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Biometallorganische Chemie

1. Entwicklung der Biometallorganischen Chemie


1.1 Überblick
1.2 Bioliganden
1.3 Erste biometallorganische Komplexe
1.4 Toxikologie und Umwelt
2. Metallorganische Verbindungen in der Natur – Struktur und
Mechanismen von aktiven Zentren in Metalloenzymen
2.1 Cobalamine

3. Metallorganische Verbindungen in der Medizin


3.1. Geschichtliches

1
Biometallorganische Chemie
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika
3.2.1 Metall-Komplexe als Antitumormittel
3.2.1.1 Cytostatische Metallkomplexe
a.) Titanocendichlorid
b.) Ruthenium-Aren-Komplexe
c.) Carboranderivate
3.2.1.2 Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM)
a.) Anorganische Platinkomplexe als SERMs
b.) Cyclopentadienyl-Rhenium-Komplexe als SERMs
c.) Titanocenderivate als SERMs
d.) Ferrocenderivate als SERMs
e.) Ruthenocenderivate als SERMs
f.) Carboranderivate als SERMs
g.) Zusammenfassung für SERMs
3.2.1.3 Carboranderivate in der BNCT
2
Biometallorganische Chemie
3.2.2 Metall-Komplexe als Antimalariamittel
3.3. Metallorganische Verbindungen als Diagnostika
3.3.1 Radiopharmazeutika
3.3.1.1 Allgemeines zu Radiopharmazeutika
3.2.1.2 Radiodiagnostik: 99mTc-Verbindungen

3
Literatur:
1. Bioorganometallic Chemistry
Hrsg. G. Jaouen, Wiley-VCH, 2006
2. Metal Complexes in Cancer Chemotherapy
Hrsg. B. K. Keppler, Wiley-VCH, 1993
3. Organometallchemie
C. Elschenbroich, 6. Aufl., Teubner-Verlag, Stuttgart; 2008
Kapitel 13.3
4. Bioanorganische Chemie
W. Kaim, B. Schwederski, 4. Aufl.,Teubner-Verlag, Stuttgart; 2010
5. W. Beck, K. Severin, Chemie in Unserer Zeit 2002, 36, 356.
6. R. H. Fish, G. Jaouen, Organomet. 2003, 22, 2166.
7. Special Issue on Bioorganometallic Chemistry: J. Organomet. Chem.
2004, 689, 4651-4876.
8. J. F. Valliant, K. J. Guenther, A. S. King, P. Morel, P. Schaffer,
O. O. Sogbein, K. A. Stephenson, Coord. Chem. Rev. 2002,
232, 173-230.
Sonderhefte zur Biometallorganischen Chemie:
“Tutorial Review”: C. G. Hartinger, P. J. Dyson, Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 391.
BOMC-Symposium: z.B. J. Organomet. Chem. 2013, Band 734 (gesamtes Heft)
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5
6
9th International Symposium on Bioorganometallic Chemistry
28.7.-1.8.19, York, UK)

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1. Entwicklung der Biometallorganischen Chemie

1.1. Überblick
- 1985 erstmals Begriff Biometallorganische Chemie für metallorg. Verbindung
mit biologischer und medizinischer Relevanz
- Multidisziplinär, abhängig von Entwicklung in unterschiedlichen Bereichen
- Organometallchemie:
 - und -Bindungen

- Biometallorganische Chemie:
- Metallorg. Komplexe, die natürlich vorkommen und biologische
Wirkung haben
- sowie Komplexe mit org. Liganden, wie CO, Alkyl, -Ligand und/oder
Biomolekül (Zucker, Peptide, Aminosäuren, DNA, Vitamine, Enzyme,
Antikörper, Steroide)
mit direkter M-C-Bindung und biologische Bedeutung, die zum Verständnis
der Biochemie beitragen können.

Biometallorganische Chemie: Chemie in Wasser!

