden auch mögliche Indikationen zurückhaltend konditional f ormuliert
und es wird eine systematische Erf assung von Behandlungsergebnissen und
prospektive Studien gefordert (23):

– Behandlung von symptomatischen gutartigen Knoten, die anderweitig nicht


behandelt werden können (medizinische Indikation oder Patientenwunsch)

– Behandlung von gutartigen Knoten mit kosmetischer Beeinträchtigung

– Behandlung von Patienten mit Schilddrüsenautonomie, wenn der Patient


eine konventionelle Therapie (Chirurgie oder Radiotherapie) verweigert

Die konditional f ormulierte Empf ehlung hat schwachen oder sehr geringen
Evidenzcharakter, was das grundsätzliche Problem der Bewertung der Ver-
f ahren illustriert. Alle Knoten müssen vor der Ablation umf assend, d. h. inkl. FNA
bei euthyreoten Knoten, abgeklärt sein. Ein Verdacht auf /oder ein gesichertes
Schilddrüsenkarzinom gilt als absolute Kontraindikation! Es handelt sich um eine
starke Empf ehlung, bei allerdings niedriger wissenschaf tlicher Evidenz.

Kommentar: Der Einzug der nicht-chirurgischen, nicht-nuklearmedizinischen


Verf ahren zur Ablation von SD-Knoten in Deutschland ist unter mehreren
Gesichtspunkten interessant. Of f enbar existiert ein erheblicher „alternativer“
Behandlungsbedarf , der vor dem Hintergrund der Studienlage zu Knotenwachs-
tum und Therapie-Indikationen überrascht. Ebenso ist in der qualitätsorientierten
deutschen Medizin erstaunlich, dass regional Verf ahren abgerechnet werden
können, ohne dass Evidenz/Sicherheit der Methode(n) und Qualitätsstandards
def iniert sind. Wirtschaf tlich gesehen ist die ambulant durchgef ührte thermale
Ablation attraktiv und reicht f ast an die DRG der Schilddrüsenchirurgie heran.
Ob die mittels Ablation behandelten Schilddrüsenknoten allerdings wirklich eine
Therapie erf ordert hätten und ob dies mittel- und langf ristig einen guten Behand-
lungsweg darstellt, ist eigentlich nur durch dringlich zu f ordernde wissenschaf t-
liche prospektive Studien zu klären. Mein Fazit: Weiter Zurückhaltung! „A und O“
bleiben die Patientenauf klärung nach sorgf ältiger Knotenabklärung und eine
sorgf ältige Indikationsstellung zu einer Therapie (OP, Radiojod, Medikament).

2.1.3 Schilddrüsenfunktionsstörung und Autoimmunthyreoiditiden

Ergebnisse einer europäischen Umfrage zur Selentherapie bei Auto-


immunthyreoiditis

Vor mehr als 1 Dekade wurde Selen bei der Autoimmunthyreoiditis (AIT) im
Hinblick auf eine Verbesserung der Lebensqualität propagiert. Viele nach-
f olgende Studien und auch Cochraine-Analysen haben den Nutzen einer Selen-
Supplementation aber in Frage gestellt. Damit verbunden waren auch Fragen,
ob a) ein Selenmangel in der europäischen Bevölkerung vorliegt, b) wie dieser
messanalytisch def iniert ist/erf asst werden kann und c) ob eine unkontrollierte
Selen-Supplementation gesundheitliche Schäden mit sich bringen kann.
Beispielsweise wurde in einer US-amerikanischen Studie berichtet, dass eine
Selen-Supplementation mit einer erhöhten Diabetesrate und einer erhöhten
Inzidenz von aggressiven Prostatakarzinomen assoziiert ist. Von der

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 12 Endokrinologie, D. Führer

Europäischen Schilddrüsengesellschaft (ETA) wurde nun die ETA-Mitglieder


bef ragt, wie sie den Stellenwert von Selen bei AIT bewerten (24). Eine
endgültige Auswertung erf olgte zu den Antworten von 147 ETA Mitgliedern.
Lediglich 20 % der Bef ragten waren der Auf f assung, dass der Einsatz von Selen
bei AIT durch wissenschaf tliche Evidenz gesichert ist. Rund 41 % gaben an,
Selen gelegentlich oder sogar routinemäßig in ihrer klinischen Tätigkeit zu
empf ehlen, insbesondere dann, wenn eine noch nicht mit SD-Hormon zu be-
handelnde Autoimmunthyreoiditis vorlag. Die Ratio hierbei war, die Autoanti-
körper-Titer hierdurch zu senken. Einige wenige Bef ragte gaben an, dass sie
Selen grundsätzlich bei Schwangeren mit AIT zum Einsatz brachten. Insgesamt
zeigt die Bef ragung eine paradoxe Situation, nämlich das Bewusstsein um eine
geringe wissenschaf tliche Evidenz vs. Konsequenz in der Praxis. Zudem stehen
die Umf rageergebnisse im Wiederspruch zur aktuellen ETA-Leitlinien-
empf ehlung, die sich gegen den routinemäßigen Einsatz von Selen bei Auto-
immunthyreoiditis ausspricht.

Kommentar: Die Bef ragung ist ein realistisches Abbild der Spannbreite der
ärztlichen Tätigkeit zwischen gesicherter Evidenz, und dem eben nicht immer
gegebenen Einbezug von Leitlinien – auch der eigenen Fachgesellschaf t – in
die praktische Umsetzung. Umso wichtiger ist es, eigene Handlungsweisen auch
immer kritisch zu hinterf ragen.

Schilddrüsenhormonsubstitution mit T3 oder "getrocknetem Schild-


drüsenextrakt" in der Behandlung der Hypothyreose

Die Substitution von Schilddrüsenhormon in Form von Levothyroxin (LT4) erf olgt
in sehr vielen Fällen unkompliziert und gilt unverändert als Goldstandard.
Dennoch kennen alle in der Behandlung von Schilddrüsenpatienten involvierten
Ärzte, Patienten, die sich unter LT4-Therapie nicht adäquat substituiert f ühlen
und teils erhebliche Beeinträchtigungen der Lebensqualität und Leistungsf ähig-
keit berichten. Vor diesem Hintergrund wird seit Jahren diskutiert, ob eine
Kombination aus LT4/LT3 möglicherweise physiologischer sei. Zudem wird von
manchen Patienten auch der Wunsch nach einer "natürlichen" Substitution mit
tierischem Schilddrüsenextrakt artikuliert.

Eine aktuelle Arbeit der Gruppe um A. Bianco hat nochmals die verf ügbaren
Studien zum Einsatz von T3 und Schilddrüsenextrakt f ür die Substitution einer
gesicherten manif esten Hypothyreose bewertet (25). Als Fazit stellen die
Autoren heraus, dass die Einnahme von T3 dosisabhängig zu Nebenwirkungen
wie Palpitation, Tremor und Schweißausbrüchen f ührt und bei TSH-Suppression
mit einem erhöhten Risiko f ür Vorhof flimmern und Osteoporose (bei postmeno-
pausalen Frauen) einhergeht. Kombinationstherapien aus T3 und T4, die im
Wesentlichen im Verhältnis 1:13 bis 1:15 anzustreben sind (nach Empf ehlung
der ETA) werden von den internationalen Fachgesellschaf ten als Individual-
therapie nur dann diskutiert, wenn unter LT4-Substitution weiter Symptome
bestehen. Dies vor dem Hintergrund, dass in keiner der bislang durchgef ührten
Studien eine Verbesserung der Endpunkte unter Kombinationstherapie belegt
werden konnte, wenngleich – nicht quantif izierbar – eine gewisse Patienten-
präf erenz zu dem Kombinationspräparat auch bei verblindetem Studiendesign
auf f ällig ist.

Die Einnahme von Schilddrüsenextrakt ist – auch auf grund des ungünstigen
T4-/T3-Verhältnisses (4:1) – mit erhöhten T3-Konzentrationen im Serum verbun-
den, mit einem raschen Serum-T3-Anstieg circa 3 Stunden nach Einnahme.

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Endokrinologie, D. Führer Seite 13

Insbesondere bei älteren Patienten wird hierdurch die Gef ahr von unerwünsc h-
ten kardiovaskulären Ereignissen gesehen, so dass eine Therapie mit Schild-
drüsenextrakt in allen geltenden Leitlinien der Schilddrüsenf achgesellschaft
abgelehnt wird.

Kommentar: Auch die aktuelle Studienneubewertung demonstriert das Wis-


sensvakuum und den ausbleibenden Fortschritt in der Schilddrüsenhormon-
substitution, zumindest aus Sicht der Patienten, die sich unter konventioneller
LT4-Therapie inadäquat behandelt f ühlen. Ansatzpunkt zu einem besseren
Verständnis sind Polymorphismen in der Deiodinase, die zu einer veränderten
Ratio der verf ügbaren T3-/T4-Konzentration im Serum f ühren. Angesicht der
Erkenntnis, dass die lokale Kontrolle der Schilddrüsenhormonwirkung in
Zielorganen eigene Kontrollmechanismen über den Transport in die Gewebe,
die Metabolisierung auch unterschiedliche Wege der klassischen oder nicht-
klassischen Schilddrüsenhormonef fekte in der Zelle beinhaltet, wird deutlich,
dass das System viel komplexer ist, als der einf ache Blick auf die Hormon-
konzentration im Serum. Zudem gibt es in den letzten Jahren keine Neuent-
wicklungen f ür SD-Hormonpräparate. Denkbar wäre dies vor allem f ür ein
retardiertes und physiologischeres T4-/T3-Kombinationspräparat. Da der Markt
groß ist, stellt sich die Frage warum dies von den Firmen nicht längst ange-
gangen wurde.

Lebensqualität beim Morbus Basedow und neue medikamentöse Therapie


der endokrinen Orbitopathie (EO)?

In einer schwedischen Studie wurde mittels ThyrPRO und SF-36-Fragebogen


die Lebensqualität von Patienten mit Morbus Basedow, die mittels Radiojod,
chirurgischer Ablation oder Thyreostatika behandelt wurden, erf asst. Hierbei
zeigte sich, dass auch 6 bis 10 Jahre nach Diagnosestellung eine deutlich
schlechtere Lebensqualität bei M. Basedow im Vergleich zur Kontrollpopulation
vorlag. In den 3 verglichenen Behandlungsarmen zeigte sich insbesondere ein
negativer Einf luss auf die Lebensqualität bei Radiojodtherapie.

Kommentar: Die Studie erlaubt wichtige Einblicke in die Lebensumstände, die


in der Praxis jenseits der symptomatischen Betrachtung und Steuerung der
Morbus Basedow-Behandlung relevant sind. Die lang andauernde Beein-
trächtigung der Lebensqualität an sich ist beunruhigend und die bereits schon
f rüher einmal aus einem dänischen Register berichtete erhöhte Suizidalität bei
EO ist ernst zu nehmen und muss jenseits der Sensibilität f ür die Belange des
einzelnen Patienten (Zeit!) in weiteren Studien detaillierter auf gearbeitet werden.

In f rüheren Internisten-Updates war bereits von dem neuen Konzept der EO-
Therapie mittels Antagonisierung der IGF1-Rezeptor Signaltransduktion be-
richtet worden. Hierzu wurde vor 2 Jahren eine Phase-II-Studie im NEJM
publiziert, die zeigte, dass die Behandlung zu einer deutlichen Verbesserung der
Diplopie und (als Neuerung) des Exophthalmus bei aktiver EO f ührt. Nun liegen
die Ergebnisse einer Phase-III-Studie vor, welche die Ergebnisse der vorherigen
Studie bestätigen (27). Untersucht wurden in einem Placebo-kontrollierten Multi-
center-Design 83 Patienten mit neu auf getretener aktiver EO. Diese erhielten f ür
24 Wochen doppelblind randomisiert alle 3 Wochen Teprotumumab oder
Placebo. Der primäre Endpunkt war eine Abnahme des Exophthalmus um
≥ 2 mm. Unter dem IGF-1 Rezeptor-Antagonisten wurde dies bei 82,9 % und
unter Placebo bei 9,5 % erreicht. Ebenso verbesserten sich die sekundären
Endpunkte (u. a. „Clinical Activity Score“, Diplopie, Lebensqualität). Muskel-

Internisten Update 2020 – Handbuch


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krämpf e (31,7 vs. 9,5 %), Alopezie (19,5 vs. 11,9 %), Hyperglykämie (4,9 vs.
0 %), (potenziell) inf usionsbedingte Reaktionen (14,6 vs. 9,5 %) und Gehör-
minderung (9,8 vs. 0 %) traten als Nebenwirkungen auf . Weniger als 5 % der
Patienten in beiden Gruppen schieden vorzeitig aus der Studie aus.

Unerwünschte Nebenwirkungen einer Antikörper-Therapie der multiplen


Sklerose mit Alemtuzumab

Alemtuzumab hat sich als neueres Medikament f ür die Behandlung von Patien-
ten mit Multipler Sklerose etabliert. Nebenwirkungen des Medikamentes sind
das Auf treten weiterer Autoimmunerkrankungen, u. a. auch von Thyreoiditiden.
In einer aktuellen Übersicht wurden nun Schilddrüsenerkrankungen und Schild-
drüsenf unktionsstörungen unter Alemtuzumab-Therapie ausgewertet (28). In
die Auswertung wurden Daten von 1.342 Patienten aus 7 Studien einge-
schlossen. Insgesamt wurde eine Prävalenz neu diagnostizierter Autoimmun-
erkrankungen der Schilddrüse bei 33 % der Alemtuzumab Patienten dokumen-
tiert. Davon war der Morbus Basedow mit Abstand am häuf igsten (63 %) gef olgt
von der destruktiven Autoimmunthyreoiditis. Besonderheiten sind 1. ein
zyklischer Verlauf des Morbus Basedow unter Alemtuzumab mit wechselnden
Phasen einer Immunhyperthyreose und Immunhypothyreose und 2. eine
deutlich geringeren Spontanremission (ca. 12 %) im Vergleich zum klassischen
M. Basedow. Die Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse treten im Median 2,5
Jahre nach Beginn der Alemtuzumab-Therapie auf , demzuf olge sind Verlauf s-
kontrollen der Schilddrüsenf unktion bei allen ALZ-behandelten Patienten ange-
zeigt. Die thyreostatische Therapie ist die „First-Line“ Therapie bei der Immun-
hyperthyreose, dennoch sollte bei zyklischen Verläuf en ggf . großzügiger eine
ablative Schilddrüsentherapie erf olgen.

Schilddrüsenoperation als neues Therapeutikum bei der "Hashimoto"


Thyreoiditis?

Patienten mit Autoimmunthyreoiditis, zumal wenn als "Hashimoto" klassif iziert,


weisen zum Teil Symptome auf , die nicht durch die Schilddrüsenf unktions-
störung erklärt werden können. Eine niederländische Gruppe ist nun der Frage
nachgegangen, ob bei Krankheitssymptomen trotz euthyreoter Stof fwechsellage
durch die Schilddrüsenoperation eine Verbesserung erreicht werden kann (29).
Hierzu wurden 150 Patienten unter Schilddrüsenhormon-Substitution randomi-
siert einer totalen Thyreoidektomie oder einem konservativen Management
zugef ührt. Endpunkt der Studie war die Lebensqualität, erf asst durch SF-36-
Fragebogen. In der Nachbeobachtung über 6, 12 und 18 Monate zeigte sich eine
Verbesserung der Lebensqualität allein in der chirurgisch behandelten Gruppe.
Dies galt insbesondere f ür Parameter wie chronische Müdigkeit und gesund-
heitsbezogene Lebensqualität. Des Weiteren wurde ein signif ikanter Abf all der
Konzentration der TPO-Antikörper (Einschlusskriterien TPO-Antikörper
> 1.000 IE/ml) berichtet.

Kommentar: Eine als tollkühn zu bezeichnende Studie, die möglicherweise so


in Deutschland nicht hätte durchgef ührt werden können. Keinesf alls ist hiermit
die Weiche hinsichtlich einer chirurgischen Therapie gestellt, aber das Feld
eröf f net, über Behandlung von "Hashimoto“ einmal neu nachzudenken.
Wichtiger Kritikpunkt der Studie ist das Fehlen einer adäquaten Kontrollgruppe.
Hierzu hätten die konservativ behandelten Patienten zumindest einer „Schein-
OP“ unterzogen werden müssen. Hierdurch hätte glaubwürdiger nachgewiesen
werden können, ob die Entf ernung von Schilddrüsengewebe und nicht das

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 15

Bewusstsein um eine eher umf assende invasive Behandlung dazu beiträgt,


Symptome zu verbessern.

2.2 Kalzium und Knochenstoffwechsel

2.2.1 Neues zu den Osteoporose-Medikamenten Denosumab und


Romosozumab

Wie wichtig ist die „pünktliche“ Denosumabgabe?

Der RANKL-Antikörper Denosumab ist seit mehreren Jahren zur Osteoporose-


Therapie bei postmenopausalen Frauen sowie bei Männern zugelassen. Aus-
gehend von kleinen Fallserien, ist inzwischen akzeptiert, dass nach Absetzen
von Denosumab ein erhöhtes Risiko f ür Wirbelkörperf rakturen besteht. Aktuell
wurden Auswertungen der elektronischen THIN Datenbank (30) aus Groß-
britannien (Daten von rund 17 Mio. Osteoporosepatienten) zu Denosumab
publiziert (Zeitraum 2010 bis 2019, 2.594 Patienten mit Denosumab-Therapie).
Bei allen Patienten war die Therapie nach dem 45. Lebensjahr begonnen
worden. Es wurde das Gesamtrisiko f ür Frakturen in Abhängigkeit von der
letzten Denosumabgabe errechnet. War die Therapie zeitgerecht appliziert
worden, lag das Fraktur-Risiko bei 27,3/1.000, bei kurzer Verzögerung (bis 16
Wochen) bei 32,2 und bei längerer Verzögerung bei 42,3/100.000. Für das
Auf treten von vertebralen Frakturen betrug das Risiko bei zeitgerechter Injektion
1,48, bei längerer Verzögerung 3,91.

Kommentar: Die Auswertung des britischen Registers zeigt, dass eine


verspätete Denosumab-Applikation in der Tat mit einem erhöhten Risiko f ür
vertebrale Frakturen vergesellschaf tet ist, of f enbar gilt dies nicht f ür osteo-
porotische Frakturen anderer Lokalisation. Dabei ist das Risiko bei Über-
schreiten des regulären Applikationszeitraums um mehr als 16 Wochen
signif ikant erhöht. Nach aktuellen Empf ehlungen ist bei Pausieren bzw.
Absetzen von Denosumab eine Anschlusstherapie mit einem Bisphosphonat
(orale oder intravenöse Gabe) sinnvoll um einen rapide gesteigerten Knochen-
Turn-Over mit erhöhtem Risiko f ür vertebrale Frakturen zu minimieren.

Sequenzialtherapie nach Denosumab?!

Drei aktuelle Studien untersuchen die Anwendung von Zoledronsäure zur


Vermeidung von vertebralen Frakturen nach Beenden einer Denosumab-
Therapie (31–33). In der ersten Studie lag der Fokus auf Veränderungen der
Knochendichte (LWS und Femurhals) bei postmenopausalen Frauen, die 6
Monate nach Denosumab-Therapie einmalig Zoledronsäure erhielten (31). Eine
Vergleichsgruppe wurde ein weiteres Jahr mit Denosumab behandelt und ein
Jahr nach dem Absetzen lediglich nachbeobachtet. Es zeigt sich, dass eine
einmalige Zoledronsäure-Gabe ausreicht, um die Knochendichte an LWS und
Femurhals über 2 Jahre zu stabilisieren. In der nur mit Denosumab-behandelten
Gruppe f iel die Knochendichte im zweiten Studienjahr signif ikant ab, begleitet
von einem deutlichen Anstieg der Knochenumbauparameter P1NP und CTX.

In der zweiten Studie wurden 60 Patienten (Frauen mit postmenopausaler


Osteoporose und Männer) untersucht (32). Diese hatten über einen mittleren

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 16 Endokrinologie, D. Führer

Zeitraum von 4,6 Jahren Denosumab erhalten. Die Patienten wurden in 3


Gruppen randomisiert: a) Einmalige Zoledronsäure-Inf usion 6 Monate nach
letzter Denosumab-Gabe, b) Zoledronsäure-Inf usion nach 9 Monaten, c)
Zoledronsäure-Inf usion sof ern ein Anstieg der Knochenumbaumarker (CTX
> 50 % Ref erenzbereich f ür postmenopausale Frauen und ältere Männer)
vorlag, oder wenn eine Fragilitätsf raktur eingetreten war.

Eine Abnahme der Knochendichte wurde im Verlauf von 12 Monaten in allen 3


Behandlungsgruppen verzeichnet, wobei die Abnahme in der 9-Monatsgruppe
und der Beobachtungsgruppe besonders ausgeprägt war. Drei Patientinnen der
9-Monatsgruppe (insgesamt n = 20 Patienten) erlitten eine vertebrale Fraktur.

In der dritten Studie wurden Daten von 120 Frauen mit postmenopausaler
Osteoporose ausgewertet, die über 2 bis 5 Jahre mit Denosumab behandelt
worden waren und 6 Monate nach der letzten Denosumab-Gabe eine Inf usion
mit Zoledronat erhielten (33). Die Autoren berichten, dass hierunter rund 2/3 der
unter dem RANK-L-Antikörper gewonnenen Knochendichte im Bereich der LWS
und der Gesamt-Hüf te erhalten blieb. Mit einer Häuf igkeit von 1,1 pro 100
Patientenjahre traten Wirbelkörperf rakturen (insgesamt 3 im Kollektiv) und mit
einer Häuf igkeit von 1,5 pro 100 Patientenjahre nicht-vertebrale Frakturen auf.
Multiple Wirbelkörperf rakturen wurden bei keiner Patientin in der Beobachtungs-
studie dokumentiert.

Fazit für die Praxis: Die o. g. Studien unterstreichen die Empf ehlung,
Bisphosphonate als Sequenzialtherapie nach einer Denosumab-Therapie ein-
zusetzen. Hierf ür erscheint die einmalige Zoledronsäuregabe besonders ge-
eignet (Compliance). Ob bei niedrigem Frakturrisiko die Denosumab-Therapie
nach 5 Jahren beendet wird oder bei hohem Frakturrisiko (z. B. T-Score < -2,5,
multiple Wirbelkörperf rakturen) sogar über 10 Jahre f ortgeführt wird, ist eine Ent-
scheidung des Spezialisten. In beiden Fällen wird empf ohlen, eine Anschluss-
therapie mit Bisphosphonaten durchzuf ühren.

Neues zu Kombinationstherapien und zyklischer Therapie in der


Osteologie

In den vergangenen Jahren wurde wiederholt untersucht, inwieweit eine Kombi-


nationstherapie bei Osteoporose sinnvoll ist. Dabei ließ sich nachweisen, dass
eine Kombination von anti-resorptiven Substanzen nicht zielf ührend ist, gleiches
galt f ür die Kombination von Teriparatid mit Bisphosphonaten (Alendronat oder
Zoledronat). Im Rahmen der DATA-Studie wurde nun untersucht, inwieweit die
Kombination von Denosumab mit Teriparatid (in Standarddosierung von 20 µg
bzw. doppelter Dosierung von 40 µg pro Tag) über einen Zeitraum von 9
Monaten zu einer Verbesserung der Knochenarchitektur f ühren kann (34).
Primäre Endpunkte waren Veränderungen der Knochendichte (BMD) im Bereich
der LWS nach 15 Monaten, zusätzlich wurde mittels HR-QCT die Veränderung
der Mikroarchitektur an der distalen Tibia und am distalen Radius gemessen. Es
zeigte sich ein signif ikanter BMD Größenzuwachs unter 40 µg Teriparatid vs.
20 µg. In der Untersuchung der Knochenstoffwechselparameter zeigten sich
besonders ausgeprägte Veränderungen bereits nach 3 Monaten.

Kommentar: Die Studie zeigt gemessen an Surrogat-Parametern signif ikante


Veränderungen, welche von den Autoren im Vergleich zu anderen verf ügbaren
Mono- oder bislang untersuchten Kombinationstherapien hervorgehoben
werden. Dennoch sind die Daten zur Frakturrate entscheidend f ür den klinischen

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 17

Alltag und diese f ehlen hier. Des Weiteren f ehlt M.E. eine adäquate Vergleichs-
gruppe, so dass die Aussagen zu den gemessenen Knochendichtemess-
zuwachsen praktisch nur im Vergleich zu anderen Patientenkohorten extra-
poliert werden können. Damit handelt es sich zwar um eine interessante Studie,
deren Relevanz f ür die klinische Anwendung aber noch gezeigt werden muss.

Eine Sequenzialstudie beleuchtet nun den Ef f ekt einer zyklischen


Romosozumab-Gabe (35). Hierzu wurde f olgendes Studiendesign durchgeführt:
Über 12 Monate erhielten die Teilnehmer einer Phase-II-Studie 210 mg
Romosozumab monatlich. Nach 12 Monaten erf olgte eine Therapiepause und
ein Wechsel auf Placebo oder Denosumab, ebenf alls über 12 Monate. Nach-
f olgend wurden alle Teilnehmer auf eine zweite Behandlungsperiode mit
Romosozumab umgestellt. Primärer Endpunkt der Analyse waren Ver-
änderungen der Knochendichte. Hierbei zeigte sich, dass es nach Pausieren der
Romosozumab-Therapie mit Einsatz der zweiten Behandlungsperiode zu einer
schnellen und erneuten großen Zunahme der Knochendichte kam. Hatte
hingegen zwischenzeitlich eine Denosumab-Therapie stattgef unden, war die
erneute Zunahme der Knochendichte geringer ausgeprägt.

Kommentar: Die Studie verf olgt eine interessante Idee, nämlich die zyklische
Gabe von spezif ischen Osteoporose-Medikamenten, in diesem Fall mit osteo-
anabolem Ansatz vs. osteoanabol-antiresorptivem Ansatz. Auch hier sind
Schlussf olgerungen f ür die klinische Praxis zu f rüh, denn es f ehlen erneut harte
Endpunkte wie Ef f ekte auf die Frakturrate. Zudem ist das untersuchte Patienten-
kollektiv (pro Subgruppe n = 16) klein. Deshalb kann diese Studie als Anregung
dienen, Ef f ekte auf den Knochenstoffwechsel grundsätzlich dif f erenziert(er) zu
betrachten. Es bleibt zu hof f en, dass weitere Studien f olgen, um die auch f ür den
klinischen Alltag wichtige Frage zu klären, mit welchem Ansatz, wie lange und
in welcher Therapiesequenz am ef f ektivsten eine Osteoporose-Therapie durch-
gef ührt werden kann.

2.2.2 Klinische Aspekte der Osteoporose-Versorgung

Vorteile eines Co-Managements von Patienten mit fragilitätsbedingten


(Osteoporose bedingten) Hüftfrakturen

Im Deutschen Ärzteblatt erschien Anf ang des Jahres 2020 eine Auswertung von
Krankenkassen-Routinedaten von rund 58.000 Patienten (davon rund 79,4 %
Frauen), die im Alter von > 80 Jahren auf grund einer Hüf tf raktur stationär auf ge-
nommen wurden (36). Untersucht wurde, inwieweit ein Co-Management von
Unf allchirurgen und Geriatern zu einer veränderten Mortalität bei alten
Menschen mit Hüf tf rakturen beitragen kann. Die Behandlungsdaten wurden an
828 deutschen Krankenhäusern mit und ohne Co-Management erhoben. In der
Auswertung zeigte sich, dass die 30-Tage-Mortalität bei 10,3 % in Einrichtungen
mit orthogeriatrischem Co-Management lag im Vergleich zu 13,4 % bei
Patienten ohne eine interdisziplinäre Versorgung. Die adjustierte 30-Tag e-
Mortalität war um 22 % geringer in Einrichtungen mit Co-Management. Die
Unterschiede waren unabhängig von Geschlecht und Altersgruppen, sowie vom
Vorhandensein einer Pf legestufe. Interessanterweise betrug die durchschnitt-
liche Auf enthaltsdauer im Krankenhaus bei Co-Management 19,8 Tage vs. 14,4
Tage in Krankenhäusern ohne Co-Management. Die Autoren schlussf olgern,
dass eine gemeinsame Betreuung von älteren Patienten mit Hüf tf raktur durch

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 18 Endokrinologie, D. Führer

Geriater und Unf allchirurgen im Krankenhaus mit einer geringeren Mortalität


einhergeht, allerdings zu einem längeren Krankenhausauf enthalt f ührt.

Kommentar: Die Auswertung von Krankenkassen-Routinedaten macht deutlich


wie wichtig eine multi-/interdisziplinäre Versorgung von älteren Patienten mit
Hüf tf rakturen ist. Die Autoren unterstreichen, dass bei kombiniertem Manage-
ment rund 30 Todesf älle pro 100.000 Hüf tf rakturen vermieden werden können
(36,37). Die Kodierung als geriatrische f rührehabilitative Komplexbehandlung
(OPS 8–550) ist eine Möglichkeit, den erhöhten Auf wand auch budgetär
abzubilden.

Neues DMP Osteoporose

Ebenf alls im Januar 2020 hat der gemeinsame Bundesausschuss (GBA) ein
DMP f ür Osteoporose-Patienten beschlossen. Dies trägt der hohen Prävalenz
der Osteoporose Rechnung, die etwa 6 Mio. Menschen in Deutschland betrifft,
davon 80 % Frauen. Mit dem neu eingef ührten DMP Osteoporose wird eine
leitliniengerechte Behandlung und zudem auch Schulung f ür Patienten mit
Osteoporose unterstützt. Eine damit verbundene Hof f nung ist, die „Awareness“
f ür Osteoporose und die Behandlungsqualität zu verbessern.

Langzeittherapie mit Bisphosphonaten: Frakturprävention?

Bisphosphonate sind die am besten untersuchten, spezif ischen Osteoporose


Medikamente. Bei Langzeit-Therapie mit Bisphosphonaten steigt das Risiko für
atypische Femurf rakturen. In einer US-amerikanischen Studie wurden Daten zu
Frauen erhoben, die im Alter von ≥ 50 Jahren eine Langzeit-Bisphosphonat-
Therapie erhielten (38). Die Frauen wurden über f ast 11 Jahre beobachtet, der
primäre Endpunkt war das Auf treten einer atypischen Femurf raktur, die
radiologisch gesichert sein musste. In der Gesamtkohorte von rund 196.000
Frauen traten 277 atypische Femurf rakturen auf . Nach Multivariat-Anpassung
nahm das Risiko der atypischen Femurf raktur mit der Dauer der Bisphosphonat-
Therapie zu, auf rund 43,5 bei Behandlung über 8 Jahre oder darüber. Weitere
Risikof aktoren waren Ethnizität (erhöhtes Risiko f ür Asiaten im Vergleich zu
Kaukasiern), Größe, Gewicht und die Medikation mit Steroiden. Ein Absetzen
der Bisphosphonat-Therapie f ührte zu einer raschen Abnahme der Rate an
atypischen Femurf rakturen. Der Nutzen der Bisphosphonat-Therapie war bei der
kaukasischen Bevölkerung ausgeprägter: Über 3 Jahre Bisphosphonat-
Therapie wurden 149 Hüf tf rakturen verhindert (daf ür 2 neu auf getretene
atypische Frakturen), während bei Patientinnen asiatischer Herkunf t lediglich 91
Hüf tf rakturen verhindert wurden und 8 atypische Femurf rakturen auf traten.

Kommentar: Die Studie zeigt nochmals eindrücklich den Nutzen der


Bisphosphonat-Therapie, die nach DVO-Leitlinie zunächst über 3 Jahre erf olgt,
bei f ortbestehendem Risiko auch länger. Eine Langzeit-Bisphosphonat-
Therapie, z. B. über 8 Jahre geht mit einem erhöhten Risiko f ür atypische Femur-
f rakturen einher, der Nutzen der Bisphosphonat-Therapie in der Prävention von
osteoporotischen Frakturen überwiegt aber eindeutig. Interessant an der o. g.
Studie ist der Einf luss der Ethnizität.

Frakturprävention bei alten Menschen

Das Vermeiden von Stürzen ist eine der wesentlichen Maßnahmen um


osteoporotischen Frakturen im hohen Lebensalter vorzubeugen. Eine US-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 19

amerikanische Studie geht der Frage nach, inwieweit eine multif aktorielle
Intervention bei alten Menschen mit individuellem Risiko-Assessment und
individualisierten Interventionsstrategien geeignet ist, um Stürze zu vermeiden
(39). Hierzu wurden 86 primärversorgende Praxen nach einem Zuf allsprinzip in
zwei Behandlungskategorien geteilt: a) Individualisierte multif aktorielle Inter-
ventionen oder b) Standardversorgung (Kontrollgruppe).

Die untersuchte Kohorte beinhaltete Menschen im Alter von 70 Jahren und


darüber, bei denen ein erhöhtes Risiko f ür Stürze vorlag. Erf asst wurde die Zeit
bis zum Eintreten des ersten schwerwiegenden Sturzes. In die Interventions-
gruppe wurden 2.802 Teilnehmer eingeschlossen, in die Kontrollgruppe 2.649
Teilnehmer. Das mittlere Alter lag bei 80 Jahren, 62 % der Teilnehmer waren
Frauen. Bemerkenswerterweise hatte die Art der Intervention (individualisiert vs.
Kontrollgruppe) keinen Einf luss auf die Zeit bis zum Eintritt des ersten schwer-
wiegenden Sturzes. In der Interventionsgruppe betrug die Rate 25,6 Ereignisse
auf 100 Personenjahre, in der Kontrollgruppe 28,6 Ereignisse auf 100
Personenjahre. Die Inzidenz der Hospitalisierungsereignisse oder Todesf älle
war vergleichbar in beiden Gruppen. Die Autoren schlussf olgern, dass eine
multif aktorielle Intervention, auch wenn sie von spezialisiertem Pf legepersonal
durchgef ührt wird, nicht zu einer signif ikanten Reduktion von schwerwiegenden
Stürzen f ührt.

Kommentar: Die Ergebnisse der "Strategies to Reduce Injuries and Develop


Conf idence in Elders (STRIDE Study)“ sind ernüchternd. Vordergründig legen
sie nahe, dass jegliche Präventionsmethoden, die auch die Basis der DVO
Osteoporose-Leitlinie sind, überdacht werden müssen. Bei genauerem Hin-
sehen ist dem aber nicht so! In STRIDE wurden lediglich Empf ehlungen ausge-
sprochen und diese nochmals durch spezialisiertes Pf legepersonal mitgeteilt.
Was STRIDE jedoch nicht beinhaltete, sind konkrete Interventionen, z. B.
Koordinationstraining, Änderung des Medikamentenplans, Sturzprävention im
häuslichen Umf eld (z. B. Vermeidung von Stolperf allen, Verbesserung der Be-
leuchtung, Verbesserung der Brillenversorgung, usw.) Wie bei Adipositas und
T2DM gilt: reden und auf klären reichen nicht, dort wo praktische Maßnahmen
angezeigt sind. Insof ern bleibt zu hof f en, dass weitere Studien f olgen werden,
die zeigen, dass praktisches Handeln zu einer ef f ektiven Sturzprävention bei-
trägt.

2.2.3 Welchen Einfluss haben eine chronische Niereninsuffizienz und


ein Diabetes mellitus auf den Knochenstoffwechsel und welche
Behandlungskonsequenzen hat dies?

Chronische Niereninsuffizienz

Das Zusammenspiel von sekundärem Hyperparathyreoidismus, renaler Osteo-


pathie und Gef äßverkalkungen f ührt bei der chronischen Niereninsuf f izienz zur
weiteren Morbiditäts- und Mortalitätssteigerung. In einer aktuellen Studie wurde
die Assoziation zwischen Serumkonzentration von Parathormon und dem 10-
Jahres-Risiko f ür das Auf treten von klinischen Frakturen, Gef äßereignissen und
Tod bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuf f izienz (Chronic Kindey
Disease, CKD) Stadium G3 und G4 (nach KGIGO) untersucht (40). Hierzu
wurden Krankenkassendaten von 5.180 Patienten ausgewertet. Klinische
Frakturen traten in 18 % der Patienten, Gef äßereignisse in 71 % der Patienten
und Todesf älle bei 76 % der Patienten auf . PTH war ein unabhängiger Prädiktor

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 20 Endokrinologie, D. Führer

f ür das Auf treten eines dieser Ereignisse und eine niedrigere PTH-Konzentration
war mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit f ür das Auf treten von oben
genannten Komplikationen verbunden. Nicht Gegenstand der Studie, aber in
Interventionsstudien zu klären wäre, ob ein Absenken der PTH Konzentration,
z. B. durch Cinacalcet, zu einer Reduktion der Komplikationen f ührt.

Die Behandlung der renalen Osteopathie aber auch der Osteoporose im Kontext
einer Niereninsuf f izienz stellt eine große Herausf orderung dar. Bei einer GFR
< 30 ml/min. sind Bisphosphonate wie Risedronat und Ibandronat kontraindi-
ziert. Alendronat und Zoledronsäure sind bei einer GFR < 35 kontraindiziert.
Entsprechend sind Patienten in dieser Risikogruppe auch von gängigen
Osteoporose-Studien ausgeschlossen. Der Einf luss von oralem Bisphospho-
naten auf die Gesamtmortalität wurde in 2 Kohorten aus Großbritannien und
Spanien nun im Kontext der mittelschweren und schweren chronischen Nieren-
insuf f izienz analysiert (41). In der Gesamt-Kohorte zeigte sich eine Risiko-
reduktion bezogen auf die Mortalität um 11 % bei Frauen, um 20 % bei Patienten
mit Frakturanamnese und um 30 % (!) bei Patienten mit chronischer
Niereninsuf f izienz im Stadium G4 und 5. Insgesamt zeigte die Auswertung
dieser Risikokohorten kein erhöhtes Mortalitäts-Risiko bei der oralen
Bisphosphonat-Therapie.

In einer weiteren Studie wird der Einsatz von Denosumab im Vergleich zu


Bisphosphonaten bei Patienten mit Nierentransplantation untersucht (42).
Mehrere Studien haben gezeigt, dass unmittelbar nach Organtransplantation ein
vermehrter Knochen-Turnover mit erhöhtem Knochenmassenverlust auf tritt, am
ehesten bedingt durch die im Rahmen der Immunsuppression eingesetzten
Steroide. In einer Kohorte von 85 nierentransplantierten Patienten wurde nun im
Vergleich eine Behandlung mit Denosumab vs. Bisphosphonaten durchgef ührt.
Hierbei zeigte sich, dass unter Denosumab ein signif ikant höherer Zuwachs der
Knochendichte im Bereich der LWS als auch im Femurhals erreicht werden
konnte.

Kommentar: Die 3 Studien zeigen wichtige Aspekte f ür die Behandlung von


Patienten mit chronischer Niereninsuf f izienz auf . Der sekundäre Hyperpara-
thyreoidismus ist ein etablierter Risikof aktor, dessen Konsequenzen und
Interventionen unbedingt in weiteren Studien untersucht werden müssen. Die
absolute Kontraindikation f ür eine Bisphosphonate bei f ortgeschrittener
chronischer Niereninsuf f izienz muss überdacht werden und es bedarf weiterer
Studien um def initiv zu klären, in welchem Stadium einer renalen Osteopathie
die Patienten von einer spezif ischen Medikation, z. B. mit Bisphosphonat,
prof itieren können. Die Akutphase nach Organtransplantation bedarf einer
erhöhten Auf merksamkeit und eine Interventionsstudie, die neben der Knochen-
dichteveränderung insbesondere auch die Frakturrate nach Organtrans-
plantation erf asst, ist absolut wünschenswert.

Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2

Auch in der DVO-Leitlinie gelten ein Typ-1-Diabetes (T1D) sowie der Typ-2-
Diabetes (T2D) als Risikof aktoren f ür das Auf treten einer Osteoporose bzw.
osteoporotischer Frakturen. Aktuelle Studien untersuchen, welche Patho-
mechanismen hierbei relevant sein können. Hierzu wurden Kinder mit T1D im
jugendlichen Alter (mittleres Alter 13,7 Jahre) im Vergleich zu Kindern ohne T1D
hinsichtlich der Knochendichte als auch der Knochenarchitektur untersucht (43).
Hierbei zeigte sich, dass Kinder mit T1D einen niedrigeren Knochenumsatz

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 21

(alkalische Phosphatase und CTX) auf wiesen. Darüber hinaus zeigte sich eine
reduzierte Knochenmineralisierung und eine qualitativ schlechtere Knochen-
mikroarchitektur. Mit diesen Parametern war ein erhöhtes Auf treten von
Frakturen bei Kindern mit T1D im Vergleich zur Kontrollgruppe assoziiert. Der
negative Einf luss auf die untersuchten Knochenparameter war umso ausge-
prägter, je schlechter die Glukosestoffwechsellage eingestellt war.

In einer Auswertung von männlichen Patienten mit T2D wurde die Knochen-
qualität etwas genauer untersucht, nachdem f rühere Studien nahegelegt hatten,
das Patienten mit T2D eine erhöhte Knochendichte auf weisen und damit per se
eher ein niedriges Risiko f ür das Auf treten von osteoporotischen Frakturen
angenommen werden müsste. In der untersuchten Population zeigte sich aber,
dass zwar der Gewebemineralgehalt bei T2D erhöht, die Knochenbiegsamkeit
jedoch signif ikant reduziert ist (44). Daraus resultiert insgesamt eine verminderte
Knochenqualität und dies ist möglicherweise eine Ursache f ür die erhöhte
Frakturrate bei T2D.

Inwieweit beim T2D auch die antidiabetische Therapie eine Bedeutung f ür die
Knochengesundheit hat, ist ebenf alls in mehreren Studien untersucht.
Metf ormin-Einnahme hat keinen signif ikanten Einf luss auf das Auf treten einer
Hüf tf raktur bei Patienten mit T2D. Die Datenlage zu neueren Antidiabetika,
insbesondere GLP1-Analoga, und DPP4-Inhibitoren ist heterogen. Eine kleine
Studie untersuchte den Einf luss des GLP1-Analogons Liraglutid im Vergleich zu
Placebo bei 60 Patienten mit Typ 2-Diabetes mellitus (45). Hierbei wurden neben
der Knochendichte auch Knochenumbauparameter wie C-terminales Telopeptid
des Typ 1 Collagens (CTX) erf asst. Auch wenn die Patienten die erwünscht e
Abnahme des Körpergewichtes unter Liraglutid zeigten, blieb die Knochendichte
im Bereich der Hüf te stabil. Die Autoren schlussf olgern daraus, dass Liraglutid
einen geringen antiresorptiven Ef f ekt hat.

Eine Post-hoc-Analyse untersuchte zudem, ob die Therapie mit dem RANKL-


Antikörper Denosumab eine unterschiedliche Ef f izienz bei Patienten mit und
ohne T2D hat (46). Hierzu wurden Subgruppen-Analysen der Freedom- bzw.
Freedom-Extensions-Studie (Zulassungsstudien f ür Denosumab) durchgef ührt.
Hierbei zeigte sich, dass Denosumab bei Patienten mit und ohne T2D ef f ektiv
ist, mit vergleichbarem, günstigem Einf luss auf die Knochendichte und
vergleichbarer Reduktion der Frakturereignisse.

2.3 Hypophysen- und Nebennierenerkrankung

2.3.1 Endogener Hypercortisolismus – sind wir besser in der Dia-


gnostik geworden und warum ist es so wichtig, dass Manage-
ment weiter zu optimieren?

Der endogene Hypercortisolismus stellt in der Diagnostik und Therapie unver-


ändert eine Herausf orderung dar. Unterschieden werden der ACTH-abhängige
Hypercortisolismus (Morbus Cushing oder ektope, paraneoplastische ACTH-
Produktion) sowie der ACTH-unabhängige Hypercortisolismus, bedingt durch
einen Nebennierentumor (Adenom oder Karzinom). Die Prognose des nicht
adäquat behandelten endogenen Hypercortisolismus ist sehr ernst (47). Aktuelle
Studien gingen der Frage nach, inwieweit ein verändertes Bewusstsein um die

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 22 Endokrinologie, D. Führer

Erkrankung Einf luss auf die Inzidenz haben könnte und ob sich in den letzten
Jahren die Latenz zwischen initialen Symptomen und Diagnosestellung
verändert hat: Die Auswertung von Krankenverläuf en von 500 schwedischen
Patienten mit Morbus Cushing (nationales Register; Zeitraum 1987–2013) zeigte
– leider – eine gleichbleibende Inzidenz der Erkrankung (~ 1,5 Fälle pro 1 Mio.
Einwohner pro Jahr) über die Jahre (48). Eine Metaanalyse von 44 Studien
(n = 5.367 Patienten, verschiedene Länder) ergab eine mittlere Zeit von 34
Monaten bis zur Diagnose, wobei die Latenz bei paraneoplastischer ACTH-
Sekretion kürzer war (circa 14 Monate, vs. 30 Monate beim adrenalen und 38
Monate beim hypophysären Cushingsyndrom) (49). Bemerkenswerterweise war
in Deutschland im Vergleich zu anderen Ländern eine höhere diagnostische
Latenz nachweisbar. Ob dies Ausdruck der Engpässe in der endokrinologischen
Weiterbildung und Versorgung ist, mag man spekulieren.

Ob die Latenz der Diagnosestellung einen Einf luss auf Morbidität und Mortalität
hat, wurde anhand des o. g. schwedischen nationalen Registers untersucht
(50,51). In der Kohorte von 502 Patienten mit Morbus Cushing (83 % in
Remission) lag die Anzahl der Todesf älle bei 133 im Vergleich zu 54 in der
alters- und geschlechtskorrigierten Normalbevölkerung (50). Damit lag die
standardisierte Mortalitätsrate bei 2,5. Die häuf igste Todesursache waren Herz-
Kreislauf -Erkrankungen, als weitere Mortalitätstreiber wurden Inf ektionen und
eine erhöhte Selbstmordrate identif iziert. Im Weiteren zeigte sich, dass bereits
3 Jahre vor Diagnose ein deutlich erhöhtes Risiko f ür tief e Venenthrombose/TVT
(13,8-f ach), Frakturen (4,9-f ach) und Myokardinf arkt (4,4-f ach) bestand. Trotz
der hohen Rate an Remissionen blieb die Inzidenz f ür TVTs bis ein Jahr nach
Erreichen der Remission signif ikant erhöht (50).

Für die Diagnose des endogenen Hypercortisolismus werden in den Leitlinien 3


Verf ahren empf ohlen: 1. 1 mg Dexamethason Hemmtest, 2. Bestimmung des
Speichelcortisols um Mitternacht und 3. Cortisolausscheidung im 24-Stunden-
Sammelurin. In einer Metaanalyse wurden Sensitivität und der Spezif ität der
o. g. Testverf ahren nun anhand von 139 Studien (n = 14.140 Probanden) neu
bewertet (52). Hierbei zeigte sich, dass der 1 mg Dexamethason-Hemmtest am
empf indlichsten, die Bestimmung der Cortisolausscheidung im 24-Stunden-Urin
am unempf indlichsten ist. Dies überrascht nicht, da die zuverlässige Gewinnung
eines Sammelurins ein hohes Kommitment (Patienten und Praxis- oder
Klinikpersonal) erf ordert und damit Fehlerquellen wahrscheinlich werden. Die
Autoren der Metaanalyse empf ehlen deshalb bei geringem klinischem Verdacht,
sich ausschließlich auf den 1 mg Dexamethason-Hemmtest zu konzentrieren.
Besteht ein erheblicher klinischer Verdacht, sollte man in einer endokrino-
logischen Praxis/Abteilung konsequenterweise alle drei Testverf ahren durch-
f ühren (lassen). Dort wird man bei Unsicherheiten entweder eine Zweitmeinung
anstreben und/oder ggf . den Patienten engmaschig im Verlauf beobachten, um
Veränderungen im klinischen Status zu erf assen und dann die Diagnostik
nochmals zeitnah zu wiederholen.

Da bei der Dif f erenzialdiagnostik des ACTH-abhängigen Hypercortisolismus


(CRH-Test, ggf . Sinus-Petrosus-Katheder) auch immer die Rolle der Hypo-
physenbildgebung diskutiert wird, sei hier eine Studie kurz genannt, welche die
Entwicklungen der letzten 3 Jahrzehnte beleuchtet (53). In einer mono-
zentrischen retrospektiven Auswertung wurden Daten von 159 Pateinten mit
gesichertem Morbus Cushing im Zeitraum von 1992 bis 2018 betrachtet. Rund
46 % der Patienten hatten ein Mikroadenom, 9 % ein Makroadenom, 23 % ein
unauf f älliges MRT und 23 % ein MRT, in dem keine eindeutige Aussage f ür oder

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 23

gegen das Vorliegen einer Hypophysenraumf orderung getroffen werden konnte.


Mit der verbesserten MRT-Bildgebung ging im Verlauf der Jahre eine Abnahme
von „uneindeutigen“ MRT-Bef unde einher (initial 60 %, zuletzt aber immerhin
noch 27 %!). Kritisch bleiben weiterhin Mikroadenome < 6 mm Durchmesser, bei
einer Prävalenz von Hypophyseninzidentalom von bis zu 10 % in der
Allgemeinbevölkerung.

Für die Therapie des Morbus Cushing steht die transsphenoidale Hyp-
ophysenchirurgie an erster Stelle. Ist präoperativ bereits ein (Mikro-) Adenom
gesichert und lässt sich dies intraoperativ bestätigen, erf olgt eine selektive
Adenomexstirpation. Bei unklarem MRT und intraoperativen Bef und muss ggf.
eine Exploration der Hypophyse durchgef ührt werden. In einer Metaanalyse
wurden die Ergebnisse von 68 Studien (n = 5.664 Patienten) hinsichtlich der
erreichten Remissionsrate beim M. Cushing ausgewertet (54). Bei Primäreingriff
lag die Remission bei 80 %, bei Sekundäreingrif f en bei 58 %. Bemerkens-
werterweise haben sich keine Veränderungen dieser Ergebnisse in den letzten
30 Jahren ergeben und dies war unabhängig von operativen Verf ahren! Einf luss-
f aktoren waren: Erf ahrung des Neurochirurgen, Mikroadenom (83 %) vs.
Makroadenom (68 %), gesicherter bildmorphologischer Bef und (81 vs. 69 %),
histopathologische Bestätigung des Vorliegens eines Adenoms im OP-Resektat
(87 vs. 45 %) und f ehlende Invasion des Sinus cavernosus (80 vs. 30 %). Die
Autoren halten f est, dass die Chance auf eine Remission am höchsten ist, wenn
sich ein Patient mit Mikroadenom in die Hände eines in der Hypophysenchirurgie
erf ahrenen Neurochirurgen begibt. Postoperative Faktoren, die die Wahrschein-
lichkeit f ür eine Remission erhöhen sind der histologische Nachweis eines
(Mikro-)Adenoms sowie ein postoperatives Serumcortisol < 55 nmol/l am 7.
postoperativen Tag.

Fazit für die Praxis: Die klinisch hochrelevanten Auswertungen zur Inzidenz,
Morbidität und Mortalität sowie dem Stellenwert der diagnostischen Verf ahren
beim endogenen Hypercortisolismus zeigt erheblichen Handlungsbedarf . Für
den Alltag ist f olgendes f estzuhalten: 1. Man muss an die seltene Diagnose des
endogenen Hypercortisolismus denken, wenn insbesondere junge Patienten
Zeichen eines metabolischen Syndroms auf weisen, die Bef unde sich mit einer
raschen Dynamik entwickeln und insbesondere Aspekte wie Stammf ettsucht
und periphere Muskelatrophie sowie Stimmungsschwankungen auf f ällig sind. 2.
Zur diagnostischen Abklärung scheint auch in der hausärztlichen/internistischen
Praxis ein 1 mg Dexamethason Hemmtest sinnvoll. Besteht dann ein positives
Ergebnis (f ehlende Suppression am f olgenden Tag um 8 Uhr unter 50 nmol/l
Serumcortisol) oder besteht der klinische Verdacht weiter, empf iehlt es sich
dringend, den Kontakt zu einem Endokrinologen (in Praxis oder Klinik) auf zu-
nehmen. 3. Die weitere Abklärung des Hypercortisolismus sollte nur in speziali-
sierten Einrichtungen erf olgen und insbesondere ist auch dort erst die Indikation
zur bildgebenden Diagnostik zu stellen um Fehlinterpretation, Ressourcenver-
geudung und auch eine Verunsicherung von Patienten zu vermeiden. 4.
Während das therapeutische Vorgehen auch einer Spezialeinrichtung vorbe-
halten sein sollte, ist die Prävention von Morbidität und Mortalität auch eine
allgemein-internistische und hausärztliche Auf gabe. Hierf ür wird seit langem das
konsequente Durchf ühren einer Thromboseprophylaxe auch über den Zeitraum
von mind. 6 Monaten nach Operation eines Morbus Cushing hinausgehend
empf ohlen. Die kardiovaskuläre Mortalität, ebenso auch wie die erhöhte
Inf ektionswahrscheinlichkeit, bedürf en dringend weiterer Forschung und zeigen,
dass das initiale Konzept: Restitutio ad integrum durch eine Operation herbeizu-
f ühren, f ür den endogenen Hypercortisolismus nicht zwangsläuf ig zutrif ft.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 24 Endokrinologie, D. Führer

2.3.2 Morbidität und Mortalität bei der Akromegalie

Die Akromegalie, welche auf dem Boden einer ungeregelten Wachstums-


hormon-(STH)-Freisetzung entsteht, zählt ebenf alls zu den sehr seltenen
Erkrankungen. Ursache der Akromegalie ist in aller Regel ein Hypo-
physentumor, der als Mikro- oder Makroadenom vorliegen kann, äußerst selten
eine ektope, paraneoplastische GRH-Sekretion. Die größte Herausf orderung im
Management der Akromegalie besteht darin, an die Erkrankung zu denken!
Damit sind weniger die Endokrinologen gef ordert als vielmehr jeder in der
Primär- und spezialisierten Patientenversorgung tätige Kollege, der auf grund der
vielgestaltigen Komorbiditäten der Akromegalie auch an das Vorliegen dieser
seltenen Hormonstörung denken muss (55).

