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2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

A PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERT, RANDOMISIERT, BEOBACHTERBLIND,


DOSEFINDENDE STUDIE ZUR BEWERTUNG DER SICHERHEIT, TOLERABILITÄT,
IMMUNOGENITÄT UND EFFIZIENZ VON SARS-COV-2-RNA-IMPFSTOFF
KANDIDATEN GEGEN COVID-19 BEI GESUNDEN EINZELNEN

Studiensponsor: BioNTech
Studie durchgeführt von: Pfizer
Studieninterventionsnummer: PF-07302048
Name der Studienintervention: RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe
US IND Nummer: 19736
EudraCT-Nummer: 2020-002641-42
Protokollnummer: C4591001
Phase: 1/2/3
Kurztitel: Eine Phase 1/2/3 Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und
Wirksamkeit von RNA-Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 bei gesunden Personen

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Protokoll C4591001

INHALTSVERZEICHNIS
LISTE DER TABELLEN ............................................... .................................................. .................... 7

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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
1. PROTOKOLLZUSAMMENFASSUNG .............................................. .................................................. ..... 9
1.1. Synopsis ................................................. .................................................. ................. 9
1.2. Schema ................................................. .................................................. ................. 16
1.3. Zeitplan der Aktivitäten ............................................... .............................................. 17
1.3.1. Phase 1 ................................................ .................................................. ...... 17
1.3.2. Phase 2/3 .............................................. .................................................. ..... 22
2. EINFÜHRUNG ............................................... .................................................. .............. 24
2.1. Begründung der Studie ................................................ .................................................. ..... 24
2.2. Hintergrund ................................................. .................................................. .......... 24
2.2.1. Klinischer Überblick ................................................ ....................................... 25
2.3. Nutzen- / Risikobewertung .............................................. ........................................... 25
2.3.1. Risikoabschätzung ................................................ ......................................... 27
2.3.2. Nutzenbewertung ................................................ ..................................... 28
2.3.3. Gesamtnutzen / Risiko-Schlussfolgerung ............................................. ................... 28
3. ZIELE, SCHÄTZUNGEN UND ENDPUNKTE .......................................... ................. 28
3.1. Für Phase 1 ............................................... .................................................. ............. 28
3.2. Für Phase 2/3 ............................................. .................................................. ............ 30
4. STUDIENDESIGN .............................................. .................................................. ................. 32
4.1. Gesamtkonzept ................................................ .................................................. ....... 32
4.1.1. Phase 1 ................................................ .................................................. ...... 33
4.1.2. Phase 2/3 .............................................. .................................................. ..... 34
4.2. Wissenschaftliche Begründung für das Studiendesign ............................................. ........................ 34
4.3. Begründung für die Dosis ............................................... ............................................... 35
4.4. Definition des Studienendes .............................................. ............................................ 36
5. STUDIENBEVÖLKERUNG .............................................. .................................................. ...... 36
5.1. Einschlusskriterien ................................................ .................................................. ... 36
5.2. Ausschlusskriterien ................................................ .................................................. ..37
5.3. Überlegungen zum Lebensstil ................................................ .......................................... 39
5.3.1. Empfängnisverhütung ................................................. ............................................. 39

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Protokoll C4591001

5.4. Bildschirmfehler ................................................ .................................................. ...... 40


5.5. Kriterien für die vorübergehende Verzögerung der Einschreibung / Randomisierung / Studie
Interventionsverwaltung ................................................ ...................................... 40
6. STUDIENINTERVENTION .............................................. .................................................. ..41
6.1. Studienintervention (en) verwaltet ............................................ ............................ 41
6.1.1. Administration ................................................. ........................................... 42
6.2. Vorbereitung / Handhabung / Lagerung / Rechenschaftspflicht ........................................... ............. 42
6.2.1. Vorbereitung und Abgabe ............................................... ......................... 43
6.3. Maßnahmen zur Minimierung der Verzerrung: Randomisierung und Verblindung ..................................... 44
6.3.1. Zuordnung zur Studienintervention .............................................. .................. 44
6.3.2. Verblindung des Personals vor Ort .............................................. ............................ 44
6.3.3. Blendung des Sponsors .............................................. ................................ 44
6.3.4. Breaking the Blind ............................................... ....................................... 45
6.4. Einhaltung der Studienintervention ............................................... ................................ 45
6.5. Begleittherapie ................................................ .............................................. 45
6.5.1. Während der Studie verboten .............................................. ......................... 46
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6.5.2. Während des Studiums zulässig .............................................. .......................... 46


6.6. Dosisänderung ................................................ .................................................. .47
6.7. Intervention nach Studienende ........................................... ....................... 47
7. EINSTELLUNG DER STUDIENINTERVENTION UND DES TEILNEHMERS
EINSTELLUNG / RÜCKZUG ............................................... ............................ 47
7.1. Abbruch der Studienintervention .............................................. ...................... 47
7.2. Abbruch / Rücktritt der Teilnehmer von der Studie ....................................... 47
7.2.1. Widerruf der Einwilligung ............................................... ................................ 48
7.3. Verloren für Follow-up ............................................. .................................................. ..... 48
8. STUDIENBEWERTUNGEN UND VERFAHREN ............................................ ................... 49
8.1. Wirksamkeits- und / oder Immunogenitätsbewertungen ............................................ ........... 50
8.1.1. Biologische Proben ................................................ ..................................... 52
8.2. Sicherheitsbewertungen ................................................ ................................................. 53
8.2.1. Laborbewertungen für klinische Sicherheit (nur Teilnehmer der Phase 1) ....... 53
8.2.2. Elektronisches Tagebuch ................................................ .......................................... 54
8.2.2.1. Bewertungsskalen ................................................ ........................... 54

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8.2.2.2. Lokale Reaktionen ................................................ ......................... 54


8.2.2.3. Systemische Ereignisse ................................................ ........................ 55
8.2.2.4. Fieber ................................................. ......................................... 56
8.2.2.5. Antipyretische Medikamente ................................................ ............. 57
8.2.3. Phase 1 Stoppregeln .............................................. ................................ 57
8.2.4. Überwachung von Ereignissen, die ein verbessertes COVID-19 darstellen könnten
und Phase 2/3 Stoppregel ........................................... ................................ 58
8.2.5. Randomisierung und Impfung nach Einhaltung einer Stoppregel ................. 59
8.2.6. Schwangerschaftstests ................................................ ...................................... 59
8.3. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ............................................ .............. 60
8.3.1. Zeitraum und Häufigkeit der Erfassung von AE- und SAE-Informationen ....... 60
8.3.1.1. Meldung von SAEs an Pfizer Safety ............................................. ..61
8.3.1.2. Aufzeichnen nicht schwerwiegender AEs und SAEs auf dem CRF ................... 61
8.3.2. Methode zur Erkennung von AEs und SAEs ............................................ .............. 61
8.3.3. Follow-up von AEs und SAEs ........................................... ............................ 61
8.3.4. Meldepflichten für SAEs ........................................... 62
8.3.5. Exposition während der Schwangerschaft oder Stillzeit und beruflich
Exposition ................................................. .................................................. ....... 62
8.3.5.1. Exposition während der Schwangerschaft ............................................... ....... 62
8.3.5.2. Exposition während des Stillens ............................................... .64
8.3.5.3. Exposition durch Beruf ................................................ ............. 64
8.3.6. Herz-Kreislauf- und Todesereignisse .............................................. ................. 64
8.3.7. Krankheitsbedingte Ereignisse und / oder krankheitsbedingte Ergebnisse nicht
Qualifikation als AEs oder SAEs ............................................. ................................. 65
8.3.8. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse ............................................. ................ 65
8.3.8.1. Mangel an Wirksamkeit ............................................... ......................... 65
8.3.9. Mängel an medizinischen Geräten ............................................... ....................... 65
8.3.10. Medikationsfehler ................................................ ..................................... 65
8.4. Behandlung von Überdosierung ............................................... ............................................. 66

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8.5. Pharmakokinetik ................................................. .................................................. .67
8.6. Pharmakodynamik ................................................. ................................................. 67
8.7. Genetik ................................................. .................................................. ................ 67

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8.8. Biomarker ................................................. .................................................. ........... 67


8.9. Immunogenitätsbewertungen ................................................ ................................. 67
8.10. Gesundheitsökonomie ................................................ ................................................. 67
8.11. Studienverfahren ................................................ .................................................. .67
8.11.1. Phase 1 ................................................ .................................................. .... 67
8.11.1.1. Screening: (0 bis 28 Tage vor Besuch 1) ................................ 67
8.11.1.2. Besuch 1 - Impfung 1: (Tag 1) ........................................ ..... 68
8.11.1.3. Besuch 2 - Follow-up-Besuch am nächsten Tag (Impfung 1): (1
bis 3 Tage nach dem Besuch 1) ........................................... .......................... 71
8.11.1.4. Besuch 3 - 1-wöchiger Kontrollbesuch (Impfung 1): (6 bis
8 Tage nach dem Besuch 1) ............................................ ............................. 72
8.11.1.5. Besuch 4 - Impfung 2: (19 bis 23 Tage nach Besuch 1) ........... 73
8.11.1.6. Besuch 5 - 1-wöchiger Kontrollbesuch (Impfung 2): (6 bis
8 Tage nach dem Besuch 4) ............................................ ............................. 75
8.11.1.7. Besuch 6 - 2-wöchiger Kontrollbesuch (Impfung 2): (12 bis
16 Tage nach dem Besuch 4) ............................................ ........................... 76
8.11.1.8. Besuch 7 - 1-monatiger Follow-up-Besuch: (28 bis 35 Tage danach
Besuch 4) ............................................... ................................................ 77
8.11.1.9. Besuch 8 - 6 Monate Follow-up-Besuch: (175 bis 189 Tage
Nach dem Besuch 4) .............................................. ........................................ 78
8.11.1.10. Besuch 9 - 12 Monate Follow-up-Besuch: (350 bis 378 Tage
Nach dem Besuch 4) .............................................. ........................................ 79
8.11.1.11. Besuch 10 - 24 Monate Follow-up-Besuch: (714 bis 742 Tage
Nach dem Besuch 4) .............................................. ........................................ 79
8.11.2. Phase 2/3 .............................................. .................................................. ... 80
8.11.2.1. Besuch 1 - Impfung 1: (Tag 1) ........................................ ..... 80
8.11.2.2. Besuch 2 - Impfung 2: (19 bis 23 Tage nach Besuch 1) ........... 82
8.11.2.3. Besuch 3 - 1-monatiger Kontrollbesuch (nach Impfung 2):
(28 bis 35 Tage nach Besuch 2) ......................................... .................... 84
8.11.2.4. Besuch 4 - 6 Monate Follow-up-Besuch: (175 bis 189 Tage
Nach dem Besuch 2) .............................................. ........................................ 85
8.11.2.5. Besuch 5 - 12 Monate Follow-up-Besuch: (350 bis 378 Tage
Nach dem Besuch 2) .............................................. ........................................ 85
8.11.2.6. Besuch 6 - 24 Monate Follow-up-Besuch: (714 bis 742 Tage
Nach dem Besuch 2) .............................................. ........................................ 86

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Protokoll C4591001

8.12. Außerplanmäßiger Besuch für eine Reaktion der 3. oder 4. Klasse ........................ 86

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8.13. COVID-19-Überwachung (alle Teilnehmer) .......................................... ................. 88
8.13.1. Möglicher COVID-19-Krankheitsbesuch: (Optimal innerhalb von 3 Tagen danach
Möglicher COVID-19-Krankheitsbeginn) ........................................... ...................... 88
8.13.2. Möglicher COVID-19-Genesungsbesuch: (28 bis 35 Tage danach
Möglicher COVID-19-Krankheitsbesuch) ........................................... ....................... 90
8.14. Kommunikation und Nutzung von Technologie ............................................. .................. 91
9. STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN .............................................. .................................. 91
9.1. Schätzungen und statistische Hypothesen .............................................. ....................... 91
9.1.1. Schätzungen ................................................. .................................................. .91
9.1.2. Statistische Hypothesen ................................................ ................................. 92
9.2. Bestimmung der Probengröße ............................................... ...................................... 92
9.3. Analysesätze ................................................ .................................................. ......... 93
9.4. Statistische Analysen ................................................ ................................................. 94
9.4.1. Immunogenitätsanalysen ................................................ .......................... 94
9.4.2. Wirksamkeitsanalysen ................................................ ....................................... 99
9.4.3. Sicherheitsanalysen ................................................ ........................................100
9.4.4. Andere Analysen ................................................ .......................................... 102
9.5. Zwischenanalysen ................................................ .................................................. .102
9.5.1. Analyse-Timing ................................................ ........................................ 105
9.6. Datenüberwachungsausschuss oder anderer unabhängiger Überwachungsausschuss ........... 105
10. UNTERSTÜTZUNG DER DOKUMENTATION UND DES BETRIEBS
ÜBERLEGUNGEN ................................................. .................................................. ..... 107
10.1. Anhang 1: Überlegungen zu behördlichen, ethischen und Studienaufsicht ............. 107
10.1.1. Regulatorische und ethische Überlegungen .............................................. .... 107
10.1.1.1. Meldung von Sicherheitsproblemen und schwerwiegenden Verstößen gegen die
Protokoll oder ICH GCP .............................................. ......................... 107
10.1.2. Informierter Zustimmungsprozess ............................................... ....................... 108
10.1.3. Datenschutz ................................................ ....................................... 109
10.1.4. Verbreitung klinischer Studiendaten ............................................. ....... 109
10.1.5. Datenqualitätssicherung ............................................... ........................... 110
10.1.6. Quelldokumente ................................................ .................................. 112
10.1.7. Beginn und Abschluss der Studie und des Standorts ............................................ ................ 112

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10.1.8. Qualifiziertes medizinisches Personal des Sponsors .............................................. ... 113

10.2. Anhang 2: Klinische Labortests ............................................ ................... 114


10.3. Anhang 3: Unerwünschte Ereignisse: Definitionen und Verfahren für die Aufzeichnung,
Auswertung, Nachverfolgung und Berichterstattung .......................................... .......................... 116
10.3.1. Definition von AE ............................................... ...................................... 116
10.3.2. Definition von SAE ............................................... .................................... 117
10.3.3. Aufzeichnung / Berichterstattung und Nachverfolgung von UE und / oder SAE ..................... 119
10.3.4. Meldung von SAEs ............................................... ................................... 122
10.4. Anhang 4: Anleitung zur Empfängnisverhütung ............................................. .................... 123
10.4.1. Kriterien für die reproduktive Inklusion männlicher Teilnehmer .................................. 123
10.4.2. Kriterien für die reproduktive Inklusion weiblicher Teilnehmer ............................... 123
10.4.3. Frau im gebärfähigen Alter .............................................. ............ 124
10.4.4. Verhütungsmethoden ................................................ ........................... 125
10.5. Anhang 5: Lebersicherheit: Vorgeschlagene Maßnahmen und Nachuntersuchungen ...... 127

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10.6. Anhang 6: Abkürzungen .............................................. ................................... 129
10.7. Anhang 7: Stopp- und Warnregeln für erweitertes COVID-19 ...................... 133
10.8. Anhang 8: Kriterien für die Einbeziehung von Teilnehmern mit chronischer Erkrankung
Stabile HIV-, HCV- oder HBV-Infektion .......................................... ............................ 136
11. REFERENZEN ............................................... .................................................. ............... 137

LISTE DER TABELLEN


Tabelle 1. Bewertungsskala für lokale Reaktionen .............................................. .................... 55
Tabelle 2. Systemische Ereignisbewertungsskala .............................................. .................... 56
Tisch 3. Scale for Fever ............................................... ........................................... 57
Tabelle 4. Wahrscheinlichkeit der Beobachtung von mindestens 1 AE durch angenommenes wahres Ereignis
Preise mit unterschiedlichen Stichprobengrößen ............................................. ............. 93
Tabelle 5. Zwischenanalyseplan und Grenzen für Wirksamkeit und Sinnlosigkeit ............ 103
Tabelle 6. Statistisches Design Betriebsmerkmale: Erfolgswahrscheinlichkeit
oder Fehler bei Zwischenanalysen ............................................. .................. 104
Tabelle 7. Statistisches Design Betriebsmerkmale: Erfolgswahrscheinlichkeit
für die endgültige Analyse und insgesamt ............................................. ................... 104
Tabelle 8. Bewertungsskala für Laboranomalien .............................................. ... 114

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Tabelle 9. Stoppregel: Die Registrierung wird gestoppt, wenn die Anzahl der schwerwiegenden
Fälle in der Impfstoffgruppe sind größer als oder gleich der
Vorgegebener Wert für Stoppregel (en) ........................................... ......... 134
Tabelle 10. Warnregel: Weitere Maßnahmen werden ergriffen, wenn die Anzahl der schwerwiegenden Fälle
in der Impfstoffgruppe ist größer als oder gleich der vorgegebenen
Alarmregelwert (A) ............................................ .................................. 135

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1. PROTOKOLLZUSAMMENFASSUNG
1.1. Zusammenfassung
Kurztitel: Eine Phase 1/2/3 Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Immunogenität und
Wirksamkeit von RNA-Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 bei gesunden Personen

Begründung

Eine in Wuhan, China, festgestellte Lungenentzündung unbekannter Ursache wurde erstmals in gemeldet
Dezember 2019. Am 08. Januar 2020 wurde der Erreger, der diesen Ausbruch verursacht, als identifiziert
Roman Coronavirus 2019. Der Ausbruch wurde zum Public Health Emergency of erklärt
Internationale Besorgnis am 30. Januar 2020. Am 12. Februar 2020 war das Virus offiziell
benannt als schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und die WHO
offiziell die durch SARS-CoV-2 verursachte Krankheit als Coronavirus-Krankheit 2019 bezeichnet
(COVID-19). Am 11. März 2020 hat die WHO den Status des COVID-19-Ausbruchs verbessert
von der Epidemie bis zur Pandemie, die sich jetzt weltweit mit hoher Geschwindigkeit ausbreitet.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Impfstoffe zur Verhinderung einer Infektion mit SARS-CoV-2 oder
COVID-19. Angesichts der raschen Übertragung von COVID-19 und der Inzidenz von Krankheiten in der
In den USA und anderswo ist die rasche Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs von größter Bedeutung
Bedeutung.

BioNTech hat RNA-basierte Impfstoffkandidaten unter Verwendung eines Plattformansatzes entwickelt, der
ermöglicht die rasche Entwicklung von Impfstoffen gegen neu auftretende Viruserkrankungen, einschließlich
SARS-CoV-2. Jeder Impfstoffkandidat basiert auf einer Plattform von Nucleosid-modifizierten
Messenger-RNA (modRNA, BNT162b). Jeder Impfstoffkandidat exprimiert 1 von 2 Antigenen:
das SARS-CoV-2-P2-Mutanten-Präfusions-Spike-Glykoprotein (P2 S) in voller Länge (P2 S) (Version 9) oder a
trimerisierte SARS-CoV-2-Spike-Glykoproteinrezeptor-Bindungsdomäne (RBD) (Version 5).
Die 2 SARS-CoV-2-Impfstoffkandidaten, die in dieser Studie getestet werden, sind daher:

BNT162b1 (Variante RBP020.3): eine für die RBD kodierende modRNA;

BNT162b2 (Variante RBP020.2): eine für P2 S kodierende modRNA.

Alle Kandidaten sind in derselben Lipidnanopartikel (LNP) -Zusammensetzung formuliert. Diese Studie
soll die Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit dieser Prophylaxe untersuchen
BNT162-Impfstoffe gegen COVID-19.

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Ziele, Schätzungen und Endpunkte

Für Phase 1

Ziele Schätzungen Endpunkte


Primär: Primär: Primär:
Beschreibung der Sicherheit und Verträglichkeit Bei Teilnehmern, die mindestens 1 Dosis erhalten • • Lokale Reaktionen (Schmerzen am
Profile von prophylaktischem BNT162 der Studienintervention, der Prozentsatz von Injektionsstelle, Rötung und
Impfstoffe bei gesunden Erwachsenen nach 1 oder 2Teilnehmer berichten: Schwellung)
Dosen •• Lokale Reaktionen für bis zu 7 Tage • • Systemische Ereignisse (Fieber, Müdigkeit,
nach jeder Dosis Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Erbrechen,
•• Systemische Ereignisse für bis zu 7 Tage Durchfall, neue oder verschlechterte Muskeln
nach jeder Dosis Schmerzen und neues oder verschlechtertes Gelenk
•• Unerwünschte Ereignisse (AEs) von Schmerzen)
Dosis 1 bis 1 Monat nach dem letzten •• AEs
Dosis •• SAEs
• Schwerwiegende Nebenwirkungen (SAEs) ab Dosis 1
bis 6 Monate nach der letzten Dosis
Darüber hinaus ist der Prozentsatz von Labor für Hämatologie und Chemie
Teilnehmer mit: Parameter in Abschnitt 10.2 beschrieben
•• Abnormale Hämatologie und
Chemielaborwerte 1 und
7 Tage nach Dosis 1; und 7 Tage
nach Dosis 2
•• Grading Verschiebungen in der Hämatologie und
Chemielaborbewertungen
zwischen dem Ausgangswert und 1 und 7 Tagen
nach Dosis 1; und vor Dosis 2
und 7 Tage nach Dosis 2
Sekundär: Sekundär: Sekundär:
Beschreibung der Immunantworten Bei Teilnehmern, die den Schlüssel einhalten
ausgelöst durch prophylaktisches BNT162 Protokollkriterien (auswertbar
Impfstoffe bei gesunden Erwachsenen nach 1 oder 2Teilnehmer) zum folgenden Zeitpunkt
Dosen Punkte nach Erhalt der Studie
Intervention:

7 und 21 Tage nach Dosis 1; 7 und 14


Tage und 1, 6, 12 und 24 Monate danach
Dosis 2

•• Geometrische Mitteltiter (GMTs) bei SARS-CoV-2-Neutralisationstiter


zu jedem Zeitpunkt
•• Geometrischer mittlerer Faltenanstieg (GMFR)
von vor der Impfung zu jedem
nachfolgender Zeitpunkt danach
Impfung
•• Anteil der Teilnehmer
Erreichen eines ≥4-fachen Anstiegs von zuvor
Impfung zu jedem nachfolgenden
Zeitpunkt nach der Impfung

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Protokoll C4591001

Ziele Schätzungen Endpunkte


•• Geometrische mittlere Konzentrationen S1-bindende IgG-Spiegel und RBD-
(GMCs) zu jedem Zeitpunkt bindende IgG-Spiegel
•• GMFR von vor der Impfung bis
jeder nachfolgende Zeitpunkt danach
Impfung
• Anteil der Teilnehmer
Erreichen eines ≥4-fachen Anstiegs von zuvor
Impfung zu jedem nachfolgenden
Zeitpunkt nach der Impfung
•• Geometrisches Mittelwertverhältnis (GMR), • • SARS-CoV-2-Neutralisationstiter
geschätzt durch das Verhältnis der •• S1-bindende IgG-Spiegel
geometrisches Mittel von SARS-CoV-2 •• RBD-bindende IgG-Spiegel
neutralisierende Titer zur Geometrie
Mittelwert der Bindungs-IgG-Spiegel bei jedem
Zeitpunkt

Für Phase 2/3

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Zieleein Schätzungen
Primäre Wirksamkeit Endpunkte
Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 bei den Teilnehmern Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
ohne Anzeichen einer Infektion vor Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT bei Teilnehmern mit
Impfung Intervention: Keine serologischen oder virologischen Beweise
100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv (bis zu 7 Tage nach Erhalt des letzten
Impfstoff gegen Placebo] Dosis) der vergangenen SARS-CoV-2-Infektion

Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 bei den Teilnehmern Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
mit und ohne Nachweis von Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT
Infektion vor der Impfung Intervention:
100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfstoff gegen Placebo]

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Protokoll C4591001

Zieleein Schätzungen Endpunkte


Primäre Sicherheit
So definieren Sie das Sicherheitsprofil von Bei Teilnehmern, die mindestens 1 erhalten •• Lokale Reaktionen (Schmerzen am
prophylaktisches BNT162b2 im ersten Dosis der Studienintervention, die Injektionsstelle, Rötung und
360 Teilnehmer randomisiert (Phase 2) Prozentsatz der teilnehmenden Teilnehmer: Schwellung)
•• Lokale Reaktionen für bis zu 7 Tage •• Systemische Ereignisse (Fieber, Müdigkeit,
nach jeder Dosis Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Erbrechen,
•• Systemische Ereignisse für bis zu 7 Tage Durchfall, neu oder verschlimmert
nach jeder Dosis Muskelschmerzen und neue oder
•• Nebenwirkungen von Dosis 1 bis 7 Tage danach verschlechterte Gelenkschmerzen)
die letzte Dosis •• AEs
•• SAEs von Dosis 1 bis 7 Tage •• SAEs
nach der letzten Dosis
So definieren Sie das Sicherheitsprofil von Bei Teilnehmern, die mindestens erhalten •• AEs
insgesamt prophylaktisches BNT162b2 1 Dosis Studienintervention, die •• SAEs
Teilnehmer randomisiert in Phase 2/3 Prozentsatz der teilnehmenden Teilnehmer: •• In einer Teilmenge von mindestens 6000
•• Lokale Reaktionen für bis zu 7 Tage Teilnehmer:
nach jeder Dosis o Lokale Reaktionen (Schmerzen am
•• Systemische Ereignisse für bis zu 7 Tage Injektionsstelle, Rötung und
nach jeder Dosis Schwellung)
•• Nebenwirkungen von Dosis 1 bis 1 Monat o Systemische Ereignisse (Fieber,
nach der letzten Dosis Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost,
• SAEs von Dosis 1 bis 6 Monate Erbrechen, Durchfall, neu oder
nach der letzten Dosis verschlechterte Muskelschmerzen und
neue oder verschlimmerte Gelenkschmerzen)
Sekundäre Wirksamkeit
Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die Bestätigt schweres COVID-19
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Inzidenz pro 1000 Personenjahre von
bestätigte schweres COVID-19 in Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Follow-up bei Teilnehmern mit Nr
Teilnehmer ohne Nachweis von Erhalt der letzten Dosis der Studie serologische oder virologische Nachweise von
Infektion vor der Impfung Intervention: vergangene SARS-CoV-2-Infektion
100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfstoff gegen Placebo]
Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die Bestätigt schweres COVID-19
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Inzidenz pro 1000 Personenjahre von
bestätigte schweres COVID-19 in Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach nachverfolgen
Teilnehmer mit und ohne Erhalt der letzten Dosis der Studie
Anzeichen einer Infektion vor Intervention:
Impfung 100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfstoff gegen Placebo]
Um die Wirksamkeit von zu beschreiben Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 (gemäß Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
die CDC-definierten Symptome) in Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT bei Teilnehmern mit
Teilnehmer ohne Nachweis von Intervention: Keine serologischen oder virologischen Beweise
Infektion vor der Impfung 100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv (bis zu 7 Tage nach Erhalt des letzten

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Impfstoff gegen Placebo] Dosis) der vergangenen SARS-CoV-2-Infektion
Um die Wirksamkeit von zu beschreiben Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 (gemäß Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
die CDC-definierten Symptome) in Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT
Teilnehmer mit und ohne Intervention:
Anzeichen einer Infektion vor 100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfung Impfstoff gegen Placebo]

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Zieleein Schätzungen Endpunkte


Erkundung
Um die Immunantwort zu bewerten GMC / GMT, GMFR und Prozentsatz •• S1-bindende IgG-Spiegel und / oder
im Laufe der Zeit zu prophylaktischen BNT162b2 von Teilnehmern mit Titern größer als RBD-bindende IgG-Spiegel
und Persistenz der Immunantwort definierte Schwelle (n) zu Studienbeginn und • SARS-CoV-2-Neutralisationstiter
bei Teilnehmern mit und ohne 1, 6, 12 und 24 Monate danach
serologische oder virologische Nachweise von Abschluss der Impfung
SARS-CoV-2-Infektion vor
Impfung
Um die Immunantwort zu bewerten •• N-bindender Antikörper
(nicht-S) zu SARS-CoV-2 in
Teilnehmer mit und ohne
bestätigte COVID-19 während der
Studie
Beschreibung der serologischen Reaktionen •• S1-bindende IgG-Spiegel und / oder
in Fällen an den BNT-Impfstoffkandidaten RBD-bindende IgG-Spiegel
von: •• SARS-CoV-2-Neutralisationstiter
•• Bestätigtes COVID-19 •• N-bindender Antikörper
•• Bestätigt schweres COVID-19 •• SARS-CoV-2-Erkennung durch
•• SARS-CoV-2-Infektion ohne NAAT
bestätigte COVID-19
Um die Sicherheit zu beschreiben, •• Alle Sicherheit, Immunogenität und
Immunogenität und Wirksamkeit von Wirksamkeitsendpunkte beschrieben
prophylaktisches BNT162b2 in über
Personen mit bestätigtem stabilem HIV
Krankheit
ein. HIV-positive Teilnehmer in Phase 3 werden nicht in die Analyse der Ziele einbezogen
Ausnahme des spezifischen Sondierungsziels.

Gesamtkonzept

Dies ist eine Phase 1/2/3, multizentrisch, multinational, randomisiert, placebokontrolliert, Beobachter-
Blind-, Dosisfindungs-, Impfstoffkandidatenauswahl- und Wirksamkeitsstudie bei gesunden Personen.

Die Studie besteht aus 2 Teilen: Phase 1: Ermittlung der bevorzugten Impfstoffkandidaten und -dosis
Stufe (n); Phase 2/3: ein erweiterter Kohorten- und Wirksamkeitsteil. Diese Teile und der Fortschritt
dazwischen sind im Schema ( Abschnitt 1.2).

Die Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität von 2 verschiedenen bewerten
SARS-CoV-2-RNA-Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 und die Wirksamkeit von 1 Kandidaten:

• Als 2-Dosis-Zeitplan (durch 21 Tage getrennt);

• Bei verschiedenen Dosierungen in Phase 1;

• In 3 Altersgruppen (Phase 1: 18 bis 55 Jahre, 65 bis 85 Jahre; Phase 2/3: ≥16


Jahre [geschichtet als ≤55 oder> 55 Jahre]).

Abhängig von Sicherheits- und / oder Immunogenitätsdaten, die dabei generiert wurden
Studie oder die in Deutschland durchgeführte BioNTech-Studie (BNT162-01) ist es möglich, dass Gruppen
in Phase 1 kann mit der nächsthöheren Dosis begonnen werden, Gruppen können nicht gestartet werden, Gruppen können sein

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Protokoll C4591001

vorzeitig beendet, und / oder Gruppen können mit Dosiswerten unter der niedrigsten angegebenen Dosis hinzugefügt werden
oder zwischen der niedrigsten und der höchsten angegebenen Dosis.

Der für die Bewertung der Phase 2/3 ausgewählte Impfstoffkandidat ist BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg.

Zahl der Teilnehmer

Jede Gruppe in Phase 1 wird 15 Teilnehmer umfassen (12 erhalten aktiven Impfstoff und
3 Placebo erhalten). In dieser Phase werden 13 Gruppen untersucht, entsprechend insgesamt
195 Teilnehmer.

Der für die Phase 2/3 ausgewählte Impfstoffkandidat BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg umfasst:
21.999 Impfstoffempfänger. Es ist vorgesehen, dass mindestens 40% der Teilnehmer an der
> 55 Jahre Schicht. Eine gleiche Anzahl von Teilnehmern erhält ein Placebo, dh randomisiert in a
Verhältnis 1: 1.

Interventionsgruppen und Dauer

In der Studie wird ein 2-Dosis-Zeitplan (durch 21 Tage getrennt) mit verschiedenen Dosierungen bewertet
Konzentrationen von 2 RNA-Impfstoffkandidaten zur aktiven Immunisierung gegen
COVID-19 in 3 Altersgruppen (Phase 1: 18 bis 55 Jahre, 65 bis 85 Jahre; Phase 2/3:
≥ 16 Jahre [geschichtet als ≤ 55 oder> 55 Jahre]):

• BNT162b1 (BNT162-RNA-LNP-Impfstoff unter Verwendung von modRNA und Kodierung der RBD):
10 ug, 20 ug, 30 ug, 100 ug

• BNT162b2 (BNT162-RNA-LNP-Impfstoff unter Verwendung von modRNA und Kodierung des P2 S):
10 µg, 20 µg, 30 µg

Der für die Bewertung der Phase 2/3 ausgewählte Impfstoffkandidat ist BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg.

Es wird erwartet, dass die Teilnehmer maximal 26 Monate lang teilnehmen.


Die Dauer der Studienbeobachtung kann bei den in Phase 1 eingeschriebenen Teilnehmern kürzer sein
Dosierarme, die in Phase 2/3 nicht bewertet werden.

Datenüberwachungsausschuss oder anderer unabhängiger Überwachungsausschuss

Die Studie wird ein IRC verwenden, ein internes Pfizer-Komitee, das Daten überprüft, um dies zu ermöglichen
Dosissteigerung oder Änderungen der Fortsetzung bestimmter Gruppen.

Ein externes Datenüberwachungskomitee (DMC) wird gebildet und kumulativ überprüft


unblinde Daten während der gesamten Studie.

Statistische Methoden

Die Stichprobengröße für Phase 1 der Studie basiert nicht auf statistischen Hypothesentests.

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Für Phase 2/3 wird die VE-Bewertung das Hauptziel sein. Die VE ist definiert als
VE = 100 × (1 - IRR), wobei IRR als das Verhältnis des ersten bestätigten COVID-19 berechnet wird
Krankheitsrate in der Impfstoffgruppe zur entsprechenden Krankheitsrate in der Placebogruppe. Mit
Unter der Annahme einer tatsächlichen VE von 60% und 4 geplanten Folgenabschätzungen werden 164 COVID-19-Fälle 90% liefern.
Macht, echte VE> 30% zu schließen. Dies würde mit insgesamt 43.998 Teilnehmern erreicht
(21.999 Impfstoffempfänger), basierend auf der Annahme einer Inzidenz von 1,3% pro Jahr in der
Placebo-Gruppe, Abgrenzung von 164 Fällen mit primärem Endpunkt innerhalb von 6 Monaten und 20% der Fälle
Teilnehmer sind nicht wertvoll. Wenn die Angriffsrate viel höher ist, würde die Fallabgrenzung sein
Es wird erwartet, dass es schneller geht, sodass der primäre Endpunkt der Studie umfassend bewertet werden kann
früher. Die Gesamtzahl der in Phase 2/3 eingeschriebenen Teilnehmer kann je nach
Inzidenz von COVID-19 zum Zeitpunkt der Registrierung, die wahre zugrunde liegende VE und ein Potenzial
vorzeitiger Stopp für Wirksamkeit oder Sinnlosigkeit.

VE wird unter Verwendung eines Beta-Binomial-Modells und der posterioren Wahrscheinlichkeit von VE bewertet
> 30% werden bewertet.

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Das primäre Sicherheitsziel wird durch beschreibende zusammenfassende Statistiken für lokale bewertet
Reaktionen, systemische Ereignisse, UE / SAE und Labor für abnormale Hämatologie und Chemie
Parameter (nur Phase 1) für jede Impfstoffgruppe. Ein 3-Tier-Ansatz wird verwendet, um
Fassen Sie die Nebenwirkungen in Phase 2/3 zusammen.

Die Immunogenitätsziele werden deskriptiv durch GMT, GMC, GMFR,


Prozentsatz der Teilnehmer mit ≥4-fachem Anstieg, Prozentsatz der Teilnehmer mit ≥ angegeben
Schwellenwert und GMC-Verhältnis sowie die zugehörigen 95% -Konfidenzintervalle (CIs) für z
SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und RBD-bindende IgG-Spiegel am
verschiedene Zeitpunkte.

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Protokoll C4591001

1.2. Schema
Phase 1 Für jeden Impfstoffkandidaten (4: 1 Randomisierung aktiv: Placebo)

Alter: 18-55 Jahre Alter: 65-85 Jahre


Niedrig dosierte 2-Dosis-Gruppe (n = 15)
IRC (Sicherheit) IRC (Sicherheit Niedrig dosierte 2-Dosis-Gruppe (n = 15)
nach Dosis 1)
2-Dosis-Gruppe mit mittlerer Dosisstufe (n = 15)

IRC (Sicherheit) IRC (Sicherheit 2-Dosis-Gruppe mit mittlerer Dosisstufe (n = 15)


nach Dosis 1)

2-Dosis-Gruppe mit hoher Dosisstufe (n = 15)

IRC (Sicherheit 2-Dosis-Gruppe mit hoher Dosisstufe (n = 15)


nach Dosis 1)

IRC-Auswahl der Gruppe (n) für Phase 2/3


(Sicherheit & Immunogenität nach Dosierung 1 und 2)

Phase 2/3 Einzelner Impfstoffkandidat (1: 1 Randomisierung aktiv: Placebo)


Sicherheits- und Immunogenitätsanalyse von Alter: ≥16
Daten der Phase 2 (erste 360 Teilnehmer) (Geschichtet 16-55 oder> 55)
von einem nicht blinden Team (diese Teilnehmer BNT162b2 30 µg oder Placebo 2 Dosen
wird auch in Phase 3 enthalten sein (n ~ 21.999 pro Gruppe, insgesamt n ~ 43.998)
Analysen)
Abkürzung: IRC = Internal Review Committee.

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1.3. Zeitplan der Aktivitäten


Die SoA-Tabelle bietet einen Überblick über die Protokollbesuche und -verfahren. Siehe STUDIENBEWERTUNGEN UND
VERFAHREN Abschnitt des Protokolls für detaillierte Informationen zu jedem Verfahren und jeder Bewertung, die für die Einhaltung der
Protokoll.

Der Prüfer kann zusätzlich zu den in der SoA-Tabelle aufgeführten Besuchen Besuche (ungeplante Besuche) planen, um Bewertungen durchzuführen o
Einschätzungen zum Schutz des Wohlbefindens des Teilnehmers.

1.3.1. Phase 1
Ein ungeplanter potenzieller COVID-19-Krankheitsbesuch und ein ungeplanter potenzieller COVID-19-Genesungsbesuch sind jederzeit erforderlich
zwischen Besuch 1 (Impfung 1) und Besuch 10 (24-monatiger Nachuntersuchungsbesuch) wird COVID-19 vermutet.

Besuchsnummer Screening 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ungeplant Ungeplant


Besuchsbeschreibung Screening Vax 1 Nächster- 1 Woche Vax 2 1 Woche 2 Wochen 1 Monat 6 Monate 12- 24- Potenzial Potenzial
Tag Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Monat Monat COVID-19 COVID-19
Folgen- up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch Folgen- Folgen- ErkrankungRekonvaleszent
up Besuch (Vax 1) (Vax 2) (Vax 2) up Besuch up Besuch Visi t a Besuch
(Vax 1)
Fenster besuchen (Tage) 0 bis 28 Tag 1 1 bis 3 6 bis 8 19 bis 23 6 bis 8 12 bis 16 28 bis 35 17 5 bis 350 bis 714 bis Optimal 28 bis 35 Tage
Tage Tage Tage Tage Tage Tage Tage 1 89 Tage 378 Tage 742 Tage Innerhalb von 3 Nach
Vor Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Tage später Potenzial
Besuchen Sie 1 Besuchen SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SiePotenzial
4 COVID-19
COVID-19 Krankheitsbesu
Erkrankung
Beginn
Informierte Einwilligung einholen X.