8
1.1. Überblick
Organometallchemie im Verhältnis zu anderen Disziplinen

Anorganische Organische
Chemie Chemie

Organometall- Organische
Materialien
chemie Synthese

Biometall-
Katalyse
organische Biochemie
Chemie
9
1.1. Überblick
Hauptforschungsgebiete
Organometallchemie Bioanalytik
und Therapie und Sensoren
wichtig, innovative Ansätze Spektroskopische Methoden
in Medizin zu verfolgen, z.B. mit Metallkomplexen
Biometallorganische Chemie,
ungewöhnliche Reaktivität
Biometallorganische
Chemie

Toxikologie Enzyme
Umwelt Proteine, Peptide
Katastrophen warfen Entwicklung - natürlich vorkommende
der Biometallorg. Chemie zurück metallorg. Verbindungen u.
Molekulare Erkennung
synthetische Modelle;
in wässrigem Medium
- Erklärung von Mechanismen
Supramolekulare Gast-
Erkennungsprozesse 10
1.1. Überblick

Ausblick

Einsatz für:

 Biomimetische Katalyse
 Entwicklung neuer medizinischer Therapien
 Bioanalyse

11
1.2 Bioliganden

Natürliche Bioliganden:
a.) Aminosäuren
b.) Makrozyklen
c.) Nukleobasen
 Komplexe besitzen zusätzliche M-C-Bindung

Künstliche Bioliganden:
Aminosäuren, Makrozyklen, Nukleobasen
a.) als Liganden für metallorg. Fragmente MLn

b.) Modifizierung von Biomolekülen mit metallorganischen Gruppen

12
1.2 Bioliganden

Allgemeine Struktur:

Variable
R-Gruppe

- 20 natürlich vorkommende
Aminosäuren
- meist L-konfiguriert
- weitere proteinogene
Aminosäuren:
Selenocystein, Pyrrolysin
- Carboxamid-Funktion (nur
schwach ausgeprägte
M-Koordination)
13
Die wichtigsten Aminosäure-Liganden in Metalloproteinen
-Aminosäure
Seitenkette, R
R-CH(NH3+)CO2-

Histidin (His)

Methionin (Met) -CH2-CH2-SCH3


Cystein (Cys) -CH2-SH
Selenocystein
-CH2-SeH
(SeCys)

Tyrosin

Asparaginsäure (Asp) -CH2-COOH

Glutaminsäure (Glu) -CH2-CH2-COOH 14


1.2 Bioliganden

Makrozyklische Bioliganden
Tetrapyrrol-Liganden
partiell ungesättigte vierzähnige Chelatliganden für MII

Porphyrin Chlorin Corrin

- stabiles Ringgerüst
- ungespannt
- selektiv für M2+ (größenabhängig), am besten für Ionenradien von 60-70 pm
15
1.2 Bioliganden
Tetrapyrrole als Liganden in biologisch aktiven Strukturen

Chlorophyll

Nobelpreise für Chemie:


R. Willstätter (1915)
R. B. Woodward (1965) Vitamin B12 (R = CN)
J. Deisenhoffer,
R. Huber, H. Michel (1988) Nobelpreis für Chemie:
D. Crowfoot-Hodgkin (1964)
R. B. Woodward, A. Eschenmoser (1965)
16
1.2 Bioliganden
Tetrapyrrole als Liganden in biologisch aktiven Strukturen

Häm Coenzym F430


(Fe-Protoporphyrin IX)
Nobelpreis für Chemie:
H. Fischer (1930)
J. C. Kendrew, M. F. Perutz (1962)
J. Deisenhoffer, R. Huber, H. Michel (1988)
17
1.2 Bioliganden
Nukleobasen, Nukleotide, Nukleinsäuren

DNA, Desoxyribonukleinsäure RNA, Ribonukleinsäure

- Oligo-, Polynukleotide als Informationsträger in DNA und RNA


18
1.2 Bioliganden
DNA

DNA, RNA: Makromoleküle mit Nukleotiden als Bausteine


19
1.2 Bioliganden

Watson – Crick Basenpaarung durch H-Brücken

Guanin G-C Cytosin

• Komplementäre Basenpaarung von


A-T und G-C in DNA
• Metall beeinflusst die Paarung von
Nukleinsäurepolymeren („mispairing“)
• mutagene und karzinogene Wirkung
bei ausbleibender Reparatur Adenin A-T Thymin

20
1.2 Bioliganden

Mögliche Tautomere des N(1)-substituierten Cytosins


NH NH2 NH

N N HN

HO N O N O N
R R R

korrekte Basenpaarung zwischen „mispairing“ zwischen falschem


Thymin und Adenin Thymin-Tautomer und Guanin
(Schöllhorn, Thewalt, Lippert)
H
H3 C O HN N H3 C OH O N

N N HN N
NH N
R R
N N N N
R O R O HN
H

→ mutagener und karzinogener Effekt

21
1.2 Bioliganden

Purinbasen

Adenin (A) Guanin (G)