Die Latenz in der Diagnosestellung der Akromegalie ist in der Vergangenheit in


Studien mehrf ach auf gezeigt worden. Aus dem schwedischen nationalen
Register wurden Daten zu Erwachsenen mit Akromegalie (Zeitraum: 2001–
2013) publiziert (56). Dabei zeigte sich im untersuchten Kollektiv von rund 603
Patienten eine Verzögerung der Diagnose im Mittel von 5,5 Jahren. Bei rund
24 % der Patienten waren mindestens 10 Jahre vergangen, bis die Diagnose
gestellt wurde, bei aber immerhin 36 % wurden keine Verzögerungen f estge-
stellt! Mit einer höheren Latenz der Diagnosestellung war auch die Anzahl der
Komorbiditäten (im Mittel 4,1 Komorbiditäten pro Patient) assoziiert. Ebenso war
die Anzahl der Todesf älle mit 61 im Vergleich zu 42 in der alters- und ge-
schlechtsangeglichenen Normalbevölkerung erhöht. Bemerkenswerterweis e
war eine signif ikant erhöhte Mortalität nur bei Patienten mit einer langen Latenz
in der Diagnosestellung nachweisbar, nicht jedoch bei Patienten mit einer kurzen
Latenz!

Eine chinesische Studie untersuchte nun, inwieweit durch eine automatisierte


Gesichtserkennung die Diagnose der Akromegalie erleichtert werden kann (57).
Hierzu wurden unter Einsatz von KI, Daten von 896 Patienten mit Akromegalie
mit 11.500 gesunden Probanden verglichen. Die Ergebnisse waren ernüchternd
(f ür die Ärzte), d. h. die KI-Sof tware war besser in der Lage, als Mediziner
(Endokrinologen, Nicht-Endokrinologen, Medizinstudierende) eine Akromegalie
zu diagnostizieren. Dies entspricht auch den zuvor publizierten Ergebnissen aus
der LMU München.

Zur Therapie der Akromegalie stehen seit vielen Jahren neben der operativen
Therapie, medikamentöse Therapien (Somatostatin-Rezeptor Analoga (SSA),
Wachstumshormonrezeptorantagonist Pegvisomant Dopaminanaloga) sowie
Strahlentherapeutische Konzepte zur Verf ügung. Führen diese zur Normali-
sierung des STH-Exzesses?

In einer aktuellen Auswertung des deutschen Akromegalie-Registers konnte


gezeigt werden, dass rund 73 % der Patienten normale oder niedrige IGF1-
Spiegel unter der Therapie hatten (58). IFG1 gilt als zuverlässiger Zielparameter
f ür eine adäquate Kontrolle der Akromegalie (neben dem basalen oder
erreichten STH-Wert nach Suppression mit 100 g Glukose). Die meisten
Registerpatienten erhielten SSA als Monotherapie, der Wachstumshormon-
rezeptorantagonist Pegvisomant wurde bei 12 % als Monotherapie eingesetzt.
Eine Behandlung mit Dopaminagonisten erf olgte lediglich in 9 %; 25 % der
Patienten erhielten eine medikamentöse Kombinationstherapie. Wesentlich ist
aber die Anzahl der nicht ausreichend oder unzulänglich behandelten Patienten,
die immerhin im Bereich von 27 % liegt! In einer zweiten Publikation aus dem

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 25

deutschen Akromegalieregister wurden Langzeitdaten verschiedener Strahlen-


therapieverf ahren berichtet (Beobachtungszeitraum: 1–45 Jahre) (59). Die
Remissionsrate nach 10 Jahren betrug rund 48 % f ür die f raktionierte Strahlen-
therapie und 52 % f ür die Radiochirurgie. Eine kontrollierte Akromegalie lag f ür
beide Verf ahren vergleichbar häuf ig vor (23 bzw. 26 %). Die Autoren berichten,
dass im Vergleich zur f raktionierten Strahlentherapie, die Radiochirurgie etwas
rascher zur IGF1-Normalisierung f ührt und mit einer etwas geringeren Beein-
trächtigung der residualen Hypophysenf unktion einhergeht.

Während die Registerdaten natürlich stark von der Qualität der in der Datenbank
hinterlegten Angaben abhängen, und damit bestenf alls die alltägliche klinische
Versorgungssituation widerspiegeln, ist eine monozentrische Sicht natürlich
interessant. So berichtet die Neuroendokrinologische Abteilung der Harvard
Medical School über Langzeitergebnisse von 266 Patienten mit Akromegalie,
die ein Follow-up über mindestens 1 Jahr erhalten hatten mit mindestens 2
nachf olgenden Klinikvorstellungen (60, retrospektive Analyse). Im untersuchten
Kollektiv lagen 81 % Makroadenome und 19 % Mikroadenome vor. Rund 93 %
aller Patienten erreichten im Follow-up über f ast 10 Jahre einen normalen IGF1-
Spiegel. Das ist ein geradezu perf ektes Ergebnis und das ist in den USA mit
einem doch recht anderen KV Zugang! Interessant ist das Zeitf enster zwischen
OP und nächster Intervention, sof ern postoperativ keine IGF-1 Normalisierung
vorlag. Seit 2006 hatte sich dies deutlich verkürzt von initial 28 Monate auf 14
Monate. Dabei wurden zunehmend medikamentöse Therapien eingesetzt,
während auf die Strahlentherapie eher verzichtet wurde.

Fazit für die Praxis: Die hier exemplarisch genannten aktuellen Studien zeigen
den Status quo bei der Diagnose und Therapie einer seltenen Erkrankung wie
der Akromegalie. Die Anwendung einer KI-Technologie sollte auch in
Deutschland vorangetrieben werden, da der berühmte „klinische Blick“ weiter
stark vom Zuf all abhängt. Gleichzeitig ist und bleibt die Akromegalie eine
Erkrankung f ür den Spezialisten, wenn die Diagnose gestellt ist und dies gilt
auch f ür die kurz-, mittel- und langf ristige Begleitung der Pateinten. Nur
hierdurch kann im Prinzip sichergestellt werden, dass bei Nichterreichen eines
Therapieziels, weitere therapeutische Maßnahmen erf olgen. Unter Einsatz der
verschiedenen medikamentösen Behandlungsoptionen sind die Ergebnisse aus
dem Deutschen Akromegalieregister eher unbef riedigend. Die Ergebnisse des
Bostoner Zentrums sollten eigentlich auch in den deutschen Endokrinologien
erreicht werden. Daf ür muss f reilich der Zugang der Patienten zu den
Einrichtungen auch langf ristig sichergestellt sein, was durch die ökonomische
Versorgungssituation bei endokrinen Erkrankungen und Patienten mit seltenen
Erkrankungen nicht immer einf ach ist.

Der Hormonexzess im Rahmen der Akromegalie ist nachweislich mit erhöhter


Morbidität und Mortalität vergesellschaf tet. Hierzu wurden im Jahr 2020 neue
Empf ehlungen zur Anwendung von Screeningverf ahren und Untersuchungs-
f requenz f ür Komorbiditäten der Akromegalie (kardiovaskuläres, endokrin-
metabolisches System, Musculo-Skelettapparat, Lebensqualität und Krebs-
prävention) publiziert (61). Diese Empf ehlungen variieren im Einzelf all in Ab-
hängigkeit davon, ob die Akromegalie in Remission/kontrolliert ist oder eine
f loride Akromegalie vorliegt (siehe Tabelle 1).

Fazit für die Praxis: Die Akromegalie als "altbekannte Erkrankung" bleibt in der
Praxis eine Herausf orderung. Wir müssen daran häuf iger denken, aber auch die

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 26 Endokrinologie, D. Führer

Therapie konsequenter, gerade in Deutschland, umsetzen. Dazu gehört auch,


die Checkliste mit den Komorbiditäten im Blick zu behalten.

2.3.3 Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)

Wie häufig ist der PHA wirklich?

Wenngleich der primäre Hyperaldosteronismus eine kausal behandelbare


Hypertonieursache darstellt, wird dieser weiterhin deutlich zu selten dia-
gnostiziert. Wie bereits mehrere Arbeiten zeigen konnten, wird ein relevanter
Teil an Hypertoniepatienten nicht auf das Vorliegen der Erkrankung gescreent
(62,63). Anf ang des Jahres ist nun eine weitere interessante amerikanische
Studie zu dieser Thematik erschienen (64): Vor dem Hintergrund zunehmend er
Hinweise auf eine Renin-unabhängige autonome Aldosteron-Produktion, die
nicht zwingend durch einen hoch pathologischen Aldosteron-Renin-Quotienten
gekennzeichnet ist, evaluierten Brown et al. die Prävalenz des primären
Hyperaldosteronismus bei normotensiven Patienten (n = 289), Patienten mit
Hypertonie Grad I (n = 115) und II (n = 203), sowie therapieresistenter
Hypertonie (n = 408). Alle Patienten – unabhängig von Renin- und Aldosteron-
werten – erhielten einen oralen Kochsalzbelastungstest. Dies diente i) als
Bestätigungstest im Hinblick auf das Vorliegen eines Hyperaldosteronismus und
ii) der Quantif izierung des Ausmaßes an Renin-unabhängiger Aldosteron-
sekretion. Bei Patienten mit ausreichender Natriumausscheidung im Sammel-
urin (def iniert als ≥ 190 mmol/24h) erf olgte im nächsten Schritt die Messung von
Aldosteron im 24h-Sammelurin. Ein primärer Hyperaldosteronismus wurde ab
einem Urin-Aldosteron von mindestens 12 µg/24h als gesichert betrachtet.
Interessanterweise konnte ein Kontinuum der Renin-unabhängigen Aldosteron-
sekretion beobachtet werden parallel zum Ausmaß der Hypertonie, wobei trotz
ausreichender Natriumausscheidung und supprimierter Plasma-Reninaktivität
(def iniert als < 1,0 µg/L/h im Sitzen oder < 0,6 µg/L im Liegen) die Aldosteron-
ausscheidung von der unteren Nachweisgrenze bis über den Cut-of f zur
Diagnosestellung eines primären Hyperaldosteronismus reichten. Die Prävalenz
des primären Hyperaldosteronismus reichte in dieser Arbeit von 11,3 % bei
Normotensiven (95 % Conf idence Interval (-CI), 5,9–16,8 %) bis 22,0 % (95 %-
CI; 17,2–26,8 %) bei therapieresistenten Hypertonikern. Des Weiteren waren
eine niedrige Spezif ität und ein niedriger negativ prädiktiver Wert des
Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) als aktuell etabliertes Screeningtool zu ver-
zeichnen (beispielhaf t f ür die Gruppe der therapieresistenten Hypertoniker f ür
einen ARQ von < 832 pmol/L/µl/h: Sensitivität 27,6 %, negativ prädiktiver Wert
80,9 %). Auch wiesen 24,5 % der bestätigten Fälle mit primären Hyper-
aldosteronismus aus der Gruppe der therapieresistenten Hypertonie ein Serum-
Aldosteron von < 277 pmol/L (= 10 ng/dL) auf .

Im dazugehörigen Editorial f ührt John Funder die Divergenz zwischen Prävalenz


des primären Hyperaldosteronismus und tatsächlich diagnostizierten Fällen v. a.
auf eine Zurückhaltung bei der Durchf ührung des Screenings durch Erst-
behandler zurück (65). Stattdessen werde direkt eine medikamentöse Blutdruck-
einstellung angestrebt. Dies mache in Anbetracht der oben vorgestellten Daten
eine radikale Erneuerung der Leitlinien zur Verbesserung der medizinischen
Versorgung von Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus notwendig.

Kommentar: Die hohe Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus von bis


zu 22 % bei therapieresistenter Hypertonie in der vorliegenden Arbeit, unter-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 27

streicht einmal mehr, dass es sich hierbei keineswegs um eine seltene endokrine
Störung handelt. Die Arbeit ist allerdings nicht ganz unumstritten. Das liegt unter
anderem daran, dass sie sich sehr auf das Aldosteron im Urin stützt, das deutlich
schlechter evaluiert ist als der Aldosteron-Renin-Quotient bzw. die Bestätigungs-
tests. Aber die prinzipielle Botschaf t, dass viele Patienten mit primärem
Hyperaldosteronismus übersehen werden, ist sicher richtig. Konsequentes
ambulantes Screening mit anschließender Bestätigungsdiagnostik erscheint vor
diesem Hintergrund unverzichtbar. Auch zeigt sich, dass es sich beim primären
Hyperaldosteronismus eher um ein Kontinuum als um eine klar abgrenzbare
Aldosteronübersekretion handelt.

Wie streng müssen wir es mit dem Absetzen der Medikamente zur
Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus halten?

Nach aktuellen Leitlinien wird zur Diagnostik des primären Hyper-


aldosteronismus ein Pausieren von insbesondere Mineralocorticoidantagonisten
und RAAS-Inhibitoren empf ohlen. Dies kann allerdings mit einer Ver-
schlechterung der Blutdruck- und Kaliumwerte einhergehen, sodass ein
Absetzen dieser Präparate in der klinischen Praxis nicht immer umsetzbar ist.
Rossi et al. widmen sich in einer aktuellen prospektiven Studie der Frage,
inwieweit die Messung des ARQ durch die Einnahme des Mineralocorticoid-
antagonisten Canrenon und/oder Canrenon in Kombination mit dem AT1R-
Blocker Olmesartan tatsächlich beeinf lusst wird (66). Hierzu wurden 42
Patienten mit bereits gesichertem primären Hyperaldosteronismus und
bekanntem Subtyp zunächst f ür einen Monat mit Canrenon und anschließend
f ür einen weiteren Monat mit Canrenon und Olmesartan therapiert. Im Anschluss
erf olgte bei Patienten mit unilateralem primären Hyperaldosteronismus eine
Adrenalektomie, wohingegen Patienten mit bilateraler Erkrankung medika-
mentös weiterbehandelt wurden.

Canrenon f ührte in dieser Arbeit weder zu einem Aldosteronabfall, noch zu


einem Reninanstieg, sodass der erhöhte ARQ und die hiermit einhergehend e
Rate an richtig-positiven Fällen unbeeinf lusst blieb. Die zusätzliche Einnahme
von Olmesartan hingegen f ührte durch ein niedrigeres Aldosteron bei höherem
Renin zu einem insgesamt niedrigen ARQ und somit erhöhter Rate an f alsch-
negativen Testergebnissen. Die Autoren schlussf olgern hieraus, dass eine blut-
druckwirksame mineralocorticoidantagonistische Therapie einer korrekten Dia-
gnostik bei Verdacht auf primären Hyperaldosteronismus nicht im Wege steht.

Aktuell ist eine weitere Arbeit erschienen, die den Einf luss einer mineralocorti-
coidantagonistischen Therapie auf Aldosteron- und Reninwerte untersuchte
(67). In dieser retrospektiven Studie aus Ann Arbor (USA) wurden 146 Patienten
mit Aldosteron- und Reninwerten vor und unter einer Therapie mit Mineralocorti-
coid-Antagonisten ausgewertet (91 mit primärem Hyperaldosteronismus, 55 mit
primärer Hypertonie). Hierbei zeigte sich ein signif ikanter Anstieg sowohl der
Aldosteron- als auch der Reninkonzentration nach Einleitung einer
mineralocorticoidantagonistischen Therapie (Aldosteron im Median: 19,1 auf
26,4 ng/dL; Renin: 0,5 auf 1,2 ng/mL/h), während der mediane Aldosteron-
Renin-Quotient signif ikant abnahm (40,3 auf 23,1 ng/dL pro ng/mL/h). Dies
veränderte sich nicht in Abhängigkeit von Therapiedauer oder unter Therapie
mit weiteren Antihypertensiva. Von 94 Patienten mit auf f älligem basalen
Aldosteron-Renin-Quotienten, erf üllten 48 % (primärer Hyperaldosteronismus:
n = 32, Ausschluss: n = 13) nach Initiierung der mineralocorticoidantagonis-
tischen Therapie die Screening-Kriterien f ür das Vorliegen eines primären

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 28 Endokrinologie, D. Führer

Hyperaldosteronismus nicht mehr. Bei Patienten mit weiterhin positivem


Screening unter Mineralocorticoidantagonisten lag häuf iger ein primärer Hyper-
aldosteronismus vor, sowie eine Betablockertherapie. Interessanterweise lag bei
einem kleineren Teil der Patienten erst nach Beginn eines Mineralocorticoid-
antagonisten ein positiver Screeningtest vor. Dies f ühren die Autoren vor allem
auf den Ausgleich der zuvor bestehenden Hypokaliämie bei diesen Patienten
zurück.

Kommentar: Während die Fragestellung der oben beschriebenen Studien einen


im klinischen Alltag hoch relevanten Punkt beleuchtet, so ist bei der Inter-
pretation der Ergebnisse durchaus etwas Zurückhaltung geboten, wie man auch
am diskrepanten Ergebnis sieht: Die prospektive Studie ist f ormal wahr-
scheinlich die methodisch etwas bessere, aber sie wirf t doch auch Fragen auf:
Zum einen wird Canrenon zur medikamentösen Therapie des Hyper-
aldosteronismus nicht standardmäßig eingesetzt, sondern Spironolacton. Die
Autoren rechtf ertigen diese Wahl dadurch, dass Canrenon den hauptaktiven
Metaboliten von Spironolacton darstellt und keine Aktivierung in der Leber
erf ordert. Die Frage der Äquivalenz der beiden Präparate bleibt allerdings
unklar. Zusätzlich ist durchaus denkbar, dass das unter Canrenon weiterhin
supprimierte Renin eher Ausdruck einer unzureichenden Dosis oder
Therapiedauer ist. Auch der im Anschluss als Sartanef f ekt interpretierte Anstieg
des Renin könnte ggf . zumindest zum Teil doch noch auf die mineralocorticoid-
antagonistische Therapie zurückzuf ühren sein. Wir setzen deshalb Aldosteron-
antagonisten weiterhin routinemäßig mindestens 4 Wochen vor der Diagnostik
ab und sehen unsere Skepsis durch die amerikanische Studie durchaus
bestätigt. Allerdings kann man bei der aktuellen Datenlage das Abweichen von
dieser Norm in speziellen Einzelf ällen durchaus rechtf ertigen.

Braucht es immer einen Bestätigungstest?

Zwei aktuelle Publikationen beschäf tigen sich mit der Frage, in welchen
Ausnahmef ällen die Bestätigungsdiagnostik bei Verdacht auf primären
Hyperaldosteronismus entf allen und direkt zur Lokalisationsdiagnostik über-
gegangen werden kann. In einer retrospektiven Arbeit ermittelten wurden Cut-
of f s f ür Plasma-Aldosteron und die Reninaktivität zur Diagnose des primären
Hyperaldosteronismus ermittelt, an einer Kohorte mit 2.256 Patienten, die einen
Captopril-Test und 1.184 Patienten, die einen Kochsalzbelastungstest als
Bestätigungsdiagnostik erhalten hatten (68). In dieser Arbeit konnte gezeigt
werden, dass bei Patienten mit supprimierter Reninaktivität (≤ 0,3 ng/mL/h) eine
Aldosteronkonzentration von ≥ 30,85 ng/dL (Kochsalzbelastungstest-Gruppe)
bzw. ≥ 56,35 ng/dL (Captopril-Test-Gruppe) mit einer Spezif ität von 100 % f ür
die korrekte Detektion eines primären Hyperaldosteronismus einherging. Die
Spezif ität nahm allerdings bei Patienten mit einer Reninaktivität von
> 0,6 ng/mL/h deutlich ab, sodass die Autoren schlussf olgern, dass eine
Bestätigungsdiagnostik bei Patienten mit supprimierter Reninaktivität in
Kombination mit einem Aldosteron von ≥ 30,85 ng/dL entf allen kann.

In einem anderen Ansatz (69) wurde die prospektive Entwicklung und


Validierung diagnostischer Kriterien, die eine Bestätigungsdiagnostik ver-
zichtbar machen, untersucht. In einer ersten Kohorte von 518 Patienten mit
primärem Hyperaldosteronismus und 266 Patienten mit ausgeschlossenem
primären Hyperaldosteronismus wurden zunächst die Aldosteron- und
Reninkonzentration im Plasma, sowie das Vorliegen einer Hypokaliämie mittels
multivariater logistischer Regression als prädiktive Faktoren identif iziert. Diese

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 29

konnten im Anschluss anhand einer zweiten Kohorte (primärer Hyper-


aldosteronismus: n = 125; Ausschluss: n = 81) validiert werden. Die Autoren der
Studie schlussf olgern, dass bei Patienten mit Hypertonie und einer Aldosteron-
konzentration von > 20 ng/dL, einer Reninkonzentration von < 2,5 µIU/mL und
zusätzlicher Hypokaliämie mit ausreichender Sicherheit ohne weiteren Be-
stätigungstest ein primärer Hyperaldosteronismus diagnostiziert werden kann.

Kommentar: Diese beiden Arbeiten geben uns Werkzeuge (bzw. Grenzwerte)


an die Hand, mit denen man auf einen Bestätigungstest verzichten kann. Da
Vereinf achungen gerade bei der schon relativ komplexen Diagnostik des
primären Hyperaldosteronismus sehr willkommen sind, halten wir dies f ür sehr
sinnvoll. Allerdings unterscheiden sich die auf dem Markt erhältlichen Assays f ür
Renin und Aldosteron deutlich, so dass wohl jeder Kliniker gemeinsam mit
seinem Labor hier möglichst eigene Grenzwerte f estlegen muss.

Welcher Erfolg ist von der unilateralen Adrenalektomie bei PHA zu


erwarten und wie beurteilt man am besten den Erfolg der Operation?

In einer der relevantesten Arbeiten der letzten Jahre auf dem Gebiet des
primären Hyperaldosteronismus ging es um die Entwicklung eines Konsensus
zu Outcomekriterien zur Bewertung des Therapieerf olges nach Adrenalektomie
bei Hyperaldosteronismus und deren erste Anwendung in einer multinationalen
Kohorte (PASO-Studie) (71). Ein internationales Panel bestehend aus 31
Experten aus 28 Zentren entwickelten anhand der Delphi-Methode Kriterien f ür
6 mögliche Outcomes nach Adrenalektomie (komplette, partielle, f ehlende
klinische Remission; komplette, partielle, f ehlende biochemische Remission)
basierend auf Blutdruck, antihypertensiver Medikation, Serum Kalium und
Aldosteron, sowie Reninkonzentration/-aktivität (Tabelle 2). Diese Kriterien
wurden dann auf eine Kohorte von 705 Patienten, die zwischen 1994 und 2015
rekrutiert wurden, angewandt. 37 % erreichten eine vollständige klinische
Remission (Range zwischen den Zentren 17–62) und weitere 47 % (Range 35–
66) eine partielle klinische Remission. 94 % der Patienten zeigten eine
komplette biochemische Remission (Range 83–100). Frauen hatten eine höhere
Wahrscheinlichkeit f ür eine komplette klinische Remission (OR 2,25; 95 %-CI
1,4–3,62) bzw. klinischen Benef it (OR 2,89; 95 %-CI 1,49–5,59). Ähnliches
zeigte sich bei jüngeren Patienten, wohingegen eine höhere Anzahl an
präoperativen Antihypertensiva mit einer niedrigeren Rate an klinischen
Komplettremissionen einherging.

Klinische Remission
Komplett Normaler Blutdruck ohne antihypertensive Medikation
Partiell Unveränderter Blutdruck im Vergleich zu präoperativ mit weniger
Antihypertensiva oder Reduktion des Blutdrucks mit derselben
antihypertensiven Medikation oder Reduktion der
Antihypertensiva
Fehlend Unveränderter Blutdruck mit demselben oder höherem Bedarf an
Antihypertensiva
Biochemische Remission
Komplett Normalisierung der Hypokaliämie und des Aldosteron-Renin-
Quotienten

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 30 Endokrinologie, D. Führer

Partiell Normalisierung der Hypokaliämie und erhöhter Aldosteron-


Renin-Quotient mit einem oder beidem der f olgenden Kriterien
(im Vgl. zu präoperativ):
≥ 50%iger Abf all des Aldosterons
Auf f ällige, aber gebesserte Bestätigungsdiagnostik
Fehlend Persistierende Hypokaliämie, erhöhter Aldosteron-Renin-
Quotient, nicht supprimierbares Aldosteron in der
Bestätigungsdiagnostik

Tab. 2: Sogenannte PASO-Kriterien zur Beurteilung des Erfolgs der Operation bei primärem
Hyperaldosteronismus. Nach Williams et al., Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5:689–99.
(71)

Kommentar: Diese Arbeit lief ert zum ersten Mal standardisierte Kriterien f ür das
Outcome-Assessment bei operativ behandelten Patienten. Diese sind einerseits
relevant f ür die Beratung von Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus im
Hinblick auf den erwartbaren Nutzen einer Operation, andererseits auch f ür die
Bewertung des Outcomes in Studien zu diesem Erkrankungsbild.

Fazit für die Praxis: Der primäre Hyperaldosteronismus ist weiterhin eine
unterdiagnostizierte Endokrinopathie. Dies ist besonders deshalb ärgerlich, weil
ein signif ikanter Prozentsatz der Patienten von einer Operation deutlich
bezüglich ihres Hypertonus und entsprechender Folgeerkrankungen prof itieren
würden. Wir sollten hier also vermehrt Patienten (gerade auch zu Beginn ihrer
„Hypertonuskarriere“) entsprechend screenen. Wir tun dies trotz der o. g. Studie
weiterhin zunächst mit dem Aldosteron-Renin-Quotienten. Die Diagnostik ist
immer noch mühsam. Für einzelne Patienten stellen die hier vorgestellten
Vereinf achungen aber zweif elsohne eine Verbesserung dar (Beispiel):

– Verzicht auf Bestätigungstest bei


Hypokaliämie +Aldosteron > 20 ng/dL + Renin < 2,5 µIU/mL ODER
komplett supprimiertes Renin und Aldosteron > 30 ng/dL (Absolutwerte
müssen ggf . an die im Labor verwendeten Assays angepasst werden)

– Screening von therapie-ref raktären Patienten unter lauf ender Aldosteron-


Antagonistentherapie, wenn diese im Einzelf all nicht abgesetzt werden kann

– Durchf ührung eines Pentixaf or-PET/CT (Uni Würzburg, anstelle eines


Nebennierenvenenkatheters) bei ausgewählten Patienten mit bildmorpholo-
gisch-typischem Adenom und hoher Wahrscheinlichkeit einer unilateralen
Erkrankung (z. B. Hypokäliämie, relativ jung)

Dennoch bleiben die Durchf ührung eines Bestätigungstests und der Neben-
nierenvenenkatheter (vorerst) noch eindeutig die Goldstandard-Methoden und
wenn man hiervon abweicht, ist der Patient explizit darüber auf zuklären.

2.3.4 Nebennieren-Inzidentalom

Nebennierentumore gehören – bezogen auf die Größe des Organs – zu den


häuf igsten Tumoren des Menschen. Auf grund der deutlichen Zunahme
abdomineller Bildgebungen in den letzten 30 Jahren, wird der bei weitem größte
Teil dieser Raumf orderungen heutzutage zuf ällig als sog. Inzidentalome
entdeckt. Die meisten dieser Läsionen sind hormoninaktive, gutartige Adenome

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 31

der Nebennierenrinde, die f ür den Patienten eigentlich bedeutungslos sind. Ein


kleiner Teil sezerniert dennoch relevante Mengen Hormone (Aldosteron, Cortisol
oder Katecholamine) und f ührt zu signif ikanter Morbidität (Conn- bzw. Cushing-
Syndrom und Phäochromozytom), während ein noch kleinerer Teil maligne ist
und deshalb eine f rühzeitige Diagnose f ür die Prognose des Patienten essenziell
ist. Eine aktuelle Übersichtsarbeit in Endocrine Reviews gibt hier eine sehr gute
Übersicht (72). Allerdings wird hierbei auch deutlich, dass die Evidenz f ür das
Management dieser „Erkrankung“, die in vielen Fällen nicht krankmacht, immer
noch sehr limitiert ist. 2016 wurden erstmals internationale Leitlinien publiziert,
die sich streng an den Kriterien der Evidenz-basierten Medizin orientierten (73).
Die wesentliche Neuerung dieser interdisziplinären Arbeitsgruppe war der
Anspruch, mit einer zielgerichteten (ausf ührlichen) Diagnostik bei Erstdiagnose
zu einer endgültigen Diagnose zu kommen, um die f rüher empf ohlenen häuf igen
Nachsorgeuntersuchungen zu vermeiden bzw. auf ein Minimum zu reduzieren.
Dieses Vorgehen wurde zwar von vielen Experten übernommen, ist aber nicht
komplett unumstritten. Ein wesentliches Problem ist, dass es bisher keine
verlässliche Bildgebungsmethodik oder sonstige Verf ahren zur Diskriminierung
zwischen benignen und malignen Tumoren gibt. Weiterhin kontrovers ist, wie
man mit Patienten umgeht, die zwar klinisch keinerlei Hinweise auf ein Cushing-
Syndrom haben, aber bei denen man laborchemisch eine vermehrte Cortisol-
Sekretion nachweisen kann. Früher wurde diese Konstellation als „subklinisches
bzw. präklinisches Cushing-Syndrom“ bezeichnet, allerdings gab es hier bisher
keine allgemein anerkannte Def inition. Die Leitlinien empf ehlen nun eine neue
Nomenklatur und eine vereinf achte Zuordnung nur anhand des 1 mg-
Dexamethason-Tests (Cortisol > 5 µg/dl (135 nmol/l) = > „autonome Cortisol-
Sekretion“; Cortisol 1,9–5,0 µg/dl = > „mögliche autonome Cortisol-Sekretion“).

In den letzten 12 Monaten sind nun einige wichtige Studien zu diesem Thema
erschienen, die hier kurz vorgestellt werden sollen.

Epidemiologie und klinischer Verlauf von Nebennieren-Inzidentalomen

Da die meisten Untersuchungen zur Häuf igkeit von Nebennieren-


Inzidentalomen retrospektive Studien waren, untersuchten nun Kollegen in
Italien prospektiv alle Patienten, die ein ambulantes abdominelles CT im
Krankenhaus von Cuneo bei Turin zwischen Januar 2017 und Juni 2018
erhielten und der wissenschaf tlichen Auswertung zustimmten (74). Ausge-
schlossen wurden alle Patienten mit vermuteter adrenaler Erkrankung, be-
kanntem Malignom bzw. exogener Steroidtherapie. Von den 607 einge-
schlossenen Patienten f and sich bei 44 (7,3 %) ein Nebennierentumor (≥ 1 cm)
als zuf älliger Nebenbef und (mediane Größe 21 mm, Range 10–51 mm). Bei 13
Patienten zeigte sich zusätzlich eine zweite (meist etwas kleinere) Nebennieren-
Raumf orderung auf der anderen Seite. In einem Fall ließ sich in der weiteren
Diagnostik (inkl. Histologie nach Operation) ein Phäochromozytom nachweisen.
Ein Malignom lag bei keinem der Patienten vor. 32 Tumoren wiesen native
Hounsf ield-Units (HU) ≤ 10 auf . Bei den anderen 11 lagen die HU zwischen 11
und 24 und in 9 war in der Folgebildgebung nach 3–12 Monaten keinerlei
Größenwachstum zu sehen. Bei zwei Tumoren scheint es keine Follow-up-
Inf ormationen zu geben. Beim Vergleich der Patienten mit und ohne Neben-
nieren-Inzidentalom f iel in der Multivariat-Analyse auf , dass lediglich eine signifi-
kante Assoziation mit der Diagnose Typ-2-Diabetes bestand (p = 0,003),
während andere Faktoren wie Alter, Geschlecht und BMI nicht mehr signif ikant
waren.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 32 Endokrinologie, D. Führer

Kommentar: Die untersuchte Kohorte ist deshalb interessant, weil sie mit
moderner CT-Diagnostik in einem ambulanten Setting eine erstaunlich hohe
Zahl von „echten“ Inzidentalomen (7,3 %) nachweist. Eine große Stärke der
Studie – neben dem prospektiven Ansatz – ist, dass alle CTs von einem
erf ahrenen Nebennierenradiologen evaluiert wurden. Allerdings sind 607 unter-
suchte Patienten natürlich keine wirklich große Fallzahl f ür eine epidemio-
logische Untersuchung.

In einer 2019 in Annals of Internal Medicine publizierten Metaanalyse gingen die


Autoren der Frage des natürlichen Verlauf s von Nebennieren-Inzidentalomen
nach und untersuchten die Daten von 4.121 Patienten aus 32 Originalarbeiten,
deren Nebennierenraumf orderungen in der Primärdiagnostik als gutartig
klassif iziert worden waren (75). Bei 19 % lag eine autonome Cortisol-Sekretion
vor, in 11 % konnte keine Zuordnung bezüglich der Hormonsekretion vorge-
nommen werden, während die restlichen Tumoren als hormoninaktiv eingestuft
wurden. Das wichtigste Ergebnis der Untersuchung ist, dass sich bei einem
medianen Follow-up von über 50 Monaten in keinem einzigen Fall ein Neben-
nierenkarzinom entwickelte, und dass es nur bei 2,5 % der Patienten zu einem
Tumorwachstum von ≥ 1 cm kam. Interessanterweise war die Wachstums-
tendenz bei kleinen Adenomen (< 2,5 cm) etwas größer als bei Adenomen
≥ 2,5 cm (mittlere Größendif f erenz im Verlauf + 3 vs. + 1 mm).

In dem begleitenden Editorial wird gef ordert, dass diese Publikation die
Diskussion um eine routinemäßige Follow-up Bildgebung bei diesen Tumoren
beenden sollte (76). Die zweite relevante Beobachtung bezieht sich auf die
Hormonsekretion, die bei 2.745 Patienten im Verlauf untersucht werden konnte.
Von diesen Patienten kam es nur bei 6 (0,2 %) zu einem manif esten Cushing-
Syndrom, bei 3 zu einem Phäochromozytom und bei keinem zu einem primären
Hyperaldosteronismus. Auch die Zahl der Tumoren, die initial als hormoninaktiv
beschrieben wurden, und bei denen im Verlauf eine autonome Cortisol-
Sekretion detektiert wurde, lag mit 4,3 % sehr niedrig. Generell bestätigt die
Metaanalyse die klinische Beobachtung, dass Patienten mit Nebennieren-
adenom häuf ig an kardio-metabolischen Komorbiditäten leiden: Arterielle
Hypertonie 60 %, Adipositas 42 %, Dyslipidämie 34 % und Diabetes
mellitus Typ 2 18 %, wobei Patienten mit autonomer Cortisol-Sekretion meist
etwas häuf iger betrof fen waren. Dies gilt auch f ür die Zahl der kardiovaskulären
Ereignisse, die bei Patienten mit hormoninaktiven Tumoren deutlich niedriger
lag (6,4 vs. 15,5 % bei autonomer Cortisol-Sekretion), aber nicht f ür die
Gesamtmortalität, die bei beiden Gruppen bei etwa 11,5 % lag.

Kommentar: Diese wichtige Metaanalyse bestätigt, dass ein relevantes


Größenwachstum bei initial als benigne eingestuf ten Nebennierentumoren sehr
selten ist und die Entwicklung eines Nebennierenkarzinoms überhaupt nicht
vorkommt bzw. ein extrem seltenes Ereignis ist. Genauso wenig ist die Sorge,
dass es im Verlauf zu einem relevanten Hormonexzess kommt, berechtigt.
Bezüglich der Assoziation mit Komorbiditäten kann man die Feststellung der
Autoren nur unterstreichen, dass diese Beobachtung nichts über die Kausalität
aussagt. Eine weitere Schwäche der Metaanalyse ist, dass die Zuordnung der
Tumoren in hormoninaktiv vs. autonome Cortisol-Sekretion zwischen den
eigeschlossenen Studien sehr heterogen erf olgte und damit die Ergebnisse nur
schwer vergleichbar sind.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


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Detektion der Nadel (Nebennierenkarzinom) im Heuhaufen (Nebennieren-


inzidentalom)

Eine sehr gute Ergänzung zu der oben auf gef ührten Metaanalyse ist eine aktuell
in Annals of Surgery erschienene Studie aus den USA (77). Die Autoren haben
retrospektiv alle adrenalen Inzidentalome (> 1 cm), die zwischen 2000 und 2017
in der Cleveland Clinic in Ohio entdeckt wurden, auf gearbeitet. Patienten mit
aktiver Malignomerkrankung sowie Patienten mit Verdacht auf adrenalen
Hormonexzess wurden ausgeschlossen, und alle nicht-operierten Patienten
mussten mindestens ein Follow-up von 12 Monaten haben. So konnten insge-
samt 2.219 Patienten eingeschlossen werden. 16,8 % wurden direkt operiert
und bei weiteren 7,7 % erf olgte eine Adrenalektomie im Verlauf . Insgesamt
wurden in der gesamten Serie nur bei 38 Patienten (1,7 %) ein Nebennieren-
karzinom entdeckt. In der weiteren Analyse wurden dann v. a. zwei einf ache
Modalitäten mit unterschiedlichen Cut-of f s und deren Karzinomprävalenz unter-
sucht: Bezüglich der Tumorgröße zeigte sich, dass das Nebennierenkarzinom-
Risiko bei Tumoren < 4 cm bei 0,1 %, bei 4–6 cm bei 2,4 % und bei > 6 cm bei
19,5 % lag, was jeweils niedriger ist als ältere kleinere Arbeiten nahegelegt
hatten. Verwendet man die Hounsf ield-Units des nativen CT mit den Cut-offs
< 10, 10–20 und > 20 liegt die Quote an Karzinomen bei 0 %, 0,5 % bzw. 6,3 %.
Eine ROC-Analyse legt einen optimalen Grenzwert von 20 HU nahe. Als weitere
Risikof aktoren arbeiteten die Autoren in ihrer Serie noch das männliche
Geschlecht und ein Größenwachstum von mehr als 0,6 cm/Jahr heraus.

Kommentar: Diese große, retrospektive Studie mit über 2.200 Nebennieren-


Inzidentalomen bestätigt, dass das Risiko bei Tumoren unter 4 cm und v. a. bei
Tumoren mit nativen HU < 20 extrem gering ist. Allerdings stimmen wir nicht
ganz mit den Autoren überein, die postulieren, dass alle Tumoren, die diese
Kriterien nicht erf üllen, operiert werden sollten. Vielmehr werten wir dieses
Ergebnis als sehr gute Bestätigung der europäischen Leitlinien, dass alle
hormoninaktiven Tumoren, die beide Kriterien erf üllen, keinesf alls operiert
werden sollten und auch keine Bildgebungsnachsorge mehr benötigen.

Die aus Sicht der Autoren wichtigste Studie auf dem Gebiet der Nebennieren-
Inzidentalome ist im Juli 2020 in Lancet Diabetes & Endocrinology erschienen
(78). In dieser sogenannten EURINE-ACT Studie wurden vom europäischen
Nebennierentumornetzwerk ENSAT 2.017 Patienten mit neu diagnostizierter
Nebennierenraumf orderung prospektiv untersucht und nachverf olgt. Ausge-
schlossen waren Patienten mit biochemischem Katecholamin-Exzess
(Phäochromozytom), sowie Raumf orderungen, die im Rahmen eines Tumor-
stagings auf gef allen waren. Der primäre Endpunkt der Studie war die
Validierung eines Urin-Steroid-Prof ils zur Identif ikation von Nebennieren-
karzinomen. Hierbei wurden im 24-h-Urin mittels LC-MS/MS-Technik 15
Steroidmetabolite quantif iziert und dann mittels eines Machine-learning
Algorithmus auf gearbeitet, wobei ein „Hochrisiko-“ von einem „mittleren Risiko-“
und einem „Niedrig-Risiko-Prof il“ unterschieden wurde. Die endgültige Diagnose
basierte auf der histologischen Untersuchung (n = 581) bzw. der Beurteilung
einer Follow-up-Untersuchung (inkl. Bildgebung) f rühestens 12 Monate nach der
Diagnosestellung. Erwartungsgemäß wurde der Großteil der Tumoren als
adrenale Adenome gewertet (n = 1.767; 87,6 %). Bei 98 Patienten (4,9 %) lag
ein Nebennierenkarzinom, bei 65 (3,2 %) ein anderes Malignom und bei 87
(4,3 %) ein anderer benigner Tumor vor. 84,7 % der Nebennierenkarzinome,
aber nur 8,2 % der anderen Tumoren wiesen ein „Hochrisiko-Urin-Steroid-Prof il“

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auf , während sich in der „Niedrig-Risiko-Gruppe“ nur 2 Patienten mit Neben-


nierenkarzinom f anden.

Diese größte bisher prospektiv untersuchte Kohorte mit Nebennieren-


Inzidentalomen wurde dann aber auch genutzt, um die diagnostische Genauig-
keit der Tumorgröße und der durchgef ührten Bildgebung zu untersuchen, da es
hier – wie oben auf gef ührt – bisher auch nur eine sehr begrenzte Evidenz gab.
Von 1.549 Patienten lag ein natives CT vor und hierbei zeigte sich, dass kein
Nebennierenkarzinom HU < 10 und nur 1 Fall einen Wert zwischen 10 und 20
HU auf wies. Allerdings gab es bei 423 (31,9 %) bzw. 200 (15,1 %) Fällen „f alsch-
positive“ Adenome, was den diagnostischen Wert schmälerte. Wenn man die
Tumorgröße von 4 cm alleine als Kriterium ansetzt, entgehen einem nur 2
Nebennierenkarzinome, aber immerhin 19 der 65 anderen Malignome, und 346
benigne Tumoren werden f alsch eingeschätzt.

Als klinische Schlussf olgerung wird ein kombinierter schrittweiser Algorithmus


vorgeschlagen, in dem Tumoren über 4 cm einer nativen HU-Messung unter-
zogen werden. Wenn diese über 20 liegt, was in der vorliegenden Serie immer-
hin noch f ür 247 der Tumoren galt (12,2 %), sollte gezielt ein Urin-Steroid-Prof il
durchgef ührt werden. Zeigt dieses dann ein niedriges Risiko an, liegt nur in
2,8 % der Fälle ein Nebennierenkarzinom vor. Dies wird f ür ein vertretbares
Risiko gehalten, so dass diese Patienten nicht operiert werden würden. Der
wesentliche Vorteil dieses Vorgehens ist, dass man bei einem großen Teil der
563 operierten Patienten, die keinen oder keinen relevanten Hormonexzess
hatten und deren Histologie benigne war, die Operation hätte vermeiden können
(n = 245; 43,5 %).

Kommentar: Diese große, prospektive Multicenter-Studie mit über 2.000


Patienten mit Nebennierenraumf orderungen, wird das diagnostische Vorgehen
bei Nebennieren-Inzidentalomen in Zukunf t deutlich beeinf lussen. Während die
Verf ügbarkeit der Urin-Steroidmetabolomics noch begrenzt ist, was sich aber
voraussichtlich in den nächsten Jahren ändern wird, können/sollten die
Ergebnisse in Sachen Bildgebung direkt umgesetzt werden. Während der von
der europäischen Leitlinie noch eher willkürlich vorgeschlagene Grenzwert von
4 cm Tumordiameter hier bestätigt wird, kann man ab jetzt alle Tumoren mit
einem homogenen Erscheinungsbild im nativen CT und HU ≤ 20 mit hoher
Wahrscheinlichkeit als benigne einstuf en.

Fazit für die Praxis: Wie die prospektive Studie aus Italien nochmals eindrück-
lich bestätigt, sind Nebennieren-Inzidentalome vor allem in einer Population von
Menschen mit über 60 Jahren häuf ig. Auf grund der begrenzten Therapie-
optionen beim Nebennierenkarzinom (siehe auch 2.2.3), muss es weiterhin
unsere Auf gabe sein, diese Tumoren möglichst verlässlich aus der großen
Masse an Raumf orderungen zu identif izieren. Die beiden großen Studien aus
Europa und den USA zeigen, dass insgesamt die Wahrscheinlichkeit eines
Nebennierenkarzinoms bei Inzidentalomen gering ist und wohl nur zwischen 1,7
und 4,9 % liegt. Beide Studien geben aber nun auch ausreichende Evidenz,
dass der von den Leitlinien 2016 vorgeschlagene Grenzwert von 10 HU im
nativen CT ohne relevanten Verlust diagnostischer Genauigkeit auf 20 HU
angehoben werden kann. Wenn man jetzt noch die Meta-Analyse mit hinzuzieht ,
kann man f esthalten, dass hormoninaktive Tumoren < 4 cm mit nativen HU ≤ 20
keinerlei Verlauf sdiagnostik (weder biochemisch noch bildmorphologisch)
benötigen. Damit wird man zukünf tig vielen Patienten die aktuell häuf ig noch
stattf indende Überdiagnostik und dem Gesundheitssystem viel Geld ersparen.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Endokrinologie, D. Führer Seite 35

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Eisenhofer G, Dennedy MC, Ueland GA, Ivovic M, Tabarin A, Terzolo M, Quinkler M,
Kastelan D, Fassnacht M, Beuschlein F, Ambroziak U, Vassiliadi DA, O'Reilly MW,
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Internisten Update 2020 – Handbuch


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 1

3 GASTROENTEROLOGIE I

3.1 Ösophagus
3.1.1 Gastroösophageale Ref luxerkrankung (GERD)
3.1.2 Barrett Ösophagus
3.1.3 Eosinophile Ösophagitis (EoE)
3.1.4 Protonenpumpenhemmer (PPI)

3.2 Magen und Dünndarm


3.2.1 Helicobacter pylori (HP), Gastritis und Magenkarzinom
3.2.2 Obere gastrointestinale Blutung
3.2.3 Enteropathien/Zöliakie

3.3 Leber
3.3.1 Virushepatitiden
3.3.2 Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)
3.3.3 Leberzirrhose
3.3.4 Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
3.3.5 Last, but not least: Varia

3.4 Literatur

Interessenkonflikte
Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages nicht von
wirtschaf tlichen Interessen leiten ließ. Er legt die f olgenden potenziellen
Interessenkonf likte of fen:

Ref erentenhonorare/Unterstützung f ür Fortbildungen: Falk Foundation,


Olympus Deutschland, Olympus Europa, AbbVie, Erbe Elektromedizin,
Janssen, Norgine, Shire.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 2 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

3.1 Ösophagus

3.1.1 Gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD)

Im letzten Jahr hatten wir den Lyon Konsensus zur Diagnose einer Ref lux-
erkrankung vorgestellt. Leider ist die diagnostische Grauzone in der Realität
groß – insbesondere prof itieren nicht alle Patienten mit GERD-Symptomen von
einer Säuresuppression.

Persistenz von GERD-Symptomen unter Protonenpumpeninhibitoren (1)

Zu diesem sehr praxisrelevanten Thema wurde in den USA eine populations-


basierte Onlinebef ragung durchgef ührt. Von den knapp 72.000 rekrutierten
Teilnehmern gaben f ast ein Drittel GERD-Symptome an (Sodbrennen oder
Regurgitation an ≥ 2 Tagen/Woche). Mehr als 3.200 Teilnehmer wurden mit
Protonenpumpeninhibitoren (PPI) behandelt, etwa die Hälf te von ihnen be-
schrieb darunter persistierende Symptome. PPI-ref raktäre Symptome f anden
sich häuf iger bei Frauen und bei Patienten mit Reizdarmsyndrom oder
M. Crohn.

Kommentar: Mit den Limitationen einer Onlinebef ragung (z. B. durch einen
Bias mit f ehlender Erf assung älterer Patienten ohne Internetzugang) wird
erneut eindrucksvoll belegt, was bekannt und im klinischen Alltag erf ahrbare
Realität ist: ein relevanter Anteil der mit PPI behandelten Patienten sind nicht
bef riedigend symptomkontrolliert – aus den verschiedensten Gründen (s. u.).

AGA Clinical Practice Update zum Funktionellen Sodbrennen (2)

Was also tun, wenn PPI nicht den gewünschten Ef f ekt zeigen? Etwa ein Viertel
dieser Patienten haben tatsächlich eine f unktionelle Erkrankung. Daher lohnen
sich die Durchf ührung einer Endoskopie mit Biopsien (in jeweils < 10 % f ind en
sich eine erosive GERD oder eosinophile Ösophagitis), eine pH-Impedanz-
messung (zum def initiven Ausschluss einer GERD) und eine hochauf lösende
Manometrie (ein Drittel der Patienten mit Achalasie haben GERD-Symptome).
Die Leitlinie gibt weitere – nicht ganz unbekannte – Empf ehlungen: (i)
diagnostische Abgrenzung alternativer Diagnosen durch Endoskopie und
Funktionsdiagnostik wie oben ausgef ührt; (ii) Absicherung der Diagnose eines
f unktionellen Sodbrennens bei Patienten mit nachgewiesener GERD durch
eine normale pH-Impedanzmessung ohne Ref lux-Symptom-Korrelation unter
lauf ender PPI-Medikation; (iii) Therapieversuche mit Neuromodulatoren
(trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren), dem
Serotonin-(5HT4-)Rezeptor-Antagonisten Tegaserod und H2-Rezeptor-
Antagonisten. Schließlich wird (iv) dezidiert von endoskopisch-interventionellen
Therapien oder einer Antiref luxchirurgie abgeraten.

Kommentar: Übersichtliche und klare Empf ehlungen, die denen der „alten“
DGVS-Leitlinie sehr ähnlich sind (https://www.dgvs.de/), aber noch einmal in
einem praxisnahen Flowchart so gut zusammengef asst wurden, dass wir sie
hier noch einmal auf f ühren müssen (Abb. 1).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 3

Abb. 1: Flowchart zum Vorgehen bei PPI refraktärem Sodbrennen nach aktueller AGA-
Leitlinie. Fass R et al., Gastroenterology 2020;158:2286–2293 (2).

Antirefluxplastik bei PPI-refraktären Patienten? (3)

Von einer Antiref luxplastik wird f ür diese Patientengruppe in allen Leitlinien ab -


geraten. Daher erscheint die Durchf ührung einer Studie zur medikamentösen
vs. operativen Therapie bei ref raktärem Sodbrennen gewagt. Dennoch wurd en
f ür eine solche prospektiv randomisierte Studie 366 Patienten (mittleres Alter
48 Jahre, > 75 % Männer) evaluiert, die wegen PPI-ref raktärem Sodbrennen
einem Tertiärzentrum zugewiesen worden waren. Vor Randomisation erf olgten
ein Therapieversuch mit 2 x 20 mg Omeprazol f ür zwei Wochen und eine aus-
giebige Diagnostik (Endoskopie mit Biopsie, Impedanz-pH-Messung, hochauf -
lösende Manometrie). Diese f ührte zum Ausschluss von 288/366 (79 %) der
evaluierten Patienten (sic!). Die verbliebenen 78 Patienten wurden zur
laparoskopischen Fundoplicatio nach Nissen vs. Fortf ührung der Therapie mit
2 x 20 mg Omeprazol vs. Placebo randomisiert (die beiden letzten Gruppen
waren verblindet). Nach einem Jahr war ein Therapieerf olg (mindestens
50%ige Reduktion des GERD Health Related Quality of Lif e Score) hoch-
signif ikant häuf iger nach Fundoplicatio als unter Medikation oder Placebo:
18/27 (67 %) vs. 7/25 (28 %) vs. 3/26 (12 %).

Kommentar: Die wesentliche Nachricht dieser Studie ist: nur jeder f ünf te zu-
gewiesene Patient hatte wirklich einen ref raktären Reflux. Diese – und nur
diese – hochselektionierten Patienten könnten von einer Antiref luxplastik,
deren Durchf ührung nicht verblindet war, prof itieren. Nebenbei unterstreicht die
Studie den Wert einer guten Patientenauf klärung hinsichtlich der Durchf ührung
einer PPI-Therapie: 15 % der „PPI-ref raktären“ Patienten waren unter
2 x 20 mg Omeprazol bereits soweit gebessert, dass sie sich nicht mehr f ür die
Studie qualif izierten.

Prospektive Studie zur Magnetischen Sphinkteraugmentation (4)

Etwas weniger invasiv als die Fundoplicatio ist die seit vielen Jahren
beworbene magnetische Sphinkteraugmentation (MSA). Hierzu wird in einem
technisch wenig auf wendigen Verf ahren laparoskopisch eine Kette von

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 4 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

magnetischen Titanperlen um den unteren Ösophagussphinkter platziert. Die


bisherigen Daten zur MSA entstammen Beobachtungsstudien. In einer
aktuellen prospektiv randomisierten Multicenter-Studie wurden nun Patienten
mit dem Einschlusskriterium Regurgitation unter PPI-Standarddosis entweder
mit MSA oder mit doppelter PPI-Dosierung therapiert. Bei allen Patienten lagen
eine pathologische pH-Metrie und eine normale Manometrie vor. Ausschluss-
kriterien waren eine schwere erosive Ref luxösophagitis, eine Barrett-
Metaplasie, eine Hiatushernie > 3 cm oder ein BMI > 35 kg/m2. Symptome
wurden bei Studienbeginn und nach 6 und 12 Monaten evaluiert. Aus der PPI-
Gruppe duf ten nach 6 Monaten Therapie 25 Patienten in die MSA-Gruppe
wechseln. Nach 12 Monaten f and sich eine signif ikante Symptomverbesserung
unter MSA (96 % vs. 19 %). In der MSA-Gruppe konnten 90 % der Patienten
die tägliche PPI-Therapie beenden und bei 70 % wurde eine normale pH-
Metrie dokumentiert. Die Nebenwirkungen der MSA nahmen über den
Nachbeobachtungszeitraum signif ikant ab (Dysphagie: 15 % auf 7 %;
Meteorismus von 55 % auf 25 %). Perioperative Komplikationen, Explanta-
tionen, Erosion oder Migration der implantierten Magnetperlenkette ereigneten
sich in 12 Monaten Nachbeobachtungszeit nicht.