Teilnehmernummer zuweisen X.

Erhalten Sie Demografie und X.


Anamnese Daten
Informieren Sie sich über Medikamente X.
derzeit genommen
Führen Sie eine körperliche Untersuchung durch
X. X. X. X. X. X. X.

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Protokoll C4591001

Besuchsnummer Screening 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ungeplant Ungeplant


Besuchsbeschreibung Screening Vax 1 Nächster- 1 Woche Vax 2 1 Woche 2 Wochen 1 Monat 6 Monate 12- 24- Potenzial Potenzial
Tag Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Monat Monat COVID-19 COVID-19
Folgen- up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch Folgen- Folgen- ErkrankungRekonvaleszent
up Besuch (Vax 1) (Vax 2) (Vax 2) up Besuch up Besuch Visi t a Besuch
(Vax 1)
Fenster besuchen (Tage) 0 bis 28 Tag 1 1 bis 3 6 bis 8 19 bis 23 6 bis 8 12 bis 16 28 bis 35 17 5 bis 350 bis 714 bis Optimal 28 bis 35 Tage
Tage Tage Tage Tage Tage Tage Tage 1 89 Tage 378 Tage 742 Tage Innerhalb von 3 Nach

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Vor Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Tage später Potenzial
Besuchen Sie 1 Besuchen SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SiePotenzial
4 COVID-19
COVID-19 Krankheitsbesu
Erkrankung
Beginn
Vitalfunktionen messen X. X. X. X. X. X. X.
(einschließlich Körpertemperatur)
Blutprobe sammeln für ~ 10 ml ~ 10 ml ~ 10 ml ~ 10 ml ~ 10 ml
Hämatologie und Chemie
Labortest s b
Screening-Blut sammeln ~ 10 ml
Probe für HIV, HBsAg,
HBc Ab- und HCV Ab-Tests
Serologischer Test für vor ~ 20 ml
Covid-19 Infektion
Führen Sie einen Urin-SchwangerschaftstestX.
durch X. X.
(Falls zutreffend)
Erhalten Sie nasal (midturbinate) X. X. X.
Tupfer (s ) c
Sammle einen Impfstoff ohne Studien X. X. X. X. X. X. X. X. X.
Information
Bestätigen Sie die Berechtigung X. X. X.

Sammle verbotene Medikamente X. X. X. X. X. X. X. X. X. X. X.


verwenden
Überprüfen Sie die Hämatologie und X. X. X. X. X.
chemische Ergebnisse
Überprüfen Sie die vorübergehende Verzögerung X. X.
Kriterien

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Besuchsnummer Screening 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ungeplant Ungeplant


Besuchsbeschreibung Screening Vax 1 Nächster- 1 Woche Vax 2 1 Woche 2 Wochen 1 Monat 6 Monate 12- 24- Potenzial Potenzial
Tag Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Monat Monat COVID-19 COVID-19
Folgen- up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch Folgen- Folgen- ErkrankungRekonvaleszent
up Besuch (Vax 1) (Vax 2) (Vax 2) up Besuch up Besuch Visi t a Besuch
(Vax 1)
Fenster besuchen (Tage) 0 bis 28 Tag 1 1 bis 3 6 bis 8 19 bis 23 6 bis 8 12 bis 16 28 bis 35 17 5 bis 350 bis 714 bis Optimal 28 bis 35 Tage
Tage Tage Tage Tage Tage Tage Tage 1 89 Tage 378 Tage 742 Tage Innerhalb von 3 Nach
Vor Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Tage später Potenzial
Besuchen Sie 1 Besuchen SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SiePotenzial
4 COVID-19
COVID-19 Krankheitsbesu
Erkrankung
Beginn
Bestätigen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln
X. X. X. X. X. X. X. X.
(Falls zutreffend)
Erhalten Sie die Randomisierungsnummer X.
und Studienintervention
Zuweisung
Blutprobe sammeln für ~ 50 ml ~ 50 ml ~ 50 ml ~ 50 ml ~ 50 ml ~ 50 ml ~ 20 ml ~ 20 ml ~ 20 ml ~ 20 ml
Bewertung der Immunogenität + + +
optiona l e optiona l e optiona l e
~ 170 ml ~ 170 ml ~ 170 ml
Studienintervention verwalten X. X.

Bewerten Sie akute Reaktionen auf at X. X.


mindestens 30 Minuten nach dem Studium
Intervention administratio n d
Erklären Sie den Teilnehmer X.
Kommunikationsmethoden
(auch für E-Tagebuch
Fertigstellung), unterstützen die
Teilnehmer mit Download
die App oder Ausgabe bereitgestellt
Gerät, falls erforderlich
Thermometer und X. X.
Messgerät
Überprüfen Sie das E-Tagebuch zur Reaktogenität
Daten (tägliche Überprüfung ist optimal
während der aktiven Tagebuchperiode)

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Besuchsnummer Screening 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ungeplant Ungeplant


Besuchsbeschreibung Screening Vax 1 Nächster- 1 Woche Vax 2 1 Woche 2 Wochen 1 Monat 6 Monate 12- 24- Potenzial Potenzial
Tag Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Monat Monat COVID-19 COVID-19
Folgen- up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch Folgen- Folgen- ErkrankungRekonvaleszent
up Besuch (Vax 1) (Vax 2) (Vax 2) up Besuch up Besuch Visi t a Besuch
(Vax 1)
Fenster besuchen (Tage) 0 bis 28 Tag 1 1 bis 3 6 bis 8 19 bis 23 6 bis 8 12 bis 16 28 bis 35 17 5 bis 350 bis 714 bis Optimal 28 bis 35 Tage
Tage Tage Tage Tage Tage Tage Tage 1 89 Tage 378 Tage 742 Tage Innerhalb von 3 Nach
Vor Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Tage später Potenzial
Besuchen Sie 1 Besuchen SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SiePotenzial
4 COVID-19
COVID-19 Krankheitsbesu
Erkrankung
Beginn
Überprüfung läuft X. X.
Reaktogenität E-Tagebuch
Symptome und erhalten zu stoppen
Termine
Sammeln Sie AEs und SAEs als X. X. X. X. X. X. X. X. X. X. X. X. X.
angemessen
Sammeln Sie E-Tagebuch oder helfen Sie dem X.
Teilnehmer zu löschen
Anwendung

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Besuchsnummer Screening 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ungeplant Ungeplant


Besuchsbeschreibung Screening Vax 1 Nächster- 1 Woche Vax 2 1 Woche 2 Wochen 1 Monat 6 Monate 12- 24- Potenzial Potenzial
Tag Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Folgen- Monat Monat COVID-19 COVID-19
Folgen- up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch up Besuch Folgen- Folgen- ErkrankungRekonvaleszent
up Besuch (Vax 1) (Vax 2) (Vax 2) up Besuch up Besuch Visi t a Besuch
(Vax 1)
Fenster besuchen (Tage) 0 bis 28 Tag 1 1 bis 3 6 bis 8 19 bis 23 6 bis 8 12 bis 16 28 bis 35 17 5 bis 350 bis 714 bis Optimal 28 bis 35 Tage
Tage Tage Tage Tage Tage Tage Tage 1 89 Tage 378 Tage 742 Tage Innerhalb von 3 Nach
Vor Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Nach Tage später Potenzial
Besuchen Sie 1 Besuchen SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
1 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SieBesuchen
4 SiePotenzial
4 COVID-19
COVID-19 Krankheitsbesu
Erkrankung
Beginn
Sammlung von COVID-19– X. X.
verwandte klinische und Labor
Informationen (einschließlich lokaler
Diagnose)
Abkürzungen: E-Tagebuch = elektronisches Tagebuch; HBc Ab = Hepatitis B-Kernantikörper; HBsAg = Hepatitis B-Oberflächenantigen; HCV Ab = Hepatitis C-Virus-Antikörper;
HIV = Human Immunodeficiency Virus; NAAT = Nukleinsäureamplifikationstest; vax = Impfung.
ein. Der COVID-19-Krankheitsbesuch kann als persönlicher oder telemedizinischer Besuch durchgeführt werden.
b. Hämatologie: Hämoglobin, vollständiges Blutbild mit Differential und Blutplättchen. Blutchemie: Alaninaminotransferase (ALT), Aspartat
Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin, Blutharnstoffstickstoff (BUN) und Kreatinin.
c. Bei den Besuchen 1 und 4 werden zwei Tupfer entnommen. Einer wird innerhalb von 24 Stunden getestet (wenn möglich vor Ort, ansonsten im Zentrallabor) und geimpft
Fahren Sie nur fort, wenn es für SARS-CoV-2-Genome NAAT-negativ ist. Der zweite wird zur möglichen späteren Prüfung an das Zentrallabor geschickt.
d. Die ersten 5 Teilnehmer jeder Gruppe werden nach Verabreichung der Studienintervention mindestens 4 Stunden vor Ort beobachtet. Weitere Impfung wird
Beginnen Sie frühestens 24 Stunden, nachdem der fünfte Teilnehmer seine Impfung erhalten hat.
e. Bei einem der Besuche (von ausgewählten Teilnehmern, die zustimmen) wird eine optionale Blutentnahme von ~ 170 ml für die explorative COVID-19-Forschung durchgeführt .

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1.3.2. Phase 2/3


Ein ungeplanter potenzieller COVID-19-Krankheitsbesuch und ein ungeplanter potenzieller COVID-19-Genesungsbesuch sind jederzeit erforderlich
zwischen Besuch 1 (Impfung 1) und Besuch 6 (24-monatiger Kontrollbesuch) wird COVID-19 vermutet.

Besuchsnummer 1 2 3 4 5 6 Ungeplant Ungeplant


Besuchsbeschreibung Impfung 1 Impfung 2 1 Monat 6 Monate 12 Monate 24 Monate Potenzial Potenzial
Nachverfolgen Nachverfolgen Nachverfolgen Nachverfolgen COVID-19 COVID-19
Besuch Besuch Besuch Besuch Krankheit Visi t einRekonvaleszent
Besuch

Fenster besuchen (Tage) Tag 1b 19 bis 23 Tage 28 bis 35 Tage 17 5 bis 1 89 350 bis 378 714 bis 742 Optimal 28 bis 35 Tage
Nach dem Besuch Nach
1 dem Besuch 2Tage später Tage später Tage später Innerhalb von 3 Nach
Besuchen Sie 2 Besuchen Sie 2 Besuchen Sie 2 Tage später Potenzial
Potenzial COVID-19
COVID-19 Krankheitsbesu
Krankheitsbeginn
Informierte Einwilligung einholen X.
Teilnehmernummer zuweisen X.
Erhalten Sie Daten zu Demografie und Krankengeschichte X.
Führen klinische assessmen t c X.

Nehmen Sie für HIV-positive Teilnehmer die neuesten Daten auf X. X. X. X. X.


CD4-Zahl und HIV-Viruslast
Größe und Gewicht messen X.
Temperatur messen (Körper) X. X.
Führen Sie einen Urin-Schwangerschaftstest durch (falls zutreffend). X. X.
Bestätigen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln (falls zutreffend). X. X. X.
Sammeln Sie Informationen zu nicht studierten Impfstoffen X. X. X. X.
Sammeln Sie verbotene Medikamente X. X. X. X. X. X. X.
Bestätigen Sie die Berechtigung X. X.
Überprüfen Sie die Kriterien für die vorübergehende Verzögerung X. X.
Blutprobe auf Immunogenität entnehmen ~ 20 ml ~ 20 ml ~ 20 ml ~ 20 ml ~ 20 ml ~ 20 ml
assessmen t d
Erhalten Sie einen Nasentupfer (Midturbinate) X. X. X.
Erhalten Sie die Randomisierungsnummer und studieren Sie X.
Interventionszuweisung

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Protokoll C4591001

Besuchsnummer 1 2 3 4 5 6 Ungeplant Ungeplant


Besuchsbeschreibung Impfung 1 Impfung 2 1 Monat 6 Monate 12 Monate 24 Monate Potenzial Potenzial
Nachverfolgen Nachverfolgen Nachverfolgen Nachverfolgen COVID-19 COVID-19
Besuch Besuch Besuch Besuch Krankheit Visi t einRekonvaleszent
Besuch

Fenster besuchen (Tage) Tag 1b 19 bis 23 Tage 28 bis 35 Tage 17 5 bis 1 89 350 bis 378 714 bis 742 Optimal 28 bis 35 Tage
Nach dem Besuch Nach
1 dem Besuch 2Tage später Tage später Tage später Innerhalb von 3 Nach
Besuchen Sie 2 Besuchen Sie 2 Besuchen Sie 2 Tage später Potenzial
Potenzial COVID-19
COVID-19 Krankheitsbesu
Krankheitsbeginn
Studienintervention verwalten X. X.
Bewerten Sie die akuten Reaktionen mindestens 30 Minuten lang X. X.
Studieninterventionsverwaltung
Erklären Sie die Kommunikationsmethoden der Teilnehmer X.

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(auch für die Vervollständigung des E-Tagebuchs), unterstützen Sie die
Teilnehmer mit dem Herunterladen der App oder Ausgabe
bereitgestelltes Gerät, falls erforderlich
Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer ein Thermometer hat X. X.
(alle Teilnehmer) und Messgerät
(nur Teilnehmer der Reaktogenitätsuntergruppe)
Überprüfen Sie die E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität (tägliche Überprüfung ist
optimal während der aktiven Tagebuchperiode ) d
Überprüfen Sie die laufenden E-Tagebuch-Symptome der Reaktogenität X. X.
und Stoppdatum erhalten s d
Sammeln Sie gegebenenfalls AEs und SAEs X. X. X. X.e X.e X.e X. X.e
Sammeln Sie ein E-Tagebuch oder helfen Sie dem Teilnehmer beim Löschen X.
Anwendung
Sammlung von COVID-19-bezogenen klinischen und X. X.
Laborinformationen (einschließlich lokaler Diagnose)
Abkürzungen: HIV = Human Immunodeficiency Virus; E-Tagebuch = elektronisches Tagebuch.
ein. Der COVID-19-Krankheitsbesuch kann als persönlicher oder telemedizinischer Besuch durchgeführt werden.
b. Der Besuch kann an zwei aufeinander folgenden Tagen durchgeführt werden. In diesem Fall müssen alle Schritte ab der Bewertung der Einschluss- und Ausschlusskriterien am
gleicher Tag.
c. Einschließlich, falls angegeben, einer körperlichen Untersuchung.
d. Nur Teilnehmer der Reaktogenitätsuntergruppe.
e. Alle Nebenwirkungen, die bis zu 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, müssen aufgezeichnet werden (siehe Abschnitt 8.3.1 ) .

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Protokoll C4591001

2. EINFÜHRUNG
Die BNT162-RNA-basierten COVID-19-Impfstoffe werden derzeit untersucht
Prävention von COVID-19 bei gesunden Personen.

2.1. Begründung der Studie


Der Zweck der Studie ist es, die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität von schnell zu beschreiben
2 BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 und die Wirksamkeit
von 1 Kandidaten bei gesunden Personen. Derzeit gibt es keine zugelassenen Impfstoffe, die verhindert werden könnten
Infektion mit SARS-CoV-2 oder COVID-19. Angesichts der globalen Krise von COVID-19 und schnell
Ausweitung der Krankheit in den Vereinigten Staaten und anderswo, die rasche Entwicklung eines
Ein wirksamer Impfstoff ist von größter Bedeutung.

2.2. Hintergrund
Im Dezember 2019 kam es in Wuhan, China, zu einem Ausbruch einer Lungenentzündung unbekannter Ursache.
Im Januar 2020 wurde klar, dass ein neuartiges Coronavirus (2019-nCoV) der Basis war
Ursache. Später im Januar wurde die genetische Sequenz des 2019-nCoV für die
Weltgesundheitsorganisation (WHO) und Öffentlichkeit (MN908947.3), und das Virus wurde kategorisiert
in der Betacoronavirus- Unterfamilie. Durch Sequenzanalyse ergab der phylogenetische Baum a
engere Beziehung zu schweren Isolaten des akuten respiratorischen Syndroms (SARS) als zu einem anderen
Coronavirus, das den Menschen infiziert, das MERS-Virus (Middle East Respiratory Syndrome).

SARS-CoV-2-Infektionen und die daraus resultierende Krankheit COVID-19 haben sich weltweit verbreitet.
eine wachsende Anzahl von Ländern betroffen.

Am 11. März 2020 bezeichnete die WHO den COVID-19-Ausbruch als Pandemie. 1
Im Bericht zur Aktualisierung der Situation der WHO vom 30. März 2020 wurden 693.224 bestätigte Fälle vermerkt
mit 33.106 Todesfällen weltweit, darunter 142.081 bestätigte Fälle mit 2457 Todesfällen in der
Amerika. 2 In den USA werden derzeit weltweit die meisten Fälle gemeldet. Zum Zeitpunkt von
Mit dieser Mitteilung steigt die Zahl der bestätigten Fälle weltweit weiter an. Es gibt
Derzeit gibt es keine Impfstoffe oder wirksamen antiviralen Medikamente zur Behandlung von SARS-CoV-2-Infektionen oder der
Krankheit, die es verursacht, COVID-19. 3

Ein prophylaktischer, RNA-basierter SARS-CoV-2-Impfstoff bietet einen der flexibelsten und


schnellste verfügbare Ansätze zur Immunisierung gegen das aufkommende Virus. 4,5

Die Entwicklung eines RNA-basierten Impfstoffs, der ein virales Antigen codiert, das dann exprimiert wird
durch den Impfstoffempfänger als Protein, das schützende Immunantworten auslösen kann,
bietet signifikante Vorteile gegenüber herkömmlichen Impfstoffansätzen. Im Gegensatz zu leben
abgeschwächte Impfstoffe, RNA-Impfstoffe bergen nicht die mit einer Infektion verbundenen Risiken und können
Personen verabreicht werden, denen kein Lebendvirus verabreicht werden kann (z. B. schwangere Frauen und
immungeschwächte Personen). RNA-basierte Impfstoffe werden über ein zellfreies In hergestellt
vitro-Transkriptionsprozess, der eine einfache und schnelle Produktion und die Aussicht auf ermöglicht
Produktion einer hohen Anzahl von Impfdosen innerhalb eines kürzeren Zeitraums als mit erreicht

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Protokoll C4591001

traditionelle Impfansätze. Diese Fähigkeit ist entscheidend, um die effektivste zu ermöglichen


Reaktion in Ausbruchszenarien.

Zwei SARS-CoV-2-RNA-Lipidnanopartikel (RNA-LNP) -Impfstoffe basierend auf einer Plattform von


Nucleosid-modifizierte Messenger-RNA (modRNA, BNT162b) wird in dieser Studie bewertet.
Jeder Impfstoffkandidat exprimiert 1 von 2 Antigenen: die SARS-CoV-2-P2-Mutante voller Länge,
Präfusionsspike-Glykoprotein (P2 S) (Version 9) oder eine trimerisierte SARS-CoV-2-Spitze
Glykoprotein-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) (Version 5). Der 2 SARS-CoV-2 Impfstoff
Kandidaten, die in dieser Studie getestet werden, sind daher:

• BNT162b1 (Variante RBP020.3): Nucleosid-modifizierte Messenger-RNA (modRNA) mit


stumpfe angeborene Immunsensor-Aktivierungskapazität und erweiterte Expressionskodierung
die RBD.

• BNT162b2 (Variante RBP020.2): Nucleosid-modifizierte Messenger-RNA (modRNA) as


oben, aber Codierung von P2 S.

Der für die Bewertung der Phase 2/3 ausgewählte Impfstoffkandidat ist BNT162b2.

2.2.1. Klinischer Überblick


Vor dieser Studie wurden klinische Daten von anderen ähnlich formulierten uRNA-Liposomen gegeben
Impfstoffe von BioNTech in onkologischen Studien 6 und kürzlich veröffentlichte Ergebnisse aus klinischen Studien
Unter Verwendung von modRNA-Influenza-Impfstoffen von Moderna 7 wurde erwartet, dass die BNT162-Impfstoffe verwendet werden
ein günstiges Sicherheitsprofil mit milden, lokalisierten und vorübergehenden Auswirkungen haben. BNT162-Impfstoffe
basierend auf modRNA wurden nun zum ersten Mal in dieser Studie an Menschen verabreicht und
die von BioNTech in Deutschland durchgeführte BNT162-01-Studie in Dosen zwischen 1 µg und
100 µg. Die derzeit verfügbaren Sicherheits- und Immunogenitätsdaten sind im BNT162 dargestellt
IB.

2.3. Nutzen- / Risikobewertung


Es gibt eine anhaltende globale Pandemie von COVID-19 ohne vorbeugende oder therapeutische
Optionen verfügbar. Zwar gab es keine Daten aus klinischen Studien zur Verwendung von
BNT162-Impfstoffe beim Menschen zu Beginn dieser Studie, mit denen nichtklinische Daten verfügbar sind
Impfstoffe und Daten aus nichtklinischen Studien und klinischen Studien mit derselben oder verwandter RNA
Komponenten oder Antigene unterstützten ein günstiges Risiko-Nutzen-Profil. Voraussichtliche Nebenwirkungen nach
Es wurde erwartet, dass die Impfung mit routinemäßigen symptomgesteuerten Behandlungsstandards beherrschbar ist
wie von den Prüfärzten und als Ergebnis das Profil dieser Impfstoffkandidaten bestimmt
unterstützte den Beginn dieser klinischen Phase 1/2/3 Studie.

Aktualisierungen im Rahmen der Protokolländerung 6:

• Damit die gesamte Phase-3-Studienpopulation so repräsentativ und vielfältig ist wie


möglich ist die Einbeziehung von Teilnehmern mit bekanntem chronisch stabilem HIV, HCV oder HBV
Infektion ist erlaubt. Personen mit chronischen Viruserkrankungen sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt
COVID-19-Komplikationen und schwere Erkrankungen. Darüber hinaus mit dem aktuell verfügbaren

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Protokoll C4591001

Therapien für ihre Behandlung, viele Personen mit chronisch stabilem HIV, HCV und HBV
Es ist unwahrscheinlich, dass Infektionen als Teilnehmer an dieser Impfstoffstudie einem höheren Sicherheitsrisiko ausgesetzt sind
als Personen mit anderen chronisch stabilen Erkrankungen.

• Alle Teilnehmer mit chronisch stabiler HIV-Erkrankung werden in die Reaktogenität einbezogen

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Teilmenge (siehe Abschnitt 8.2.2) .

Detailliertere Informationen über die bekannten und erwarteten Vorteile und Risiken und vernünftigerweise
erwartete Nebenwirkungen von BNT162-RNA-basierten COVID-19-Impfstoffen können im IB gefunden werden, d. h
das SRSD für diese Studie.

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2.3.1. Risikoabschätzung
Mögliches klinisches Risiko Zusammenfassung der Daten / Begründung für das Risiko Mitigationstrategie
Bedeutung

Studienintervention: BNT162-RNA-basierter COVID-19-Impfstoff

Potenzial für lokale Reaktionen (Injektion Dies sind häufige Nebenwirkungen Das Design der Phase-1-Studie umfasst die Verwendung kontrollierter Impfungen und
Rötung der Stelle, Schwellung der Injektionsstelle,
mit anderen Impfstoffen, wie in der FDA angegeben Dosiserhöhung zur genauen Überwachung und Begrenzung der Einschreibungsrate, um dies sic
und Schmerzen an der Injektionsstelle) und systemisch
Zentrum für Biologics Evaluation und Sicherheit der Teilnehmer. Die Studie verwendet die Verwendung eines Reaktogenitäts-E-Tage
Ereignisse (Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Forschungsrichtlinien (CBER) zur Toxizität Überwachen Sie lokale Reaktionen und systemische Ereignisse in Echtzeit. Stoppregeln sind
Schüttelfrost, Erbrechen, Durchfall, Muskeln Bewertungsskalen für gesunde erwachsene Freiwillige auch an Ort und Stelle. Die ersten 5 Teilnehmer in jeder Gruppe in Phase 1 werden sein
Schmerzen und Gelenkschmerzen) folgen eingeschrieben in präventiven Impfstoff klinische 4 Stunden nach der Impfung beobachtet, um unmittelbare Nebenwirkungen festzustellen. Alle
Impfung. Versuche. 8 Andere Teilnehmer werden nach der Impfung mindestens 30 Minuten lang beobachtet.

Unbekannte UE und Labor Diese Studie ist eine der ersten 2 Parallel- Das Design der Phase-1-Studie umfasst die Verwendung kontrollierter Impfungen und
Anomalien mit einem neuartigen Impfstoff. Durchführung klinischer Studien mit dem BNT162 Dosiserhöhung zur genauen Überwachung und Begrenzung der Einschreibungsrate, um dies sic
Impfstoffkandidaten und als solche gibt es keine Sicherheit der Teilnehmer. Ein IRC (in Phase 1) und ein DMC (während der gesamten Studie)
klinische Daten für diesen Impfstoff verfügbar. wird auch Sicherheitsdaten überprüfen. Stoppregeln sind ebenfalls vorhanden. Die ersten 5
Die Teilnehmer jeder Gruppe in Phase 1 werden danach 4 Stunden lang beobachtet
Impfung zur Beurteilung unmittelbarer Nebenwirkungen. Alle anderen Teilnehmer werden
mindestens 30 Minuten nach der Impfung beobachtet.

Potenzial für COVID-19 Eine Verbesserung der Krankheit wurde beobachtet Phase 1 schließt Teilnehmer mit wahrscheinlich vorherigem oder aktuellem COVID-19 aus. Im
Erweiterung. nach Impfung mit Atemwegen Phase 2/3, vorübergehende Verzögerungskriterien verschieben die Impfung von Teilnehmern m
Syncytial Virus (RSV), Katzen-Coronavirus, mögliche aktuelle klinische COVID-19. Alle Teilnehmer werden für verfolgt
und Dengue-Virus-Impfstoffe. SARS-CoV-2-Antigen-spezifischer Antikörper und SARS-CoV-2-Neutralisation
Titer und COVID-19-Krankheit, einschließlich Schweregradmarker.

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Studienverfahren

Die Teilnehmer müssen teilnehmen Ohne angemessene soziale Distanzierung und Pfizer wird mit Standorten zusammenarbeiten, um eine angemessene COVID-19-Prävention si
Gesundheitseinrichtungen während der globalen PSA gibt es ein Potenzial für erhöhte Strategie. Potenzielle COVID-19-Krankheitsbesuche können über Telemedizin durchgeführt w
SARS-CoV-2-Pandemie. Exposition gegenüber SARS-CoV-2. bei Bedarf ohne persönlichen Besuch beim Teilnehmer
einen Selbsttupfer durchführen.

Venenpunktion wird durchgeführt Es besteht die Gefahr von Blutungen, Blutergüssen, Nur entsprechend qualifiziertes Personal würde die Blutabnahme erhalten.
während des Studiums. Hämatombildung und Infektion an der
Venenpunktionsstelle.

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2.3.2. Nutzenbewertung
Zu den Vorteilen für einzelne Teilnehmer können gehören:

• Erhalt eines potenziell wirksamen COVID-19-Impfstoffs während einer globalen Pandemie

• Zugang zu COVID-19-Diagnose- und Antikörpertests

• Beitrag zur Forschung, um anderen in einer Zeit globaler Pandemie zu helfen

2.3.3. Gesamtnutzen / Risiko-Schlussfolgerung


Berücksichtigung der Maßnahmen zur Risikominimierung für die daran teilnehmenden Teilnehmer
Studie die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit BNT162 RNA-basierten COVID-19 identifiziert
Impfstoffe sind durch die erwarteten Vorteile gerechtfertigt, die gesunden Teilnehmern geboten werden können.

3. ZIELE, SCHÄTZUNGEN UND ENDPUNKTE


3.1. Für Phase 1
Ziele Schätzungen Endpunkte
Primär: Primär: Primär:
Beschreibung der Sicherheit und Verträglichkeit Bei Teilnehmern, die mindestens 1 Dosis erhalten • • Lokale Reaktionen (Schmerzen am
Profile von prophylaktischem BNT162 der Studienintervention, der Prozentsatz von Injektionsstelle, Rötung und
Impfstoffe bei gesunden Erwachsenen nach 1 oder 2Teilnehmer berichten: Schwellung)
Dosen • • Lokale Reaktionen für bis zu 7 Tage • • Systemische Ereignisse (Fieber, Müdigkeit,
nach jeder Dosis Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Erbrechen,
•• Systemische Ereignisse für bis zu 7 Tage Durchfall, neue oder verschlechterte Muskeln
nach jeder Dosis Schmerzen und neues oder verschlechtertes Gelenk
•• Unerwünschte Ereignisse (AEs) von Schmerzen)
Dosis 1 bis 1 Monat nach dem letzten • • AEs
Dosis •• SAEs
• Schwerwiegende Nebenwirkungen (SAEs) ab Dosis 1
bis 6 Monate nach der letzten Dosis

Darüber hinaus ist der Prozentsatz von Labor für Hämatologie und Chemie
Teilnehmer mit: Parameter in Abschnitt 10.2 beschrieben
•• Abnormale Hämatologie und
Chemielaborwerte 1 und
7 Tage nach Dosis 1; und 7 Tage
nach Dosis 2
•• Grading Verschiebungen in der Hämatologie und
Chemielaborbewertungen
zwischen dem Ausgangswert und 1 und 7 Tagen
nach Dosis 1; und vor Dosis 2
und 7 Tage nach Dosis 2

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Ziele Schätzungen Endpunkte


Sekundär: Sekundär: Sekundär:
Beschreibung der Immunantworten Bei Teilnehmern, die den Schlüssel einhalten
ausgelöst durch prophylaktisches BNT162 Protokollkriterien (auswertbar
Impfstoffe bei gesunden Erwachsenen nach 1 oder 2Teilnehmer) zum folgenden Zeitpunkt
Dosen Punkte nach Erhalt der Studie
Intervention: 7 und 21 Tage nach der Einnahme
1; 7 und 14 Tage und 1, 6, 12 und 24
Monate nach Dosis 2
•• Geometrische Mitteltiter (GMTs) bei SARS-CoV-2-Neutralisationstiter
zu jedem Zeitpunkt
•• Geometrischer mittlerer Faltenanstieg (GMFR)
von vor der Impfung zu jedem
nachfolgender Zeitpunkt danach
Impfung
•• Anteil der Teilnehmer
Erreichen eines ≥4-fachen Anstiegs von zuvor
Impfung zu jedem nachfolgenden
Zeitpunkt nach der Impfung

•• Geometrische mittlere Konzentrationen S1-bindende IgG-Spiegel und RBD-


(GMCs) zu jedem Zeitpunkt bindende IgG-Spiegel
•• GMFR von vor der ersten Dosis von
Studienintervention zu jedem
nachfolgender Zeitpunkt
•• Anteil der Teilnehmer
Erreichen eines ≥4-fachen Anstiegs von zuvor
Impfung zu jedem nachfolgenden
Zeitpunkt nach der Impfung

•• Geometrisches Mittelwertverhältnis (GMR), • • SARS-CoV-2-Neutralisationstiter


geschätzt durch das Verhältnis der
•• S1-bindende IgG-Spiegel
geometrisches Mittel von SARS-CoV-2
neutralisierende Titer zur Geometrie •• RBD-bindende IgG-Spiegel
Mittelwert der Bindungs-IgG-Spiegel bei
zu jedem Zeitpunkt

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3.2. Für Phase 2/3


Zieleein Schätzungen Endpunkte
Primäre Wirksamkeit
Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 bei den Teilnehmern Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
ohne Anzeichen einer Infektion vor Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT bei Teilnehmern mit
Impfung Intervention: Keine serologischen oder virologischen Beweise
100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv (bis zu 7 Tage nach Erhalt des letzten
Impfstoff gegen Placebo] Dosis) der vergangenen SARS-CoV-2-Infektion
Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 bei den Teilnehmern Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
mit und ohne Nachweis von Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT
Infektion vor der Impfung Intervention:
100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfstoff gegen Placebo]

Primäre Sicherheit
So definieren Sie das Sicherheitsprofil von Bei Teilnehmern, die mindestens 1 erhalten •• Lokale Reaktionen (Schmerzen am

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prophylaktisches BNT162b2 im ersten Dosis der Studienintervention, die Injektionsstelle, Rötung und
360 Teilnehmer randomisiert (Phase 2) Prozentsatz der teilnehmenden Teilnehmer: Schwellung)
•• Lokale Reaktionen für bis zu 7 Tage •• Systemische Ereignisse (Fieber, Müdigkeit,
nach jeder Dosis Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Erbrechen,
•• Systemische Ereignisse für bis zu 7 Tage Durchfall, neu oder verschlimmert
nach jeder Dosis Muskelschmerzen und neue oder
•• Nebenwirkungen von Dosis 1 bis 7 Tage danach verschlechterte Gelenkschmerzen)
die letzte Dosis •• AEs
•• SAEs von Dosis 1 bis 7 Tage •• SAEs
nach der letzten Dosis

So definieren Sie das Sicherheitsprofil von Bei Teilnehmern, die mindestens erhalten •• AEs
insgesamt prophylaktisches BNT162b2 1 Dosis Studienintervention, die •• SAEs
Teilnehmer randomisiert in Phase 2/3 Prozentsatz der teilnehmenden Teilnehmer: •• In einer Teilmenge von mindestens 6000
•• Lokale Reaktionen für bis zu 7 Tage Teilnehmer:
nach jeder Dosis o Lokale Reaktionen (Schmerzen am
•• Systemische Ereignisse für bis zu 7 Tage Injektionsstelle, Rötung und
nach jeder Dosis Schwellung)
•• Nebenwirkungen von Dosis 1 bis 1 Monat o Systemische Ereignisse (Fieber,
nach der letzten Dosis Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost,
•• SAEs von Dosis 1 bis 6 Monate Erbrechen, Durchfall, neu oder
nach der letzten Dosis verschlechterte Muskelschmerzen und
neue oder verschlimmerte Gelenkschmerzen)

Sekundäre Wirksamkeit
Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die Bestätigt schweres COVID-19
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Inzidenz pro 1000 Personenjahre von
bestätigte schweres COVID-19 in Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Follow-up bei Teilnehmern mit Nr
Teilnehmer ohne Nachweis von Erhalt der letzten Dosis der Studie serologische oder virologische Nachweise von
Infektion vor der Impfung Intervention: vergangene SARS-CoV-2-Infektion
100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfstoff gegen Placebo]

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Zieleein Schätzungen Endpunkte


Um die Wirksamkeit von zu bewerten Bei Teilnehmern, die die Bestätigt schweres COVID-19
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Inzidenz pro 1000 Personenjahre von
bestätigte schweres COVID-19 in Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach nachverfolgen
Teilnehmer mit und ohne Erhalt der letzten Dosis der Studie
Anzeichen einer Infektion vor Intervention:
Impfung 100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfstoff gegen Placebo]
Um die Wirksamkeit von zu beschreiben Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 (gemäß Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
die CDC-definierten Symptome) in Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT bei Teilnehmern mit
Teilnehmer ohne Nachweis von Intervention: Keine serologischen oder virologischen Beweise
Infektion vor der Impfung 100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv (bis zu 7 Tage nach Erhalt des letzten
Impfstoff gegen Placebo] Dosis) der vergangenen SARS-CoV-2-Infektion
Um die Wirksamkeit von zu beschreiben Bei Teilnehmern, die die COVID-19-Inzidenz pro 1000
prophylaktisches BNT162b2 gegen Schlüsselprotokollkriterien (auswertbar Personenjahre Follow-up basierend auf
bestätigte COVID-19 (gemäß Teilnehmer) mindestens 7 Tage danach Zentrallabor oder vor Ort
die CDC-definierten Symptome) in Erhalt der letzten Dosis der Studie bestätigte NAAT
Teilnehmer mit und ohne Intervention:
Anzeichen einer Infektion vor 100 × (1 - IRR) [Verhältnis von aktiv
Impfung Impfstoff gegen Placebo]
Erkundung
Um die Immunantwort zu bewerten GMC / GMT, GMFR und Prozentsatz •• S1-bindende IgG-Spiegel und / oder
im Laufe der Zeit zu prophylaktischen BNT162b2 von Teilnehmern mit Titern größer als RBD-bindende IgG-Spiegel
und Persistenz der Immunantwort definierte Schwelle (n) zu Studienbeginn und •• SARS-CoV-2-Neutralisationstiter
bei Teilnehmern mit und ohne 1, 6, 12 und 24 Monate danach
serologische oder virologische Nachweise von Abschluss der Impfung
SARS-CoV-2-Infektion vor
Impfung

Um die Immunantwort zu bewerten •• N-bindender Antikörper


(nicht-S) zu SARS-CoV-2 in
Teilnehmer mit und ohne
bestätigte COVID-19 während der
Studie
Beschreibung der serologischen Reaktionen •• S1-bindende IgG-Spiegel und / oder
in Fällen an den BNT-Impfstoffkandidaten RBD-bindende IgG-Spiegel
von: •• SARS-CoV-2-Neutralisationstiter
•• Bestätigtes COVID-19 •• N-bindender Antikörper
•• Bestätigt schweres COVID-19 •• SARS-CoV-2-Erkennung durch
•• SARS-CoV-2-Infektion ohne NAAT
bestätigte COVID-19
Um die Sicherheit zu beschreiben, •• Alle Sicherheit, Immunogenität und
Immunogenität und Wirksamkeit von Wirksamkeitsendpunkte beschrieben

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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
prophylaktisches BNT162b2 in über
Personen mit bestätigtem Stall
HIV-Krankheit
ein. HIV-positive Teilnehmer in Phase 3 werden nicht in die Analyse der Ziele einbezogen
Ausnahme des spezifischen Sondierungsziels.

Dieses Protokoll verwendet eine Gruppe interner Fallprüfer, um festzustellen, ob bestimmte


Von Forschern gemeldete Ereignisse erfüllen die Definition der krankheitsbedingten Wirksamkeitsendpunkte unter Verwendung von
vordefinierte Endpunktkriterien.

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Protokoll C4591001

Für diejenigen Nebenwirkungen, die als krankheitsbedingte Wirksamkeitsendpunkte behandelt werden (einschließlich
Tod) wird ein DMC während des gesamten Prozesses regelmäßig unblinde Überprüfungen durchführen
(siehe Abschnitt 9.6 ).

Jede AE, die von den internen Fallprüfern festgelegt wird, um die Endpunktkriterien NICHT zu erfüllen, ist
an die Untersuchungsstelle der Inzidenz zurückgemeldet. Anweisungen finden Sie in Abschnitt 8.3.1.1
darüber, wie eine solche UE, die die Kriterien für die Ernsthaftigkeit erfüllt, an Pfizer Safety gemeldet wird.

4. STUDIENDESIGN
4.1. Gesamtkonzept
Dies ist ein multizentrischer, multinationaler, randomisierter, placebokontrollierter Beobachter der Phase 1/2/3.
Blind-, Dosisfindungs-, Impfstoffkandidatenauswahl- und Wirksamkeitsstudie bei gesunden Personen.