Pyrimidinbasen

Nukleotid
(H) Desoxyribose

Nukleosid

Koordinationsstellen
Cytosin (C) Uracil (U) Thymin (T) Beste Nukleophile

22
1.3 Erste biometallorganische Komplexe

- Erster Komplex 1929 von Cremer synthetisiert: [Fe(CO)2(Cysteinat-S,N)2]


- Beispiele:

GlyOEt H
N COOEt
Ru COOEt - EtOH Ru
N N
Cl Cl
NH O NH O O

- Erste Verbindungen aus rein


synthetischem Interesse
- Heute: Verbindungen mit
medizinischer Relevanz 23
1.3 Erste biometallorganische Komplexe

Komplexe mit Kohlenhydraten:


- Pt-Komplexe von chiralen Mono-
sacchariden in der asymmetrischen
Katalyse; Beispiel:

Biomimetische metallorg. Moleküle: Rhodium(III)-Cp*-Komplex


- Problem der Kofaktor-Regenerierung (z.B. NAD+) in Biokatalyse
 durch biomimetische metallorganische Verbindungen gelöst, die
wie NAD+ ein H- abstrahieren können

NADH: Nicotinamid-adenin-dinukleotid 24
1.3 Erste biometallorganische Komplexe
Beispiel Rhodium(III)-Cp*-Komplex:
Cp* = C5Me5

Na(HCO2)

Katalysatorpräkursor
25
1.4 Toxikologie und Umwelt

Historischer Abriss:

1. Biomethylierung:
- As-haltige Tapetenfarben wie z.B. Cu(AsO2)2 (Scheele) oder
Cu(OAc)2  3 Cu(AsO2)2 („Schweinfurter Grün“ um 1800)
- wenig gelüftete Räume
 Abbau zu toxischem AsMe3 führt zu Vergiftungen

2. Lewisit (ClCH=CHAsCl2):
- Ende des 1. Weltkriegs in USA entwickelt, aber nicht eingesetzt
- Gegenmittel: 2,3-Dimercaptopropanol [HSCH2CH(SH)CH2OH]
auch BAL (British Anti-Lewisite) genannt

3. Minamata-Krankheit:
- 1953 in Minamata-Bay (Japan) aufgetreten
- Ursache: Hg(Me)(SMe) aus Acetaldehydfabrik
- Schätzungsweise 17.000 Menschen betroffen,
davon 3.000 Tote
26
1.4 Toxikologie und Umwelt

4. Stalinon:
- 1954 in Frankreich 4 Mio Kapseln mit SnEt2I2 zur Behandlung von
Staphylokokken-Infektionen eingesetzt
102 Tote, da SnEt2I2 und SnEt3I stark neurotoxisch sind

5. PbEt4
- als Antiklopfmittel zur Erhöhung der Oktanzahl im Benzin
- Umweltprobleme
- Neurotoxisch

Fazit:
- Katastrophen warfen Entwicklung der biometallorg. Chemie zurück
- nicht immer erhöht M-C-Bindung die Toxizität (Bsp.: As-organische
Verbindungen sind weniger toxisch  Chemotherapie durch Ehrlich)

27
2. Metallorganische Verbindungen in der Natur –
Struktur und Mechanismen von aktiven Zentren in
Metalloenzymen

- Natürlich vorkommende Bioorganometallverbindungen auf Co, Fe, Ni


beschränkt
- Entstehung der Erde: Erst reduzierende Atmosphäre, ideal für metall-
organische Verbindungen
- FeS-, NiS-Spezies katalysieren Synthese von Acetylmethylsulfid aus CO
und MeS-enthaltenden Bestandteilen
- Co als essentielles Element erstaunlich, da seltenstes Element der ersten
Übergangsmetallreihe in der Erdkruste (0,003%)!
- Reaktive M-C--Bindung ist häufig, kein Zufall:

Aber keine metall-


organische Verbindung!

28
2.1 Co aus medizinischer Sicht

• Synthese von DNA und Methionin

• Metabolismus von Kohlenhydraten und Fetten

• Gespeichert in Leber und Nieren

• Coenzym B12 nur in Nahrung tierischer Herkunft


enthalten

• Mangel führt zur „perniziösen Anämie“

29
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Cobalamine: Struktur und Bedeutung


• Einzige natürliche Organometallverbindung mit Alkylgruppe
• Low-spin-Konfiguration von Co3+
• Makrozyklus (15-gliedrig): Corrin (klein, nicht planar)
+ 5,6-Dimethylbenzimidazol
• Reduktion: Population von dz2
→ Abnahme der axialen Koordination
CH3 Methylcobalamin (MeCbl oder MeB12)
OH Hydroxycobalamin (Vitamin B12a)
CN Vitamin B12
H2O Aquacobalamin
R 5'-Desoxyadenosin
(Coenzym B12 or AdoCbl)