Kommentar: PPI können eben nur den pH-Wert des Ref luates anheben, nicht
aber eine Regurgitation verhindern. Insof ern ist die Kontrollgruppe der Studie
„unf air“ gewählt. Aber es konnte auf gezeigt werden, dass in diesem Kollektiv
mäßig schwer Erkrankter (kleine Hernie, wenig Erosion, kein Barrett-
Ösophagus) die magnetische Sphinkteraugmentation hochef fektiv ist – auch im
Hinblick auf die Notwendigkeit einer PPI-Einnahme. Die Nachbeobachtungs-
dauer von 12 Monaten ist jedoch noch zu kurz, um generelle Empf ehlungen zu
geben. Vielleicht aber f indet die Sphinkteraugmentation zukünf tig einen Platz
zwischen PPI-Dauertherapie und laparoskopischer Antiref luxoperation.

3.1.2 Barrett Ösophagus

Die Inzidenz ref luxassoziierter Neoplasien ist absolut gesehen zwar gering, s ie
nimmt in der westlichen Welt jedoch stetig zu. Eine möglichst ef f iziente
Detektion einer Barrett-Metaplasie und deren optimierte Überwachung sind
daher wünschenswert. Die nachf olgend vorgestellten Studien beschäf tigen
sich mit dem Problemkomplex der Indikationsstellung zur Endoskopie und
Optimierung der Planung von Überwachungsendoskopien.

Optimierung der Indikationsstellung zur Endoskopie (5)

Die meisten Leitlinien (u. a. ASGE, ESGE, DGVS) empf ehlen ein endoskopi-
sches Barrett-Screening bei GERD-Symptomen und weiteren Risikof aktoren
(z. B. Alter > 50 Jahre, männliches Geschlecht, Übergewicht, Rauchen,
Familienanamnese f ür Barrett-Metaplasie oder Adenokarzinom des Ösopha-
gus). Demgegenüber empf iehlt die AGA-Leitlinie ein Screening bei ≥ 2
klinischen Risikof aktoren, ohne dass eine GERD-Symptomatik zwingend
vorliegen muss. Die Ef f ektivität (Sensitivität/Spezifität) verschiedener Leitlinien-
indikationen zur Gastroskopie hinsichtlich der Detektion einer Barrett-
Metaplasie wurde an einer Kohorte von 513 Patienten über 50 Jahre evaluiert,
die zu einer Vorsorgekoloskopie überwiesen worden waren. Bei 44 Patienten
(8,6 %) konnte histologisch eine Barrett-Metaplasie diagnostiziert werden. Die
AGA-Leitlinie hätte bei allen 44 Patienten mit Barrett-Metaplasie die Indikation
zum endoskopischen Screening gestellt (Sensitivität 100 %), allerdings bei

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 5

f ehlender Spezif ität (< 0,2 %). Wäre die Indikationsstellung zur Endoskopie
anhand der anderen Leitlinien erf olgt (Nachweis von GERD-Symptomen und
weiteren Risikof aktoren), hätten sich geringere Sensitivitäten (38,6–43,2 %) bei
jedoch höheren Spezif itäten (67,4–76,5 %) ergeben. Die Autoren schlagen
daher eine Modif ikation der Indikationskriterien vor: Screening f ür alle Perso-
nen mit GERD-Symptomen (ohne weitere Risikof aktoren) und f ür Personen mit
einem der Risikof aktoren Alter > 50 Jahre, männliches Geschlecht, kaukasi-
sche Abstammung, Übergewicht, Raucheranamnese und Familienanamnese
f ür Barrett-Ösophagus oder Ösophaguskarzinom (ohne chronische GERD-
Symptome). Mit dieser Modif ikation hätte sich in der Studienpopulation eine
höhere Sensitivität (81,8 %) bei akzeptabler Spezif ität (51,2 %) ergeben.

Kommentar: Interessante Fragestellung, die so bisher noch nicht bearbeitet


wurde. Eine kleine Änderung der Indikationsstellung mit potentiell großer
Auswirkung auf Sensitivität/Spezif ität einer Endoskopie. Die Fallzahl der Studie
ist allerdings gering und eine größer angelegte Studie – mit Einbeziehung
medizinökonomischer Aspekte – erscheint wünschenswert.

Barrett (Vor-)Screening mit Cytosponge trefoil factor 3 (TFF3) System (6)

Der Ansatz, die Ef f ektivität der Endoskopie durch ein Vorscreening zu steigern,
wurde in einer britischen Multicenterstudie verf olgt. Patienten > 50 Jahre unter
Säuresuppression f ür mehr als 6 Monate, aber ohne Vorendoskopie wurden
randomisiert zu (i) Standardmanagement (Endoskopie nur bei Indikation) oder
(ii) Standardmanagement plus optionale Zytologie (Cytosponge Syst em; A bb .
2) und Endoskopie bei Nachweis TFF3-positiver Zellen (als Marker einer
Barrett-Metaplasie). Zur Auswertung kamen 6.531 Kontrollen und 6.983
Patienten der Interventionsgruppe, von denen lediglich ein Viertel eine
Zytologie hatte durchf ühren lassen. Innerhalb von 12 Monaten wurden in der
Interventionsgruppe mehr Barrett-Metaplasien (140 vs. 13; p < 0,0001) sowie
neun Fälle von hochgradiger Dysplasie bzw. eines Karzinoms diagnostiziert.
Bei 59 % der Patienten mit positiver Zytologie wurde eine Barrett-Metaplasie
diagnostiziert. Die Akzeptanz der Zytologie war hoch (90 %); in 4 % wurden
Halsschmerzen angegeben, ein Schwammsystem musste endoskopisch
geborgen werden.

Abb. 2: Cytosponge Prozedur. Der 30 mm Polyesterschwamm wird in einer Gelatinekap s el


verpackt geschluckt und – nach der Entfaltung im Magen – über einen Rückholfaden
geborgen und für die Zytologie aufbereitet. Fitzgerald R et al., Lancet 2020; 396:333 (6).

Kommentar: Großangelegte, praxisnahe Studie. Das Standardmanagement –


insbesondere hinsichtlich der Indikationsstellung zur Endoskopie – ist
allerdings ein wenig unscharf und der Anteil der Patienten, die im Kontrollarm
endoskopiert wurden, ist nicht auf gef ührt. Das zytologische Vorscreening bringt
aber einen großen Vorteil: bei 59 % der zytologisch positiv getesteten

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 6 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

Patienten wurde nachf olgend eine Barrett-Metaplasie gesichert. Wichtig wären


Daten zur Kostenanalyse – diese wurde von den Autoren in Aussicht gestellt.

Barrett (Vor-) Screening mit Kunstnase (7)

In einer proof -of -concept-Studie wurden Patienten untersucht, die bei ver-
schiedenen Indikationen zur Endoskopie überwiesen worden waren (Über-
wachung Barrett-Metaplasie: n = 129; Evaluation GERD: n = 141; Diagnostik
bei anderen Indikationen: n = 132). Vor der Durchf ührung der Endoskopie
wurde über 5 Minuten die Atemluf t mit einer Kunstnase auf das Prof il f lüchtiger
organischer Verbindungen analysiert. Dieser Test hatte f ür die Diagnose einer
Barrett-Metaplasie eine Sensitivität von 91 %, eine Spezif ität von 74 % und
eine area under the curve (AUC) von 0,91.

Abb. 3: Prinzip der Kunstnase: flüchtige organische Verbindungen („VOC“) in d er Ateml uft
interagierten mit Sensoren der Kunstnase, das digitalisierte Signal wird mit einer Datenban k
abgeglichen und über eine Mustererkennung dem zu untersuchenden Zustand zug eo r d net
(z. B. Barrett-Metaplasie). Peters Y et al., Gut 2020;69:1169 (7).

Kommentar: Zukunf tsmusik – allerdings mit großem Potential. Natürlich mus s


sich die Kunstnase verlässlich kalibrieren lassen und das System muss in
weiteren, prospektiven Studien reproduzierbare Ergebnisse lief ern. Dann aber
wäre die Methode vielleicht f ür einen breiteren Einsatz als zum Vorscreening
geeignet.

Detektion von Barrett-Dysplasien/Neoplasien mit Künstlicher Intelligenz-


(KI-) gestützter Bildanalyse (8)

Das Seattle-Protokoll zur Entnahme von Biopsien bei Barrett-Ösophagus


erf asst selbst bei korrekter Anwendung lediglich ca. 5 % der metaplastischen
Schleimhaut. Es ist vielf ach versucht worden, die „Tref f erquote“ f ür Biopsien zu
steigern. In einer aktuellen Studie hat eine niederländische Gruppe ein KI-
System in der Detektion auch geringf ügiger Anomalien in einer Barrett-
Metaplasie trainiert, um den optimalen Ort f ür eine Biopsie anzuzeigen. Das
System wurde mit drei sukzessiven gut charakterisierten Sets endoskopisc her
Standbilder trainiert. Die diagnostische Genauigkeit wurde mit zwei weiteren
Bildersets von histologisch gesicherten und durch extensive Bildanalyse
verschiedener Experten topographisch abgegrenzter Dysplasien vs. Bildern
von dysplasief reier Metaplasie von verschiedenen Patienten extern validiert.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 7

Abschließend wurde die Diagnosegenauigkeit des KI-Systems mit den Bef un-
den von Endoskopikern verschiedener Ausbildungsstuf en verglichen. Das KI-
System war den Endoskopikern in der Detektion von Dysplasien deutlich
überlegen (Vorhersagegenauigkeit 88 % vs. 73 %; Sensitivität 93 % vs. 72 %;
Spezif ität 83 % vs. 74 %). Außerdem war es schneller (0,24s vs. 46,3s) und
konnte die Lokalisation f ür eine Biopsie f ast perf ekt f estlegen.

Kommentar: Mittlerweile gibt es viele Studien zur KI-gestützten Bildanalyse in


der gastrointestinalen Endoskopie – einige Systeme sind bereits kommerziell
erhältlich. Die vorgestellte Studie hat aber erhebliche Vorzüge gegenüber
anderen KI-basierten Systemen. Diese ergeben sich aus der Qualität des Bild-
materials (extensiv validierte, unterschiedliche Läsionen von unterschiedlichen
Patienten) und der Trainingsmethode des KI-Systems (die Klassif ikation bzgl.
einer Dysplasie und die Segmentation bzgl. Festlegung des Biopsieortes
wurden parallel „trainiert“). Das System wird nun f ür den Echtzeit-Einsatz in der
Videoendoskopie optimiert und hätte dann das Potential zum Assistenzsyst em
f ür die Überwachungsendoskopie bei Barrett-Metaplasien. Natürlich ist noch
Luf t nach oben: so wurden aktuell nur Weißlichtbilder analysiert – vielleicht
wäre das System noch besser, wenn es zusätzlich Bilder nach Chromo-
endoskopie analysieren würde.

Detektion von Barrett-Dysplasien/Neoplasien durch Hinzunahme des


WATS-3D-Zytologie-Systems (9)

Einen anderen, ebenf alls KI-gestützten Ansatz, verf olgt das dreidimensionale
„wide area transepithelial sampling“ (WATS-3D)-System. Bei dieser Methode
wird während der Endoskopie mithilf e einer speziellen Stahldrahtbürste eine
Zytologie/Mikrohistologie der gesamten Metaplasiezone gewonnen, so dass
sich der Anteil der analysierten Oberf läche gegenüber dem Standard-Biopsie-
Protokoll erhöht. Die Stahlbürsten erf assen auch tief ere Schichten und die
gewonnene Zytologie wird in ihrer dreidimensionalen Anordnung KI-gestützt
ausgewertet. In einer aktuellen prospektiven Beobachtungsstudie wurde bei
138 Patienten eine Überwachungsendoskopie bei Barrett-Ösophagus durchge-
f ührt. In der hochauf lösenden Weißlicht-Endoskopie mit Biopsien ergab sich
bei einem Viertel der Patienten eine Dysplasie. Die anschließende Hinzu-
nahme der WATS-3D-Zytologie diagnostizierte 12 zusätzliche Fälle (Zusatz-
nutzen 34,3 %). Wurde die Analyse auf relevante Dysplasien beschränkt,
reduzierte sich der Zusatznutzen auf 19 %.

Kommentar: Es bleibt abzuwarten, ob das WATS-3D-System wirklich das hält,


was es verspricht. In die aktuelle ASGE-Leitlinie hat es die Prozedur aber
bereits (als Ergänzung des Seattle Biopsie-Protokolls) geschaf f t. Eine
topographische Zuordnung der Dysplasien ist – anders als es der Zus at z „3D “
suggeriert – nur bedingt möglich.

Aktualisierte Barrett-Leitlinien (10,11)

Abschließend sei auf zwei aktualisierte Leitlinien zum Screening und zur Über-
wachung des Barrett-Ösophagus hingewiesen (ASGE). Empf ohlen werden hier
u. a. ein endoskopisches Screening nur bei positiver Familienanamnese oder
GERD mit weiteren Risikof aktoren (vgl. eingangs vorgestellte Studie) sowie
eine Überwachung bei bekannter Barrett-Metaplasie neben Chromoendosko-
pie und Seattle Biopsieprotokoll auch mit WATS-3D (10). Ein Clinical Practice
Update der AGA beschäf tigt sich mit der Therapie bei Dysplasie und/oder

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 8 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

Frühkarzinom (11). Es wird noch einmal die Priorisierung der endoskopischen


(gegenüber einer operativen) Therapie bei high grade Dysplasie/Frühkarzinom
und die Wichtigkeit einer kompletten Ablation der Barrett-Metaplasie nach
endoskopischer Resektion der Neoplasie betont.

Gemeinsamer Kommentar: Bis auf die optionale Empf ehlung des WATS -3D -
Systems und die erneute Betonung der Notwendigkeit einer Barrett-Ablation
nach endoskopischer Resektion von high grade Dysplasie oder Frühkarzinom
wenig Neues. Die Priorisierung der endoskopischen Therapie gegenüber der
Chirurgie ist bei uns dank Wiesbadener Daten ja schon lange der Standard.

3.1.3 Eosinophile Ösophagitis (EoE)

Neben den erwarteten Publikationen zur Therapie wurden interessante Daten


zur Epidemiologie publiziert. Neues zur diätetischen Therapie gab es leider
nicht.

Sind EoE und chronisch entzündliche Darmerkrankungen assoziiert?

Zu dieser Frage wurden Gesundheitsdaten von ca. 50 % der über ihren


Arbeitgeber krankenversicherten US-Bevölkerung (mehr als 134 Millionen
Personen; mittleres Alter 37 Jahre) analysiert (12). Die Inzidenzen f ür EoE, M.
Crohn und Colitis ulcerosa betrugen 23,1, 51,2 und 55,2/100.000 Personen-
jahre. In der Gruppe der EoE und der Patienten mit chronisch entzündlicher
Darmerkrankung (CED) waren die Inzidenz- und Prävalenzraten f ür die jeweils
andere Entität erhöht (3–5-f ach bzw. 5–8-f ach). Die CED mit EoE nahm
häufiger einen komplizierten Verlauf ; bei Koinzidenz von EoE und CED f and en
sich weniger EoE-Komplikationen.

Abb. 4: „Heatmap“ für die Wahrscheinlichkeit des gemeinsamen Auftretens verschiedener


immunvermittelter Erkrankungen. Limketkai BN et al., Gut 2019;68:2152–2160 (12).

Demgegenüber kommt eine andere nordamerikanische Fallkontrollstudie zu


gegenteiligen Ergebnissen (13). Daten aus einem CED-Histopathologie-Regis -
ter wurden mit Daten einer Kontrollgruppe von 127.489 Erwachsenen (mittleres
Alter 55 Jahre) verglichen, bei denen weder eine GERD noch CED bekannt
waren und aus verschiedenen Gründen – ein Drittel davon zur Abklärung einer
chronischen Diarrhoe – eine bidirektionale Endoskopie durchgef ührt wurde. In

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 9

der Kontrollgruppe lag die Prävalenz einer EoE bei ca. 1 % und damit höher
als bei den CED-Patienten des Histopathologie-Registers.

Kommentar: Die unterschiedlichen Ergebnisse dürf ten Folge der unterschied-


lichen Datengrundlage sein. Man darf unterstellen, dass CED-Patienten häuf i-
ger immunsuppressiv therapiert wurden. Diese Therapie ist vielleicht nicht
optimal, möglicherweise aber doch ef fektiv im Hinblick auf EoE-Symptome. Im
Übrigen ist ein M. Crohn nach AGREE Konsensus Kriterien ein Hinderungs-
grund f ür die Diagnose einer EoE. Vielleicht müssen künf tig die Diagnose-
kriterien f ür die EoE – wie schon f ür die GERD geschehen – auch hinsichtlich
einer möglichen Koexistenz von EoE und CED angepasst werden.

Therapie der EoE mit Protonenpumpenhemmern (14)

EoE und GERD schließen einander nicht (mehr) aus und PPI haben durchaus
einen Stellenwert in der Therapie der EoE. In einer Registerstudie mit 630
Patienten (76 Kinder) konnte unter PPI-Therapie bei 50 % der Patienten eine
Reduktion der bioptisch erf assten Eosinophilie auf ≤ 15/high power f ield und
bei 71 % eine Verbesserung des Symptom-Scores von ≥ 50 % dokumentiert
werden. Histologische und klinische Remission waren mit dem Vorliegen eines
inf lammatorischen (vs. strikturierenden) Phänotyps (Odds Ratio 3,7; 95 %CI
1,4–9,5) und mit einer längeren Therapiedauer (Odds Ratio 2,7; 95 %CI 1,3–
5,3) assoziiert. Nach Erreichen einer Remission konnte die PPI-Dosis bei mehr
als zwei Drittel der Patienten reduziert werden.

Kommentar und Fazit für die Praxis: Diese Daten belegen eindrucksvoll,
dass auch PPI ihren Stellenwert in der Therapie der EoE haben. Sie bestätigen
indirekt ebenf alls den Phänotyp der PPI-responsiven EoE und deuten darauf
hin, dass die Inf lammation bei EoE (auch) durch die Ref lux-assoziierte
Gewebeschädigung begünstigt werden könnte.

Zielgerichtete Therapien („targeted therapies“) (15,16)

Trotz der guten Ef f ektivität topischer Steroide und der PPI sind nicht alle
Patienten damit optimal therapiert. Es besteht daher weiterhin ein Interesse an
zielgerichteten Therapien.

Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen eine Untereinheit des IL-4/ IL-
13-Rezeptors. Die Substanz wurde in einer prospektiv randomisierten und
placebokontrollierten „proof -of -concept“-Studie mit einer Initialdosis von
600 mg, gef olgt von 300 mg s. c. wöchentlich bei 23 vs. 24 Patienten mit
aktiver EoE eingesetzt. 80 % der Patienten hatten mehr als eine weitere
atopische Erkrankung (15). Primärer Endpunkt war eine Reduktion des
Dysphagiescores. Die Dysphagie wurden semiquantitativ in einem Score
erf asst (0–4 Punkte f ür Anzahl der wöchentlichen Dysphagie Episoden; 0–5
Punkte f ür deren Intensität). Eine signif ikante Besserung wurde als Reduktion
um mindestens 3 Score Punkte def iniert. Sekundäre Endpunkte waren u. a. die
maximale bioptisch nachweisbare Eosinophilenzahl sowie histologische und
endoskopische Scores sowie die Dehnbarkeit des Ösophagus. Nach 12
Wochen Therapie zeigten sich sowohl eine signif ikante Verbesserung der
Dysphagie als auch eine hochsignif ikante Verbesserung in den sekundären
Endpunkten. Die Therapie wurde gut toleriert. Eine weitere Studie untersuchte
den Langzeitef f ekt von RPC4046, einem monoklonalen IL-13-Antikörper.
Dieser war in einer placebokontrollierten Induktionsstudie in zwei Dosierungen

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 10 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

über 12 Wochen ef f ektiv gewesen. Die Studie wurde nun in allen drei
Therapiearmen als of f ene Phase-II-Studie bei 86 Patienten mit 360 mg s. c.
wöchentlich bis zur Therapiedauer von 52 Wochen f ortgef ührt. Aus ver-
schiedenen Gründen konnte bei einem Viertel der Patienten die Therapiedauer
nicht komplettiert werden. Der primäre Endpunkt war histologisch als
Rückgang der Eosinophilie def iniert und wurde nach 52 Wochen bei mehr als
2/3 der Patienten erreicht. Es zeigte sich auch ein Trend zur Verbesserung im
Symptom-Score. Nebenwirkungen waren zumeist leicht (Inf ekte der oberen
Atemwege und Erythem an der Injektionsstelle); es wurden aber auch eine
akute Cholezystitis und ein spontaner Abort beobachtet.

Gemeinsamer Kommentar: Im Gegensatz zu bisher erprobten „targeted


therapies“ (anti IL-5/anti IL-13/anti IgE AK) verbessert der gegen IL-4/IL-13
gerichtete Antikörper Dupilumab in der Induktionstherapie die klinische
(Dysphagie-) Symptomatik. Der IL-13-Antikörper RPC4046 zeigt bei guter
Verträglichkeit eine – im Rahmen der Studie histologisch definierte – Wirks am-
keit auch in der Langzeittherapie. Wir dürf en auf weitere Entwicklungen ge-
spannt sein. Ideal wäre es, wenn die Studien bzgl. der primären und
sekundären Zielkriterien vergleichbar wären.

Erhaltungstherapie mit topischem (orodispersiblem) Budesonid (17)

Nachdem wir im letzten Jahr eine Studie zur Induktionstherapie vorgestellt


hatten, wurden aktuell die Daten zur Erhaltungstherapie mit Budesonid als
orodispersibler Tablette (BOT) publiziert. Prospektiv randomisiert wurden drei
Gruppen zu jeweils 68 Patienten mit zwei BOT-Dosierungen (2 x 0,5 mg/
2 x 1,0 mg) oder Placebo über 48 Wochen behandelt. Bei Studienende waren
73,5 % vs. 75,0 % vs. 4,4 % der Patienten in kombiniert klinischer/histolo-
gischer Remission. Nebenwirkungen waren Soor bei 16 % vs. 11 % vs. 0 %;
bei vier Patienten unter BOT wurden asymptomatische niedrige Kortison-
spiegel dokumentiert.

Abb. 5: Effektivität der Erhaltungstherapie mit BOT. Straumann et al., Gastroenterology


(2020), doi: https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2020.07.039 (17).

Kommentar: Die Daten belegen, dass auch die notwendige Erhaltungsthera-


pie mit topischen Steroiden hochef fektiv und gut verträglich ist

Fazit für die Praxis: Aktuell stehen somit mit PPI („of f label“) und topischem
Budesonid jetzt zwei Substanzen f ür die Langzeittherapie zur Verf ügung. Mit
den „in der Pipeline“ bef indlichen Substanzen sollten dann individuell ange-
passte Therapien möglich werden (z. B. Zytokininhibitoren bei Patienten mit
mehreren atopischen Erkrankungen).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 11

Last but not least: klinische Leitlinie der AGA zur EoE (18)

Abb. 6: Übersicht Management der EoE als Exzerpt der AGA-Leitlinie. Hirano I
et al., Gastroenterology 2020;158:1787 (18).

Kommentar: Lesenswerte und praxisnahe Übersicht – wenn Sie nur eine


Literaturstelle zur EoE nachschlagen wollen, sollten Sie sich diese heraus-
suchen. Auf die Problematik eines ösophagealen M. Crohn als Ausschluss-
kriterium einer EoE wurde oben schon hingewiesen.

3.1.4 Protonenpumpenhemmer (PPI)

PPI stehen wegen einer Vielzahl möglicher Nebenwirkungen in der Kritik.


Placebokontrollierte Daten gibt es nur f ür Patienten mit stabiler kardio-
vaskulärer Erkrankung (COMPASS-Studie mit 40 mg Pantoprazol über 3
Jahre: minimaler Unterschied f ür enterische Inf ektionen; vgl. Skript 2019).
Bef ürchtungen hinsichtlich unerwünschter Ef f ekte einer Dauertherapie sind
damit nicht ausgeräumt. Da es prospektive Langzeitstudien zur Erf assung v o n
Nebenwirkungen wahrscheinlich nie geben wird, müssen wir uns mit
Beobachtungs- und Kohortenstudien begnügen, von denen einige vorgestellt
werden sollen.

PPI-Therapie und Effektivität einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie (19)

Die Beobachtung, dass das intestinale Mikrobiom die Ef f ektivität einer PD-1-
basierten Checkpoint-Inhibitor-Therapie beeinf lussen kann, hat vor zwei
Jahren f ür Schlagzeilen gesorgt (20). Auch PPI beeinf lussen das intestinale
Mikrobiom. Ob dies dann ebenf alls einen Einf luss auf die Wirksamkeit einer
Checkpoint-Inhibitor-Therapie hat, wurde an Daten aus zwei randomisierten
Studien zur Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit Atezolizumab
vs. Docetaxel untersucht. 234 (30,9 %) bzw. 260 (34,4 %) der Patienten hatten
PPI eingenommen. In der multivariaten Analyse war die PPI-Therapie mit
einem kürzeren Gesamtüberleben assoziiert (Hazard Ratio 1,26). In der
Atezolizumab-Subgruppe war das Gesamtüberleben unter begleitender PPI-

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 12 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

Therapie (und auch einer separat analysierten Antibiotikatherapie) signif ikant


kürzer (9,6 vs. 14,5 Monate; Hazard Ratio 1,45). Im Gegensatz hierzu hatten
weder PPI- noch Antibiotika-Therapie einen Ef f ekt auf die Wirksamkeit von
Docetaxel.

Kommentar: Bei retrospektiven Analysen ist immer Vorsicht geboten: so wäre


es möglich, dass vor allem die kränkeren Patienten mit PPI (und/oder Anti-
biotika) therapiert wurden. Der etwas schlechtere Perf ormance Status in den
Subgruppen legt dies nahe. Dennoch: es gibt gute präklinische Daten und
klinische Beobachtungen, die einen negativen Ef f ekt einer Antibiotikatherapie
auf die Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitor-Therapie nahelegen. Dass dies
auch f ür PPI möglich sein könnte, sollten wir beherzigen und auch bei dieser
Patientengruppe die Indikation zur PPI-Therapie kritisch hinterf ragen. Im
Übrigen warten wir auf prospektive Studien zur Klärung dieser Fragestellung.

Säuresuppression und Multiresistente Keime – Metaanalyse (21)

Eine Säuresuppression beeinf lusst das intestinale Mikrobiom – kommt es


hierdurch zu einer häuf igeren Kolonisation mit multiresistenten Keimen? Hierzu
gibt es viele Beobachtungsstudien, von denen 26 in eine Metaanalyse eige-
schlossen wurden (ca. 11.500 Patienten unter PPI vs. 29.000 Kontrollen). Die
Analyse von 12 Studien mit adjustierten Odds Ratios zeigte unter PPI eine
höhere Wahrscheinlichkeit einer intestinalen Kolonisation mit multiresistenten
Keimen wie Enterobakterien oder Vancomycin-resistenten Enterokokken
(Odds Ratio 1,74; 95 %CI 1,40–2,16). Wurden alle 26 Studien gemeinsam
analysiert, zeigte sich dasselbe Ergebnis (Odds Ratio 1,70; 95 %CI 1,44–1,99).
Der Ef f ekt war nur in den 17 Studien mit PPI-Therapie nachweisbar (Odds
Ratio 1,81; 95 %CI 1,52–2,16), nicht aber in den 4 Studien, die Patienten unter
H2-Rezeptorantagonisten eingeschlossen hatten.

Kommentar: Große Metaanalyse, deren „Input“ wiederum nur Beobachtungs-


studien waren. Die Annahme einer Beeinf lussung des Mikrobioms ist plausibel
und die Tatsache, dass das Risiko einer Besiedlung mit multiresistenten
Keimen unter PPI-Therapie höher ist als unter H2-Rezeptorantagonisten, es
also quasi einen Dosiseffekt gibt, stützt die Glaubwürdigkeit der Analyse.

PPI und das Risiko gastrointestinaler Krebserkrankungen (22)

Immer wieder wird eine PPI-Dauertherapie als Risikof aktor f ür das Entstehen
gastrointestinaler Tumore (v. a. Magenkarzinom) diskutiert. Eine populations-
basierte Fallkontrollstudie mit Registerdaten einer großen US-amerikanischen
Krankenversicherung (Kaiser Permanente Northern Calif ornia, n = 4,5 Millio-
nen Versicherte) verglich Patienten mit Karzinomen des Magens (n = 1.233),
des Kolons und Rektums (n = 18.595), der Leber (n = 2.329) oder des
Pankreas (n = 567) mit bis zu 10 gematchten Kontrollen auf den möglichen
Einf luss einer PPI-Exposition von ≥ 2 Jahren. Ein relevantes Risiko ergab s ic h
f ür keine der Tumorentitäten: Magen (Odds Ratio 1,07), Kolon und Rektum
(Odds Ratio 1,05), Leber (Odds Ratio 1,14), Pankreas (Odds Ratio 1,22). Auc h
eine nach Dauer der PPI-Exposition stratif izierte Analyse ergab lediglich einen
Trend f ür eine Assoziation mit Karzinomen des Kolons und Rektums, der Leber
und des Pankreas bei einer Expositionsdauer von > 10 Jahren. Die
Konf idenzintervalle waren groß und ein kumulativer Dosisef f ekt ließ sich im
Zeitintervall bis 10 Jahre nicht nachweisen.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 13

Kommentar: Die Datenqualität und Auswertung des Registers ist sehr


umf assend (Elektronische Patientenakte, Verschreibungen, Kodierungen von
Begleiterkrankungen usw.) und f ür die Bevölkerungsstruktur Nordkalif orniens
repräsentativ. Selbst eine vielleicht sogar höhere PPI-Exposition (durch f rei
verkäuf liche PPI) würde die Aussage der Studie nur stärken. Eine Aussage
über mögliche Ef f ekte einer PPI-Langzeitexposition ist nicht möglich, eine
Assoziation zu Tumorerkrankungen vielmehr wegen des f ehlenden Dosis-
ef f ekts wenig wahrscheinlich.

PPI-Gabe für schwere COVID-19-Verläufe verantwortlich? (23)

Dieses Thema darf in Zeiten der Seuche nicht f ehlen. In einer Kohortenstudie
wurden 235.000 Personen in der nationalen koreanischen Gesundheitsdaten-
bank identif iziert, die auf SARS-CoV-2 (RT-PCR/Abstrich Nasenrachenraum)
getestet worden waren. Es wurden drei Gruppen def iniert: keine PPI-Therapie
(n = 111.911), PPI-Therapie (n = 14.163) und f rühere (> 30 Tage zuvor
beendete) PPI-Therapie (n = 6.242). Der Anteil SARS-CoV-2 positiver Abstri-
che war nicht mit einer PPI-Einnahme assoziiert. Die positiv Getesteten
wurden anschließend einem „propensity score matching“ unterzogen (u. a. f ür
Alter, Geschlecht, relevante Komorbidität, Herkunf t urban vs. ländlich,
Komedikation Steroid, Metf ormin, ASS). Abschließend wurden 267 Patienten
unter PPI-Therapie und 148 Patienten mit f rüherer PPI-Therapie jeweils mit der
gleichen Anzahl von Kontrollen verglichen. Die Patienten unter PPI-Therapie
hatten ein deutlich höheres Risiko (79 %) f ür einen schweren Verlauf von
COVID-19 (d. h. Intensivtherapie, invasive Beatmung, Versterben).

Kommentar: Sehr sorgf ältig gemachte Studie. Die Autoren erklären den Ef f ekt
über die vermehrte Virusexposition (intestinal, aber auch pulmonal) unter
Säuresuppression. Das passt nicht ganz zum Bef und, dass eine PPI-Einnahme
nicht mit einer erhöhten Rate SARS-CoV-2 positiver Abstriche assoziiert war.
Somit könnten die Bef unde alternativ durch eine höhere Rate (beatmungs-
assoziierter) bakterieller Pneumonien erklärt werden. Das wäre dann das
übliche caveat zur Säuresuppression und alter Wein in neuen Schläuchen.

Protonenpumpeninhibitoren und Demenzerkrankungen (24)

Eine Metaanalyse untersuchte 11 Beobachtungsstudien, die insgesamt


158.954 Patienten unter PPI-Therapie und 483.995 Kontrollen über 5–10 Jahre
nachverf olgt hatten. Die zusammengef asste („gepoolte“) Hazard Ratio betrug
f ür jegliche Form der Demenz 1,10 (0,88–1,37) und f ür eine Demenz vom
Alzheimer-Typ 1,06 (0,72–1,55); die korrespondierenden Daten f ür Studien mit
Odds Ratio waren 1,03 (0,84–1,25) und 0,96 (0,82–1,11).

Kommentar: Eine Metaanalyse ist natürlich immer nur so gut wie die ihr
zugrundeliegenden Studien. Interessanterweise „neutralisieren“ sich die
Ef f ekte der einzelnen Beobachtungsstudien – insof ern ist bzgl. der klinisch
f assbaren Assoziationen sicher noch nicht das letzte Wort gesprochen.

Fazit für die Praxis: Wir sollten uns vom „PPI Bashing“ nicht verrückt machen
lassen und vor allem unsere Patienten nicht verrückt machen. Es gibt sehr
sinnvolle Indikationen zur dauerhaf ten Säuresuppression (z. B. bei schwerer
Ref luxerkrankung oder auch zur Prophylaxe einer gastrointestinalen Blutung
bei Hochrisikopatienten) und dann sollten PPI auch verschrieben werden.
Ansonsten bleibt „deprescribing PPI“ auch 2020 ein guter Vorsatz.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 14 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

3.2 Magen und Dünndarm

3.2.1 Helicobacter pylori (HP), Gastritis und Magenkarzinom

Neues Schema zur H. pylori-Eradikation: Vonoprazan/Amoxicillin (25)

Zunehmende Antibiotikaresistenzen, v. a. gegenüber Clarithromycin, redu-


zieren die Ef f ektivität einer H. pylori-Eradikationstherapie. Vonoprazan ist ein in
Deutschland noch nicht zugelassener „next generation“ PPI. Die Substanz ist
ein reversibler Kalium-Antagonist an der Protonenpumpe und wirkt schneller
und nachhaltiger als bisher verf ügbare PPI. In einer prospektiv randomisierten
Studie wurde bei 335 therapienaiven Patienten mit H. pylori-Inf ektion die Wirk-
samkeit einer Eradikation mit Vonoprazan 2 x 20 mg/Amoxicillin 2 x 750 mg
(VA) versus Vonoprazan 2 x 20 mg/Amoxicillin 2 x 750 mg/Clarithromycin
2 x 200 mg (VAC) untersucht. Der Erf olg wurde mit 13C Harnstof f Atemtest
dokumentiert. Die Eradikationsraten waren ähnlich: 84,5 % vs. 89,2 % (intent
to treat) 87,1 % vs. 90,2 % (per protocol). Bei Clarithromycin-Resistenz war V A
sogar besser (92,3 % vs. 76,2 %; p = 0,048). Nebenwirkungen waren mild und
in beiden Therapiearmen gleich häuf ig.

Kommentar: Sehr willkommener f rischer Wind in der H. pylori-Eradikation. Im


Zeitalter zunehmender Antibiotikaresistenzen zeigt das VA-Schema akzeptable
Eradikationsraten von 85 % – die sich allerdings noch im Alltag bewähren
müssen. Die Zulassung von Vonoprazan sei f ür Europa beantragt.

H. pylori-Eradikation zur Karzinomprävention bei erstgradig Verwandten


von Magenkarzinompatienten (26)

Die aktuelle S3-Leitlinie Magenkarzinom der DGVS empf iehlt die H. pylori-
Eradikation f ür erstgradig Verwandte von Magenkarzinompatienten. Hierzu gibt
es nun Daten einer placebokontrollierten Studie aus Korea. Erstgradig
Verwandte von Magenkarzinompatienten mit H. pylori-Inf ektion wurden mit
f ranzösischer Tripeltherapie oder Placebo über 7 Tage therapiert. Während der
medianen Nachbeobachtung von über 9 Jahren wurden bei 10/832 (1,2 %) vs.
23/844 (2,7 %) Magenkarzinome diagnostiziert (Hazard Ratio 0,45; 95 %CI
0,21–0,94). Wurde nach Erf olg der Eradikation analysiert, war der Unterschied
noch größer: 0,8 % vs. 2,9 % (Hazard Ratio 0,27; 95 %CI 0,10–0,70). Die NNT
betrug knapp 66. Alle Magenkarzinome wurden bei Screening-Endoskopien
diagnostiziert. Im Gesamtüberleben ergab sich kein Unterschied.

Kommentar: Gute Studie, klare Ergebnisse – aus einer Region mit hoher
Magenkarzinominzidenz. Es bleibt unklar, inwieweit sich die Ergebnisse auf
Länder mit geringerer Magenkarzinominzidenz übertragen lassen. Da wir eine
solche Studie (die ja schon in einer Region mit hoher Inzidenz viele Patienten
und eine lange Nachbeobachtung benötigt) in unseren Breiten wohl kaum
bekommen werden, sollten wir die Empf ehlung zur H. pylori-Eradikation bei
erstgradig Verwandten von Magenkarzinompatienten beherzigen, auch wenn
die NNT bei uns höher sein dürf te. An die obligate Erf olgskontrolle (in der
Studie wegen Verblindung nicht durchgef ührt) sei erinnert – sie wird im Alltag
leider allzu of t vergessen.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 15

H. pylori-Eradikation zur Primärprävention des Magenkarzinoms in einer


Hochinzidenzregion (27)

Die dem chinesischen Festland vorgelagerten, aber zu Taiwan gehörenden


Matsu-Inseln sollen ein Geheimtipp f ür Asienreisende sein. Sie sind wegen d er
überschaubaren Einwohnerzahl und der hohen Magenkarzinominzidenz aber
auch das Ziel verschiedener populationsbasierter Studien. In einer aktuell
publizierten Studie konnten durch ein repetitives Massenscreening (mit 13C-
Harnstof f -Atemtest) zwischen 2004 und 2018 insgesamt 85,5 % (6.512/7.616)
der Bevölkerung im Alter über 30 Jahren in eine populationsbasierte Studie
eingeschlossen werden. H. pylori-positive Personen wurden eradiziert (Erf olgs-
raten 85–90 %), hierunter reduzierte sich die Prävalenz von 64,0 % auf 15,0 %
bei einer Reinf ektionsrate von < 1 %/Jahr. Im Vergleich zum Kontrollzeitraum
(1995–2003) konnte die Magenkarzinominzidenz signif ikant auf 53 % (95 %CI
30–69 %; p < 0.001) reduziert werden. Die Mortalität wurde (bisher) nur nicht
signif ikant um 25 % reduziert. Antibiotikaresistenzen nahmen nicht zu und
auch die Inzidenz anderer Tumoren (Ösophagus/Kolon) blieb unverändert.

Kommentar: Wichtige Studie aus einer abgeschlossenen Hochinzidenz-


Region. Es bleibt abzuwarten, ob sich auch die erwünschten Ef f ekte auf die
Mortalität einstellen werden (erwartete – signif ikante – Reduktion um 39 % im
Jahr 2025). Erf reulich ist, dass die Antibiotikaresistenzen nicht zugenommen
haben. Externe Ef f ekte, z. B. durch Ernährung, Umwelt oder Hygiene, auf die
Inzidenzen von H. pylori-Inf ektion und Magenkarzinom können über einen so
langen Zeitraum nicht ganz ausgeschlossen werden.

Metaanalyse zum Effekt einer H. pylori-Eradikation in der Primär- und


Sekundärprävention des Magenkarzinoms (28)

In einer Metaanalyse von 10 prospektiv randomisierten Studien aus Asien


(inklusive der koreanischen, aber ohne die taiwanesische Studie) wurde der
Nutzen einer H. pylori-Eradikation in der Primär- oder Sekundärprävention des
Magenkarzinoms untersucht. Sieben Studien zur Primärprävention mit insge-
samt 8.323 Personen zeigten eine deutliche Reduktion von Karzinominzidenz
(Relatives Risiko 0,54) und krankheitsspezif ischer Mortalität (Relatives Risiko
0,61). Die Gesamtsterblichkeit wurde nicht reduziert. Die drei Studien zur
Eradikation nach endoskopischer Resektion einer Neoplasie ergaben einen
noch deutlicheren Ef f ekt (Relatives Risiko 0,49; number needed to treat 21).

Kommentar: Diese Daten sind aus Asien. Sie belegen auf hohem Evidenz-
niveau den Nutzen der Eradikationstherapie mit guten NNT.

AGA Leitlinie zur intestinalen Metaplasie (29)

Die intestinale Metaplasie (IM) ist ein Teil der Correa-Kaskade, die von der
chronischen Gastritis über multif okale Atrophie, komplette und dann inkom-
plette IM schließlich zu Dysplasie und Adenokarzinom f ührt. Die IM ist auch in
den westlichen Industrienationen häuf ig anzutref f en – bei allerdings
vergleichsweise geringer Magenkarzinominzidenz. Wie soll der of t zuf ällig
erhobene Bef und einer IM bewertet werden? Nachdem 2019 die Europäischen
Leitlinien (MAPS II) aktualisiert wurden (vgl. Skript 2019), hat die AGA 2020
nachgezogen. Beide Leitlinien empf ehlen bei IM eine H. pylori-Diagnostik und
ggf . Eradikation. Unterschiede bestehen in der Indikation zur endoskopischen
Kontrolle: Europa empf iehlt die Überwachung bei Atrophie (+/- Metaplasie),

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 16 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

während die AGA allein die Metaplasie berücksichtigt und Kontrollen nur bei
Vorliegen weiterer Risikof aktoren (Ethnie, Familienanamnese) empf iehlt.

Kommentar: Solange die Endoskopie so günstig zu haben ist wie in


Deutschland sollten wir sie auch großzügig einsetzen. Wichtig ist es, einen
„Risikomagen“ zu erkennen und zu biopsieren. Patienten mit inkompletter (sic!)
und/oder multif okaler intestinaler Metaplasie sollten endoskopisch überwacht
werden. Idealerweise sollte das mit japanischer Akribie erf olgen: bestmöglic he
Ausrüstung und ausreichend Untersuchungszeit – und vielleicht auch ange-
messen vergütet werden.

Fazit für die Praxis: Bei (multif okaler) intestinaler Metaplasie, Karzinom oder
positiver Familienanamnese nach H. pylori-Inf ektion suchen und diese konse-
quent behandeln.

3.2.2 Obere gastrointestinale Blutung

Stuhltest auf okkultes Blut in der Abklärung der Eisenmangelanämie (30)

Stuhltests auf okkultes Blut (FOBT) wurden f ür die Detektion kolorektaler Neo -
plasien evaluiert und werden auch nur hierf ür empf ohlen. Gleichwohl werden
sie häuf ig in der Primärabklärung der Eisenmangelanämie eingesetzt. Ein
systematisches Review mit Metaanalyse evaluierte Sensitivitäten und Spezi-
f itäten des FOBT in verschiedenen klinischen Fragestellungen. In der
Indikation Eisenmangelanämie wurden 9 Studien mit 1.152 Patienten ausge-
wertet (2x immunologischer Stuhltest, 7x Guaiac basierter Stuhltest). Der
FOBT hatte eine Sensitivität von 58 % (95 %CI 0,53–0,63) und eine Spezif ität
von 84 % (95 %CI 0,75–0,89) hinsichtlich einer in der bidirektionalen
Endoskopie erf assten Blutungsquelle. Die Sensitivität der immunologischen
Stuhltests war mit 64 % nur unwesentlich besser.

Kommentar: Man ist versucht den kostengünstigeren Münzwurf als alter-


nativen Test zu empf ehlen. Eine Sensitivität von ca. 60 % ist zu gering, um d ie
Abklärung einer Eisenmangelanämie mit einem negativen FOBT abzuschlie-
ßen.

Fazit für die Praxis: Keine Stuhltests – auch keine immunologischen – in der
Abklärung einer Eisenmangelanämie, sondern ohne Zeitverlust die endosko-
pische Diagnostik planen.

Risiko einer schweren gastrointestinalen (GI-) Blutung unter ASS in der


Primärprävention bei Patienten ≥ 70 Jahre (31)

Das Risiko einer schweren GI-Blutung – def iniert als Blutung mit Transf usio ns -
bedarf , Krankenhauseinweisung, Operation oder Versterben – bei älteren
Patienten unter ASS-Primärtherapie ist bisher wenig untersucht. In einer in den
USA und Australien durchgef ührten prospektiv randomisierten Primärpräven-
tionsstudie (ASPREE-Studie) wurden Personen ≥ 70 Jahre ohne schwere
Komorbidität mit ASS 100 mg (n = 9.525) oder Placebo (n = 9.589) therapiert.
Hochrisiko-Patienten mit vorangegangenen Blutungen wurden nicht einge-
schlossen. Während der Nachbeobachtung von 4,7 Jahren wurden 89 vs. 48
obere (Hazard Ratio 1,87; 95 %CI 1,32–2,66; p < 0,01) und 73 vs. 54 untere
schwere GI-Blutungen dokumentiert (Hazard Ratio 1,36; 95 %CI 0,96–1,94;
p = n. s.). Es traten zwei letale Blutungen in der Placebogruppe auf . Alter,

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 17

Rauchen, Hypertonie, chronische Niereninsuf f izienz und Adipositas erhöhten


das Risiko (Abb. 7).

Abb. 7: Deutliche Altersunterschiede für das prognostizierte absolute Risiko schwerer GI-
Blutung: es beträgt für einen 70-Jährigen ohne Risikofaktoren 0,25 % (95 %CI 0,16–
0,37 %), für einen 80-Jährigen mit mehreren Risikofaktoren hingegen 5.03 % (95 %CI 2,56–
8,73 %). Mahady SE et al., Gut 2020; doi:10.1136/gutjnl-2020-321585 (31).

Kommentar: Ansonsten relativ gesunde ältere Personen haben unter ASS


100 mg ein geringes Blutungsrisiko. Soweit gut. Das eigentliche Zielkriterium
der ASPREE-Studie („disability-f ree survival“) wurde – im Gegensatz zu
anderen Primärpräventionsstudien – nicht erreicht. Im Gegenteil: es wurde
eine höhere Mortalität beobachtet (allerdings durch Tumorerkrankungen, nicht
durch Blutungen). Insof ern sollte man Patienten, die nach ASS in der Primär-
prävention f ragen, das Ergebnis dieser Studie nicht verschweigen.

Risiko einer GI-Blutung unter Thrombozytenaggregationshemmern


(TAH), Antikoagulation oder Kombinationstherapien (32)

Immer mehr und immer ältere Patienten benötigen immer intensivere


gerinnungsaktive Therapien. Die Risiko-Nutzen-Abwägung ist f ür einzelne
Indikationen gut auf gearbeitet (z. B. f ür Antikoagulation bei Vorhof f limmern
http://www.sparctool.com/). Vergleichende Daten f ür Komplikationsraten bei
Kombinationstherapien werden hingegen selten erhoben. In einer retrospek-
tiven Analyse von Medicare-Versicherungsdaten wurden Patienten mit Neuver-
schreibung einer gerinnungsaktiven Dauertherapie hinsichtlich GI-Blutungen
untersucht (Antikoagulantien n = 164.649; TAH n = 142.433; Kombinationen
n = 4.129). Das kalkulierte Ein-Jahres-Risiko einer Krankenhausbehandlung
wegen Blutung betrug unter jedweder Monotherapie 3,5 % (2,3 % bzw. 1,3 %
f ür eine obere/untere GI-Blutung) und war unter einer Kombinationstherapie
bei Patienten > 75 Jahren deutlich höher (10–17,5 %). Die „number needed to
harm“ betrug f ür eine Kombinationstherapie 29 bzw. 31 im Vergleich zur
Monotherapie mit Antikoagulanz oder TAH. Dieser Ef f ekt war unabhängig von

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 18 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

der Indikation zur gerinnungsaktiven Therapie (Vorhof f limmern, KHK,


Thrombembolie).

Kommentar: Je älter und kränker die Patienten werden, desto mehr prof itieren
sie von einer gerinnungsaktiven Therapie – und desto höher ist leider auch das
Blutungsrisiko. Die Daten sind bzgl. einer medikamentösen Blutungs-
prophylaxe unvollständig. Dennoch: f ür viele unserer meist älteren Patienten
könnte eine Monotherapie in der Risiko-Nutzen-Abwägung günstiger sein als
eine kombinierte Antikoagulation.

Orale Antikoagulation bei fortgeschrittener Lebererkrankung (33)

Eine Mini-Metaanalyse untersuchte Ef f ektivität und Blutungskomplikationen


einer oralen Antikoagulation bei Patienten mit (kompensierter) Leberzirrhose
und Vorhof f limmern. Analysiert wurden vier Studien (1x prospektiv, 3x
retrospektiv). Insgesamt waren 3.483 Patienten mit kompensierter Leber-
zirrhose in der Indikation Vorhof f limmern entweder mit einem Vitamin-K-
Antagonisten (n = 1.547, Nachbeobachtung 27 Monate) oder mit direkten
oralen Antikoagulantien (n = 1.936, Nachbeobachtung 15 Monate) therapiert
worden. Bei gleicher klinischer Wirksamkeit bzgl. zerebraler Ischämien hatten
direkte orale Antikoagulantien signif ikant geringere Komplikationsraten (Hazard
Ratio f ür schwere Blutung 0,58, f ür alle Blutungsereignisse 0,45, f ür intra-
kranielle Blutungen 0,51, f ür gastrointestinale Blutungen 0,61).

Kommentar: Leider relativ dünne Datendecke. Gerade f ür die Patienten mit


Leberzirrhose gibt es zu wenige Studien, die sich mit der Frage des Nutzens
einer gerinnungsaktiven Medikation bef assen. Die Daten deuten darauf hin,
dass Patienten mit (kompensierter) Leberzirrhose von einer Antikoagulation
prof itieren und dass möglicherweise direkte orale Antikoagulantien hinsicht lic h
Blutungskomplikationen vorteilhaf t sein könnten.

Neue US-amerikanische Leitlinie zur nicht-varikösen GI-Blutung (34)

Dies nur der Vollständigkeit halber als Hinweis im Telegrammstil. Wesentliche


Punkte der Leitlinie sind (i) Triage der Patienten, einschließlich Scoring (Ambu-
lant, Normalstation, Überwachung/Intensiv), (ii) Kreislauf stabilisierung vor einer
Endoskopie, (iii) Notf allendoskopie erst nach Stabilisierung und im richtigen
„Setting“, (iv) endoskopisch Hämostase mit Injektion, Elektrokoagulation,
Standard-Clip oder OTSC-Clip.

Kommentar: Ähnlich der DGVS-S2K-Leitlinie. Auf grund mehrerer Studien zum


OTSC lohnt dessen Einsatz v. a. bei Rezidivblutungen, aber auch bei
Patienten mit hohem Rezidivrisiko und ausgeprägter Komorbidität.

3.2.3 Enteropathien/Zöliakie

Die Diagnose einer Zöliakie basiert – neben nicht immer charakteristischer


Symptomatik – auf dem Nachweis von Autoantikörpern, zumeist ergänzt um
den Nachweis entzündlicher Alterationen im Duodenum. Welche Bedeutung
aber hat der Nachweis von Antikörpern ohne die klinische Diagnose einer
Zöliakie? Zwei populationsbasierte Studien habe diese Fragestellung durch
Analyse des Langzeitverlauf s von Personen mit Nachweis von Autoantikörpern
untersucht.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 19

Positive Zöliakiemarker: Zöliakie-Diagnose im Verlauf häufig (35)

In einer Studie aus dem Olmsted County, Minnesota, wurden überzählige


Serumproben von 15.551 Erwachsenen (mittleres Alter 47 Jahre) zu zwei etwa
9 Jahre auseinanderliegenden Zeitpunkten auf Zöliakie-Antikörper getestet.
Initial waren 153 Seren positiv (ca. 1 %). Bei positivem Antikörpernachweis
betrug die 10-Jahres-Inzidenzrate f ür die dokumentierte Diagnose einer
Zöliakie 22,01 % (95 %CI 12,12–30,79), bei hochtitrig positivem Nachweis
sogar 30,35 % (95 %CI 11,36–45,28). In 50 % der Fälle persistierten die
Antikörper ohne spätere Zöliakiediagnose, bei 30 % waren die Antikörper zum
zweiten Zeitpunkt nicht mehr nachweisbar. War der Test initial negativ, wurden
zum zweiten Zeitpunkt nur bei 49 Personen (0,32 %) Antikörpertiter nach-
gewiesen. Bei 6 initial negativ getesteten Personen wurde später eine Zöliakie
diagnostiziert (Inzidenzrate 0,06 %; 95 %CI 0,01–0,011). Hohe Antikörpertiter,
weibliches Geschlecht und Autoimmunerkrankungen waren Risikof aktoren f ür
die spätere Diagnose einer Zöliakie.