Die Studie besteht aus 2 Teilen. Phase 1: Identifizierung der bevorzugten Impfstoffkandidaten und -dosis
Stufe (n); Phase 2/3: ein erweiterter Kohorten- und Wirksamkeitsteil. Diese Teile und der Fortschritt
dazwischen sind im Schema ( Abschnitt 1.2).

Die Studie wird die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität von 2 verschiedenen bewerten
SARS-CoV-2-RNA-Impfstoffkandidaten gegen COVID-19 und die Wirksamkeit von 1 Kandidaten:

• Als 2-Dosis-Zeitplan (durch 21 Tage getrennt);

• Bei verschiedenen Dosierungen in Phase 1;

• In 3 Altersgruppen (Phase 1: 18 bis 55 Jahre, 65 bis 85 Jahre; Phase 2/3: ≥16


Jahre [geschichtet als ≤55 oder> 55 Jahre]).

Abhängig von Sicherheits- und / oder Immunogenitätsdaten, die dabei generiert wurden
Studie oder die in Deutschland durchgeführte BioNTech-Studie (BNT162-01) ist es möglich, dass Gruppen
in Phase 1 kann mit der nächsthöheren Dosis begonnen werden, Gruppen können nicht gestartet werden, Gruppen können sein
vorzeitig beendet, und / oder Gruppen können mit Dosiswerten unter der niedrigsten angegebenen Dosis hinzugefügt werden
oder zwischen der niedrigsten und der höchsten angegebenen Dosis.

Die Studie ist als physisches Erscheinungsbild des Prüfimpfstoffs beobachterblind


Kandidaten und das Placebo können unterschiedlich sein. Der Teilnehmer, Prüfer, Studienkoordinator und
andere Mitarbeiter vor Ort werden geblendet. Am Studienort befinden sich nur die Spender / Administratoren
unblind.

Um eine schnelle Überprüfung der Daten in Echtzeit zu ermöglichen, sind die Sponsoren nicht für Impfstoffe blind
Zuteilung für die Teilnehmer in Phase 1.

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4.1.1. Phase 1
Jede Gruppe (Impfstoffkandidat / Dosisstufe / Altersgruppe) besteht aus 15 Teilnehmern;
12 Teilnehmer erhalten nach dem Zufallsprinzip einen aktiven Impfstoff und 3 ein Placebo.

Für jeden Impfstoffkandidaten / jede Dosisstufe / Altersgruppe gilt Folgendes:

• Zusätzliche Sicherheitsbewertungen (siehe Abschnitt 8.2)

• Kontrollierte Registrierung (nur für den ersten untersuchten Kandidaten und / oder die untersuchte Dosis erforderlich):

• Am ersten Tag können nicht mehr als 5 Teilnehmer (4 aktive, 1 Placebo) geimpft werden

• Die ersten 5 Teilnehmer müssen mindestens 4 Stunden lang von geblendeten Mitarbeitern vor Ort beobachtet werden
Impfung gegen akute Reaktionen

• Die Impfung der verbleibenden Teilnehmer beginnt frühestens nach 24 Stunden


nachdem der fünfte Teilnehmer seine Impfung erhalten hat

• Anwendung von Stoppregeln

• IRC-Überprüfung der Sicherheitsdaten, um die Eskalation auf die nächste Dosisstufe im Alter von 18 bis 18 Jahren zu bestimmen
Kohorte im Alter von 55 Jahren:

• Die Eskalation zwischen den Dosisstufen basiert auf einer IRC-Überprüfung von mindestens 7 Tagen
Sicherheitsdaten nach Dosis 1 in dieser Studie und / oder der BioNTech-Studie in
Deutschland (BNT162-01)

• Beachten Sie, dass, da beide Kandidaten auf derselben RNA-Plattform basieren, die Dosis
Die Eskalation für den zweiten untersuchten Kandidaten kann auf dem Sicherheitsprofil von basieren
Der erste untersuchte Kandidat wurde bei gleicher oder höherer Dosis als akzeptabel angesehen
Ebene durch das IRC

Gruppen von Teilnehmern im Alter von 65 bis 85 Jahren werden erst mit Sicherheitsdaten für die RNA gestartet
Plattform wurden als akzeptabel bei gleicher oder höherer Dosis in den 18- bis 18-Jährigen angesehen
55-jährige Alterskohorte des IRC.

In dieser Phase werden 13 Gruppen untersucht, was insgesamt 195 Teilnehmern entspricht.

Das IRC wählt 1 Impfstoffkandidaten aus, der in Phase 1 eine festgelegte Dosis pro Alter aufweist
Gruppe basierend auf der Induktion einer Immunantwort nach Dosis 2, einschließlich Neutralisation
Antikörper, von denen erwartet wird, dass sie mit dem Schutz gegen COVID-19 verbunden sind, z
Fortschreiten in Phase 2/3.

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Protokoll C4591001

4.1.2. Phase 2/3


Auf der Grundlage von Sicherheits- und / oder Immunogenitätsdaten, die im Verlauf dieser Studie erstellt wurden,
und / oder der in Deutschland durchgeführten BioNTech-Studie (BNT162-01) war 1 Impfstoffkandidat
ausgewählt, um mit Phase 2/3 fortzufahren. Die Teilnehmer dieser Phase sind ≥ 16 Jahre alt.
wie folgt geschichtet: 16 bis 55 Jahre oder> 55 Jahre. Es ist beabsichtigt, dass mindestens 40% von
Die Teilnehmer werden in der> 55-jährigen Schicht sein. Beginn jeder Altersschicht wird sein
basierend auf zufriedenstellenden Sicherheits- und Immunogenitätsdaten nach Dosis 2 im Alter von 18 bis 55 Jahren
und 65- bis 85-jährige Altersgruppen in Phase 1. Der Impfstoffkandidat ausgewählt für
Die Phase 2/3-Bewertung ist BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg.

Phase 2/3 ist ereignisgesteuert. Unter der Annahme einer echten VE-Rate von ≥ 60% nach dem letzten
Dosis des Prüfpräparats, ein Ziel von 164 primären Endpunktfällen bestätigt
COVID-19 aufgrund von SARS-CoV-2, das mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis des

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Primärserien des Kandidaten-Impfstoffs werden ausreichen, um 90% der Schlussfolgerung zu liefern
wahrer VE> 30% mit hoher Wahrscheinlichkeit. Die Gesamtzahl der Teilnehmer, die in Phase 2/3 eingeschrieben sind
kann abhängig von der Inzidenz von COVID-19 zum Zeitpunkt der Registrierung variieren, die wahr ist
zugrunde liegende VE und ein möglicher früher Stopp für Wirksamkeit oder Sinnlosigkeit.

Unter der Annahme einer COVID-19-Angriffsrate von 1,3% pro Jahr in der Placebo-Gruppe von 164
Primärendpunktfälle innerhalb von 6 Monaten, geschätzte 20% nicht wertvolle Rate und 1: 1
Randomisierung wird erwartet, dass der für Phase 2/3 ausgewählte BNT162b2-Impfstoffkandidat dies tut
umfassen ungefähr 21.999 Impfstoffempfänger. Dies ist die Anzahl der Teilnehmer
ursprünglich für Phase 2/3 vorgesehen und kann auf der Grundlage von Empfehlungen aus DMC-Analysen von angepasst werden
Fallakkumulation und Prozentsatz der Teilnehmer, die zu Studienbeginn seropositiv sind.
Abhängig von der Entwicklung der Pandemie ist es möglich, dass die COVID-19-Angriffsrate
kann viel höher sein, in welchem Fall eine schnellere Abgrenzung zu erwarten ist, was die
Der primäre Endpunkt der Studie muss viel früher bewertet werden.

Die ersten 360 Teilnehmer nahmen teil (180 zum aktiven Impfstoff und 180 zum Placebo, geschichtet)
gleichermaßen zwischen 18 und 55 Jahren und> 55 bis 85 Jahren) wird den Teil „Phase 2“ umfassen.
Sicherheitsdaten bis 7 Tage nach Dosis 2 und Immunogenitätsdaten bis 1 Monat danach
Dosis 2 dieser 360 Teilnehmer wird vom nicht blinden statistischen Team analysiert.
von der DMC geprüft und den zuständigen Aufsichtsbehörden zur Prüfung vorgelegt.
Die Anmeldung kann während dieses Zeitraums fortgesetzt werden und diese Teilnehmer werden in die
Wirksamkeitsbewertung im Abschnitt „Phase 3“ der Studie.

Es wird erwartet, dass die Teilnehmer maximal 26 Monate lang teilnehmen.


Die Dauer der Studienbeobachtung kann bei den in Phase 1 eingeschriebenen Teilnehmern kürzer sein
Dosierarme, die in Phase 2/3 nicht bewertet werden.

4.2. Wissenschaftliche Begründung für das Studiendesign


Eine zusätzliche Überwachung für COVID-19 wird im Rahmen der Studie durchgeführt
potenzielles Risiko einer Krankheitsverstärkung. Wenn bei einem Teilnehmer Symptome auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.13 , eine COVID-19-Krankheit und ein anschließender Genesungsbesuch werden auftreten. Im Rahmen
Bei diesen Besuchen werden Proben (Nasentupfer und Blut) für Antigen und Blut entnommen

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Antikörperbewertung sowie Aufzeichnung von COVID-19-bezogenen klinischen und Laboruntersuchungen


Informationen (einschließlich lokaler Diagnose).

Für BNT162-RNA-basiertes COVID-19 sind keine Daten zur menschlichen Reproduktionssicherheit verfügbar
Impfstoffe, aber es besteht kein Verdacht auf Teratogenität des Menschen aufgrund des beabsichtigten Mechanismus
der Wirkung der Verbindung. Daher die Verwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode
ist erforderlich (siehe Anhang 4).

4.3. Begründung für die Dosis


Aufgrund der Notwendigkeit einer schnellen Reaktion auf die neu aufgetretene COVID-19-Pandemie
Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um die Dosisauswahl und die Initiale experimentell zu validieren
Anfangsdosis. Daher die ursprünglich geplante Anfangsdosis von 10 µg (sowohl für BNT162b1 als auch für BNT162b1 und
BNT162b2) in dieser Studie basierte auf nichtklinischen Erfahrungen mit denselben kodierenden RNAs
andere virale Antigene (wie Influenza und HIV-Antigene). Die allgemeine Sicherheit und
Die Wirksamkeit von uRNA- und modRNA-Plattformen wurde in der Onkologie nachgewiesen
klinische Studien mit verschiedenen Verabreichungswegen (NCT02410733, NCT03871348). Dosen von
Bis zu 400 µg Gesamt-uRNA wurden iv als RNA-Lipoplex (RNA-LPX) und in Dosen verabreicht
von bis zu 1000 µg insgesamt nackter modRNA wurden intratumoral verabreicht, beide ohne
Anzeichen einer unvorhersehbaren Überstimulation des Immunsystems.

Basierend auf nichtklinischen Daten der RNA-Komponenten, mit anderen Liposomen oder in Verbindung
Mit den Lipidnanopartikeln, wie sie in dieser Studie klinisch getestet werden, wurde dies erwartet
Dosen im Bereich von 1 bis 5 µg wären immunogen und induzieren neutralisierende Antikörper;
Es wurde jedoch erwartet, dass wahrscheinlich 3- bis 10-fach höhere Dosen erforderlich sein würden, um a hervorzurufen
stärkere Antikörperantwort. Basierend auf früheren klinischen und nichtklinischen Erfahrungen war dies der Fall
erwartet, dass Dosen von bis zu 100 µg gut vertragen werden.

Aktualisierung im Rahmen der Protokolländerung 2: Vorläufige Erfahrungen in dieser Studie und der
Die in Deutschland durchgeführte BioNTech-Studie (BNT162-01) legt dies für Impfstoffkandidaten nahe
Basierend auf der modRNA-Plattform ist eine Dosis zwischen 30 µg und 100 µg gerechtfertigt
Erwägung. Daher ist für BNT162b1 und offiziell eine Dosis von 50 µg enthalten
BNT162b2.
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Aktualisierung im Rahmen der Protokolländerung 3: Daten aus dieser Studie verfügbar und
Für die BNT162-01-Studie in Deutschland wurde entschieden:

• Um die Impfstoffkandidaten BNT162a1 und BNT162c2 zu diesem Zeitpunkt nicht zu untersuchen, also diese
Kandidaten wurden aus dem Protokoll entfernt; und

• Die niedrigeren Dosiswerte von BNT162b1 und BNT162b2 müssen berücksichtigt werden. Daher a
Eine Dosis von 20 µg ist für beide Kandidaten formal enthalten.

Aktualisierung im Rahmen der Protokolländerung 4: Die 50-µg-Dosis für BNT162b1 und BNT162b2
wird entfernt und die 100-µg-Dosis für BNT162b2 wird entfernt; ähnliche Dosierungen von
BNT162b3 kann wie für BNT162b1 und BNT162b2 untersucht werden.

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Protokoll C4591001

Aktualisierung im Rahmen der Protokolländerung 5: Der für Phase 2/3 ausgewählte Impfstoffkandidat
Auswertung ist BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg. BNT162b3 wird nicht untersucht.

4.4. Definition des Studienendes


Ein Teilnehmer gilt als abgeschlossen, wenn er alle Phasen von abgeschlossen hat
die Studie, einschließlich des letzten Besuchs. Beachten Sie, dass Teilnehmer in Phase 1 in Gruppen eingeschrieben sind, die dies tun
Nicht mit Phase 2/3 fortfahren kann für weniger als 24 Monate (aber nicht weniger als) befolgt werden
6 Monate nach der letzten Impfung).

Das Ende der Studie ist definiert als das Datum des letzten Besuchs des letzten Studienteilnehmers.

5. STUDIENBEVÖLKERUNG
Diese Studie kann ihre Ziele nur erreichen, wenn geeignete Teilnehmer eingeschrieben sind. Das
Die folgenden Zulassungskriterien dienen zur Auswahl von Teilnehmern, für die die Teilnahme an der
Studie wird als angemessen angesehen. Alle relevanten medizinischen und nichtmedizinischen Zustände sollten sein
berücksichtigt bei der Entscheidung, ob ein bestimmter Teilnehmer dafür geeignet ist
Protokoll.

Voraussichtliche Genehmigung von Protokollabweichungen zu Einstellungskriterien und Einschreibungskriterien


Protokollverzicht oder Ausnahmen sind nicht zulässig.

5.1. Einschlusskriterien
Teilnehmer können nur dann an der Studie teilnehmen, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

Alter und Geschlecht:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer zwischen 18 und 55 Jahren, einschließlich und 65 und
85 Jahre einschließlich (Phase 1) oder ≥ 16 Jahre (Phase 2/3) bei Randomisierung.

• Beziehen auf Anhang 4 für Reproduktionskriterien für Männer (Abschnitt 10.4.1) und weiblich
( Abschnitt 10.4.2 ) Teilnehmer.

Art des Teilnehmers und Krankheitsmerkmale:

2. Teilnehmer, die bereit und in der Lage sind, alle geplanten Besuche einzuhalten, Impfung
Plan, Labortests, Überlegungen zum Lebensstil und andere Studienverfahren.

3. Gesunde Teilnehmer, die durch Anamnese, körperliche Untersuchung bestimmt werden


(falls erforderlich) und klinische Beurteilung des Prüfers, um für die Aufnahme in die
Studie.

Hinweis : Gesunde Teilnehmer mit bereits bestehender stabiler Krankheit, definiert als Krankheit nicht
Erfordernis einer signifikanten Änderung der Therapie oder des Krankenhausaufenthaltes zur Verschlechterung der Krankheit während
Die 6 Wochen vor der Einschreibung können eingeschlossen werden. Spezifische Kriterien für Teilnehmer der Phase 3

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mit bekannter stabiler Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-C-Virus
(HCV) oder Hepatitis B-Virus (HBV) finden Sie in Abschnitt 10.8.

4. Nur Phase 2/3: Teilnehmer, die nach Einschätzung des Prüfers einem höheren Risiko ausgesetzt sind
für den Erwerb von COVID-19 (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Nutzung von Massentransporten,
relevante demografische Daten und wichtige Arbeitskräfte an vorderster Front).

Einverständniserklärung:

5. Kann eine persönlich unterzeichnete Einverständniserklärung gemäß Anhang 1 abgeben , welche


beinhaltet die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen, die im ICD und in diesem aufgeführt sind
Protokoll.

5.2. Ausschlusskriterien
Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Krankheiten:

1. Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Erkrank
Suizidgedanken / -verhalten oder Laboranomalien, die das Studienrisiko erhöhen können
Teilnahme oder nach Einschätzung des Ermittlers den Teilnehmer für die
Studie.

2. Nur Phase 1 und 2: Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV),
Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV).

3. Vorgeschichte schwerer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einem Impfstoff und / oder einer schweren Allergie
Reaktion (z. B. Anaphylaxie) auf eine Komponente der Studienintervention (en).

4. Erhalt von Medikamenten zur Vorbeugung von COVID-19.

5. Frühere klinische oder mikrobiologische Diagnose von COVID-19.

6. Nur Phase 1: Personen mit hohem Risiko für schweres COVID-19, einschließlich Personen mit einem der folgenden
die folgenden Risikofaktoren:

• Hypertonie
• Diabetes Mellitus
• Chronische Lungenerkrankung
• Asthma
• Derzeitiges Dampfen oder Rauchen
• Chronisches Rauchen in der Vorgeschichte des Vorjahres
• Chronische Lebererkrankung

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• Chronische Nierenerkrankung im Stadium 3 oder schlechter (glomeruläre Filtrationsrate


<60 ml / min / 1,73 m 2 )
• Wohnhaft in einer langfristigen Einrichtung
• BMI> 30 kg / m 2
• Vorwegnahme der Notwendigkeit einer immunsuppressiven Behandlung innerhalb der nächsten 6 Monate

7. Nur Phase 1: Personen, die derzeit in Berufen mit hohem Expositionsrisiko arbeiten
SARS-CoV-2 (z. B. medizinisches Personal, Notfallpersonal).

8. Personen mit geschwächtem Immunsystem mit bekannter oder vermuteter Immunschwäche, z

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bestimmt durch Anamnese und / oder Labor / körperliche Untersuchung.
9. Nur Phase 1: Personen mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder einer aktiven Autoimmunerkrankung
Krankheit, die eine therapeutische Intervention erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemische oder
Hautlupus erythematodes, Autoimmunarthritis / rheumatoide Arthritis, Guillain-Barré
Syndrom, Multiple Sklerose, Sjögren-Syndrom, idiopathische Thrombozytopenie purpura,
Glomerulonephritis, Autoimmunthyreoiditis, Riesenzellarteriitis (temporale Arteritis),
Psoriasis und insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ 1).

10. Blutungsdiathese oder Zustand im Zusammenhang mit längerer Blutung, die in der
Meinung des Untersuchers, kontraindizieren intramuskuläre Injektion.

11. Frauen, die schwanger sind oder stillen.

Vorherige / Begleittherapie:

12. Vorherige Impfung mit einem Coronavirus-Impfstoff.

13. Personen, die eine Behandlung mit immunsuppressiver Therapie erhalten, einschließlich zytotoxischer
Mittel oder systemische Kortikosteroide, z. B. bei Krebs oder einer Autoimmunerkrankung, oder geplant
Empfang während der gesamten Studie. Wenn systemische Kortikosteroide kurz verabreicht wurden
Während der Laufzeit (<14 Tage) für die Behandlung einer akuten Krankheit sollten die Teilnehmer nicht eingeschrieben werden
die Studie, bis die Kortikosteroidtherapie mindestens 28 Tage zuvor abgebrochen wurde
Studieninterventionsverwaltung. Inhaliert / vernebelt (außer für Teilnehmer an
Phase 1 - siehe Ausschlusskriterium 14), intraartikulär, intrabursal oder topisch (Haut oder Augen)
Kortikosteroide sind erlaubt.

14. Nur Phase 1: Regelmäßiger Erhalt von inhalierten / vernebelten Kortikosteroiden.

15. Erhalt von Blut- / Plasmaprodukten oder Immunglobulin ab 60 Tagen vor der Studie
Interventionsverwaltung oder geplanter Empfang während der gesamten Studie.

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Vorherige / gleichzeitige klinische Studienerfahrung:

16. Teilnahme an anderen Studien mit Studienintervention innerhalb von 28 Tagen vor der Studie
Eintritt und / oder während der Studienteilnahme.

17. Frühere Teilnahme an anderen Studien mit lipidhaltigen Studieninterventionen


Nanopartikel.

Diagnostische Bewertungen:

18. Nur Phase 1: Positiver serologischer Test auf SARS-CoV-2 IgM- und / oder IgG-Antikörper bei
der Screening-Besuch.

19. Nur Phase 1: Jedes Labor für Screening-Hämatologie und / oder Blutchemie bewertet dies
erfüllt die Definition einer Anomalie ≥ Grad 1.

Hinweis: Mit Ausnahme von Bilirubin bei Teilnehmern mit stabilen Anomalien des Grades 1
(gemäß der Toxizitätsskala) kann nach Ermessen von als förderfähig angesehen werden
der Ermittler. (Hinweis: Eine „stabile“ Laboranomalie 1. Grades wird als Bericht definiert
von Grad 1 an einer anfänglichen Blutprobe, die bei wiederholten Tests an a ≤ Grad 1 bleibt
zweite Probe vom selben Teilnehmer.)

20. Nur Phase 1: Positiver Test auf HIV, Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis B.
Kernantikörper (HBc Abs) oder Hepatitis C-Virus-Antikörper (HCV Abs) beim Screening
Besuch.

21. Nur Phase 1: SARS-CoV-2 NAAT-positiver Nasentupfer innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt von
Studienintervention.

Sonstige Ausschlüsse:

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22. Mitarbeiter vor Ort oder Mitarbeiter von Pfizer / BioNTech, die direkt an der Durchführung von beteiligt sind
die Studie, das vom Prüfer anderweitig beaufsichtigte Standortpersonal und ihre jeweilige Familie
Mitglieder.

5.3. Überlegungen zum Lebensstil


5.3.1. Empfängnisverhütung
Der Ermittler oder sein Bevollmächtigter wird dies in Absprache mit dem Teilnehmer bestätigen
Der Teilnehmer hat eine geeignete Verhütungsmethode für den Einzelnen ausgewählt
Teilnehmer und seine Partner aus der zulässigen Liste der Verhütungsmethoden
(siehe Anhang 4, Abschnitt 10.4.4 ) und bestätigt, dass der Teilnehmer angewiesen wurde
seine konsequente und korrekte Verwendung. Zu den in derSoA , der Ermittler oder
Der Bevollmächtigte informiert den Teilnehmer über die Notwendigkeit einer hochwirksamen Empfängnisverhütung
konsequent und korrekt und dokumentieren das Gespräch und die Bestätigung des Teilnehmers in
die Teilnehmerkarte (Teilnehmer müssen ihre konsequente und korrekte Verwendung von mindestens 1 bestätigen

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der ausgewählten Verhütungsmethoden). Darüber hinaus wird der Ermittler oder Bevollmächtigte
Weisen Sie den Teilnehmer an, sofort anzurufen, wenn die ausgewählte Verhütungsmethode gewählt wurde
abgebrochen oder wenn eine Schwangerschaft bei der Teilnehmerin oder dem Partner bekannt ist oder vermutet wird.

5.4. Bildschirmfehler
Bildschirmfehler sind definiert als Teilnehmer, die jedoch der Teilnahme an der klinischen Studie zustimmen
werden anschließend nicht zufällig der Studienintervention zugeordnet. Ein minimaler Bildschirmsatz
Fehlerinformationen sind erforderlich, um eine transparente Meldung von Bildschirmfehler-Teilnehmern an zu gewährleisten
die Veröffentlichungsanforderungen von CONSORT erfüllen und auf behördliche Anfragen antworten
Behörden. Zu den minimalen Informationen gehören Demografie, Details zu Bildschirmfehlern und Berechtigung
Kriterien und alle SAE.

Personen, die die Kriterien für die Teilnahme an dieser Studie nicht erfüllen (Bildschirmfehler), können sein
erneut unter einer anderen Teilnehmernummer überprüft.

5.5. Kriterien für die vorübergehende Verzögerung der Einschreibung / Randomisierung / Studienintervention
Verwaltung
Die folgenden Bedingungen sind vorübergehend oder selbstlimitierend und ein Teilnehmer kann geimpft werden
Sobald die Bedingung (en) gelöst wurde / sind und keine anderen Ausschlusskriterien erfüllt sind.

1. Aktuelle fieberhafte Erkrankung (Körpertemperatur ≥ 100,4 ° F [≥ 38 ° C]) oder andere akute Erkrankung innerhalb
48 Stunden vor der Verabreichung der Studienintervention. Dies schließt aktuelle Symptome ein, die
könnte eine potenzielle COVID-19-Krankheit darstellen:

• neuer oder verstärkter Husten;

• Neue oder erhöhte Atemnot;

• Schüttelfrost;

• Neue oder erhöhte Muskelschmerzen;

• Neuer Geschmacks- / Geruchsverlust;

• Halsentzündung;

• Durchfall;

• Erbrechen.

2. Erhalt eines saisonalen oder pandemischen Influenza-Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen oder eines anderen
Nichtstudienimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienintervention.

3. Voraussichtlicher Erhalt eines saisonalen oder pandemischen Influenza-Impfstoffs innerhalb von 14 Tagen oder eines anderen
anderer Impfstoff ohne Studie innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung der Studienintervention.

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4. Erhalt von kurzfristigen (<14 Tage) systemischen Kortikosteroiden. Studienintervention


Die Verabreichung sollte verzögert werden, bis die systemische Anwendung von Kortikosteroiden eingestellt wurde
für mindestens 28 Tage. Inhaliert / vernebelt, intraartikulär, intrabursal oder topisch (Haut oder
Augen) Kortikosteroide sind erlaubt.

6. STUDIENINTERVENTION
Studienintervention ist definiert als jede Untersuchungsintervention (en), vermarktete Produkt (e),
Placebo, Medizinprodukt (e) oder Studienverfahren, die einer Studie verabreicht werden sollen
Teilnehmer gemäß Studienprotokoll.

In der Studie wird ein 2-Dosis-Zeitplan (durch 21 Tage getrennt) mit verschiedenen Dosierungen bewertet
Konzentrationen von 2 RNA-Impfstoffkandidaten zur aktiven Immunisierung gegen
COVID-19 in 3 Altersgruppen (18 bis 55 Jahre, 65 bis 85 Jahre und ≥ 16 Jahre)
Alter [geschichtet als ≤55 oder> 55 Jahre]).

Diese 2 Prüf-RNA-Impfstoffkandidaten mit Zusatz von Kochsalz-Placebo sind die


3 mögliche Studieninterventionen, die einem Studienteilnehmer verabreicht werden können:

• BNT162b1 (BNT162-RNA-LNP-Impfstoff unter Verwendung von modRNA und Kodierung der RBD):
10 ug, 20 ug, 30 ug, 100 ug

• BNT162b2 (BNT162-RNA-LNP-Impfstoff unter Verwendung von modRNA und Kodierung des P2 S):
10 µg, 20 µg, 30 µg

• Normale Kochsalzlösung (0,9% ige Natriumchloridlösung zur Injektion)

Der für die Bewertung der Phase 2/3 ausgewählte Impfstoffkandidat ist BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg.

6.1. Studienintervention (en) verwaltet


Interventionsname BNT162b1 BNT162b2 Kochsalzlösung Placebo
(BNT162 RNA-LNP (BNT162 RNA-LNP
Impfstoff unter Verwendung Impfstoff unter Verwendung
modRNA) modRNA)
Art Impfstoff Impfstoff Placebo
Dosisformulierung modRNA modRNA Normale Kochsalzlösung (0,9%
Natriumchloridlösung
zur Injektion)
Einheitsdosisstärke (n) 250 ug / 0,5 ml 250 ug / 0,5 ml N/A
Dosierungsstufe (n)ein 10-, 20-, 30-, 100-µg 10-, 20-, 30-µg N/A
Verabreichungsweg Intramuskuläre Injektion Intramuskuläre Injektion Intramuskuläre Injektion
Verwenden Experimental Experimental Placebo
IMP oder NIMP IMP IMP IMP
Beschaffung Zentral bereitgestellt von der Zentral bereitgestellt von der Zentral bereitgestellt von der
Sponsor Sponsor Sponsor
Verpackung und Etikettierung Studie Intervention wird sein Studienintervention wird sein Studienintervention wird sein
in einem Glasfläschchen als in einem Glasfläschchen als in einem Glas oder
Open-Label-Lieferung. Jeder Open-Label-Lieferung. Jeder Plastikfläschchen als offenes Etikett
Fläschchen wird gekennzeichnet alsFläschchen wird gekennzeichnet alsliefern. Jedes Fläschchen wird sein

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Interventionsname BNT162b1 BNT162b2 Kochsalzlösung Placebo


(BNT162 RNA-LNP (BNT162 RNA-LNP
Impfstoff unter Verwendung Impfstoff unter Verwendung
modRNA) modRNA)
pro Land erforderlich pro Land erforderlich gekennzeichnet nach Bedarf per
Anforderung Anforderung Länderanforderung
ein. Abhängig von Sicherheits- und / oder Immunogenitätsdaten, die im Verlauf dieser Studie generiert wurden, oder von
In einer in Deutschland durchgeführten BioNTech-Studie (BNT162-01) ist es möglich, dass Gruppen beim nächsten Mal gestartet werden
höchste Dosis, Gruppen können möglicherweise nicht gestartet werden, Gruppen können vorzeitig beendet werden und / oder Gruppen können hinzugefügt werden
mit Dosiswerten unter der niedrigsten angegebenen Dosis oder zwischen der niedrigsten und der höchsten angegebenen Dosis.

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Der für die Bewertung der Phase 2/3 ausgewählte Impfstoffkandidat ist BNT162b2 in einer Dosis von 30 µg.

6.1.1. Verwaltung
Die Teilnehmer erhalten bei jedem Impfbesuch eine randomisierte Dosis der Studienintervention
(Besuche 1 und 4 für Teilnehmer der Phase 1, Besuche 1 und 2 für Teilnehmer der Phase 2/3) in
gemäß der Studie SoA. Das zu verabreichende Volumen kann je nach Impfstoff variieren
Kandidat und Dosisstufe; Ausführliche Informationen finden Sie im IP-Handbuch.

Die Intervention der Studie sollte vorzugsweise intramuskulär in den Deltamuskel verabreicht werden
des nicht dominanten Arms von einem nicht blinden Administrator.

Standardimpfpraktiken müssen eingehalten werden und der Impfstoff darf nicht in Blut injiziert werden
Schiffe. Geeignete Medikamente und andere unterstützende Maßnahmen zur Behandlung einer Akut
Überempfindlichkeitsreaktionen sollten gemäß den lokalen Standardrichtlinien verfügbar sein
Impfpraktiken.

Die Verwaltung der Studieninterventionen sollte von einem entsprechend qualifizierten,


GCP-geschulter und impfstofferfahrener Mitarbeiter des Studienpersonals (z. B. Arzt, Krankenschwester,
Arzthelferin, Krankenpflegerin, Apothekerin oder Arzthelferin), wie von gestattet
lokale, staatliche und institutionelle Beratung.

Einzelheiten zur Verwaltung der Studienintervention werden auf dem CNI aufgezeichnet.

6.2. Vorbereitung / Handhabung / Lagerung / Rechenschaftspflicht


1. Der Prüfer oder Bevollmächtigte muss bestätigen, dass geeignete Temperaturbedingungen vorliegen
während des Transits für alle erhaltenen Studieninterventionen beibehalten werden und etwaige Unstimmigkeiten bestehen
vor Verwendung der Studienintervention gemeldet und behoben.

2. Nur Teilnehmer, die an der Studie teilnehmen, dürfen eine Studienintervention erhalten und nur
Autorisiertes Personal vor Ort kann Studieninterventionen liefern oder verwalten. Alle Studieninterventionen
muss an einem sicheren, umweltkontrollierten und überwachten Ort aufbewahrt werden (manuell oder
Bereich für automatisierte Aufzeichnung) gemäß den gekennzeichneten Lagerbedingungen mit Zugang
beschränkt auf den Ermittler und autorisiertes Personal vor Ort. Zumindest ein tägliches Minimum und
Maximale Temperaturen für alle Lagerorte am Standort müssen dokumentiert und verfügbar sein
auf Anfrage. Daten für arbeitsfreie Tage müssen das Minimum und das Maximum angeben

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Protokoll C4591001

Temperaturen, die zuvor für alle Lagerorte bei der Rückkehr zu dokumentiert wurden
Geschäft.

3. Abweichungen von den Lagerbedingungen des Studieninterventionsetiketts sind zu melden


Pfizer bei Entdeckung zusammen mit allen ergriffenen Maßnahmen. Die Seite sollte aktiv verfolgen
Optionen für die Rückführung der Studienintervention zu den in der
Kennzeichnung so schnell wie möglich. Sobald ein Ausflug identifiziert ist, muss die Studienintervention erfolgen
unter Quarantäne gestellt und erst verwendet werden, wenn Pfizer die Erlaubnis zur Nutzung der Studie erteilt hat
Intervention. Spezifische Details zur Definition eines Ausfluges und Informationen zum
Die Site sollte für jeden Ausflug Bericht erstatten. Die Site wird der Site im IP-Handbuch zur Verfügung gestellt.

4. Alle im SRSD angegebenen Lagerbedingungen werden durch die Lagerbedingungen ersetzt


auf dem Etikett angegeben.

5. Studieninterventionen sollten in ihren Originalbehältern aufbewahrt werden.

6. Die Lagerbedingungen der Studienintervention finden Sie im IP-Handbuch.

7. Der Ermittler, die Einrichtung oder der Leiter der medizinischen Einrichtung (falls zutreffend) ist
Verantwortlich für die Rechenschaftspflicht, den Abgleich und die Pflege der Aufzeichnungen
(dh Empfangs-, Abstimmungs- und endgültige Dispositionsaufzeichnungen), wie z. B. IPAL oder
vom Sponsor genehmigtes Äquivalent. Alle Studieninterventionen werden anhand einer Studie berücksichtigt
Form / Aufzeichnung der Interventionsverantwortung.

8. Weitere Hinweise und Informationen zur endgültigen Entsorgung nicht verwendeter Studieninterventionen
sind im IP-Handbuch enthalten. Jede Zerstörung muss angemessen dokumentiert werden. Wenn
Die Vernichtung darf am Ort des Ermittlers erfolgen, der Ermittler muss dafür sorgen
dass die Materialien in Übereinstimmung mit den geltenden Umweltvorschriften zerstört werden,

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institutionelle Politik und spezielle Anweisungen von Pfizer.

Benachrichtigen Sie den Sponsor innerhalb von 1 Werktag nach Feststellung einer Produktbeschwerde
Erkennung wie im IP-Handbuch beschrieben.

6.2.1. Vorbereitung und Abgabe

Anweisungen zur Vorbereitung der Studienintervention finden Sie im IP-Handbuch


Verwaltung. Studienintervention sollte von einem geeigneten vorbereitet und abgegeben werden
qualifizierter und erfahrener Mitarbeiter des Studienpersonals (z. B. Arzt, Krankenschwester, Arzt)
Assistent, Krankenpfleger, Apothekenassistent / -techniker oder Apotheker), wie von gestattet
lokale, staatliche und institutionelle Beratung. Ein zweiter Mitarbeiter überprüft die Abgabe.

Studienintervention und Placebo werden von qualifiziertem, nicht blindem Personal vor Ort vorbereitet
gemäß IP-Handbuch. Die Studienintervention wird so durchgeführt, dass
Stellen Sie sicher, dass die Teilnehmer blind bleiben.

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Protokoll C4591001

6.3. Maßnahmen zur Minimierung der Verzerrung: Randomisierung und Verblindung


6.3.1. Zuordnung zur Studienintervention

Die Zuordnung (Randomisierung) der Teilnehmer zu Impfstoffgruppen erfolgt unter Verwendung von
ein IRT-System (IWR). Das Personal vor Ort (Studienkoordinator oder benannter Beauftragter) wird
erforderlich, um Informationen einzugeben oder auszuwählen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Benutzer-ID und
Passwort, die Protokollnummer und die Teilnehmernummer. Das Personal vor Ort wird dann sein
mit einer Impfstoffzuordnung und Randomisierungsnummer versehen. Das IRT-System wird
Geben Sie einen Bestätigungsbericht mit der Teilnehmernummer, der Randomisierungsnummer und
Zuweisung der Studienintervention zugewiesen. Der Bestätigungsbericht muss auf der Website gespeichert sein
Dateien.

Das studienspezifische IRT-Referenzhandbuch und das IP-Handbuch enthalten die Kontaktinformationen


und weitere Details zur Verwendung des IRT-Systems.

6.3.2. Verblendung des Baustellenpersonals


In dieser vom Beobachter verblindeten Studie erhielt, lagerte, gab, bereitete und bereitete das Studienpersonal
Die Verwaltung der Studieninterventionen wird nicht verblindet sein. Alle anderen Studien- und Standortmitarbeiter,
einschließlich des Ermittlers, des Ermittlungspersonals und der Teilnehmer wird für das Studium geblendet
Interventionsaufgaben. Insbesondere die Personen, die die Sicherheit der Teilnehmer bewerten, werden
geblendet sein. Weil die BNT162-RNA-basierten COVID-19-Impfstoffkandidaten und das Placebo
unterscheiden sich in der physischen Erscheinung, werden die Studieninterventionsspritzen in a verabreicht
Art und Weise, die die Studienteilnehmer daran hindert, den Interventionstyp der Studie basierend zu identifizieren
auf sein Aussehen.

Die Verantwortung des nicht blinden Spenders und Administrators muss einem übertragen werden
Einzelpersonen oder Einzelpersonen, die nicht an der Bewertung von Studienteilnehmern teilnehmen.
Kontakt zwischen dem nicht blinden Spender und den Studienteilnehmern und dem nicht blinden Administrator
und Studienteilnehmer sollten auf ein Minimum beschränkt werden. Das verbleibende Baustellenpersonal darf nicht
Studieninterventionsaufgaben kennen.

6.3.3. Blendung des Sponsors


Um eine schnelle Überprüfung der Daten in Echtzeit zu ermöglichen, sind die Sponsoren nicht für das Studium blind
Interventionszuweisung für die Teilnehmer in Phase 1. Die Mehrheit der Sponsoren wird sein
blind, um die Interventionszuweisung in Phase 2/3 zu untersuchen. Alle Labortestmitarbeiter
Die Durchführung von Serologietests bleibt für die zugewiesene / erhaltene Studienintervention blind
während der gesamten Studie. Die folgenden Sponsoren, die keinen Anteil an den Blinden haben werden
Die Durchführung der Studie wird in Phase 2/3 nicht verblindet sein (weitere Einzelheiten werden in den Daten angegeben
Blindplan):

• Die Mitglieder des Studienteams, die an der Sicherstellung der Protokollanforderungen für beteiligt sind
Vorbereitung, Handhabung, Zuteilung und Verwaltung von Studieninterventionen werden am durchgeführt
Die Website wird für die Dauer der Studie nicht geblendet (z. B. nicht blinder Studienmanager,
nicht blinder klinischer wissenschaftlicher Mitarbeiter).