CH2

30
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Molekülstruktur von Coenzym B12

Dorothy Crowfoot-Hodgkin
(Nobelpreis 1964 für ihre
Analyse der Struktur des
Vitamin B12)

Bindungslänge: Co-C 205(5) pm


Bindungswinkel: Co-C-C ~ 130°
31
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Coenzym

Coenzym + Apoenzym Holoenzym

Niedermolekular, Hochmolekular (Protein),


Bestimmt den Bestimmt die Substrat- gesamtes Enzym
Reaktionstyp spezifität und die Reaktions-
geschwindigkeit

• Nur das vollständiges Enzym zeigt eine hohe Reaktivität und die charakteristische
Spezifität

Eigenschaften, Reaktionen:

- Coenzym B12 ist stabil in neutralem wässrigem Medium, resistent


gegen Luftoxidation
- Methylcobalamin liefert erst ab 180 °C Methan
- Keine -H-Eliminierung, da keine freie Koordinationsstelle

32
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Cobalamine: Co–C Bindungsspaltung

Bildung eines Super-


Substitution nukleophils (Lewis-Base)

Alkylligand als „Carbanion“ primäres Alkylradikal „Carbokation“


nukleophil hochreaktiv elektrophil
Reaktionstyp Heterolyse Homolyse Heterolyse
(Bestimmung mit EPR)
Metall-
konfiguration d6 low-spin, stabil, inert
1
d7 low-spin, (dz 2 ) d8, supernukleophil, (dz 2 ) 2

Bestimmung des Reaktionsweges: N-Ligand, Substrat, Redoxpotential


33
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Radikalfänger Supernukleophil

34
2.1 Co aus medizinischer Sicht

CoII-Komplex zeigt Signal

35
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Mutaseaktivität
Funktion: reversibler Radikaltransporter

H-Abstraktion
Kinetische Kontrolle

Thermodynamische 1,2-Shift: Stabilisierung


Kontrolle von primären Radikalen
H-Abstraktion
z.B. Rekombination
mit [CoII]

- 1,2-Shift (Umlagerung)
- Funktion des Apoenzyms: Schwächung der
Co–C-Bindung, Schutz von Radikalen
- geringere Menge an Nebenprodukten,
Stereoselektivität

36
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Speziell:

37
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Mutaseaktivität - Beispiele

• Dehydratase, Desaminase, Lyase


- Spontane Eliminierung von geminalen Diolen und Hydroxyaminen

Alkylierung
• Alkylierung von elektrophilen Substraten durch Carbanionen, z.B. Methylierung von
Hg2+ ([Hg(CH3)]+) mit Me-  Grignard-Reagenz der Natur
• Methylierung von Homocystein zu Methionin mit Me+ (Meerwein-Reagenz der Natur,
Methionin-Synthase)

38
2.1 Co aus medizinischer Sicht

Modellsysteme
• Coenzym B12-katalysierte Reaktionen sind synthetisch
attraktiv
• Problem: CoI-Stufe unter physiologischen Bedingungen
weit weniger stabil als im Co-Corrin-System

Cobaloxim Kosta-Komplex Salen-Ligand


(Schrauzer)
39
2.1 Co aus medizinischer Sicht

O2, Base (B)


CoIIX2 aq + 2 dmgH2 [CoIIIX(dmgH)2B]
- 2 HB+
THF
[CoX(dmgH)2B] + CH3MgX [Co(CH3)(dmgH)2B] + MgX2

(dmgH2 = Dimethylglyoxim; X = Gegenion, z.B. Chlorid)

40
3. Metallorganische Verbindungen in der Medizin
3.1 Geschichtliches
Louis-Claude Cadet des Gassicourt (1713-1799), Vater der metallorg. Chemie
1760 Kakodyloxid (AsMe2)2O und (AsMe2)2 aus As2O3 und KOAc
Erklärung 80 Jahre später durch Bunsen (1811-1899, Marburg)

Paul Ehrlich (1854-1915),


Nobelpreis für Physiologie
oder Medizin 1908

41
3. Metallorganische Verbindungen in der Medizin
Erste Pharmazeutika:
Paul Ehrlich (1854-1915), Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1908
Produkte (vor 1909)