Positive Zöliakiemarker: Risiko einer Krebserkrankung erhöht (36)

In einer etwas anders auf gebauten populationsbasierten Studie aus Dänemark


wurden 16.776 Biobank-Seren auf Zöliakieantikörper untersucht und nach
einer Zeit von mindestens 5 Jahren mit dem nationalen Krankheitsregister ab-
geglichen. Die Antikörperprävalenz lag ebenf alls bei 1,0 %. Ein Anti-
körpernachweis war signif ikant assoziiert mit (i) jeglichen im Register erf asst en
Krebsdiagnosen (Hazard Ratio 1,57), (ii) gastrointestinalen Tumoren (Hazard
Ratio 2,33), (iii) Endometriumkarzinomen (Hazard Ratio, 3,95), (iv) Mamma-
karzinomen (Hazard Ratio 1,98), (v) Kopf -Hals-Tumoren (Hazard Ratio 3,12).
Die Gesamtsterblichkeit war bei positiver Serologie nicht erhöht.

Gemeinsamer Kommentar: Zwei große populationsbasierte Studien, die eine


ähnliche Seroprävalenz von Zöliakie-Antikörpern auf zeigen. Im Langzeitverlauf
der US-Studie entwickelte jeder f ünf te Seropositive innerhalb von 10 Jahren
eine Zöliakie. Hier könnten aber Diagnosen verpasst worden sein, da nicht
jede seropositive Person weiter diagnostiziert wurde. Die dänische Studie setzt
Seropositivität mit einer (nicht diagnostizierten) Zöliakie gleich. Die Wahrheit
liegt wahrscheinlich in der Mitte. Wenn der alleinige Nachweis von Zöliakie-
Antikörpern mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert wäre, würde dies
viele Fragen auf werf en.

3.3 Leber

3.3.1 Virushepatitiden

Kombinationstherapie der chronischen Hepatitis B mit Tenofovir,


pegyliertem Interferon Alfa-2a und Nukleinsäure-Polymeren (37)

Die Hepatitis-B-Virus-(HBV)-Replikation kann durch eine gut verträgliche


virustatische Dauertherapie ef f ektiv supprimiert werden. Eine f unktionelle
Ausheilung – def iniert als Elimination von HBs-Antigen – ist jedoch mit etwa
1 %/Jahr selten. Auch die Zugabe von pegyliertem Interf eron erhöht die HBs-
Antigen-Clearance auf maximal 10 %. Nukleinsäure-Polymere (NAP) blockie-

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 20 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

ren in vitro und in vivo die Aggregation subviraler Partikel und erhöhen die
Rate der HBs-Antigen-Clearance. In einer Phase-II-Studie über 48 Wochen
wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit einer i. v.-Applikation von NAP
zusätzlich zur Kombinationstherapie mit Tenof ovir/pegyliertem Interf eron alp ha
an 40 Patienten untersucht. Die Gabe von NAP wurde gut vertragen. Eine
f unktionelle Ausheilung der HBV-Inf ektion persistierte bei einem Drittel (14/40)
der Patienten während der Nachbeobachtung von 48 Wochen.

Kommentar: Diese Phase-II-Studie ist zwar weit weg von der klinischen
Anwendung. Dennoch verspricht das Therapieprinzip eine deutlich höhere
Wirksamkeit als die bisher verf ügbaren Therapieoptionen. Diese müssen sich
in der Regel mit einer Suppression der Virusreplikation, im günstigen Falle mit
einer Elimination von HBs-Antigen begnügen. Die komplette Serokonversion ist
eine sehr seltene Ausnahme.

Effektivität und Sicherheit einer Langzeittherapie der HBV-Infektion mit


Nukleos(t)id Analoga (38)

Eine große Multicenterstudie (knapp 300 Zentren weltweit) untersuchte den


Langzeitverlauf unter einer randomisiert zugeteilten Therapie mit Entecavir
(n = 6.216) oder einem „Nicht-Entecavir“-Nucleos(t)id Analogon (n = 6.162).
Die Nachbeobachtungszeit betrug bis zu 10 Jahre. Endpunkte waren Wirksam-
keit und Nebenwirkungsprof il. Es ergaben sich keinerlei Unterschiede hinsic ht -
lich der Ef f ektivität, inklusive des Auf tretens von Krebserkrankungen, einer
HBV-assoziierten Krankheitsprogression oder Mortalität. Auch f ür sekundäre
Endpunkte wie das Auf treten hepatozellulärer oder nicht hepatozellulärer
Karzinome f and sich kein Unterschied. In einer Subgruppe aus China
(n = 5.305) war ein virologisches Ansprechen mit einem deutlich reduzierten
Risiko f ür eine Verschlechterung der Leberf unktion (Hazard Ratio 0,09; 95 % CI
0,038–0,221) oder das Auf treten eines HCC (Hazard Ratio 0,03; 95 %CI
0,009–0,113) assoziiert. Relevante Nebenwirkungen traten bei 12 Patienten
(0,2 %) unter Entecavir und 50 Patienten unter Nicht-Entecavir-Medikation
(0,8 %) auf .

Kommentar: Beeindruckende Daten mit großer Patientenzahl und langer


Nachbeobachtung, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer antiviralen
Langzeittherapie der HBV-Inf ektion belegen. Auf eine lauf ende Debatte zum
möglichen Unterschied zwischen Entecavir und Tenof ovir bzgl. der Häuf igkeit
des Auf tretens hepatozellulärer Karzinome kann hier nicht eingegangen
werden – die Diskussion ist noch nicht beendet.

HBV-Reaktivierung unter immunsuppressiver Therapie der rheumatoiden


Arthritis (39)

In einer Registerstudie aus Taiwan wurden 1.494 Patienten mit rheumatoider


Arthritis identif iziert, von denen bei 925 eine „ausgeheilte“ Hepatitis B doku-
mentiert worden war. Eine „reverse Serokonversion“ (erneuter Nachweis von
HBsAg) wurde bei 17 der initial HBs-Antigen-negativen Patienten nach im
Mittel 10 Jahren (20–264 Monate) beobachtet. Bei vier dieser Patienten waren
vor Beginn der Immunsuppression sogar anti-HBs-Antikörper nachweisbar
gewesen. Klinisch machte sich die reverse Serokonversion bei der Hälf te der
Patienten mit einer Erhöhung der Leberwerte bemerkbar, bei drei Patienten
kam es zu einer hepatischen Dekompensation.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 21

Kommentar: Trotz geringer Fallzahl besticht die Studie durch die lange Nach-
beobachtungszeit und soll noch einmal daran erinnern, dass die HBV-
Diagnostik zum Standard vor Einleitung einer jeglichen Immunsuppression
(oder Chemotherapie) gehört und dass bei Transaminasenanstieg in einer
solchen Konstellation selbst nach vielen Jahren immer auch an eine HBV-
Reaktivierung gedacht werden sollte. In Hochrisikosituationen (z. B. bei B-Zell-
depletierenden Therapien) ist eine prophylaktische Virustatikatherapie ohnehin
empf ohlen.

Therapie einer Hepatitis C mit „direct acting antivirals“ (DAA) bei


Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) (40)

Diese Frage ist vor allem dann relevant, wenn ein Hepatitis-C-assoziiertes
HCC kurativ behandelt werden konnte und das Risiko f ür ein Zweitkarzinom
durch eine antivirale Therapie reduziert werden soll. In einer Metaanalyse von
55 Studien (f ast alles Beobachtungsstudien) mit 5.522 Patienten mit Hepatitis
C und HCC betrug das komplette virologische Ansprechen 88,3 % (95 %CI
86,1–90,4). Es war höher, wenn das HCC zuvor erf olgreich therapiert wurde
(90,4 %; 95 %CI 88,3–92,4).

Kommentar: Die Metaanalyse behandelt eine relevante Fragestellung, sie ist


aber leider wegen der Qualität der eingeschlossenen Studien schlecht zu
interpretieren. Immerhin scheint sich zu bestätigen, dass die Diagnose eines
HCC die Ef f ektivität einer antiviralen Therapie geringf ügig reduziert, vor allem
dann, wenn das HCC nicht kurativ therapiert werden konnte. Das ACG Clinical
Practice Update 2019 (https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.02.046) empf iehlt ,
mit der antiviralen Therapie bis zum Abschluss der Tumortherapie bzw. bis
zum Erreichen einer 4–6-monatigen kompletten Remission zu warten.

Das HCC-Risiko nach erfolgreicher Therapie der Hepatitis C persistiert


für mindestens 10 Jahre (41)

In einer großen Registerstudie der Veterans Health Administration (Veteranen


der US-Armee) wurden 48.135 Patienten identif iziert, bei denen eine erf olg-
reiche Therapie ihrer HCV-Inf ektion dokumentiert worden war (29.033 mit
DAA-Therapie, 19.102 mit Interf eron-basierter Therapie). In der mittleren
Nachbeobachtung von 5,4 Jahren wurden 1.509 HCC diagnostiziert. Diese
waren mit der prätherapeutischen Diagnose einer Leberzirrhose, vor allem
aber mit einem hohen FIB-4-Score (laborchemischer Score zur Berechnung
der Wahrscheinlichkeit einer Leberf ibrose/-zirrhose) assoziiert. So betrugen die
jährlichen Inzidenzen bei Zirrhose f ür hohe vs. niedrigere FIB-4-Scores 3,7 %
vs. 1,16 %. Nach Therapie mit DAA reduzierte sich das Risiko von 3,8 % pro
Jahr im ersten auf 2,4 % im vierten Jahr (Ende der Nachbeobachtung). Auch
10 Jahre nach erf olgreicher Interf eron-basierter Therapie verblieb ein HCC-
Risiko von über 2 %/Jahr (bei Zirrhose mit hohem FIB-4-Score). Patienten
ohne Zirrhose, aber mit hohem prätherapeutischem, v. a. aber mit hohem
posttherapeutischem FIB-4-Score hatten ebenf alls ein erhöhtes HCC-Risiko
(1,22 % vs. 2,39 % pro Jahr).

Kommentar: Somit müssen auch nach erf olgreicher antiviraler Therapie


Patienten mit Hepatitis-C-assoziierter Zirrhose, v. a. aber auch Patienten mit
hohem FIB-4-Score wegen eines jährlichen HCC-Risikos von > 2 % weiter in
der HCC-Überwachung bleiben. Möglicherweise gibt es einen Unterschied

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 22 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

zwischen DAA und Interf eron-basierter Therapie. Hierf ür reichte die Nach-
beobachtungszeit nicht aus.

Fazit für die Praxis: Eine Fortf ührung des HCC-Screenings bei allen
Patienten mit Zirrhose sei, wie auch in den aktuellen Leitlinien der
Fachgesellschaf ten, dringend empf ohlen. Ein interessantes Detail ist die
Relevanz des FIB-4-Scores, den man einf ach online errechnen lassen kann
(http://gihep.com/calculators/hepatology/fibrosis-4-score/).

An die „Klug Entscheiden“-Initiative der Deutschen Gesellschaf t f ür Innere


Medizin sei erneut erinnert: „Allen Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus-asso-
ziierten Leberzirrhose (inklusive aller Patienten mit Leberzirrhose nach
erf olgreicher HCV-Eradikation) ... sollte eine Früherkennungsuntersuchung ...
angeboten werden ... „ (https://www.klug-entscheiden.com).

Kurznachrichten

Leber und COVID-19 (42)

In diesem Übersichtsartikel sind die aktuellen Daten zu Leber und COVID-19


zusammengef asst: bis zu 10 % der COVID-19-Patienten haben eine chroni-
sche Lebererkrankung, bis zu 50 % der Patienten mit COVID-19 weisen
Zeichen der Leberschädigung bis hin zum akuten Leberversagen mit hoher
Mortalität auf . Die Ursachen der Leberbeteiligung sind unklar; diskutiert werden
eine direkte zytopathische Schädigung, indirekte immunologische Effekte o d er
eine Schädigung im Rahmen der Sepsis oder der medikamentösen Therapie.
Der f ür den Viruseintritt in die Zelle wichtige Angiotensin-converting-enzyme-2-
Rezeptor wird in der Leber auch auf Endothelzellen und Cholangiozyten
exprimiert.

Zulassung von Bulevirtid (Myrcludex B) zur Therapie der Hepatitis D (43)

Im letzten Jahr hatten wir Daten zu Myrcludex B (Bulevirtid), einem subkutan


verabreichten Peptid, vorgestellt. Diese Substanz interagiert mit NTCP (Natri-
um Taurocholat Cotransporting Polypeptide) und verhindert so die Auf nahme
des Hepatitis-B/-D-Virus in die Hepatozyten. Das Präparat ist seit Juni in
Europa zur Therapie der chronischen Hepatitis D zugelassen.

Verlauf der Hepatitis-E-Virus-Infektion (44)

Die Hepatitis E ist in den meisten Fällen eine endemische Zoonose, die einen
akuten selbstlimitierten Verlauf nimmt. In einer retrospektiven Studie aus
Schottland zeigte sich, dass die Erkrankung einen schweren Verlauf nehmen
kann, sof ern eine relevante Komorbidität vorbesteht. Insbesondere Patienten
mit vorbestehender hämatologischer Systemerkrankung oder Leberzirrhose
wiesen ein 40–50-f ach erhöhtes Mortalitätsrisiko auf . Relevante neurologische
Erkrankungen wurden bei immerhin 7 % der Fälle mit schwerem Verlauf (?)
dokumentiert.

3.3.2 Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

Das Spektrum der NAFLD reicht von der Lebersteatose über die nicht-
alkoholische Steatohepatitis hin zu Fibrose und Zirrhose mit einem deutlich
erhöhten Risiko f ür die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms. Die

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 23

Erkrankung lässt sich durch Gewichtsreduktion gut beeinf lussen, was nach
bariatrischer Operation eindrucksvoll gezeigt werden konnte. Darüber hinaus
werden verschiedene medikamentöse Therapieansätze untersucht. Obetichol-
säure nimmt hier aktuell die „pole position“ ein.

Interimsanalyse der REGENERATE-Studie mit Obeticholsäure (45)

Obeticholsäure aktiviert den Farnesoid-X-Rezeptor und zeigt im Tiermodell und


in Phase-II-Studien anti-inf lammatorische und anti-f ibrotische Ef f ekte. Aktuell
wurde die Interimsauswertung einer placebokontrollierten Phase-III-Studie an
insgesamt 1.968 Patienten mit bioptisch gesicherter NASH und Leberf ibrose
(F1-F3) publiziert. Die Zwischenauswertung nach 18 Monaten umf asste 931
Patienten (Placebo n = 311; Obeticholsäure 10 mg n = 312; Obeticholsäure
25 mg n = 308). Signif ikante Unterschiede ergaben sich im primären Endpunk t
der histologisch dokumentierten Regression der Fibrose ohne Zunahme der
Inf lammation (12 % vs. 18 % vs. 23 %). Der zweite primäre Endpunkt (histolo-
gisch dokumentierte Regression der Inf lammation ohne Zunahme der Fibro s e)
wurde verf ehlt (8 % vs. 11 % vs. 12 %). In den sekundären Endpunkten war
ein deutlicher Ef f ekt auf Einzelkomponenten des „non-alcoholic f atty liver
disease activity score“ (NAS-Score) zu sehen. Nebenwirkungen (in der
Gesamtgruppe) waren Juckreiz mit 19 % unter Placebo vs. 51 % unter 25 mg
Obeticholsäure und ein Anstieg des LDL-Cholesterols (7 % vs. 17 %).

Abb. 8: Interimsanalyse von 931 Patienten der REGENERATE-Studie. Es ist nur der
primäre Endpunkt Verbesserung der Fibrose signifikant; hinsichtlich der Regression der
Entzündung konnte lediglich ein Trend aufgezeigt werden. Younossi ZM et al., T h e Lan c et
2019; 394; 2184-96 (45).

Kommentar: Die REGENERATE-Studie ist die erste medikamentöse Phase-


III-Studie, die in der Interimsanalyse einen positiven Ef f ekt auf harte
histologische Endpunkte wie Fibrose (und – weniger ausgeprägt – auch auf
Inf lammation) belegt. Eine solche medikamentöse Inhibition von Inf lammation

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 24 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

und Fibrogenese ist natürlich auch f ür andere chronisch entzündliche Leber-


erkrankungen (z. B. die primär sklerosierende bzw. die biliäre Cholangitis) ein
attraktiver Therapieansatz. Die Therapie verursachte bei der Hälf te der
Patienten Juckreiz. Dies könnte f ür eine Langzeittherapie und f ür die Therapie
cholestatischer Lebererkrankungen ein Problem werden.

Weitere Phase-II-Studien zur medikamentösen Therapie der NASH (46–53)

Neben der REGENERATE-Studie sind weitere Phase-II-Studien publiziert


worden, die nicht im Detail vorgestellt werden können. Wir haben sie in der
nachstehenden Tabelle kursorisch zusammengef asst (Tab. 1).

Substanz, Route Substanz Anzahl; Zielgruppe Ergebnis


(Literatur) (Mechanismus) Design
Belapectin, i. v. Galectin-3 Inhibitor N = 16; NASH Zirrhose Negativ
(46) (Galectin-3 bei Leberfibrose ↑↑) 1:1:1 portale Hypertension Zirrhose
Portaldruck

Emricasan, p. o. Pan Caspase Inhibitor N = 263; NASH Zirrhose Negativ


(47) (antiapoptotische und 1:1:1:1 portale Hypertension Zirrhose
antiinflammatorische Effekte) Portaldruck

Resmetirom, Thyroid Hormon Rez.-β Agonist N = 125; NASH Fibrose 1–3 Positiv
p. o. (Fettmetabolismus ↑) 2:1 Steatose (≥ 10 %) Steatose ↓
(48)
Aldafermin, s. c. FGF19 Analogon N = 78; NAS-Score ≥ 4 Positiv
(49) (FGF19 bei Metabol. Syndrom↓) 2:1 NASH Fibrose 2–3 Steatose ↓
Steatose ≥ 8 %

DGAT2-AS, s. c. Antisense Blockade von N = 44; (klinisch) Positiv


(50) Diacylglycerol-O-Acyltransferase 2:1 Adipositas/Diabetes Steatose ↓
(Lipidmetablismus) Steatose ≥ 10 %
Volixibat, p. o. Gallensäurentransporter (ASBT) N = 197; Steatose ≥ 5 % Negativ
(51) Antagonist (antiinflammatorisch) 1:1:1:1 NASH Steatose
Keine Zirrhose NASH

Cenicriviroc, C-C Chemokin Rezeptor 2/5 N = 289; NAS-Score ≥ 4 Negativ


p. o. Antagonist (antiinflammatorisch) 1:1 NASH Fibrose 1–3 Fibrose
(52)

Nor- UDCA, p. o. Nor Ursodesoxycholsäure N = 198; (klinisch) Positiv


(53) (antiinflammatorisch) 1:1:1 NAFLD ALT ↓

Tab. 1: Übersicht über aktuelle placebokontrollierte Phase-II-Studien zur medikamentösen


Therapie der NASH. Positive Effekte wurden nur für die Steatose gezeigt (46–53).

Kommentar: Bemerkenswert ist, dass nur f ür die Obeticholsäure ein Ef f ekt auf
die Fibrose dokumentiert werden konnte. Die Gründe hierf ür sind vielf ältig und
reichen von einer suboptimalen Dosierung über eine unzureichende
Konzentration der Substanzen (durch veränderte Leberperf usion bei Zirrhose)
bis hin zu relativ kurzer Therapiedauer bzw. Nachbeobachtungszeit.

Therapie der NASH: bariatrische Chirurgie (54)

Die beste Therapie der NASH ist immer noch die – diätetisch schwer,
chirurgisch hingegen of t zu erreichende – Gewichtsreduktion. Im letzten Jahr
hatten wir einen Mangel an prospektiven Studien zur bariatrischen Chirurgie

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 25

beklagt, in diesem Jahr ist unsere Bitte erhört worden. Eine prospektive
Beobachtungsstudie aus Frankreich analysierte Registerdaten von 180
Patienten (2/3 weiblich) mit histologisch gesicherter NASH und bariatrischer
Operation. Indikationen zur Chirurgie waren ein BMI > 40 kg/m2 oder ein BMI
> 35 kg/m2 mit mindestens einem weiteren Risikof aktor. Die häuf igste Opera-
tion war der Magenbypass (66,1 %). Nach 5 Jahren wurden 64/94 Patienten
(68 %) erneut biopsiert. Der Endpunkt Rückgang der Inf lammation ohne
Verschlechterung der Fibrose wurde bei 84 % dieser Patienten erreicht und
war mit der Gewichtsreduktion assoziiert.

Abb. 9: Histologische Besserung nach 5 Jahren bei 64 von 94 Patienten, bei denen
Biopsien verfügbar waren. Lassailly G et al., Gastroenteterology 2020. DOI:
10.1053/j.gastro.2020.06.006 (54).

Kommentar: Auch wenn es sich wieder „nur“ um Daten einer Beobachtungs-


studie handelt: sie belegen eindrucksvoll die Wirksamkeit einer Gewichtsab-
nahme in der Therapie der NASH. Es drängt sich der – verbotene – Vergleich
zu den oben auf gef ührten Medikamentenstudien auf . Aber vielleicht nimmt d er
Ef f ekt der medikamentösen Therapie im Lauf e der Jahre noch zu, vor allem
dann, wenn man den Patienten noch diätetisch zu einer Gewichtsreduktion
verhelf en könnte.

AGA Clinical Practice Update zum HCC-Screening bei NAFLD (55)

In diesem Update sind noch einmal die aktuell bekannten Fakten zusammen-
gestellt, insbesondere, dass das HCC-Risiko bei Fibrose/Zirrhose oder deutlich
erhöhten Fibroseindizes wie NAFLD-Score oder FIB-4-Score (vgl. Skript 2019)
klar erhöht ist und das f ür diese Patienten ein halbjährliches Screening mit
Bildgebung (+/- Bestimmung des AFP-Serumspiegels) empf ohlen wird. Nota
bene: bei vielen Patienten (geschätzt 20 %) dürf te der primär zu bevorzugend e
transabdominelle Ultraschall z. B. bei Adipositas nicht in ausreichender
Qualität durchf ührbar sein – hier wird dann eine MRT-Untersuchung empf oh-
len. Im Übrigen wird empf ohlen, Übergewicht, Diabetes und Dyslipidämie zu
therapieren und andere Noxen (Nikotin, Alkohol) zu meiden.

Kommentar: Wichtige Empf ehlungen – wenn es denn so einf ach wäre, diese
im Alltag umzusetzen. Vor allem die Gewichtsreduktion ist problematisch. Die
Leitlinie empf iehlt hier ausdrücklich, auch die bariatrische Chirurgie mit in die
Dif f erentialtherapie einzubeziehen.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 26 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

3.3.3 Leberzirrhose

Therapie bei refraktärem Aszites (56,57)

Therapieref raktäre Aszites ist eine gef ürchtete Komplikation der Leberzirrhose
und Prädiktor einer schlechten Prognose. Sof ern die Transplantation oder ein
transjugulärer intrahepatischer Stent Shunt (TIPS) nicht inf rage kommen,
verbleibt nur die repetitive großvolumige Parazentese – f ür Patienten und Arzt
eine äußerst unbef riedigende Situation. Wegen häuf iger Dysf unktion kommen
peritoneo-venöse Shunts nicht mehr zu Einsatz.

Metaanalyse zur implantierbaren Aszitespumpe (56)

Eine Mini-Metaanalyse von neun publizierten Studien (davon 8 Fallserien) mit


206 Patienten und einer Nachbeobachtungszeit von 6–24 Monaten zeigt, dass
bei 62 % der Patienten im weiteren Verlauf auf Parazentesen verzichtet
werden konnte. Dreiviertel der Patienten hatten mindestens eine Komplikation:
30 % entwickelten ein akutes Nierenversagen, 27 % eine Peritonitis (trotz
dauerhaf ter Antibiotikaprophylaxe in der Mehrzahl der Studien), 20 % Harn-
wegsinf ekte, bei einem Viertel der Patienten musste die Pumpe wieder
explantiert werden. Dennoch konnten 14 % der Patienten noch einer
Transplantation zugef ührt werden.

Kommentar: Diese Mini-Metaanalyse schließt sehr heterogene Studien ein.


Dennoch tritt das Problem der Pumpentherapie bei schwerkranken Patienten
mit f ortgeschrittener Leberzirrhose klar zutage: der Preis relevanter Neben-
wirkungen bei 3 von 4 Patienten erscheint def initiv zu hoch.

Implantierbarer Katheter zur palliativen Aszitesdrainage (57)

In einer auf 3 Monate angelegten Machbarkeitsstudie aus England wurden


Patienten zur Therapie mit einer implantierten Drainage (n = 17) oder einer
repetitiven Parazentese (n = 19) randomisiert. Nach drei Monaten war ein
Drittel der Patienten verstorben. Signif ikante Unterschiede ergaben sich bzgl.
der Anzahl stationär durchgef ührter Parazentesen und der deutlichen
Kostenreduktion wegen eingesparter Krankenhaustage. Bei Studienende
waren die Serumalbuminspiegel in der Interventionsgruppe (die keine
Albuminsubstitution erhalten hatte) geringer als in der Parazentesegruppe.
Eine relevante Verschlechterung der Nierenf unktion wurde nicht dokumentiert.
Komplikationen traten als selbstlimitierende Leckage/Inf ektion der Austrittstelle
bei implantierter Drainage häuf iger auf (41 % vs. 11 %), hingegen war die
Peritonitisrate nicht signif ikant unterschiedlich (1/17 vs. 2/19).

Kommentar: Diese Studie belegt an einem hochpalliativen Patientenkollektiv


(30 % sind innerhalb von drei Monaten verstorben), dass bei entsprechender
häuslicher Versorgung eine implantierte Aszitesdrainage Krankenhaustage
einspart. Ob der implantierte Katheter f ür den Patienten eine Verbesserung der
Lebensqualität darstellt, wurde nur inkomplett erf asst und bleibt f raglich.
Gerade dieser Aspekt sollte aber bei einer palliativmedizinischen Studie (die
primär auf Lebensqualität zielt) im Vordergrund stehen.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 27

Sekundärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung mit endoskopischer


Ligaturtherapie und Carvedilol oder nichtselektiven Betablockern (58)

Betablocker sind Standard in der Primär- und Sekundärprävention einer


Ösophagusvarizenblutung, da sie zu einer Senkung des portalvenösen
Druckes f ühren. In einer Metaanalyse von neun prospektiv randomisierten
placebokontrollierten Studien mit 802 Patienten (402 Carvedilol/400 nicht
selektive Betablocker) war Carvedilol deutlich überlegen hinsichtlich der
Endpunkte Rezidivblutung (Odds Ratio 0,53; 95 %CI 0,38–0,75), Reduktion
der Varizengröße (Odds Ratio 4,40; 95 %CI 2,64–7,34), Komplikationen (Odds
Ratio 0,39; 95 %CI 0,28–0,53) und Nebenwirkungen (Odds Ratio: 0,37;
95 %CI 0,25–0,56). Herzf requenzabsenkung und Gesamtmortalität waren aber
nicht unterschiedlich.

Kommentar: Die Metaanalyse stellt den Vorteil f ür Carvedilol noch einmal


heraus. Sof ern sie vom Blutdruck her toleriert wird, sollte dieser Substanz
gegenüber Propranol (oder Nadolol) der Vorzug gegeben werden.

3.3.4 Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

ASS in der Prävention des Hepatitis-B oder -C-assoziierten HCC (59)

Im letzten Jahr hatten wir asiatische Daten zu diesem Thema vorgestellt,


aktuell gab es eine Registerstudie aus Schweden. Zwischen 2005 und 2015
wurden Patienten mit chronischer Hepatitis B/C erf asst (n = 50.275 ohne ASS;
n = 14.205 mit low dose ASS). In 8 Jahren Nachbeobachtung war die
kumulative HCC-Inzidenz in der ASS-Gruppe geringer (4,0 % vs. 8,3 %;
Hazard Ratio 0,69; 95 %CI 0,62–0,76); der Ef f ekt war bei einer ASS-Einnahme
von mehr als 5 Jahren deutlicher (Hazard Ratio 0,57; 95 %CI 0,42–0,70). Die
leberspezif ische 10-Jahres-Mortalität betrug 11,0 % vs. 17,9 % (Hazard Ratio
0,73; 95 %CI 0,67–0,81). Das Blutungsrisiko war nicht erhöht.

Abb. 10: Über die Zeit kumulierte leberspezifische Mortalität der schwedischen Register-
studie. Simon TG et al., N Engl J Med 2020; 382: 1018 (59).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 28 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

Gemeinsamer Kommentar: An ASS a day keeps the HCC away? Immerhin


gibt es jetzt Daten aus verschiedenen Ethnien bzgl. der Hochrisikogrup p e v on
Patienten mit chronischer Virushepatitis. ASS hilf t eben gegen f ast alles – er-
f reulich auch, dass das Risiko einer Blutung nicht angestiegen ist.

3.3.5 Last, but not least: Varia

Genetische Polymorphismen und Leberkrankungen (60)

Obwohl eine Vielzahl klinischer Risikof aktoren bekannt ist, bleibt doch das
individuelle Risiko f ür das Auf treten einer relevanten Lebererkrankung
(Zirrhose, HCC) f ür Patienten mit Fettlebererkrankung unklar. In einer
populationsbasierten Studie wurden zwei große Biobanken (Kopenhagen,
n = 110.761 und UK Biobank n = 334.691) hinsichtlich der Assoziation von
Genpolymorphismen mit Markern einer Lebererkrankung und ICD-Diagnosen
von Leberzirrhose und HCC analysiert. Die Polymorphismen (vollständige
Namen am Ende des Textes) von PNPLA3 (p.I148M), TM6SF2 (p.E167K) und
HSD17B13 (rs72613567) sind mit Steatohepatitis und HCC assoziiert. Das
Vorhandensein der drei Polymorphismen wurde zu einem Scorewert addiert
(maximal 6 Punkte, wenn alle drei Polymorphismen biallelisch vorlagen). In d er
Analyse der Datenbanken ergab sich im Vergleich der Scorewerte 0 vs. 6 f ür
die Diagnose Zirrhose eine Odds Ratio von 12 (95 %CI 7,7–19); f ür die
Diagnose HCC betrug die Odds Ratio sogar 29 (95 %CI 17–51).

PNPLA3: patatin-like phospholipase domain-containing protein (Adiponutrin)


TM6SF2: transmembrane 6 superfamily member 2
HSD17B13: hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13

Kommentar: Diese Daten könnten eine gute Ergänzung der bekannten


klinischen Risikof aktoren (Adipositas, Diabetes usw.) sein und das Risiko f ür
die Entstehung einer relevanten Lebererkrankung (Leberzirrhose/HCC) indivi-
duell besser eingrenzen. Ob diese Inf ormation dann einen Nutzen f ür den
Krankheitsverlauf erbringt, dürf te wesentlich von der Verf ügbarkeit ef f ektiver
Therapien der NAFLD abhängen.

Primär biliäre Cholangitis (PBC): Ursodeoxycholsäure (UDCA) hoch-


effektiv (61)

Die Gabe von UDCA ist der Standard in der Therapie der PBC. Eine Analyse
der Global PBC Study Group mit beeindruckenden 3.902 Patienten und einer
Nachbeobachtung von 7,8 Jahren untermauert noch einmal die Wirksamkeit
dieser Therapie. UDCA reduzierte das Risiko f ür eine Transplantation oder ein
Versterben um mehr als die Hälf te (Hazard Ratio 0,46; 95 %CI 0,40–0,52); das
transplantatf reie 5-Jahres-Überleben betrug 81 % (95 %CI 79–82). Die
„number needed to treat“ (NNT), um eine Transplantation oder einen Tod in 5
Jahren zu verhindern, betrug 11 (95 %CI 9–13). Die NNT halbierte sich in den
Subgruppen von Patienten mit Leberzirrhose oder hohen Werten f ür die
Alkalische Phosphatase.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin Seite 29

Abb. 11: Abnahme der „number needed to treat“ (Anzahl von Patienten, die mit UDCA
therapiert werden müssen, um eine Transplantation oder einen Tod zu verhindern) über d i e
Behandlungsdauer. Harms MH, et al., Gut 2020; 69:1502 (61).

Kommentar: Die Daten aus einem großen Register belegen eindrucksvoll, wie
wichtig die konsequente Therapie mit UDCA bei dieser relativ seltenen Er-
krankung ist. Insbesondere Patienten mit deutlicher Cholestase und f ortge-
schrittener Erkrankung/Zirrhose prof itieren (NNT 4–5). Außerdem nimmt die
NNT über die Behandlungsdauer weiter ab, so dass Patienten mit PBC unbe-
dingt lebenslang mit UDCA behandelt werden müssen.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 30 Gastroenterologie I, F. L. Dumoulin

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57. Macken L, Bremner S, Gage H, Touray M, Williams P, Crook D, et al. Randomised clin ica l
trial: palliative long-term abdominal drains vs large-volume paracentesis in refractory ascites
due to cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(1):107-22.
58. Yang J, Ge K, Chen L, Yang JL. The efficacy comparison of carvedilol plus endoscopic
variceal ligation and traditional, nonselective β-blockers plus endoscopic variceal ligation in
cirrhosis patients for the prevention of variceal rebleeding: a meta-analysis. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 2019;31(12):1518-26.
59. Simon TG, Duberg AS, Aleman S, Chung RT, Chan AT, Ludvigsson JF. Association of
Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality. N Engl J Med.
2020;382(11):1018-28.
60. Gellert-Kristensen H, Richardson TG, Davey Smith G, Nordestgaard BG, et al. Co mb in e d
Effect of PNPLA3, TM6SF2, and HSD17B13 Variants on Risk of Cirrhosis and
Hepatocellular Carcinoma in the General Population. Hepatology. 2020 Mar 19. doi:
10.1002/hep.31238.
61. Harms MH, de Veer RC, Lammers WJ, Corpechot C, Thorburn D, Janssen HLA, et al.
Number needed to treat with ursodeoxycholic acid therapy to prevent liver transplantation or
death in primary biliary cholangitis. Gut. 2020;69(8):1502-9.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 1

4 GASTROENTEROLOGIE II

4.1 Kolorektales Karzinom (CRC)


4.1.1 Systemische Prävention: Lif estyle und mehr
4.1.2 CRC-Inzidenz und -Screening
4.1.3 Besondere Risikogruppen

4.2 Entzündungen des Darms


4.2.1 Divertikelkrankheit
4.2.2 Chronisch-entzündliche Darmkrankheiten (CED)
4.2.2.1 Entwicklungstrends und Pathomechanismen der CED
4.2.2.2 Medikamentöse Therapie der CED
4.2.2.3 Ernährung als Therapie der CED?

4.3 Funktionsstörungen und Mikrobiom


4.3.1 Reizdarmsyndrom (RDS)
4.3.2 Opioid-induzierte Obstipation (OIC)
4.3.3 Mikrobiom: Fäkaler Mikrobiomtransf er (FMT)

4.4 Akute Pankreatitis


4.4.1 Ursachen und Pathomechanismen
4.4.2 Therapie
4.4.3 Langzeitkomplikationen

4.5 Chronische Pankreatitis; Pankreasinsuffizienz


4.5.1 Klinische Manif estation und Verlauf
4.5.2 Langzeitkomplikationen

4.6 Pankreaskarzinom
4.6.1 Prävention
4.6.2 Frühdiagnose

4.7 Literatur

Interessenkonflikte
Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages nicht von
wirtschaf tlichen Interessen leiten ließ. Er legt die f olgenden potenziellen
Interessenkonf likte of fen:

Vortragstätigkeit, Beratertätigkeit, Forschungsunterstützung: Dr. Falk, Med ic e,


Mylan, Nordmark, Synf ormulas

Ich danke meinen Kollegen Rainer Porschen (Bremen) und Andreas Stallmach
(Jena) f ür ihre wertvolle Unterstützung bei der Vorbereitung dieses
Manuskripts.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 2 Gastroenterologie II, P. Layer

4.1 Kolorektales Karzinom (CRC)

4.1.1 Systemische Prävention: Lifestyle und mehr

Eine gesunde Lebensweise mindert das CRC-Risiko (1)

Eine Fall-Kontroll-Studie untersuchte den Einf luss von modif izierbaren


exogenen Lif estyle-Faktoren (Rauchen, Alkoholgenuss, Ernährung, körperliche
Aktivität und BMI) auf das CRC-Risiko in einem Kollektiv von 4.092 CRC-
Patienten und 3.032 Personen ohne CRC (Kontrollen) im Vergleich zu
endogenen genetischen Einf lussfaktoren. Die Analysen zeigen, dass das CRC-
Risiko durch einen gesünderen „Lif estyle“ erheblich reduziert werden kann: bis
zu 45 % aller CRCs könnten hierdurch verhindert werden, und zwar ganz
unabhängig vom genetischen Prof il (Abb. 1).

Abb. 1: Das kolorektale Karzinomrisiko wird durch den individuellen Lifestyle beeinflusst.
Nach Carr PR et al., Gastroenterology 2018;155:1805-15 (1).

Kommentar: Eine gesunde Lebensweise kann somit tatsächlich das Risiko


reduzieren, an einem CRC zu erkranken. Ob diese Ef f ekte tatsächlich die in
dieser retrospektiven Studie beobachteten Größenordnungen erreichen,
erscheint zwar zweif elhaf t. Immerhin aber korrespondieren die Ergebnisse mit
der bereits im letzten Jahr vorgestellten Analyse des Verlauf s nach kurativer
Operation eines CRC, welcher ebenf alls mit Normalisierung des Körper-
gewichtes, systematischer körperlicher Aktivität und gemüsereicher Ernährung
signif ikant günstiger ist.

Vitamin-D-Einnahme reduziert das Karzinomrisiko nicht (2)

Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass eine verminderte Serum-


konzentration an Vitamin D3 zu einem erhöhten Karzinomrisiko f ühren kann.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 3

Die randomisierte Placebo-kontrollierte VITAL-Studie untersuchte den Einf lus s


der Einnahme von Vitamin D3 (Cholecalcif erol, 2.000 IU/d) und von Omega-3-
Fettsäuren (1 g/d) auf die Inzidenz von Karzinomen und kardiovaskulären
Erkrankungen bei Männern > 50 Jahre und bei Frauen > 55 Jahre (n = 25.871,
medianes Follow-up 5,3 Jahre) in einem 2 x 2 Design. Die aktuelle Analyse
evaluiert die Ef f ekte einer Vitamin-D3-Einnahme. Unter der Vitaminsupplemen-
tation stieg die Konzentration von 29,8 ng/ml auf 41,8 ng/ml nach 1 Jahr an, in
der Placebogruppe veränderte sich die Vitaminkonzentration nicht. Karzinome
traten bei 1.617 Personen auf (793 in der Vitamin-D-Gruppe und 824 in der
Placebo-Gruppe; HR 0,96, p = 0,47). Auch in den einzelnen Karzinomsubtypen
ließ sich kein Ef f ekt der Vitamineinnahme nachweisen, dies galt auch f ür das
kolorektale Karzinom (HR 1,09).

Kommentar: Die negativen Ergebnisse dieser randomisierten Studie scheinen


zwar den epidemiologischen Beobachtungen zu widersprechen, nach denen
erhöhte Vitamin-D-Spiegel mit einem verminderten Karzinomrisiko assoziiert
sind. Sie untermauern aber f rühere Beobachtungen (s. u. a. Update 2019).
Andererseits kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Supplementations-
dauer mit 5 Jahren und/oder die Nachbeobachtungszeit zu kurz sind, um
antiprolif erative Ef fekte einer Vitamin-D-Gabe erf assen zu können.

Fazit: Es bestätigt sich immer wieder, dass auch mehrjährige Zuf uhr von
Nahrungsergänzungsmitteln die Def izite einer jahrzehntelang nicht ausrei-
chend balancierten Ernährung weder ausgleichen noch diese ersetzen kann.
Deswegen darf auch der mögliche präventive Ef f ekt einer (meist ja eher
kurzf ristigen) Ernährungsumstellung („bewusst“; „mediterran“; etc.) nicht über-
schätzt werden; er erreicht keinesf alls den eines (endoskopischen) Vorsorge-
Screenings.

4.1.2 CRC-Inzidenz und -Screening

Abnehmende CRC-Häufigkeit durch Vorsorgekoloskopien (3,4)

Als Folge zunehmender Früherkennungsmaßnahmen, insbesondere der


Screening-Koloskopie, nimmt die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei
Personen über 55 Jahren derzeit stetig ab (3). Der Ef f ekt konnte vor allem
auch durch gezielte Koloskopie-Einladungsprogramme („Outreach“) eindruck s -
voll gesteigert werden (4) (s. auch Updates 2018, 2019). Diese Entwicklung
umf asst allerdings nicht jüngere Altersgruppen (s. u.).

Positiver Stuhltest und Timing der nachfolgenden Koloskopie (5)

In einer Studie des taiwanesischen Screeningprogramms an 39.346 Personen


(Alter: 50–69 J.) mit positivem f äkalen Immuntest (FIT) wurde untersucht,
inwieweit die Dauer des Intervalls zwischen einem positiven FIT und Durch-
f ührung der konsekutiven Koloskopie das Risiko beeinf lusst, dass dabei ein
Adenom, bereits ein CRC oder sogar ein f ortgeschrittenes CRC (Stadium III–
IV) gef unden wird. Die Rate der Adenome war vom Zeitintervall unbeeinf lusst.
Bei 2.003 Patienten wurde ein CRC gef unden, davon bei 445 Patienten bereits
mit Stadium III–IV. Verglichen mit der Durchf ührung einer Koloskopie innerhalb
der nächsten 3 Monate nach einem positiven FIT war bei mehrmonatiger Ver-
zögerung das CRC-Risiko signif ikant, und zwar zeitabhängig, erhöht; in der
Untergruppe mit Verschiebung der Koloskopie um 1 Jahr war das CRC-Risiko

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 4 Gastroenterologie II, P. Layer

bereits verdoppelt, das f ür f ortgeschrittene CRC (III–IV) sogar verdreif acht


(Abb. 2).

Abb. 2: Wie dringend muss bei positivem Stuhltest (FIT) koloskopiert werden? Nach Lee
YC, et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:1332–40 (5).

Kommentar: Adenome und Karzinome bluten umso öf ter, je weiter f ort-


geschritten sie sind. Daher ist der Nachweis von f äkalem Blut immer als Alarm-
zeichen zu betrachten. In der deutschen S3-Leitlinie wird f olgende Empfehlung
ausgesprochen: „Ein positives Testergebnis macht die endoskopische Unter-
suchung des gesamten Dickdarmes erf orderlich“. Aussagen über das einzu-
haltende Intervall zwischen positivem FIT und Koloskopie werden nicht
gemacht.

Die vorliegenden Daten bestätigen die Strategie, einen Patienten nach


positivem Test unverzüglich zu koloskopieren; längere Verzögerungen haben
potentiell erhebliche Auswirkungen auf die Prognose.

Acetylsalicylsäure und orale Antikoagulantien beeinflussen die


Ergebnisse des FIT (6,7)

In einer norwegischen Studie wurden die Teilnehmer (50–74 Jahre, n = 4.908)


nach positivem FIT (Sensitivität 15 µg Hämoglobin/g Stuhl) koloskopiert und
der Einf luss von Acetylsalicylsäure (ASS; n = 1.008), Warf arin (n = 147) und
neueren Antikoagulantien (DOAC, n = 212) auf die Testergebnisse untersucht
(User-Gruppe). Non-User (n = 3.541) waren Alters- und Geschlechts-gematcht.
CRCs wurden bei 234 Personen und f ortgeschrittene Adenome bei 1.305
Personen entdeckt. Der bei den Usern schwächere positive prädiktive Wert
(PPV) kann Tab. 1 entnommen werden.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 5

PPV für CRC (%) PPV f. fortgeschr. Adenome (%) p-Wert


User Non-User User Non-User
ASS 3,8 6,4 27,7 32,6 0,006
0,011

Warfarin 4,8 7,8 32,9 33,6 ns


ns
DOAC 0,9 6,8 20,5 32,4 0,001
0,002

Tab. 1: Positiver prädiktiver Wert für ASS, Warfarin und DOAC bei „Usern“ und „Nicht-
Usern“. Nach: Randel KR, et al., Gastroenterology 2019;156:1642–1649 (6).

Kommentar: In einem Editorial werden diese Daten mit f rüheren Studien ver-
glichen und kommentiert (7). Speziell die Ergebnisse f ür ASS widersprechen
Bef unde einer Metaanalyse. Insgesamt sollen diese Ergebnisse nicht be-
gründen, ASS oder DOACs vor einem FIT abzusetzen.

Zusammenfassender Kommentar zu FITs: In diesem Zusammenhang sollte


noch einmal daran erinnert werden (s. Update 2019), dass viele CRC nicht
oder nur intermittierend bluten, so dass ein negativer Test auf okkultes B lut im
Stuhl nur einen Teil dieser Läsionen detektieren kann. Das gilt noch mehr f ür
Polypen. Daher entgehen auch mit den modernen FIT (selbst bei wiederholter
Testung) bis zu 40–70 % der f ortgeschrittenen Adenome und 30–40 % der
CRC ihrer Entdeckung (8).

Adenomrezidive im Verlauf nach Vorsorge-Koloskopie (9)

Die vorliegende Studie untersuchte das Risiko von f ortgeschrittenen Neo-


plasien 10 Jahre nach Durchf ührung einer Basiskoloskopie. In die Studie
wurden 3.121 Veteranen (50–75 J.) mit einer Screening-Koloskopie von 1994–
1997 auf genommen. Ausgewertet wurden 1.915 Personen mit mindestens
einer Nachsorgekoloskopie. Im Verlauf f and sich bei 146 Personen mindestens
eine f ortgeschrittene Neoplasie. Die 10-Jahresinzidenz f ortgeschrittener
Neoplasien war am höchsten bei Personen mit einem CRC in der
Basiskoloskopie (43,7 %). Bei Nachweis einer f ortgeschrittenen Neoplasie in
der Basiskoloskopie wurden über die 10 Jahre bei 21,9 % f ortgeschrittene
Neoplasien gef unden, bei ≥ 3 kleinen Adenomen bei 17,7 %; bei 1–2 kleinen
Adenomen (< 10 mm) bzw. keinem Adenom in der Basiskoloskopie sanken die
Prozentsätze auf 6,3 % und 4,1 %. Nach Adjustierung f ür eine f rühere
Überwachung zeigte sich, dass das Risiko f ür f ortgeschrittene Neoplasien
während des 10-Jahresintervalls in der Gruppe „1–2 kleine Adenome“
gegenüber der Gruppe „keine Adenome“ nicht erhöht war (HR 0,96).

Kommentar: Personen mit 1–2 kleinen (!) Adenomen in der Basiskoloskopie


haben demnach kein relevant erhöhtes Risiko f ür die Entwicklung einer
f ortgeschrittenen Neoplasie in den nächsten 10 Jahren. Dies wird in der
überarbeiteten deutschen S3-Leitlinie bei dieser Untergruppe schon insoweit
berücksichtigt, dass das Nachsorgeintervall auf 5–10 Jahre statt wie f rüher 5
Jahre verlängert worden ist.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 6 Gastroenterologie II, P. Layer

Polypektomie unter ASS oder Clopidogrel? (10)

Der konkurrenzlos hohe Wert der endoskopischen Vorsorge beruht natürlich


vor allem auf der Möglichkeit, präkanzeröse Läsionen praktisch jeder Größe
und jeden Stadiums nicht nur zu detektieren, sondern unmittelbar (und meist
def initiv, d. h. kurativ) zu entf ernen. Die Rate relevanter Komplikationen ist
hierbei in erf ahrenen Händen minimal und liegt bei < 0,06 % (11). Eine
wichtige Frage des praktischen Alltags ist dabei, ob eine Dauertherapie mit
Thrombozytenaggregationshemmern unterbrochen werden muss.

Acetylsalicylsäure (ASS) und Polypektomie: Dieses Problem ist mittlerweile


gut untersucht: ein Absetzen von ASS vor einer Koloskopie mit etwaiger
Durchf ührung einer Polypektomie ist nicht erf orderlich (s. f rühere Updates).

Clopidogrel: Hier war die Datenlage bisher unklar, weswegen die Leitlinien ein
Absetzen 7 Tage vor geplanter Polypektomie empfehlen. Nun liegt hierzu ers t -
mals eine placebokontrollierte Studie vor: 387 Patienten, die Clopidogrel
wegen kardiovaskulärer Erkrankungen erhielten, stoppten alle 7 Tage vor
Koloskopie die Einnahme von Clopidogrel, wurden dann in 2 Studiengruppen
randomisiert, entweder f ür Placebo (d. h. Clopidogrel-Pause) oder f ür Wieder-
auf nahme von Clopidogrel (75 mg/d). 106 Patienten in der Clopidogrel-Grup p e
und 110 Patienten in der Placebo-Gruppe benötigten eine Polypektomie. Die
kumulative Inzidenz von verzögerten Blutungen nach Polypektomie betrug
3,8 % (95 %-Konf idenzintervall 1,4–9,7) in der Clopidogrel-Gruppe und 3,6 %
(95 %-Konf idenzintervall 1,4–9,4) in der Placebo-Gruppe (P = 0,945 nach Log-
Rank-Test). Es gab keine signif ikanten Unterschiede bei Blutungen unmittelb ar
nach der Polypektomie (8,5 % gegenüber 5,5 %; P = 0,380) und kardio-
thrombotischen Ereignissen (1,5 % gegenüber 2 %; P = 0,713) (10).

Kommentar: Eine Polypektomie unter Clopidogrel scheint das Postpolypek-


tomie-Blutungsrisiko nicht zu erhöhen. Interessanterweise stieg aber trotz einer
Pausierung von Clopidogrel das Risiko f ür kardiothrombotische Ereignisse
nicht. Damit stellt sich die Frage, ob Clopidogrel in der Studienpopulation
überhaupt indiziert war.

Steigende Inzidenz des CRC bei jungen Erwachsenen (12,13)

Der Screening-bedingte Rückgang des CRC ist allerdings nicht allgemein,


sondern beschränkt auf die > 55-Jährigen. Demgegenüber ist sowohl in den
USA (12) als auch in Europa (13) seit den 1990er Jahren ein stetiger Anstieg
der CRC-Inzidenz bei jüngeren Patienten zu verzeichnen, der sich in den
letzten Jahren noch einmal dramatisch beschleunigt hat. In dieser aktuellen
europäischen Studie wurden zwischen 1990 und 2016 die altersspezif ische
Inzidenz und Mortalität des Kolon- und Rektumkarzinoms aus nationalen und
regionalen Krebsregistern gezogen. In der Altersgruppe der 20–29-Jährigen
stieg in beiden Geschlechtern die CRC-Inzidenz von 0,8 auf 2,3 pro 100.000
zwischen 1990 und 2016 an. Die Zunahme betrug 1,7 % pro Jahr zwischen
1990 und 2004, sie stieg zwischen 2004 und 2016 sogar auf 7,9 % an. Eine
Zunahme wurde auch in der Gruppe der 30- bis 39-Jährigen beobachtet; diese
war aber nicht ganz so ausgeprägt (Abb. 3).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 7

Abb. 3: Kolorektales Karzinom (CRC): Rasche Zunahme bei jungen Erwachsenen. Nach
Vuik FER, et al., Gut 2019;68:1820-6 (13).

Kommentar: Diese eindrucksvollen, nun auch in Europa bestätigten Daten


belegen eine rasche Inzidenzzunahme des CRC bei jungen Erwachsenen.
Angeschuldigt werden am ehesten verminderte körperliche Aktivität, Alkohol-
genuss, Rauchen und insbesondere zunehmende Verbreitung des Über-
gewichtes. Diese Interpretation wird aber nicht allgemein geteilt. Die American
Cancer Society hat entsprechend der Beobachtungen die Empf ehlung aus-
gesprochen, dass das Screening schon mit 45 Jahren starten sollte. In
Deutschland ist der Beginn des Screenings immerhin auf das 50. Lebensjahr
vorgezogen worden.

4.1.3 Besondere Risikogruppen

Positive Familienanamnese: Risiko und Überwachung (14–16)

In der deutschen S3-Leitlinie (14) werden bezüglich einer positiven Familien-


anamnese f olgende Statements/Empfehlungen ausgesprochen:

– Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem CRC haben ein
erhöhtes Risiko, ebenf alls an einem CRC zu erkranken.

– Verwandte zweiten Grades haben ein gering erhöhtes Risiko, an einem


CRC zu erkranken.

– Verwandte ersten Grades von Patienten, bei denen ein kolorektales


Adenom vor dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurde, haben ein erhöhtes
Risiko, an einem CRC zu erkranken.

– Verwandte ersten Grades von Patienten mit CRC sollten in einem Lebens-
alter, das 10 Jahre vor dem Alterszeitpunkt des Auf tretens des Karzinoms

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 8 Gastroenterologie II, P. Layer

beim Indexpatienten liegt, erstmals komplett koloskopiert werden, spätes-


tens im Alter von 40–45 Jahren. Die Koloskopie sollte bei polypenf reiem
Darm in der initialen Koloskopie mindestens alle 10 Jahre wiederholt
werden.

– Verwandte ersten Grades von Indexpatienten, bei denen Adenome vor


dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurden, sollten 10 Jahre vor dem
Lebensalter zum Zeitpunkt des Nachweises des Adenoms koloskopiert
werden. Die Koloskopie sollte bei polypenf reiem Darm in der initialen
Koloskopie mindestens alle 10 Jahre wiederholt werden.

Eine Metaanalyse analysiert anhand der vorhandenen Literatur das Risiko von
Familienangehörigen, an einem CRC zu erkranken. In die Analyse gingen 42
Fall-Kontroll-Studien und 20 Kohortenstudien ein. Daf ür wurden 4.417 Artikel
gescreent. Das relative Risiko f ür erstgradige Verwandte, an einem CRC zu
erkranken, ist in der f olgenden Tab. 2 zusammengef asst:

CRC-Risiko bei 1 erst- CRC-Risiko bei > 2 erst- CRC-Risiko bei erst-
gradigem Verwandten gradigen Verwandten mit gradigem Verwandten mit
mit CRC CRC CRC < 50 J.