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Protokoll C4591001

• Unblinde Kliniker, die keine direkten Mitglieder des Studienteams sind und dies nicht tun werden
Nehmen Sie an anderen studienbezogenen Aktivitäten teil und überprüfen Sie das nicht blinde Protokoll
Abweichungen.

• Ein nicht blindes Team, das Interaktionen mit und Analysen für das DMC unterstützt
(siehe Abschnitt 9.6 ) . Dies umfasst einen Statistiker, Programmierer und einen Mediziner
Überwachen Sie, wer Fälle von schwerem COVID-19 nach Erhalt überprüft und überprüft
UE mindestens wöchentlich für zusätzliche potenzielle Fälle von schwerem COVID-19
(siehe Abschnitt 8.2.3 ).

• Ein nicht blindes Einreichungsteam ist für die Erstellung nicht blinder Analysen verantwortlich
Dokumente zur Unterstützung regulatorischer Aktivitäten, die möglicherweise während der Studie erforderlich sind
laufend. Alle statistischen Analysen, die während der laufenden Studie an Daten der Phase 2/3 durchgeführt wurden,
die die DMC nicht unterstützen, werden von diesem Team durchgeführt. Dieses Team wird nicht
Zugang zu nicht blinden COVID-19-Fällen haben, es sei denn, die Wirksamkeit wird in einer Zwischenzeit erreicht
Analyse oder die endgültige Analyse, wie von der DMC bestimmt.

6.3.4. Die Blinden brechen


Das IRT wird mit Blind-Breaking-Anweisungen programmiert. Im Notfall kann die
Der Prüfer trägt die alleinige Verantwortung für die Feststellung, ob die Studie eines Teilnehmers nicht blind ist
Interventionszuordnung ist gewährleistet. Die Sicherheit der Teilnehmer muss immer an erster Stelle stehen
Berücksichtigung bei einer solchen Feststellung. Wenn der Ermittler entscheidet, dass die Entblindung ist
Gewährleistet sollte der Ermittler alle Anstrengungen unternehmen, um den Sponsor vorher zu kontaktieren
Entblindung der Impfstoffzuweisung eines Teilnehmers, es sei denn, dies könnte die weitere Verwaltung von verzögern
der Teilnehmer. Wenn die Impfstoffzuweisung eines Teilnehmers nicht verblindet ist, muss dies der Sponsor sein
innerhalb von 24 Stunden nach dem Brechen der Jalousie benachrichtigt. Das Datum und der Grund, warum der Blinde war
defekt muss in der Quelldokumentation und CRF vermerkt werden.

Das studienspezifische IRT-Referenzhandbuch und das IP-Handbuch enthalten die Kontaktinformationen


und weitere Details zur Verwendung des IRT-Systems.

6.4. Einhaltung der Studienintervention


Wenn die Teilnehmer vor Ort dosiert werden, erhalten sie eine Studienintervention direkt von der
Ermittler oder Bevollmächtigter unter ärztlicher Aufsicht. Datum und Uhrzeit jeder Dosis
In der Klinik verabreichte Dokumente werden in den Quelldokumenten und im CNI aufgezeichnet.
Die Dosis der Studienintervention und die Identifizierung der Studienteilnehmer werden am bestätigt
Zeitpunkt der Dosierung durch einen anderen Mitarbeiter des Studienortes als die Person, die die
Studienintervention.

6.5. Begleittherapie
Die folgenden Begleitmedikamente und Impfungen werden im CNI erfasst:

• Alle Impfungen, die 28 Tage vor Studienbeginn bis zum 6. Monat erhalten wurden
Follow-up-Besuch (Besuch 8 für Teilnehmer der Phase 1 und Besuch 4 für Teilnehmer der Phase 2/3).

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Protokoll C4591001

• Verbotene Medikamente, die in Abschnitt 6.5.1 aufgeführt sind, werden aufgezeichnet, einschließlich Start und Stopp
Datum, Name des Medikaments, Dosis, Einheit, Route und Häufigkeit.

• Für Teilnehmer, die in Phase 1 eingeschrieben sind, sind alle aktuellen Medikamente zu Studienbeginn verfügbar
aufgezeichnet, einschließlich Startdatum, Name des Medikaments, Dosis, Einheit, Route und Häufigkeit.

6.5.1. Während der Studie verboten


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Der Erhalt der folgenden Impfstoffe und Medikamente während der unten aufgeführten Zeiträume kann
einen Teilnehmer ab diesem Zeitpunkt von der Protokollanalyse ausschließen und möglicherweise
verlangen, dass Impfungen bei diesem Teilnehmer abgebrochen werden; Es wird jedoch erwartet, dass die
Der Teilnehmer würde nicht aus der Studie zurückgezogen (siehe Abschnitt 7). Medikamente sollten nicht
zurückgehalten werden, wenn dies für die medizinische Versorgung eines Teilnehmers erforderlich ist.

Sofern dies nicht als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten keine anderen Impfstoffe als Studieninterventionen verwendet werden
innerhalb von 28 Tagen vor und 28 Tagen nach jeder Studienimpfung verabreicht. Eine Ausnahme
dazu kann der saisonale und pandemische Influenza-Impfstoff mindestens 14 Tage nach oder verabreicht werden
mindestens 14 Tage vor der Verabreichung der Studienintervention.

Erhalt einer chronischen systemischen Behandlung mit bekannten Immunsuppressiva oder


Strahlentherapie innerhalb von 60 Tagen vor der Aufnahme bis zum Abschluss der Studie.

Der Erhalt von systemischen Kortikosteroiden (≥ 20 mg / Tag Prednison oder Äquivalent) für ≥ 14 Tage beträgt
Ab 28 Tagen vor der Anmeldung für Besuch 7 für Teilnehmer der Phase 1 und für Besuch 3 für Besuch 3 verboten
Teilnehmer der Phase 2/3).

Erhalt von inhalierten / vernebelten Kortikosteroiden ab 28 Tagen vor der Registrierung für Besuch 7
(1-monatiger Follow-up-Besuch) für Teilnehmer der Phase 1.

Erhalt von Blut- / Plasmaprodukten oder Immunglobulinen innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung
durch Abschluss der Studie.

Erhalt eines anderen (nicht untersuchten) Coronavirus-Impfstoffs jederzeit vor oder während der Studie
Teilnahme ist verboten.

Prophylaktische Antipyretika und andere Schmerzmittel zur Vorbeugung von Symptomen im Zusammenhang mit
Studieninterventionsverwaltung ist nicht zulässig. Wenn jedoch ein Teilnehmer eine nimmt
Medikamente für eine andere Erkrankung, auch wenn sie fiebersenkende oder schmerzlindernde Eigenschaften haben können,
Es sollte nicht vor der Studienimpfung zurückgehalten werden.

6.5.2. Während des Studiums zulässig


Die Verwendung von Antipyretika und anderen Schmerzmitteln zur Behandlung der mit der Studie verbundenen Symptome
Interventionsverwaltung oder laufende Bedingungen sind zulässig.

Andere Medikamente als die in verboten Abschnitt 6.5.1 erforderlich für die Behandlung von
bereits bestehende stabile Bedingungen sind zulässig.

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Protokoll C4591001

Inhaliert (außer bei Teilnehmern der Phase 1 - siehe Abschnitt 6.5.1 ) , topische oder lokalisierte Injektionen von
Kortikosteroide (z. B. intraartikuläre oder intrabursale Verabreichung) sind zulässig.

6.6. Dosisänderung
Dieses Protokoll ermöglicht eine gewisse Änderung der Impfstoffdosis für einzelne Teilnehmer und / oder der Dosis
Gruppen aus dem aktuell umrissenen Dosierungsplan. Aus Gründen der Reaktogenität
Verträglichkeit oder Sicherheit Das IRC kann empfehlen, die zweite Dosis der Studie zu reduzieren
Intervention und / oder Verlängerung des Intervalls zwischen den Dosen.

6.7. Intervention nach Studienende


Am Ende der Studie wird den Studienteilnehmern keine Intervention angeboten.

7. EINSTELLUNG DER STUDIENINTERVENTION UND DES TEILNEHMERS


EINSTELLUNG / RÜCKZUG
7.1. Abbruch der Studienintervention
In seltenen Fällen kann es erforderlich sein, dass ein Teilnehmer das Studium dauerhaft abbricht
Intervention (endgültiger Abbruch). Gründe für den endgültigen Abbruch des Studiums
Die Intervention kann Folgendes umfassen: UE; Teilnehmeranfrage; Ermittleranfrage;
Schwangerschaft; Protokollabweichung (einschließlich der Nichterfüllung aller Einschlusskriterien oder
1 oder mehrere Ausschlusskriterien erfüllen). Beachten Sie, dass ein positives SARS-CoV-2 NAAT-Ergebnis erzielt wird
ohne Symptome sollte nicht zum Abbruch der Studienintervention führen.

Beachten Sie, dass der Abbruch der Studienintervention keinen Rückzug aus der Studie darstellt.
Nach den Schätzungen der Studie wird der Teilnehmer, wenn die Intervention der Studie endgültig abgebrochen wird, dies tun
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verbleiben in der Studie, um auf Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit bewertet zu werden. Siehe die SoA
für Daten, die zum Zeitpunkt des Abbruchs der Studienintervention und des Follow-up für zu sammeln sind
alle weiteren Bewertungen, die abgeschlossen werden müssen.

Im Falle eines Abbruchs der Studienintervention muss dies auf dem Dokument dokumentiert werden
angemessenes CNI / in den medizinischen Unterlagen, ob der Teilnehmer weiter abbricht
Erhalt der Studienintervention oder auch aus Studienverfahren, Follow-up der Nachbehandlungsstudie,
und / oder zukünftige Sammlung zusätzlicher Informationen.

7.2. Abbruch / Rücktritt der Teilnehmer von der Studie


Ein Teilnehmer kann auf eigenen Wunsch jederzeit von der Studie zurücktreten. Gründe für
Der Abbruch der Studie kann Folgendes umfassen:

• weitere Nachverfolgung abgelehnt;


• Für die Nachverfolgung verloren;
• Tod;
• Studie vom Sponsor beendet;
• UE;

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Protokoll C4591001

• Teilnehmeranfrage;
• Ermittleranfrage;
• Protokollabweichung.

Wenn ein Teilnehmer nicht zu einem geplanten Besuch zurückkehrt, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um Kontakt aufzunehmen
der Teilnehmer. Alle Versuche, den Teilnehmer zu kontaktieren und Informationen während erhalten
Kontaktversuche müssen im Quelldokument des Teilnehmers dokumentiert werden. In irgendeiner
Unter diesen Umständen sollten nach Möglichkeit alle Anstrengungen unternommen werden, um das Ergebnis der Teilnehmer zu dokumentieren.

Der Ermittler oder sein Bevollmächtigter sollte den Grund für den Rückzug im CRF erfassen
für alle Teilnehmer.

Wenn sich ein Teilnehmer aus der Studie zurückzieht, kann er die Vernichtung aller verbleibenden Personen beantragen
Proben entnommen und nicht getestet, und der Prüfer muss solche Anfragen in der
Aufzeichnungen der Standortstudie und Benachrichtigung des Sponsors entsprechend.

Wenn der Teilnehmer von der Studie zurücktritt und auch die Einwilligung widerruft (siehe Abschnitt 7.2.1 )
Für die Offenlegung zukünftiger Informationen sollten keine weiteren Bewertungen durchgeführt werden und nein
zusätzliche Daten sollten gesammelt werden. Der Sponsor kann Daten behalten und weiterhin verwenden
vor einem solchen Widerruf der Einwilligung gesammelt.

Ein Mangel an Abschluss aller oder eines der Widerrufs- / vorzeitigen Kündigungsverfahren wird nicht sein
als Protokollabweichungen angesehen, solange die Sicherheit des Teilnehmers gewahrt bleibt.

7.2.1. Widerruf der Zustimmung


Teilnehmer, die den Erhalt der Studienintervention beantragen, bleiben in der Studie
und muss weiterhin für protokollspezifische Folgeverfahren befolgt werden. Das einzige
Eine Ausnahme bildet der Fall, wenn ein Teilnehmer die Einwilligung für weitere Kontakte ausdrücklich widerruft
mit ihm oder ihr oder Personen, die zuvor vom Teilnehmer dazu ermächtigt wurden
Information. Die Teilnehmer sollten den Ermittler schriftlich über die Entscheidung informieren
die Einwilligung aus zukünftigen Folgemaßnahmen nach Möglichkeit widerrufen. Der Widerruf der Einwilligung
sollte in den medizinischen Unterlagen des Prüfers ausführlich erläutert werden, ob die
Der Rückzug erfolgt nur durch weiteren Erhalt der Studienintervention oder auch durch Studienverfahren
und / oder Follow-up der Nachbehandlungsstudie und auf der entsprechenden CRF-Seite eingetragen. In der Veranstaltung
Dieser Vitalstatus (ob der Teilnehmer lebt oder tot ist) wird öffentlich gemessen
Die verfügbaren Informationen sollten verwendet werden, um den Vitalstatus nur nach entsprechender Anweisung zu bestimmen
in Übereinstimmung mit den örtlichen Gesetzen.

7.3. Verloren für Follow-up


Ein Teilnehmer gilt als verloren, wenn er wiederholt nicht zurückkehrt
geplante Besuche und kann vom Studienort nicht kontaktiert werden.

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Die folgenden Maßnahmen müssen ergriffen werden, wenn ein Teilnehmer nicht an einem erforderlichen Studienbesuch teilnimmt:

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• Die Site muss versuchen, den Teilnehmer zu kontaktieren und den verpassten Besuch so schnell wie möglich neu zu planen
möglich und beraten den Teilnehmer über die Wichtigkeit der Aufrechterhaltung des zugewiesenen Besuchs
Planen Sie und stellen Sie fest, ob der Teilnehmer dies wünscht und / oder fortsetzen möchte
die Studium;

• Bevor ein Teilnehmer für die Nachverfolgung als verloren gilt, muss der Ermittler oder Beauftragte dies tun
jede Anstrengung, um wieder Kontakt mit dem Teilnehmer aufzunehmen (wo möglich 3 Telefonanrufe und,
ggf. einen beglaubigten Brief an die letzte bekannte Postanschrift des Teilnehmers oder vor Ort
äquivalente Methoden). Diese Kontaktversuche sollten im Teilnehmer dokumentiert werden
Krankenakte;

• Sollte der Teilnehmer weiterhin nicht erreichbar sein, wird davon ausgegangen, dass er / sie dies getan hat
aus der Studie zurückgezogen.

8. STUDIENBEWERTUNGEN UND VERFAHREN


Der Ermittler (oder ein geeigneter Delegierter vor Ort) muss ein unterschriebenes und erhalten
datierte ICD vor Durchführung studienspezifischer Verfahren.

Das vollständige Geburtsdatum wird erfasst, um die Immunantwort und Sicherheit kritisch zu bewerten
Profil nach Alter.

Die Studienabläufe und ihr Zeitpunkt sind in der SoA. Protokollverzicht oder
Ausnahmen sind nicht zulässig.

Sicherheitsfragen sollten sofort nach dem Auftreten oder mit dem Sponsor besprochen werden
Bewusstsein, um zu bestimmen, ob der Teilnehmer das Studium fortsetzen oder abbrechen soll
Intervention.

Einhaltung der Anforderungen an das Studiendesign, einschließlich der in der SoA festgelegten , ist bedeutsam
und für das Studium erforderlich.

Alle Screening-Bewertungen müssen abgeschlossen und überprüft werden, um dieses Potenzial zu bestätigen
Die Teilnehmer erfüllen alle Zulassungskriterien. Der Prüfer führt ein Screening-Protokoll zu
Notieren Sie die Details aller gescreenten Teilnehmer und bestätigen Sie die Berechtigung oder notieren Sie die Gründe dafür
Screening-Fehler, falls zutreffend.

Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um sicherzustellen, dass protokollpflichtige Tests und Verfahren durchgeführt werden
wie beschrieben abgeschlossen. Es wird jedoch davon ausgegangen, dass dies von Zeit zu Zeit der Fall sein kann
Umstände außerhalb der Kontrolle des Ermittlers, die eine Durchführung unmöglich machen können
der Test. In diesen Fällen muss der Prüfer alle erforderlichen Maßnahmen ergreifen, um die Sicherheit und Sicherheit zu gewährleisten
Wohlbefinden des Teilnehmers. Wenn ein protokollpflichtiger Test nicht durchgeführt werden kann, wird der
Der Prüfer dokumentiert den Grund für den versäumten Test sowie alle Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen
Maßnahmen, die er oder sie ergriffen hat, um sicherzustellen, dass die erforderlichen Prozesse eingehalten werden, sobald
möglich. Das Studienteam muss rechtzeitig über diese Vorfälle informiert werden.

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Protokoll C4591001

Für Proben, die gesammelt und versendet werden, detaillierte Sammlung, Verarbeitung, Lagerung und
Versandanweisungen und Kontaktinformationen werden dem Prüfer vor Ort zur Verfügung gestellt
zur Einleitung der Studie.

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Das Gesamtvolumen der Blutentnahme für einzelne Teilnehmer dieser Studie ist ungefähr gestiegen
bis 515 ml für Teilnehmer an Phase 1 und ungefähr bis zu 110 ml für Phase 2/3
Teilnehmer. Zusätzlich werden 20 ml Blut bei einem ungeplanten Genesungsbesuch entnommen
Zu jedem Zeitpunkt entwickelt ein Teilnehmer respiratorische Symptome, die auf ein potenzielles COVID-19 hinweisen
Infektion. Ausgewählte Teilnehmer der Phase 1 werden außerdem gebeten, zusätzliches Blut bereitzustellen
Probe von ungefähr 170 ml bei Besuch 5, 6 oder 7. Diese Teilnehmer würden
Daher muss das Gesamtvolumen der Blutentnahme während des 24-monatigen Untersuchungszeitraums 700 ml betragen.
Andere zusätzliche Blutproben können zu Sicherheitsbewertungen zu den von angegebenen Zeiten entnommen werden
Pfizer, vorausgesetzt, das während der Studie entnommene Gesamtvolumen überschreitet während keiner Studie 550 ml
Zeitraum von 60 aufeinander folgenden Tagen.

8.1. Wirksamkeits- und / oder Immunogenitätsbewertungen


Die Wirksamkeit wird während der gesamten Beteiligung eines Teilnehmers an der Studie durch bewertet
Überwachung auf mögliche Fälle von COVID-19. Wenn sich ein Teilnehmer zu irgendeinem Zeitpunkt akut entwickelt
Atemwegserkrankungen (siehe Abschnitt 8.13 ) , für die Zwecke der Studie wird er oder sie sein
möglicherweise COVID-19-Krankheit. 9 Unter diesen Umständen der Teilnehmer
Sollte die Website kontaktiert werden, sollte ein persönlicher oder telemedizinischer Besuch stattfinden, und Bewertungen sollten durchgeführt wer
durchgeführt werden wie in der angegeben SoA. Die Bewertungen umfassen eine Nase (Midturbinate)
Tupfer, der in einem Zentrallabor mit einer reversen Transkriptionspolymerase getestet wird
Kettenreaktionstest (RT-PCR) (Cepheid; FDA-Zulassung gemäß EUA) oder ein anderes Äquivalent
Test auf Basis der Nukleinsäureamplifikation (dh NAAT) zum Nachweis von SARS-CoV-2. Und dazu,
klinische Informationen und Ergebnisse von lokalen Standard-of-Care-Tests (wie in beschrieben) Abschnitt 8.13)
wird bewertet. Ein lokales NAAT-Ergebnis wird als akzeptabel angesehen, wenn es erhalten wurde mit:

• Ein von der FDA zugelassener Test (einschließlich der Genehmigung zur Verwendung im Notfall); oder

• Ein Assay, der nicht von der FDA zugelassen ist, aber in einem Labor durchgeführt wurde, das derzeit durchgeführt wird
CLIA-zertifiziert; oder

• Ein Assay, der von einem Labor durchgeführt wurde, das gemäß der Norm ISO 15189 von a
nationale oder regionale Akkreditierungsstelle.

Zwei Definitionen von SARS-CoV-2-bezogenen Fällen und SARS-CoV-2-bezogenen schweren Fällen werden
berücksichtigt werden (für beide ist das Datum des Beginns des Falls das Datum, an dem die Symptome zuerst auftraten
vom Teilnehmer erlebt):

• Bestätigtes COVID-19: Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Symptome und
SARS-CoV-2 NAAT positiv während oder innerhalb von 4 Tagen vor oder nach dem Symptom
Zeitraum, entweder im Zentrallabor oder in einer örtlichen Testeinrichtung (unter Verwendung eines akzeptablen
Prüfung):

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Protokoll C4591001

• Fieber;

• neuer oder verstärkter Husten;

• Neue oder erhöhte Atemnot;

• Schüttelfrost;

• Neue oder erhöhte Muskelschmerzen;

• neuer Geschmacks- oder Geruchsverlust;

• Halsentzündung;

• Durchfall;

• Erbrechen.

Die zweite Definition, die aktualisiert werden kann, wenn mehr über COVID-19 erfahren wird, wird
Schließen Sie die folgenden zusätzlichen Symptome ein, die von der CDC definiert wurden (aufgeführt unter
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html):

• Müdigkeit;

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• Kopfschmerzen;

• verstopfte Nase oder laufende Nase;

• Übelkeit.

• Bestätigtes schweres COVID-19: Bestätigtes COVID-19 und Vorhandensein von mindestens 1 der
Folgendes:

• Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (RR ≥ 30 Atemzüge pro Minute,
HR ≥ 125 Schläge pro Minute, SpO 2 ≤ 93% der Raumluft auf Meereshöhe oder PaO 2 / FiO 2
<300 mm Hg);

• Atemversagen (definiert als Bedarf an Sauerstoff mit hohem Durchfluss, nichtinvasive Beatmung,
mechanische Beatmung oder ECMO);

• Anzeichen eines Schocks (SBP <90 mm Hg, DBP <60 mm Hg oder Vasopressoren erforderlich);

• Signifikante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Dysfunktion *;

• Aufnahme auf eine Intensivstation;

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Protokoll C4591001

• Tod.

Das DMC kann eine Änderung der Definition der schweren Krankheit gemäß empfehlen
aufkommende Informationen.

* Drei verblindete Fallprüfer (medizinisch qualifizierte Pfizer-Mitarbeiter) prüfen alle


potenzielle COVID-19-Krankheitsereignisse. Wenn ein NAAT-bestätigter Fall in Phase 2/3 vorliegt
Die schwerwiegenden Daten werden nur aufgrund dieses Kriteriums als schwerwiegend eingestuft oder nicht
von den Fallprüfern überprüft, um festzustellen, ob das Kriterium erfüllt ist; die Mehrheitsmeinung
wird sich durchsetzen.

Zusätzlich wird eine serologische Definition für Teilnehmer ohne klinische Präsentation verwendet
von COVID-19:

• Bestätigte Serokonversion zu SARS-CoV-2 ohne bestätigtes COVID-19: positiv


N-bindender Antikörper führt zu einem Teilnehmer mit einem vorherigen negativen N-bindenden Antikörperergebnis

Serumproben werden für Immunogenitätstests bei den in der SoA.


Die folgenden Assays werden durchgeführt:

• SARS-CoV-2-Neutralisationstest

• S1-Bindungs-IgG-Level-Assay

• RBD-bindender IgG-Level-Assay

• N-bindender Antikörpertest

Beachten Sie, dass alle Immunogenitätsanalysen auf Proben basieren, die in der Zentrale analysiert werden
Labor; Der Schnelltest wird nur beim Screening von allen Rekrutierungsstandorten durchgeführt
Teilnehmer an Phase 1 (siehe Abschnitt 8.11.1.1 ) zur Bestimmung der Förderfähigkeit.

Serum aus der zusätzlichen ~ 170-ml-Blutprobe von ausgewählten Teilnehmern der Phase
1 bei Besuch 5, 6 oder 7 wird für die explorative COVID-19-Forschung verwendet, die dazu bestimmt ist
Legen Sie einen Ersatzendpunkt fest, der den klinischen Nutzen mit hinreichender Wahrscheinlichkeit vorhersagen kann.

8.1.1. Biologische Proben


Blut- und Nasentupferproben werden nur für wissenschaftliche Forschung verwendet. Jede Probe wird sein
mit einem Code gekennzeichnet, damit das Laborpersonal, das die Proben testet, die nicht kennt
Identität des Teilnehmers. Proben, die nach Durchführung der im Protokoll beschriebenen Assays verbleiben
kann von Pfizer gespeichert werden. Es sei denn, eine zeitliche Begrenzung ist aufgrund lokaler oder ethischer Vorschriften erforderlich
Anforderungen werden die Proben bis zu 15 Jahre nach Studienende und dann gelagert
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zerstört. Wenn der ICD dies zulässt, können gespeicherte Proben für zusätzliche Tests verwendet werden, um dies zu verbessern
die Immunantworten auf die in diesem Protokoll untersuchten Impfstoffe verstehen, um die
Entwicklung anderer Produkte und / oder für impfstoffbezogene Testarbeiten zur Unterstützung des Impfstoffs
Programme. Es wird kein Test der DNA des Teilnehmers durchgeführt.

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Protokoll C4591001

Der Teilnehmer kann verlangen, dass seine Proben, sofern sie noch identifizierbar sind, bei jeder vernichtet werden
Zeit; Daten, die bereits aus diesen Proben gesammelt wurden, werden jedoch weiterhin dafür verwendet
Forschung. Die biologischen Proben können mit anderen Forschern geteilt werden, solange
Die Vertraulichkeit wird gewahrt und es wird kein Test der DNA des Teilnehmers durchgeführt.

8.2. Sicherheitsbewertungen
Geplante Zeitpunkte für alle Sicherheitsbewertungen finden Sie in der SoA. Außerplanmäßig klinisch
Labormessungen können jederzeit während der Studie durchgeführt werden, um irgendwelche zu bewerten
wahrgenommene Sicherheitsprobleme.

Eine klinische Beurteilung, einschließlich der Anamnese, wird bei allen Teilnehmern von durchgeführt
sein / ihr erster Besuch, um eine Basislinie festzulegen. Bedeutende Krankengeschichte und Beobachtungen aus
Jede durchgeführte körperliche Untersuchung wird im CNI dokumentiert.

AEs und SAEs werden wie in definiert definiert, aufgezeichnet und gemeldet Abschnitt 8.3.

Akute Reaktionen innerhalb der ersten 4 Stunden nach Verabreichung der Studienintervention (für die
Die ersten 5 Teilnehmer wurden in jeder Phase-1-Gruppe geimpft) und innerhalb der ersten 30 Minuten (für die
Rest der Teilnehmer) werden im AE CRF bewertet und dokumentiert.

Zu den Sicherheitsparametern gehören auch Reaktogenitäts-E-Tagebuchberichte über lokale Reaktionen und


systemische Ereignisse (einschließlich Fieber) und Verwendung von Antipyretika, die in den 7 Tagen auftreten
nach Verabreichung der Studienintervention. Diese prospektiv selbst gesammelten Ereignisse
von lokalen Reaktionen und systemischen Ereignissen werden wie in beschrieben eingestuft Abschnitt 8.2.2.

8.2.1. Laborbewertungen für klinische Sicherheit (nur Teilnehmer der Phase 1)


Sehen Anhang 2 für die Liste der durchzuführenden klinischen Sicherheitslabortests und die SoA für
das Timing und die Frequenz. Alle protokollpflichtigen Laboruntersuchungen gemäß Definition in
Anlage 2muss in Übereinstimmung mit dem Laborhandbuch und der SoA durchgeführt werden.
Außerplanmäßige klinische Labormessungen können jederzeit während der Studie durchgeführt werden
wahrgenommene Sicherheitsprobleme zu bewerten.

Der Prüfer muss den Laborbericht überprüfen, diese Überprüfung dokumentieren und alle aufzeichnen
klinisch relevante Veränderungen während der Studie im AE-Bereich des CNI. Sehen
Anhang 2 für die Bewertungsskala zur Beurteilung eines klinisch signifikanten abnormalen Labors
Ergebnisse. Klinisch signifikante abnormale Laborbefunde sind solche, die dies nicht sind
im Zusammenhang mit der Grunderkrankung, es sei denn, der Prüfer beurteilt sie als schwerwiegender
als für den Zustand des Teilnehmers erwartet.

Alle Labortests mit Werten, die als klinisch signifikant abnormal angesehen werden
Die Teilnahme an der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach der letzten Dosis der Studienintervention sollte erfolgen
wiederholt, bis die Werte wieder normal oder zur Grundlinie zurückkehren oder klinisch nicht mehr berücksichtigt werden
vom Ermittler oder medizinischen Monitor von Bedeutung.

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Protokoll C4591001

Wenn diese Werte nicht innerhalb eines von angemessen erachteten Zeitraums zur Normalität / Grundlinie zurückkehren
Dem Prüfer sollte die Ätiologie identifiziert und der Sponsor benachrichtigt werden.
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Sehen Anhang 5 enthält Vorschläge für Maßnahmen und Folgebewertungen im Falle eines Potenzials
Arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI).

8.2.2. Elektronisches Tagebuch


Die Teilnehmer müssen ein Reaktogenitäts-E-Tagebuch über eine Bewerbung ausfüllen
(siehe Abschnitt 8.14 ) auf einem bereitgestellten Gerät oder auf der eigenen Person des Teilnehmers installiert
Gerät. Alle Teilnehmer an Phase 1 und eine Teilmenge von mindestens den ersten 6000 randomisierten Teilnehmern
Phase 2/3 wird gebeten, lokale Reaktionen, systemische Ereignisse und zu überwachen und aufzuzeichnen
Verwendung von Antipyretika für 7 Tage nach Verabreichung der Studienintervention.
Alle Teilnehmer an Phase 3, die HIV-positiv sind, werden in diese Untergruppe aufgenommen. Das
Das Reaktogenitäts-E-Tagebuch ermöglicht die Aufzeichnung dieser Bewertungen nur innerhalb einer festgelegten Zeit
Fenster, wodurch die genaue Darstellung der Erfahrung des Teilnehmers dabei bereitgestellt wird
Zeit. Daten zu lokalen Reaktionen und systemischen Ereignissen, die im Reaktogenitäts-E-Tagebuch angegeben sind, werden
elektronisch an einen Drittanbieter übertragen werden, wo sie zur Überprüfung zur Verfügung stehen
von Ermittlern und den Pfizer-Klinikern jederzeit über ein internetbasiertes Portal.

In vom Verkäufer und Pfizer vereinbarten Abständen werden diese Daten elektronisch übertragen
in die Pfizer-Datenbank zur Analyse und Berichterstattung. Diese Daten müssen nicht von der gemeldet werden
Ermittler in der CRF als AEs.

Die Ermittler (oder Bevollmächtigten) müssen die E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität online unter überprüfen
häufige Intervalle im Rahmen der laufenden Sicherheitsüberprüfung.

Der Ermittler oder Bevollmächtigte muss vom Teilnehmer Stoppdaten für alle laufenden erhalten
lokale Reaktionen, systemische Ereignisse oder die Verwendung von Antipyretika am letzten Tag, an dem die
Das E-Tagebuch zur Reaktogenität wurde fertiggestellt. Die Stoppdaten sollten in der Quelle dokumentiert werden
Dokumente und die in das CRF eingegebenen Informationen.

8.2.2.1. Bewertungsskalen
Die in dieser Studie verwendeten Bewertungsskalen zur Bewertung lokaler Reaktionen und systemischer Ereignisse als
Die unten beschriebenen stammen vom FDA Center for Biologics Evaluation and Research
(CBER) -Richtlinien zu Toxizitätsbewertungsskalen für gesunde erwachsene Freiwillige, die eingeschrieben sind
klinische Studien zur vorbeugenden Impfung.8

8.2.2.2. Lokale Reaktionen


Während des Berichtszeitraums für das Reaktogenitäts-E-Tagebuch werden die Teilnehmer gebeten, eine Bewertung vorzunehmen
Rötung, Schwellung und Schmerzen an der Injektionsstelle und zur Aufzeichnung der Symptome in der
Reaktogenität E-Tagebuch. Wenn eine lokale Reaktion über das Ende der Reaktogenität hinaus anhält
E-Tagebuch nach der Impfung wird der Teilnehmer gebeten, dies zu melden
Information. Der Prüfer gibt diese zusätzlichen Informationen in das CNI ein.

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Rötung und Schwellung werden gemessen und in Messgeräteeinheiten aufgezeichnet


(Bereich: 1 bis 21) und dann während der Analyse als abwesend, leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft
basierend auf der Bewertungsskala in Tabelle 1 . Messgeräteeinheiten können umgerechnet werden
Zentimeter nach folgender Formel: 1 Messgeräteeinheit = 0,5 cm. Schmerzen bei
Die Injektionsstelle wird vom Teilnehmer als abwesend, leicht, mittelschwer oder schwer bewertet
gemäß der Bewertungsskala in Tabelle 1 .

Wenn im Reaktogenitäts-E-Tagebuch eine lokale Reaktion 3. Grades gemeldet wird, ein Telefonkontakt
sollte auftreten, um weitere Details festzustellen und festzustellen, ob ein Besuch vor Ort klinisch ist
angegeben. Nur ein Ermittler oder eine medizinisch qualifizierte Person kann a klassifizieren
Lokale Reaktion des Teilnehmers als Grad 4. Wenn ein Teilnehmer einen bestätigten lokalen Grad 4 erlebt
Reaktion muss der Ermittler den Sponsor unverzüglich benachrichtigen und, falls dies festgestellt wird
Im Zusammenhang mit der Durchführung der Studienintervention werden weitere Impfungen durchgeführt
in diesem Teilnehmer eingestellt.

Tabelle 1. Bewertungsskala für lokale Reaktionen


Leicht Mäßig Stark Potenziell Leben
(1. Klasse) (Note 2) (3. Klasse) Bedrohlich
(Klasse 4)
Schmerzen an der Kommt nicht in die Quere In Konflikt geraten mit Verhindert tägliche Aktivitäten Notarztbesuch

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Injektionsstelle mit Aktivität Aktivität oder Krankenhausaufenthalt für
starke Schmerzen
Rötung > 2,0 cm bis 5,0 cm > 5,0 cm bis 10,0 cm > 10 cm Nekrose oder
(5 bis 10 messen (11 bis 20 messen (≥21 Messung exfoliative Dermatitis
Geräteeinheiten) Geräteeinheiten) Geräteeinheiten)
Schwellung > 2,0 cm bis 5,0 cm > 5,0 cm bis 10,0 cm > 10 cm Nekrose
(5 bis 10 messen (11 bis 20 messen (≥21 Messung
Geräteeinheiten) Geräteeinheiten) Geräteeinheiten)

8.2.2.3. Systemische Ereignisse


Während des Berichtszeitraums für das Reaktogenitäts-E-Tagebuch werden die Teilnehmer gebeten, eine Bewertung vorzunehmen
Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schüttelfrost, neue oder verschlimmerte Muskelschmerzen und neue oder
verschlimmerte Gelenkschmerzen und die Symptome im Reaktogenitäts-E-Tagebuch festzuhalten. Die Symptome
wird vom Teilnehmer als abwesend, leicht, mittelschwer oder schwer beurteilt
Bewertungsskala in Tabelle 2 .

Wenn im E-Tagebuch zur Reaktogenität ein systemisches Ereignis 3. Grades gemeldet wird, wenden Sie sich an einen Telefonkontakt
sollte auftreten, um weitere Details festzustellen und festzustellen, ob ein Besuch vor Ort klinisch ist
angegeben. Nur ein Ermittler oder eine medizinisch qualifizierte Person kann a klassifizieren
Systemisches Ereignis des Teilnehmers als Note 4. Wenn ein Teilnehmer eine bestätigte Note 4 erlebt
Bei einem systemischen Ereignis muss der Ermittler den Sponsor unverzüglich benachrichtigen und, falls dies festgestellt wird
Im Zusammenhang mit der Durchführung der Studienintervention werden weitere Impfungen durchgeführt
in diesem Teilnehmer eingestellt.

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Tabelle 2. Bewertungsskala für systemische Ereignisse


Leicht Mäßig Stark Potenziell Leben
(1. Klasse) (Note 2) (3. Klasse) Bedrohlich
(Klasse 4)
Erbrechen 1-2 mal in > 2 mal in Benötigt IV Notarztbesuch oder
24 Stunden 24 Stunden Flüssigkeitszufuhr Krankenhausaufenthalt für
blutdrucksenkender Schock
Durchfall 2 bis 3 lose Stühle 4 bis 5 lose Stühle 6 oder mehr lose Notarztbesuch oder
in 24 Stunden in 24 Stunden Stuhl in 24 Stunden Krankenhausaufenthalt für schwere
Durchfall
Kopfschmerzen Kommt nicht in die QuereEinige Störungen Verhindert täglich Notarztbesuch oder
mit Aktivität mit Aktivität Routinetätigkeit Krankenhausaufenthalt für schwere
Kopfschmerzen
Ermüden/ Kommt nicht in die QuereEinige Störungen Verhindert täglich Notarztbesuch oder
Müdigkeit mit Aktivität mit Aktivität Routinetätigkeit Krankenhausaufenthalt für schwere
ermüden
Schüttelfrost Kommt nicht in die QuereEinige Störungen Verhindert täglich Notarztbesuch oder
mit Aktivität mit Aktivität Routinetätigkeit Krankenhausaufenthalt für schwere
Schüttelfrost
Neu oder Kommt nicht in die QuereEinige Störungen Verhindert täglich Notarztbesuch oder
verschlechtert mit Aktivität mit Aktivität Routinetätigkeit Krankenhausaufenthalt für schwere
Muskelschmerzen neuer oder verschlechterter Muskel
Schmerzen
Neu oder Kommt nicht in die QuereEinige Störungen Verhindert täglich Notarztbesuch oder
verschlechtert mit Aktivität mit Aktivität Routinetätigkeit Krankenhausaufenthalt für schwere
Gelenkschmerzen neue oder verschlimmerte Gelenkschmerzen
Abkürzung: IV = intravenös.

8.2.2.4. Fieber
Um Informationen über Fieber aufzuzeichnen, erhalten die Teilnehmer mit ein Thermometer
Anweisungen zur Messung der Mundtemperatur zu Hause. Die Temperatur wird in gesammelt
das Reaktogenitäts-E-Tagebuch am Abend täglich während der Reaktogenitäts-E-Tagebuch-Berichterstattung
Zeitraum. Es wird auch jederzeit während der E-Tagebuch-Datenerfassung zur Reaktogenität erfasst
Perioden, in denen Fieber vermutet wird. Fieber ist definiert als eine orale Temperatur von ≥38,0 ° C.
(100,4 ° F). Die höchste Temperatur für jeden Tag wird in der Reaktogenität aufgezeichnet
E-Tagebuch. Die Temperatur wird gemessen und auf 1 Dezimalstelle aufgezeichnet und dann kategorisiert
während der Analyse gemäß der in Tabelle 3 gezeigten Skala .