Salvarsan

NeoSalvarsan

Mapharsen Melarsoprol
42
3. Metallorganische Verbindungen in der Medizin

Hg-organische Verbindungen
- Hg in med. Anwendung in altem Griechenland, Mittelalter (um 1000) gegen
Läuse und Krätze („scabies“)
- Langzeittoxizität war bekannt
- Paracelsus (1493-1541) empfahl anorg. Metallkomplexe (As, Hg) für med.
Anwendung:
„Alle Dinge sind Gift und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis macht, dass ein
Ding kein Gift ist.“
Heute wenige Einsatzbereiche, nur externe Anwendung als Antiseptika:

Mercurochrom® (bis 2013) Merthiolat


43
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika
3.2.1. Metall-Komplexe als Antitumormittel
1964 Barnett Rosenberg (1926-2009):
- Einfluss von schwachem Wechselstrom auf Wachstum von E.coli mittels
Pt-Elektroden
 Hemmung der Zellteilung, aber nicht des Wachstums
 Antitumorwirkung von Cisplatin, cis-[PtCl2(NH3)2]

Normales Wachstum von Escherichia-coli-Bakterien (links) und filament-


artiges Wachstum während der Rosenberg‘schen Experimente (rechts)
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3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika
Nach Aufnahme in die Zelle:
• Intrazellulär rasche Hydrolyse (geringe Cl−-Konzentration) zu [PtCl(NH3)2(OH2)]+

Schematische Darstellung der Aufnahme von Cisplatin in die Zelle nach intra-
venöser Injektion, Bildung reaktiver Aqua-Komplexe und Bindung an die DNA
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3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika
Wirkungsweise von Cisplatin:
• Krebs = Verlust der genetischen Kontrolle (Lebensdauer, Teilung)
• DNA-Bindung (an N der Nukleobasen)  Struktur- und Eigenschaftsänderungen
• Abbauprodukte über Leber und Niere ausgeschieden
Isotop N Kernspin
DNA-Vernetzung durch Cisplatin: 195Pt
• intrastrand und interstrand Vernetzung möglich 33,8% 1/2

46
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

Molekülstrukturen (RKSA)

Cisplatin-G-G-Intrastrand
DNA-Addukt
(P.M. Takahara et al., Nature, 1995, 377,
649)

Cisplatin-G-G-Interstrand
DNA-Addukt
(F. Coste et al., Nucleic Acids Res. 1999, 27,
1837)
47
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika
- Pt-Verbindungen zur antineoplastischen Therapie sehr weit verbreitet
- weltweiter Umsatz ca. 3 Mrd. Euro jährlich
 Beste Wirksamkeit bei Tumoren des Urogenitaltraktes (insbesondere
bei Hodenkrebsmetastasen nach operativer Entfernung des betroffenen
Hodens)

„Erste Generation“ „Zweite Generation“


• Toxische Neben- • niedrigere Dosen
wirkungen • geringere Nebenwirkungen „Dritte Generation“
• nur spezielle • größere Halbwerts-Zeiten
• Pt-Gruppe gekoppelt an funktionelles
Krebsarten bei Hydrolyse
Trägermolekül
48
3. Metallorganische Verbindungen in der Medizin

Heute:
- meist organische Verbindungen
- zunehmend Metallkomplexe von essentiellen und nicht-essentiellen
Metallen
• Vorteil: Variable KZ, Koordinationsgeometrien,
thermodynamische/kinetische Präferenzen für Ligatoratome,
Redoxaktivität
• Dadurch: variable Löslichkeit, Aktivität, Toxizität
• Deshalb: neue Mechanismen, die org. Verbindungen nicht
eingehen können

 Problem: Kontrolle dieser Eigenschaften beim Eintrag in den Körper

49
3. Metallorganische Verbindungen in der Medizin

Metallocene und Metallocenderivate:

- seit mehr als 30 Jahren in medizinischer Forschung verwendet


- Metallocene (insbes. Ferrocen): klein, starr, lipophil, robust im biolog.
Medium
- können Zellmembran leicht durchdringen
- Ferrocen: lipophil, Ersatz von Eisen(II)-Salzen
- Idee: Ersatz von aromatischen Gruppen in biologisch aktiven Molekülen
durch Cyclopentadienyl-Ring in Metallocenen
- Allgemein: Modifizierung von Gerüsten mit bekannten biologischen
Eigenschaften durch metallorg. Gruppen

Aber: biologische Wirkung dieser metallorg. modifizierten Verbindungen


ist im Idealfall nur genauso gut wie die der organischen Moleküle selbst

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3. Metallorganische Verbindungen in der Medizin