Fall- Kohorten- Fall- Kohorten- Fall- Kohorten-


Kontroll- studien Kontroll- studien Kontroll- studien
Studien Studien Studien

1,92 1,37 2,81 2,40 3,57 3,26

Tab. 2: Relatives Risiko, an einem CRC zu erkranken in Abhängigkeit der Verwandten-


anzahl und des Alters der Indexpatienten mit einem CRC. Nach: Roos VH. et al., Clin
Gastroenterol Hepatol 2019;17:2657-2667 (15).

Die in dieser Metaanalyse berichteten Risikoschätzungen sind niedriger als in


f rüheren Analysen. Die Ergebnisse der Fall-Kontroll-Studien und der Kohorten-
studien sind gut kongruent. Bei einem zweitgradigen Verwandten mit CRC
beträgt das relative Risiko 1,87 in Fall-Kontroll-Studien und 1,09 in Kohorten-
studien. Wenn das Alter bei Diagnosestellung eines CRC über 50 Jahre lag,
reduzierte sich das Risiko auf durchschnittlich 1,85. Das kumulative Krebsrisiko
f ür einen 85-Jährigen in Westeuropa liegt f ür die Gesamtpopulation bei 3,5 %,
bei 4,8 % bei einem erstgradigen Verwandten mit CRC, bei 8,2 % bei 2 oder
mehr erstgradigen Verwandten mit CRC und bei 11 % bei einem erstgradigen
Verwandten mit CRC, das vor dem 50. Lebensjahr diagnostiziert wurde (15).

Kommentar: Diese Analyse bestätigt, dass der Verwandtschaf tsgrad, die


Anzahl der erstgradigen Verwandten mit CRC und das Alter bei Diagnose-
stellung das kolorektale Karzinomrisiko von erstgradigen Verwandten modif i-
zieren. Die Empf ehlungen zur intensivierten koloskopischen Überwachung bei
positiver Familienanamnese werden somit durch diese Metaanalyse bestätigt.

Die aktuellste Leitlinie mit Überwachungsempf ehlungen bei positiver Familien-


anamnese oder hereditären Formen des CRC (inklusive FAP oder HNPCC)
wurde 2019 von der British Society of Gastroenterology publiziert (16). Die
Empf ehlungen zur Überwachung von Personen mit positiver Familienanam-
nese sind dabei etwas zurückhaltender als die deutschen S3-Empf ehlungen:

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 9

– Moderates Risiko: ein erstgradiger Verwandter mit einem CRC unter


50 Jahre oder 2 erstgradige Verwandte: Koloskopie mit 55 Jahren, Kontroll-
intervalle entsprechend Polypektomienachsorge.

– Hohes Risiko: Familien mit mindestens 3 erstgradigen Verwandten mit


CRC über mindestens 2 Generationen: Koloskopie alle 5 Jahre ab dem
40. Lebensjahr.

Diabetes mellitus als relevantes CRC-Risiko (17)

Dass Diabetiker ebenf alls einem erhöhten CRC-Risiko unterliegen, wurde


schon mehrf ach berichtet (s. a. f rühere Updates). Neue Daten an einer großen
Patientenzahl lassen aber annehmen, dass das tatsächliche Ausmaß dieses
Risikos aber bisher eher unterschätzt worden sein könnte:

In einer landesweiten schwedischen Kohortenstudie wurden alle nach 1931


geborenen Personen nebst ihren Eltern untersucht (n = 12.614.256, davon
559.375 Diabetiker und 162.226 CRC-Patienten; Follow-up: 1964 bis 2015).
Die Manif estation eines Diabetes mellitus vor dem 50. Lebensjahr war dabei
mit einem verdoppelten CRC-Risiko ebenf alls vor dem 50. Lebensjahr
assoziiert (OR 1,9 [1,6–2,3]); ein CRC nach dem 50. Lebensjahr war um 30 %
wahrscheinlicher (OR 1,3 [1,2–1,4]). Insgesamt war die Risikosteigerung f ür
ein CRC bei Diabetikern genauso hoch wie die bei Individuen mit einer
f amiliären CRC-Belastung. Besonders problematisch war die Kombination aus
f rühem Diabetes und genetischer CRC-Prädisposition: Trat der Diabetes vor
dem 50. Lebensjahr bei Patienten mit einer f amiliären CRC-Belastung auf , war
das Risiko eines CRC vor dem 50. Lebensjahr 6,9-f ach, eines späteren CRC
1,9-f ach gesteigert. (Abb. 4).

Abb. 4: Höheres Risiko für ein kolorektales Karzinom (CRC) bei Diabetes mellitus. Nach: Al i
Khan U et al., Am J Gastroenterol 2020;115:1103-9 (17).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 10 Gastroenterologie II, P. Layer

Kommentar: Diabetes mellitus, insbesondere bei Erstmanif estation vor dem


50. Lebensjahr, geht mit einem hochsignif ikant gesteigerten CRC-Risiko
einher. Dieses ist praktisch genauso hoch wie bei Personen mit starker
f amiliärer CRC-Belastung. Besonders dramatisch ist der Risikoanstieg bei
(jungen) Diabetikern, bei denen gleichzeitig eine f amiliäre Belastung besteht.
Diese Bef unde sind von praktischer Bedeutung im Hinblick auf ein individuell
intensiviertes Screening bei dieser Patientengruppe.

CRC bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) (18–20)

CRC-Screening bei Colitis ulcerosa (CU): In der aktualisierten deutschen


Colitis-ulcerosa-Leitlinie (18) wird die Überwachung von Patienten mit lang-
jähriger CU nach verschiedenen Parametern stratif iziert und somit individuali-
siert. Generell wird zur Festlegung der Überwachungsstrategie empf ohlen, bei
allen CU-Patienten unabhängig von der Krankheitsaktivität spätestens 6–8
Jahre nach Beginn der Symptomatik/Diagnosestellung eine Überwachungs-
koloskopie mit systematischen Biopsie-Entnahmen durchzuf ühren. Dabei
sollen insbesondere Aktivität und Ausdehnung der Krankheit erf asst werden.
Bei Patienten mit Bef all über das Rektum hinaus sollen danach regelmäßige
Überwachungskoloskopien ab dem 8. Erkrankungsjahr nach f olgendem S c he-
ma durchgef ührt werden (Tab. 3):

Jedes Jahr Alle 2–3 Jahre Alle 4 Jahre


(hohes Risiko) (intermediäres Risiko) (geringes Risiko)

ausgedehnte Colitis mit Colitis mit milder bis Es liegt keines der Kriterien
hochgradiger Entzündung mäßiggradiger für ein hohes oder
Entzündung intermediäres Risiko vor
erstgradiger Verwandter erstgradiger Verwandter
mit CRC < 50 Jahre mit CRC > 50 Jahre
Intraepitheliale Neoplasie viele Pseudopolypen
in den letzten 5 Jahren
Primär sklerosierende
Cholangitis (PSC) (jährlich
ab Diagnosestellung)
Stenose

Tab. 3: Untersuchungsintervalle ab dem 8. Erkrankungsjahr zur Überwachungsk o l osk op ie


nach Risikostratifizierung bei Colitis ulcerosa (es gilt das jeweils höchste Risiko). Nach:
Kucharzik T, et al., Z Gastroenterol 2019; 57: 1321–1405 (18).

Eine aktuelle Studie bestätigt, dass eine positive Familienanamnese einen


zusätzlichen Risikof aktor f ür ein CRC bei CED darstellt: ein CRC bei einem
erstgradigen Verwandten bedeutete f ür Patienten mit CED ein f ast achtf ach
erhöhtes Risiko, an einem CRC zu erkranken (19).

Intervallkarzinome bei CED: Intervallkarzinome sind CRC, die trotz „regulär“


durchgef ührter Überwachung auf treten. In einer Populationsstudie wird die
Rate an Intervallkarzinomen bei Colitis-Patienten (CU, n = 26.513), Crohn-
Patienten (MC, n = 14.597) und Kontrollen berechnet. Die Karzinome wurden
als übersehene Karzinome (0–6 Monate nach Durchf ührung einer Koloskopie)
oder als Intervallkarzinome (Auf treten innerhalb von 36 Monaten nach durch-
gef ührter Koloskopie) bezeichnet. Insgesamt wurden 348.232 Koloskopien b ei

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 11

270.918 Teilnehmern ausgewertet. Es f anden sich 281 Karzinome bei CU, 133
Karzinome bei MC und 13.317 Karzinome bei Kontrollen. Die Rate an Intervall-
karzinomen war um das 5,9-f ache bei CU und um das 3,8-f ache bei MC
gegenüber den Kontrollen erhöht (20).

Kommentar: Diese Daten unterstreichen die Wichtigkeit der qualitätsgesi-


cherten koloskopischen Überwachung bei CED. Dazu gehören: Untersuchung
nach ausreichender Darmreinigung, Koloskopie in der Remission, ausrei-
chende Rückzugszeit, Koloskopie mittels Chromoendoskopie oder mittels
hochauf lösender Weißlichtendoskopie mit gezielten Biopsien jeder sichtbaren
Läsion, ggf . ergänzt durch ungezielte PEs aus entzündeten Arealen (s. Upd at e
2018).

4.2 Entzündungen des Darms

4.2.1 Divertikelkrankheit

Epidemiologie, Pathophysiologie und Therapie der Divertikulitis (21)

Die Divertikelkrankheit zählt zu den häuf igsten Krankheiten des Verdauungs-


trakts, generiert aber generell bemerkenswert wenige systematische klinische
Studien; dieses Def izit trif ft auch f ür die vergangenen 12 Monate zu.

Immerhin wurde eine umf assende, sehr prominent publizierte Übersichtsarbeit


vorgelegt, die zumindest den „State of the Art“ kompetent zusammenf asst.

Kommentar: Lesenswerte Übersicht zum modernen Forschungsstand sowie


den therapeutischen und präventiven Konzepten zur Divertikulitis.

Weitere bemerkenswerte Publikationen von überregionaler Bedeutung, insbe-


sondere innovative Originalarbeiten, wurden im letzten Jahr nicht vorgelegt.

4.2.2 Chronisch-entzündliche Darmkrankheiten (CED)

4.2.2.1 Entwicklungstrends und Pathomechanismen der CED

Häufigkeit der CED (22–24)

Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), also M. Crohn (MC)


und Colitis ulcerosa (CU), sind typische Zivilisationserkrankungen der indus t ri-
alisierten Welt. Ihre Prävalenz, besonders auch bei Kindern und Jugendlichen
(22) steigt in Westeuropa, Nordamerika und Australien kontinuierlich, in neu
industrialisierten Regionen (Asien, Mittlerer Osten, Südamerika) sogar sprung-
haf t an (23). Populationsbasierte kanadische Daten zeigen, dass die Prävalenz
zwischen 2018 und 2030 von 725 auf 981 CED-Patienten/100.000 Einwohner
ansteigen wird (24).

Kommentar: In Deutschland muss derzeit von einer Prävalenz von 0,3–0,5 %,


d. h. mindestens 420.000 Patienten ausgegangen werden. Überträgt man die
oben errechneten Zahlen auf Deutschland, wird bis zum Jahr 2030 die Präva-
lenz auf 0,67 %, d. h. auf über 560.000 Patienten ansteigen (24).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 12 Gastroenterologie II, P. Layer

Rückgang chirurgischer Eingriffe beim M. Crohn? (25–27)

Wenn sich der Verlauf der Erkrankung unter Nutzung der modernen medika-
mentösen Behandlungsmöglichkeiten verbessert, sollte die Häuf igkeit CED-
bedingter chirurgischer Eingrif f e abnehmen. Diese Erwartung wird in einer
nationalen Kohortenstudie aus den Niederlanden an 8.172 Patienten mit M.
Crohn bestätigt: von 1991 bis 2015 nahm die Rate von Resektionsoperatio nen
von 22,7/100.000 auf 2,5/100.000 Personen/Jahr, also um f ast 90 % ab. Dies
betraf Resektionsoperationen am Dünndarm, im Bereich der Ileozökalregion
und am Kolon und Rektum (25).

Analog zeigt eine populationsbasierte Studie an über 45.000 Patienten, dass


die Zahl CED-bedingter Hospitalisierungen zwischen 2003 und 2014 von 154
auf 104/1.000 Patienten, d. h. um über 30 % abnahm; die Zahl chirurgischer
Eingrif f e bei stationären Patienten sank dabei um 40 %. Parallel dazu stieg d er
Anteil der mit TNF-Antikörper-behandelten Patienten von 2 % auf 19 % (26).

Die gleiche Fragestellung untersuchte den Verlauf bei 825 Kindern und
Jugendlichen (13,6 [1,6–17,6] Jahre; 498 MC, 272 CU, 55 Colitis indeter-
minata). Der Anteil der anti-TNF-behandelten Patienten stieg 2007 bis 2017
von 5 % auf 27 % (p = 0,0001) an, chirurgische Resektionsraten nahmen
parallel von 7,1 % auf 1,5 % (p = 0,001) ab, Diese Reduktion betraf hauptsäch-
lich den MC (von 9 % auf 2 %, p = 0,001); die perianalen Eingrif f e bei MC
sowie Operationen bei CU blieben konstant gleich (27).

Kommentar: Die Rate chirurgischer Eingrif f e bei Patienten mit CED (insbe-
sondere bei MC) sinkt deutlich. Vermutlich hängen Rückgang der OPs und
steigende Verabreichung von TNF-Antikörpern kausal zusammen.

Exogene CED-Risiko- und Schutzfaktoren (28)

Eine große Anzahl von Metaanalysen zu einzelnen Umweltf aktoren beschäf tigt
sich mit der Frage, welche Komponenten die Entstehung einer CED begüns-
tigen oder verhindern können. In einem „Umbrella-Review“ (d. h. Metaanalyse
der Metaanalysen) wurden 71 Umweltf aktoren, die mit Lebensstil und Hygiene,
Medikation, chirurgischen Eingrif f en, Ernährung, Mikroorganismen und
Impf ungen verbunden sind, zur Risikoabschätzung analysiert (Tab. 4):

Tab. 4: Schützende und Krankheitsauslösende bzw. verstärkende Umweltfaktoren bei CED.


Aus: D. Piovani et al., Gastroenterology, 2019;157:647-659 (28).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 13

Kommentar: Natürlich sind die einzelnen Ef f ektstärken der einzelnen Faktoren


f ür den Alltag nicht groß, da sie nur kleine Risikoerhöhungen oder -senk ung en
bilden. Trotzdem eignen sich die Daten f ür die Beratung der Patienten zum
Lebensstil; möglicherweise ergibt sich aus der Kombination verschiedener
Faktoren doch ein Schutz bei Personen mit Risiko, z. B. Kindern.

4.2.2.2 Medikamentöse Therapie der CED

Aktuelle Leitlinienempfehlungen sind zu beiden Krankheitsbildern ver-


öf f entlicht worden: eine europäische (der ECCO) f ür den M. Crohn (29), die
deutsche (der DGVS) f ür die Colitis ulcerosa (18). Grundsätze der aktuellen
Behandlungsstrategien sind in Abb. 5 bzw. Abb. 6 skizziert.

Abb. 5: Therapeutische Basis-Strategie bei M. Crohn. Nach Torres J et al., J Crohns Coliti s
2020;14:4-22 (29).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 14 Gastroenterologie II, P. Layer

Abb. 6: Therapeutische Basis-Strategie bei colitis ulcerosa. Nach Kucharzik T et al., Z


Gastroenterol 2019;57:1321-1405 (18).

Im Folgenden werden Therapiestudien zusammengef asst, soweit sie neue und


die praktisch relevanten Fragen beantwortet haben.

Budesonid zur Therapie der leichten/moderaten Colitis ulcerosa (30)

In einer großen prospektiven, randomisierten Multizenterstudie wurde der


therapeutische Wert von Budesonid MMX ± Mesalazin (in optimierter Dosierung )
an 326 Patienten mit milder bis moderater Colitis ulcerosa untersucht. Die
Kombination der beiden Substanzen erwies sich im Hinblick auf klinisches
Ansprechen (64 %) und auf klinische + endoskopische Remission (57 %) als
überlegen; eine Budesonid-Monotherapie hatte lediglich Erf olgsraten von
jeweils 33 %. Die mediane Zeit bis zur Symptombesserung betrug 30 [29–36]
Tage. 50 Patienten (14 %) beendeten die Budesonid-Therapie wegen Neben-
wirkungen, 61 Pt. (17,5 %) berichteten über mindestens eine typische Steroid-
nebenwirkung. Prädiktoren f ür ein Ansprechen waren u. a. rektale Blut-
beimengungen (OR: 3,4 [1,7–6,6]), Einschätzung des Arztes (OR: 2,6 [1,5–
4,5]) und Adhärenz (> 80 %) zur Budesonid-Therapie (OR: 2,7 [1,4–5,0]).

Kommentar: Die Arbeit beschreibt die „Real-lif e-Situation"; das Ansprechen


auf Budesonid dauert im Median 4 Wochen; die Nebenwirkungen sind aber
gering. Wichtig ist, dass Budesonid additiv zu einer optimierten (!) Mesalazin-
therapie (d. h. ggf . Dosiserhöhung) gegeben werden sollte.

Mesalazin bei Colitis ulcerosa (31–33)

Schon im vergangenen Jahr wurde gezeigt, dass bei Therapie-Eskalation bei


CU auf Anti-TNFα (31) oder Vedolizumab (32) eine Fortf ührung einer zuvor
etablierten Mesalazin-Therapie keinen Benef it bringt (Update 2019). In diesem

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 15

Jahr ergibt sich dieselbe Schlussf olgerung bei Therapie-Eskalation auf Anti-
metaboliten (33).

Kommentar: Die Weiterf ührung einer Mesalazin-Behandlung auch bei Ein-


leitung immunsuppressiver Therapien ist üblich, aber sinnlos (und nur teuer).

Anti-TNFα-Therapie beim aktiven M. Crohn „Revisited“ (34)

In einer großen prospektiven Kohorte von 1.610 Patienten mit aktivem, lumi-
nalen M. Crohn wurden Ansprechen und Verlauf nach TNF-Antikörpertherapie
(Inf liximab, IFX, n = 955 Pt; Adalimumab, ADA, n = 655 Pt) untersucht. In
Woche 14 f anden sich primäre Nichtansprechraten in der IFX-Gruppe von
22 %, in der ADA-Gruppe von 27 %. Zu Woche 54 betrugen die Remissions-
raten 39 % (IFX) bzw. 33 % (ADA). Folgende Ergebnisse sind praktisch
wichtig:

• Keine Remission zu Woche 14 bedeutete bei Fortf ührung der Therapie


eine geringe (< 15 %) Chance auf Remission zu Woche 54

• Patienten mit Remission zu Woche 14 hatten signif ikant höhere Wirk-


spiegel der TNF-Antikörper

• Begleitende Immunsuppression (Azathioprin oder Methotrexat) steigerte


das IFX-Ansprechen zu Woche 14 signif ikant

Kommentar: Diese große, prospektive PANTS (Personalised Anti-TNF


therapy in Crohn‘s disease Study)-Untersuchung zeigt, dass die Einleitung
einer Anti-TNF-Therapie längst nicht alle Probleme löst. Bei IFX-Behandlung
steigert der Zusatz eines klassischen Immunsuppressivums (Azathioprin,
Methotrexat) die Wirksamkeit, aber auch die Rate der Nebenwirkungen.

RCT: Anti-TNFα oder Vedolizumab bei Colitis ulcerosa? (35,36)

Zur Therapie der chronisch aktiven CU stehen mehrere Substanzen mit unter-
schiedlichen Wirkprinzipien und Nebenwirkungen zur Verf ügung. Für den
einzelnen Patienten stellt sich die Frage, welche Substanz eingesetzt werden
sollte. Bis vor kurzem standen lediglich Daten aus Netzwerkanalysen zur
Verf ügung, also indirekte Vergleiche unterschiedlicher Patientenkollektive und
Zielkriterien der Studien mit sehr begrenzter Aussagekraf t; direkt vergleichende
(„head-to-head“; „h2h“) Studien f ehlten.

Es ist also ein bedeutender Fortschritt, dass ein internationales Konsortium in


einem h2h-Vergleich Vedolizumab und Adalimumab bei Patienten mit aktiver
CU untersuchten. In einer randomisierten Phase-III-b-doppelblind-doppel-
dummy-Studie (245 Zenten, 34 Länder, 52 Wochen) wurden 769 Patienten
(Vedolizumab: n = 383; Adalimumab: n = 386) untersucht. Es zeigte sich in d er
VDZ-Gruppe ein höherer Anteil von Patienten in klinischer Remission
verglichen mit den ADA-Patienten (31,3 % vs. 22,5 %; p = 0,006) sowie ein
höherer Anteil mit endoskopischer Verbesserung (39,7 % vs. 27,7 %;
p < 0,001). Eine steroidf reie Remission wurde bei 12,6 % der VDZ-Patienten
und bei 21,8 % der ADA-Patienten beobachtet (Abb. 7). Die Häuf igkeit von
Inf ektionen als Nebenwirkung wurde mit 23,4 (VDZ) und 34,6 (ADA)
Ereignissen pro 100 Patientenjahren beschrieben; schwere Inf ektionen traten
in einer Häuf igkeit von 1,6 (VDZ) und 2,2 (ADA) Ereignissen pro 100
Patientenjahren auf (35).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 16 Gastroenterologie II, P. Layer

Abb. 7: Prospektiver Vergleich zwischen Adalimumab und Vedolizumab bei aktiver Colitis
ulcerosa. Aus: B. Sands et al., N Engl J Med 2019;381:1215-26 (35).

Diese eindrucksvollen Bef unde werden im Wesentlichen durch eine (retrospek -


tive) Studie bestätigt, in der die Wirksamkeit von VDZ und Inf liximab (IFX) an
225 Patienten mit Colitis ulcerosa verglichen wurde. Der Anteil der Patienten
mit primärem Nichtansprechen war in der IFX-Gruppe mit 77 % höher als in
der VDZ-Gruppe (62 %). Auch entwickelten die IFX-Patienten einen höheren
Schweregrad sowie häuf iger akute Schübe. Zu Woche 14 waren nur etwa halb
so viele Patienten unter IFX (26 %) in Remission als unter VDZ (49 %). In der
Nachbeobachtung (115 [55–165] Monate) zeigte sich, dass nach 1 bzw. 3
Jahren noch 86 bzw. 69 % in der IFX-Gruppe ihre Therapie f ortgef ührt hatten;
in der VDZ-Gruppe waren es 97 bzw. 91 % (36).

Kommentar: Diese wichtigen Studien belegen die Überlegenheit von Vedoli-


zumab gegenüber Adalimumab bzw. Inf liximab. Die übereinstimmenden
Hauptbef unde lassen vermuten, dass der Vorteil von VDZ gegenüber allen (?)
TNFα-Antikörpern besteht und somit Ausdruck eines Klassenef f ekts sein
könnte. Für den klinischen Alltag ist auch relevant, dass die Rate an (v. a.
schweren) Inf ektionen (bis auf C.-diff.-Inf ektionen) unter VDZ niedriger war als
unter ADA.

Vedolizumab subkutan bei aktiver Colitis ulcerosa (37)

Die Behandlung der aktiven CED mit intravenös zu applizierenden Biologika


(z. B. Inf liximab oder Vedolizumab) ist durch die Verf ügbarkeit von „Inf us io ns -
plätzen“ eingeschränkt. Daten aus dem BioCrohn-Register des Kompetenz-
netzwerkes lassen vermuten, dass bei Patienten mit M. Crohn in Deutschland
das Verhältnis von Inf liximab und Adalimumab bei gleicher klinischer Wirks am-
keit 1:4 beträgt; of fenbar bestimmt die Applikationsform das Therapieverhalten.
Vor diesem Hintergrund wurde eine subkutan zu applizierende Form von
Vedolizumab entwickelt und in einer klinischen Studie getestet. Dazu wurden

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 17

Patienten mit mittel- bis schweraktiver CU mit einer intravenösen VDZ-


Induktionstherapie zu Woche 0 und 2 behandelt. Patienten mit einem
klinischen Ansprechen zu Woche 6 wurden dann in drei Arme randomisiert:

1) Erhaltungstherapie mit VDZ s. c. (108 mg) alle 2 Wochen + Placebo i. v.

2) VDZ i. v. 300 mg alle 8 Wochen + Placebo s. c.

3) Placebo i. v. + Placebo s. c.

Als primärer Endpunkt wurde die klinische Remission zu Woche 52 gewertet.


Insgesamt wurden 383 Patienten rekrutiert; 353 schlossen die Induktions-
behandlung an. Zu Woche 6 wiesen 215 Patienten (56 %) ein klinisches An-
sprechen auf und wurden 2:1:1 randomisiert. Von diesen erreichten zu Woche
52 46 % (VDZ s. c.), 43 % (VDZ i. v.) und 14 % (Placebo) der Patienten eine
klinische Remission. Unter VDZ-s. c. wurde häuf iger eine endoskopische
Verbesserung und eine anhaltende klinische Remission beobachtet als in der
Placebogruppe; die Unterschiede zwischen der s. c.-Gruppe und der i. v.-
Gruppe waren nicht signif ikant. Reaktionen an den Injektionsstellen waren in
der VDZ-s. c.-Gruppe mit 10,4 % signif ikant häuf iger als in der VDZ-i. v . - b zw.
der Placebo-Gruppe (1,9 % bzw. 0 %). Diese lokalen Nebenwirkungen waren
allerdings nicht therapielimitierend. Das übrige Nebenwirkungsprof il unter-
schied sich zwischen den Gruppen nicht (Abb. 8).

Abb. 8: Vedolizumab (VDZ): kein Unterschied in der Wirksamkeit bei Colitis ulcerosa
zwischen subkutaner vs. intravenöser Verabreichung. Dargestellt sind die Endpunkte in
Woche 52. Nach Sandborn W et al., Gastroenterology 2020:158:562–72 (37).

Immunsuppression vs. Operation bei Ileozökal-Crohn (38,39)

Im Update 2018 wurde bereits die LIR!C-Studie vorgestellt, in der geprüf t


wurde, ob bei ileozökalem M. Crohn eine Therapie mit Inf liximab besser is t als

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 18 Gastroenterologie II, P. Layer

eine laparoskopische Resektion. Der primäre Endpunkt war die CED-bezogene


Lebensqualität der Patienten nach 12 Monaten. Sekundäre Endpunkte waren
u. a. die Lebensqualität, die Zahl der Tage ohne soziale Teilhabe, Arbeits-
unf ähigkeitstage, und Morbidität. Signif ikante Unterschiede zwischen den
beiden Behandlungskonzepten konnten nicht nachgewiesen werden; es gab
allerdings einen durchgehenden Trend zugunsten der OP-Gruppe (38).

Dieselbe Arbeitsgruppe veröf f entlichte jetzt die 5-Jahres-Follow-up-Daten von


134 dieser Patienten (= 94 % der ursprünglichen Kohorte). Dabei bestätigte
sich die tendenzielle Überlegenheit der OP: In der Inf liximab-Gruppe waren
inzwischen 48 % doch operiert, während die andern 52 % weiterhin mit Anti-
TNF (teilweise eskaliert) behandelt werden mussten. Demgegenüber hatte in
der Resektions-Gruppe kein Patient eine zweite OP benötigt; 26 % hatten
inzwischen eine Anti-TNF-Therapie eingeleitet, aber 54 % waren ohne Crohn-
spezif ische Therapie (39).

Kommentar: Bei Ileozökal-Crohn, der auf eine Standardtherapie (Steroide,


klassische Immunsuppressiva) nicht anspricht, ist die laparoskopische
Ileozökal-Resektion eine gute (vermutlich die of t bessere) Alternative zu einer
Biologika-Therapie: Sie f ührt in f ast der Hälf te der Fälle zur therapief reien
Langzeitremission und sollte in dieser Situation angeboten werden.

Covid-19 bei Patienten mit CED (40–43)

Viele CED-Patienten unter immunsuppressiver Medikation f ürchten, in dieser


Konstellation im Falle einer Covid-19-Inf ektion grundsätzlich einem besonde-
ren Risiko ausgesetzt zu sein. Diese (nachvollziehbare) Sorge hat sich nicht
bestätigt. Zu diesem Thema gibt es bisher nur wenige belastbare, prospektiv
und/oder kontrolliert gewonnene Daten (40); immerhin wurden mehrere lesens-
werte Übersichten und Editorials (Auswahl:(41,42) sowie eine deutsche
Leitlinie (43) veröf f entlicht.

Covid-19 bei CED: DGVS-Leitlinie (43)

Zu dieser Problematik wurden die aktuellen DGVS-Leitlinien zu den CED durch


ein spezif isches Addendum ergänzt. Wichtige Aussagen lauten:

• Patienten mit einer CED haben generell kein erhöhtes Risiko f ür eine
Inf ektion mit SARS-CoV-2; ein etwas erhöhtes Risiko besteht unter einer
immunsuppressiven Therapie. Generell sollten alle CED-Patienten sorg-
f ältig individuelle Schutzmaßnahmen ergreif en.

• Auch unter Immunsuppression besteht kein höheres Risiko f ür die Ent-


wicklung eines schweren Covid-Verlauf s. Eine immunsuppressive Therap ie
sollte daher nicht abgesetzt oder reduziert werden (Ausnahme: länger-
f ristige Corticoidtherapie > 20 mg/d). Ausnahme: bei schwerem Covid-
Verlauf sollten Therapien mit Thiopurinen, Methotrexat und Tof acitinib
pausiert und nach Überwinden der Inf ektion wieder auf genommen werden.

• Generell besteht bei Komorbidität ein höheres Risiko f ür einen schweren


Covid-Verlauf ; diese Patienten sind stationär zu behandeln und sorgf ältig
zu überwachen.

• Hospitalisierte Patienten mit einer CED und COVID-19-Erkrankung sollten


mindestens eine prophylaktische Thromboseprophylaxe erhalten. Bei

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 19

ambulanten Patienten sollte die Indikation f ür eine Thromboseprophylaxe


großzügig gestellt werden.

Prospektive Kohortenstudie: Covid-19 bei Patienten mit CED (40)

In einer Serie von 79 konsekutiven CED-Pt. mit gesicherter Covid-19-Inf ektion


trat eine Covid-19-Pneumonie in 36 Fällen (46 %) auf , davon bei der Hälf te
(n = 18) mit respiratorischer Insuf f izienz bis hin zur Beatmungspf lichtigkeit.
Sechs Patienten (8 %) verstarben.

Die Risikof aktoren f ür einen schweren Verlauf , Pneumonien oder Tod waren
(von steigender Bedeutung) relevante Komorbidität (p = 0,04), Colitis ulc ero s a
(p = 0,03), Lebensalter > 65 J (p = 0,03) und insbesondere, als stärkster
Faktor, ein Aktivitätsschub der CED (p = 0,003). Demgegenüber stellten
begleitende CED-Therapien kein erhöhtes Risiko dar (40).

Kommentar: Bei bisher sehr spärlicher Datenlage jenseits von unkontrollierten


Kasuistik-Serien sind nur wenige Folgerungen gerechtf ertigt: Aktive/aktivierte
CED ist (noch vor höherem Lebensalter) der klar wichtigste Risikof aktor f ür
einen ungünstigen Covid-19-Verlauf . Im Gegensatz dazu steigern die meisten
(immunsuppressiven) CED-Therapien das Risiko nicht. Bei sehr schwerem
Covid-Verlauf müssen die Risiken im Einzelf all abgewogen werden. Von
großer Bedeutung ist die grundsätzliche Thromboseprophylaxe bei vermutlich
allen Patienten. Die Empf ehlungen der deutschen Leitlinie (43) sollten beachtet
werden.

Fazit: Prävention akuter CED-Schübe oder Rezidive kann schwere/tödliche


Covid-19 verhindern. Auf keinen Fall sollte also eine ef f ektive CED-Therapie
allein aus Sorge vor „Corona“ unterbrochen werden.

Vermeidung häufiger Therapiefehler bei Patienten mit CED (44)

Die „Klug-entscheiden-Initiative“ verschiedener Fachgesellschaf ten soll häuf ige


und relevante Versorgungsdef izite minimieren; eine Expertengruppe zur
Therapie der CED hat hierzu im Rahmen eines Konsensusprozesses typische
und häuf ige Therapief ehler zusammengef asst.

Zu vermeiden sind also folgende therapeutischen Fehler:

1. Einsatz von Steroiden zur Erhaltungstherapie

2. Vergessen der venösen Thrombembolieprophylaxe bei stationär be-


handelten Patienten mit aktiver CED

3. Behandlungsversuche perianaler Manif estation beim M. Crohn ohne


vorhergehende chirurgische Einschätzung

4. Unnötige Verzögerung indizierter chirurgischer Eingrif f e

5. Absetzen einer CED-relevanten und ef f ektiven Medikation in der


Schwangerschaf t ohne besondere Indikation

6. Absetzen einer CED-relevanten und ef f ektiven Medikation aus Sorge vor


Covid-19.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 20 Gastroenterologie II, P. Layer

Kommentar: Diese Hinweise kann man nur ausdrücklich unterstreichen.

4.2.2.3 Ernährung als Therapie der CED?

Spezielle Diäten bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (45)

„Essen Sie, was Sie vertragen, finden Sie ihre individuellen Unverträglichkeiten
heraus“ – diese Empf ehlung erhalten in der Regel CED-Patienten von ihren
Ärzten, wenn sie nach der Rolle von Ernährungsf aktoren f ür die Krankheits-
entstehung und den Verlauf f ragen. Besondere Ernährungsf ormen oder
spezielle Diäten spielen zurzeit in unseren therapeutischen Konzepten eine
eher untergeordnete Rolle.

Dies sehen Patienten aber anders; diese halten zu 80 % Diäten bzw.


Ernährungsf ormen f ür einen wichtigen Bestandteil der Therapie, und zu 40 %
f ür relevant f ür ihre Symptome. Aber inwieweit ist das evidenzbasiert?

Fasten bei aktivem M. Crohn? (46)

Bei Patienten, die wegen einer aktiven Erkrankung bei MC hospitalisiert


werden, wird kontrovers diskutiert, ob eine „Nulldiät“ (= „Fasten“) im Vergleich
zu einer Normalkost einen zusätzlichen Ef f ekt f ür eine schnellere Krankheits-
kontrolle hat. Park et al. verglichen 124 Patienten unter „Nulldiät“ (56 %) mit 98
Patienten unter Wunschkost (44 %). Der Steroidverbrauch unterschied sich
nicht zwischen den beiden Gruppen (p > 0,1), ebenso waren die Wiederauf -
nahmeraten nicht unterschiedlich.

Kommentar: Fasten verbessert den Verlauf nicht.

Enterale Ernährung adjuvant zur Anti-TNF-Therapie? (47)

In Japan wird häuf iger eine additive Elementardiät bei Patienten mit Biolog ik a-
therapie eingesetzt. In einer Metaanalyse (eine randomisierte Studie, zwei
prospektive Kohortenstudien und 6 retrospektive Kohortenstudien) war die
Remissionsrate bei Patienten mit adjuvanter Therapie 71 %, ohne 54 %; die
Wahrscheinlichkeit f ür eine langanhaltende Remission war nach Gabe von
Elementardiäten signif ikant höher (OR: 2,23 [1,7–3,1]).

Kommentar: Diese einf ache adjuvante Maßnahme sollte insbesondere bei


Patienten mit Untergewicht unter Biologikatherapie versucht werden.

Exklusionsdiät plus enterale Ernährung zur Therapie des aktiven M.


Crohn bei Kindern und Jugendlichen (48)

Eine alleinige enterale Diät zur Therapie des akuten Schubes bei Kindern und
Jugendlichen ist ein etabliertes, von Leitlinien empf ohlenes Behandlungs-
konzept (49). Problematisch ist die Adhärenz mit Verzicht auf Zunahme jed-
weder Form anderer Nahrungsmittel über 6–8 Wochen. In der Pathogenese
des M. Crohn wird einer „western style Diät“ mit Störung der gastrointestinalen
Barriere und Veränderung des Mikrobioms eine wichtige Rolle zugeordnet. V o r
diesem Hintergrund wurde f ür 6 Wochen die Kombination einer M.-Crohn-
Exklusionsdiät + partielle enterale Ernährung (n = 40) gegen eine alleinige
enterale Ernährung (n = 34) bei Kindern und Jugendlichen (4–18 Jahre;
mittleres Alter 14 Jahre) mit höchstens moderat-aktivem luminalen M. Crohn

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 21

getestet. Für die Exklusionsdiät wurden Nahrungsmittel ausgewählt, die als


Substrat f ür Proteobakterien dienen (Ballaststoffe, Stärke). Aus der Diät ausge-
schlossen wurden Nahrungsmittel mit hohem tierischem Fettgehalt, Fetten aus
anderen Nahrungsmitteln, Weizen, rotes und verarbeitetes Fleisch oder
Nahrungsmittel mit hohem Gehalt von Süßstof f en, Carragenen und Sulf iten.
Um dieses erf olgreich umsetzen zu können, wurde f ür Patienten und Eltern
eine Schulung initiiert, wöchentliche Telef onvisiten durchgef ührt und eine
telef onische Hotline sowie Inf ormationsmaterial über das Internet angeboten.
Der Anteil der Elementardiät betrug höchstens 1.250 ml/Tag. Zu Woche 12
waren in der Exklusions- + Elementardiät-Gruppe 76 % in steroidf reier
Remission im Vergleich zu 45 % in der alleinigen Elementardiätgruppe.

Kommentar: Die Möglichkeit, zusätzlich zur Elementardiät etwas essen zu


können, erhöht erwartungsgemäß die Akzeptanz der Behandlung, ohne die
klinische Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Unter Exklusionsdiät kommt es zu
Veränderungen des Mikrobioms, die möglicherweise einen länger anhaltenden
therapeutischen Ef f ekt bedingen. Insgesamt ein spannender Ansatz, der
möglicherweise auch f ür adulte mangelernährte Crohn-Patienten (v. a. mit
Dünndarmbef all) relevant sein könnte.

Glutenfreie oder vegetarische Diät? (50)

In einer prospektiven Studie (2006–2015) wurden 1.254 CED-Patienten syste-


matisch zu klinischen, krankheitsspezif ischen, psychosozialen Parametern und
Lebensstil mit Ernährungsgewohnheiten bef ragt. In den Subgruppen der
Patienten mit vegetarischer Diät (VD) oder glutenf reier Diät (GFD) zeigten s ic h
gegenüber der Gesamtgruppe keine Unterschiede bei Krankheitsaktivität,
Häuf igkeit von Fisteln sowie Hospitalisierungs- oder Operationshäuf igkeit.

Allerdings wiesen Patienten mit VD oder GFD höhere Werte f ür post-


traumatische Stress-Symptome auf ; Patienten mit einer GFD hatten zusätzlich
signif ikant höhere Indikatoren f ür Ängstlichkeit und Depressionen.

Kommentar: Vegetarische Kost oder glutenf reie Diät haben bei CED keine
heilenden oder protektiven Effekte, könnten aber die (im Gesamt-Management
ebenf alls wichtige) psychologische Resilienz der Patienten schwächen.

Kein rotes oder verarbeitetes Fleisch beim M. Crohn? (51)

Es wurde auf Basis unkontrollierter Beobachtungen lange vermutet, dass


Konsum von Fleisch, besonders von rotem bzw. verarbeitetem Fleisch, einen
MC auslösen und/oder ungünstig beeinf lussen könnte (s. f rühere Updates).

Nun wurde in einer randomisierten, prospektiven Sub-Studie aus einer großen


Untersuchung zu Ernährungsf aktoren (FACES; Food and Crohn‘s Exacer-
bation Study) die Bedeutung von rotem bzw. prozessiertem Fleisch f ür MC-
Rezidive untersucht. Dazu wurden Patienten in je eine Gruppe mit hohem bzw.
niedrigem entsprechendem Konsum (> 2 Mal/Woche; n = 118 bzw. ≤ 1
Mal/Monat; n = 96) randomisiert. Primäre Endpunkte waren Anstieg der
Krankheitsaktivität (CDAI), Eskalation der MC-Medikation oder MC-bedingte
OP; dazu wurden noch sekundäre Endpunkte f estgelegt. Die Adhärenz in der
„Viel-Fleisch-Gruppe“ war gut (98,5 %), in der „Wenig-Fleisch-Gruppe“ akzep-
tabel (81,2 %). Innerhalb der Studienperiode (49 Wochen) ergab sich kein

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 22 Gastroenterologie II, P. Layer

signif ikanter Unterschied f ür einen der Endpunkte, der Zeitdauer bis zum
Erreichen der Endpunkte oder der Zahl schwerer Schübe (Abb. 9).

Abb. 9: Verzicht auf rotes oder verarbeitetes Fleisch: Keine Effekte auf den Krankheits-
verlauf des M. Crohn. Aus: Albenberg L et al., Gastroenterology 2019;157:128-36 (51).

Kommentar: Verzicht auf rotes bzw. verarbeitetes Fleisch hat keinen


relevanten Ef f ekt auf den Krankheitsverlauf des M. Crohn.

Low-FODMAP bei CED (52,53)

Das Kunstwort FODMAP ist das Akronym f ür Fermentierbare Oligo-, Di- und
Monosaccharide und (and) Polyole. Diese Nahrungskomponenten werden im
Dünndarm nur unvollständig resorbiert (wirken hier also osmotisch) und im
Weiteren von der Mikrobiota des Kolons unter Gasbildung metabolisiert.
Osmotischer Wassereinstrom ins intestinale Lumen und Gasbildung können
bei irritiertem Darm (wie z. B. beim Reizdarmsyndrom; RDS) erhebliche Be-
schwerden auslösen, wie Durchf all, Blähungen und Bauchschmerzen.
Ursprünglich war die Low-FODMAP-Diät (LFD) tatsächlich f ür CED-Patienten
konzipiert worden, hat sich aber inzwischen im Management des RDS
etabliert, und es ist inzwischen klar gezeigt worden, dass hier eine FODMAP-
arme Ernährung sehr erf olgreich sein kann (s. a. nachf olgendes Kapitel).
Allerdings ist die (grundsätzlich bef ristete!) Diät recht einschneidend, denn
FODMAPs kommen in vielen Lebensmitteln vor, u. a. in Weizen, Roggen,
Hülsenf rüchten, vielen Obst- und Gemüsesorten, Milch, Joghurt und Honig.

In einem 6-wöchigen RCT bei 55 CED-Patienten in Remission bzw. mit milder


Krankheitsaktivität wurden LFD vs. Standardkost verglichen. LFD erwies sich
als sicher und hatte überlegene Ef f ekte auf Entzündungs-Aktivitätsscores,
f äkales Calprotectin (f C) und Lebensqualität (IBD-Q) (52).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 23

In einem arztseitig verblindeten RCT wurde der Ef f ekt von LFD gegen Placeb o
an 52 MC- und CU-Pt. in stabiler Remission, aber mit relevanten Darm-
beschwerden (im Sinne eines postentzündlichen RDS) untersucht. Als primärer
Endpunkt dienten Veränderungen der Symptomlast (IBS Severity Scoring
System/IBS-SSS), sekundäre Endpunkte umf assten die Zahl der Patienten mit
≥ 50-Punkte-IBS-SSS-Reduktion, Gesamtbef inden, Lebensqualität, CED-
Aktivität, Inf lammationsmarker, Alterationen des gastrointestinalen Mikrobioms,
des T-Zellphänotyps im peripheren Blut sowie gastrointestinale RDS-typische
Symptome (Stuhlkonsistenz/-f requenz, Schmerzen, Blähungen). Es f anden
sich durchgehend günstige, wenn auch nicht sehr starke Ef f ekte auf die RDS-
Symptome, aber nicht auf die Entzündungsmarker (53) (Tab. 5).
Parameter Low- Schein- p-Wert
FODMAP- Diät
Diät (n=25)
(n=27)
Gesamt IBS-SSS Score (MW 158 (12) 190 (13) 0,075
+ SD)
Abfall des IBS-SSS Score -67 (12) -34 (13) 0,075
(MW+ SD)
Anteil der Patienten mit 50% 9 (33) 1 (4) 0.012
Reduktion des Gesamt IBS-
SSS Score (n (%))
Adäquate Besserung (n (%)) 14 (52) 4 (16) 0,007

Schmerzstärke 22 (3) 30 (3) 0,098

Tage mit Schmerzen 36 (5) 38 (5) 0,781

Schwere der Blähungen 23 (3) 34 (3) 0,021

Stuhlfrequenz (pro Tag) 1,7 (0,1) 2,1 (0,1) 0,012

Tab. 5: Effekte der Low-FODMAP-Diät im Vergleich zu einer Scheindiät. Parameter, bei


denen es zu signifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen kam, sind durch Fettd r uc k
gekennzeichnet. Aus: S. R. Cox et al., Gastroenterology, 2020;158:176-88 (53).

Kommentar: Übereinstimmend zeigen beide Studien, dass die LFD bei CED
keine antientzündlichen Wirkungen ausübt, aber of f ensichtlich die Symptome
des (f ür CED typischen) postentzündlichen Reizdarmsyndroms (RDS) bes s ern
kann, ähnlich, wie das schon f ür das „klassische“ RDS bekannt ist.

Fazit: Bei symptomatischen CED-Patienten in Remission kann eine bef ristete


Low-FODMAP-Diät als wirksame therapeutische Option angeboten werden.

4.3 Funktionsstörungen und Mikrobiom

4.3.1 Reizdarmsyndrom (RDS)

Neue S3-Leitlinie (54)

Die Deutsche Gesellschaf t f ür Gastroenterologie, Verdauungs- und Stof f -


wechselkrankheiten (DGVS) hat in Federf ührung gemeinsam mit insgesamt 20
wissenschaf tlichen weiteren Fachgesellschaf ten und nationalen Orga-
nisationen (einschließlich der Arbeitsgemeinschaf t der Wissenschaf tlichen
Medizinischen Fachgesellschaf ten; AWMF) die bestehende S3-Leitlinie

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 24 Gastroenterologie II, P. Layer

grundlegend überarbeitet und aktualisiert. Dabei war es das Ziel, den gegen-
wärtigen, inzwischen in Teilen erheblich weiterentwickelten Kenntnisstand zu
Grundlagen, Diagnostik und Therapie aller Formen des RDS zusammen-
zuf assen, zu bewerten und insbesondere in aktualisierte praxisrelevante
Empf ehlungen zu übertragen. Zum Zeitpunkt der Erstellung des vorliegenden
Textes bef and sich die abgestimmte Leitlinie noch in abschließender
redaktioneller Überarbeitung. Hieraus sollen nachf olgend aus der Vielzahl der
aktualisierten Therapiekonzepte zwei Bereiche exemplarisch dargestellt
werden, die derzeit besondere Faszination auf Patienten, ebenso wie auf
medizinische Ratgeber auszuüben scheinen, nämlich „Ernährung“ und
„Korrektur der Darmf lora“.

Ernährung und RDS (54,55)

Einige wesentliche Aussagen zu diesem Komplex lassen sich wie f olgt


zusammenf assen (siehe hierzu auch Abb. 10):

• Grundsätzlich ist ein RDS (im engeren Sinne) in der Regel nicht Folge
einer „falschen“ Ernährung; dies grenzt das RDS von symptomatisch
ähnlichen, aber pathogenetisch und diagnostisch klarer def inierten
Störungen ab (wie z. B. Unverträglichkeiten gegenüber Lactose und
Fructose; Nicht-Zöliakie-Weizenunverträglichkeit; NCWS; o. ä.).

• Umgekehrt sind aus diesem Grunde auch keine allgemeingültigen


Ernährungsempfehlungen zum RDS möglich. Dies betrif f t sowohl die
Therapie als auch die Prävention, aber ebenso Teilaspekte, wie z. B.
Nahrungsergänzungsmittel etc.

• Demgegenüber gibt es aber bei vielen Patienten sehr wohl wichtige und
individuell identif izierbare nutritive Symptomtrigger. Diese können sowohl
bestimmte Nahrungsmittel (Kohl- oder Zwiebelgemüse, Kaf f ee, f ettige
Speisen) betref f en, ebenso aber auch Zubereitungsarten (Geröstetes etc . ).
Daher sind individuelle Ernährungsempfehlungen durchaus sinnvoll und
of t sehr wirksam. Diese werden am besten auf gebaut auf einer sorgf ältigen
Anamnese und ggf . gezielter und mittels Ernährungstagebuch dokumen-
tierter „Austestung“ (bewusste Provokation, bewusstes Weglassen).

• Karenzempfehlungen, die sich auf länger dauernde Zeiträume beziehen,


sind mit äußerster Vorsicht und nur bei nachgewiesener und reproduzier-
barer klinischer Wirksamkeit auszusprechen; hierbei ist immer auf etwaige
Mangelernährung zu achten bzw. diese unter allen Umständen zu ver-
hindern.

• Low-FODMAP-Diät: Diese bildet (mit Einschränkungen) eine wichtige


Ausnahme zu dem oben Gesagten. Unter FODMAPs f asst man die Gruppe
der f ermentierbaren Oligo-Di- und Monosaccharide sowie Polyole zu-
sammen, die im Dünndarm schlecht resorbiert werden, die aber als kurz-
kettige Kohlenhydrate einerseits osmotisch hochaktiv sind, andererseit s im
Milieu des Mikrobioms rasch f ermentiert werden. Folgen sind Bauch-
schmerzen, Blähungen und Stuhlgangsveränderungen, of t Diarrhoe. Dass
eine Ernährung mit einem niedrigen Anteil von FODMAPs bei vielen
Patienten mit RDS deutliche therapeutische Ef f ekte zeigt, wurde in mehr
als einem Dutzend randomisierten Studien übereinstimmend gezeigt und
durch Metaanalysen (u. a.: (55)) bestätigt. Vor diesem Hintergrund wird d ie

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 25

Low-FODMAP-Diät als besondere und gut evidenzbasierte Form der


Ernährungstherapie in der Leitlinie empf ohlen. Diese betrif f t besonders
Patienten mit hohem Leidensdruck, bei denen konventionelle Maßnahmen
erf olglos geblieben sind und die insbesondere unter Schmerzen, Diarrhoe
und/oder Blähungen leiden. Wichtig ist, dass diese Diät grundsätzlich in
einem dreistuf igen, jeweils bef risteten Programm durchgef ührt werden
sollte. Um dies sowie die Vermeidung von Mangelzuständen zu erreichen,
wird eine begleitende medizinische Ernährungsberatung empf ohlen (54)
(s. a. Updates 2016 f f ).

Abb. 10: Grundlegende Ernährungsregeln beim RDS. Modifiz. n. S3-Leitlinie RDS, Lay er P
et al., Z Gastroent 2020 (in Vorber.) (54).

Kommentar: Bei jedem RDS-Patienten (insbesondere bei nahrungsabhän-


gigen Symptomen) sollte mittels einer sorgf ältigen Anamnese versucht werden,
etwaige Beschwerde-Trigger zu identif izieren und entsprechende individuelle
Empf ehlungen zu f ormulieren. Demgegenüber gibt es keine allgemeingültigen
Regeln zur Verhütung oder Behandlung des RDS.

Eine Ausnahme von dieser Regel ist die Low-FODMAP-Diät, die mit exzel-
lenter Evidenz bei ausgewählten Patienten eine sinnvolle und of t erstaunlich
ef f ektive Maßnahme sein kann. Wichtig ist die korrekte Durchf ührung in bef ris -
teten Phasen, die sinnvollerweise möglichst kompetent begleitet werden sollte.

Probiotika fürs Reizdarmsyndrom? (54,56)

Probiotika haben insgesamt eine gute Wirksamkeitsevidenz, allerdings sind die


Ef f ekte in der Regel nur moderat und im Einzelf all praktisch nie vorauss ehb ar.
Dies betrif f t sowohl den einzelnen Patienten als auch die Symptome sowie d ie
Präparate. Zu bedenken ist auch, dass Probiotika aus vitalen Bakterien oder
Pilzen ein mögliches Risikopotenzial mit sich f ühren können, das bislang
unterschätzt wurde. Ein Hinweis darauf f indet sich im Rote-Hand-Brief f ür

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 26 Gastroenterologie II, P. Layer

Saccharomyces boulardii/cerevisiae vom 22.01.2018, der darauf hinweist, dass


Einzelf älle von Fungämie mit Todesf olge berichtet wurden bei schwer komp ro -
mittierten Patienten; darauf hin besteht jetzt eine Kontraindikation f ür dieses im
Übrigen sehr bewährte und populäre Präparat bei schwerkranken und/oder
immunsupprimierten Patienten.

Dessen ungeachtet kann Saccharomyces boulardii ebenso wie die Vielzahl der
bakteriellen Probiotika eine sehr sinnvolle, meist adjuvante Therapieoption in
f ast allen Konstellationen darstellen. Begünstigt wird dies durch die in der
Regel sehr hohe Patientenakzeptanz und die überwiegend exzellente Verträg-
lichkeit. Zu berücksichtigen ist dabei grundsätzlich, dass es nur f ür wenige
probiotische Präparate kontrollierte Studien mit ausreichender Qualität gibt,
sodass die Evidenz auch bei einer praktisch nicht überschaubaren Zahl an
(meist schwachen) Studien und 164 Metaanalysen (!) dennoch of t wenig
eindrucksvoll erscheint und nur f ür relativ wenige Präparate überzeugend ist.

Vor diesem Hintergrund empf iehlt die Leitlinie den Einsatz ausgewählter Pro-
biotika bei der Behandlung des Reizdarmsyndroms („… sollten… eingesetzt
werden“; diese Empf ehlung ist deutlich stärker im Vergleich zur letzten
Leitlinie, bei der die Formulierung hieß „… können… eingesetzt werden“ und
bedeutet somit eine wesentliche Auf wertung) (54).