Wenn im E-Tagebuch zur Reaktogenität ein Fieber von ≥ 39,0 ° C (102,1 ° F) gemeldet wird, wenden Sie sich an einen Telefonkontakt
sollte auftreten, um weitere Details festzustellen und festzustellen, ob ein Besuch vor Ort klinisch ist

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angegeben. Nur ein Prüfer oder eine medizinisch qualifizierte Person kann a bestätigen
Teilnehmerfieber als> 40,0 ° C (> 104,0 ° F). Wenn ein Teilnehmer ein bestätigtes Fieber hat
> 40,0 ° C (> 104,0 ° F) muss der Ermittler den Sponsor unverzüglich benachrichtigen und, falls dies der Fall ist
festgestellt, im Zusammenhang mit der Verabreichung der Studienintervention weitere Impfungen
wird in diesem Teilnehmer eingestellt.

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Tabelle 3. Skala für Fieber


≥38,0-38,4 ° C (100,4-101,1 ° F)

> 38,4-38,9 ° C (101,2-102,0 ° F)


> 38,9-40,0 ° C (102,1-104,0 ° F)
> 40,0 ° C (> 104,0 ° F)

8.2.2.5. Antipyretische Medikamente


Die Verwendung von Antipyretika zur Behandlung von Symptomen im Zusammenhang mit Studieninterventionen
Die Verabreichung wird im Berichtszeitraum täglich im Reaktogenitäts-E-Tagebuch festgehalten
(Tag 1 bis Tag 7).

8.2.3. Phase 1 Stoppregeln


Die folgenden Stoppregeln gelten für alle Teilnehmer der Phase 1, basierend auf der Überprüfung der AE
Daten und E-Tagebuch-Reaktogenitätsdaten bis zum Beginn der Phase 2/3 oder 30 Tage nach der letzten Dosis
der Studienintervention in Phase 1, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Diese Daten werden auf einem überwacht
laufende Basis durch den Prüfer (oder medizinisch qualifizierten Bevollmächtigten) und Sponsor, um
Identifizieren und kennzeichnen Sie jedes Ereignis, das möglicherweise zu einer Stoppregel beiträgt, umgehend.

Das Sponsor-Studienteam wird in Phase 1 nicht geblendet, sodass beurteilt werden kann, ob
oder nicht, eine Stoppregel wurde auf der Grundlage der individuellen Studie eines Teilnehmers erfüllt
Interventionszuweisung.

Falls das Sponsorenpersonal bestätigt, dass eine Stoppregel erfüllt ist, führen Sie die folgenden Aktionen aus
wird beginnen:

• Das IRC überprüft alle geeigneten Daten.

• Die Stoppregel PAUSE Randomisierung und Studieninterventionsverwaltung für


der betroffene Impfstoffkandidat aller Dosisstufen und Altersgruppen.

• Die DMC überprüft alle entsprechenden Daten.

• Für alle geimpften Teilnehmer führen alle anderen Routinestudien Aktivitäten durch, einschließlich
laufende Dateneingabe, Berichterstattung über Nebenwirkungen, Fertigstellung des E-Tagebuchs zur Reaktogenität der Teilnehmer,
Die Blutprobenentnahme und das Follow-up der Teilnehmer werden während der Pause fortgesetzt.

Eine Stoppregel ist erfüllt, wenn nach der Verwaltung von eine der folgenden Regeln auftritt
Prüfimpfstoff BNT162; Daten von Placebo-Empfängern tragen nicht zum
Regeln stoppen. E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität, die vom Prüfer als eingegeben bestätigt wurden
Der fehlerhafte Teilnehmer trägt nicht zu einer Stoppregel bei.

Die BNT162b-RNA-Plattform wird auf ihren Beitrag zum Stoppen der Regeln insgesamt bewertet.
Die Dosiswerte der Impfstoffkandidaten innerhalb der Plattform und der Altersgruppen tragen zum Absetzen bei

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Regeln zusammen. Es ist jedoch möglich, dass die Empfehlungen das Anhalten von oder beinhalten
Fortsetzung der Randomisierung mit einem der BNT162-Impfstoffkandidaten.

Stoppen der Regelkriterien für jeden BNT162-Impfstoffkandidaten:

1. Wenn ein mit dem BNT162-Kandidaten geimpfter Teilnehmer (bei jeder Dosisstufe) eine
SAE, die vom Prüfer als möglicherweise verwandt eingestuft wird oder für die es keine gibt
alternative, plausible, zurechenbare Ursache.

2. Wenn ein mit dem BNT162-Kandidaten geimpfter Teilnehmer (in einer beliebigen Dosisstufe) a entwickelt
Grad 4 lokale oder systemische Reaktion Ereignis nach der Impfung (siehe Abschnitt 8.2.2 ) , das heißt
vom Prüfer als möglicherweise verwandt eingestuft oder für die es keine Alternative gibt,
plausible, zurechenbare Ursache.

3. Wenn ein Teilnehmer, der mit dem BNT162-Kandidaten geimpft wurde (bei jeder Dosisstufe), a entwickelt
Fieber> 40,0 ° C (> 104,0 ° F) für mindestens 1 tägliche Messung nach der Impfung
(siehe Abschnitt 8.2.2.4 ) , der vom Prüfer als möglicherweise verwandt eingestuft wird oder für den
Es gibt keine alternative, plausible, zuordenbare Ursache.

4. Wenn 2 Teilnehmer, die mit dem BNT162-Kandidaten geimpft wurden (bei jeder Dosisstufe), dies melden
gleiche oder ähnlich schwere (Grad 3) AE (einschließlich Laboranomalien) nach
Impfung, die vom Prüfer als möglicherweise verwandt eingestuft wird oder für die es keine gibt
alternative, plausible, zurechenbare Ursache.

5. Wenn ein Teilnehmer aufgrund einer SARS-CoV-2-Infektion stirbt oder eine Aufnahme auf die Intensivstation benötigt; wenn das so ist
Die Stoppregel ist erfüllt, alle verfügbaren klinischen und präklinischen Sicherheits- und Immunogenitätsdaten
sollte überprüft werden, um eine Verbesserung von COVID-19 festzustellen.

8.2.4. Überwachung von Ereignissen, die ein verbessertes COVID-19 und Phase 2/3 darstellen könnten
Regel stoppen
Teilnehmer in allen Phasen der Studie werden auf mögliche COVID-19-Erkrankungen ab untersucht
Besuchen Sie ab 1 (siehe Abschnitt 8.13).

Da es sich um eine Open-Label-Studie für Sponsoren in Phase 1 handelt, wird der Sponsor unblind durchführen
Überprüfung der Daten im Verlauf der Studie, auch aus Sicherheitsgründen
Bewertung. Alle NAAT-bestätigten Fälle in Phase 1 werden gleichzeitig von überprüft
das IRC und das DMC (siehe Abschnitt 9.6).

In Phase 2/3 unterstützte das nicht blinde Team das DMC, einschließlich eines nicht blinden Mediziners
überwachen, wird Fälle von schwerem COVID-19 überprüfen, sobald sie eingehen, und wird AEs bei überprüfen
mindestens wöchentlich für weitere potenzielle Fälle von schwerem COVID-19. Zu jedem Zeitpunkt die Unblinden
Das Team kann mit dem DMC-Vorsitzenden besprechen, ob das DMC Fälle auf Nebenwirkungen prüfen soll
Ungleichgewicht der Fälle von COVID-19 und / oder schwerem COVID-19 zwischen Impfstoff und Placebo
Gruppen.

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Der Zweck dieser Überprüfungen besteht darin, festzustellen, ob Merkmale für jeden Fall auftreten
ungewöhnlich, insbesondere schwerer im Vergleich zu den zum Zeitpunkt der Verfügbarkeit verfügbaren Informationen
Rezension. Indikatoren für den Schweregrad können eine beschleunigte Verschlechterung, die Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthaltes,
Bedarf an Belüftung oder Tod. Die beobachteten Raten dieser Indikatoren werden mit denen verglichen
könnte in einer ähnlichen Population wie die Studienteilnehmer erwartet werden, basierend auf den verfügbaren
Informationen zum Zeitpunkt der Überprüfung.

Stopp- und Warnregeln werden wie folgt angewendet. Die Stoppregel wird ausgelöst, wenn
Die einseitige Wahrscheinlichkeit, dieselbe oder eine extremere Fallaufteilung zu beobachten, beträgt 5% oder weniger, wenn
Die tatsächliche Inzidenz schwerer Erkrankungen ist für Impfstoff- und Placebo-Teilnehmer gleich und alarmiert
Kriterien werden ausgelöst, wenn diese Wahrscheinlichkeit weniger als 11% beträgt. Darüber hinaus, wenn die Summe
Die Anzahl schwerer Fälle ist gering (15 oder weniger), das nicht blinde Team, das die DMC unterstützt
Implementieren Sie die Warnregel, wenn eine umgekehrte Fallaufteilung von 2: 1 oder schlechter beobachtet wird. Zum Beispiel,
in 3 Fällen 2: 1, in 4 Fällen 3: 1 usw. Unter 15 Fällen ist diese Regel strenger als erforderlich
Die Wahrscheinlichkeit einer beobachteten nachteiligen Spaltung oder schlimmer ist <11%. Weitere Details finden Sie hier
in Abschnitt 10.7 .

8.2.5. Randomisierung und Impfung nach Einhaltung einer Stoppregel

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Sobald das IRC (falls in Phase 1) und das DMC (alle Phasen) die Sicherheitsdaten überprüft haben und
Wenn eine Anleitung bereitgestellt wird, wird vom Sponsor eine Benachrichtigung an die Websites mit Anleitung gesendet
wie es weitergeht.

8.2.6. Schwangerschaftstests
Schwangerschaftstests können Urin- oder Serumtests sein, müssen jedoch eine Empfindlichkeit von mindestens aufweisen
25 mIU / ml. Schwangerschaftstests werden in WOCBP zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten durchgeführtSoA,
unmittelbar vor der Verabreichung jeder Impfstoffdosis. Ein negatives Schwangerschaftstestergebnis
wird benötigt, bevor der Teilnehmer die Studienintervention erhält. Schwangerschaftstests
kann auch wiederholt werden, wenn dies von IRBs / ECs angefordert wird oder wenn dies durch lokale Vorschriften vorgeschrieben ist. In dem
Im Falle einer positiv bestätigten Schwangerschaft wird die Teilnehmerin zurückgezogen
Verwaltung der Studienintervention, kann aber in der Studie bleiben.

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8.3. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse


Die Definitionen einer AE und einer SAE finden Sie in Anhang 3.

Nebenwirkungen werden vom Teilnehmer (oder gegebenenfalls von einer Pflegekraft, einem Ersatzpersonal oder einem Teilnehmer gemeldet)
der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Teilnehmers).

Der Ermittler und alle qualifizierten Beauftragten sind für die Erkennung, Dokumentation und Verantwortung verantwortlich
Aufzeichnen von Ereignissen, die der Definition einer AE oder SAE entsprechen und weiterhin für deren Verfolgung verantwortlich sind
und angemessene Informationen zu erhalten, um sowohl das Ergebnis zu bestimmen als auch zu beurteilen, ob die
Die Veranstaltung erfüllt die Kriterien für die Einstufung als SAE oder hat den Teilnehmer zum Abbruch veranlasst
die Studienintervention (siehe Abschnitt 7.1).

Jeder Teilnehmer wird auf nicht führende Weise über das Auftreten von UE befragt.

Darüber hinaus kann der Prüfer von Pfizer Safety aufgefordert werden, ein spezifisches Follow-up zu erhalten
Informationen in einer beschleunigten Weise.

8.3.1. Zeitraum und Häufigkeit der Erfassung von AE- und SAE-Informationen
Der Zeitraum für die aktive Ermittlung und Sammlung von UE und SAE („aktive Sammlung“
Zeitraum ”) für jeden Teilnehmer beginnt ab dem Zeitpunkt, an dem der Teilnehmer eine Einverständniserklärung abgibt,
die vor der Teilnahme des Teilnehmers an der Studie (dh vor der Durchführung) erhalten wird
alle studienbezogenen Verfahren und / oder Studieninterventionen) durch und einschließlich
Besuchen Sie 7 für Teilnehmer der Phase 1 und Besuch 3 für Teilnehmer der Phase 2/3. Darüber hinaus alle AEs
Das Auftreten bis zu 48 Stunden nach jeder nachfolgenden Blutentnahme muss auf dem CNI aufgezeichnet werden.

SAEs werden ab dem Zeitpunkt gesammelt, an dem der Teilnehmer seine Einwilligung erteilt
ca. 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention (Besuch 8 für Phase 1
Teilnehmer und Besuch 4 für Teilnehmer der Phase 2/3).

Das Follow-up des Ermittlers wird während und nach dem aktiven Erfassungszeitraum fortgesetzt und
bis sich die AE oder SAE oder ihre Folgen auf einem für die. akzeptablen Niveau auflösen oder stabilisieren
Ermittler und Pfizer stimmen dieser Einschätzung zu.

Bei Teilnehmern mit Bildschirmfehlern endet der aktive Erfassungszeitraum mit einem Bildschirmfehler
Status wird bestimmt.

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Wenn
Bei der Teilnehmer
zukünftigen von der Studie
Informationen endet zurücktritt und auch die Einwilligung
der aktive Erfassungszeitraum mit demzur Abholung
Widerruf dervon widerruft
Einwilligung.

Wenn ein Teilnehmer die Studienintervention endgültig oder vorübergehend abbricht


Aufgrund einer AE oder SAE muss die AE oder SAE auf dem CRF und der SAE aufgezeichnet werden
unter Verwendung des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe gemeldet.

Die Ermittler sind nicht verpflichtet, nach dem Teilnehmer aktiv nach UE oder SAE zu suchen
Abschluss der Studienteilnahme. Wenn der Ermittler jedoch von einer SAE erfährt, einschließlich a

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Tod, jederzeit nachdem ein Teilnehmer die Studie abgeschlossen hat und er / sie das Ereignis berücksichtigt
Um einen angemessenen Bezug zur Studienintervention zu haben, muss der Prüfer die
SAE an Pfizer mithilfe des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe.

8.3.1.1. Meldung von SAEs an Pfizer Safety


Alle SAEs, die in einem Teilnehmer während des aktiven Erfassungszeitraums auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3.1 wird Pfizer Safety unverzüglich auf dem SAE-Berichtsformular für Impfstoffe gemeldet
nach Kenntnisnahme und unter keinen Umständen sollte dies 24 Stunden überschreiten, wie in angegeben
Anhang 3. Der Prüfer wird dem Sponsor innerhalb des Sponsors alle aktualisierten SAE-Daten übermitteln
24 Stunden davon verfügbar.

8.3.1.2. Aufzeichnung nicht seriöser AEs und SAEs auf dem CRF
Alle nicht schwerwiegenden AEs und SAEs, die während des aktiven Erfassungszeitraums bei einem Teilnehmer auftreten,
Dies beginnt nach Einholung der Einverständniserklärung wie in beschrieben Abschnitt 8.3.1wird aufgezeichnet
auf dem AE-Abschnitt des CRF.

Der Prüfer hat alle direkt beobachteten und alle spontan gemeldeten CRF auf dem CRF aufzuzeichnen
Vom Teilnehmer gemeldete UE und SAE.

8.3.2. Methode zur Erkennung von AEs und SAEs


Die Methode zur Erfassung, Bewertung und Bewertung der Kausalität von UE und SAE und der
Verfahren zum Ausfüllen und Übermitteln von SAE-Berichten finden Sie unter Anhang 3.

Es wird darauf geachtet, beim Erkennen von UE und / oder SAE keine Verzerrung einzuführen. Offen und
Eine nicht führende mündliche Befragung des Teilnehmers ist die bevorzugte Methode, um sich zu erkundigen
AE-Vorkommen.

8.3.3. Follow-up von AEs und SAEs


Nach dem ersten AE / SAE-Bericht muss der Prüfer jedem proaktiv folgen
Teilnehmer bei nachfolgenden Besuchen / Kontakten. Für jedes Ereignis muss der Ermittler verfolgen und
Erhalten Sie angemessene Informationen, bis Auflösung, Stabilisierung, das Ereignis anders erklärt wird,
oder der Teilnehmer ist für die Nachverfolgung verloren (wie in definiert) Abschnitt 7.3).

In der Regel enthalten die Follow-up-Informationen eine Beschreibung des Ereignisses, die ausreichend detailliert ist, um
ermöglichen eine vollständige medizinische Beurteilung des Falles und eine unabhängige Bestimmung von
mögliche Kausalität. Alle für die Veranstaltung relevanten Informationen, z. B. Begleitmedikamente
und Krankheiten müssen zur Verfügung gestellt werden. Im Falle des Todes eines Teilnehmers steht eine Zusammenfassung zur Verfügung
Die Ergebnisse der Autopsie müssen so bald wie möglich bei Pfizer Safety eingereicht werden.

Weitere Informationen zu Follow-up-Verfahren finden Sie in Anhang 3 .

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8.3.4. Meldepflichten für SAEs


Eine sofortige Benachrichtigung des Ermittlers an den Sponsor einer SAE ist unerlässlich, damit dies legal ist
Verpflichtungen und ethische Verantwortlichkeiten gegenüber der Sicherheit der Teilnehmer und der Sicherheit von a
Studienintervention im Rahmen klinischer Untersuchungen sind erfüllt.

Der Sponsor ist gesetzlich verpflichtet, sowohl die lokale Regulierungsbehörde als auch andere zu benachrichtigen
Aufsichtsbehörden über die Sicherheit einer Studienintervention in der klinischen Prüfung. Das
Der Sponsor wird die länderspezifischen Sicherheitsanforderungen erfüllen
Berichterstattung an die Regulierungsbehörde, IRBs / ECs und Ermittler.

Die Sicherheitsberichte der Ermittler müssen für SUSARs gemäß den örtlichen Vorschriften erstellt werden
Anforderungen und Sponsorenrichtlinien und bei Bedarf an die Ermittler weitergeleitet.

Ein Ermittler, der SUSARs oder andere spezifische Sicherheitsinformationen erhält (z. B. Zusammenfassung oder
Die Auflistung der SAEs) des Sponsors wird überprüft und zusammen mit den SRSDs für die
studieren und wird den IRB / EC gegebenenfalls entsprechend den örtlichen Anforderungen benachrichtigen.

8.3.5. Exposition während der Schwangerschaft oder Stillzeit und berufliche Exposition
Exposition gegenüber der untersuchten Studienintervention während der Schwangerschaft oder Stillzeit und
Die berufliche Exposition ist Pfizer Safety innerhalb von 24 Stunden nach dem Prüfer zu melden
Bewusstsein.

8.3.5.1. Exposition während der Schwangerschaft


Eine EDV erfolgt, wenn:

• Eine Teilnehmerin ist schwanger, während sie die Studie erhält oder abbricht
Intervention.

• Ein männlicher Teilnehmer, der eine Studienintervention erhält oder abgebrochen hat, legt a
Partnerin vor oder um die Zeit der Empfängnis.

• Eine Frau ist schwanger, während sie exponiert ist oder einer Studie ausgesetzt war
Eingriffe aufgrund von Umwelteinflüssen. Nachfolgend finden Sie Beispiele für Umwelt
Exposition während der Schwangerschaft:

• Ein weibliches Familienmitglied oder ein Gesundheitsdienstleister berichtet, dass sie danach schwanger ist
der Studie durch Inhalation oder Hautkontakt ausgesetzt worden zu sein.

• Ein männliches Familienmitglied oder ein Gesundheitsdienstleister, der der Studie ausgesetzt war
Eingriffe durch Inhalation oder Hautkontakt setzen dann seine Partnerin vor oder frei
um die Zeit der Empfängnis.

Der Prüfer muss die EDV innerhalb von 24 Stunden nach der Untersuchung bei Pfizer Safety melden
Bewusstsein, unabhängig davon, ob eine SAE aufgetreten ist. Die ersten Informationen übermittelt

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sollte den voraussichtlichen Liefertermin enthalten (siehe unten für Informationen zu


Schwangerschaftsabbruch).

• Wenn bei einem Teilnehmer oder einem Partner eines Teilnehmers EDV auftritt, muss der Prüfer dies melden
Informationen an Pfizer Safety auf dem SAE-Berichtsformular für Impfstoffe und einer EDV
Ergänzungsformular, unabhängig davon, ob eine SAE aufgetreten ist. Details der
Die Schwangerschaft wird nach Beginn der Studienintervention und bis 6 Monate danach gesammelt
die letzte Dosis der Studienintervention.

• Wenn EDP bei der Einstellung der Umweltexposition auftritt, muss der Prüfer Bericht erstatten
Informationen an Pfizer Safety unter Verwendung des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe und der EDV
Ergänzungsformular. Da sich die Expositionsinformationen nicht auf den Teilnehmer beziehen
In die Studie aufgenommen, werden die Informationen nicht in einem CNI aufgezeichnet. jedoch eine Kopie der
Das ausgefüllte SAE-Berichtsformular für Impfstoffe wird in der Site-Datei des Prüfers verwaltet.

Follow-up wird durchgeführt, um allgemeine Informationen über die Schwangerschaft und deren Ergebnis für zu erhalten
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 46/103
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Alle EDV-Berichte mit unbekanntem Ergebnis. Der Prüfer wird die Schwangerschaft bis verfolgen
Abschluss (oder bis zum Schwangerschaftsabbruch) und Benachrichtigung von Pfizer Safety über das Ergebnis als
Follow-up zum ersten ergänzenden EDV-Formular. Im Falle einer Lebendgeburt ist die strukturelle
Die Integrität des Neugeborenen kann zum Zeitpunkt der Geburt beurteilt werden. Im Falle einer Kündigung wird die
Grund (en) für die Beendigung sollten angegeben werden und, falls klinisch möglich, die Struktur
Die Integrität des terminierten Fetus sollte durch grobe Sichtprüfung beurteilt werden (es sei denn
Testergebnisse vor dem Eingriff sind für eine angeborene Anomalie schlüssig und die Ergebnisse sind
gemeldet).

Abnormale Schwangerschaftsergebnisse gelten als SAEs. Wenn sich das Ergebnis der Schwangerschaft trifft
die Kriterien für eine SAE (dh Eileiterschwangerschaft, spontane Abtreibung, intrauteriner Fötus
Tod, Tod des Neugeborenen oder angeborene Anomalie) sollte der Prüfer die Verfahren befolgen
zur Meldung von SAEs. Zusätzliche Informationen zu Schwangerschaftsergebnissen, die gemeldet werden
Pfizer Safety als SAEs folgt:

• Spontane Abtreibung einschließlich Fehlgeburt und Fehlgeburt;

• Todesfälle bei Neugeborenen, die innerhalb eines Monats nach der Geburt auftreten, sollten ohne Rücksicht auf gemeldet werden
Kausalität als SAEs. Darüber hinaus sollten Todesfälle bei Säuglingen nach 1 Monat als SAEs gemeldet werden
wenn der Prüfer den Kindstod als mit der Exposition verbunden oder möglicherweise verbunden beurteilt
zur Studienintervention.

Zusätzliche Informationen zur EDV können vom Sponsor angefordert werden. Des Weiteren
Das Follow-up der Geburtsergebnisse wird von Fall zu Fall behandelt (z. B. Follow-up am
Frühgeborene, um Entwicklungsverzögerungen festzustellen). Bei väterlicher Exposition wird die
Der Prüfer wird dem Teilnehmer die Freigabe der Informationen durch den schwangeren Partner zur Verfügung stellen
Formular zur Lieferung an seinen Partner. Der Ermittler muss dies in den Quelldokumenten dokumentieren
Der Teilnehmer erhielt das Formular zur Freigabe von Informationen für schwangere Partner, das er ihm zur Verfügung stellen konnte
Partner.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

8.3.5.2. Exposition während des Stillens


Eine Exposition während des Stillens tritt auf, wenn:

• Es wurde festgestellt, dass eine Teilnehmerin während des Empfangs oder nach dem Absetzen stillt
Studienintervention.

• Es wurde festgestellt, dass eine Frau stillt, während sie ausgesetzt ist oder ausgesetzt war
Studienintervention (dh Umweltexposition). Ein Beispiel für Umweltexposition
Während des Stillens berichtet ein weibliches Familienmitglied oder ein Gesundheitsdienstleister darüber
Sie stillt, nachdem sie der Studienintervention durch Inhalation ausgesetzt wurde oder
Hautkontakt.

Der Prüfer muss Pfizer Safety innerhalb von 24 Stunden eine Exposition während des Stillens melden
des Bewusstseins des Ermittlers, unabhängig davon, ob eine SAE aufgetreten ist. Das
Informationen müssen mithilfe des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe gemeldet werden. Bei Belichtung während
Das Stillen erfolgt in der Umgebung der Umweltexposition, die Expositionsinformationen tun dies
beziehen sich nicht auf den an der Studie teilnehmenden Teilnehmer , daher werden die Informationen nicht auf a aufgezeichnet
CRF. Eine Kopie des ausgefüllten SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe wird jedoch in der aufbewahrt
Ermittler-Site-Datei.

Eine Exposition während des Stillens wird nicht erstellt, wenn ein Pfizer-Medikament spezifisch ist
zugelassen für die Anwendung bei stillenden Frauen (z. B. Vitamine) wird in Übereinstimmung mit verabreicht
autorisierte Verwendung. Wenn das Kind jedoch eine mit einem solchen Medikament verbundene SAE erlebt, kann die
SAE wird zusammen mit der Exposition während des Stillens berichtet.

8.3.5.3. Exposition durch Beruf


Eine berufliche Exposition liegt vor, wenn eine Person ungeplanten direkten Kontakt mit der Person erhält
Studienintervention, die zum Auftreten einer UE führen kann oder nicht. Solche Personen
kann Gesundheitsdienstleister, Familienmitglieder und andere Rollen umfassen, die an der
Betreuung der Studienteilnehmer.

Der Prüfer muss die berufliche Exposition gegenüber Pfizer Safety innerhalb von 24 Stunden nach dem
das Bewusstsein des Ermittlers, unabhängig davon, ob eine SAE damit verbunden ist. Die Information
muss mit dem SAE-Berichtsformular für Impfstoffe gemeldet werden. Da die Informationen nicht
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 47/103
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Bei einem an der Studie teilnehmenden Teilnehmer werden die Informationen nicht in einem CNI aufgezeichnet.
Eine Kopie des ausgefüllten SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe wird jedoch in der
Ermittler-Site-Datei.

8.3.6. Herz-Kreislauf- und Todesereignisse


Unzutreffend.

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Protokoll C4591001

8.3.7. Krankheitsbedingte Ereignisse und / oder krankheitsbedingte Ergebnisse, die nicht als Nebenwirkungen qualifiziert sind
oder SAEs
Mögliche COVID-19-Erkrankungen und ihre Folgen, die mit dem klinischen Endpunkt übereinstimmen
Definition sollte nicht als AEs aufgezeichnet werden. Diese Daten werden als Wirksamkeitsbewertung erfasst
Daten nur auf den relevanten Seiten des CRF, da dies erwartete Endpunkte sind.

Potenzielle COVID-19-Erkrankungen und deren Folgen werden laut


Standardverfahren für die beschleunigte Meldung von SAEs, auch wenn die Veranstaltung möglicherweise die Anforderungen erfüllt
Definition einer SAE. Diese Ereignisse werden auf den COVID-19-Krankheitsseiten in der
CRF des Teilnehmers innerhalb von 1 Tag.

Mögliche COVID-19-Krankheitsereignisse und ihre Folgen werden von einer Gruppe interner Patienten überprüft
verblindete Fallprüfer. Jede SAE, die von den internen Fallprüfern NICHT festgelegt wird
Das Erfüllen der Endpunktkriterien wird an die Inzidenzstelle des Prüfers zurückgemeldet. Der Ermittler
muss die SAE innerhalb von 24 Stunden nach Bekanntwerden der SAE bei Pfizer Safety melden
Endpunktkriterien nicht erfüllen. Das SAE-Sensibilisierungsdatum des Ermittlers ist das Datum, an dem das
Die Inzidenzstelle des Prüfers erhält die SAE von den internen Fallprüfern zurück.

8.3.8. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse


Unzutreffend.

8.3.8.1. Mangel an Wirksamkeit


Die mangelnde Wirksamkeit kann Pfizer Safety nur gemeldet werden, wenn dies mit einer SAE verbunden ist.

8.3.9. Mängel an medizinischen Geräten


Unzutreffend.

8.3.10. Medikationsfehler
Medikationsfehler können sich aus der Verwaltung oder dem Verzehr der Studie ergeben
Intervention durch den falschen Teilnehmer oder zur falschen Zeit oder mit der falschen Dosierungsstärke.

Expositionen gegenüber der untersuchten Studienintervention können in klinischen Studien auftreten, z


Medikationsfehler.

Sicherheitsereignis Aufgenommen auf dem CRF Bericht über den SAE-Bericht über Impfstoffe
Formular an Pfizer Safety innerhalb von 24 Stunden
des Bewusstseins

Medikationsfehler Alle (unabhängig davon, ob Nur wenn mit einer SAE verbunden
verbunden mit einer AE)

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Protokoll C4591001

Zu den Medikationsfehlern gehören:

• Medikationsfehler, bei denen die Teilnehmer der Studienintervention ausgesetzt waren;

• Mögliche Medikationsfehler oder Verwendungen außerhalb der im Protokoll vorgesehenen, die dies tun oder tun
den Studienteilnehmer nicht einbeziehen;

• die Verwaltung abgelaufener Studieninterventionen;

• die Verwaltung einer falschen Studienintervention;

• die Verabreichung einer falschen Dosierung;

• Die Verwaltung von Studieninterventionen, bei denen eine Temperaturexkursion durchgeführt wurde
den angegebenen Speicherbereich, es sei denn, der Sponsor bestimmt, dass die Studie
Die fragliche Intervention ist für die Verwendung akzeptabel.

Solche Medikationsfehler, die bei einem Studienteilnehmer auftreten, sind auf dem Medikament zu erfassen
Fehlerseite der CRF, die eine bestimmte Version der AE-Seite ist.

Im Falle eines Medikationsdosierungsfehlers sollte der Sponsor innerhalb von 24 Stunden benachrichtigt werden.

Ob der Medikationsfehler von einer UE begleitet wird oder nicht, wie von der
Prüfer, der Medikationsfehler wird auf der Medikationsfehlerseite des CNI aufgezeichnet und, falls
zutreffend sind alle damit verbundenen schwerwiegenden und nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen auf der AE-Seite des
CRF.

Medikationsfehler sollten innerhalb von 24 Stunden auf einem Impfstoff-SAE an Pfizer Safety gemeldet werden
Berichtsformular nur in Verbindung mit einer SAE.

8.4. Behandlung von Überdosierung


Für diese Studie ist jede Dosis der Studienintervention größer als 1 Dosis der Studienintervention innerhalb
Ein Zeitraum von 24 Stunden wird als Überdosis angesehen.

Pfizer empfiehlt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung.

Im Falle einer Überdosierung sollte der Prüfer:

1. Wenden Sie sich innerhalb von 24 Stunden an den medizinischen Monitor.

2. Überwachen Sie den Teilnehmer genau auf AEs / SAEs.

3. Dokumentieren Sie die Menge der Überdosis sowie die Dauer der Überdosierung in der
CRF.

4. Eine Überdosierung ist der Sicherheit nur dann zu melden , wenn sie mit einer SAE verbunden ist.

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Protokoll C4591001

Entscheidungen bezüglich Dosisunterbrechungen oder -änderungen werden vom Prüfer in getroffen


Konsultation des medizinischen Monitors basierend auf der klinischen Bewertung des Teilnehmers.

8.5. Pharmakokinetik
Pharmakokinetische Parameter werden in dieser Studie nicht bewertet.

8.6. Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Parameter werden in dieser Studie nicht bewertet.

8.7. Genetik
Genetik (spezifizierte Analysen) werden in dieser Studie nicht bewertet.

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8.8. Biomarker
Biomarker werden in dieser Studie nicht bewertet.

8.9. Immunogenitätsbewertungen
Immunogenitätsbewertungen sind in beschrieben Abschnitt 8.1.

8.10. Gesundheitsökonomie
Gesundheitsökonomie / Nutzung medizinischer Ressourcen und gesundheitsökonomische Parameter sind dies nicht
in dieser Studie ausgewertet.

8.11. Studienverfahren
8.11.1. Phase 1
8.11.1.1. Screening: (0 bis 28 Tage vor Besuch 1)
Vor der Einschreibung und bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden, freiwillig, schriftlich
Die studienspezifische Einverständniserklärung wird vom Teilnehmer eingeholt. Jede Unterschrift auf der
ICD muss vom Unterzeichner persönlich datiert werden. Der Ermittler oder sein Bevollmächtigter wird
Unterschreiben Sie auch den ICD. Eine Kopie des unterschriebenen und datierten ICD muss dem Teilnehmer ausgehändigt werden. Das
Die Quelldaten müssen widerspiegeln, dass die Einverständniserklärung vor der Teilnahme an der. eingeholt wurde
Studie.

Es wird erwartet, dass die folgenden Verfahren schrittweise durchgeführt werden. jedoch,
Der Besuch kann länger als 1 Tag dauern.

• Weisen Sie mit dem IRT-System eine einzelne Teilnehmernummer zu.

• Ermitteln Sie die Demografie des Teilnehmers (einschließlich Geburtsdatum, Geschlecht, Rasse und ethnischer Zugehörigkeit).
Das vollständige Geburtsdatum wird gesammelt, um die Immunantwort und kritisch zu bewerten
Sicherheitsprofil nach Alter.

• Erhalten Sie eine Krankengeschichte von klinischer Bedeutung.

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Protokoll C4591001

• Informieren Sie sich über alle derzeit eingenommenen Medikamente.

• Führen Sie eine körperliche Untersuchung einschließlich der Vitalfunktionen (Gewicht, Größe, Körpertemperatur,
Pulsfrequenz und sitzender Blutdruck), um klinisch signifikante Anomalien zu bewerten
innerhalb der folgenden Körpersysteme: allgemeines Erscheinungsbild; Haut; Kopf, Augen, Ohren, Nase und
Kehle; Herz; Lunge; Abdomen; Bewegungsapparat; Extremitäten; neurologisch; und Lymphe
Knoten.

• Entnehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für eine mögliche zukünftige serologische Beurteilung
und einen Schnelltest für eine frühere COVID-19-Infektion durchzuführen.

• Entnehmen Sie eine Blutprobe (ca. 10 ml) für das Labor für Hämatologie und Chemie
Tests wie in beschrieben Abschnitt 10.2.

• Entnehmen Sie eine Blutprobe (ca. 10 ml) für HIV, HBsAg, HBc Ab und HCV Ab
Tests.

• Führen Sie einen Urinschwangerschaftstest mit WOCBP wie in beschrieben durch Abschnitt 8.2.6.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Stellen Sie sicher und dokumentieren Sie, dass alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien
erfüllt sind.

• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3. Nebenwirkungen, die vor der Dosierung auftreten, sollten beachtet werden
auf der Medical History CRF.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an die Mitarbeiter oder Ermittler des Standorts zu wenden, wenn dies von Bedeutung ist
Krankheit oder Krankenhausaufenthalt tritt auf.

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• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden, wenn er oder sie
Es treten Atemwegsbeschwerden auf, wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Vervollständigen Sie die CRF.

8.11.1.2. Besuch 1 - Impfung 1: (Tag 1)


Es wird erwartet, dass die folgenden Verfahren schrittweise durchgeführt werden. dafür sorgen
dass vor der Verabreichung des Impfstoffs aufgeführte Verfahren vor durchgeführt werden
Impfung.

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Protokoll C4591001

• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Messen Sie die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Pulsfrequenz und sitzender Blutdruck) und, falls vorhanden
Führen Sie a aus, wenn sich die Gesundheit des Teilnehmers seit dem letzten Besuch verändert hat
körperliche Untersuchung, Bewertung aller klinisch signifikanten Anomalien innerhalb der
folgende Körpersysteme: allgemeines Erscheinungsbild; Haut; Kopf, Augen, Ohren, Nase und Rachen;
Herz; Lunge; Abdomen; Bewegungsapparat; Extremitäten; neurologisch; und Lymphknoten.

• Führen Sie einen Urinschwangerschaftstest mit WOCBP wie in beschrieben durch Abschnitt 8.2.6.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Überprüfen Sie die Ergebnisse des Screening-Labors (Hämatologie und Chemie sowie HIV, HBsAg,
HBc Ab- und HCV Ab-Tests).

• Besorgen Sie sich 2 Nasentupfer (Midturbinate) (vom Personal vor Ort gesammelt). Einer wird getestet
(wenn möglich vor Ort, sonst im Zentrallabor) innerhalb von 24 Stunden und
Die Impfung wird nur fortgesetzt, wenn sie für SARS-CoV-2-Genome NAAT-negativ ist.
Der zweite wird zur möglichen späteren Prüfung an das Zentrallabor geschickt.

• Stellen Sie sicher und dokumentieren Sie, dass alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien
erfüllt sind.

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer keines der unter beschriebenen Kriterien für die vorübergehende Verzögerung erfüllt
Abschnitt 5.5.

• Ermitteln Sie die Randomisierungsnummer des Teilnehmers und die Zuordnung der Studieninterventionen mithilfe von
das IRT-System. Nur ein nicht blinder Mitarbeiter der Website kann diese Informationen erhalten.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 50 ml) für Immunogenitätstests.

• Unblinde Mitarbeiter vor Ort geben 1 Dosis der Studienintervention ab


der Deltamuskel des vorzugsweise nicht dominanten Arms. Weitere Informationen finden Sie im IP-Handbuch für
Weitere Anweisungen zu diesem Vorgang.

• Die ersten 5 in jeder Gruppe geimpften Teilnehmer müssen von verblindeten Mitarbeitern vor Ort beobachtet werden
bei akuten Reaktionen mindestens 4 Stunden nach der Impfung. Für eingeschriebene Teilnehmer
Danach müssen geblendete Mitarbeiter den Teilnehmer mindestens 30 Minuten lang beobachten
Studieninterventionsverabreichung für akute Reaktionen. Notieren Sie alle akuten Reaktionen
(einschließlich des Zeitpunkts des Beginns) in den Quelldokumenten des Teilnehmers und auf der AE-Seite des
CRF und gegebenenfalls auf einem SAE-Formular.

• Stellen Sie ein Messgerät aus, um lokale Reaktionen an der Injektionsstelle zu messen, und a
Thermometer zur Aufzeichnung der Tagestemperaturen und zur Gebrauchsanweisung.

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Protokoll C4591001

• Erläutern Sie die für diese Studie verfügbaren E-Tagebuch-Technologien (siehe Abschnitt 8.14 ) und unterstützen die
Teilnehmer beim Herunterladen der Studienanwendung auf das eigene Gerät des Teilnehmers oder
Stellen Sie bei Bedarf ein bereitgestelltes Gerät aus. Geben Sie Anweisungen zum Ausfüllen des E-Tagebuchs und
Bitten Sie den Teilnehmer, das Reaktogenitäts-E-Tagebuch von Tag 1 bis Tag 7 mit zu vervollständigen
Tag 1 ist der Tag der Impfung und, falls verwendet, das COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch (zu sein
abgeschlossen, wenn bei dem Teilnehmer COVID-19 diagnostiziert wurde oder möglicherweise neue oder
erhöhte Symptome und wenn er / sie mindestens wöchentlich eine Erinnerung erhält).