Beispiele für metallorganische Verbindungen mit biologischer Aktivität:

OH

Thymidinderivat
(Azidothymidin ist Alkaloidderivat Blutgefäßerweiternde
AIDS-Mittel) Mittel

Oxaliplatinderivat Cyanoacrylatderivat
(Antitumor-Mittel) (Herbizid)
Dihydropyrazol-Derivat
(Antibakterielle Wirkung)
51
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

3.2.1.1. Cytostatische Metallkomplexe


Struktur-Wirkungsbeziehungen von Cytostatika:
• Hydrolyse zu Aquakomplex (z.B. [Pt(Cl)L2(OH2)]+)
• H2O ist labil, Bindung an Phosphat, N- bzw. O-Basen (Purin- bzw.
Pyrimidinbasen), auch Interkalation zwischen 2 Basenpaaren

Ausbildung von H-Brücken (über NH3)


Wichtig:
• cis-ständige Liganden
• Neutrale Verbindungen
• 2 mäßig labile cis-ständige
Abgangsgruppen

52
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika
Entwicklung anderer Verbindungen:

- z.B. Ru, da ähnliche Eigenschaften wie Fe


- Ruthenium(III)-Salze wie NAMI-A (New Anti-tumour Metastasis Inhibitor-A;
in klinischen Tests)
- auch Metallocenderivate von Ti, V, Mo, Re, Fe, Ru, Co

NAMI-A
- Vielversprechende Ru-Aren-Komplexe, vielseitige Variationsmöglichkeiten:
Aren, Chelatligand, Chlorid
53
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

a.) Titanocendichlorid
• strukturelle Analogie: Cisplatin/Titanocendichlorid
• Potenzielle Verwendung für Brust-, Lungen- und Darmkrebs
• rasche Hydrolyse verursacht Probleme bei Anwendung
 seit Jahr 2000 keine klinischen Studien mehr mit Cp2TiCl2
• heute Komplexe mit robusteren Liganden, kinetisch stabil in Lösung
• wenig über Wirkungsweise bekannt:
- Cp wird abgespalten,
- TiIV wird durch Transferrin in Tumorzellen
transportiert

54
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

b.) Ruthenium-Aren-Komplexe
- viel versprechende Ruthenium(II)-Aren-Komplexe
- noch keine klinischen Studien
- vielfältige Variationsmöglichkeiten (Aren, Chelatligand, Chlorid)
- vielversprechende Antitumor-Wirkung in vitro und in vivo
- Verabreichung: intravenös, Prodrug

auch bei Cisplatin-resistenten zeigt antimikrobielle Wirkung


Krebszellen wirksam

- radioaktives 97Ru ist ein -Strahler (t1/2 = 2,9 d)


 Einsatz in Radiopharmazeutika
55
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

- Aren-Liganden stabilisieren RuII


- gute Löslichkeit in H2O
- Ru-Aren-Bindung ist sehr stabil

0,5

56
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

Biologische Aktivität:

• Antitumorwirkung vergleichbar Cisplatin oder


Carboplatin

• aber auch bei Tumorzellen, die gegen


Cisplatin resistent sind

• wenig über in vivo Verhalten bekannt

2+

Mechanismus
mögliche targets: DNA + Proteine
DNA: Angriff an N7 von Guanin

57
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

c.) Carborane
Carboranylzinnderivate als hochpotente Antitumormittel

5-Fluorouracil

- höhere Aktivität als Cisplatin, Carboplatin, 5-Fluorouracil in Tumorzellen

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Exkurs: Carboranderivate

- Ikosaedrische Borcluster sind chemisch


stabil
- keine Metabolisierung unter
physiologischen Bedingungen

59
Exkurs: Carboranderivate

Dicarba-closo-dodecaboran(12):

Carboran

Hydrophobie

- ortho-Carboran ist 324-fach hydrophober als eine Phenylgruppe!

 Problem für hohe Wasserlöslichkeit

60
Exkurs: Carboranderivate

Clusterabbau durch Basen:

nido-Dicarbaundecaborate(-1)
(nido-7,8-C2B9H12]-)

nido-Dicarbaundecaborate(-2)
(nido-7,8-C2B9H1!]2-; Dicarbollid)

61
Exkurs: Carboranderivate
Isolobalkonzept:

62
3.2. Metallorganische Verbindungen als Therapeutika

Doxorubicin

- höhere Aktivität gegen verschiedene Tumorzelllinien als Doxorubicin oder Cisplatin


63
64