Wie genau Probiotika ihre Ef f ekte ausüben, ist unklar. In einer aktuellen rand o -
misierten Probiotika-Studie beim RDS wurde ein inaktiviertes Bif idobakterien-
präparat verwendet, das im Vergleich mit Placebo signif ikante therapeutische
Ef f ekte ausübte; diese betraf en über den gesamten Studienzeitraum von acht
Wochen alle Symptome ebenso wie allgemeine Bef indlichkeit sowie die
Lebensqualität (Abb. 11) (56).

Abb. 11: Inaktivierte Bifidobakterien zeigen breite Wirksamkeit beim RDS. Aus: Andresen V
et al., Lancet GastroHep 2020;5:658-66 (56).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 27

Kommentar: Probiotika sollten bei den meisten Patienten mit Reizdarm-


syndrom eine Komponente der Therapie bilden. Dabei sollten insbesondere
ausgewählte Präparate mit solider Evidenz primär eingesetzt werden. Anderer-
seits ist einzuräumen, dass f ür kein Präparat im Einzelf all eine verlässliche
Vorhersage der Wirksamkeit getrof f en werden kann, und dass erf ahrungs-
gemäß auch Präparate ohne Studienevidenz bei einzelnen Patienten hilf reich
sein können. Insof ern gilt bei diesem therapeutischen Ansatz noch mehr als
bei vielen anderen Behandlungsf ormen des RDS die klassische Regel „wer
heilt, hat recht“.

Bemerkenswert sind die Beobachtungen der oben beschriebenen prospektiven


Untersuchung, der bisher größten randomisierten Probiotika-Studie beim RD S
(56): Hiernach ist die Vitalität eines Probiotikums keine zwingende Voraus-
setzung f ür eine signif ikante klinische Wirksamkeit. Es ist unklar, ob dies auc h
f ür andere Präparate gilt; der Bef und hat aber of f ensichtlich künf tige Bedeu-
tung f ür die oben angesprochenen Aspekte der Arzneimittelsicherheit, aber
auch f ür weitere Parameter wie Standardisierbarkeit, Haltbarkeit etc.

4.3.2 Opioid-induzierte Obstipation (OIC)

Naldemedin bei refraktärer opioid-induzierter Obstipation (OIC) (57–59)

Naldemedin ist ein neuer peripherer Opioid-Rezeptor-Antagonist (PAMORA)


zur Behandlung der Opioid-induzierten Obstipation. Die Hauptindikation
besteht bei den Patienten, die gegenüber konventionellen Laxantien ref raktär
und von starken Symptomen gequält sind (s. f rühere Updates).

An knapp 200 Tumorpatienten mit schwerer Opioid-induzierter Obstipation


verdoppelte das Präparat im Vergleich mit Placebo die Ansprechrate (71 % v s .
34 %; p < 0,0001); gleichzeitig besserten sich auch die anderen Parameter d er
Obstipation (spontane Stuhlentleerungen, komplette Darmentleerungen, Aus-
maß des Pressens etc.). Diarrhoe ist die häuf igste Nebenwirkung, die bei et wa
jedem f ünf ten Patienten zu erwarten ist (57).

In einer komplementären Studie an Patienten mit chronischen Opioid-ab-


hängigen Schmerzen aus nicht-malignen Gründen erwies sich die Substanz
bei insgesamt 1.110 Patienten als ähnlich ef f ektiv (Unterschiede durchweg
hochsignif ikant; p < 0,0001) (58).

Nicht überraschend werden diese günstigen Bef unde auch in der unver-
meidlichen Metaanalyse bestätigt (59).

Kommentar: Naldemedin bestätigt sich als ef fektive, gut verträgliche Therap ie


der (insbesondere auch der ref raktären) OIC. Naldemedin ist seit Sommer
2020 in Deutschland f ür diese Indikation zugelassen.

4.3.3 Mikrobiom: Fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT)

Aus der Vielf alt und Vielzahl der in den vergangenen Monaten erschienenen
Publikationen zum Themenkomplex „Mikrobiom/Mikrobiota“ werden bewusst
nur ausgewählte Studien zu dem Aspekt der Stuhl- und damit Mikrobiom-
Übertragung vorgestellt; dies nicht zuletzt auch deswegen, weil einerseits
diese bei manchen Patienten mit – meist weit überzogenen – Erwartungen

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 28 Gastroenterologie II, P. Layer

verbunden sind, sich aber andererseits inf olge eine Fülle von neuen Studien
auch die Datenlage kontinuierlich ändert.

Der f äkale Mikrobiomtransfer (FMT; „Stuhltransplantation“) entspricht einer


radikalen Modulation des intestinalen Mikrobioms; er bef euert gerade (aber
nicht nur) bei Laien of t Faszination ebenso wie unrealistische Hof f nungen auf
mögliche Heilwirkungen. Unbestreitbar und inzwischen etabliert ist die
eindrucksvolle Ef f izienz in der Therapie der ref raktären Clostridien-Colitis (s.
Updates 2015 f f ).

Die Wirkungen eines FMT bei anderen Darmerkrankungen sind demgegenüber


weitaus weniger klar; immerhin verf estigen sich nun die ersten Einschätzung en
zu einer möglichen Wirksamkeit bei Colitis ulcerosa und (mit mehr Ein-
schränkungen) beim Reizdarmsyndrom.

FMT bei Colitis ulcerosa (60–62)

Bei der Colitis ulcerosa könnte nicht nur pathogenetisch, sondern auch
therapeutisch ein verändertes Mikrobiom bedeutsam (und damit ein FMT
wirksam) sein; mehrere kontrollierte Studien sprechen daf ür, dass ein FMT bei
manchen Patienten mit f lorider Colitis ulcerosa eine Therapieoption sein
könnte (s. Updates 2017–2019); besonders eindrucksvoll bestätigt in einem
sehr sorgf ältigen und auf wendigen RCT an 85 Patienten mit aktiver CU (60).

Diese Folgerungen werden durch Metaanalysen aus prospektiv randomisierten


(RCTs) sowie Kohortenstudien untermauert: die Ergebnisse sprechen f ür FMT-
induzierte Remissionsraten zwischen 25 und 30 % (Placebo: 9 %; OR um 4,0),
und sogar f ür steroidfreie Remissionen (OR 2,1) (61,62).

FMT zum Remissionserhalt (63)

Auf grund pathophysiologischer Daten könnte die FMT-Wirkung bei CU ebens o


zum Remissionserhalt genutzt werden. Diese Hypothese wurde in einem
aktuellen RCT immerhin im Trend gestärkt: Bei Patienten mit aktiver Colitis
ulcerosa wurde zusätzlich zur Standardtherapie des akuten Schubes ein
wiederholter (alle 8 Wochen) placebokontrollierter FMT zum Remissionserhalt
über 48 Wochen durchgef ührt. Als primärer Endpunkt wurde die steroidf reie
Remission f estgelegt. Sekundäre Endpunkte nutzten die endoskopische und
histologische Remission. Insgesamt wurden 61 Patienten in klinischer
Remission in die FMT-Gruppe (n = 31) bzw. die Placebo-Gruppe (n = 30)
randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde in der FMT-Gruppe in 87,1 % im
Vergleich 66,7 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe erreicht (p = 0,111).
Demgegenüber waren die Unterschiede bei den sekundären Endpunkten
deutlicher: die FMT- und Placebogruppen erreichten in 58 % vs. 27 %
(p = 0,026) endoskopische Remission, und in 42 % vs. 16 % (p = 0,033)
histologische Remission.

Nur drei Patienten in der FMT-Gruppe (9,7 %) gegenüber 8 Patienten in der


Placebo-Gruppe (26,7 %) erlitten einen Rückf all. Schwere unerwünschte
Ereignisse f anden sich in der FMT-Gruppe nicht; in der Placebo-Gruppe
musste ein Patient wegen zunehmender Krankheitsaktivität kolektomiert
werden.

Kommentar: In kleinen Schritten beginnt sich der FMT als mögliche Option
(der letzten Linie?) der Behandlung der Colitis ulcerosa zu etablieren. Aller-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 29

dings überwiegen derzeit noch die of f enen Fragen und Ungewissheiten


hinsichtlich der langf ristigen Sicherheit, so dass es sich nach wie vor um eine
Ausnahme-Indikation handeln muss.

FMT beim Reizdarmsyndrom (64–67)

In einem sorgf ältigen RCT erhielten 90 Patienten mit RDS-D oder RDS-M
einen FMT mittels f risch gewonnenen Stuhls per Koloskopie; gleichzeitig wurde
Loperamid verabreicht. Die Randomisierung beinhaltete Fremdstuhl vs.
Eigenstuhl der Patienten, der als „Placebokontrolle“ benutzt wurde. Den (relativ
„weichen“) primären Endpunkt (Abnahme des Symptom-Scores um > 75
Punkte) erreichten 65 % in der „Verum“-Gruppe, 43 % in der Placebo-Gruppe
(p < 0,05). Relevante Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet (64).

Ein weiteres RCT f and ebenf alls signif ikante Ef f ekte bei 165 Patienten, die 0,
30 g oder 60 g Stuhl erhielten; auch hier mit weichen Erf olgskriterien (Abnah-
me des Symptom-Scores um > 50 Punkte): Die Erf olgsraten lagen mit diesen
drei „Dosierungen“ bei 24 %, 77 % und (geradezu phantastischen) 89 %
(p < 0,000001). Auch verschiedene Lebensqualitätsparameter verbesserten
sich signif ikant (65).

Demgegenüber f orderte ein kleineres RCT an 49 RDS-Patienten einen


strengen Endpunkt (Symptomrückgang um > 50 %), der in keiner Gruppe
erreicht wurde. Immerhin kam es nach FMT zu einem signif ikanten allerdings
transienten Rückgang der Symptomschwere (p = 0,01) und des Depressions-
Scores (66).

In einer Metaanalyse von f ünf RCTs (n = 267 RDS-Patienten, überwiegend


RDS-D) f and sich eine mäßige Überlegenheit eines koloskopisch verabreichten
FMT im Vergleich zu Kontrollbehandlungen (RR 0,63 [0,4–0,9]). Bei anderen
Verabreichungsf ormen (nasojejunale Sonde, Kapseln) waren die Ef f ekte dem-
gegenüber schwächer oder gar nicht vorhanden (67).

Kommentar: Eine potenzielle Rolle des FMT bei der Behandlung des RDS
scheint sich allmählich besser abgrenzen zu lassen. Hierbei hängen die
Ergebnisse von der Patienten- und Spenderauswahl und nicht zuletzt von
Methode der Verabreichung ab (koloskopische Verabreichung einer größeren
„Dosis“ an Frischstuhl ist of f enbar klar ef f ektiver als die orale Einnahme von
notwendigerweise „Low-Dose“-Konserven in Kapself orm). Vor allem aber ent-
scheidend sind die zuvor gesteckten Erwartungen: dramatische Besserungen
sind generell nicht zu erwarten; entsprechend werden sehr strenge Endpunkte
meist nicht erreicht. (Dies schaf f en aber auch konventionelle RDS-Therapien
nur selten…). Erreicht werden meist „weiche“ und/oder sekundäre Endpunkte,
nicht zuletzt auch Verbesserungen psychischer Komorbiditäten (Depression,
Angst). Auch diese können natürlich von therapeutischem Wert f ür die
Patienten sein; wichtiger noch ist daher, dass zumeist auch diese Ef f ekte nur
passager sind und meist rasch verschwinden. Die Nutzen-Risiko-Auf wand-
Quotienten sprechen bisher nicht f ür diese Methode.

Fazit: FMT ist weiterhin keine empf ohlene Maßnahme f ürs Routine-
Management des RDS. Dies entspricht auch dem einschlägigen Statement d er
aktuellen Leitlinie (54).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 30 Gastroenterologie II, P. Layer

4.4 Akute Pankreatitis

4.4.1 Ursachen und Pathomechanismen

Medikamenten-induzierte Pankreatitis (68,69)

In einer landesweiten (Korea) Analyse berichteter medikamentöser Neben-


wirkungen und Komplikationen („adverser Ereignisse“; AE) wurden insgesamt
442.523 AE gemeldet. Hierbei handelte es sich in 210 Fällen (0,05 %) um eine
Medikamenten-induzierte Pankreatitis. Nach Häuf igkeit geordnet waren deren
wichtigste Ursachen L-Asparaginase, Azathioprin, Methylprednisolon und
Fenof ibrat (68).

In einer weiteren Kohortenstudie an Patienten mit einer Mesalazin-(5-ASA)-


induzierten akuten Pankreatitis wurden 36 Patienten mit 51 Attacken identif i-
ziert (61 % Frauen). Hierbei handelt es sich in 88 % um milde, in 4 % um
moderate und in 8 % um schwere Verläuf e. Die Patienten wurden signif ikant
schneller symptomf rei als in einer Vergleichskohorte von Patienten mit nicht-
medikamentöser AP (p = 0,018) (69).

Kommentar: Die Auf listung der f ür eine Pankreatitis ursächlichen Medika-


mente bestätigt f rühere Berichte. Hierzu zählt (neben Azathioprin) insbe-
sondere auch 5-ASA. Ein neuer Aspekt in dieser Gruppe (69) ist dabei, dass
hier erstmalig auch schwerere Verläuf e beschrieben werden. Dies widerspricht
der bisherigen Auf f assung, dass medikamentöse Pankreatitiden generell mild e
verlauf en. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die kausale Beweisf ührung in
vielen Einzelf ällen nicht zwingend gelingt, insbesondere, wenn Dif f erential-
Ursachen nicht ausgeschlossen werden können.

BMI und Schweregrad (70,71)

In einer Metaanalyse (19 Publikationen, 9.997 Patienten) bestätigte sich der


schon of t berichtete Zusammenhang zwischen Übergewicht und Schweregrad
der AP: Bei einem BMI von > 25 bzw. > 30 kam es dreimal bzw. f ast viermal
häuf iger zu einer schweren Verlauf sf orm (OR 2,9 [1,9–4,4] bzw. OR 3,6 [1,6–
8,4] beide; p < 0,003); entsprechend war der mittlere BMI von Patienten mit
schwerem Verlauf signif ikant höher als in der Gruppe mit nicht-schwerem Ver-
lauf (p < 0,001). Auch die Mortalität war bei höherem Körpergewicht gesteigert:
Bei einem BMI von > 30 lag die Mortalität im Mittel etwa dreimal höher als bei
Normalgewicht (OR 2,9 [1,1–7,4]; p < 0,026). Bemerkenswerterweise war aber
auch ein erniedrigter BMI (< 18,5) zwar nicht mit höherem Schweregrad, wohl
aber höherer Mortalität assoziiert (OR 1,8 [1,3–2,5], p < 0,001) (70) (Abb. 12).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 31

Abb. 12: Metaanalyse: BMI und akute Pankreatitis (AP). Nach: Dobszai D et al., World J
Gastroenterol 2019;25:729-43 (70).

Ähnliche Daten werden in einer weiteren, allerdings deutlich kleineren Meta-


analyse (1.302 Patienten) berichtet. Auch hier war Adipositas mit einem
höheren Risiko f ür Organversagen und Multiorganversagen sowie (nicht ganz
signif ikant) Mortalität assoziiert (71).

Kommentar: Übergewicht bildet einen relevanten Risikof aktor f ür die Schwere


einer AP, insbesondere f ür die Entwicklung von Organkomplikationen und
Mortalität. Auch hier wird aber nicht der wirklich relevante Parameter unter-
sucht, nämlich die viszerale Adipositas (z. B. per Taillenumf ang), obwohl es
Hinweise gibt, dass dies (und nicht der BMI) den entscheidenden pathogenen
Faktor darstellt. Bemerkenswert ist dabei auch die ungünstige Rolle von
Untergewicht.

AP bei vorbestehendem Diabetes mellitus (72)

Eine weitere Metaanalyse (9 Publikationen, 354.880 Patienten) zeigt, dass der


Verlauf einer AP bei diabetischen Patienten signif ikant schwerer verläuf t als bei
Nicht-Diabetikern. Häuf iger waren hierbei Komplikationen (OR 1,6), Intensiv-
pf lichtigkeit (OR 1,8) und Nierenversagen (OR 1,6; alle p < 0,001), im Trend
auch die Mortalität (OR 1,3 [0,99–1,64]; p = 0,059) (Abb. 12).

Kommentar: Ein vorbestehender Diabetes beeinf lusst den Verlauf und die
Prognose einer akuten Pankreatitis ungünstig und steigert das Risiko der
Mortalität, lokaler Komplikationen und eines Nierenversagens. Auch wenn die
wahrscheinlich bestehende Interaktion mit viszeraler Adipositas nicht hin-
länglich korrigiert wurde, erscheinen die Daten plausibel.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 32 Gastroenterologie II, P. Layer

4.4.2 Therapie

Was ist der beste Kostaufbau nach akuter Pankreatitis? (73)

In einem RCT an Patienten mit milder AP (n = 46) wurden zwei Gruppen


gebildet: entweder Kostauf bau auf ärztliche Anordnung oder auf Wunsch des
Patienten. Dies hatte großen Einf luss auf die Erholungszeit: Während der
ärztliche Diätauf bau erst nach 125 Stunden das Ernährungsziel erreicht hatte,
war dies beim „ad-libidum“-Kostauf bau bereits nach 14 Stunden der Fall
(p < 0,001). Parallel bildete sich auch der Aktivitätsscore der AP schneller
zurück (44 h vs. 59 h). Die Rezidivrate (30 d) war in beiden Gruppen gleich.

Kommentar: Diese Daten untermauern f rühere Berichte (s. vergangene


Updates), nach denen der Kostauf bau nach akuter (milder!) Pankreatitis am
ef f ektivsten durch den Patienten selbst gesteuert wird.

Biliäre Pankreatitis indiziert die unverzügliche Cholezystektomie (74)

Es gilt inzwischen als Standard, Patienten mit biliärer AP möglichst f rüh zu


cholezystektomieren, weil hierdurch das Pankreatitis-Rezidivrisiko signif ikant
gesenkt zu werden scheint. Dies wird jetzt an 41.094 Patienten mit biliärer AP
bestätigt. Die Rezidivrate bei Patienten, die im Rahmen der Erstauf nahme
cholezystektomiert wurden, betrug 6,5 %, und war somit signif ikant niedriger
als bei belassener Gallenblase (15,1 %; p < 0,001). Das Risiko einer statio-
nären Wiederauf nahme in < 30 Tagen wurde durch eine nicht-durchgef ührte
Cholezystektomie signif ikant gesteigert (OR 2,3 [2,0–2,6]) (Abb. 13).

Abb. 13: Frührezidiv-Risiko der biliären Pankreatitis ist abhängig vom Timing der
Cholezystektomie. Aus: Krishna SG et al., Pancreas 2018;47:996-1002 (74).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 33

Kommentar: Patienten mit biliärer Pankreatitis sollten, wenn immer möglich,


während des Index-Auf enthalts cholezystektomiert werden.

Management der infizierten Nekrose: primäre offene Nekrosektomie vs.


„Step-up“-Strategie (75,76)

Bei Patienten mit inf izierter Nekrose ist in der vergangenen Dekade gezeigt
worden, dass ein individuell abgestuf tes Verf ahren („Step-up“) im Vergleich zur
primären of f enen Nekrosektomie bessere Ergebnisse zeigt. Um zu prüf en, ob
hierdurch die Notwendigkeit von Reinterventionen im Langzeitverlauf höher
liegt, wurde eine Reanalyse des ursprünglichen RCT im Langzeit-Follow-up
(86 Monate) durchgef ührt. Zwischen Index-Auf enthalt bis zum Follow-up waren
44 % in der Step-up-Gruppe, aber 73 % in der operierten Gruppe gestorben
oder hatten schwerwiegende Komplikationen erlitten (p = 0,005). Step-up hat t e
auch deutlich bessere Ergebnisse bei den Langzeitkomplikationen (Narben-
hernien: 23 vs. 53 %, p = 0,004; exokrine Pankreasinsuf f izienz: 29 vs. 56 %,
p = 0,03; und Diabetes mellitus: 40 vs. 64 %, p = 0,05). Der Anteil der
Patienten mit Reinterventionsbedarf , Pankreatitisrezidiven oder chronischen
Schmerzen unterschied sich in beiden Gruppen nicht (75).

Der (in Deutschland entwickelte und in Holland systematisch weiterentwickelte)


Verzicht auf die primäre of f ene Nekrosektomie hat nun auch (nach anf änglich
hef tigem Widerstand) in den USA Fuß gef asst; die ersten Daten wurden nun
auch von dort vorgestellt, zumindest in Form einer retrospektiven Kohorten-
studie: Bei 69 Patienten lag die Mortalität mit Step-up bei 5,6 %, nach OP bei
18,2 %; die analogen Daten f ür die 90-Tage-Mortalität lagen bei 9 % vs. 22 % ,
f ür die postinterventionelle Krankenhausdauer bei 8 vs. 17 Tagen (76).

Kommentar: Bei schwerer nekrotisierender AP mit inf izierter Nekrose bestätigt


sich wieder, dass der Verzicht auf die primäre Nekrosektomie eine der
wichtigsten und ef f ektivsten therapeutischen Maßnahmen darstellt. Erf olg-
reicher ist eine individualisierte, abgestuf te Strategie mit einem Spektrum von
komplettem Verzicht auf Interventionen über einf ache Drainagen bis zu
minimal invasiven Maßnahmen (Endotherapie, minimalinvasive Chirurgie/MIC).
Diese Erkenntnisse haben inzwischen of fenbar auch in den USA Fuß gef asst.

Infizierte Nekrose: Endotherapie vs. minimalinvasive Chirurgie (MIC) (77)

Alle Interventionen bei AP sollen auch mit dem Ziel des möglichst geringen
Traumas geplant werden, weil dieses den Verlauf stark beeinf lussen kann.
Erste Daten haben bereits vermuten lassen, dass die endoskopische trans-
gastrale Nekrosen-Drainage bessere Ergebnisse hat als MIC-Debridements.
Bestätigt wurde dies jetzt in einem unizentrischen RCT (66 Patienten mit AP
und inf izierter Nekrose): Mit endoskopisch-transluminaler Drainage (n = 34)
wurden signif ikant bessere Ergebnisse erzielt als mit MIC (laparosko-
pisches/retroperitoneoskopisches Debridement; n = 32). Viele relevanten
Komplikationen waren nach Endotherapie seltener, so der primäre Endpunkt
(Mortalität oder schwere Komplikationen: EndoTx 11,8 % vs. MIC 40,6 %; RR
0,29 [0,11–0,80], p = 0,007; SIRS (Auf treten und Persistenz) sowie weitere
typische AP-Komplikationen [alle p=0,001]); besonders deutlich war der Vort eil
bei den enteralen oder kutanen Pankreasf isteln (28,1 % vs. 0 %; p = 0,001).
umgekehrt f and sich bei keinem Parameter eine Überlegenheit der MIC
(Abb. 14).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 34 Gastroenterologie II, P. Layer

Abb. 14: Randomisierte Studie zur Step-up-Therapie der infizierten Nekrose: Überlegenheit
der Endotherapie über minimal-invasive Chirurgie (MIC). Nach: Bang JY et al.,
Gastroenterology 2019;156:1027-40 (77).

Endotherapie bei nekrotisierender Pankreatitis: Timing? (78)

Bei nekrotisierender AP gilt jede f rühe Intervention als kontraproduktiv; dies


schließt auch Endotherapie ein. In einer retrospektiven Studie an 305
Patienten, davon 193 mit Interventionsbedarf , erhielten 76 Patienten eine Früh-
intervention (innerhalb der ersten vier Wochen), die restlichen 117 erst nach
mindestens vier Wochen. In der f rühen Gruppe waren die Mortalität (13 % vs.
4 %, p = 0,02) sowie der Bedarf f ür eine „Rescue“-of f ene Nekrosektomie (7 %
vs. 1 %, p = 0,03) deutlich gesteigert, ebenso die Liegedauer (37 vs. 26 Tag e,
p = 0,01) und der Intensiv-Auf enthalt (2,5 vs. 0 Tage, p = 0,001).

Kommentar: Dieses sorgf ältige RCT bestätigt, dass die spät-elektive


endoskopisch-transluminale Drainage, mit oder ohne Nekrosektomie, die
aktuell besten Ergebnisse bei Patienten mit inf izierter Nekrose bietet.

4.4.3 Langzeitkomplikationen

Diabetes mellitus als Langzeitkomplikation der akuten Pankreatitis (79)

Aus einer nationalen Datenbasis (Neuseeland) wurden 231.943 Patienten mit


AP und Diabetes mellitus identif iziert. Hiervon hatten 959 einen Post-
Pankreatitis-Diabetes entwickelt, denen dann die 10-f ache Zahl gematchter
Patienten mit „typischem“ Typ-2-Diabetes randomisiert zugeordnet wurde. Bei
den Post-AP-Diabetikern lag die Mortalität höher als in der Vergleichsgruppe,
dabei insbesondere die Risiken f ür Krebstod (HR 1,44 [1,1–1,8]), schwere
Inf ektionen (HR 2,5 [1,7–3,8]) und gastroenterologische Erkrankungen (HR 2,6
[1,6–4,0]), ebenso f ür schwere Lungen- und Nierenerkrankungen.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 35

Kommentar: Interessante Beobachtung: Patienten mit Post-AP-Diabetes


haben höhere Mortalitäts- und Morbiditätsrisiken als „banale“ Typ-2-Diabetiker
und sollten besonders intensiv beobachtet und ggf. betreut werden.

Akute Pankreatitis als Ursache fürs Pankreaskarzinom? (80)

Inwieweit eine AP, ähnlich der chronischen Pankreatitis, ein relevanter


Risikof aktor f ür ein späteres Pankreaskarzinom darstellt, ist kontrovers. Im
vergangenen Jahr wurde dies propagiert; dabei war aber die erhöhte Inzidenz
der Karzinome nach Pankreatitis ausschließlich beschränkt auf wenige
Wochen bis Monate nach Pankreatitis. Mit anderen Worten: Die Pankreatitis
war die Erstmanif estation des Karzinoms (und nicht umgekehrt) (s. Update
2019).

Diese Bewertung wird gestützt durch eine aktuelle Studie an 49.749 Patienten
mit AP und 138.750 gematchten Individuen ohne Pankreatitis (Median Follow-
up: 5,3 Jahre; 1,2 Mio. Personenjahre). Auch hier war das Karzinomrisiko nur
unmittelbar nach der Pankreatitis-Diagnose gesteigert.

Kommentar: Das „neu auf getretene“ Karzinom nach AP ref lektiert v. a. eine im
Rahmen der akuten Pankreatitis verzögerte Karzinomdiagnose.

4.5 Chronische Pankreatitis; Pankreasinsuffizienz

4.5.1 Klinische Manifestation und Verlauf

Die chronische Pankreatitis (CP) kann sich variabel (nicht selten sogar primär
schmerzlos!) manif estieren und sehr unterschiedlich verlauf en. Dies erschwert
of t sowohl die primäre Dif f erentialdiagnostik wie auch die Therapie. Verant-
wortlich hierf ür sind neben individuellen Faktoren of f enbar auch ätiologische
und pathogenetische Mechanismen.

Die CP wird durch differente Komplikations-Cluster charakterisiert (81)

Bei 1.071 Patienten mit CP wurden Komplikationen und ätiologische Risiko-


f aktoren analysiert. Alkohol (55 %) und Rauchen (53 %) waren die häuf igsten
Risikof aktoren und bestanden kombiniert bei 36 % der Patienten. In der
Cluster-Analyse f anden sich drei dif f erente Komplikationsgruppen, die durch
Entzündung, Fibrose oder Pankreasinsuf f izienz charakterisiert waren. Es
f anden sich unabhängige Assoziationen zwischen inf lammatorischen Kompli-
kationen und alkoholischer Ätiologie (OR 2,0 [1,4–2,9], p < 0,001) sowie
zwischen Rauchen und f ibrotischen Komplikationen (OR 2,23 [1,6–3,2],
p < 0,001) und Pankreasinsuf f izienz (OR 1,4 [1,0–2,0], p = 0,046) (Abb. 15).

Kommentar: Diese Daten decken sich mit klinischen Erf ahrungen: Die CP
kann sich im Verlauf in unterschiedlichen Symptom- und Komplikations-
Clustern entwickeln. Diese sind of f enbar abhängig von initialen und persistie-
renden ätiopathogenetischen Faktoren (v. a. Alkohol und Rauchen).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 36 Gastroenterologie II, P. Layer

Abb. 15: Die chronische Pankreatitis ist durch differente Komplikations-Cluster ch ar ak ter i -
siert. Nach: Olesen SS et al., Am J Gastroenterol 2019;114:656-64 (81).

4.5.2 Langzeitkomplikationen

Diabetes mellitus als Komplikation der CP (82)

In einer Metaanalyse an 8.970 Patienten kam es nach Diagnose einer CP in


30 % zu einem neu auf getretenen Diabetes mellitus, davon etwas mehr als d ie
Hälf te (17 %) insulinabhängig. Die Diabetes-Prävalenz nahm von 15 % inner-
halb der ersten drei Jahre bis auf 33 % innerhalb der ersten f ünf Jahre zu.

Kommentar: Diese Daten entsprechen f rüheren Beobachtungen und stellen


sie auf eine breitere Basis.

Pankreasinsuffizienz (PEI) und Malnutrition bei CP (83–88)

Bei 91 Patienten mit CP, die per endoskopischem Ultraschall (EUS) diagnos-
tiziert worden waren, f anden sich Kriterien einer relevanten exokrinen
Pankreasinsuf f izienz bei 85 %. Hiervon hatten 35 % Vitamin-A-Def izienz, 63 %
Vitamin-D-Def izienz und 18 % Vitamin-E-Def izienz. Osteopenie/Osteoporose
bestand bei 69 % der Patienten (83).

Eine weitere Studie an 182 Patienten identif izierte Sarkopenie bei 17 %.


Bemerkenswerterweise waren hiervon drei Viertel (74 %) normal- bzw. über-
gewichtig (BMI > 18,5). Die exokrine Pankreasinsuf f izienz (PEI) war ein unab-
hängiger Risikof aktor f ür die Sarkopenie (OR 3,8 [1,2–12,5], p = 0,03) (84).

Bei 150 Patienten mit CP f and sich ein relevanter Zinkmangel (< 11 µmol/l) in
26 % der Patienten. Hierbei schien vor allem f ortgesetztes Rauchen ein
wichtiger pathogenetischer Faktor zu sein (85).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 37

In einer Metaanalyse wurde gezeigt, dass adäquate Substitution einer exo-


krinen Pankreasinsuf f izienz (PEI) mittels Enzymtherapie alle relevanten In-
suf f izienz-assoziierten Symptome ebenso verbessert wie die Lebensqualitäts-
Parameter. Überdies bestanden Hinweise (allerdings mit schwacher Daten-
basis), dass auch lebensverlängernde Ef f ekte vorhanden sein könnten (86).

In einer Untersuchung an 273 Patienten hatten 98 eine gesicherte chronische


Pankreatitis, davon 41 % eine bakterielle Dünndarm-Überwucherung (SIBO).
Dies war signif ikant mit Folgekomplikationen assoziiert, nämlich Zinkmangel,
Albuminmangel, Diabetes mellitus und Symptomschwere (87).

In einer auf wendigen Studie an 1.795 Pankreas-gesunden Individuen f and sich


ein signif ikanter Zusammenhang zwischen den pankreatischen Elastase-Kon-
zentrationen und der Mikrobiom-Diversität (p < 0,0001) (88).

PEI nach GI-Chirurgie (89)

In einer hilf reichen Übersicht wird die Relevanz der PEI als diagnostisch
ebenso wie therapeutisch unterschätzte Spätkomplikation unterschiedlicher
gastrointestinaler Operationen zusammengestellt.

Kommentar: Vor allem bei CP, aber auch nach verschiedenen gastro-
intestinalen Operationen entwickelt sich die PEI zu einem eher immer weiter
zunehmenden therapeutischen Problem. Gründe daf ür sind die of t f ehlende
oder vieldeutige Klinik, die Schwierigkeit einer verlässlichen Diagnosestellung
und nicht zuletzt mangelhaf te Kenntnisse und f ehlendes Bewusstsein zu ihrer
vielf ältigen Genese und Manif estation. Daher zählt die PEI zu den derzeit wo hl
am häuf igsten unterdiagnostizierten und untertherapierten, gleichwohl klinisch
aber hochrelevanten Komplikationen. Viele Patienten entwickeln relevante
Mangelerscheinungen, z. B. auch Sarkopenie (CAVE: nicht zuletzt auch bei
übergewichtigen Patienten! Wird häuf ig f ehlgedeutet!) und Zinkmangel. Häuf ig
besteht auch noch eine bakterielle Fehlbesiedlung (SIBO), die das Problem
noch weiter verschärf t, die aber umgekehrt auch wohl zumindest teilweise vo m
Enzymmangel getriggert wird, weil Enzymmangel mit einer eingeschränkten
Mikrobiom-Diversität assoziiert wurde (s. o.). Umgekehrt gibt es Hinweise,
dass eine adäquate Enzymsubstitution den Verlauf , die Lebensqualität und
auch die Überlebenszeit bei PEI günstig beeinf lusst und angestrebt werden
sollte.

4.6 Pankreaskarzinom

4.6.1 Prävention

Schützt ballaststoffreiche Kost vor dem Pankreaskarzinom? (90)

In einer prospektiven europäischen Kohorte mit einem Follow-up f ür 17 Jahre


f and sich keine signif ikante Assoziation zwischen Zuf uhr von Ballast- und
Faserstof fen und dem Risiko eines späteren Pankreaskarzinoms.

Kommentar: Ballaststoffreiche Kost schützt nicht vorm Pankreaskarzinom.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 38 Gastroenterologie II, P. Layer

Statine und Pankreaskarzinom-Risiko (91)

Ein potenziell protektiver Ef f ekt von Statinen gegen das Pankreaskarzinom


wird immer wieder in retrospektiven Serien propagiert. Die vorliegende
Metaanalyse (26 Studien, > 3 Mio. Patienten, davon n = 170.000 mit Pankreas -
karzinom) bestätigte, dass unter Statin-Therapie ein etwas niedrigeres
Pankreaskarzinomrisiko besteht (RR 0,84 [0,73–0,97]; p < 0,0001).

Kommentar: Statin-Gebrauch scheint das Pankreaskarzinomrisiko leicht zu


vermindern. Eine Empf ehlung lässt sich daraus allerdings nicht ableiten; die
prospektive Studie fehlt nach wie vor.

Wann Pankreaskarzinom-Screening? (92–96)

187 Hochrisiko-Personen mit f amiliärer oder genetischer Karzinom-Prädispo-


sition wurden entweder mit MRCP (in 93 %) oder Endosonographie (EUS; in
7 %) gescreent. MRCP detektierte ein invasives Karzinom sowie 29 IPMN,
EUS 4 Karzinome (davon eins kurativ resektabel) (92).

Auch die US Preventive Services Task Force (USPSTF) empf iehlt auf der
Basis von 13 prospektiven Kohortenstudien (n = 1.317) ein systematisches
Screening bei Betrof f enen mit erhöhtem Pankreaskarzinomrisiko (93), lehnt
aber ein Screening der Allgemeinbevölkerung ab (94).

Ähnlich lauten die Empf ehlungen des „International Cancer of the Pancreas
Screening (CAPS) Consortium“, die bei Risikopersonen ein jährliches
Screening mit MR/MRCP und/oder EUS vorschlagen (allerdings keinen
Konsens zur präf erierten Methode zu erreichen vermochten). Das Screening
soll hiernach mit dem 50. Lebensjahr beginnen, oder in einem Alter, das 10
Jahre jünger ist als das Alter bei Karzinomdiagnose beim jüngsten Betrof f enen
in einer Familie (95).

Auf Basis einer Metaanalyse (19 Studien, 7.085 Pt. mit erhöhtem Pankreas-
karzinom-Risiko; davon n = 1.660 mit EUS/MRCP-Screening) wurde errechnet ,
dass in dieser Gruppe im Mittel 135 Patienten untersucht werden müssten, um
1 Neoplasie zu detektieren (96).

Kommentar: Für Personen mit erhöhtem Risiko gibt es zwar nach wie vor
keine einheitlichen Empf ehlungen; sie sollten aber bei Bestehen eines
f amiliären Karzinomrisikos und/oder def inierter (insbesondere Keimbahn-)
Mutationen (wie BRCA1/2, p16/CDKN2A, STK11/LKB1 oder PRSS1) zu-
mindest einmal jährlich ab dem 50. Lebensjahr oder f rüher nach individuellem
Risiko gescreent werden (durch EUS/MRCP). Für ein allgemeines Screening
gibt es demgegenüber bisher keine Grundlage.

4.6.2 Frühdiagnose

Das Pankreaskarzinom besitzt in der Regel eine maligne Tumorbiologie. Ein


weiterer Faktor f ür die schlechte Prognose ist aber auch, dass sich das
„typische“ Karzinom lange asymptomatisch verhält und sich meist erst in einem
f ortgeschrittenen und inoperablen Stadium manif estiert. Da heute bei Früh-
erkennung und Frühoperation eines Tumors aber doch eine substanzielle
Überlebenschance besteht, ist es von großer Bedeutung, potenzielle Hinweis e
auf ein (okkultes) Karzinom nicht zu übersehen. Hierzu zählen insbesondere

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 39

die („idiopathische“) akute Pankreatitis, die unklare Lipase-Erhöhung im


Serum, sowie insbesondere der neu auf getretene Diabetes mellitus (Abb. 16).

Abb. 16: Das Pankreaskarzinom nimmt (aus unklaren Gründen) an Häufigkeit stetig zu un d
bietet nur wenige Chancen der Früherkennung.

Zufallsbefund erhöhte Serumlipase (97,98)

Chronische asymptomatische Erhöhungen der Serum-Lipase (und/oder


-Amylase) indizieren in der Regel eine einmalige diagnostische Abklärung;
zugrunde liegen können nämlich neben subklinisch schwelenden Entzün-
dungen (insbesondere primär schmerzlose chronische Pankreatitis; s. o.) vor
allem auch zystische oder solide Pankreas-Neoplasien (97).

Dif f erentialdiagnostisch liegt aber in etwa der Hälf te der Fälle eine sogenannt e
„chronische asymptomatische pankreatische Hyperlipasämie“ zugrunde, die
nach bisherigem Kenntnisstand keinen Krankheitswert innehat; allerdings
f ehlten bisher Langzeit-Follow-up-Daten. Diese werden nun an 133 Patienten
vorgelegt, bei denen initial eine „organische“ Ausschlussdiagnostik erf olgt war.
Im Follow-up von 9,3 ± 5,2 Jahren nach initialer Diagnosestellung war der
Verlauf unauf f ällig: Bei keinem Patienten kam es zu einer akuten Pankreatitis
oder abdominalen Schmerzen. Zwei der Patienten waren in diesem Zeitraum
auf grund nicht-pankreatischer Ursachen verstorben (98).

Kommentar: Nach initialem Ausschluss relevanter Ursachen (cave


pankreatische Neoplasie!) ist eine asymptomatische chronische Hyper-
enzymämie anzunehmen. Diese stellt eine benigne Entität dar und bedarf dann
keiner weiteren Überwachung im Verlauf .

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 40 Gastroenterologie II, P. Layer

Akute Pankreatitis als Erstmanifestation eines Pankreaskarzinoms (80)

Dass die akute Pankreatitis mitunter die Erstmanif estation eines zugrunde
liegenden Pankreaskarzinoms ist, wurde hier schon mehrf ach gezeigt. Auch
die vorliegende aktuelle Studie an f ast 50.000 Patienten mit AP bestätigt dies e
wichtige Tatsache.

Pankreaskarzinom bei lang bestehendem Diabetes (99)

Der Diabetes mellitus hat vielf ältige Beziehungen zum Pankreaskarzinom:


Während einerseits ein jahrelanger Diabetes einen signif ikanten Risikof aktor
f ür ein späteres Pankreaskarzinom darstellt, kann umgekehrt ein neu auf ge-
tretener Diabetes das Erstsymptom eines bis dahin verborgenen Pankreas-
karzinoms sein (s. Updates der letzten Jahre).

In einer Fall-Kontroll-Studie wurden zwei Gruppen von Patienten mit


bekanntem Diabetes mellitus (> 2 Jahre) verglichen, nämlich Patienten mit
präexistentem Diabetes und neu auf getretenem Pankreaskarzinom mit
gematchten Diabetikern ohne Karzinom. Es zeigte sich, dass die Karzinom-
patienten deutlich häuf iger stärkere und anhaltende Blutzucker-Entgleisungen
auf wiesen. Die HbA1c-Konzentration war innerhalb der sechs Monate vor
Krebsdiagnose von < 47 mmol/mol auf ≥ 64 mmol/mol angestiegen (OR 4,9
[3,5–6,9]). Die OR f ür einen Gewichtsverlust von mindestens 15 % im Rahmen
des Diabetes vor Karzinomdiagnose betrug 15,4 [10,7–22,3], das relative
Risiko f ür die Kombination aus Gewichtsverlust (um ≥ 15 %) und ange-
stiegenes HbA1c innerhalb der letzten zwei Jahre vor Diagnose sogar 61 [36–
104].

Kommentar: Wichtige Ergebnisse: Bei Patienten mit lang bestehendem


Diabetes mellitus sind unerklärter Verlust der glykämischen Kontrolle und/od er
Gewichtsverlust dramatische Alarmzeichen f ür ein Pankreaskarzinom.

Diabetes und postoperativer Verlauf nach Pankreaskarzinom-OP (100)

In einem retrospektiven Vergleich wurden die Ergebnisse von Patienten nach


Resektion eines Pankreaskarzinoms zwischen drei Gruppen verglichen:
entweder langbestehender Diabetes und Pankreaskarzinom, Pankreas-
karzinom ohne Diabetes, und neu auf getretener Diabetes (innerhalb der letzten
beiden Jahre vor Karzinomdiagnose). Hierbei zeigte sich, dass die Unter-
gruppe mit dem neu auf getretenen Diabetes eine deutlich schlechtere Pro-
gnose auf weist. Die Gesamtüberlebenszeit betrug im Vergleich 22 Monate
(Nicht-Diabetiker: 33 Monate; p = 0,039). Die Neu-Diabetiker hatten auch ein
höheres Risiko f ür f rühe Rezidive (HR 1,5 [1,1–2,0], p = 0,022).

Kommentar: Der neu auf getretene Diabetes mellitus im Rahmen eines


Pankreaskarzinoms ref lektiert of fenbar nicht nur einen potenziellen Frühmark er
des Tumors, sondern darüber hinaus eine eigene (ungünstigere) Verlauf sf orm.

Prodromale metabolische Veränderungen vor Karzinomdiagnose (101)

Im vergangenen Jahr wurde gezeigt, dass bereits viele Monate vor Pankreas-
karzinom-Diagnose bei vielen dieser Patienten bereits eine hyperglykämische
Stof f wechsellage besteht (Update 2019). Dieselbe Arbeitsgruppe der Mayo
Clinic berichtet nun über 219 Patienten mit Pankreaskarzinom und 657
gesunde Kontrollpersonen aus den Jahren 2000 bis 2015, die einer um-

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Gastroenterologie II, P. Layer Seite 41

f assenden Analyse metabolischer und gewebsmorphologischer Parameter


unterzogen wurden. Die Ergebnisse lassen sich wie f olgt zusammenf assen:
Bis 30 Monate vor Karzinomdiagnose bestanden keine Unterschiede zwis c hen
den Gruppen. In einer ersten Phase („Hyperglykämie“; 30–18 Monate vor
Karzinomdiagnose) entwickelte ein signif ikanter Anteil der Patienten eine
Hyperglykämie ohne Weichteilveränderungen. In einer zweiten Phase („Prä-
Kachexie“; 18–6 Monate vor Karzinomdiagnose) erreichten die Blutzucker-
spiegel signif ikante Höhen; gleichzeitig nahmen Serumlipide, Körpergewicht
und subkutanes (aber nicht das viszerale!) Fett ab. In der dritten Phase
(„Kachexie“; 6–0 Monate vor Diagnose) war die Hyperglykämie ausgeprägt;
Serumlipide und alle Fettgewebe ebenso wie die Muskelmasse nahmen ab.

Kommentar: Grundlegende Untersuchung der prä-diagnostischen Monate


eines Pankreaskarzinoms. Hier f indet of fenbar in drei Phasen ein progredienter
metabolischer und Gewebsumbau statt.

Gesamt-Fazit: Diese drei Studien erhellen die Notwendigkeit, bei neu auf ge-
tretenen oder (bei bekanntem Diabetes) schwerer kontrollierbaren Hyper-
glykämien an die Möglichkeit eines inzipienten Pankreaskarzinoms zu denken.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 42 Gastroenterologie II, P. Layer

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Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 1

5 HÄMATOLOGIE/ONKOLOGIE

5.1 Kurznachrichten aus Hämatologie und Onkologie


5.1.1 Therapie und Sekundärprophylaxe tumorassoziierter Thrombosen:
jetzt auch mit DOAKs?!
5.1.2 Altes Phänomen neu bewertet: Fluorouracil nur noch nach vorheriger
Gendiagnostik
5.1.3 Eisenmangelanämie im Alter: häuf iger als gedacht
5.1.4 Jetzt auch beim Brustkrebs: Primärtumorentf ernung bringt im
metastasierten Stadium keinen Vorteil
5.1.5 „TNT“ als Behandlungsprinzip des Rectumkarzinoms setzt sich durch
5.1.6 Rectumkarzinom: Kurationschance ohne OP

5.2 Immunonkologie: Aktueller Stand, Trends, Perspektiven


5.2.1 Wirkmechanismus der Immuncheckpointblockade
5.2.2 Zulassungsübersicht der Immuncheckpointinhibitoren
5.2.3 Immuncheckpointinhibition bei Tumoren mit hoher Mutationslast
5.2.4 Mikrosatelliteninstabilität: prädiktiver Biomarker f ür Immuntherapie

5.3 Molekulare Onkologie in der Praxis


5.3.1 PIK3CA als neues therapeutisches Target beim metastasierten
Brustkrebs
5.3.2 EGFR-mutiertes Lungenkarzinom: zielgerichtete Adjuvanz
5.3.3 PARP-Inhibition beim Prostatakarzinom

5.4 Literatur

Interessenkonflikte
Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages nicht von
wirtschaf tlichen Interessen leiten ließ. Er legt die f olgenden potenziellen
Interessenkonf likte of fen:

Unterstützung von Vortragstätigkeiten: AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim,


BMS, LeoPharma, MSD, Novartis, Roche.

Beratertätigkeit f ür: AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Janssen-Cilag,


MSD, Novartis, Roche, Sanof i

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 2 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

5.1 Kurznachrichten aus Hämatologie und


Onkologie

5.1.1 Therapie und Sekundärprophylaxe tumorassoziierter


Thrombosen: jetzt auch mit DOAKs?!

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAKs) stehen bereits seit über 10 Jahren zur
Therapie venöser Thromboembolien (VTE) zur Verf ügung. Im Gegensatz zu
Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) werden DOAKs in Fixdosen appliziert, und die
Wirksamkeit muss in der Standardsituation nicht mit Laborwerten monitoriert
werden. In prospektiven Studien zeigten Sie sich ef f izienter und sicherer als
VKAs.

Bei Tumor-assoziierten Thrombosen galt diese Überlegenheit bzw. Nicht-Unter-


legenheit gegenüber der Standardtherapie jedoch lange als nicht gesichert. Dies
lag hauptsächlich daran, dass tumorassoziierte VTE als weitgehend resistent
gegen die Rezidivprophylaxe mit VKA gelten. Als Standard-Rezidivprophylaxe
waren ausschließlich niedermolekulare Heparine empf ohlen Die längerkettigen
NMH Dalteparin und Tinzaparin f ühren diese Indikation sogar dezidiert im Label.

In der hier vorliegenden CARAVAGGIO-Studie wurden über 1.100 Tumor-


patienten mit VTE randomisiert entweder mit Dalteparin oder mit Apixaban
behandelt. Nach 6 Monaten waren Rezidivthrombosen in 32 von 576 (5,6 %)
Patienten unter Apixaban vs. 46 von 579 (7,9 %) Patienten unter Dalteparin
auf getreten (P f ür Nicht-Unterlegenheit 0,001; HR 0,63; Konf idenzintervall 0,37–
1,07; s. Abb. 1). Majorblutungen waren gleich häuf ig verteilt (3,8 % Apixaban vs.
4,0 % Dalteparin), klinisch relevante non-major Bleeding etwas häuf iger unter
Apixaban als unter Dalteparin (9,0 % vs. 6,0 %). Todesf älle (in beiden Gruppen
zu > 85 % krebsbedingt) waren ebenf alls gleich häuf ig (23,4 % vs. 26,4 %) (1).

Die Studie schloss Tumorpatienten unter Therapie mit verschiedenen soliden


Tumoren ein, die weitgehend mit dem prävalenten Krankengut in onkologischen
Praxen übereinstimmen. Allerdings waren aus Sicherheitsgründen Patienten mit
primären Hirntumoren, bekannten Hirnmetastasen und akuten Leukämien aus-
geschlossen, d. h. die Ergebnisse können nicht ohne weiteres auf diese
Gruppen extrapoliert werden.

Insgesamt bleiben bei allen Studien zur Therapie von Tumorpatienten mit
DOAKs Hinweise auf eine gesteigerte Rate von Blutungskomplikationen. Insbe-
sondere gastrointestinale Blutungen und urogenitale Blutungen, häuf ig
assoziiert mit in diesen Regionen lokalisierten Tumormanif estationen sind signif-
ikant häuf iger unter DOAKs – wenn auch selten in schwerer Ausprägung. Die
Patientenzahl der vorliegenden Studie war berechnet zur Erf orschung des
primären Endpunkts Rezidivthrombose. Ihre statistische Power reicht nicht aus
f ür def initive Schlussfolgerungen bezüglich Blutungsrisiko.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 3

Abb. 1: Häufigkeit von Rezidivthrombosen bei Tumor-assoziierter Thromboembolie unter


Dalteparin vs. Apixaban. Agnelli G et al., N Engl J Med 2020; 382: 1599-1607. (1)

Kommentar: Es gibt nicht mehr viele Gegenargumente gegen den Einsatz von
DOAKs bei tumorassoziierten Thrombosen: die vorliegende Studie reiht sich in
ähnliche Resultate mit Rivaroxaban und Edoxaban ein (2,3). Die Resultate
demonstrieren eine sicher nicht geringere Ef f izienz in puncto Verhinderung von
Rezidivthrombosen bei einer etwas höheren Blutungsgef ahr.

Bei Patienten unter f ortgesetzter Tumortherapie sollte das Interaktionspotenzial


einer möglichen DOAK-Therapie beachtet werden (4). Auch die etwas ge-
steigerte Blutungsgef ahr ist von praktischer Relevanz, besonders bei Patienten
mit gastrointestinalen Tumoren, bei Thrombozytopenie, bei schwerer Nieren-
insuf f izienz, bei ZNS-Beteiligung oder in der perioperativen Situation. Es wird
auch Tumorpatienten geben, bei denen die Substanz-resorbierenden Abschnitte
des oberen Gastrointestinaltraktes reseziert worden sind oder die bereits unter
Therapie rezidivierte VTE auf weisen. Für alle Genannten bleiben nieder-
molekulare Heparine die Therapie der Wahl.

5.1.2 Altes Phänomen neu bewertet: Fluorouracil nur noch nach


vorheriger Gendiagnostik

Fluorouracil (FU)-haltige Zytostatika sind Bestandteil zahlreicher Chemothera-


pieprotokolle f ür die Behandlung solider Tumoren, v. a. in der Therapie von
gastrointestinalen Tumoren, Brustkrebs und Kopf -Hals-Tumoren (5). Höher-
gradige Nebenwirkungen dieser Substanzen (nämlich 5-Fluorouracil/5-FU,
Capecitabin und Tegaf ur) sind nicht selten, wobei lebensbedrohliche Toxizität
meist durch nachvollziehbare Überdosierung oder genetische bzw. metaboli-
sche Überempf indlichkeit bedingt ist (6).

Kürzlich hat eine Auswertung der Komplikationen unter Erstlinientherapie mit


Fluoropyrimidinen aus der Region Centre – Val de Loire in Frankreich f ür die
Jahre 2013–2014 f ür Auf sehen gesorgt. Die Daten, welche aus einer Kohorte

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 4 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

von 513 Patienten f ür ganz Frankreich hochgerechnet wurden, ergaben


f olgende Schätzungen: Ca. 76.200 f ranzösische Patienten erhalten jährlich FU,
davon ca. 53.000 5-FU (gastrointestinale Tumoren, Mammakarzinome, Kopf-
Hals-Tumoren) und ca. 23.000 das Prodrug Capecitabin (GI-Tumoren,
Mammakarzinome, andere). Die Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse
(Serious Adverse Events, SAEs) betrug innerhalb der ersten 6 Behandlungs-
monate 32,2 %. Die Inzidenz von Mortalität oder lebensbedrohlichen
Komplikationen betrug 1,6 %. Auf ganz Frankreich hochgerechnet entspricht
dies 1.200 Patienten, die lebensbedrohliche Komplikationen unter FU-Therapie
entwickeln und ca. 150 FU-assoziierten Todesf ällen (5).

Das Schlüsselenzym des FU-Abbaus ist die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase


(DPD), die 80–90 % des FU inaktiviert (7). Die DPD wird durch das
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Gen (DPYD) kodiert. Ca. 3–8 % der Be-
völkerung tragen eine DPYD-Genvariante, die mit verminderter DPD-Aktivität
einhergeht. Ca. 0,5 % haben einen vollständigen Mangel (8). Es wird davon aus-
gegangen, dass ca. 60 % der schweren FU-Toxizität durch DPD-Mangel bedingt
ist (6,9).