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden, wenn er oder sie
erlebt von Tag 1 bis Tag 7 nach der Impfung (wo Tag 1 ist) eine der folgenden Erfahrungen
den Tag der Impfung), um festzustellen, ob ein außerplanmäßiger Besuch der Reaktogenität erforderlich ist:

• Fieber ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).

• Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle von mehr als 10 cm


(> 20 Messgeräteeinheiten).

• Starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

• Jedes schwere systemische Ereignis.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Erinnern Sie den Teilnehmer daran, das E-Tagebuch zum nächsten Besuch mitzubringen.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Ermittler oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs und eine nicht blinde aus
Der Spender / Administrator aktualisiert die Aufzeichnungen zur Rechenschaftspflicht für Studieninterventionen.

• Der Prüfer oder entsprechend qualifizierte Beauftragte überprüft das E-Tagebuch zur Reaktogenität
Daten online nach der Impfung zur Bewertung der Compliance der Teilnehmer und als Teil der
laufende Sicherheitsüberprüfung. Die tägliche Überprüfung ist während der aktiven Tagebuchperiode optimal.

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Protokoll C4591001

8.11.1.3. Besuch 2 - Follow-up-Besuch am nächsten Tag (Impfung 1): (1 bis 3 Tage nach Besuch 1)
• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Messen Sie die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Pulsfrequenz und sitzender Blutdruck) und, falls vorhanden
Führen Sie a aus, wenn sich die Gesundheit des Teilnehmers seit dem letzten Besuch verändert hat
körperliche Untersuchung, Bewertung aller klinisch signifikanten Anomalien innerhalb der
folgende Körpersysteme: allgemeines Erscheinungsbild; Haut; Kopf, Augen, Ohren, Nase und Rachen;
Herz; Lunge; Abdomen; Bewegungsapparat; Extremitäten; neurologisch; und Lymphknoten.

• Entnehmen Sie eine Blutprobe (ca. 10 ml) für das Labor für Hämatologie und Chemie

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 52/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
Tests wie in beschrieben Abschnitt 10.2.
• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden, wenn er oder sie
erlebt von Tag 1 bis Tag 7 nach der Impfung (wo Tag 1 ist) eine der folgenden Erfahrungen
den Tag der Impfung), um festzustellen, ob ein außerplanmäßiger Besuch der Reaktogenität erforderlich ist:

• Fieber ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).

• Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle von mehr als 10 cm


(> 20 Messgeräteeinheiten).

• Starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

• Jedes schwere systemische Ereignis.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Erinnern Sie den Teilnehmer daran, das E-Tagebuch zum nächsten Besuch mitzubringen.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

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Protokoll C4591001

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Der Prüfer oder entsprechend qualifizierte Beauftragte überprüft das E-Tagebuch zur Reaktogenität
Daten online nach der Impfung zur Bewertung der Compliance der Teilnehmer und als Teil der
laufende Sicherheitsüberprüfung. Die tägliche Überprüfung ist während der aktiven Tagebuchperiode optimal.

8.11.1.4. Besuch 3 - 1 Woche Follow-up-Besuch (Impfung 1): (6 bis 8 Tage nach Besuch 1)
• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Überprüfen Sie die Laborergebnisse für Hämatologie und Chemie und zeichnen Sie alle Nebenwirkungen entsprechend auf
mit Anlage 2.

• Messen Sie die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Pulsfrequenz und sitzender Blutdruck) und, falls vorhanden
Führen Sie a aus, wenn sich die Gesundheit des Teilnehmers seit dem letzten Besuch verändert hat
körperliche Untersuchung, Bewertung aller klinisch signifikanten Anomalien innerhalb der
folgende Körpersysteme: allgemeines Erscheinungsbild; Haut; Kopf, Augen, Ohren, Nase und Rachen;
Herz; Lunge; Abdomen; Bewegungsapparat; Extremitäten; neurologisch; und Lymphknoten.

• Entnehmen Sie eine Blutprobe (ca. 10 ml) für das Labor für Hämatologie und Chemie
Tests wie in beschrieben Abschnitt 10.2.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 50 ml) für Immunogenitätstests.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 53/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden, wenn er oder sie
erlebt von Tag 1 bis Tag 7 nach der Impfung (wo Tag 1 ist) eine der folgenden Erfahrungen
den Tag der Impfung), um festzustellen, ob ein außerplanmäßiger Besuch der Reaktogenität erforderlich ist:

• Fieber ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).

• Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle von mehr als 10 cm


(> 20 Messgeräteeinheiten).

• Starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

• Jedes schwere systemische Ereignis.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

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Protokoll C4591001

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Erinnern Sie den Teilnehmer daran, das E-Tagebuch zum nächsten Besuch mitzubringen.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Der Prüfer oder entsprechend qualifizierte Beauftragte überprüft das E-Tagebuch zur Reaktogenität
Daten online nach der Impfung zur Bewertung der Compliance der Teilnehmer und als Teil der
laufende Sicherheitsüberprüfung. Die tägliche Überprüfung ist während der aktiven Tagebuchperiode optimal.

8.11.1.5. Besuch 4 - Impfung 2: (19 bis 23 Tage nach Besuch 1)


Es wird erwartet, dass die folgenden Verfahren schrittweise durchgeführt werden. dafür sorgen
dass vor der Verabreichung des Impfstoffs aufgeführte Verfahren vor durchgeführt werden
Impfung.

• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Überprüfen Sie die E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität des Teilnehmers. Sammeln Sie Stoppdaten von jedem
Reaktogenitäts-E-Tagebuch Ereignisse, die am letzten Tag des Reaktogenitäts-E-Tagebuchs andauern
abgeschlossen und Stoppdaten im CRF notieren, falls erforderlich.

• Überprüfen Sie die Laborergebnisse für Hämatologie und Chemie und zeichnen Sie alle Nebenwirkungen entsprechend auf
mit Anlage 2.

• Messen Sie die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Pulsfrequenz und sitzender Blutdruck) und, falls vorhanden
Führen Sie a aus, wenn sich die Gesundheit des Teilnehmers seit dem letzten Besuch verändert hat
körperliche Untersuchung, Bewertung aller klinisch signifikanten Anomalien innerhalb der
folgende Körpersysteme: allgemeines Erscheinungsbild; Haut; Kopf, Augen, Ohren, Nase und Rachen;
Herz; Lunge; Abdomen; Bewegungsapparat; Extremitäten; neurologisch; und Lymphknoten.

• Führen Sie einen Urinschwangerschaftstest mit WOCBP wie in beschrieben durch Abschnitt 8.2.6.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

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• Besorgen Sie sich 2 Nasentupfer (mittelturbiniert) (vom Personal vor Ort gesammelt). Einer wird getestet (wenn
möglich vor Ort, sonst im Zentrallabor) innerhalb von 24 Stunden und Impfung
wird nur fortgesetzt, wenn es NAAT-negativ für SARS-CoV-2-Genome ist. Der zweite wird sein
zur möglichen späteren Prüfung an das Zentrallabor geschickt.

• Stellen Sie sicher und dokumentieren Sie, dass alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien
erfüllt sind. Wenn nicht, sollte der Teilnehmer keine weitere Studienintervention erhalten, wird dies aber tun
verbleiben in der Studie, um auf Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit bewertet zu werden
(siehe Abschnitt 7.1 ).

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer keines der unter beschriebenen Kriterien für die vorübergehende Verzögerung erfüllt
Abschnitt 5.5.

• Entnehmen Sie eine Blutprobe (ca. 10 ml) für das Labor für Hämatologie und Chemie
Tests wie in beschrieben Abschnitt 10.2.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 50 ml) für Immunogenitätstests.

• Unblinde Mitarbeiter vor Ort geben 1 Dosis der Studienintervention ab


der Deltamuskel des vorzugsweise nicht dominanten Arms. Weitere Informationen finden Sie im IP-Handbuch für
Weitere Anweisungen zu diesem Vorgang.

• Das Personal der verblindeten Baustelle muss den Teilnehmer nach dem Studium mindestens 30 Minuten lang beobachten
Interventionsverabreichung bei akuten Reaktionen. Notieren Sie alle akuten Reaktionen
(einschließlich des Zeitpunkts des Beginns) in den Quelldokumenten des Teilnehmers und auf der AE-Seite des
CRF und gegebenenfalls auf einem SAE-Formular.

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer über ein Messgerät verfügt, mit dem lokale Reaktionen bei der Injektion gemessen werden können
Standort und ein Thermometer zur Aufzeichnung der Tagestemperaturen.

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer mit der von ihm gewählten E-Tagebuch-Plattform vertraut ist.
Bestätigen Sie die Anweisungen zum Ausfüllen des E-Tagebuchs und bitten Sie den Teilnehmer, das auszufüllen
Reaktogenitäts-E-Tagebuch von Tag 1 bis Tag 7, wobei Tag 1 der Tag der Impfung ist.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden, wenn er oder sie
erlebt von Tag 1 bis Tag 7 nach der Impfung (wo Tag 1 ist) eine der folgenden Erfahrungen
den Tag der Impfung), um festzustellen, ob ein außerplanmäßiger Besuch der Reaktogenität erforderlich ist:

• Fieber ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).

• Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle von mehr als 10 cm


(> 20 Messgeräteeinheiten).

• Starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

• Jedes schwere systemische Ereignis.

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Protokoll C4591001

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 55/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
• Erinnern Sie den Teilnehmer daran, das E-Tagebuch zum nächsten Besuch mitzubringen.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Ermittler oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs und eine nicht blinde aus
Der Spender / Administrator aktualisiert die Aufzeichnungen zur Rechenschaftspflicht für Studieninterventionen.

• Der Prüfer oder entsprechend qualifizierte Beauftragte überprüft das E-Tagebuch zur Reaktogenität
Daten online nach der Impfung zur Bewertung der Compliance der Teilnehmer und als Teil der
laufende Sicherheitsüberprüfung. Die tägliche Überprüfung ist während der aktiven Tagebuchperiode optimal.

8.11.1.6. Besuch 5 - 1 Woche Follow-up-Besuch (Impfung 2): (6 bis 8 Tage nach Besuch 4)
• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Überprüfen Sie die Laborergebnisse für Hämatologie und Chemie und zeichnen Sie alle Nebenwirkungen entsprechend auf
mit Anlage 2.

• Messen Sie die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Pulsfrequenz und sitzender Blutdruck) und, falls vorhanden
Führen Sie a aus, wenn sich die Gesundheit des Teilnehmers seit dem letzten Besuch verändert hat
körperliche Untersuchung, Bewertung aller klinisch signifikanten Anomalien innerhalb der
folgende Körpersysteme: allgemeines Erscheinungsbild; Haut; Kopf, Augen, Ohren, Nase und Rachen;
Herz; Lunge; Abdomen; Bewegungsapparat; Extremitäten; neurologisch; und Lymphknoten.

• Entnehmen Sie eine Blutprobe (ca. 10 ml) für das Labor für Hämatologie und Chemie
Tests wie in beschrieben Abschnitt 10.2.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 50 ml) für Immunogenitätstests.

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Protokoll C4591001

• Wenn der Teilnehmer (nur ausgewählte Teilnehmer, Details werden vom Sponsor zur Verfügung gestellt)
Zustimmung, sammeln Sie eine zusätzliche 170-ml-Blutprobe für die explorative COVID-19-Forschung.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden, wenn er oder sie
erlebt von Tag 1 bis Tag 7 nach der Impfung (wo Tag 1 ist) eine der folgenden Erfahrungen
den Tag der Impfung), um festzustellen, ob ein außerplanmäßiger Besuch der Reaktogenität erforderlich ist:

• Fieber ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).

• Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle von mehr als 10 cm


(> 20 Messgeräteeinheiten).

• Starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

• Jedes schwere systemische Ereignis.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden, wenn er oder sie
Es treten Atemwegsbeschwerden auf, wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Erinnern Sie den Teilnehmer daran, das E-Tagebuch zum nächsten Besuch mitzubringen.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 56/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Der Prüfer oder entsprechend qualifizierte Beauftragte überprüft das E-Tagebuch zur Reaktogenität
Daten online nach der Impfung zur Bewertung der Compliance der Teilnehmer und als Teil der
laufende Sicherheitsüberprüfung. Die tägliche Überprüfung ist während der aktiven Tagebuchperiode optimal.

8.11.1.7. Besuch 6 - 2-wöchiger Kontrollbesuch (Impfung 2): (12 bis 16 Tage nach Besuch 4)
• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Überprüfen Sie die E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität des Teilnehmers. Sammeln Sie Stoppdaten von jedem
Reaktogenitäts-E-Tagebuch Ereignisse, die am letzten Tag des Reaktogenitäts-E-Tagebuchs andauern
abgeschlossen und Stoppdaten im CRF notieren, falls erforderlich.

• Überprüfen Sie die Laborergebnisse für Hämatologie und Chemie und zeichnen Sie alle Nebenwirkungen entsprechend auf
mit Anhang 2 .

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Protokoll C4591001

• Messen Sie die Vitalfunktionen (Körpertemperatur, Pulsfrequenz und sitzender Blutdruck) und, falls vorhanden
Führen Sie a aus, wenn sich die Gesundheit des Teilnehmers seit dem letzten Besuch verändert hat
körperliche Untersuchung, Bewertung aller klinisch signifikanten Anomalien innerhalb der
folgende Körpersysteme: allgemeines Erscheinungsbild; Haut; Kopf, Augen, Ohren, Nase und Rachen;
Herz; Lunge; Abdomen; Bewegungsapparat; Extremitäten; neurologisch; und Lymphknoten.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 50 ml) für Immunogenitätstests.

• Wenn nicht bei Besuch 5 und dem Teilnehmer abgeholt (nur Teilnehmer auswählen, werden Details angegeben
Mit Zustimmung des Sponsors erhalten Sie eine zusätzliche 170-ml-Blutprobe für
explorative COVID-19-Forschung.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich unverzüglich an das Personal oder den Ermittler vor Ort zu wenden (dies kann über erfolgen
das COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch), wenn bei ihm oder ihr Atemwegsbeschwerden auftreten
detailliert in Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

8.11.1.8. Besuch 7 - 1-monatiger Follow-up-Besuch: (28 bis 35 Tage nach Besuch 4)


• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 50 ml) für Immunogenitätstests.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 57/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…

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Protokoll C4591001

• Wenn nicht bei Besuch 5 oder 6 und dem Teilnehmer abgeholt (nur Teilnehmer auswählen, werden Details angegeben
Mit Zustimmung des Sponsors erhalten Sie eine zusätzliche 170-ml-Blutprobe für
explorative COVID-19-Forschung.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

8.11.1.9. Besuch 8 - 6 Monate Follow-up-Besuch: (175 bis 189 Tage nach Besuch 4)
• SAEs wie in beschrieben aufzeichnen Abschnitt 8.3.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Notieren Sie alle Nebenwirkungen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3 .

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Protokoll C4591001

8.11.1.10. Besuch 9 - 12 Monate Follow-up-Besuch: (350 bis 378 Tage nach Besuch 4)
• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 58/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Notieren Sie alle Nebenwirkungen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3.

8.11.1.11. Besuch 10 - 24 Monate Follow-up-Besuch: (714 bis 742 Tage nach Besuch 4)
• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Sammeln Sie das E-Tagebuch des Teilnehmers oder unterstützen Sie den Teilnehmer beim Entfernen des Studienantrags
von seinem persönlichen Gerät.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Notieren Sie alle Nebenwirkungen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3 .

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Protokoll C4591001

8.11.2. Phase 2/3


8.11.2.1. Besuch 1 - Impfung 1: (Tag 1)
Vor der Einschreibung und bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden, freiwillig, schriftlich,
Die studienspezifische Einverständniserklärung wird vom Teilnehmer eingeholt. Jede Unterschrift auf der
ICD muss vom Unterzeichner persönlich datiert werden. Der Ermittler oder sein Bevollmächtigter wird
Unterschreiben Sie auch den ICD. Eine Kopie des unterschriebenen und datierten ICD muss dem Teilnehmer ausgehändigt werden. Das
Die Quelldaten müssen widerspiegeln, dass die Einverständniserklärung vor der Teilnahme an der. eingeholt wurde
Studie.

Es wird erwartet, dass die folgenden Verfahren schrittweise durchgeführt werden. Der Besuch
kann an 2 aufeinander folgenden Tagen durchgeführt werden; wenn ja, alle Schritte von der Bewertung der Aufnahme und
Ausschlusskriterien ab müssen am selben Tag durchgeführt werden.

• Weisen Sie mit dem IRT-System eine einzelne Teilnehmernummer zu.

• Ermitteln Sie die Demografie des Teilnehmers (einschließlich Geburtsdatum, Geschlecht, Rasse und ethnischer Zugehörigkeit).
Das vollständige Geburtsdatum wird gesammelt, um die Immunantwort und kritisch zu bewerten
Sicherheitsprofil nach Alter.

• Erhalten Sie eine Krankengeschichte von klinischer Bedeutung. Für Teilnehmer, die HIV sind
positiv, Aufzeichnung der HIV-Viruslast und der CD4-Zählergebnisse aus dem letzten Test
in den letzten 6 Monaten durchgeführt.

• Führen Sie eine klinische Beurteilung durch. Wenn die klinische Beurteilung ergibt, dass eine physische

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 59/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
Prüfung ist notwendig, um den Teilnehmer umfassend zu bewerten, eine körperliche durchzuführen
Prüfung und Aufzeichnung aller Befunde in den Quelldokumenten und, falls klinisch
signifikant, Aufzeichnung auf der Krankengeschichte CRF.

• Messen Sie die Größe und das Gewicht des Teilnehmers.

• Messen Sie die Körpertemperatur des Teilnehmers.

• Führen Sie einen Urinschwangerschaftstest mit WOCBP wie in beschrieben durch Abschnitt 8.2.6.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Stellen Sie sicher und dokumentieren Sie, dass alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien
erfüllt sind.

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer keines der unter beschriebenen Kriterien für die vorübergehende Verzögerung erfüllt
Abschnitt 5.5.

• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3 .

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Seite 81

PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Besorgen Sie sich einen Nasentupfer (mittelturbiniert) (vom Personal vor Ort gesammelt).

• Erhalten Sie die Randomisierungsnummer des Teilnehmers und die Zuordnungsnummer für die Studienintervention
mit dem IRT-System. Nur ein nicht blinder Mitarbeiter der Website kann diese Informationen erhalten.

• Unblinde Mitarbeiter vor Ort geben 1 Dosis der Studienintervention ab


der Deltamuskel des vorzugsweise nicht dominanten Arms. Weitere Informationen finden Sie im IP-Handbuch für
Weitere Anweisungen zu diesem Vorgang.

• Das Personal der verblindeten Baustelle muss den Teilnehmer nach dem Studium mindestens 30 Minuten lang beobachten
Interventionsverabreichung bei akuten Reaktionen. Notieren Sie alle akuten Reaktionen
(einschließlich des Zeitpunkts des Beginns) in den Quelldokumenten des Teilnehmers und auf der AE-Seite des
CRF und gegebenenfalls auf einem SAE-Formular.

• Stellen Sie für Teilnehmer der Reaktogenitäts-Teilmenge ein Messgerät zur lokalen Messung aus
Reaktionen an der Injektionsstelle und ein Thermometer zur Aufzeichnung der Tagestemperaturen und
Anweisungen zur Verwendung geben.

• Stellen Sie für Teilnehmer, die nicht zur Untergruppe der Reaktogenität gehören, ein Thermometer zur Überwachung auf Fieber aus
(für die COVID-19-Überwachung) und geben Anweisungen zur Verwendung.

• Erläutern Sie die für diese Studie verfügbaren E-Tagebuch-Technologien (siehe Abschnitt 8.14 ) und unterstützen die
Teilnehmer beim Herunterladen der Studienanwendung auf das eigene Gerät des Teilnehmers oder
Stellen Sie bei Bedarf ein bereitgestelltes Gerät aus.

• Geben Sie für Teilnehmer an der Untergruppe Reaktogenität Anweisungen zur Reaktogenität
Vervollständigen Sie das E-Tagebuch und bitten Sie den Teilnehmer, das E-Tagebuch der Reaktogenität von zu vervollständigen
Tag 1 bis Tag 7, wobei Tag 1 der Tag der Impfung ist.

• Geben Sie für alle Teilnehmer Anweisungen zum Ausfüllen des COVID-19-Krankheitstagebuchs und
Bitten Sie den Teilnehmer, das COVID-19-Krankheitstagebuch auszufüllen, wenn bei ihm eine Diagnose gestellt wird
mit COVID-19 oder hat möglicherweise neue oder erhöhte Symptome, und wenn er / sie
erhält mindestens wöchentlich eine Erinnerung. SehenWeitere Details finden Sie in Abschnitt 8.14 .

• Wenn der Teilnehmer Teil der Reaktogenitätsuntergruppe ist, bitten Sie den Teilnehmer, sich an die Site zu wenden
Mitarbeiter oder Ermittler sofort, wenn er oder sie ab dem Tag eines der folgenden Ereignisse erlebt
1 bis Tag 7 nach der Impfung (wobei Tag 1 der Tag der Impfung ist), um festzustellen, ob eine
Ein außerplanmäßiger Besuch der Reaktogenität ist erforderlich:

• Fieber ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).

• Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle von mehr als 10 cm

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 60/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
(> 20 Messgeräteeinheiten).

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Seite 82

PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

• Jedes schwere systemische Ereignis.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Erinnern Sie den Teilnehmer daran, das E-Tagebuch zum nächsten Besuch mitzubringen.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Ermittler oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs und eine nicht blinde aus
Der Spender / Administrator aktualisiert die Aufzeichnungen zur Rechenschaftspflicht für Studieninterventionen.

Wenn der Teilnehmer Teil der Reaktogenitätsuntergruppe ist, der Prüfer oder entsprechend
Ein qualifizierter Beauftragter überprüft die Reaktogenitäts-E-Tagebuch-Daten online nach der Impfung an
Bewertung der Einhaltung der Teilnehmer und im Rahmen der laufenden Sicherheitsüberprüfung. Tägliche Überprüfung ist
optimal während der aktiven Tagebuchperiode.

8.11.2.2. Besuch 2 - Impfung 2: (19 bis 23 Tage nach Besuch 1)


Es wird erwartet, dass die folgenden Verfahren schrittweise durchgeführt werden. dafür sorgen
dass vor der Verabreichung des Impfstoffs aufgeführte Verfahren vor durchgeführt werden
Impfung.

• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Wenn der Teilnehmer Teil der Reaktogenitäts-Teilmenge ist, überprüfen Sie die des Teilnehmers
E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität. Sammeln Sie die Stoppdaten aller E-Tagebuch-Ereignisse zur Reaktogenität
Am letzten Tag, an dem das E-Tagebuch zur Reaktogenität fertiggestellt wurde, wird die Aufzeichnung fortgesetzt
Daten in der CRF, falls erforderlich.

• Führen Sie einen Urinschwangerschaftstest mit WOCBP wie in beschrieben durch Abschnitt 8.2.6.

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

Seite 82

Seite 83

PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Stellen Sie sicher und dokumentieren Sie, dass alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien
erfüllt sind. Wenn nicht, erhält der Teilnehmer möglicherweise keine weitere Studienintervention, bleibt aber bestehen
in der Studie auf Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit zu bewerten
(siehe Abschnitt 7.1 ).

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 61/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…

• Messen Sie die Körpertemperatur des Teilnehmers.

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer keines der unter beschriebenen Kriterien für die vorübergehende Verzögerung erfüllt
Abschnitt 5.5.

• Besorgen Sie sich einen Nasentupfer (mittelturbiniert) (vom Personal vor Ort gesammelt).

• Unblinde Mitarbeiter vor Ort geben 1 Dosis der Studienintervention ab


der Deltamuskel des vorzugsweise nicht dominanten Arms. Weitere Informationen finden Sie im IP-Handbuch für
Weitere Anweisungen zu diesem Vorgang.

• Das Personal der verblindeten Baustelle muss den Teilnehmer nach dem Studium mindestens 30 Minuten lang beobachten
Interventionsverabreichung bei akuten Reaktionen. Notieren Sie alle akuten Reaktionen
(einschließlich des Zeitpunkts des Beginns) in den Quelldokumenten des Teilnehmers und auf der AE-Seite des
CRF und gegebenenfalls auf einem SAE-Formular.

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer über ein Messgerät verfügt, mit dem lokale Reaktionen bei der Injektion gemessen werden können
Standort und ein Thermometer zur Aufzeichnung der Tagestemperaturen.

• Stellen Sie sicher, dass der Teilnehmer mit der von ihm gewählten E-Tagebuch-Plattform vertraut ist.
Bestätigen Sie die Anweisungen zum Ausfüllen des E-Tagebuchs und, falls der Teilnehmer Teil des
Bitten Sie den Teilnehmer, das Reaktogenitäts-E-Tagebuch von zu vervollständigen
Tag 1 bis Tag 7, wobei Tag 1 der Tag der Impfung ist.

• Wenn der Teilnehmer Teil der Reaktogenitätsuntergruppe ist, bitten Sie den Teilnehmer, sich an die Site zu wenden
Mitarbeiter oder Ermittler sofort, wenn er oder sie eines der folgenden Ereignisse erlebt:
Tag 1 bis Tag 7 nach der Impfung (wobei Tag 1 der Tag der Impfung ist), um festzustellen, ob
Ein außerplanmäßiger Reaktogenitätsbesuch ist erforderlich:

• Fieber ≥ 39,0 ° C (≥ 102,1 ° F).

• Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle von mehr als 10 cm


(> 20 Messgeräteeinheiten).

• Starke Schmerzen an der Injektionsstelle.

• Jedes schwere systemische Ereignis.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

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Protokoll C4591001

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Erinnern Sie den Teilnehmer daran, das E-Tagebuch zum nächsten Besuch mitzubringen.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Ermittler oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs und eine nicht blinde aus
Der Spender / Administrator aktualisiert die Aufzeichnungen zur Rechenschaftspflicht für Studieninterventionen.

Wenn der Teilnehmer Teil der Reaktogenitätsuntergruppe ist, der Prüfer oder entsprechend
Ein qualifizierter Beauftragter überprüft die Reaktogenitäts-E-Tagebuch-Daten online nach der Impfung an
Bewertung der Einhaltung der Teilnehmer und im Rahmen der laufenden Sicherheitsüberprüfung. Tägliche Überprüfung ist
optimal während der aktiven Tagebuchperiode.

8.11.2.3. Besuch 3 - 1-monatiger Kontrollbesuch (nach Impfung 2): (28 bis 35 Tage danach
Besuch 2)
• Zeichnen Sie AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3.

• Überprüfen Sie die E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität des Teilnehmers. Wenn der Teilnehmer Teil der ist
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 62/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…

Untergruppe Reaktogenität: Überprüfen Sie die E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität des Teilnehmers. Sammle Halt
Daten aller E-Tagebuch-Ereignisse zur Reaktogenität, die am letzten Tag der Reaktogenität andauern
Das E-Tagebuch wurde ausgefüllt und die Stoppdaten werden bei Bedarf im CRF aufgezeichnet.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Notieren Sie für HIV-positive Teilnehmer die HIV-Viruslast und die CD4-Zählergebnisse von
Der letzte seit Besuch 1 durchgeführte Test (falls vorhanden).

• Besprechen Sie die Verwendung von Verhütungsmitteln wie in beschrieben Abschnitt 10.4.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich bei einer medizinisch besuchten Veranstaltung an das Personal vor Ort oder an den Ermittler zu wenden
(z. B. Arztbesuch, Notarztbesuch) oder Krankenhausaufenthalt.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13 .

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Seite 85

PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

8.11.2.4. Besuch 4 - 6 Monate Follow-up-Besuch: (175 bis 189 Tage nach Besuch 2)
• SAEs wie in beschrieben aufzeichnen Abschnitt 8.3.

• Notieren Sie Impfungen außerhalb der Studie wie in beschrieben Abschnitt 6.5.

• Notieren Sie für HIV-positive Teilnehmer die HIV-Viruslast und die CD4-Zählergebnisse von
Der letzte Test seit Besuch 3 (falls vorhanden).

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.3.

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Notieren Sie alle Nebenwirkungen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3.

8.11.2.5. Besuch 5 - 12 Monate Follow-up-Besuch: (350 bis 378 Tage nach Besuch 2)
• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Notieren Sie für HIV-positive Teilnehmer die HIV-Viruslast und die CD4-Zählergebnisse von
Der letzte Test seit Besuch 4 (falls vorhanden).

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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
• Bitten Sie den Teilnehmer, sich an das Personal oder den Ermittler der Website zu wenden (dies kann über das erfolgen
COVID-19-Krankheit-E-Tagebuch) sofort, wenn er oder sie Atemwege hat
Symptome wie in beschrieben Abschnitt 8.13 .

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum nächsten Studienbesuch.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Notieren Sie alle Nebenwirkungen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3.

8.11.2.6. Besuch 6 - 24 Monate Follow-up-Besuch: (714 bis 742 Tage nach Besuch 2)
• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Notieren Sie für HIV-positive Teilnehmer die HIV-Viruslast und die CD4-Zählergebnisse von
Der letzte Test seit Besuch 5 (falls vorhanden).

• Sammeln Sie das E-Tagebuch des Teilnehmers oder unterstützen Sie den Teilnehmer beim Entfernen des Studienantrags
von seinem persönlichen Gerät.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Notieren Sie alle Nebenwirkungen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3.

8.12. Außerplanmäßiger Besuch für eine Reaktion 3. oder vermuteter Reaktion 4. Grades
Wenn eine lokale Reaktion 3. Grades (Abschnitt 8.2.2.2), systemisches Ereignis ( Abschnitt 8.2.2.3) oder Fieber
( Abschnitt 8.2.2.4) wird im Reaktogenitäts-E-Tagebuch berichtet, ein Telefonkontakt sollte auftreten
Weitere Details ermitteln und feststellen, ob ein Besuch vor Ort klinisch angezeigt ist. Bei Verdacht
Lokale Reaktion 4. Grades (Abschnitt 8.2.2.2), systemisches Ereignis ( Abschnitt 8.2.2.3) oder Fieber
( Abschnitt 8.2.2.4) wird im Reaktogenitäts-E-Tagebuch, einem Telefonkontakt oder einem Besuch vor Ort angegeben
sollte auftreten, um zu bestätigen, ob das Ereignis die Kriterien für die 4. Klasse erfüllt.

Ein Besuch vor Ort muss so bald wie möglich geplant werden, um den Teilnehmer zu beurteilen, es sei denn, einer der
Folgendes ist wahr:

• Der Teilnehmer kann nicht an dem außerplanmäßigen Besuch teilnehmen.

• Die lokale Reaktion / das systemische Ereignis ist zum Zeitpunkt des Telefons nicht mehr vorhanden
Kontakt.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Der Teilnehmer hat einen falschen Wert im E-Tagebuch zur Reaktogenität aufgezeichnet (Bestätigung von

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 64/103
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ein Reaktogenitäts-E-Tagebuch-Dateneingabefehler).
• Der PI oder der autorisierte Bevollmächtigte hat festgestellt, dass dies nicht erforderlich ist.

Dieser Telefonkontakt wird in der Quelldokumentation des Teilnehmers und in der


CRF.

Wenn der Teilnehmer nicht an dem außerplanmäßigen Besuch teilnehmen kann, oder der PI oder der autorisierte Bevollmächtigte
festgestellt, dass es nicht benötigt wurde, müssen alle laufenden lokalen Reaktionen / systemischen Ereignisse bewertet werden
beim nächsten Studienbesuch.

Während des außerplanmäßigen Besuchs sollten die Reaktionen vom Prüfer oder a
medizinisch qualifizierter Mitarbeiter des Studienpersonals wie ein Studienarzt oder eine Studienkrankenschwester, as
anwendbar auf die örtliche Praxis des Ermittlers, der:

• Messen Sie die Körpertemperatur (° F / ° C).

• Messen Sie den minimalen und maximalen Durchmesser der Rötung (falls vorhanden).

• Messen Sie den minimalen und maximalen Quellendurchmesser (falls vorhanden).

• Beurteilen Sie die Schmerzen an der Injektionsstelle (falls vorhanden) gemäß den in angegebenen Noten
Abschnitt 8.2.2.2 .

• Bewerten Sie systemische Ereignisse (falls vorhanden) gemäß den in angegebenen Noten
Abschnitt 8.2.2.3.

• Prüfen Sie, ob andere mit der Reaktion verbundene Befunde vorliegen, und notieren Sie dies auf der AE-Seite des
CRF, falls zutreffend.

Der Ermittler oder ein autorisierter Bevollmächtigter führt die außerplanmäßige Besuchsbewertung durch
Seite des CRF.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

8.13. COVID-19-Überwachung (alle Teilnehmer)


Wenn ein Teilnehmer eine der folgenden Erfahrungen macht (unabhängig von der wahrgenommenen Ätiologie oder
klinische Bedeutung), wird er oder sie angewiesen, sich sofort an die Stelle zu wenden, und wenn
bestätigt, nehmen Sie so bald wie möglich an einem persönlichen oder telemedizinischen Besuch teil, optimal innerhalb
3 Tage nach Auftreten der Symptome (und spätestens 4 Tage nach Auflösung der Symptome). Während der
7 Tage nach jeder Impfung wurden potenzielle COVID-19-Symptome, die sich überschneiden, mit den erbetenen Symptomen in Verbindung gebra
systemische Ereignisse (dh Fieber, Schüttelfrost, neue oder erhöhte Muskelschmerzen, Durchfall, Erbrechen) sollten
keinen potenziellen COVID-19-Krankheitsbesuch auslösen, es sei denn, nach Ansicht des Ermittlers ist die
Das klinische Bild weist eher auf eine mögliche COVID-19-Krankheit als auf einen Impfstoff hin
Reaktogenität. Die Teilnehmer können über eine Anwendung ein COVID-19-Krankheitstagebuch verwenden
(siehe Abschnitt 8.14 ) auf einem bereitgestellten Gerät oder auf der eigenen Person des Teilnehmers installiert
Gerät, um ihn / sie aufzufordern, Symptome zu melden. Beachten Sie, dass dies a nicht ersetzt
routinemäßige medizinische Versorgung des Teilnehmers. Daher sollten die Teilnehmer ermutigt werden, Pflege zu suchen.
gegebenenfalls von ihrem üblichen Anbieter.

• eine Diagnose von COVID-19;

• Fieber;

• neuer oder verstärkter Husten;

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• Neue oder erhöhte Atemnot;

• Schüttelfrost;

• Neue oder erhöhte Muskelschmerzen;

• Neuer Geschmacks- / Geruchsverlust;

• Halsentzündung;

• Durchfall;

• Erbrechen.

8.13.1. Potenzieller COVID-19-Krankheitsbesuch: (Optimal innerhalb von 3 Tagen nach dem Potenzial
COVID-19 Krankheitsbeginn)
Dieser Besuch kann als persönlicher oder telemedizinischer Besuch durchgeführt werden. Ein Telemedizinbesuch beinhaltet die
Austausch von Informationen und Diensten im Gesundheitswesen über Telekommunikationstechnologien (z.
Audio-, Video-, Videokonferenzsoftware) aus der Ferne, so dass der Teilnehmer und
Prüfer über Aspekte der klinischen Versorgung zu kommunizieren.

Da sich die COVID-19-Krankheit eines Teilnehmers im Laufe der Zeit entwickeln kann, sind möglicherweise mehrere Kontakte erforderlich
um folgende Informationen zu erhalten:

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Protokoll C4591001

• Zeichnen Sie die entsprechenden AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3. Hinweis: Mögliches COVID-19
Krankheiten, die mit der Definition des klinischen Endpunkts übereinstimmen, sollten nicht als erfasst werden
AEs. Diese Daten werden nur auf den entsprechenden Seiten als Daten zur Wirksamkeitsbewertung erfasst
des CRF, da dies erwartete Endpunkte sind.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Wenn der Besuch persönlich durchgeführt wird, besorgen Sie sich einen Nasentupfer (mittelturbiniert) (nach Standort gesammelt)
Mitarbeiter). Alternativ können Sie den Teilnehmer anweisen, sich selbst zu sammeln, wenn dies per Telemedizin durchgeführt wird
Nasentupfer (Midturbinate) und Schiff zur Beurteilung im Zentrallabor. Das Ergebnis
Von diesem Tupfer wird die Site bereitgestellt, sobald er verfügbar ist, dies ist jedoch nicht real
Zeit und kann nicht auf die direkte klinische Versorgung verlassen werden. Daher sollte der Teilnehmer
ermutigt werden, sich gegebenenfalls bei seinem üblichen Anbieter um Hilfe zu bemühen.

• Sammeln Sie klinische und Laborinformationen zum COVID-19-bezogenen Standard. Diese


beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf:

• Symptome und Anzeichen, einschließlich

• Klinische Anzeichen in Ruhe, die auf eine schwere systemische Erkrankung hinweisen (RR ≥ 30 Atemzüge pro Atemzug)
Minute, HR ≥ 125 Schläge pro Minute, SpO 2 ≤ 93% auf Raumluft auf Meereshöhe oder
PaO 2 / FiO 2 <300 mm Hg)

• Anzeichen eines Schocks (SBP <90 mm Hg, DBP <60 mm Hg oder erforderlich)
Vasopressoren)

• Signifikante akute Nieren-, Leber- oder neurologische Dysfunktion

• Atemversagen (definiert als Bedarf an Sauerstoff mit hohem Durchfluss, nicht invasiv
Belüftung, mechanische Belüftung oder ECMO)

• Klinische Diagnose

• COVID-19-Testergebnis des lokalen Labors

• Komplettes Blutbild

• Blutchemie, insbesondere Kreatinin, Harnstoff, Leberfunktionstests und C-reaktiv

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Protein
• Bildgebende Ergebnisse (z. B. CT- oder MRT-Scan) zur Dokumentation neurologischer Funktionsstörungen

• Anzahl und Art aller Kontakte im Gesundheitswesen; Dauer des Krankenhausaufenthaltes und Aufenthalt auf der Intensivstation

• Tod

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Vereinbaren Sie einen Termin für die Rückkehr des Teilnehmers zum potenziellen COVID-19
Genesungsbesuch, sobald er oder sie sich erholt hat.

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

8.13.2. Möglicher COVID-19-Genesungsbesuch: (28 bis 35 Tage nach dem Potenzial


COVID-19 Krankheitsbesuch)
• Zeichnen Sie die entsprechenden AEs wie in beschrieben auf Abschnitt 8.3. Hinweis: Mögliches COVID-19
Krankheiten, die mit der Definition des klinischen Endpunkts übereinstimmen, sollten nicht als erfasst werden
AEs. Diese Daten werden nur auf den entsprechenden Seiten als Daten zur Wirksamkeitsbewertung erfasst
des CRF, da dies erwartete Endpunkte sind.