Aus diesem Grunde hat die Europäische Arzneimittelagentur EMA empf ohlen,
zukünf tig alle Patienten vor einer Systemtherapie mit FU auf einen DPD-Mangel
zu untersuchen. In einer Stellungnahme legten mehrere deutsche, schwei-
zerische und österreichische Fachgesellschaf ten unter Federf ührung der
Deutschen Gesellschaf t f ür Hämatologie und Onkologie im Juni 2020
Vorschläge zur Umsetzung der Empf ehlung vor (https://www.dgho.de/publika-
tionen/stellungnahmen/gute-aerztliche-praxis/dpd-testung/dpd-positionspapier-
2020-konsens_logos_f inal.pdf).

Ab sof ort sollen Patienten vor einer FU-haltigen Therapie auf die vier häuf igsten,
genetischen DPYD-Varianten getestet werden, wobei das Testergebnis inner-
halb einer Woche vorliegen soll. Ziel ist die Erhöhung der Arzneimittel-
Sicherheit, ohne dass der Behandlungsablauf sich verzögert. Bei der molekular-
genetischen Testung auf DPYD-Varianten handelt es sich um eine dia-
gnostische Untersuchung im Sinne von §3 Nr.7c des Gendiagnostikgesetzes
(GenDG), die einer ärztlichen Auf klärung und einer Einwilligung der Patienten
bedarf . Die ärztliche Auf klärung über die Testung ist aber nicht an eine dezidierte
genetische Beratungskompetenz, etwa die f achgebundene genetische
Beratung, gebunden. Die Abrechnungsgesetzgebung hat sehr rasch reagiert:
seit dem 01.10.2020 ist der Test auf einen Mangel des Enzyms
Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) Kassenleistung. Die Gebühren-
ordnungsposition 32867 wird mit 120,- EUR bewertet und zunächst
extrabudgetär vergütet.

Klinische Arbeiten als Grundlage der aktuellen Empf ehlungen zur Reduktion der
FU-induzierten Toxizität stammen vor allem aus den Niederlanden. Basierend
auf den individuell vorliegenden DPYD-Varianten schlägt die Dutch Pharmaco-
genetics Working Group einen prädiktiven Score vor, der von 0 (keine DPD-
Aktivität) bis 2 (normale DPD-Aktivität) reicht (10).

In einer Analyse von über 1.100 Patienten, die auf die 4 verschiedenen Geno-
typen (DPYD*2A, c.1679T > G, c.284A > T, c.1236G > A) gescreent wurden,
f anden sich heterozygote DPYD-Varianten in 8 %. Durch die Genotyp-ge-
steuerte Dosisreduktion von FU war eine deutliche Reduktion der Toxizität im
Vergleich mit historischen Kontrollen möglich. In 4 Fällen f and sich auf grund

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 5

einer Homozygotie bzw. Compound-Heterozygotie keine DPD-Aktivität, sie


erhielten kein FU. Die Studie erbrachte keine therapieassoziierte Mortalität (11).
Dieselben Autoren haben mittlerweile eine retrospektive Studie publiziert, die
sich mit den Ef f ekten einer genotypbasierten Dosisreduktion auf die Wirksamkeit
der Therapie beschäf tigt: eine Matched-Pair-Analyse von n = 37 DPYD*2A- und
DPYD*2A-wildtyp-Patienten mit gastrointestinalen Tumoren oder Mamma-
karzinom zeigte trotz Dosisreduktion um 50 % bei den DPYD*2A-Personen
keine Verschlechterung des Gesamtüberlebens oder des progressionsfreien
Überlebens (s. Abb. 2). Gleichzeitig waren schwere Nebenwirkungen in den
Gruppen mit 18 bzw. 23 % vergleichbar, während eine Gruppe von DPYD*2A-
Patienten unter voll dosiertem FU in 77 % schwere Nebenwirkungen zeigten
(12).

Abb. 2: Obwohl die (nur n = 37!) DPYD*2A-Träger primär dosisreduziert Fluorouracile


erhielten, zeigt sich in der Matched-Pair-Analyse kein Unterschied in der Therapie-Effizienz.
Henricks L.M. et al., Int J Cancer 2019; 144(9): 2347-2354. (12)

Kommentar: Prinzipiell sind Strategien zur Risikominimierung medikamentöser


Therapien essenziell. Andererseits wird FU sehr häuf ig verabreicht, und die
gef ühlte Inzidenz höhergradiger Toxizität ist sehr gering. Im Falle von Toxizitäten
f ühren Spiegelmessungen zu den erwünschten Resultaten. Mit der jetzt ge-
planten Umsetzung einer pharmakogenetischen Charakterisierung vor Beginn
von FU wird zwar eine Überdosierung und damit einhergehende Toxizität
vermieden, gleichzeitig ist aber nicht auszuschließen, dass vermehrt relative
Unterdosierungen und damit Untertherapien auf treten, wenn ausschließlich
nach Genotyp dosiert wird. Eine optimale therapeutische Dosierung wird in praxi
nur mit Hilf e von Spiegelmessungen (therapeutic drug monitoring, TDM) ge-
lingen. Diese wiederum sind von massenspektrometrischer Ausstattung
abhängig, die in Deutschlands Apotheken selten geworden ist.

5.1.3 Eisenmangelanämie im Alter: häufiger als gedacht

Eisenmangel ist die weltweit mit Abstand häuf igste Ursache f ür Anämie. Bei
Schätzungen der Prävalenz von Eisenmangel in Westeuropa waren jedoch
meist Jugendliche und Frauen im reproduktionsfähigen Alter im Focus. 2020 im
Rahmen der English Longitudinal Study of Ageing erhobene Daten zur

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 6 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

Prävalenz von Eisenmangel zeigt nun, dass dieser bei Erwachsenen über 50
Jahren häuf iger sein könnte als bisher angenommen (13).

Bei der Analyse des Serum-Ferritins in 4.451 nicht-anämischen Personen


(Hb > 12 g/l bei Frauen und > 13 g/l bei Männern) über 50 Jahre f and sich in 389
Fällen (8,7 %) eine Hypof erritinämie < 30 ng/ml. Frauen waren häuf iger
betrof fen als Männer (10,9 vs. 6,3 %).

(Nota bene: 30 ng/ml entsprechen 3 µg/dl entsprechen 30 µg/l)

Die kumulative Mortalität von Patienten mit „Non-Anemia-Iron-Def iciency“


(NAID, zur Def inition s. Tab. 1) wurde verglichen mit derjenigen von nicht-
anämischen Patienten ohne Eisenmangel. Dabei ergab sich über eine
Beobachtungszeit von 14 Jahren eine erhöhte Mortalität in Assoziation mit NAID
(Hazard Ratio 1,58; 95 %KI 1,29–1,93), die vor allem durch eine erhöhte
Sterblichkeit bei betroffenen Frauen bedingt war. Weitere Eigenschaf ten, die mit
erhöhter Wahrscheinlichkeit von NAID einhergingen, waren Alkoholkonsum an
mehr als einem Tag pro Woche sowie erhöhtes CRP.

Normal Eisenmangel Eisenmangel Schwerer


ohne Anämie mit milder Eisenmangel
(NAID) Anämie mit Anämie
Hämoglobin Normal Normal 9-12 g/dl < 8 g/dl
Erythrocyten- Normal Normal Leichte Mikrozytose und
indices Hypochromie Hypochromie
(MCH leicht (MCV↓, MCH↓)
erniedrigt)
Serum-Ferritin 40-200 < 40 < 20 < 10
(µg/l)
Transferrin- 20-50 20 < 15 < 10
Sättigung
(Serumeisen
geteilt durch
Transferrin, %)

Tab. 1: Stadien des Eisenmangels. Ein milder Eisenmangel verursacht noch keine Anämie.

Kommentar: Die hier gezeigten epidemiologischen Daten dokumentieren eine


unerwartet hohe Prävalenz von Eisenmangel in der Allgemeinbevölkerung
> 50 Jahren, die sich auf den Endpunkt Sterblichkeit auszuwirken scheint. Ob
sich daraus Implikationen f ür das Screening asymptomatischer und nicht
anämischer Personen ergeben, muss individualisiert entschieden werden.
Symptome und Zeichen, die gehäuf t assoziiert mit Eisenmangel auf treten und
auf horchen lassen sollten sind Restless Legs, Lust auf eigentlich nicht zum
Verzehr geeignete Dinge wie Erde, rohe Pasta oder Reis (Pica-Syndrom), wobei
vor allem der Verzehr von Eiswürf eln spezif isch zu sein scheint (Pagophagie),
Mundwinkelrhagaden, Löf f elnägel und natürlich Zeichen und Symptome der
Anämie.

Vermieden werden sollte eine unbegründete Eisensubstitution (also ohne


Nachweis eines Eisenmangels, auch bei hypochromer Anämie), denn die
negativen Ef f ekte einer Eisenüberladung werden wahrscheinlich in quantitativ
ähnlichem Ausmaß unterschätzt. Und es gilt die Grundregel: Mit der Diagnose

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 7

Eisenmangel bei älteren Erwachsenen darf die Diagnostik nicht auf hören. Dem
menschlichen Organismus geht zuvor resorbiertes Eisen nur über Blut- oder
Zellverlust verloren, weshalb Blutungsquellen (insbesondere als Ausdruck
möglicher intestinaler oder urogenitaler Tumorerkrankungen) ausgeschlossen
werden müssen.

5.1.4 Jetzt auch beim Brustkrebs: Primärtumorentfernung bringt im


metastasierten Stadium keinen Vorteil

Beim Internisten Update 2018 wurde die CARMENA-Studie diskutiert. Diese


zeigte, dass die Resektion der tumortragenden Niere bei Patienten in der
metastasierten Erkrankungssituation, anders als zuvor angenommen, keinen
Vorteil quoad vitam bringt (14).

Eine ähnliche Klärung durch prospektives Studiendesign versuchte die hier


vorliegende Studie ECOG-ACRIN 2108 beim Mammakarzinom. Die Ergebnisse
wurden in der Plenary-Session der diesjährigen ASCO-Jahrestagung vorge-
tragen und sind noch nicht voll publiziert (15).

Circa 250 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom wurden nach 4–8


Monaten Systemtherapie randomisiert entweder ausschließlich medikamentös
weiterbehandelt oder zusätzlich chirurgisch vom Primärtumor bef reit. Die Über-
lebensrate nach drei Jahren betrug in beiden Gruppen 68 %. Nach einem durch-
schnittlichen Beobachtungszeitraum von 53 Monaten wurde das mittlere Über-
leben der Studienpopulation auf ca. 54 Monate geschätzt. Die lokale Therapie
reduzierte die Rate lokoregionärer Rezidive (von ca. 25 % auf ca. 10 %), ver-
besserte aber nicht die Lebensqualität (Health-related quality of lif e, HRQoL,
erhoben 6, 18 und 30 Monate nach Randomisierung). Im Gegenteil, die HRQoL
wurde von den operierten Patientinnen zum Zeitpunkt 18 Monate nach
Randomisierung schlechter eingeschätzt. Es f anden sich auch keine
Unterschiede bezüglich Überleben in den molekularen Subentitäten (Her2-
Status, Hormonrezeptorstatus).

Kommentar: Die Autoren schließen, dass diese Ergebnisse von unmittelbarer


Konsequenz f ür das klinische Vorgehen sind, d. h., dass Brustkrebspatientinnen
im metastasierten Stadium nicht mit der Intention einer Verbesserung der
Prognose eine Primärtumorentf ernung angeboten werden sollte.

Auch wenn diese Schlussf olgerung als Schluss-Satz eines Abstracts voreilig
erscheinen mag und die Studie diskutable methodische Mängel auf weist, lässt
sie nüchterne klinische Interpretationen zu. Im Individualf all kann ein sicht- und
tastbarer Primärtumorbef und natürlich auch als subjektiv sowie manchmal
objektiv störend empf unden werden und Anlass zu chirurgischem Vorgehen
geben. Ref lexartig sollte dies jedoch nicht mehr erf olgen.

5.1.5 „TNT“ als Behandlungsprinzip des Rectumkarzinoms setzt sich


durch

Entscheidende Schritte hin zu einer höheren Heilungsrate des Rectum-


karzinoms wurden in den letzten 40 Jahren durch zwei Entwicklungen erreicht,
nämlich durch eine Verbesserung der chirurgischen Vorgehensweise durch die
sog. TME (totale mesorektale Exzision) sowie durch die Einf ührung neo-
adjuvanter Therapiekonzepte (sowohl Chemo- als auch Radiotherapie) (16,17).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 8 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

Im Rahmen der TME wird das gesamte mesorektale Kompartiment, inclusive


Rectum, perirektalem Fettgewebe/Lymphknoten mitsamt seiner Hülle, der
mesorektalen Faszie entf ernt. Dementsprechend entspricht die mesorektale
Faszie der Resektionsf läche und muss tumorf rei sein, wenn eine R0-Situation
erreicht werden soll. Diagnostisch ist neben der Rectoskopie die MRT des
Beckens zum wichtigsten Werkzeug f ür ein akkurates lokales Staging geworden
(18).

Die Fortschritte der letzten Jahre sind vor allem durch eine Verbesserung der
multimodalen Behandlungsansätze bei lokal f ortgeschrittenen Tumoren erreicht
worden. Seit einiger Zeit wird die etwas unglücklich benannte „Totale Neo-
adjuvante Therapie“ (TNT) propagiert, d. h. die komplette Verlagerung der
(f rüher meist postoperativ verabreichten) Chemotherapie gemeinsam mit der
(seit längerem standardisiert präoperativ verabreichten) Radio-(Chemo-)thera-
pie in den präoperativen Abschnitt des multimodalen Behandlungskonzepts.
Grundlegende Erkenntnisse zu dieser Vorgehensweise wurden im Rahmen der
Phase-II-Studie CAO/ARO/AIO-12 gewonnen: die Abf olge RChT mit an-
schließender Konsolidierungs-Chemotherapie zeigte sich der umgekehrten
Sequenz überlegen in puncto pathologische Komplettremission (pCR; primärer
Endpunkt). Toxizität und chirurgische Morbidität waren nicht signif ikant
unterschiedlich (Studiendesign s. Abb. 3) (19).

Abb. 3: Studiendesign der CAO/ARO/AIO-12-Studie. Hier wurden zwei verschiedene Arten


von TNT verglichen. Die Chemoradiotherapie bestand aus 5-FU i. v. (250 mg/m2) d1-14; 22-
34 der RT plus Oxaliplatin i. v. (50 mg/m2) d 1, 8, 22, 29 der RT. Die Induktions-/Konsoli-
dierungschemotherapie enthielt Oxaliplatin (100 mg/m2) gefolgt von Leucovorin (400 mg/m2)
gefolgt von 5-FU über 48 h (2.400 mg/m2) über drei Zyklen alle 14 Tage. In beiden Armen war
die Operation für den Tag 123 (gerechnet vom Start der TNT) eingeplant. Fokas et al., J Clin
Oncol 2019; 37(34): 3212-3222. (19)

Besonderes Augenmerk gilt denjenigen Patienten, die unter der neoadjuvant


intendierten Therapie eine komplette Remission des Tumors erreichen. Es wird
immer deutlicher, dass einem signif ikanten Anteil dieser Patienten die Operation
komplett erspart werden kann. Bei der diesjährigen virtuellen Jahrestagung der
ASCO wurden drei Studien publiziert, die sich mit TNT bzw. Organ- (und damit
Funktions-)erhalt des Enddarms beschäf tigen:

In RAPIDO wurde eine TNT (Radiotherapie mit 5 x 5 Gy gef olgt von 4,5 Monaten
FU/Oxaliplatin gef olgt von TME in Woche 22–24) verglichen mit einer RChT ge-
f olgt von TME in Woche 14–16 und optionaler postoperativer Chemotherapie mit
FU/Oxaliplatin über 24 Wochen (20).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 9

Eingeschlossen wurden Patienten mit radiomorphologischen Hochrisikokriterien


in der MRT (s. Tab. 2). 901 Patienten begannen die Therapie, 826 wurden
operiert. Im Standardarm erhielt mit 187 von 400 operierten Patienten nur knapp
die Hälf te eine adjuvante Chemotherapie. Bei vergleichbarer chirurgischer
Komplikationsrate mit 90,5 % R0-Resektionsrate in beiden Armen, aber immer-
hin 48 % höhergradiger Toxizität (v. a. Diarrhoe) im TNT-Arm (verglichen mit
35 % bei adjuvanter Chemotherapie) sind die prognostischen Endpunkte ein-
deutig besser im TNT-Arm. pCR-Rate ca. 28 vs. ca. 14 %; Rate an Fern-
metastasen nach 3 Jahren 20 vs. ca. 27 %; Lokalrezidivrate nach 3 Jahren 6,0
vs. 8,7 %. Das Gesamtüberleben unterscheidet sich bei noch kurzer
Beobachtung bisher nicht.

Auch im Rahmen der f ranzösischen PRODIGE 23-Studie wurde die Abf olge
Chemotherapie  Radiochemotherapie  TME  weitere adjuvante Therapie
verglichen mit der Sequenz RCT  TME  adjuvante Chemotherapie (21). Die
Ergebnisse ähneln erstaunlich denjenigen von RAPIDO und sind zugunsten der
TNT ausgef allen: pCR-Rate ca. 28 vs. ca. 12 %; Rate an Fernmetastasen nach
3 Jahren ca. 21 vs. ca. 29 %; Krankheitsf reiheit nach 3 Jahren ca. 76 vs. ca.
69 %.

RAPIDO PRODIGE23
Design exp.-Arm 5 x 5 Gy → 18 w 12 w FOLFIRINOX → RChT →
CapOX/FOLFOX → TME → TME → 3 Monate FOLFOX
keine weitere Therapie
Tumoren cT4a/b, EMVI, cN2, CRM+, cT3 („risk of recurrence“) oder T4;
laterale LK +; T4: 30 %; T4: 17 %; CRM-positiv im MRT:
CRM-positiv im MRT: 61 % 27 %
Patienten (n) 920 461
pCR 28 versus 14 % 28 versus 12 %
DFS 0,75 (95 % CI: 0,6–0,96) 0,69 (95 % CI: 0,49–0,97)
(HR vs. Standard) 3-Jahres-DFS: 75,3 versus 3-Jahres-DFS: 75,7 % versus
69,6 % (p = 0,019) 68,5 % (p = 0,034)
Lokalrezidive 1,45 (95 % CI: 0,93–2,26) 3- 5 vs. 7 % (n. s.)
(HR vs. Standard) Jahres-Raten: 9 vs. 6 %
(p = 0,09)

FOLFOX = 5-FU/Folinsäure/Oxaliplatin, CapOX = Capecitabin/Oxaliplatin, TME = totale


mesorectale Exzision, EMVI = extramurale Veneninvasion, CRM = circumferential resection
margin, pCR = pathologische Komplettremission, DFS = disease free survival, HR = hazard
ratio, CI = Konfidenzintervall.

Tab. 2: Vergleich RAPIDO und PRODIGE23 (aus dem Statement der Arbeitsgemeinschaft
Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft). https://www.aio-
portal.de/tl_files/aio/stellungnahmen/Stellungnahme AIO_ACO_ARO Rektumkarzinom _ 07_
2020.pdf. Letzter Zugriff 02.11.2020.

Kommentar: Die o. g. Evidenz f ür den Vorteil der TNT in der Therapie lokal
f ortgeschrittener Rectumkarzinome wurde von den Arbeitsgemeinschaf ten der
internistischen Onkologen, der Radioonkologen und Chirurgen innerhalb der
Deutschen Krebsgesellschaf t als so bedeutend eingestuft, dass sie im Rahmen
einer konsentierten Stellungnahme am 13.07.2020 in der Zusammenschau der
oben spezif izierten Studien (RAPIDO, PRODIGE 23, OPRA, CAO/ARO/AIO-12)

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 10 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

die TNT als präf erierte neue Therapieoption bei Patienten mit einem lokal weit
f ortgeschrittenen Rektumkarzinom empf ehlen.

Die Empf ehlung zur Radiotherapie, nämlich dass diese wahlweise als Kurzzeit-
radiatio mit 5 x 5 Gy oder als Langzeit-Radiochemotherapie mit FU erf olgen
könne, wird in einzelnen Zentren abhängig von lokaler Erf ahrung und Präf erenz
sicher zu Diskussionen f ühren. Damit das Konzept auf geht, muss eine aus-
reichend lange Dauer der Konsolidierungstherapie mit CAPOX oder FOLFOX
von insgesamt 3–4,5 Monaten gewählt werden.

5.1.6 Rectumkarzinom: Kurationschance ohne OP

Die in 5.1.5 diskutierten Studien dokumentieren übereinstimmend, dass sich


durch TNT trotz f ortgeschrittener Stadien auch eine gegenüber der konventio-
nellen Vorgehensweise deutlich erhöhte Rate pathologischer Komplett-
remissionen erreichen lässt (in beiden Studien ca. 28 %). In CAO/ARO/AIO-12
betrugt die pCR-Rate nach TNT ca. 25 %.

Eine Phase-II-Studie namens OPRA verf olgte als sekundären Endpunkt das
prädef inierte Ziel, im Rahmen einer optimal gestalteten TNT den Organerhalt zu
verbessern. Den Patienten, die eine pCR erreichten, wurde eine rein
beobachtende Verlauf skontrolle anstatt der chirurgischen Tumorresektion
angeboten.

Das „watch and wait“ beinhaltete:

1. Sigmoidoskopie, digital-rektale Untersuchung und CEA-Test alle vier


Monate über zwei Jahre und alle sechs Monate bis zum Ablauf von f ünf
Jahren.

2. MRT-Becken alle sechs Monate über zwei Jahre und jährlich bis zum Ablauf
von f ünf Jahren

3. CT-Thorax/Abdomen einmal jährlich bis zum Ablauf von f ünf Jahren

Eingeschlossen wurden 306 Patienten, die nach Ansicht von Chirurgen mittels
abdominoperinealer Resektion oder tief er anteriorer Resektion mit koloanaler
Anastomose operiert werden mussten. Verabreicht wurde entweder 4 Monate
Chemotherapie gef olgt von RChT oder die umgekehrte Reihenf olge (22).

Interessanterweise unterschieden sich die Studienarme nicht in Bezug auf


krankheitsf reies Überleben (77 vs. 78 %) oder metastasenf reies Überleben (82
vs. 84 %). Allerdings war der Anteil der Patienten mit erzieltem Organerhalt nach
drei Jahren signif ikant unterschiedlich: Wurde die Radiotherapie voran- und die
Chemotherapie als „Konsolidierungstherapie“ hintenangestellt, lag das „OP-f reie
Überleben“ bei 59 %. War hingegen mit der Chemotherapie als
„Induktionstherapie“ begonnen worden, lag dieser Anteil nur bei 43 %.

Kommentar: Die hohen pCR-Raten von 25–28 % in RAPIDO, PRODIGE23,


CAO/ARO/AIO-12 im Kontext mit dem hohen TME-f reien Überleben aus OPRA
sollten zum Anlass genommen werden, in den Darmkrebszentren – und das wird
vielerorts neu sein – eine Diskussion von „watch&wait“-Konzepten zu beginnen.
Diese sollte nicht nur in den multidisziplinären Teams stattf inden, sondern auch
mit den Patienten erf olgen.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 11

Aus internistisch-onkologischer Sicht ist diese diff erenzierte Herangehensweise


nur zu begrüßen. Es wird in Einzelf ällen jedoch eine Herausf orderung mit hohen
qualitativen Anf orderungen an das (über Sektorengrenzen hinweg!) be-
handelnde Team, die nicht operierten Patienten sicher durch die regelmäßigen
Verlauf skontrollen zu f ühren.

5.2 Immunonkologie: Aktueller Stand, Trends,


Perspektiven

5.2.1 Wirkmechanismus der Immuncheckpointblockade

In den Manuskripten der Jahre 2016–2018 wurde auf die Wirkweise von Immun-
checkpointinhibitoren ausf ührlicher eingegangen, weshalb an dieser Stelle nur
kurz zusammengef asst werden soll:

Patrouillierende T-Lymphozyten erkennen vermittels ihres spezif ischen T-Zell-


rezeptors (TCR) Peptide, die von antigenpräsentierenden Zellen in Assoziation
mit sog. MHC- (= HLA-)Molekülen präsentiert werden. Werden dabei Fremd-
antigene erkannt (z. B. virale Proteine bei virusinf izierten Zellen oder mutierte
Antigene bei Tumorzellen), dann wird die antigenpräsentierende Zelle durch die
T-Zelle zerstört. Diese T-Zell-abhängige Zytotoxizität f unktioniert so ef f izient,
dass weitere (über die MHC/Peptid/TZR-Interaktion hinausgehende) Signal-
moleküle über das Zielzellschicksal mitentscheiden müssen, um Fehler und
Kollateralschäden zu vermeiden. Exprimiert die antigenpräsentierende Zelle
überwiegend inhibitorische Zusatzsignale, dann wird die T-Zelle nicht aktiv. Über
diesen Mechanismus wird beispielsweise verhindert, dass ein schwangerer
Uterus zum Schauplatz einer immunologischen Abstoßung des Fetus wird.
Solche inhibitorischen Zusatzsignale an der Schnittstelle zwischen antigen-
präsentierender Zelle und T-Zelle, also am sogenannten „Immun-Checkpoint“
können aber auch von Tumorzellen ausgenutzt werden. Zwei inhibitorische
Signalmoleküle sind Zielstrukturen zugelassener Immuntherapeutika: CTLA 4
(cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4) und PDL-1 (programmed-death
ligand 1).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 12 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

Abb. 4: Physiologie von CD28/CTLA4 und PDL1/PD1. Pardoll et al., Nat Rev Cancer. 2012;
12(4): 252-64. (23)

CTLA4 (Abb. 4 a) f unktioniert wie ein “Aus-Schalter” im af f erenten Schenkel des


Immunsystems, indem es statt des ko-stimulatorischen Rezeptors CD28 bei
Interaktion mit dendritischen Zellen, die ein passendes Antigen UND die Ko-
Stimulatoren CD80 und CD86 präsentieren, hochreguliert wird und auf grund
seiner höheren Af f inität f ür diese Ko-Stimulatoren die Aktivierung der zellulären
Immunität unterbindet (24). Diese hohe Af f inität f ür den Ko-Stimulator CD80
machte man sich bei der Entwicklung des Immunsuppressivums Abatacept
zunutze: hierbei wurde rekombinantes CTLA4 an ein Immunglobulin-Fc-
Fragment gekoppelt. Das Medikament bindet mit hoher Af f inität CD80 auf anti-
genpräsentierenden Zellen und wirkt so immunsuppressiv (25). Der Antikörper
Ipilimumab andererseits blockiert das ko-inhibitorische Signal und damit den
Aus-Schalter auf der T-Zelle. Mit seiner Einf ührung im Jahre 2011 zur Therapie
des metastasierten malignen Melanoms begann die rasante Entwicklung von
Immuntherapeutika in der Onkologie (26).

Allein vier Gaben Ipilimumab im Abstand von jeweils 3 Wochen reichten aus,
das vorher f ür quasi alle Patienten kurzf ristig tödliche metastasierte Melanom f ür
immerhin ca. 20 % der behandelten Patienten in eine chronische Erkrankung
umzuwandeln (26).

PDL1 (Abb. 4 b) ist ein auf vielen verschiedenen Zelltypen exprimierter Ligand
f ür den inhibitorischen Ko-Rezeptor PD1 auf T-Zellen. Die Expression von PDL1
ist potent induzierbar durch Interf erone. Die physiologische Rolle von PDL1
entspricht dementsprechend einem „Kollateralschadenblocker“, z. B. in entzün-
detem Gewebe oder in der Placenta (27). Bei systematischen Untersuchungen
wurde gef unden, dass PDL1 in zahlreichen Tumorentitäten exprimiert ist, so
dass eine therapeutische Intervention an dieser Stelle sinnvoll schien.
Mittlerweile sind drei PD1-blockierende Antikörper (Nivolumab, Pembrolizumab
und Cemiplimab) und drei PDL1-blockierende Antikörper (Atezolizumab,
Avelumab und Durvalumab) im therapeutischen Alltag angekommen.

Kommentar: CTLA4 und PD1 bzw. PDL1 als therapeutische Targets sind aus
der Therapie maligner Tumoren nicht mehr wegzudenken. Die ersten
Langzeitbehandlungsdaten liegen f ür Ipilimumab sowie f ür Nivolumab und

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 13

Pembrolizumab vor und dokumentieren bisher nicht erreichte längerf ristige


Erf olge in puncto Überleben.

5.2.2 Zulassungsübersicht der Immuncheckpointinhibitoren (Stand:


September 2020)

In den vergangenen 12 Monaten sind Zulassungserweiterungen und Neuzu-


lassungen f ür Immuncheckpointinhibitoren erf olgt. Eine detaillierte Übersicht
über die mittlerweile sehr zahlreichen Zulassungen und Zulassungsbeschrän-
kungen in einzelnen Entitäten gelingt im Rahmen dieses Manuskriptes nicht
mehr. Stattdessen wird der aktuelle Zulassungsstand zum Monat der Manu-
skripteinreichung September 2020 tabellarisch zusammengef asst (Tab. 3).

Tab. 3: Aktueller Zulassungsstand (September 2020) für Immuncheckpointinhibitoren.


Anmerkungen: 1auch in Kombination mit Ipilimumab; 2mit Lymphknotenbeteiligung oder
Metastasierung nach vollständiger Resektion; 3im Tumorstadium III mit Lymphknoten-
beteiligung nach vollständiger Resektion; 4ohne Progress nach gleichzeitiger Chemo- und
Strahlentherapie für PD-L1 positive Tumore (TPS ≥ 1 %); 5Monotherapie für PD-L1 positive
Tumore (TPS ≥ 50 %) ohne EGFR- der ALK-positive Tumormutationen; 6in Kombination mit
Pemetrexed und Platin bei nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR-oder ALK-positive
Tumormutationen oder in Kombination mit (Nab)-Paclitaxel und Carboplatin bei platten-
epithelialien NSCLC; 7in Kombination mit Paclitaxel, Bevacizumab und Carboplatin bei nicht-
plattenepithelialen NSCLC; 8für PD-L1 positive Tumore (TPS ≥ 1 %); 9Kombination
Ipilimumab/Nivolumab bei Pat. mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil; 10wenn nicht
Cisplatin geeignet und PD-L1 positiv (Pembrolizumab CPS ≥ 10; Atezolizumab IC ≥ 5 %);
11nach BV-Behandlung + auto-SZT; Pembrolizumab auch nach Brentuximab-Vedotin-Be-

handlung, wenn auto-SZT nicht in Frage kommt. 12Metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes
kutanes Plattenepithelkarzinom, das für eine kurative Operation oder kurative Strahlen-
therapie nicht in Betracht kommt. 13in Kombination mit Axitinib. 14Bei PDL-1 TPS ≥ 50 %. 15in
Kombination mit nab-Paclitaxel. 16in Kombination mit Carboplatin/Etoposid. 17in Kombination
mit Cis- oder Carboplatin/Etoposid. 18Bei CPS-Score mind. 1. 19In Kombination mit Axitinib.

TPS = Tumor Proportion Score, d. h. Anteil der PDL1-positiven Tumorzellen geteilt durch alle
Tumorzellen. CPS = Composite Positive Score, d. h. Zahl der PDL1-positiven Tumor- und
Immunzellen geteilt durch alle Tumorzellen.

5.2.3 Immuncheckpointinhibition bei Tumoren mit hoher Mutationslast

Die Tumormutationslast oder TMB (f ür Tumor Mutational Burden) ist ein Maß f ür
die Häuf igkeit von Mutationen in einem gegebenen Tumor. Meist wird die TMB

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 14 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

in Mutationen pro 106 Basenpaaren (= 1 Megabasenpaare = 1 mbp) angegeben.


Die TMB korreliert in retrospektiven Analysen mit dem Ansprechen auf eine
Immuncheckpointblockade.

Im Rahmen der Phase-II-Studie KeyNote-158 wurden die Verläuf e ver-


schiedener Tumorpatientenkohorten mit ausgewählten, vorbehandelten soliden
Tumoren unter Therapie mit Pembrolizumab prospektiv untersucht (28). Einge-
schlossen werden konnten Patienten mit Analkanalkarzinomen, Cholangio-
karzinom, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, Mesotheliom, Neuro -
endokrinen Tumoren, Speicheldrüsentumoren, kleinzelligem Lungenkarzinom,
Schilddrüsenkarzinomen und Vulvakarzinomen nach Versagen mindestens
einer Systemtherapie. Die einarmige open-label Studie untersuchte nun die
Wirksamkeit von Pembrolizumab als Monotherapie.

Die Tumormutationslast wurde im Tumorgewebe bestimmt (tissue TMB, tTMB).


Eine hohe tTMB wurde def iniert als Vorhandensein von mindestens 10
Mutationen pro mbp. Die Ergebnisse einer präspezif izierten Analyse wurden
aktuell in Lancet Oncology publiziert. Von 790 Patienten mit auswertbarem
tTMB-Status zeigten 102 (13 %) eine hohe tTMB. Nach einem medianen Be-
obachtungszeitraum von ca. 37 Monaten f anden sich objektive Ansprechraten
von 30 % in der tTMB-high-Gruppe und 6 % in der non-tTMB-high Gruppe.

Abb. 5: Abhängigkeit des Ansprechens auf Pembrolizumab von der Tumormutationslast bei
verschiedenen Tumorerkrankungen. Als „tTMB-high“, also als hohe intratumorale Tumor-
mutationslast war eine Anzahl von mindestens 10 Varianten pro Megabasenpaaren definiert.
Marabelle, A. et al., Lancet Oncol 2020;21(10):1353-65.. (28)

Kommentar: Hohe Mutationslast def iniert als seine Anzahl von über 10
Mutationen pro mbp ist mit einer erhöhten Ansprechwahrscheinlichkeit auf
Pembrolizumab korreliert. Damit ist die Identif ikation von Patienten mit tTMB-
high-Status von prädiktiver Bedeutung. Dies bringt im Falle einer Zulassung des
PD1-Antikörpers basierend auf der TMB-Bestimmung einige methodische
Themen mit sich. Um die wie oben def inierte Mutationslast möglichst exakt zu
bestimmen, müssen große Anteile des Tumorgenoms sequenziert oder aber die
Ergebnisse von Analysen kleinerer Ausschnitte hochgerechnet werden.
Letzteres bringt unter Umständen erhebliche quantitative Ungenauigkeiten mit
sich.

Zudem spielen qualitative Einschätzungen der gef undenen Mutationen natürlich


eine Rolle: nicht jede Mutation f ührt zu veränderter Genexpression. Nicht jedes
mutierte Protein wird auf MHC präsentiert und nicht jedes präsentierte Protein

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 15

ist immunogen. Zukünf tig sollten Wege gef unden werden, die Immunogenität
eines gegebenen Tumors exakter vorherzusagen als nur über die Quantif i-
zierung von Varianten. Zwischenzeitlich könnte die Eigenschaf t „hohe
Mutationslast“ aber eine Hilf e f ür die Identif ikation von Patienten werden, die von
Immuntherapie in palliativer Situation möglicherweise prof itieren.

5.2.4 Mikrosatelliteninstabilität: prädiktiver Biomarker für Immun-


therapie

Die sogenannten Mismatch-Reparatur- (MMR-) Gene hMSH2 (human mutS


homolog 2), hMLH1 (human mutL homolog 1), hPMS1 und hPMS2 (human
postmeiotic segregation 1 and 2), hMSH6 (human mutS homolog 6) und hMLH3
sind zuständig f ür die Korrektur der häuf ig vorkommenden Nukleotidbasen-
Fehlpaarung und f ür die Reparatur kleiner Insertionen oder Deletionen, die
während der DNA-Replikation auf treten. Keimbahnmutationen eines der
genannten MMR-Gene liegt den meisten Fällen von Lynch-Syndrom (hereditary
non-polyposis Colon cancer oder HNPCC-Syndrom) zugrunde. Ein epigenetisch
bedingter Verlust der Expression der MMR-Gene f indet sich außerdem in ca.
12 % der sporadischen kolorektalen Karzinome (29,30). Circa 3–6 % der
colorektalen Karzinome im metastasierten Stadium weisen eine Störung des
sog. DNA mismatch repair auf (def icient MMR; dMMR).

In MMR-def izienten Zellen häuf en sich mit der Zeit DNA-Fehler an, d. h. die
biologische Fußspur eines MMR-Def ekts kann am Genom abgelesen werden.
Am einf achsten ist diese Anhäuf ung von Fehlern an kurzen Nukleotidsequenzen
ablesbar, die in ihrer vielf ach repetitiven Art als Mikrosatelliten bezeichnet
werden. Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist def iniert als Längenänderung jed-
weder Form, entweder auf grund einer genomischen Deletion oder Insertion in
Mikrosatellitenregionen innerhalb eines Tumors im Vergleich zum Normal-
gewebe (31). Def icient MMR (dMMR) und Microsatellite Instability high (MSI
high) sind dementsprechend aus klinischer Sicht als Synonyme f ür die Be-
schreibung desselben Phänomens zu betrachten. Eine hohe TMB ist natur-
gemäß typisch f ür dMMR/MSI high-Tumoren (vgl. 5.2.3).

Am längsten bekannt ist das Phänomen der MSI beim colorektalen Karzinom –
nicht zuletzt, weil die zugehörigen Tumoren einige klinikopathologische
Charakteristika gemeinsam haben: sie treten häuf iger im proximalen
(rechtsseitigen) Colon auf , haben häuf iger eine muzinöse Komponente, sind
häuf iger schlecht dif f erenziert und enthalten häuf iger lymphozytäre Inf iltrate.
Letztere Eigenschaf t ist durch die Immunogenität tumorspezif ischer, durch
Frameshif t-Mutationen entstandener Peptide (mutation-associated neoantigens,
MANA) erklärbar (32). MMR-def iziente Tumoren f inden sich jedoch auch in
anderen Primärorganen wie z. B. an anderen Abschnitten des Gastrointestinal-
traktes, in der Mamma, in der Prostata, in der Harnblase oder der Schilddrüse.
Allen MMR-def izienten Tumoren ist dabei die o. g. besondere Immunogenität
gemeinsam. An dieser Eigenschaf t setzten mehrere klinische Studien des PD1-
Antikörpers Pembrolizumab an (33).

Von der damals bahnbrechenden FDA-Zulassung von Pembrolizumab f ür


mikrosatelliteninstabile Tumoren unabhängig von deren Primärorgan wurde
beim Internisten Update 2017 berichtet. Die Zulassung basierte auf den
kumulierten Daten von 149 Patienten (90 mit colorektalen Karzinom, 59 weitere

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 16 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

mit insgesamt 14 verschiedenen anderen Tumorarten), die in f ünf ver-


schiedenen einarmigen Studien behandelt worden waren. Insgesamt betrug die
Ansprechrate dieser stark vorbehandelten Patienten knapp 40 %, und das
Ansprechen hielt bei 78 % der Ansprecher länger als 6 Monate an.

Aktuell wurde eine Studie namens KeyNote-177 präsentiert, die einen Schritt
weiter ging und Pembrolizumab als Monotherapie in der ersten Behandlungslinie
bei diesen Patienten evaluierte. Es konnte gezeigt werden, dass das pro-
gressionsf reie Überleben unter Pembrolizumab deutlich besser war als unter
Chemotherapie. Die FDA hat noch im Juni 2020 reagiert und das Präparat in der
ersten Behandlungslinie f ür das dMMR colorektale Karzinom im metastasierten
bzw. nicht resektablen Stadium zugelassen (34).

Da im Rahmen der Studie auch Lebensqualitätsbögen verwendet wurden,


konnte zum ESMO auch eine Auswertung des subjektiven Patientenempf indens
präsentiert werden. 141 Patienten unter Pembrolizumab und 131 unter Chemo-
therapie f üllten Lebensqualitätsbögen zum Beginn der Therapie und im Verlauf
aus. Die graphisch auf getragenen Daten sprechen f ür sich (Abb. 6) (35).

Abb. 6: Veränderung der Lebensqualität über die Zeit der Therapie. Pembrolizumab ist nicht
nur effizienter, sondern auch besser verträglich. André et al., ESMO 2020, Abstract 396O.
(35)

Kommentar: Die FDA-Zulassung von Pembrolizumab (in den USA) f ür die


Behandlung von Patienten mit dMMR/MSI-high Tumoren nach vorheriger
Chemotherapie war die erste Arzneimittelzulassung in der Onkologie, die alleine
auf der Basis eines Biomarkers, d. h. unabhängig von einem Primärtumor-
gewebe, erf olgte. Damit war auf der einen Seite eine wichtige Denkweise der
molekularen Onkologie nachvollzogen, auf der anderen Seite betraf die Zu-
lassung ein Medikament, das nicht an Tumorzellen, sondern an T-Lymphozyten
bindet.

Dass Pembrolizumab f ür diese Patienten jetzt sogar in die erste Behand-


lungslinie vorrückt, hat mehrere Implikationen. Zum einen ist die Ef f izienz des
Wirkprinzips bei MSI-high-Tumoren bekräf tigt. Zum anderen sollten Patienten

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 17

mit metastasiertem colorektalem Karzinom zum Zeitpunkt der Diagnose


konsequent getestet werden.

5.3 Molekulare Onkologie in der Praxis

5.3.1 PIK3CA als neues therapeutisches Target beim metastasierten


Brustkrebs

In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte in der Therapie des


metastasierten Mammakarzinoms gemacht. Das mediane Gesamtüberleben in
der palliativen Therapiesituation ist dabei nicht nur stark abhängig von
patientenseitigen Faktoren (z. B. Alter und Komorbidität) und der Art der
verwendeten Therapie. Auch der molekulare Subtyp der Brustkrebserkrankung
spielt eine wichtige Rolle. Neben der immunhistochemisch klärbaren Frage nach
der Expression von Hormonrezeptoren oder Her2 rücken molekularpathologisch
zu analysierende Charakteristika zunehmend in den Vordergrund. Im letzten
Jahr wurde an dieser Stelle auf den prädiktiven Stellenwert von Keimbahn-
mutation in den Brustkrebsgenen BRCA1 und BRCA2 hingewiesen.

Ca. 70 % der metastasierten Mammakarzinome sind hormonrezeptorpositiv und


Her2-negativ. Davon weisen ca. 40 % eine aktivierende Mutation des Gens
PIK3CA auf . Es kodiert f ür eine Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase,
kurz PI3-Kinase (PIK3CA steht f ür phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-
kinase catalytic subunit alpha) (36).

Nachdem in Phase-I/II-Studien die Wirksamkeit und Sicherheit einer Inhibition


der PI3-Kinase durch den spezif ischen Hemmstof f Alpelisib gezeigt worden war,
wurde die Phase-III-Studie SOLAR-1 auf gelegt (37).

572 Patientinnen (davon 341 mit im Tumor nachgewiesener PIK3CA-Mutation)


erhielten randomisiert entweder Alpelisib plus Fulvestrant oder Placebo plus
Fulvestrant. Wirklich prof itiert hat nur die PIK3CA-mutierte Gruppe, und zwar mit
einer Verbesserung der Ansprechrate (27 vs. 13 %) und des progressionsfreien
Überlebens (11vs. 6 Monate).

Bei den Nebenwirkungen ergaben sich internistisch relevante Ergebnisse:


höhergradige Hyperglykämien in 37 % der mit Alpelisib behandelten Patien-
tinnen, höhergradige Diarrhoen in ca. 7 %. 25 % der Patientinnen im Verum-Arm
der Studie brachen die Therapie auf grund von Nebenwirkungen ab.

Hyperglykämie ist streng genommen natürlich keine Nebenwirkung, sondern


eine erwartete, durch die on-target-Wirkung auf die PI3-Kinase entstehendes
Phänomen. Vor Therapiebeginn sollen deshalb sowohl Nüchternglucose als
auch HbA1c bestimmt werden. Nüchternglucose-Messungen werden den
Patienten regelmäßig, wenigstens einmal wöchentlich, empf ohlen. In der
SOLAR-1-Studie wurde bei erhöhten Nüchternblutzuckerspiegeln eine Therapie
mit Metf ormin begonnen (500 mg/d, steigerbar auf bis zu 2.000 mg/d). Wenn
weitere antidiabetische Therapien hinzugenommen wurden, dann waren das
v. a. Insulin, SGLT2-Inhibitoren, Sulf onylharnstoffe oder DPP4-Inhibitoren.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 18 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

Abb. 7: Eine Inhibition der PIK3CA zusätzlich zur antihormonellen Therapie verbessert nur
dann das progressionsfreie Überleben, wenn eine aktivierende Mutation der Zielstruktur
vorliegt. Diese Ergebnisse bestätigen das zugrundeliegende Konzept der zielgerichteten
Therapie. André F et al., N Engl J Med 2019; 380:1929-1940. (37).

Kommentar: Für einen Teil der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs


ergibt sich mit Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant eine neue nicht-
Zytostatika-Therapieoption. Voraussetzung ist der Nachweis einer aktivierenden
Mutation in PIK3CA. Diese kann wahlweise im Primärtumor, in einer Metastase
oder auch in einer Plasmaprobe im Rahmen einer liquid biopsy nachgewiesen
werden. Bevorzugt sollte f ür die Analyse eine aktuelle Gewebeprobe verwendet
werden.

PIK3CA-Mutationen f inden sich in signif ikanter Häuf igkeit auch in anderen


soliden Tumoren wie z. B. in nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen oder colo-
rektalen Karzinomen. Eine Monotherapie mit PI3K-Inhibitoren lief erte jedoch
bisher enttäuschende Resultate. Ganz anders sind die interessanten An-
wendungen bei den seltenen PI3K-assoziierten Großwuchs-Erkrankungen wie
z. B. beim Klippel-Trénaunay-Syndrom. Es handelt sich hier um genetische
Mosaikerkrankungen, die mit PI3K-Inhibitoren als Monotherapie erf olgreich
behandelt werden können (38).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 19

5.3.2 EGFR-mutiertes Lungenkarzinom: zielgerichtete Adjuvanz

Die Therapie mit dem EGFR-Inhibitor Osimertinib ist mittlerweile ein Standard,
wenn bei Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im
metastasierten Stadium eine aktivierende und therapiesensible EGFR-Mutation
gef unden wird. Über alle nicht-plattenepithelialen NSCLC hinweg betrif f t dies
circa 15 % der Patienten, mit einer Häuf ung bei Frauen und Nie-/Wenig -
Rauchern. Dieses Jahr kamen nun Daten zu einer neuen möglichen Anwendung
hinzu, nämlich zur adjuvanten Therapie des EGFR-mutierten NSCLC.

Im Rahmen der hier diskutierten, randomisierten Phase-III-Studie ADAURA


wurden Patienten mit einem lokal begrenzten, EGFR-mutierten NSCLC im
Stadium II-IIIA nach einer kompletten chirurgischen Resektion zunächst mit
einer adjuvanten Chemotherapie behandelt. Anschließend erhielten sie f ür eine
Zeitdauer von drei Jahren täglich entweder 1 Tablette à 80 mg Osimertinib oder
Placebo. Insgesamt wurden 682 Patienten 1:1 randomisiert. Nach 24 Monaten
waren 90 % der Patienten unter Osimertinib und 44 % der Patienten unter
Placebo am Leben und krankheitsf rei (HR f ür Rezidiv oder Tod 0,17; 99,06 %-
KI, 0,11–0,26).

Im Rahmen der virtuellen Jahrestagung der Europäischen Krebsgesellschaft


ESMO wurde eine Subgruppenanalyse der ADAURA-Studie publiziert. Man ging
hier der Frage nach der Rezidivf reiheit im zentralen Nervensystem nach. Im
Rahmen der Studie wurden die dokumentierten Rezidive in lokal/regional oder
Fernmetastasen eingeteilt. Die Lokalisation des Rezidivs war ebenf alls anzu-
geben. Bei insgesamt 45 Patienten wurden im Lauf der Studie ZNS-Metastasen
dokumentiert (n = 6 in der Osimertinibgruppe, n = 39 in der Placebogruppe;
entsprechend einer HR f ür „ZNS-krankheitsf reies Überleben“ von 0,18 (95 %-KI
0,10–0,33). Diese Risikoreduktion entspricht der Rezidivrisikoreduktion
insgesamt. Osimertinib verhindert also mit ähnlicher Ef f izienz ZNS- und extra-
ZNS-Rezidive. Zeitgleich zur Vorstellung dieser Daten beim ESMO erschien die
Publikation im New England Journal of Medicine (39).

Abb. 8: Krankheitsfreies Überleben bei Patienten mit Krankheitsstadium II-IIIA. Y Wu et al. N


Engl J Med 2020 doi: 10.1056/NEJMoa2027071. (39)

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 20 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

Kommentar: Der Blick auf die Kurven zum krankheitsf reien Überleben f ür diese
Patientengruppe einmal mit Osimertinib und einmal ohne weitere Therapie zeigt
eine beeindruckende Risikoreduktion. Bisher gibt es jedoch keinen Hinweis
darauf , dass es sich hier um einen persistierenden Ef f ekt handelt. Im Gegenteil,
man muss davon ausgehen, dass nach Absetzen von Osimertinib die Rezidive
mit derselben Wahrscheinlichkeit auf treten wie in der Kontrollgruppe. Eine
Verbesserung des Überlebens ist noch nicht gezeigt worden. Ob in Europa eine
Zulassungsempf ehlung ausgesprochen werden soll, ist deshalb umstritten.

Ähnlich wie beim gastrointestinalen Stromatumor (GIST) wird eine Ver-


besserung des Überlebens durch adjuvante Therapie mit TKI nur im Rahmen
einer längeren Beobachtung und bei Fokussierung auf Patienten mit hohem
Rezidivrisiko nachweisbar sein. Es ist jedoch denkbar, dass zukünf tig auch beim
Bronchialkarzinom in ähnlicher Weise verf ahren werden könnte wie beim GIST:
die Indikation zur adjuvanten Therapie mit Imatinib wird vom Progressionsrisiko
abhängig gemacht. Dieses lässt sich f ür eine gegebene Krankheitssituation
anhand der Faktoren Tumordurchmesser, Tumorlokalisation, Mitoserate und
intraoperative Perf oration vorhersagen (40).

5.3.3 PARP-Inhibition beim Prostatakarzinom

Beim Internisten Update 2019 wurde über das Wirkprinzip von Poly(ADP-
ribose)-Polymerase (PARP-)Inhibitoren berichtet. Auf hänger waren Studien zum
Stellenwert des Klassenvertreters Olaparib beim Brust- und Pankreaskarzinom
mit inaktivierenden Keimbahnmutationen von BRCA1 und BRCA2. Mittlerweile
existiert eine Zulassungsempf ehlung der europäischen Arzneimittelagentur f ür
eine der häuf igsten Krebserkrankungen des Menschen, nämlich f ür das
metastasierte, kastrationsref raktäre Prostatakarzinom mit Nachweis von
BRCA1/2-Mutationen (in der Keimbahn oder im Tumor).

Es ist seit längerem bekannt, dass inaktivierende Keimbahnmutationen von


BRCA1 oder BRCA2 nicht nur f ür die Entwicklung von Brustkrebs und Ovarial-
karzinom prädisponieren. Betrof f ene Männer und Frauen erkranken auch
häuf iger an Prostata- und Pankreaskarzinom (41). Die Genprodukte von BRCA1
und BRCA2 sind f ür eine quasi f ehlerf reie Art der Reparatur von DNA-
Doppelstrangbrüchen zuständig, nämlich f ür die Reparatur durch homologe
Rekombination (HR). Wenn HR nicht f unktioniert, weil es durch einen Verlust
der f unktionierenden Genkopie von BRCA1 oder BRCA2 im Rahmen eines sog.
loss of heterocygosity kommt, dann springen alternative, f ehleranf älligere
Reparaturmechanismen ein, was zu genomischer Instabilität der Zellen f ührt und
die Tumorentwicklung f ördert.

Einer dieser alternativen DNA-Reparaturmechanismen ist die sogenannte Base-


Excision-Repair. Dieser Mechanismus lässt sich wieder durch Inhibitoren der
PARP blockieren. PARP gehört wie ATM, ATR oder die Topoisomerase zu einer
Gruppe von hoch konservierten Enzymen, die im Rahmen der Zellteilung sowie
der DNA-Schadensreparatur eine zentrale Bedeutung besitzen. Während ATM
und ATR vorwiegend bei DNA-Doppelstrangbrüchen die Einleitung der DNA-
Schadensreparatur steuern, wird PARP vor allem mit der Reparatur von DNA-
Einzelstrangbrüchen in Verbindung gebracht. Die molekulare Funktion von
PARP liegt hierbei in der weiteren Rekrutierung essentieller Reparaturproteine
(42).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp Seite 21

Eine pharmakologische Hemmung der PARP f ührt dazu, dass bereits entstan-
dene DNA-Einzelstrangbrüche nicht mehr adäquat repariert werden können, so
dass bei der nächsten Zellteilung DNA-Doppelstrangbrüche entstehen. Besteht
nun gleichzeitig ein erworbener oder angeborener Def ekt der Doppelstrang-
bruchreparatur durch homologe Rekombination (z. B. BRCA-Mutation), wird in
einem zweiten Schritt der Zelltod eingeleitet. Diese Form eines indirekt ver-
mittelten Zelltods wird auch als „synthetische Letalität“ bezeichnet (s. Abb. 9).

Abb. 9: Mechanismus der synthetischen Letalität: Tumorzellen mit gestörter DNA-Reparatur


durch homologe Rekombination reagieren auf eine pharmakologische Hemmung der
Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP) empfindlich. Durch die zusätzliche Störung der DNA-
Einzelstrangreparatur wird der apoptotische Zelltod initiiert. Iglehart JD, Silver DP. N Engl J
Med 2009;361:189-191. (43)

Seit der ersten Zulassung eines PARP-Inhibitors in Europa im Dezember 2015


(Olaparib zur Erhaltungstherapie beim rezidivierten, Platin-sensitiven high-grade
serösen Ovarialkarzinom mit BRCA-Mutation) sind zwei weitere Wirkstof fe aus
der Substanzgruppe, nämlich Rucaparib und Niraparib, zugelassen. Der aktuelle
Zulassungsstatus (Europa) der drei Arzneimittel ist in Tab. 4 zusammengef asst.

Indikation (Ovarialkarzinom, falls nicht anders


PARP Inhibitor BRCA-Status Zulassung
benannt)

Erhaltungstherapie im Rezidiv nach erneutem


Niraparib unabhängig 11/2017
Ansprechen auf platinhaltige Therapie

Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf first-line


platinhaltige Therapie und im Rezidiv nach
erneutem Ansprechen auf platinhaltige Therapie,
seröses und nicht-seröses epitheliales Karzinom 1L: BRCA1/2-Mut 06/2019
2L: BRCA-unabhängig 05/2018
Therapie des lokal fortgeschrittenen oder
metastasierten HER2-neg. Brustkrebs nach
Olaparib
Anthrazyklin-/Taxan-basierter Chemo und ggf.
antihormoneller Therapie BRCA 1/2 Mutation 04/2019
Erhaltungstherapie des metastasierten
BRCA 1/2 Mutation 06/2020
Pankreaskarzinoms nach mindestens
Krankheitsstabilisierung unter mind. 4 Monate
währender Therapie
Induktionstherapie nach 2 oder mehr Linien
Rucaparib platinhaltiger Chemotherapie, wenn keine weitere BRCA 1/2 Mutation 05/2018
platinhaltige Chemotherapie toleriert wird

Tab. 4: Aktuelle Zulassung von PARP-Inhibitoren in Europa.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 22 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

Die zulassungsrelevante Studie f ür das Prostatakarzinom trägt den Namen


PROf ound (44). Es handelt sich um eine randomisierte Phase-III-Studie von
Männern mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom. Alle
Patienten hatten unter antihormoneller Therapie unter Einschluss neuerer
Hormontherapeutika wie Abirateron oder Enzalutamid eine Krankheitspro-
gression erlitten. Auf genommen wurden aber nur Männer mit Veränderungen in
Genen, welche eine direkte oder indirekte Rolle bei der DNA-Reparatur (DDR,
DNA-Damage Response) spielen.

In Kohorte A (245 Patienten) bestand mindestens eine Veränderung in BRCA1,


BRCA2 oder ATM. In Kohorte B (142 Patienten) war mindestens 1 von 12 DDR-
Genen verändert. Alle Patienten wurden nach dem Zuf allsprinzip im Verhältnis
2:1 mit Olaparib (300 mg, zweimal täglich) oder einer vom Behandler zu
wählenden Therapie mit Enzalutamid (160 mg einmal täglich) oder Abirateron
(1.000 mg einmal täglich) behandelt.

Der primäre Endpunkt medianes progressionsfreies Überleben mPFS war unter


Olaparib länger (7,4 Monate vs. 3,6 Monate; HR 0,34; 95 %-KI 0,25–0,47;
p < 0,001). Ein signif ikanter Nutzen wurde auch in Bezug auf Ansprechrate und
Zeit bis zum Fortschreiten der Schmerzen beobachtet. Das mediane Gesamt-
überleben in Kohorte A betrug 18,5 Monate in der Olaparib-Gruppe und 15,1
Monate in der Kontrollgruppe; 81 % der Patienten in der Kontrollgruppe, bei
denen eine Progression auf trat, wechselten zu Olaparib.

An dieser Stelle wird die zunehmende Bedeutung einer organübergreif enden


Denkweise in der Onkologie deutlich: Mutationen, die ehemals ausschließlich
f ür Brustkrebs von Bedeutung sein sollten (und sogar nach dieser Erkrankung
benannt sind: BRCA steht f ür „Breast Cancer“) spielen auch beim Prostata-
karzinom eine behandelbare Rolle. Es geht aber sogar einen Schritt weiter: Im
Rahmen der IMPACT-Studie werden Männer mit Keimbahnmutationen in
BRCA1 oder BRCA2 prospektiv anhand regelmäßiger PSA-Kontrolle hinsichtlich
der Entwicklung eines Prostatakarzinoms begleitet (45). 40–69-jährige Männer
mit entsprechender erblicher Belastung (Verteilung: n = 919 BRCA1-Mutation,
n = 709 BRCA1-wildtyp, n = 902 BRCA2-Mutation, n = 497 BRCA2-wildtyp)
wurden ausgewertet.

Nach drei Jahren waren in 112 Fällen Prostatakarzinome diagnostiziert worden


(bei 31 BRCA1-Mutierten, bei 19 BRCA1-wildtyp, bei 47 BRCA2-Mut., 15
BRCA2-wildtyp). BRCA2-Mutationsträger erkrankten f rüher (61 vs. 64 Jahre,
p = 0,04) und häuf iger (19,4 pro 1.000 vs. 12,0 pro 1.000, p = 0,03) am Prostata-
karzinom. Die Erkrankung wurden häuf iger als klinisch signif ikant eingeschätzt
(77 vs. 40 %; p = 0,01).

Kommentar: Die hier zitierten Studien sind in mehrerlei Hinsicht bemerkens-


wert: sie unterstreichen, dass die Tumorbiologie of t unabhängig von der
Anatomie des Primärorgans prädiktiv f ür den Nutzen einer onkologischen
Therapie sein kann. Außerdem bestätigen sie den Stellenwert von Keimbahn-
diagnostik in der klinischen Onkologie und unterstreichen die Bedeutung des
Therapieprinzips synthetische Letalität durch Blockade von DNA-Schadens-
reparaturmechanismen bei suszeptiblen Tumoren.

Mit einem weiter gef assten und verlässlicher f eststellbaren Verständnis von
„BRCAness“ werden hof f entlich in naher Zukunf t weitere Patienten identif iziert,

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


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die von PARP-Inhibition prof itieren können – auch solche ohne BRCA1/2-
Keimbahnmutationen werden darunter sein.

Darüber hinaus rückt das Konzept der „genomic prevention“ in den Focus des
Interesses. Das umstrittene PSA-Screening könnte f ür Männer mit BRCA2-
Mutation ein probates Mittel zur Senkung der Übersterblichkeit am Prostata-
karzinom sein.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 24 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

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Seite 26 Hämatologie/Onkologie, H.-G. Kopp

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Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer Seite 1

6 HOT TOPIC: NEUROLOGIE

6.1 Neurovaskuläre Erkrankungen


6.1.1 Akuttherapie des akuten Hirninf arktes (iv-Thrombolyse und
Thrombektomie)
6.1.1.1 iv-Thrombolyse
6.1.1.2 Endovaskuläre Thrombektomie
6.1.2 Sekundärprävention nach zerebraler Ischämie
6.1.2.1 „Best Medical Therapy“ (BMT) bei atherosklerotischer Ursache
6.1.2.2 Leitlinien „Carotisstenose“
6.1.3 Schlaganf all-Lotsen: Ein neues Element im Gesundheitswesen?

6.2 Immunvermittelte Erkrankungen


6.2.1 Multiple Sklerose (MS)
6.2.1.1 Akute Schubbehandlung
6.2.1.2 Krankheitsmodif izierende Therapie
6.2.1.3 Internistische Komplikationen der krankheitsmodifizierenden Therapie
inklusive Impf ungen nach StiKo
6.2.1.4 Ef f ektivität von Managed Care Systemen

6.3 Neurologische Komplikationen der COVID-19-Infektion


6.3.1 Allgemeinsymptome
6.3.2 Typische neurologische Komplikationen bei schweren Inf ekten
6.3.3 Spezif ische Neuro-COVID-Komplikationen
6.3.4 Empf ehlungen zu immunsupprimierten, neurologischen Patienten

6.4 Literatur

Interessenkonflikte
Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des Beitrages nicht von
wirtschaf tlichen Interessen leiten ließ. Er legt die f olgenden potenziellen
Interessenkonf likte of fen:

Vortragshonorare: Boehringer Ingelheim, Sanof i, Bayer, Bristol-Myers Sq uib b ,


Pf izer, Lilly

Öf f entliche Fördermittel: DFG, Land NRW, British Heart Foundation,


JWGoethe Universität, Innovationsausschuss des GBA

Private Fördermittel: AstraZeneca, Stif tung Deutsche Schlaganfall-Hilf e, Pfizer,


Roche Diagnostics

Patente: Europäisches Patent (Nr. 04 765 563.4), U.S. Patent (No.:


14/711,228)

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 2 Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer

Die Neurologie ist ein sich sehr dynamisch entwickelndes klinisches


Fachgebiet mit hoher Innovationskraf t. Die letzten 20 Jahre waren von einer
deutlichen Verbesserung der Behandlung des akuten Hirninf arktes und in
Teilen der intrazerebralen Blutung gekennzeichnet. Die neuroimmunologischen
Erkrankungen, allen voran die Multiple Sklerose, konnten durch die Einf ührung
innovativer krankheitsmodif izierender Therapien sehr viel besser behandelt
und damit das Risiko behindernder Langzeitf olgen deutlich gesenkt werden.
Aus aktuellem Anlass sollen auch neurologische Komplikationen der COVID-
19-Erkrankung Erwähnung f inden. Es bleibt bei einer subjektiven Auswahl von
Neuigkeiten aus einzelnen Themen der Neurologie, die in diesem Update
vorgestellt werden. Nicht erwähnte Themenbereiche der Neuromedizin weisen
aber ebenso klinisch relevante Innovation auf .

6.1 Neurovaskuläre Erkrankungen

6.1.1 Akuttherapie des akuten Hirninfarktes (iv-Thrombolyse und


Thrombektomie)

Der Standard der interventionellen Therapie der akuten zerebralen Ischämie


war seit Mitte der 90er Jahre des vergangenen Jahrhunderts die intravenöse
Thrombolyse mit Alteplase (0,9 mg/kg KG bis maximal 90 mg, 10 % als B o lus ,
der Rest über 60 Minuten kontinuierlich), intravenös appliziert beginnend
innerhalb von 4,5 Stunden nach eindeutig bestimmbarem Beginn der neuro-
logischen Symptomatik. Seit 2010 hat sich zusätzlich die endovaskuläre,
mechanische Thrombektomie als zusätzliches Verf ahren etabliert. Durch die
Individualisierung der Zeitf enster mittels entsprechender Bildgebungsalgorith-
men kann sowohl die iv-Thrombolyse als auch die endovaskuläre Thromb-
ektomie über das f ixe Zeitf enster hinaus ef f ektiv und sicher angewendet
werden.

6.1.1.1 iv-Thrombolyse

Indikationen

Wie bereits oben erwähnt gilt als Standard der Behandlung der akuten
zerebralen Ischämie innerhalb der ersten 4,5 Stunden die iv-Thrombolyse. Hier
f indet Alteplase in der Dosis von 0,9 mg pro kg Körpergewicht Anwendung
(max. Dosis 90 mg). Vormals def inierte Kontraindikationen (u. a. Alter > 80
Jahre, Diabetes mellitus, vormaliger Hirninf arkt, geringer Schweregrad,
besonders hoher Schwergrad) sind in der Zwischenzeit aus der Liste der
Kontraindikation entf ernt oder relativiert worden. Auch leicht betrof f ene
Patienten prof itieren von der Thrombolyse, besonders stark prof itieren aber
weiterhin schwer betrof f ene Patienten, entscheidend ist aber in jedem Fall die
möglichst f rühzeitige Applikation des Thrombolytikums in jeder Situatio n. E ine
Dosisreduktion auf 0,6 mg pro kg Körpergewicht (max. Dosis 60 mg) ist
wahrscheinlich mit einer etwas geringeren Blutungskomplikationsrate, aber
ähnlicher Ef f ektivität verbunden. Dies kann genutzt werden, wenn Patienten
auf grund von Begleiterkrankungen oder vorbestehender Medikation scho n per
se mit einem erhöhten Blutungskomplikationsrisiko ausgestattet sind. Hier gilt
allerdings bislang keine weltweit einheitliche Empf ehlung, da die Daten

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer Seite 3

überwiegend in Asien gewonnen wurden. Davon unabhängig blieb bislang aber


die eindeutige Einschränkung, dass eine Verwendung der iv-Thrombolyse
außerhalb eines def inierten Zeitf ensters von 4,5 Stunden nach Beginn der
Symptomatik nur in Einzelf ällen möglich war. Erst mit der Etablierung einer
„einf achen“ Bildgebungssignatur mittels Kernspintomographie (positive DWI-
Sequenz bei negativer FLAIR-Sequenz) konnte in der „WAKE-UP“-Studie
gezeigt werden, dass auch bei einem unklaren Zeitf enster die Anwendung von
Alteplase ef f ektiv ist. Durch diese Signatur werden wahrscheinlich Patienten
identif iziert, deren Beginn der Symptomatik weniger als 4,5 Stunden
zurückliegt.

Eine echte Erweiterung und Individualisierung des Zeitf ensters gelingt durch
eine „komplexere“ Bildgebungssignatur, die sowohl mittels MRT als auch
mittels CT erf asst werden kann. Hierbei wird versucht, den Anteil des noch
rettbaren zerebralen Gewebes im Vergleich zum nicht mehr rettbaren, im
Verlauf nekrotischen Gewebe zu ermitteln. Dies wird in den verschiedenen
Studien etwas unterschiedlich def iniert: (i) Missmatch zwischen hohem NIHSS
(klinischer Schweregrad) und geringem Inf arktvolumen im CCT oder MRT oder
(ii) Missmatch zwischen deutlichem Perf usionsdef izit und geringem Inf arkt-
volumen im CCT oder cMRT.

Viele individuelle Faktoren beeinf lussen die Entwicklungsgeschwindigkeit des


Inf arktes (u. a. vaskuläre Kollallateralkapazität, Ischämietoleranz des Hirn-
gewebes). Dieses Konzept hat nun auch zu einer Erweiterung des individuellen
Zeitf ensters bei der iv-Thrombolyse bis 9 Stunden nach Beginn der Symptoma-
tik gef ührt (1).

Effektivität und Sicherheit

Die Behandlung mit Alteplase innerhalb der ersten 3 Stunden erhöht den Anteil
der Patienten mit einem positiven Ergebnis (mRS 0–1 nach 3 Monaten) von
23,1 % auf 32,9 % (OR 1,75, 95 %-KI 1,35–2,27). Dies entspricht einer
„Number needed to treat“ (NNT) von 7. Im Zeitf enster zwischen 3 und 4,5
Stunden wird dieser Anteil von 30,1 % auf 35,3 % erhöht, dies entspricht einer
NNT von 14 (OR 1,26, 95 %-KI 1,05–1,51). Auch die Langzeit-Mortalität wird
durch die iv-Thrombolyse signif ikant reduziert (HR 0,61; 95 %-KI 0,52–0,70).

In dem Zeitf enster von 4,5–9 Stunden erhöht die Gabe von Alteplase in der
Standarddosis von 0,9 mg pro KG Körpergewicht (max. Dosis 90 mg) den
Anteil der Patienten mit einem positiven Ergebnis (def iniert wie oben) von
29,5 % auf 35,4 %, dies entspricht einer NNT von 17 (adj. RR 1,44; 95 %-KI
1,01–2,06; p = 0,04) (1). Folgende Bedingungen mussten erf üllt sein: (i) Das
bereits nekrotische zerebrale Gewebevolumen wurde def iniert bei Reduktion
des Blutf lusses auf weniger als 30 % des Normwertes im Perf usions-CT oder
DWI-positives Gewebevolumen im cMRT. (ii) Das insgesamt minder-
perf undierte Areal wurde def iniert als eine Verzögerung der Blutf luss-
geschwindigkeit von mehr als 6 Sekunden. (iii) Das potentiell rettbare Geweb e
entspricht der Dif f erenz zwischen minderperf undiertem, aber nicht
nekrotischem Gewebe. Dieses Verhältnis musste einen Quotienten von 1,2
oder größer haben (mindestens 10 ml absolut, nekrotischer Kern kleiner als
70 ml), um in die EXTEND-Studie eingeschlossen zu werden (1). Ein Gef äß-
verschluss musste nicht nachgewiesen werden (s. u.). Die zerebrale
Blutungswahrscheinlichkeit war im Therapiearm höher: 6,2 vs. 0,9 % (adj. RR
7,22; 95 %-KI 0,97–53,54; p = 0,053), die Gesamtmortalität allerdings nicht (1).

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 4 Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer

Diese Studie erweitert nun das Behandlungsspektrum mittels Alteplase über


das 4,5 Stunden-Zeitf enster auf nunmehr 9 Stunden entweder als alleinige
Therapie (ohne proximalen Gef äßverschluss) oder in Kombination mit der
Thrombektomie (mit proximalen Gef äßverschluss).

Unter Einschluss zwei weiterer Studien (ECASS4-EXTEND, EPITHET) erf olgte


eine Metaanalyse dieser drei Studien (2). Hier konnte mit einer höheren statis-
tischen Sicherheit bestätigt werden, das Alteplase zwischen 4,5 und 9 Stund en
nach Beginn der Symptomatik und individuellem Nachweis eines relevanten
Anteils von rettbaren Gewebes f ür die behandelten Patienten einen
signif ikanten Outcome-Vorteil bietet: So erreichten in der Alteplase-Gruppe
36 % ein positives Ergebnis (mRS 0–1), in der Placebogruppe nur 29 %
(OR 1,86; 95 %-KI 1,15–2,99; p = 0,011) (2). Dies entspricht einer NNT von ca.
15 (2).

Antagonisierung einer bestehenden Antikoagulation und nachfolgende


iv-Thrombolyse

Es ist lange diskutiert worden, ob eine vorbestehende Thrombozytenf unktions -


hemmung das Risiko einer intrakraniellen, insbesondere einer intrazerebralen
Blutung erhöht. Eine aktuelle, sehr umf angreiche Metaanalyse bestätigt f ür
eine duale Thrombozytenf unktionshemmung eine deutliche Risikoerhöhung f ür
eine intrazerebrale Blutung (OR 2,26; 95 %-KI 1,39–3,67) und auch f ür eine
erhöhte Mortalität innerhalb der ersten 3 Monate (OR 1,47; 95 %-KI 1,25–1,73)
(3). Damit kann die auf der klinischen Beobachtung beruhende Beobachtung
einer erhöhten Komplikationsrate der iv-Thrombolyse unter bestehender dualer
Thrombozytenf unktionshemmung bestätigt werden. Die Autoren gehen aber
einen Schritt weiter. Nach Adjustierung f ür diverse vermutliche Konf ounder
(u. a. Alter, NIHSS, Geschlecht, Begleiterkrankungen, Laborwerte; die
Adjustierung erf olgte f ür jede inkludierte Studie separat) reduziert sich die
Risikobeziehung nur unwesentlich (adj. OR 2,03; 95 %-KI 0,75–5,52), durch
die Vergrößerung des Konf idenzintervalls geht allerdings die Signif ikanz
verloren (3). Diese Studie belegt damit nicht die Hypothese, dass das
Thrombolyse-Blutungsrisiko unter dualer Thrombozytenf unktionshemmung
nicht erhöht ist. Auch im klinischen Alltag kann bestätigt werden, dass
insbesondere eine duale Thrombozytenf unktionshemmung mit einer höheren
Komplikationsrate assoziiert ist.

Vorsicht ist weiterhin bei vorbestehender Antikoagulation geboten, hier wird bei
der Verwendung von Vit. K-Antagonisten eine INR von 1,7 als Obergrenze an-
gegeben, bei der vorbestehenden Therapie mit NOACs besteht erst einmal
grundsätzlich eine Kontraindikation.

Bei Dabigatran kann bei einer Thrombinzeit < 35 Sekunden von einer
f ehlenden Wirksamkeit ausgegangen werden und eine iv-Thrombolyse mit
Alteplase kann gestartet werden. Liegt die Thrombinzeit oberhalb dieser
Grenze, muss vor Beginn der Thrombolyse eine Antagonisierung mit
Idarucizumab vorgenommen werden. Die aktuelle deutsche Fallserie ist
soeben publiziert worden und umf asst Erf ahrungen von 80 Patienten mit einer
akuten zerebralen Ischämie (4). Die Erf ahrungen waren weiterhin positiv: Mehr
als 2/3 der Patienten zeigten eine deutliche Besserung der klinischen
Symptomatik (> 8 NIHSS-Punkte), eine Blutungskomplikation trat nicht auf (4).
Somit kann zusammengef asst werden, dass diese Sequenz (Antagonisierung

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer Seite 5

gef olgt von Thrombolyse) bei Dabigatran offensichtlich sicher und zuv erläs s ig
f unktioniert.

Kommentar: Die iv-Thrombolyse ist eine sehr ef f ektive Therapie der akuten
zerebralen Ischämie, die bei def iniertem Zeitf enster < 4,5 Stunden nach
Ausschluss von Kontraindikationen breit angewendet werden kann. Jenseits
dieses Zeitpunktes muss der Nachweis eines ausreichenden Volumens
rettbaren Gewebes erf olgen, um bis zu einer Zeit von 9 Stunden nach Beginn
der Symptomatik diese Therapie ef f ektiv und risikoarm durchf ühren zu können.
Die relevanteste Komplikation ist die intrazerebrale Blutung.

6.1.1.2 Endovaskuläre Thrombektomie

Neben der iv-Thrombolyse ist die mechanische Thrombektomie (MT) bei


angiographisch nachweisbaren Verschlüssen hirnversorgender Arterien die
zweite, evidenzbasierte Prozedur der akuten zerebralen Ischämie.

Indikationen

Die Indikation ist grundsätzlich erst einmal mit der der iv-Thrombolyse identisch
(siehe oben). Hinzu kommt natürlich noch der Nachweis des proximalen
Gef äßverschlusses (distale A.carotis interna [ACI], proximale ACI und nac hg e-
schalteter intrakranieller Verschluss = Tandemokklusion oder proximale
A.cerebri media [ACM-M1]). Auch weiter distal gelegene Verschlüsse (insbe-
sondere ACM-M2-Segemente) können zuverlässig mittels Thrombektomie
behandelt werden. Obwohl Evidenz aus randomisierten Studien f ehlt, gilt die
Thrombektomie auch im vertebrobasilären Territorium zunehmend als
Standard. Die Intervention sollte innerhalb der ersten 6 Stunden nach eindeutig
bestimmbarem Beginn der Symptomatik begonnen werden, die iv-Thrombolyse
wird bei f ehlenden spezif ischen Kontraindikationen unmittelbar nach Diagnose-
stellung appliziert („Bridging“). In Analogie zur individuellen Zeitf ensterdef inition
bei der iv-Thrombolyse kann auch bei der mechanischen Thrombektomie
durch den Nachweis eines ausreichend großen Anteils an rettbarem Gewebe,
diese Prozedur auch jenseits eines f esten Zeitf ensters, evtl. bis zu 24 St und en
nach dem Zeitpunkt, an dem der Patient gesichert noch asymptomatisch
gewesen ist, durchgef ührt werden.

Effektivität

Die MT innerhalb der ersten 6 Stunden nach Beginn der Symptomatik


durchgef ührt, erhöht die Wahrscheinlichkeit eines unabhängigen f unktionellen
Endergebnisses (mRS 0–2) nach 3 Monaten um den Faktor 2,14 (95 %-KI:
1,72–2,67). Dies entspricht einer NNT von 7,7, um einen weiteren Patienten
f unktionell unabhängig zu machen. Die Sterblichkeit wird nur geringf ügig
gesenkt, die intrakranielle Blutungswahrscheinlichkeit steigt nicht an. Auch bei
der MT hängt der Therapieerf olg sehr von der Zeit zwischen Beginn der
Symptomatik und Beginn der Prozedur ab. Jede Verlängerung dieser Zeit um
jeweils eine Stunde verschlechtert das Endergebnis um ca. 22 %. Durch den
Nachweis eines relevanten Anteils rettbaren Gewebes (ca. > 45 %) kann das
Zeitf enster über die 6 Stunden hinaus ausgedehnt werden. Eine endgültige
zeitliche Obergrenze liegt wahrscheinlich zwischen 16 und 24 Stunden. Es
zeigt sich absolut eine mehr als 27%ige Wahrscheinlichkeit, nach 90 Tagen
f unktionell unabhängig, also ohne f remde Hilf e selbständig versorgungsf ähig

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 6 Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer

zu sein (mRS 0–2). Hier beträgt die NNT f ür diesen Endpunkt nach 90 Tagen
3,6 f ür jeden weiteren Patienten.

Thrombolyse vor Thrombektomie: Es gibt keine Zweif el, dass die Kombinat io n
aus rapid eingeleiteter iv-Thrombolyse und nachf olgender Thrombektomie
ef f ektiver ist, als eine der Prozeduren alleine. Bislang konnte die iv-
Thrombolyse in einem gesicherten Zeitf enster von 6 Stunden zu der MT
kombiniert werden. Nach den neuen Daten der EXTEND Studie kann nunmehr
die Kombination bei Nachweis einer typischen Bildgebungssignatur bis zu 9
Stunden kombiniert werden (2).

Tandemokklusionen: Nicht selten f indet sich eine sogenannte Tandemokklu-


sion, dies beschreibt den durch einen akuten Verschluss (oder hochgradige
Stenose) der ACI verursachten gleichzeitigen Verschluss eines intrakraniellen
Gef äßes. Bereits in den großen Randomisationsstudien ergab sich der
Hinweis, dass die kombinierte Intervention (Rekanalisation des extrakraniellen
Verschlusses mit Absicherung durch Stent-Implantation plus intrakranielle
Thrombektomie begleitet von einer iv-Thrombolyse in Maximalversion) mit
einem Vorteil f ür die Patienten verbunden ist. In dem TITAN-Register wurde
noch einmal speziell die Frage beantwortet, ob dieses Vorgehen mit einem
erhöhten intrakraniellen Blutungsrisiko verbunden ist (5). Die Frage ist relevant,
da durch die oben beschriebene Maximalversion einer Intervention mit einer
Abf olge verschiedener, gerinnungsaktiver Therapien (rt-PA, Heparin, duale
Thrombozytenf unktionshemmung) und Wiederherstellung einer vormals
erheblich kompromittierten zerebralen Perf usion natürlich die Wahrscheinlich-
keit einer intrakraniellen Blutung deutlich erhöht sein könnte. Die Verab-
reichung einer iv-Thrombolyse f ührte in dieser Gruppe nicht zu einer Erhöhung
der zerebralen Blutungswahrscheinlichkeit, nach Adjustierung f ür verschiedene
Covariaten ergibt sich ebenf alls keine Assoziation zwischen iv-Thrombolysis
und intrakranieller Blutung oder Sterblichkeit (5).

Thrombektomie von M2-Segmenten der A.cerebri media (ACM-M2): In einer


Meta-Analyse wurden insgesamt n = 2.152 Patienten identif iziert, die f ür den
geplanten Vergleich der Ef f ektivität der MT bei M2-Segementverschlüss en v s .
M1-Verschlüssen herangezogen werden konnten (6). Der Hauptstamm der
A.cerebri media (ACM-M1) ist der direkte aus der ACI abgehende proximale
Teil der ACM, typischerweise teilt sich die AMC-M1 im weiteren Verlauf in 3
M2-Äste (ACM-M2). Patienten, die einer MT f ür ACM-M2-Verschlüsse
unterzogen wurden, hatten ein besseres f unktionelles Endergebnis nach 3
Monaten als Patienten mit einem ACM-M1-Verschluß (RR 1,27; 95 %-KI 1,11–
1,44; p < 0,001). Dies kann allerdings etwas mit dem kleineren Inf arktareal zu
tun haben (6). Im Vergleich zu unbehandelten Patienten ist das f unktionelle
Endergebnis aber auch signif ikant besser (RR 1,43; 95 %-KI 1,08–1,90,
p = 0,011) (6). Somit kann f estgehalten werden, dass ACM-M2-Verschlüsse,
die interventionell erreichbar sind, auch mittels MT behandelt werden sollten.

Thrombektomie im vertebrobasilären Territorium: Bislang existiert keine


ausreichend dimensionierte, randomisierte Studie, die die Ef f ektivität der MT
bei Verschlüssen der hinteren Zirkulation untersucht hat. Relativ klar scheint es
zu sein, dass wohl einer der stärksten Prädiktoren f ür ein gutes Outcome das
Ausmaß der erreichten Rekanalisation ist (7). Mit der BEST Studie liegt
nunmehr eine erste randomisierte Studie vor, die diese Frage versucht zu
beantworten (8). Nach einer Zahl der rekrutierten Patienten von n = 133, wurde
die Studie vorzeitig beendet, da die Rekrutierung zu schleppend verlief . Das

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer Seite 7

Ergebnis überrascht: Für die „intention to treat“-Analyse ergab sich f ür den


def inierten Endpunkt (mRS 0–3 nach 3 Monaten) kein signif ikanter Unterschied
zwischen der endovaskulären (42 %) und der pharmakologischen (32 %)
Gruppe (8). In einer vordef inierten Subgruppe wurde der Unterschied
deutlicher, trotzdem schließt diese erste Studie nicht mit einem positiven
Ergebnis ab. Weitere Studien müssen f olgen.

Kommentar: Zusammenf assend kann man f esthalten, dass die endovaskuläre


Therapie bei proximalen Gef äßverschlüssen in Ergänzung zur iv-Thrombolyse
einen erheblichen zusätzlichen Ef f ekt auf das Endergebnis der Patienten hat.
Damit wird die Kombination dieser beiden Therapien zur evidenzbasierten
Standardtherapie bei proximalen Gef äßverschlüssen im 6-Stunden-Zeitf enster,
bei Nachweis eines ausreichend großen Anteils noch rettbaren Gewebes
(> 45 %) bis zu 9 Stunden. Als alleinige Maßnahme kann die endovaskuläre
Therapie ohne iv-Thrombolyse jenseits von 9 Stunden bei Nachweis eines
ausreichend großen Anteils noch rettbaren Gewebes (> 45 %) bis zu 16–24
Stunden angewendet werden.

Merkkarten für die Kitteltasche

Die Herausf orderung ist es nunmehr, die oben auf gef ührten Studienevidenzen
in einen im klinischen Alltag umsetzbaren Algorithmus zu verarbeiten, In der
Folge sind zwei Karten f ür die Kitteltasche vorgeschlagen, die dies er-
möglichen.

Abb. 1: Merkblatt für Kitteltasche.

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 8 Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer

Abb. 2: Merkblatt für Kitteltasche.

Kommentar: Die Ef f ektivität der iv-Thrombolyse mit Alteplase (rt-PA) konnte


nachhaltig gezeigt werden. Die NNT, um einen weiteren Patienten in einen
sehr guten klinischen Zustand zu bringen, beträgt innerhalb der ersten 3 Stun-
den nach Symptombeginn ca. 10 Patienten. Bei proximalen Gef äßver-
schlüssen der vorderen Zirkulation kann zusätzlich durch die endovaskuläre
Thrombektomie ein weiterer positiver Ef f ekt erzielt werden: hier kann bei einer
NNT von 7 Patienten bei einem weiteren Patienten ein positives Ergebnis
erzielt werden. iv-Thrombolyse +/- endovaskuläre Thrombektomie stellen
ef f ektive und evidenzbasierte Therapien des akuten ischämischen
Hirninf arktes mindestens innerhalb der ersten 9 Stunden nach Beginn der
Symptomatik dar. In der vertebrobasilären Zirkulation ist die Prognose
weiterhin deutlich schlechter. Endovaskuläre Therapieverf ahren oder Bridging-
Strategien sind wahrscheinlich wirksam.

6.1.2 Sekundärprävention nach zerebraler Ischämie

6.1.2.1„Best medical treatment“ (BMT) bei atherosklerotischer Ursache

Thrombozytenaggregationshemmer (TAH)

TAH bilden die hämostaseologische Grundlage in der Sekundärprävention


nach nicht-kardiogenem, sprich makro- oder mikroatherosklerotischem Hirn-
inf arkt oder transitorisch ischämischer Attacke. Die Ref erenzsubstanz ist
Acetylsalicylsäure in einer Dosis um 100 mg pro Tag unbegrenzt nach einem
Erstereignis. Weitere Substanzen, die aber keine Überlegenheit zeigen
konnten, aber in bestimmten Situationen auf grund des Nebenwirkungs-
spektrum oder bei Begleiterkrankungen verwendet werden können, sind
Clopidogrel (CPG; 75 mg pro Tag) und Ticagrelor (TIC; 2 x 90 mg pro Tag).

Für symptomatische intrakranielle Stenosen hat sich die Gabe einer dualen
TAH etabliert. Hier kann entweder die Kombination ASS + CPG oder
ASS + TIC verwendet werden, wobei die letztere bislang nicht in einer
randomisierten Studie f ür diese Indikation getestet wurde. Hier sollte ein
Therapiezeitraum von 3 Monaten nur in begründeten Einzelf ällen überschritten

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


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werden. Da CPG bei asiatischen Patienten weniger wirksam sein kann, wurde
zudem Cilostazol in dieser Gruppe getestet, welches einen zusätzlichen
Nutzen bei geringer Blutungswahrscheinlichkeit auf weist.

Eine weitere Indikation f ür eine zeitlich begrenzte duale Thrombozytenf unk-


tionshemmung mit den obigen Kombinationen ist die endovaskuläre Stentim-
plantation in hirnversorgende Arterien. Hierbei sollte ein Zeitraum von 6 Wo-
chen bis 3 Monaten nicht überschritten werden.

Auch bei Patienten mit einer sog. Hochrisiko-TIA (Transitorisch ischämische


Attacke, gekennzeichnet durch einen ABCD2 Scale Score von ≥ 4) oder einem
nur geringf ügig behindernden Schlaganf all (NIHSS von ≤ 3) kann maximal f ür
die ersten 21 Tage eine kombinierte Thrombozytenaggregationshemmung mit
ASS (100 mg) und Clopidogrel (75 mg) gegeben werden (9,10).

Dies wird in einer international rekrutierten Patientengruppe bestätigt. Die


POINT-Studie belegt bei insgesamt n = 4.881 Patienten mit entweder einer
Hochrisiko-TIA oder geringf ügig behindernden Schlaganf all, dass die
Kombination aus Clopidogrel plus ASS ef f ektiver in der Verhinderung des
primären Endpunktes (Ischämischer Schlaganf all, Myokardinf arkt, vaskulärer
Tod) gewesen ist (HR 0,75; 95 %-KI, 0,59–0,95; p = 0,02) (11). Allerdings wird
dies durch eine erhöhte Rate relevanter Blutungskomplikationen erreicht
(HR 2,32; 95 %-KI, 1,10–4,87; p = 0,02) (11). Dieses Konzept wird in der
THALES-Studie f ür die Kombination ASS + TIC bestätigt (12): In dieser S t ud ie
wurde die Kombination von Ticagrelor (Tag 1: 2 x 180 mg, danach
2 x 90 mg/die) plus ASS (Tag 1: 300–325 mg, danach 75-100 mg/die) gegen
ASS als Monotherapie verglichen. Insgesamt wurden n = 11.016 Patienten
randomisiert, der primäre Endpunkt (Schlaganf all oder Tod) trat bei 5,5 % in
der dualen Gruppe und bei 6,6 % in der ASS-Monogruppe auf (HR 0,79; 95 % -
KI, 0,68–0,93; p = 0,004) (12). Schwerwiegende Blutungen waren allerdings in
der dualen Gruppe auch signif ikant erhöht (0,5 % vs. 0,1 %; p = 0,001) (12).

An dieser Empf ehlung, die auf den obigen Studien beruht, ist auch viel Kritik
geäußert worden: (i) Die Studien sind an z. T. heterogenen Kollektiven durch-
gef ührt worden, große Teile der Studienpopulation stammten aus Asien. (ii)
Eine Erhöhung der zerebralen Blutungsrate ist eigentlich nicht akzeptabel. Eine
aktuelle Metaanalyse zu der Verwendung von ASS+CPG nach Hochrisiko-TIA
oder Schlaganf all mit geringf ügiger Behinderung f asst noch einmal studien-
übergreif end die Evidenz zusammen (13). Insgesamt konnte n = 29.032
Patienten aus randomisierten Studien identif iziert werden. Die duale
Thrombozytenf unktionshemmung ist mit einer signif ikanten Reduktion der
nachf olgenden allgemeinen Schlaganf allrate assoziiert (RR 0,80; 95 %-KI
0,72–0,89, p < 0,0001), insbesondere das Risiko eines nachf olgenden
ischämischen Schlaganf alls wird deutlich reduziert (RR 0,75; 95 %-KI 0,66–
0,85; p < 0,0001) (13). Die Rate intrazerebraler (RR 1,55; 95 %-KI 1,20–2,01;
p = 0,0008) und sonstiger schwerer Blutungen (RR 1,90; 95 %-KI 1,33–2,72;
p = 0,0004) war ebenf alls signif ikant erhöht (13). Wichtig ist noch f olgende
Analyse: Ist die Behandlung kürzer als ein Monat ist der präventive Ef f ekt am
größten und die Blutungswahrscheinlichkeit niedriger, bei einer Therapie
länger als einen Monat verschwindet der Vorteil gegenüber der Monotherapie
und die Blutungswahrscheinlichkeit steigt (13). Daraus kann zumindest der
erneute Hinweis gegeben werden, dass sich eine zeitlich begrenzte duale TAH
(ASS + CPG) günstig auf das Wiederholungsrisiko nach Indexereignis
auswirkt.

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TAH plus orale Antikoagulation mit NOAC

Die Kombination von Rivaroxaban (2,5 mg 2x pro Tag) und Aspirin (100 mg
pro Tag) war in der COMPASS-Studie signif ikant effektiver in der Verhinderung
zukünf tiger vaskulärer Ereignisse als Aspirin allein (14). Die Patienten hatte
eine klinisch stabile Atheromatose in verschiedenen Territorien, unter anderem
auch in den Halsgef äßen. Eine erhöhte Blutungsrate trat nicht auf (14). Damit
ergibt sich auch eine Option bei Patienten mit einer asymptomatischen
Karotisstenose, um evtl. eine Operation zu vermeiden. Ebenso ergeben sich
damit therapeutische Optionen f ür Patienten mit einer schwerwiegenden
Atheromatose und gleichzeitig einem Vorhof flimmern.

Kommentar: Ticagrelor konnte als alternativer Aggregationshemmer in der


Sekundärprävention nach nicht-kardiogenem Schlaganf all/TIA neben Clopido-
grel und ASS, allerdings ohne Zusatznutzen, etabliert werden. Eine duale TAH
sollte, zeitlich begrenzt, bei intrakraniellen Läsionen und begleitend zu einer
extrakraniellen Stentimplantation eingesetzt werden. Grundsätzlich kann eine
duale TAH auch bei sog. Hochrisiko-TIA und leichtgradigem Schlaganf all f ür
eine kurze Zeit von weniger als einem Monat sicher und ef f ektiv durchgef ührt
werden.

Lipid-senkende Therapie

Die Beziehung zwischen einer Lipid-senkenden Therapie und dem Schlag-


anf allrisiko ist auf grund der gewissen Heterogenität der Ätiologie bei zerebra-
len Durchblutungsstörungen weit weniger eindeutig als bei kardialen Durch-
blutungsstörungen. Eine aktuelle Metaanalyse kann aber deutlich den positiven
Ef f ekt einer Statintherapie auf das Schlaganf allrisiko sowohl in der Primär- wie
in der Sekundärprävention zeigen (15). In der Verhinderung eines ersten
Ereignisses betrug das Risikoverhältnis 0,7 (95 %-KI, 0,60–0,80; p < 0,001), in
der Sekundärprävention 0,8 (95 %-KI, 0,70–0,90; p < 0,001) (15). Es f and sich
eine beinah lineare Beziehung zwischen der erreichten LDL-Senkung und dem
Schlaganf allrisiko (15).

In einer aktuellen Studieninitiative („Treat Stroke to Target“) (16) konnte nun


aber sehr überzeugend gezeigt werden, dass eine pharmakologische
Absenkung des LDL-Wertes < 70 mg/dl signif ikant mehr kardiovaskuläre
Folgeereignisse verhindern kann, als eine geringere LDL-Absenkung.
Insgesamt wurden in dieser Studie n = 2.860 nach einer TIA oder einem
leichtgradigen Schlaganf all atherosklerotischer Ätiologie eingeschlossen und
f ür 3,5 Jahre im Mittel nachverf olgt. Der mittlere LDL-Ausgangswert betrug
135 mg/dl und konnte in der intensiv behandelten Gruppe auf 65 mg/dl
abgesenkt werden, in der Kontrollgruppe nur auf 96 mg/dl (16). Der
kombinierte Endpunkt (ischämischer Schlaganf all, Myokardinf arkt, stationäre
Auf nahme wegen akuter koronarer oder Karotis-Revaskularisation oder
kardiovaskulärer Tod) trat in der intensiv behandelten Gruppe bei 128 (8,5 %)
und in der weniger intensiv behandelten Gruppe bei 156 (10,9 %) der
Patienten auf (HR 0,78; 95 %-KI 0,61–0,98; p = 0,04). In der intensiv
behandelten Gruppe wurden 65,9 % der Patienten ausschließlich mit einem
Statin, 33,8 % wurden mit einer Kombinationstherapie aus einem Statin und
Ezetemib behandelt. Diese Studie belegt zum ersten Mal, dass auch in der
Schlaganf all-Nachsorge LDL-Werte < 70 mg/dl anzustreben sind (16).

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


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In vielen Studien f indet sich insbesondere unter Statin-Therapie bzw. in


Assoziation zu niedrigen LDL-Werten, ein erhöhtes intrazerebrales Blutungs-
risiko. In einer aktuellen Meta-Analyse über n = 317.291 Patientenjahre f and
sich kein signif ikant erhöhtes Risiko zwischen Statintherapie und
nachf olgenden intrazerebralen Blutungen in der Sekundärprävention nach
Schlaganf all (RR 1,04; 95 %-KI 0,86–1,25; p = 0,7) (17). Positiv wirkte sich die
Statintherapie aber auf die Rate erneuter Hirninf arkte, die Gesamtmortalität
und das f unktionelle Endergebnis aus (17).

Kommentar: Eine Lipid-senkende Therapie ist f ester Bestandteil in der


Sekundärprävention, besonders bei atherosklerotischer Ursache. Es sollten
LDL-Werte < 70 mg/dl angestrebt werden. Ein erhöhtes zerebrales Blutungs-
risiko ist damit nicht verbunden.

6.1.2.2 Leitlinien „Carotisstenose“

Im Februar 2020 wurde die 2. Auf lage der S3-Leitlinie zur Diagnose, Therapie
und Nachsorge der extracraniellen Carotisstenose von der AWMF publiziert
(18). Insgesamt 22 Fachgesellschaf ten sind in den Abstimmungsprozess
involviert gewesen, der Umf ang von mehr als 250 Seiten belegt die Voll-
ständigkeit und umf assende Betrachtung dieser wichtigen Atheromatose-
manif estation. Es liegt eine Lang- und Kurzf assung vor, wobei letztere f ür den
klinischen Alltag eine ausreichend dif f erenzierte Darstellung aller Ent-
scheidungsprozesse beinhaltet. Der Autor versucht eine stichwortartige
Zusammenf assung, wobei dies nicht die Lektüre der kompletten Leitlinie
ersetzen soll. Auf grund der sehr unterschiedlichen Therapieempf ehlungen
empf iehlt sich die klinische Unterscheidung zwischen einer symptomatischen
oder asymptomatischen Carotisstenose (18). Eine symptomatische Plaque-
f ormation liegt immer dann vor, wenn es innerhalb der vergangenen 6 Monate
zu einer klinisch-neurologischen Ausf allssymptomatik, in einem von der
betrof fenen Arterie versorgten vaskulären Territorium, gekommen ist (A.carotis
interna: A.centralis retinae, A.cerebri media, A.cerebri anterior). Hier ist eine
transitorisch ischämische Attacke (TIA), ein nicht behindernder oder ein
schwerer Schlaganf all gleichermaßen als Indexereignis zu werten. Alle
anderen Konstellationen (immer symptomf rei oder Symptome vor mehr als 6
Monaten) gelten als asymptomatische Plaquef ormation. Ein klinisch stummer
Hirninf arkt im nachgeschalteten Territorium ist ein Indikator f ür ein erhöhtes
Schlaganf allrisiko, gilt aber auch als asymptomatische klinische Konstellat ion.
Der Stenosegrad nach den sog. NASCET-Kriterien spielt eine große Rolle bei
der Entscheidungsf indung. Das Ref erenzverf ahren zur Bestimmung des
NASCET-Stenosegrades ist die selektive digitale Subtraktionsangiographie.
Das zuverlässigste, nicht-invasive Verf ahren zur Bestimmung des NASCET-
Stenosegrades ist die f arbkodierte Doppler- und Duplexsonographie unter
Einhaltung standardisierter Kriterien.

Symptomatische Plaqueformation:

– < 50 % Stenosegrad: Konservativ mit BMT wie oben beschrieben,


Risikof aktorkontrolle, sonographische und klinische Kontrolle alle 6–12
Monate

– 50–69 % Stenosegrad: Operative Thrombendarterektomie sollte mit drin-


gender Indikation innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis (TIA
oder nicht-behindernder Schlaganf all) durchgef ührt werden. Eine

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 12 Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer

endovaskuläre Stentimplantation kann alternativ durchgef ührt werden,


wenn das Operationsrisiko erhöht ist. BMT sof ort nach Indexereignis, bei
endovaskulärer Therapie duale Thrombozytenaggregationshemmung f ür
mindestens 1 Monat, Risikof aktorkontrolle, sonographische und klinische
Kontrolle alle 6–12 Monate

– 70–99 % Stenosegrad: Operative Thrombendarterektomie soll mit drin-


gender Indikation innerhalb von 14 Tagen nach dem Indexereignis (TIA
oder nicht-behindernder Schlaganf all) durchgef ührt werden. Eine
endovaskuläre Stentimplantation kann alternativ durchgef ührt werden,
wenn das Operationsrisiko erhöht ist. BMT sof ort nach Indexereignis, bei
endovaskulärer Therapie duale Thrombozytenaggregationshemmung f ür
mindestens 1 Monat, Risikof aktorkontrolle, sonographische und klinische
Kontrolle alle 6–12 Monate

– Verschluss: Konservativ mit BMT wie oben beschrieben, Risikof aktor-


kontrolle, sonographische und klinische Kontrolle alle 6–12 Monate

Asymptomatische Plaqueformation:

– < 60 % Stenosegrad: Konservativ mit BMT wie oben beschrieben, Risiko-


f aktorkontrolle, sonographische und klinische Kontrolle alle 6–12 Monate

– 60–99 % Stenosegrad: Operative Thrombendarterektomie kann durch-


gef ührt werden, wenn zusätzliche Risikoindikatoren vorliegen (hoher
Stenosegrad, dokumentierte Progression der Stenose, Plaquecharakteris-
tika [echoarme Plaque], zerebrale Mikroembolien, stumme Inf arkte in der
Bildgebung). Eine endovaskuläre Stentimplantation sollte nur in Sonder-
f ällen durchgef ührt werden, wenn das Operationsrisiko erhöht ist. BMT wie
oben beschrieben, bei endovaskulärer Therapie duale Thrombozytenaggre-
gationshemmung f ür mindestens 1 Monat, Risikof aktorkontrolle, sonogra-
phische und klinische Kontrolle alle 6–12 Monate

– Verschluss: Konservativ mit BMT wie oben beschrieben, Risikof aktorkon-


trolle, sonographische und klinische Kontrolle alle 6–12 Monate

Die Entscheidung zu einem therapeutischen Vorgehen sollte immer in einer


interdisziplinären Gef äßkonf erenz getrof fen und dokumentiert werden (18).

Kommentar: Die optimale Behandlung einer Carotisstenose ist eine inter-


disziplinäre Auf gabe. Der konservativen Therapie mit TAH, Lipid-senkender
Therapie und optimaler Behandlung der übrigen vaskulären Risikof aktoren ein-
schließlich Lebensstilmodif ikation kommt in jedem Fall eine große Bedeutung
zu. Asymptomatische Carotisstenosen sollte man nur in sog. Hochrisiko-
konstellationen operieren. Symptomatische Carotisstenosen sollen dringlich
operiert oder mit einem Stent versorgt werden.

6.1.3 Schlaganfall-Lotsen: Ein neues Element im Gesundheitswesen?

Trotz einer umf angreichen Evidenzbasis bezüglich einer optimierten Sekundär-


prävention treten allein in Deutschland ca. 70.000 Rezidivschlaganf älle pro
Jahr auf (19). Es ist in vielen Erhebungen gezeigt worden, dass es vielf ach an
der konsequenten Umsetzung der pharmakologischen Sekundärprävention,
aber auch den notwendigen Maßnahmen zur Lebensstilmodif ikation, mangelt.

Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.


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Der Übergang von der stationären Versorgung auf den Stroke Units über eine
mögliche Rehabilitation hin zur ambulanten Nachsorge stellt einen schwierigen
Sektorübertitt f ür den Patienten dar, an dem viele Inf ormationen und Prinzip ien
verloren gehen können. Dieses Problem ist schon mehrf ach adressiert worden,
die Überwindung soll nunmehr durch die Etablierung eines „Case
Management“-Programms mit sogenannten Schlaganf all-Lotsen erf olgen. In
zwei großen Erhebungen, gef ördert vom Innovationsf ond des Gemeinsamen
Bundesausschusses (G-BA), soll der Nutzen einer strukturierten,
sektorübergreif enden ambulanten Nachsorge geprüf t werden. Das STROKE-
OWL (Sektorübergreif end organisierte Versorgung komplexer chronischer Er-
krankungen: Schlaganf all-Lotsen in Ostwestf alen-Lippe)-Projekt versucht über
einen „Case Management“-Ansatz, alle Akteure in der Versorgungskette zu
einem patientenzentrierten Netzwerk zusammenzubringen, um somit einen
optimierten Inf ormationsf luss zu erhalten und die Prinzipien der
Sekundärprävention konsequent umzusetzen. Zudem soll die Versorgung mit
Heil- und Hilf smitteln optimiert werden. Die Rekrutierung ist abgeschlossen, es
konnten ca. 1.500 Patienten eingeschlossen werden und jeweils über ein Jahr
betreut werden. Das zweite Projekt (SANO) stellt einen anderen Ansatz in den
Vordergrund, nämlich die arztzentrierte Intervention auf Grundlage von
Feedback- und Motivational-Interviewing-Techniken (19). Hierbei steht die
prof essionelle Beratung des Hausarztes im Vordergrund. Die beiden Projekte
können sich ergänzen und nach Abschluss der Evaluation erf olgt möglichweise
die Übernahme positiver Aspekte in die Regelversorgung (19).

Kommentar: Schlaganf all-Lotsen können wesentlich dazu beitragen, sektoren-


übergreif ende Schnittstellenprobleme zu überwinden, allen Beteiligten die
Inf ormationen zur Verf ügung zu stellen, damit eine optimale Betreuung der
Patienten auch nach der Akuttherapie möglich ist. Arztzentrierte Feedback-
techniken durch Schlaganf allexperten können die pharmakologische Sekun-
därprävention verbessern.

6.2 Immunvermittelte Erkrankungen


Die immunvermittelten Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) spielen
im klinischen Alltag eine große Rolle. Zu dieser Gruppe gehören die Multiple
Sklerose mit ihren unterschiedlichen Verläuf en, das sog. Neuromyelitis optica
Krankheitsspektrum, die Neurosarkoidose, die akute disseminierte Enzephalo -
myelitis, der Morbus Behҫet, para-neoplastische/-inf ektiöse Erkankungen und
sekundäre ZNS-Manif estationen rheumatologischer Erkrankungen.

6.2.1 Multiple Sklerose (MS)

Die MS ist die häuf igste immunvermittelte Erkrankung des ZNS. In


Deutschland kann man von einer Prävalenz von ca. 175 Fällen pro 100.000
Einwohner ausgehen, dies f ührt zu einer Gesamtzahl von ca. 200.000
betrof fenen Patienten. Die Anzahl der Neuerkrankungen beträgt ungef ähr 3 pro
100.000 pro Jahr. Die Diagnose der MS setzt den Nachweis einer zeitlichen
und räumlichen Dissemination der entzündlichen Aktivität im ZNS voraus. Von
einem klinisch isolierten Syndrom (CIS) spricht man, wenn eine erstmalige
klinische Episode auf getreten ist, die sich zwar auf einen entzündlich-
demyelinisierenden ZNS-Herd zurückf ühren lässt, aber wegen der f ehlenden

Internisten Update 2020 – Handbuch


Seite 14 Hot Topic: Neurologie, M. Sitzer

zeitlichen Dissemination nicht als MS diagnostizieren lässt. Bei der gesicherten


MS unterscheidet man verschiedene Verlauf sf ormen, die f ür die Behandlung
von großer Bedeutung geworden sind:

Schubförmig-remittierende MS („relapsing remitting“, RRMS): Es lassen


sich klare Krankheitsschübe abgrenzen. Die Behinderung bildet sich nach
Abklingen des Schubs entweder vollständig oder unvollständig zurück, eine
eindeutige Progression lässt sich nicht erkennen.

Sekundär chronisch progrediente MS („secondary progressive“, SPMS):


Die Erkrankung beginnt als RRMS und geht in eine Phase mit chronischer
Zunahme der Behinderung über. Überlagerte Schübe können weiterhin
auf treten (SPMS mit vorhandener Schubaktivität