• Notieren Sie Einzelheiten zu den in Abschnitt 6.5.1 genannten verbotenen Medikamenten, die Sie erhalten haben
der Teilnehmer, falls dies für seine klinische Versorgung erforderlich ist.

• Nehmen Sie eine Blutprobe (ca. 20 ml) für Immunogenitätstests.

• Sammeln / Aktualisieren von COVID-19-bezogenen klinischen und Laborinformationen (detailliert in


Abschnitt 8.13.1).

• Vervollständigen Sie die Quelldokumente.

• Der Prüfer oder ein autorisierter Bevollmächtigter füllt die CRFs aus.

• Notieren Sie alle Nebenwirkungen, die innerhalb von 48 Stunden nach der Blutentnahme auftreten, wie in beschrieben
Abschnitt 8.3 .

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Protokoll C4591001

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8.14. Kommunikation und Nutzung von Technologie


In einer Studie dieser Art, in der Krankheitsereignisse außerhalb der geplanten Studie gemeldet werden müssen
Bei Besuchen ist es wichtig, dass die Kommunikation zwischen dem Studienort und dem Teilnehmer aufrechterhalten wird
um sicherzustellen, dass Endpunktereignisse nicht übersehen werden. Diese Studie wird verschiedene Methoden anwenden,
auf den einzelnen Teilnehmer zugeschnitten, um sicherzustellen, dass die Kommunikation aufrechterhalten und studiert wird
Informationen können sicher übertragen werden. Verwendung geeigneter Technologien, z. B. einer Studie
Anwendung wird ein Kommunikationsweg zwischen dem Teilnehmer und dem Studienort Personal sein
etabliert. Der Teilnehmer kann möglicherweise seine eigenen Geräte verwenden, um darauf zuzugreifen
Technologie oder verwenden Sie ein vom Sponsor bereitgestelltes Gerät. Traditionelle Telefonmethoden
Kommunikation wird ebenfalls verfügbar sein. Die Technologielösung kann Folgendes ermöglichen:

• Kontakt mit dem Prüfer, einschließlich der Fähigkeit des Teilnehmers, zu melden, ob oder
Nicht er oder sie hat Symptome erfahren, die ein potenzielles COVID-19 darstellen könnten
Krankheit (COVID-19 Krankheit E-Tagebuch; siehe Abschnitt 8.13).

• Eine Warnung für den Fall, dass der Teilnehmer ins Krankenhaus eingeliefert wird.

• Besuchen Sie Erinnerungen.

• Dankesbotschaften und Ermutigungen des Studienteams.

• Eine Plattform zur Aufzeichnung lokaler Reaktionen und systemischer Ereignisse (Reactogenicity E-Diary) -
sehen Abschnitt 8.2.2.

Wenn ein Teilnehmer weder die Reaktogenität noch die COVID-19-Krankheit aktiv abschließt
E-Tagebuch, der Ermittler oder Beauftragte muss den Teilnehmer kontaktieren, um herauszufinden, warum
und auch um Details über verpasste Ereignisse zu erhalten.

9. STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN
Methodik für zusammenfassende und statistische Analysen der in dieser Studie gesammelten Daten ist
hier beschrieben und weiter detailliert in einem statistischen Analyseplan (SAP), der sein wird
vom Sponsor gepflegt. Das SAP kann ändern, was im Protokoll wo beschrieben ist
angemessen; Alle wesentlichen Änderungen der primären Endpunktdefinitionen oder ihrer
Analysen werden sich auch in einer Protokolländerung widerspiegeln.

9.1. Schätzungen und statistische Hypothesen


9.1.1. Schätzungen
Der Schätzwert, der jedem primären, sekundären und tertiären / explorativen Ziel entspricht, ist
beschrieben in der Tabelle in Abschnitt 3 .

In den primären Sicherheitszielbewertungen fehlen keine E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität


unterstellt. Fehlende AE-Daten werden gemäß den Pfizer-Sicherheitsregeln unterstellt. Kein anderer
fehlende Informationen werden in die Sicherheitsanalyse einbezogen.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Die Schätzungen zur Bewertung der Immunogenitätsziele basieren auf auswertbaren Populationen
für die Immunogenität (Abschnitt 9.3). Diese Schätzungen schätzen den Impfstoffeffekt in der
hypothetische Einstellung, bei der die Teilnehmer die Studienpläne und Protokollanforderungen befolgen
wie angegeben. Fehlende Antikörperergebnisse werden nicht unterstellt. Immunogenitätsergebnisse, die sind
unterhalb des LLOQ wird in der Analyse auf 0,5 × LLOQ eingestellt; Dies kann einmal eingestellt werden
Zusätzliche Daten zu den Assay-Eigenschaften werden verfügbar.

Die Schätzungen zur Bewertung der Wirksamkeitsziele basieren auf auswertbaren Populationen für
Wirksamkeit (Abschnitt 9.3). Diese Schätzungen schätzen den Impfstoffeffekt in der Hypothese
Einstellung, wo die Teilnehmer die Studienpläne und Protokollanforderungen wie angegeben befolgen.
Darüber hinaus wird die VE anhand der gesamten verfügbaren Wirksamkeitspopulation analysiert. Fehlendes Labor
Die Ergebnisse werden nicht für die primäre Analyse unterstellt, aber es fehlen die Daten für die primäre Analyse
Der Wirksamkeitsendpunkt kann als Sensitivitätsanalyse durchgeführt werden.

9.1.2. Statistische Hypothesen


Phase 2/3 der Studie hat 2 primäre Wirksamkeitsendpunkte zur Bewertung der VE, definiert als
VE = 100 × (1 - IRR). Die IRR wird als Verhältnis der ersten bestätigten COVID-19-Krankheitsrate berechnet

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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
in der
Die Impfstoffgruppe
Beurteilung der VEauf die entsprechende
basiert auf posteriorenKrankheitsrate in der Placebogruppe.
Wahrscheinlichkeiten In Phase
von VE 1 > 30% und VE2/32 >wird
30%.die
VE 1 repräsentiert VE für prophylaktisches BNT162b2 gegen bestätigtes COVID-19 bei Teilnehmern
ohne Anzeichen einer Infektion vor der Impfung, und VE 2 steht für VE für prophylaktisch
BNT162b2 gegen bestätigtes COVID-19 bei allen Teilnehmern nach der Impfung.

Bei Teilnehmern mit mehreren bestätigten Fällen trägt nur der erste Fall zur VE bei
Berechnung für jede Hypothese. VE 1 und VE 2 werden nacheinander ausgewertet, um das zu steuern
Gesamtfehler Typ I auf das gewünschte Niveau von 2,5%. VE wird demonstriert, wenn es ausreichend ist
Beweis (hintere Wahrscheinlichkeit), dass entweder VE 1 > 30% oder sowohl VE 1 als auch VE 2 > 30% sind. Das
Die Bewertung für die Primäranalyse basiert auf der posterioren Wahrscheinlichkeit unter Verwendung eines Bayesian
Modell.

9.2. Bestimmung der Probengröße


Die Stichprobengröße der Studie für Phase 1 der Studie basiert auf keiner statistischen Hypothese
testen. Phase 1 umfasst 15 Teilnehmer (Randomisierungsverhältnis von 4: 1, so dass 12 erhalten
aktiver Impfstoff und 3 erhalten Placebo) pro Gruppe; 13 Impfstoffgruppen werden untersucht,
Dies entspricht insgesamt 195 Teilnehmern.

Für Phase 2/3 mit Annahmen eines wahren VE von 60% nach der letzten Dosis der Untersuchung
Insgesamt werden rund 164 erstmals bestätigte COVID-19-Krankheitsfälle bereitgestellt
90% Leistung, um mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine echte VE> 30% zu schließen, was ein frühzeitiges Anhalten ermöglicht
Wirksamkeit bei der IA. Dies würde mit 17.600 auswertbaren Teilnehmern pro Gruppe oder erreicht
21.999 Impfstoffempfänger, randomisiert im Verhältnis 1: 1 mit Placebo, für eine Gesamtprobengröße von
43.998, basierend auf der Annahme einer Krankheitsrate von 1,3% pro Jahr in der Placebogruppe, Rückstellung
von 164 Fällen mit primärem Endpunkt innerhalb von 6 Monaten und 20% der Teilnehmer
nicht wertvoll oder mit serologischen Hinweisen auf eine frühere Infektion mit SARS-CoV-2,
potenziell immun gegen weitere Infektionen. Abhängig von der Entwicklung der

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Bei einer Pandemie ist es möglich, dass die COVID-19-Angriffsrate in diesem Fall viel höher ist
Es wird erwartet, dass die Abgrenzung schneller erfolgt, sodass der primäre Endpunkt der Studie erreicht werden kann
viel früher ausgewertet. Die Gesamtzahl der in Phase 2/3 eingeschriebenen Teilnehmer kann variieren
Abhängig von der Inzidenz von COVID-19 zum Zeitpunkt der Registrierung ist der wahre Basiswert
VE und ein möglicher früher Stopp für Wirksamkeit oder Sinnlosigkeit.

Für Sicherheitsergebnisse zeigt Tabelle 4 die Wahrscheinlichkeit, mindestens 1 AE für eine bestimmte zu beobachten
wahre Ereignisrate einer bestimmten AE für verschiedene Stichprobengrößen. Zum Beispiel, wenn die wahre AE-Rate
beträgt 10%, bei 12 Teilnehmern in einer Impfstoffgruppe besteht eine Wahrscheinlichkeit von 72%, mindestens zu beobachten
1 AE.

Tabelle 4. Wahrscheinlichkeit der Beobachtung von mindestens 1 AE anhand der angenommenen wahren Ereignisraten
Mit verschiedenen Mustergrößen
Angenommen N = 12 N = 45 N = 180 N = 3000 N = 6000 N = 9000 N = 15000
Wahres Ereignis
Rate eines
AE
0,01% 0,00 0,00 0,02 0,26 0,45 0,59 0,78
0,02% 0,00 0,01 0,04 0,45 0,70 0,83 0,95
0,04% 0,00 0,02 0,07 0,70 0,91 0,97 > 0,99
0,06% 0,01 0,03 0,10 0,83 0,97 0,99 > 0,99
0,08% 0,01 0,04 0,13 0,91 0,99 0,99 > 0,99
0,10% 0,01 0,04 0,16 0,95 0,99 0,99 > 0,99
0,15% 0,02 0,07 0,24 0,99 0,99 > 0,99 > 0,99
0,20% 0,02 0,09 0,30 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
0,25% 0,03 0,11 0,36 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
0,30% 0,04 0,13 0,42 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
0,35% 0,04 0,15 0,47 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
0,50% 0,06 0,20 0,59 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
1,00% 0,11 0,36 0,84 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
2,00% 0,22 0,60 0,97 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
3,00% 0,31 0,75 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
5,00% 0,46 0,90 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
7,00% 0,58 0,96 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
10,00% 0,72 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99 > 0,99
Hinweis: N = Nummer in der Probe.

9.3. Analysesätze
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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…

Zu Analysezwecken werden folgende Populationen definiert:

Population Beschreibung
Eingeschrieben Alle Teilnehmer, die einen unterschriebenen ICD haben.
Zufällig Alle Teilnehmer, denen eine Randomisierungsnummer zugewiesen wurde
das IWR-System.
Dosis 1 auswertbar Nur für Phase 1 alle berechtigten randomisierten Teilnehmer, die
Immunogenität erhalten den Impfstoff, dem sie nach dem Zufallsprinzip zugeordnet sind

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Population Beschreibung
erste Dosis, mindestens 1 gültig und bestimmt haben
Immunogenitätsergebnis nach Dosis 1, Blutentnahme haben
innerhalb eines geeigneten Fensters nach Dosis 1 und haben keine andere
Hauptprotokollabweichungen, wie vom Kliniker bestimmt.
Dosis 2 auswertbar Alle teilnahmeberechtigten randomisierten Teilnehmer, die 2 Dosen erhalten
Immunogenität der Impfstoff, dem sie zufällig zugeordnet sind, innerhalb der
vordefiniertes Fenster, mindestens 1 gültige und bestimmte haben
Immunogenitätsergebnis nach Dosis 2, Blutentnahme haben
innerhalb eines geeigneten Fensters nach Dosis 2 und haben keine andere
Hauptprotokollabweichungen, wie vom Kliniker bestimmt.
Dosis 1 alles verfügbar Nur für Phase 1: Alle Teilnehmer, die mindestens 1 Dosis erhalten
Immunogenität der Studienintervention mit mindestens 1 gültigen und bestimmten
Immunogenitätsergebnis nach Dosis 1, aber vor Dosis 2.
Dosis 2 alles verfügbar Alle Teilnehmer, die mindestens 1 Dosis der Studie erhalten
Immunogenität Intervention mit mindestens 1 gültigen und bestimmten
Immunogenitätsergebnis nach Dosis 2.
Auswertbare Wirksamkeit Alle berechtigten randomisierten Teilnehmer, die alle erhalten
Impfung (en), wie innerhalb des vordefinierten Fensters randomisiert
und haben keine anderen größeren Protokollabweichungen, wie durch bestimmt
der Kliniker.
Allverfügbare Wirksamkeit 1. Alle berechtigten randomisierten Teilnehmer, die mindestens erhalten
1 Impfung.

2. Alle teilnahmeberechtigten randomisierten Teilnehmer, die den Abschluss machen


2 Impfdosen.

Sicherheit Alle randomisierten Teilnehmer, die mindestens 1 Dosis der


Studienintervention.

9.4. Statistische Analysen


Das SAP wird vor der Datenbanksperre für einen der geplanten entwickelt und finalisiert
Analysen in Abschnitt 9.5.1 . Es werden die Teilnehmerpopulationen beschrieben, die in die
Analysen und Verfahren zur Berücksichtigung fehlender, nicht verwendeter und falscher Daten. Diese
Der Abschnitt enthält eine Zusammenfassung der geplanten statistischen Analysen der primären, sekundären und
tertiäre / explorative Endpunkte.

9.4.1. Immunogenitätsanalysen
Für alle Teilnehmer werden Immunogenitätsproben gezogen. Immunogenitätsanalysen werden
basierend auf Ergebnissen aus entsprechend großen Teilmengen von Proben, je nach Zweck.

Die statistische Analyse der Immunogenitätsergebnisse basiert hauptsächlich auf dem Auswertbaren
Immunogenitätspopulationen wie in definiert Abschnitt 9.3 .

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Protokoll C4591001

Eine zusätzliche Analyse wird basierend auf den verfügbaren Populationen durchgeführt, wenn es eine gibt
ausreichend großer Unterschied in der Probengröße zwischen der gesamten verfügbaren Immunogenitätspopulation
und die auswertbare Immunogenitätspopulation. Die Teilnehmer werden nach zusammengefasst
die Impfstoffgruppe, zu der sie randomisiert wurden.

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Sekundär Geometrische mittlere Titer / Konzentrationen (GMTs / GMCs) von
Immunogenität SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindendes IgG-Niveau und
RBD-bindendes IgG-Niveau

Für SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und


RBD-bindende IgG-Spiegel, GMTs / GMCs und 2-seitige 95% CIs werden sein
für jedes Prüfpräparat innerhalb jeder Gruppe zuvor vorgesehen
Impfung und zu jedem der folgenden Zeitpunkte:

• Phase 1: 7 und 21 Tage nach Dosis 1; 7 und 14 Tage und 1, 6, 12


und 24 Monate nach Dosis 2

Das geometrische Mittel wird als Mittelwert der Testergebnisse berechnet


nachdem Sie die Logarithmus-Transformation durchgeführt und dann die potenziert haben
bedeutet, Ergebnisse auf der ursprünglichen Skala auszudrücken. Zweiseitige 95% CIs werden
erhalten werden durch natürliche logarithmische Transformationen von Konzentrationen / Titern,
Berechnen des 95% CI unter Bezugnahme auf die t-Verteilung und dann
Potenzierung der Vertrauensgrenzen.

GMFRs von SARS-CoV-2-neutralisierenden Titern, S1-bindendes IgG-Niveau,


und RBD-bindendes IgG-Niveau

Für SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und


RBD-bindende IgG-Spiegel, GMFRs und 2-seitige 95% CIs werden sein
für jedes Prüfpräparat innerhalb jeder Gruppe bei jedem von
die folgenden Zeitpunkte:

• Phase 1: 7 und 21 Tage nach Dosis 1; 7 und 14 Tage und 1, 6, 12,


und 24 Monate nach Dosis 2

GMFRs sind auf Teilnehmer mit nicht fehlenden Werten vor beschränkt
die erste Dosis und zum Zeitpunkt nach der Impfung. Der GMFR wird sein
berechnet als Mittelwert der Differenz der logarithmisch transformierten
Testergebnisse (späterer Zeitpunkt - früherer Zeitpunkt) und Potenzierung
der Mittelwert. Die zugehörigen 2-seitigen CIs werden durch Berechnung erhalten
CIs, die die Student-t-Verteilung für die mittlere Differenz der
logarithmisch transformierte Testergebnisse und Potenzierung der
Grenzen des Selbstvertrauens.

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Seite 96

PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Prozentsatz der Teilnehmer mit ≥4-fachem Anstieg von SARS-CoV-2
neutralisierende Titer, S1-bindendes IgG-Niveau und RBD-bindendes IgG
Niveau

Für SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und


RBD-bindende IgG-Spiegel, Prozentsätze (und 2-seitige 95% CIs) von
Teilnehmer mit ≥4-fachem Anstieg werden für jede Untersuchung zur Verfügung gestellt
Produkt innerhalb jeder Gruppe zu jedem der folgenden Zeitpunkte:

• Phase 1: 7 und 21 Tage nach Dosis 1; 7 und 14 Tage und 1, 6, 12,


und 24 Monate nach Dosis 2

Zur Berechnung der CIs wird die Clopper-Pearson-Methode verwendet.

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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
GMR
und des
auf SARS-CoV-2-Neutralisationstiters
RBD-bindendes IgG-Niveau auf S1-bindendes IgG-Niveau

Für SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und


RBD-bindende IgG-Spiegel, GMRs und 2-seitige 95% CIs werden sein
für jedes Prüfpräparat innerhalb jeder Gruppe bei jedem von
die folgenden Zeitpunkte:

• Phase 1: 7 und 21 Tage nach Dosis 1; 7 und 14 Tage und 1, 6, 12,


und 24 Monate nach Dosis 2

GMRs sind auf Teilnehmer mit nicht fehlenden Werten für beide beschränkt
SARS-CoV-2 neutralisierende Titer und S1-bindender IgG-Spiegel / RBD-
Bindungs-IgG-Spiegel zu jedem Zeitpunkt. Der GMR wird berechnet als
der Mittelwert der Differenz der logarithmisch transformierten Testergebnisse
(zB SARS-CoV-2-neutralisierende Titer minus S1-bindendem IgG-Spiegel für
jeder Teilnehmer) und Potenzierung des Mittelwerts. Zweiseitige CIs werden sein
erhalten durch Berechnen von CIs unter Verwendung der Student-t-Verteilung für den Mittelwert
Differenz der logarithmisch transformierten Testergebnisse und
Potenzierung der Vertrauensgrenzen.

Für alle Immunogenitätsendpunkte basiert die Analyse auf dem


Auswertbare Immunogenitätspopulationen von Dosis 1 und Dosis 2. Ein
Zusätzliche Analysen werden basierend auf den verfügbaren Daten durchgeführt
Immunogenitätspopulationen, wenn es einen ausreichend großen Unterschied in gibt
Probengröße zwischen den allen verfügbaren Immunogenitätspopulationen und
die auswertbaren Immunogenitätspopulationen. Teilnehmer werden sein
zusammengefasst nach der Impfstoffgruppe, zu der sie gehörten
zufällig. Fehlende Serologiedaten werden nicht unterstellt.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Erkundung Geometrische mittlere Titer / Konzentrationen (GMTs / GMCs) von
Immunogenität SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindendes IgG-Niveau und
RBD-bindendes IgG-Niveau

Für SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und


RBD-bindende IgG-Spiegel, GMTs / GMCs und 2-seitige 95% CIs werden sein
für jedes Prüfpräparat innerhalb jeder Gruppe zuvor vorgesehen
Impfung und zu jedem der folgenden Zeitpunkte in Phase 2/3:

• 1, 6, 12 und 24 Monate nach Abschluss der Impfung in


Teilnehmer mit und ohne serologischen oder virologischen Nachweis von
SARS-CoV-2-Infektion vor der Impfung

Das geometrische Mittel wird als Mittelwert der Testergebnisse berechnet


nachdem Sie die Logarithmus-Transformation durchgeführt und dann die potenziert haben
bedeutet, Ergebnisse auf der ursprünglichen Skala auszudrücken. Zweiseitige 95% CIs werden
erhalten werden durch natürliche logarithmische Transformationen von Konzentrationen / Titern,
Berechnen des 95% CI unter Bezugnahme auf die t-Verteilung und dann
Potenzierung der Vertrauensgrenzen.

GMFRs von SARS-CoV-2-neutralisierenden Titern, S1-bindendes IgG-Niveau,


und RBD-bindendes IgG-Niveau

Für SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und


RBD-bindende IgG-Spiegel, GMFRs und 2-seitige 95% CIs werden sein
für jedes Prüfpräparat innerhalb jeder Gruppe bei jedem von
die folgenden Zeitpunkte in Phase 2/3:

• 1, 6, 12 und 24 Monate nach Abschluss der Impfung in


Teilnehmer mit und ohne serologisch oder virologisch
Hinweise auf eine SARS-CoV-2-Infektion vor der Impfung

GMFRs sind auf Teilnehmer mit nicht fehlenden Werten vor beschränkt

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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
die erste Dosis
berechnet und zum Zeitpunkt
als Mittelwert nachder
der Differenz derlogarithmisch
Impfung. Dertransformierten
GMFR wird sein
Testergebnisse (späterer Zeitpunkt - früherer Zeitpunkt) und Potenzierung
der Mittelwert. Die zugehörigen 2-seitigen CIs werden durch Berechnung erhalten
CIs, die die Student-t-Verteilung für die mittlere Differenz der
logarithmisch transformierte Testergebnisse und Potenzierung der
Grenzen des Selbstvertrauens.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Antikörperniveaus ≥ vordefiniert


Schwellenwert (e) für serologische SARS-CoV-2-Parameter

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Für SARS-CoV-2-neutralisierende Titer, S1-bindende IgG-Spiegel und / oder
RBD-bindende IgG-Spiegel, N-bindender Antikörper und SARS-CoV-2
Erkennung durch NAAT, Prozentsätze (und zweiseitige 95% CIs) der Teilnehmer
mit Antikörperniveaus ≥ vordefinierte Schwelle (n) werden bereitgestellt
jedes Untersuchungsprodukt innerhalb jeder Gruppe zu Studienbeginn und jedes von
die folgenden Zeitpunkte in Phase 2/3:

• 1, 6, 12 und 24 Monate nach Abschluss der Impfung in


Teilnehmer mit und ohne serologischen oder virologischen Nachweis von
SARS-CoV-2-Infektion vor der Impfung

Zur Berechnung der CIs wird die Clopper-Pearson-Methode verwendet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit der Immunantwort (Nicht-S) auf


SARS-CoV-2 für N-bindenden Antikörper zu den Zeitpunkten, zu denen Daten vorliegen
stehen zur Verfügung

Zur Berechnung der CIs wird die Clopper-Pearson-Methode verwendet.

Für alle Immunogenitätsendpunkte basiert die Analyse auf


die durch Dosis 1 und Dosis 2 auswertbaren Immunogenitätspopulationen. Ein
Zusätzliche Analysen werden basierend auf den verfügbaren Daten durchgeführt
Immunogenitätspopulationen, wenn es einen ausreichend großen Unterschied in gibt
Probengröße zwischen den allen verfügbaren Immunogenitätspopulationen und
die auswertbaren Immunogenitätspopulationen. Teilnehmer werden sein
zusammengefasst nach der Impfstoffgruppe, zu der sie gehörten
zufällig. Fehlende Serologiedaten werden nicht unterstellt.

RCDCs für Immunogenitätsergebnisse

Für die Neutralisierung von SARS-CoV-2 werden empirische RCDCs bereitgestellt


Titer, S1-bindendes IgG-Niveau und RBD-bindendes IgG-Niveau nach Dosis 1
und nach Dosis 2.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)
Protokoll C4591001

9.4.2. Wirksamkeitsanalysen
Die statistische Analyse der Wirksamkeit basiert auf der auswertbaren Wirksamkeitspopulation
(Primäranalyse) und die alle verfügbaren Wirksamkeitspopulationen gemäß Abschnitt 9.3 .

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Primäre Wirksamkeit Verhältnis der bestätigten COVID-19-Krankheit pro 1000 Personenjahre
Follow-up bei Teilnehmern ohne Anzeichen einer Infektion vor
Impfung für die aktive Impfstoffgruppe gegen die Placebogruppe

VE wird durch 100 × (1 - IRR) geschätzt, wobei IRR die berechnete ist
Verhältnis der bestätigten COVID-19-Krankheit pro 1000 Personenjahre Follow-up
in der aktiven Impfstoffgruppe auf die entsprechende Krankheitsrate in der
Placebogruppe 7 Tage nach der letzten Dosis. VE wird mit a analysiert
Beta-Binomial-Modell.

Nachdem das oben genannte Ziel erreicht wurde, ist der zweite primäre Endpunkt
bewertet wie unten.

Verhältnis der bestätigten COVID-19-Krankheit pro 1000 Personenjahre


Follow-up bei Teilnehmern mit und ohne Anzeichen einer Infektion
vor der Impfung für die aktive Impfstoffgruppe gegen das Placebo
Gruppe

VE wird durch 100 × (1 - IRR) geschätzt, wobei IRR die berechnete ist
Verhältnis der bestätigten COVID-19-Krankheit pro 1000 Personenjahre Follow-up
in der aktiven Impfstoffgruppe auf die entsprechende Krankheitsrate in der
Placebogruppe nach 7 Tagen nach der letzten Dosis. VE wird analysiert
unter Verwendung eines Beta-Binomial-Modells.

Die Wirksamkeitsanalyse für die erste primäre objektive Bewertung wird sein
basierend auf den Teilnehmern ohne Anzeichen einer Infektion vor
Impfung und in der auswertbaren Wirksamkeitspopulation enthalten und in
die alle verfügbaren Wirksamkeitspopulationen.

Die Wirksamkeitsanalyse für die zweite primäre objektive Bewertung wird


auf allen Teilnehmern basieren, die an der bewertbaren Wirksamkeit beteiligt sind
Bevölkerung und in der gesamten verfügbaren Wirksamkeitspopulation.

Für die primäre Endpunktanalyse fehlen keine Wirksamkeitsdaten


unterstellt. Eine Sensitivitätsanalyse wird durchgeführt, indem fehlende unterstellt werden
Werte unter der Annahme von MAR. Ein fehlender Wirksamkeitsendpunkt kann sein
auf der Grundlage der vorhergesagten Wahrscheinlichkeit unter Verwendung der vollständig bedingten Wahrscheinlichkeit
Spezifikationsmethode. Andere Imputationsmethoden ohne MAR
Annahme kann untersucht werden. Die Details werden im SAP zur Verfügung gestellt.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Sekundär Verhältnis der bestätigten schweren COVID-19-Krankheit pro 1000 Personenjahre
der Nachsorge bei Teilnehmern ohne Anzeichen einer Infektion vor
Impfung für die aktive Impfstoffgruppe gegen die Placebogruppe

Verhältnis der bestätigten schweren COVID-19-Krankheit pro 1000 Personenjahre


der Nachsorge für die aktive Impfstoffgruppe zur Placebogruppe

Diese sekundären Wirksamkeitsziele werden nach dem primären bewertet


Ziele werden erreicht. Die Analyse basiert auf der auswertbaren Wirksamkeit
Bevölkerung und die gesamte verfügbare Wirksamkeitspopulation. Die Analyse
Die für die primären Wirksamkeitsendpunkte verwendete Methodik wird angewendet
zur Analyse der oben genannten sekundären Wirksamkeitsendpunkte.

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 74/103
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Die folgenden sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden bewertet


beschreibend mit 95% CIs.

Verhältnis der bestätigten COVID-19-Krankheit (nach dem


CDC-definierte Symptome) pro 1000 Personenjahre Follow-up in
Teilnehmer ohne Anzeichen einer Infektion vor der Impfung für
die aktive Impfstoffgruppe zur Placebogruppe

Verhältnis der bestätigten COVID-19-Krankheit (nach dem


CDC-definierte Symptome) pro 1000 Personenjahre Follow-up in
Teilnehmer mit und ohne Anzeichen einer Infektion vor
Impfung für die aktive Impfstoffgruppe gegen die Placebogruppe

VE = 100 × (1 - IRR) wird mit bestätigtem COVID-19 geschätzt


Krankheit nach den CDC-definierten Symptomen nach 7 Tagen nach dem
letzte Dosis. Der 2-seitige 95% CI für VE wird unter Verwendung des abgeleitet
Clopper-Pearson-Methode wie von Agresti beschrieben.9

Fehlende Wirksamkeitsdaten werden nicht unterstellt.

9.4.3. Sicherheitsanalysen
Endpunkt Statistische Analysemethoden
Primär Für jeden Reaktogenitätsendpunkt werden beschreibende Statistiken bereitgestellt
für jede Dosis und Impfstoffgruppe. Lokale Reaktionen und systemische Ereignisse
von Tag 1 bis Tag 7 nach jeder Impfung wird von präsentiert
Schweregrad kumulativ über Schweregrade. Beschreibende Zusammenfassung
Statistiken enthalten Zählungen und Prozentsätze der Teilnehmer mit dem
angegebener Endpunkt und die zugehörigen Clopper-Pearson 95% CIs.

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Seite 101

PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Für Phase 1 werden beschreibende Statistiken für abnormale Werte bereitgestellt
Laborwerte für Hämatologie und Chemie 1 und 7 Tage danach
Dosis 1 und 7 Tage nach Dosis 2, einschließlich Einstufung der Einstufung
Laboruntersuchungen in Hämatologie und Chemie zwischen den Ausgangswerten
und 1 und 7 Tage nach Dosis 1 und vor Dosis 2 und 7 Tage danach
Dosis 2. Die beschreibende zusammenfassende Statistik enthält die Anzahl und
Prozentsätze der Teilnehmer mit dem angegebenen Endpunkt und dem
assoziierte 2-seitige 95% CIs von Clopper-Pearson.

AEs werden gemäß dem Medical Dictionary für kategorisiert


Bestimmungen zu regulatorischen Aktivitäten (MedDRA). Ein 3-Tier-Ansatz wird sein
wird verwendet, um AEs in Phase 2/3 zusammenzufassen. Unter diesem Ansatz sind AEs
klassifiziert in 1 von 3 Stufen: (1) Tier 1-Ereignisse sind vorgegebene Ereignisse von
klinische Bedeutung und sind in einer Liste in der Produktsicherheit angegeben
Überprüfungsplan; (2) Tier 2-Ereignisse sind solche, die nicht Tier 1 sind, aber sind
als "relativ häufig" angesehen; Ein MedDRA-Vorzugsbegriff ist definiert
als Tier 2-Veranstaltung, wenn mindestens 1% der Teilnehmer an mindestens 1 teilnehmen
Impfstoffgruppe, die über das Ereignis berichtet; und (3) Tier 3-Ereignisse sind solche, die
sind weder Tier 1 noch Tier 2 Events. Für Tier 1- und Tier 2-Events
2-seitige 95% CIs für den Unterschied zwischen Impfstoff und Placebo
Gruppen in Prozent der Teilnehmer, die die Ereignisse basierend auf melden
Die Miettinen- und Nurminen-Methode 10 wird bereitgestellt. Und dazu,
Für Tier 1-Ereignisse werden auch die asymptotischen p-Werte für angegeben
der Unterschied zwischen den Gruppen im Prozentsatz der Teilnehmer
Berichterstattung über die Ereignisse, basierend auf derselben Teststatistik und unter der
Annahme, dass die Teststatistik asymptotisch normal ist
verteilt.

Beschreibende zusammenfassende Statistik (Anzahl, Prozentsätze und zugehörige


Clopper-Pearson 95% CIs) werden für alle AE-Veranstaltungen für bereitgestellt

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 75/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
jede Impfstoffgruppe.
SAEs werden gemäß den MedDRA-Bedingungen kategorisiert. Zählt,
Prozentsätze und die zugehörigen Clopper-Pearson 95% CIs von SAEs
von Dosis 1 bis 6 Monate nach der letzten Dosis wird für jede bereitgestellt
Impfstoffgruppe.

Die Sicherheitsanalysen basieren auf der Sicherheitspopulation. Teilnehmer


wird nach Impfstoffgruppe entsprechend der Untersuchung zusammengefasst
Produkte, die sie tatsächlich erhalten haben. Fehlende E-Tagebuch-Daten zur Reaktogenität
wird nicht unterstellt; fehlende AE-Daten werden entsprechend behandelt
die Pfizer-Sicherheitsregeln.

Sekundär Nicht zutreffend (N / A)

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Endpunkt Statistische Analysemethoden


Erkundung N/A

9.4.4. Andere Analysen


Die Verhältnisse von (GMFR A zu GMFR B) und (GMFR A zu GMFR C) können untersucht werden, wo
GMFR A ist das geometrische Mittel des Verhältnisses des SARS-CoV-2-Neutralisationstiters am
Zeitpunkt der Nachimpfung auf den entsprechenden Titer zum Zeitpunkt der Vorimpfung,
GFMR B ist das geometrische Mittel des Verhältnisses des S1-bindenden IgG-Spiegels am
Zeitpunkt nach der Impfung auf den entsprechenden IgG-Spiegel zum Zeitpunkt vor der Impfung,
und GMFR C ist das geometrische Mittel des Verhältnisses des RBD-bindenden IgG-Spiegels am
Der Zeitpunkt nach der Impfung entspricht dem entsprechenden Antikörperniveau zum Zeitpunkt der Vorimpfung
Punkt.

Die Sicherheitsdaten und Immunogenitätsergebnisse für Personen mit bestätigtem stabilem HIV
Krankheit wird deskriptiv zusammengefasst. Darüber hinaus kann VE beurteilt werden, wenn es eine gibt
ausreichende Anzahl von COVID-19-Fällen in dieser Teilnehmergruppe.

9.5. Zwischenanalysen
Da es sich um eine Open-Label-Studie für Sponsoren in Phase 1 handelt, kann der Sponsor unblind durchführen
Überprüfung der Daten im Verlauf der Studie zum Zwecke der Sicherheitsbewertung,
Erleichterung von Entscheidungen zur Dosissteigerung und / oder Unterstützung der klinischen Entwicklung.

In Phase 2/3 sind 4 Folgenabschätzungen geplant und werden von einem nicht blinden statistischen Team durchgeführt
nach Abgrenzung von 32, 62, 92 und 120 Fällen. Bei jeder IA:

• VE für das erste primäre Ziel wird bewertet. Überwältigende Wirksamkeit wird sein
erklärt, wenn das erste primäre Studienziel erreicht wird. Die Kriterien für den Erfolg in der Zwischenzeit
Die Analyse basiert auf der posterioren Wahrscheinlichkeit (dh P [VE> 30% | Daten]) zum aktuellen Zeitpunkt
Zahl der Fälle. Eine überwältigende Wirksamkeit wird erklärt, wenn die hintere Wahrscheinlichkeit ist
höher als die Erfolgsschwelle. Die Erfolgsschwelle für jede Zwischenanalyse ist
kalibriert, um den Gesamtfehler Typ I bei 2,5% zu schützen. Zusätzliche Details zum Erfolg
Die Schwellen- oder Grenzberechnung bei jeder Zwischenanalyse wird im SAP bereitgestellt.

• Die Studie wird aus Mangel an Nutzen (Sinnlosigkeit) abgebrochen, wenn die vorhergesagte Erfolgswahrscheinlichkeit bei liegt
Die endgültige Analyse oder der Studienerfolg beträgt <5%. Der hintere prädiktive POS wird sein
berechnet mit einem Beta-Binomial-Modell. Die Sinnlosigkeit wird für die durchgeführt
Der erste primäre Endpunkt und die Vergeblichkeitsgrenze können sich ändern, um zu reflektieren
spätere programmbezogene Entscheidungen des Sponsors.

• Wirksamkeits- und Sinnlosigkeitsgrenzen werden unverbindlich angewendet.

Bayesianische Ansätze erfordern die Angabe einer vorherigen Verteilung für die möglichen Werte der
unbekannter Impfstoffeffekt, wodurch Unsicherheit in seinem Wert berücksichtigt wird. A minimal

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

informatives Beta vor Beta (0,700102, 1) wird für θ = (1-VE) / (2-VE) vorgeschlagen. Der Prior ist
zentriert bei θ = 0,4118 (VE = 30%), was als pessimistisch angesehen werden kann. Der Prior erlaubt
erhebliche Unsicherheit; das 95% -Intervall für θ beträgt (0,005, 0,964) und die entsprechenden 95%
Intervall für VE ist (-26,2, 0,995).

Tabelle 5 zeigt die Grenze für Wirksamkeit und Sinnlosigkeit, wenn IAs nach der Abgrenzung von durchgeführt werden
32 62, 92 und 120 Fälle bei Teilnehmern ohne Anzeichen einer Infektion vor der Impfung.

Tabelle 5. Zwischenanalyseplan und Grenzen für Wirksamkeit und Sinnlosigkeit


Analyse Anzahl der Erfolgskriterien a a Sinnlosigkeit Grenze
Fälle
VE-Punktschätzung VE-Punktschätzung
(Fall geteilt) (Fall geteilt)
IA1 32 76,9% (6:26) 11,8% (15:17)
IA2 62 68,1% (15:47) 27,8% (26:36)
IA3 92 62,7% (25:67) 38,6% (35:57)
IA4 120 58,8% (35:85) N/A
Finale 164 52,3% (53: 111)
Abkürzungen: IA = Zwischenanalyse; N / A = nicht anwendbar; VE = Impfstoffwirksamkeit.
Hinweis: Fallaufteilung = Impfstoff: Placebo.
ein. Zwischenwirkungsanspruch: P (VE> 30% | Daten)> 0,995; Erfolg bei der endgültigen Analyse: P (VE> 30% | Daten)
> 0,986.

Zusätzliche konstruktive Betriebseigenschaften (die Grenze basiert auf der Anzahl der Fälle
in der Impfstoffgruppe beobachtet; die angenommenen Wahrscheinlichkeiten für Wirksamkeit und Sinnlosigkeit werden angenommen
Verschiedene VEs mit einem Randomisierungsverhältnis von 1: 1 sind in Tabelle 6 und Tabelle 7 aufgeführt.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Tabelle 6. Betriebsmerkmale des statistischen Entwurfs: Erfolgswahrscheinlichkeit oder


Fehler bei Zwischenanalysen
Impfstoff Zwischenanalyse 1 Zwischenanalyse 2 Zwischenanalyse 3 Interim
Wirksamkeit (Gesamtzahl der Fälle = 32) (Gesamtzahl der Fälle = 62) (Gesamtzahl der Fälle = 92) Analyse 4
(%) (Gesamtfälle
= 120)
Wahrscheinlichkeit
WahrscheinlichkeitWahrscheinlichkeitWahrscheinlichkeitWahrscheinlichkeit
Wahrscheinlichkeit
Wahrscheinlichkeit von
des Erfolgs des Scheiterns des Erfolgs des Scheiterns des Erfolgs des Scheiterns Erfolg
(Fälle in (Fälle in (Fälle in (Fälle in (Fälle in (Fälle in (Fälle
Impfstoff Impfstoff Impfstoff Impfstoff Impfstoff Impfstoff Impfstoff
Gruppe ≤6) Gruppe ≥15) Gruppe ≤15) Gruppe ≥26) Gruppe ≤25) Gruppe ≥35) Gruppe ≤35)
30 0,006 0,315 0,003 0,231 0,002 0,239 0,002

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 77/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…
50 0,054 0,078 0,051 0,056 0,063 0,103 0,075
60 0,150 0,021 0,160 0,010 0,175 0,019 0,160
70 0,368 0,003 0,310 <0,001 0,195 0,001 0,085
80 0,722 <0,001 0,238 <0,001 0,037 <0,001 0,003

Tabelle 7. Betriebsmerkmale des statistischen Entwurfs: Erfolgswahrscheinlichkeit für


Endgültige Analyse und insgesamt
Impfstoffwirksamkeit (%) Endgültige Analyse Allgemeine Erfolgswahrscheinlichkeit
(Gesamtzahl der Fälle = 164)
Erfolgswahrscheinlichkeit (Fälle im Impfstoff
Gruppe ≤53)
30 0,007 0,021
50 0,196 0,439
60 0,220 0,866
70 0,036 > 0,999
80 <0,001 > 0,999

Wenn nach allen Folgenabschätzungen weder Erfolg noch Sinnlosigkeit festgestellt wurden, wird die endgültige Analyse durchgeführt
durchgeführt, und das erste primäre Ziel wurde erreicht, wenn es 53 oder weniger Fälle gibt
beobachtet in der Impfstoffgruppe von insgesamt 164 ersten bestätigten Fällen ab 7 Tagen danach
Erhalt der letzten Dosis des Prüfpräparats.

Nachdem die primären Ziele erreicht wurden, werden die sekundären VE-Endpunkte (als schwerwiegend bestätigt) bestätigt
COVID-19 bei Teilnehmern ohne Anzeichen einer Infektion vor der Impfung und bestätigt
schweres COVID-19 bei allen Teilnehmern) wird nach der gleichen Methode nacheinander bewertet
wird für die primäre VE-Endpunktbewertung verwendet. Erfolgsschwellen für sekundäre VE sind
geeignet gewählt, um den Gesamtfehler vom Typ I bei 2,5% zu kontrollieren. Weitere Details werden zur Verfügung gestellt
in der SAP. Die verbleibenden sekundären VE-Endpunkte werden deskriptiv ausgewertet
Berechnen Sie den beobachteten VE mit 95% CIs.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

9.5.1. Analyse-Timing
Statistische Analysen werden durchgeführt, wenn folgende Daten verfügbar sind:

• Vollständige Sicherheits- und Immunogenitätsanalyse ca. 1 Monat nach Dosis 2 für


Phase 1.

• Sicherheitsdaten bis 7 Tage nach Dosis 2 und Immunogenitätsdaten bis 1 Monat danach
Dosis 2 der ersten 360 eingeschriebenen Teilnehmer (180 für aktiven Impfstoff und 180 für Placebo)
gleichmäßig geschichtet zwischen 18 bis 55 Jahren und> 55 bis 85 Jahren) in Phase 2/3.

• Sicherheitsdaten bis 1 Monat nach Dosis 2 von den ersten 6000 eingeschriebenen Teilnehmern (3000)
zu aktivem Impfstoff und 3000 zu Placebo) in Phase 2/3.

• Folgenabschätzungen für die Wirksamkeit bei 32, 62, 92 und 120 Fällen und die Sinnlosigkeit bei 32, 62 und 92 Fällen.

• Vollständige Sicherheits- und Immunogenitätsanalyse ca. 6 Monate nach Dosis 2 für


alle Teilnehmer in Phase 2/3.

• Vollständige Wirksamkeits- und Persistenz-Immunogenitäts-Analyse nach vollständigen Daten sind


verfügbar am Ende der Studie.

Alle Analysen, die während der laufenden Studie an Daten der Phase 2/3 durchgeführt wurden, werden von einem durchgeführt
unblindes statistisches Team.

9.6. Datenüberwachungsausschuss oder anderer unabhängiger Überwachungsausschuss


Diese Studie wird ein IRC, ein DMC und eine Gruppe interner Fallprüfer verwenden. Das IRC ist
unabhängig vom Studienteam und umfasst nur interne Mitglieder. Die DMC ist unabhängig
des Studienteams und umfasst nur externe Mitglieder. Die IRC- und DMC-Chartas beschreiben
die Rolle des IRC und des DMC im Detail.
https://translate.googleusercontent.com/translate_f 78/103
22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…

Die Zuständigkeiten des IRC liegen nur in Phase 1 und umfassen:

• Überprüfung der Sicherheitsdaten, um Dosissteigerungen in der Alterskohorte von 18 bis 55 Jahren zu ermöglichen

• Überprüfung der Sicherheitsdaten bei Einhaltung einer Stoppregel

• Überprüfung der Sicherheits- und / oder Immunogenitätsdaten auf:

• Lassen Sie Gruppen von Teilnehmern im Alter von 65 bis 85 Jahren fortfahren

• Wählen Sie den Impfstoffkandidaten / die Dosisstufe (n) aus, um mit Phase 2/3 fortzufahren. Daten zur Unterstützung der
Auswahl, einschließlich Ergebnisse sowohl für Bindungsantikörperniveaus als auch für neutralisierende Titer,
und das Verhältnis zwischen ihnen wird ebenfalls der FDA zur Überprüfung vorgelegt

Seite 105

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

• Überprüfung aller verfügbaren Sicherheits- und / oder Immunogenitätsdaten, die während des Kurses generiert wurden
dieser Studie oder der in Deutschland durchgeführten BioNTech-Studie, um Folgendes zu bestimmen:

• Ob Gruppen nicht gestartet werden dürfen

• Ob Gruppen vorzeitig beendet werden können

• Ob Gruppen mit Dosierungen unterhalb der niedrigsten angegebenen Dosis hinzugefügt werden dürfen oder
Zwischen der niedrigsten und der höchsten angegebenen Dosis

• Gleichzeitige Überprüfung aller NAAT-bestätigten COVID-19-Erkrankungen in Phase 1

Das DMC wird für die laufende Überwachung der Sicherheit der Teilnehmer an der DMC verantwortlich sein
Studie gemäß der Charta. Dies kann umfassen, ist aber nicht beschränkt auf:

• Gleichzeitige Überprüfung verwandter Nebenwirkungen bis zu 1 Monat nach Abschluss der


Impfplan

• Gleichzeitige Überprüfung aller SAEs bis zu 6 Monate nach Abschluss der Impfung
Zeitplan

• Gleichzeitige Überprüfung aller NAAT-bestätigten COVID-19-Erkrankungen in Phase 1

• Zum Zeitpunkt der geplanten Folgenabschätzung und auf Anfrage des nicht blinden Teams ad hoc die Überprüfung von
Fälle von COVID-19 für ein nachteiliges Ungleichgewicht von Fällen von COVID-19 und / oder schwer
COVID-19 zwischen der Impfstoff- und der Placebo-Gruppe

Die Empfehlungen des DMC zur Änderung der Durchführung der Studie werden weitergeleitet
an das entsprechende Pfizer-Personal zur endgültigen Entscheidung. Pfizer wird solche Entscheidungen weiterleiten,
Dies kann Zusammenfassungen aggregierter Analysen von Sicherheitsdaten an die Regulierungsbehörden umfassen.
wie angemessen.

Drei verblindete Fallprüfer (medizinisch qualifizierte Pfizer-Mitarbeiter) werden alle prüfen


potenzielle COVID-19-Krankheitsereignisse. Wenn ein NAAT-bestätigter Fall in Phase 2/3 vorliegt
als schwerwiegend angesehen oder nicht, allein aufgrund von „signifikanten akuten Nieren-, Leber- oder
neurologische Dysfunktion “, werden die verblindeten Daten von den Fallprüfern überprüft, um sie zu bewerten
ob das Kriterium erfüllt ist; Die Mehrheitsmeinung wird sich durchsetzen.

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Protokoll C4591001

10. UNTERSTÜTZUNG DER DOKUMENTATION UND DER BETRIEBSBEDINGUNGEN


10.1. Anhang 1: Überlegungen zu Vorschriften, Ethik und Studienaufsicht
10.1.1. Regulatorische und ethische Überlegungen
Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Protokoll und mit den folgenden Kriterien durchgeführt:

• Konsensethische Grundsätze, abgeleitet aus internationalen Richtlinien, einschließlich der


Erklärung der internationalen ethischen Richtlinien von Helsinki und CIOMS;

• Anwendbare ICH GCP-Richtlinien;

• Anwendbare Gesetze und Vorschriften, einschließlich geltender Datenschutzgesetze.

Das Protokoll, Protokolländerungen, ICD, SRSD (s) und andere relevante Dokumente
(z. B. Werbung) müssen vom Sponsor geprüft und genehmigt und an eine
IRB / EC vom Prüfer und geprüft und genehmigt vom IRB / EC vor der Studie
initiiert.

Änderungen des Protokolls bedürfen der Genehmigung des IRB / EC vor der Umsetzung von
Änderungen am Studiendesign, mit Ausnahme von Änderungen, die erforderlich sind, um eine sofortige zu beseitigen
Gefahr für Studienteilnehmer.

Der Ermittler ist für Folgendes verantwortlich:

• Bereitstellung von schriftlichen Zusammenfassungen des Status der Studie an den IRB / EC jährlich oder länger
häufig in Übereinstimmung mit den Anforderungen, Richtlinien und Verfahren von
der IRB / EC;

• Benachrichtigung des IRB / EC über SAEs oder andere wichtige Sicherheitsergebnisse gemäß IRB / EC
Verfahren;

• Überwachung der Durchführung der Studie vor Ort und Einhaltung der Anforderungen
von 21 CFR, ICH-Richtlinien, IRB / EC, Europäische Verordnung 536/2014 für klinische
Studien (falls zutreffend) und alle anderen geltenden örtlichen Vorschriften.

10.1.1.1. Meldung von Sicherheitsproblemen und schwerwiegenden Verstößen gegen das Protokoll oder ICH GCP
Im Falle eines Verbots oder einer Einschränkung, die von einem anwendbaren Unternehmen auferlegt wird (dh klinischer Halt)
Regulierungsbehörde in jedem Bereich der Welt oder wenn dem Ermittler etwas Neues bekannt ist
Informationen, die die Bewertung der Vorteile und Risiken der Studie beeinflussen könnten
Intervention sollte Pfizer sofort informiert werden.

Darüber hinaus wird der Ermittler Pfizer unverzüglich über dringende Sicherheitsmaßnahmen informieren
vom Prüfer getroffen, um die Studienteilnehmer vor unmittelbaren Gefahren zu schützen, und
über schwerwiegende Verstöße gegen dieses Protokoll oder gegen ICH GCP, die dem Prüfer bekannt werden
von.

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Protokoll C4591001

10.1.2. Einverständniserklärung
Der Prüfer oder sein Vertreter erklärt dem
Teilnehmer und beantworten Sie alle Fragen zur Studie. Der Teilnehmer sollte angegeben werden
ausreichend Zeit und Gelegenheit, um Fragen zu stellen und zu entscheiden, ob Sie teilnehmen möchten oder nicht
der Prozess.

Die Teilnehmer müssen darüber informiert werden, dass ihre Teilnahme freiwillig ist. Teilnehmer werden sein
erforderlich, um eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, die die Anforderungen von 21 CFR 50 erfüllt,

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lokale Vorschriften, ICH-Richtlinien, gegebenenfalls HIPAA-Anforderungen und IRB / EC
oder Studienzentrum.

Der Prüfer muss sicherstellen, dass jeder Studienteilnehmer umfassend über die Art informiert ist
und Ziele der Studie, Austausch von Daten im Zusammenhang mit der Studie und mögliche Risiken
im Zusammenhang mit der Teilnahme, einschließlich der mit der Verarbeitung der
personenbezogene Daten des Teilnehmers.

Der Teilnehmer muss darüber informiert werden, dass seine persönlichen studienbezogenen Daten von der verwendet werden
Sponsor in Übereinstimmung mit dem örtlichen Datenschutzgesetz. Der Offenlegungsgrad muss ebenfalls sein
dem Teilnehmer erklärt.

Der Teilnehmer muss darüber informiert werden, dass seine medizinischen Unterlagen von Clinical geprüft werden können
Qualitätssicherungsprüfer oder anderes vom Sponsor ernanntes autorisiertes Personal von
geeignete IRB / EC-Mitglieder und von Inspektoren der Regulierungsbehörden.

Der Prüfer muss ferner sicherstellen, dass jeder Studienteilnehmer umfassend über sein oder informiert ist
ihr Recht, auf seine persönlichen Daten zuzugreifen und diese zu korrigieren und die Einwilligung für die zu widerrufen
Verarbeitung seiner persönlichen Daten.

Die Krankenakte muss eine Erklärung enthalten, dass eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde
bevor der Teilnehmer in die Studie aufgenommen wurde und das Datum, an dem die schriftliche Zustimmung eingeholt wurde.
Die befugte Person, die die Einverständniserklärung erhält, muss auch den ICD unterzeichnen.

Die Teilnehmer müssen während ihres Aufenthalts auf die aktuellste Version des ICD (der ICDs) zurückversetzt werden
Teilnahme an der Studie.

Dem Teilnehmer muss eine Kopie der ICDs zur Verfügung gestellt werden. Teilnehmer, die erneut überprüft werden, sind
erforderlich, um einen neuen ICD zu unterzeichnen.

Sofern dies nicht durch lokale Anforderungen oder IRB / EC-Entscheidungen verboten ist, enthält der ICD einen separaten
Abschnitt, der sich mit der Verwendung von Proben für optionale zusätzliche Forschung befasst. Die Wahl
Zusätzliche Forschung erfordert nicht die Entnahme weiterer Proben. Der Ermittler
oder ein autorisierter Bevollmächtigter erklärt jedem Teilnehmer die Ziele des Zusatzes
Forschung. Den Teilnehmern wird mitgeteilt, dass sie die Teilnahme verweigern können und dürfen
Ihre Einwilligung kann jederzeit und aus irgendeinem Grund während der Lagerzeit widerrufen werden.

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Protokoll C4591001

10.1.3. Datenschutz
Alle Parteien werden alle geltenden Gesetze einhalten, einschließlich der Gesetze zur Implementierung
von organisatorischen und technischen Maßnahmen zum Schutz der Teilnehmerdaten.

Die persönlichen Daten der Teilnehmer werden am Studienort in verschlüsselter elektronischer und / oder gedruckter Form gespeichert
Formular und wird passwortgeschützt oder in einem verschlossenen Raum gesichert, um dies nur zu gewährleisten
autorisiertes Studienpersonal hat Zugang. Der Studienort wird entsprechende technische und
organisatorische Maßnahmen, um sicherzustellen, dass die personenbezogenen Daten im Falle von wiederhergestellt werden können
Katastrophe. Im Falle eines möglichen Verstoßes gegen personenbezogene Daten ist der Studienort verantwortlich
zur Feststellung, ob tatsächlich ein Verstoß gegen personenbezogene Daten vorliegt, und gegebenenfalls zur Bereitstellung
Verstoßmeldungen wie gesetzlich vorgeschrieben.

Schutz der Rechte und Freiheiten der Teilnehmer bei der Verarbeitung persönlicher Daten
Daten erhalten die Teilnehmer einen einzelnen, teilnehmerspezifischen numerischen Code. Irgendein
Teilnehmerdatensätze oder Datensätze, die an den Sponsor übertragen werden, enthalten die Zahlen
Code; Teilnehmernamen werden nicht übertragen. Alle anderen identifizierbaren Daten, die an die
Der Sponsor wird durch diesen einzelnen, teilnehmerspezifischen Code identifiziert. Der Studienort wird
Führen Sie eine vertrauliche Liste der Teilnehmer, die an der Studie teilgenommen haben, und verknüpfen Sie diese
Der numerische Code des Teilnehmers für seine tatsächliche Identität und die Identifizierung der Krankenakte. Im
Im Falle einer Datenübertragung schützt der Sponsor die Vertraulichkeit der persönlichen Daten der Teilnehmer
im Einklang mit der Vereinbarung über klinische Studien und den geltenden Datenschutzgesetzen.

10.1.4. Verbreitung klinischer Studiendaten


Pfizer erfüllt seine Verpflichtung, die Ergebnisse klinischer Studien durch Veröffentlichung des
Ergebnisse von Studien zu www.clinicaltrials.gov (ClinicalTrials.gov), dem EudraCT und / oder
www.pfizer.com und andere öffentliche Register gemäß den geltenden örtlichen Bestimmungen

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Gesetze / Vorschriften. Darüber hinaus berichtet Pfizer über Studienergebnisse, die außerhalb der lokalen Anforderungen liegen
Gesetze / Vorschriften gemäß seinen SOPs.

In allen Fällen werden die Studienergebnisse von Pfizer objektiv, genau, ausgewogen und korrekt angegeben
vollständige Art und Weise und werden unabhängig vom Ergebnis der Studie oder dem Land in gemeldet
welche die Studie durchgeführt wurde.

www.clinicaltrials.gov

Pfizer veröffentlicht die Ergebnisse klinischer Studien auf www.clinicaltrials.gov für von Pfizer gesponserte Interventionen
Studien (durchgeführt bei Patienten), die die Sicherheit und / oder Wirksamkeit eines Produkts bewerten,
unabhängig vom geografischen Standort, an dem die Studie durchgeführt wird. Diese Ergebnisse sind
zur Veröffentlichung gemäß dem Format und den Fristen des US-Rechts eingereicht.

EudraCT

Pfizer veröffentlicht klinische Studienergebnisse zu EudraCT für von Pfizer gesponserte interventionelle Studien in
gemäß dem Format und den Fristen, die in den EU-Anforderungen festgelegt sind.

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Protokoll C4591001

www.pfizer.com

Pfizer veröffentlicht Public-Disclosure-Synopsen (CSR-Synopsen, in denen alle Daten verwendet werden können, die verwendet werden könnten
zur Identifizierung einzelner Teilnehmer wurden entfernt) auf www.pfizer.com für
Von Pfizer gesponserte interventionelle Studien sind gleichzeitig die entsprechenden Studienergebnisse
gepostet auf www.clinicaltrials.gov.

Dokumente in Zulassungspaketen / -einreichungen

Pfizer hält sich an die EU-Politik 0070, die proaktive Veröffentlichung von klinischen
Daten auf die EMA-Website. Die klinischen Daten in Phase 1 dieser Richtlinie umfassen klinische Daten
Übersichten, klinische Zusammenfassungen, CSRs und Anhänge, die das Protokoll und das Protokoll enthalten
Änderungen, CRF-Stichproben und statistische Methoden. Klinische Daten in Phase 2
Richtlinie umfasst die Veröffentlichung einzelner Teilnehmerdaten. Die Richtlinie 0070 gilt für neue
Zulassungsanträge, die seitdem über das zentralisierte Verfahren eingereicht wurden
01. Januar 2015 und Anträge auf Leitungserweiterungen und für neue Angaben eingereicht über
das zentralisierte Verfahren seit dem 01. Juli 2015.

Datenübertragung

Pfizer bietet Forschern für diese Zwecke einen sicheren Zugriff auf Daten auf Patientenebene oder vollständige CSRs
der "gutgläubigen wissenschaftlichen Forschung", die zum wissenschaftlichen Verständnis der
Krankheit, Ziel oder Verbindungsklasse. Pfizer wird Daten aus diesen Studien zur Verfügung stellen
24 Monate nach Abschluss der Studie. Daten auf Patientenebene werden gemäß anonymisiert
geltende Datenschutzgesetze und -bestimmungen. CSRs verfügen über personenbezogene Daten
redigiert.

Datenanfragen werden von qualifizierten Forschern mit den entsprechenden Kompetenzen berücksichtigt
Führen Sie die vorgeschlagenen Analysen durch. Forschungsteams müssen einen Biostatistiker umfassen. Daten werden nicht
Antragstellern mit erheblichen Interessenkonflikten, einschließlich Einzelpersonen, zur Verfügung gestellt werden
Zugang zu kommerziellen / wettbewerbsrechtlichen oder rechtlichen Zwecken anfordern.

10.1.5. Datenqualitätssicherung
Alle Teilnehmerdaten im Zusammenhang mit der Studie werden auf gedruckten oder elektronischen CRF aufgezeichnet, sofern nicht anders angeg
elektronisch an den Sponsor oder Beauftragten übermittelt (z. B. Labordaten). Der Ermittler ist
verantwortlich für die Überprüfung der Richtigkeit und Richtigkeit der Dateneingaben durch physische oder
elektronische Unterzeichnung des CRF.

Der Prüfer muss eine genaue Dokumentation (Quelldaten) führen, die das unterstützt
Informationen in das CRF eingegeben.

Der Prüfer muss sicherstellen, dass die CRFs verschlüsselt am Untersuchungsort sicher aufbewahrt werden
elektronische und / oder Papierform und sind passwortgeschützt oder in einem verschlossenen Raum gesichert
den Zugriff durch unbefugte Dritte verhindern.

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Protokoll C4591001

Der Prüfer muss eine studienbezogene Überwachung, Audits, IRB / EC-Überprüfung und
Inspektionen durch Aufsichtsbehörden und direkter Zugriff auf Quelldatendokumente. Diese
Die Überprüfung kann auch nach Abschluss der Studie erfolgen. Es ist wichtig, dass der / die Ermittler
und ihr relevantes Personal stehen während der Überwachungsbesuche und möglichen Audits zur Verfügung oder
Inspektionen und dass genügend Zeit für den Prozess aufgewendet wird.

Überwachungsdetails zur Beschreibung der Strategie (z. B. risikobasierte Initiativen in Bezug auf Betrieb und Qualität)
wie Risikomanagement- und Risikominderungsstrategien und analytische risikobasierte Überwachung),
Methoden, Verantwortlichkeiten und Anforderungen, einschließlich der Behandlung von Nichteinhaltungsproblemen und
Überwachungstechniken (zentrale, Remote- oder Vor-Ort-Überwachung) finden Sie in der
Überwachungsplan.

Der Sponsor oder Beauftragte ist für das Datenmanagement dieser Studie verantwortlich, einschließlich
Qualitätsprüfung der Daten.

Studienmonitore führen eine fortlaufende Überprüfung der Quelldaten durch, um die eingegebenen Daten zu bestätigen
Von autorisiertem Personal vor Ort in das CRF aufgenommen werden, sind genau, vollständig und von der Quelle aus überprüfbar
Unterlagen; dass die Sicherheit und die Rechte der Teilnehmer geschützt werden; und dass die Studie ist
in Übereinstimmung mit dem derzeit genehmigten Protokoll und jeder anderen Studie durchgeführt werden
Vereinbarungen, ICH GCP und alle geltenden regulatorischen Anforderungen.

Aufzeichnungen und Dokumente, einschließlich unterschriebener ICDs, die sich auf die Durchführung dieser Studie beziehen, müssen
vom Prüfer 15 Jahre nach Abschluss der Studie aufbewahrt werden, es sei denn, die örtlichen Vorschriften oder
institutionelle Richtlinien erfordern eine längere Aufbewahrungsfrist. Währenddessen dürfen keine Datensätze zerstört werden
die Aufbewahrungsfrist ohne schriftliche Zustimmung des Sponsors. Es dürfen keine Aufzeichnungen sein
ohne schriftliche Benachrichtigung des Sponsors an einen anderen Ort oder eine andere Partei übertragen. Das
Der Ermittler muss sicherstellen, dass die Aufzeichnungen so lange sicher aufbewahrt werden, wie sie sind
gepflegt.

Wenn Teilnehmerdaten gelöscht werden sollen, stellt der Prüfer sicher, dass alle Kopien davon vorliegen
Daten werden unverzüglich und unwiderruflich von allen Systemen gelöscht.

Die Ermittler werden den Sponsor oder seine Vertreter unverzüglich über etwaige behördliche Vorschriften informieren
Inspektionsbenachrichtigung in Bezug auf die Studie. Darüber hinaus wird der Ermittler zusammenarbeiten
mit dem Sponsor oder seinen Vertretern, um den Untersuchungsort für die Inspektion vorzubereiten und zuzulassen
Der Sponsor oder sein Vertreter muss, wann immer möglich, bei der Inspektion anwesend sein. Das
Die Prüfstelle und der Prüfer werden festgestellte Unstimmigkeiten umgehend beheben
zwischen den Studiendaten und den Krankenakten des Teilnehmers. Der Ermittler wird umgehend
Stellen Sie dem Sponsor oder seinem Vertreter Kopien der Inspektionsergebnisse zur Verfügung. Vor der Antwort
Bei der Vorlage bei den Regulierungsbehörden stellt der Ermittler den Sponsor oder dessen
Agenten mit der Möglichkeit, Antworten auf solche Ergebnisse zu überprüfen und zu kommentieren.

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Protokoll C4591001

10.1.6. Quelldokumente
Quelldokumente belegen die Existenz des Teilnehmers und belegen die
Integrität der gesammelten Daten. Quelldokumente werden am Standort des Ermittlers abgelegt.

Daten, die im CRF gemeldet oder im eCRF eingegeben wurden und aus Quelldokumenten stammen, müssen sein
im Einklang mit den Quelldokumenten oder den Abweichungen müssen erklärt werden. Das
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Abhängig davon muss der Prüfer möglicherweise frühere medizinische Aufzeichnungen anfordern oder Aufzeichnungen übertragen
die Studium. Außerdem müssen aktuelle medizinische Unterlagen verfügbar sein.

Die Definition der Quelldaten finden Sie im Studienüberwachungsplan.

Die Beschreibung der Verwendung eines Computersystems ist im Datenverwaltungsplan dokumentiert.

10.1.7. Start und Abschluss der Studie und des Standorts


Das Datum des Studienbeginns ist das Datum, an dem die klinische Studie für die Rekrutierung von geöffnet sein wird
Teilnehmer.

Der erste Rekrutierungsakt ist das Datum des ersten Besuchs des ersten Teilnehmers und wird die Studie sein
Anfangsdatum.

Der Sponsor-Beauftragte behält sich das Recht vor, das Studiengelände zu schließen oder die Studie zu beenden
Zeit aus irgendeinem Grund nach alleinigem Ermessen des Sponsors. Studienorte werden geschlossen
Studienabschluss. Ein Studienort gilt als geschlossen, wenn alle erforderlichen Unterlagen und Studien vorliegen
Vorräte wurden gesammelt und ein Besuch zur Schließung des Studienortes durchgeführt.

Der Prüfer kann jederzeit nach Benachrichtigung des Sponsors die Schließung des Studienorts einleiten
oder Bevollmächtigter, wenn dies vom zuständigen IRB / EC verlangt wird oder wenn eine solche Kündigung erforderlich ist
zum Schutz der Gesundheit der Studienteilnehmer.

Gründe für die vorzeitige Schließung eines Studiengeländes durch den Sponsor können sein, sind aber nicht beschränkt
zu:

• Nichteinhaltung des Protokolls und der Anforderungen des IRB / EC durch den Prüfer
oder lokale Gesundheitsbehörden, die Verfahren des Sponsors oder GCP-Richtlinien;

• Unzureichende Rekrutierung von Teilnehmern durch den Ermittler;

• Einstellung der weiteren Entwicklung von Studieninterventionen.

Wird die Studie vorzeitig abgebrochen oder ausgesetzt, muss der Sponsor die Studie unverzüglich informieren
Ermittler, die ECs / IRBs, die Regulierungsbehörden und alle CROs, die in der Studie von verwendet wurden
den Grund für die Kündigung oder Aussetzung, wie in den geltenden Vorschriften angegeben
Anforderungen. Der Prüfer hat den Teilnehmer unverzüglich zu informieren und zu versichern
angemessene Teilnehmertherapie und / oder Nachsorge.

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Protokoll C4591001

Die Beendigung der Studie ist auch in der Vereinbarung über die klinische Studie vorgesehen. Wenn es einen Konflikt gibt
Zwischen dem Vertrag und diesem Protokoll regelt der Vertrag die Kündigungsrechte.

10.1.8. Qualifiziertes medizinisches Personal des Sponsors


Die Kontaktinformationen für das entsprechend qualifizierte medizinische Personal des Sponsors für die
Die Studie ist in der Kontaktliste der Studie dokumentiert, die sich in der unterstützenden Studiendokumentation befindet.

Erleichterung des Zugangs zu entsprechend qualifiziertem medizinischem Personal für studienbezogene Medizin
Bei Fragen oder Problemen erhalten die Teilnehmer zum Zeitpunkt der Information eine Kontaktkarte
Zustimmung. Die Kontaktkarte enthält mindestens Protokoll- und Studieninterventionen
Kennungen, Teilnehmernummern, Kontaktinformationen für die Ermittlerseite und Kontakt
Details für ein Contact Center für den Fall, dass das Personal der Ermittlungsstelle nicht erreichbar ist
Beratung zu medizinischen Fragen oder Problemen, die aus einem anderen Gesundheitswesen stammen
Fachmann, der nicht an der Teilnahme des Teilnehmers an der Studie beteiligt ist. Die Kontaktnummer
kann auch von Ermittlern verwendet werden, wenn sie Rat in medizinischen Fragen suchen oder
Probleme; Es sollte jedoch nur für den Fall verwendet werden, dass die etablierte Kommunikation
Wege zwischen dem Prüfstandort und dem Studienteam sind nicht verfügbar. Es ist deshalb
beabsichtigt, die etablierten Kommunikationswege zwischen dem zu erweitern, aber nicht zu ersetzen
Prüfstelle und das Studienteam für Ratschläge zu medizinischen Fragen oder Problemen, die auftreten können
entstehen während des Studiums. Die Kontaktnummer ist nicht für die direkte Verwendung durch den Teilnehmer bestimmt.
und wenn ein Teilnehmer diese Nummer anruft, wird er oder sie zurück zur Ermittlungsstelle geleitet.

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Protokoll C4591001

10.2. Anhang 2: Klinische Labortests


Die folgenden Sicherheitslabortests werden zu den in der SoA Abschnitt von
dieses Protokoll. Zu diesen Proben können zusätzliche Laborergebnisse gemeldet werden
die Analysemethode oder die Art des vom klinischen Labor verwendeten oder abgeleiteten Analysators
aus berechneten Werten. Diese zusätzlichen Tests würden keine zusätzliche Sammlung von erfordern
Blut. Außerplanmäßige klinische Labormessungen können jederzeit während durchgeführt werden
die Studie zur Bewertung aller wahrgenommenen Sicherheitsprobleme.

Hämatologie Chemie Andere


Hämoglobin BUN und Kreatinin • Urinschwangerschaftstest (β-hCG)
Hämatokrit AST, ALT Nur beim Screening:
RBC-Anzahl Gesamt-Bilirubin • Hepatitis B-Kernantikörper
MCV Alkalische Phosphatase • Hepatitis-B-Oberflächenantigen
MCH • Hepatitis C-Antikörper
MCHC • Menschlicher Immunschwächevirus
Thrombozytenzahl
WBC-Anzahl
Gesamtneutrophile (Abs)
Eosinophile (Abs)
Monozyten (Abs)
Basophile (Abs)
Lymphozyten (Abs)

Die Ermittler müssen ihre Überprüfung jedes Laborsicherheitsberichts dokumentieren.

Klinisch signifikante abnormale Laborbefunde sollten im AE CRF in aufgezeichnet werden


gemäß der folgenden Bewertungsskala (Tabelle 8 ).

Tabelle 8. Bewertungsskala für Laborabnormalitäten


Hämatologie Mild (Klasse 1) Mäßig Schwerwiegend (Klasse 3) Potenziell Leben
(Note 2) Bedrohlich
(Klasse 4)
Hämoglobin 11.0 - 12.0 9,5 - 10,9 8.0 - 9.4 <8,0
(Weiblich) - g / dl
Hämoglobin 12,5 - 13,5 10.5 - 12.4 8,5 - 10,4 <8,5
(Männlich) - g / dl
WBC erhöhen - 10.800 - 15.000 15.001 - 20.000 20.001 - 25.000 > 25.000
Zellen / mm 3
WBC-Abnahme - 2.500 - 3.500 1.500 - 2.499 1.000 - 1.499 <1.000
Zellen / mm 3
Lymphozyten 750 - 1.000 500 - 749 250 - 499 <250
Abnahme - Zellen / mm 3
Neutrophile nehmen ab 1.500 - 2.000 1.000 - 1.499 500 - 999 <500
- Zellen / mm 3
Eosinophile - 650 - 1500 1501 - 5000 > 5000 Hypereosinophil
Zellen / mm 3

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Thrombozyten verringert - 125.000 - 140.000 100.000 - 124.000 25.000 - 99.000 <25.000
Zellen / mm 3

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Protokoll C4591001

Tabelle 8. Bewertungsskala für Laborabnormalitäten


Chemie Mild (Klasse 1) Mäßig Stark Potenziell Leben
(Note 2) (3. Klasse) Bedrohlich
(Klasse 4)
BUN - mg / dl 23 - 26 27 - 31 > 31 Erfordert Dialyse
Kreatinin - mg / dl 1,5 - 1,7 1,8 - 2,0 2.1 - 2.5 > 2,5 oder erfordert
Dialyse
Alkalisch 1,1 - 2,0 x ULN 2,1 - 3,0 x ULN 3,1 - 10 x ULN > 10 x ULN
Phosphat -
um den Faktor erhöhen
Leberfunktionstest 1,1 - 2,5 x ULN 2,6 - 5,0 x ULN 5,1 - 10 x ULN > 10 x ULN
- ALT, AST
um den Faktor erhöhen
Bilirubin - wann 1,1 - 1,25 x ULN 1,26 - 1,5 x ULN 1,51 - 1,75 x ULN> 1,75 x ULN
begleitet
durch jede Erhöhung in
Leberfunktionstest -
um den Faktor erhöhen
Bilirubin - wann 1,1 - 1,5 x ULN 1,6 - 2,0 x ULN 2,0 - 3,0 x ULN > 3,0 x ULN
Leberfunktionstest ist
normal - erhöhen um
Faktor
Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; BUN = Blutharnstoffstickstoff;
ULN = Obergrenze des Normalwerts; WBC = weiße Blutkörperchen.

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Protokoll C4591001

10.3. Anhang 3: Unerwünschte Ereignisse: Definitionen und Verfahren für die Aufzeichnung,
Bewertung, Nachverfolgung und Berichterstattung
10.3.1. Definition von AE

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AE Definition
• Eine UE ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Patienten oder Teilnehmer einer klinischen Studie.
zeitlich mit der Verwendung von Studieninterventionen verbunden, unabhängig davon, ob sie berücksichtigt wurden oder nicht
im Zusammenhang mit der Studienintervention.

• HINWEIS: Eine AE kann daher ein ungünstiges und unbeabsichtigtes Zeichen sein (einschließlich eines
abnormaler Laborbefund), Symptom oder Krankheit (neu oder verschlimmert) zeitlich
im Zusammenhang mit der Verwendung von Studieninterventionen.

Ereignisse, die der AE-Definition entsprechen


• Anormale Labortestergebnisse (Hämatologie, klinische Chemie oder Urinanalyse)
oder andere Sicherheitsbewertungen (z. B. EKG, radiologische Scans, Vitalzeichenmessungen),
einschließlich derjenigen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechtern und als klinisch signifikant in der EU angesehen werden
medizinisches und wissenschaftliches Urteil des Prüfers Anormaler Labortest
Ergebnisse, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, müssen als AE aufgezeichnet werden:

• Ist mit begleitenden Symptomen verbunden.

• Erfordert zusätzliche diagnostische Tests oder medizinische / chirurgische Eingriffe.

• Führt zu einer Änderung der Studiendosierung (außerhalb einer protokollspezifischen Dosis)


Anpassungen) oder Abbruch der Studie, signifikante zusätzliche
begleitende medikamentöse Behandlung oder andere Therapie.

• Verschlimmerung einer chronischen oder intermittierenden bereits bestehenden Erkrankung, einschließlich einer
Zunahme der Häufigkeit und / oder Intensität der Erkrankung.

• Neue Zustände wurden sogar nach der Verabreichung der Studienintervention erkannt oder diagnostiziert
obwohl es möglicherweise vor Beginn der Studie vorhanden war.

• Anzeichen, Symptome oder klinische Folgen einer vermuteten Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln.

• Anzeichen, Symptome oder klinische Folgen einer vermuteten Überdosierung beider Studien
Intervention oder ein Begleitmedikament. Eine Überdosierung an sich wird nicht als gemeldet
eine AE / SAE, es sei denn, es handelt sich um eine absichtliche Überdosierung mit möglichem Selbstmord / Selbst-
schädliche Absicht. Solche Überdosierungen sollten unabhängig von den Folgen gemeldet werden.

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Protokoll C4591001

Ereignisse, die NICHT der AE-Definition entsprechen


• Alle klinisch signifikanten abnormalen Laborbefunde oder sonstigen abnormalen Sicherheitsvorkehrungen
Einschätzungen, die mit der Grunderkrankung verbunden sind, sofern nicht von der
Der Ermittler muss schwerer sein als erwartet für den Zustand des Teilnehmers.

• Die untersuchte Krankheit / Störung oder das erwartete Fortschreiten, Anzeichen oder Symptome von
die untersuchte Krankheit / Störung, es sei denn, sie ist schwerwiegender als erwartet
Zustand des Teilnehmers.

• Medizinischer oder chirurgischer Eingriff (z. B. Endoskopie, Appendektomie): die Bedingung, dass
führt zu dem Verfahren ist die AE.

• Situationen, in denen kein unerwünschtes medizinisches Ereignis aufgetreten ist (sozial und / oder
Bequemlichkeitsaufnahme in ein Krankenhaus).

• Voraussichtliche tägliche Schwankungen bereits bestehender Krankheiten oder Zustände


oder zu Beginn der Studie festgestellt, die sich nicht verschlechtern.

10.3.2. Definition von SAE

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Wenn ein Ereignis gemäß der obigen Definition keine AE ist, kann es auch dann keine SAE sein, wenn es schwerwiegend ist
Bedingungen erfüllt sind (z. B. Krankenhausaufenthalt wegen Anzeichen / Symptomen der untersuchten Krankheit, Tod
aufgrund des Fortschreitens der Krankheit).

Eine SAE ist definiert als jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei jeder Dosis:

ein. Führt zum Tod

b. Ist lebensbedrohlich
Der Begriff "lebensbedrohlich" in der Definition von "ernst" bezieht sich auf ein Ereignis, bei dem die
Der Teilnehmer war zum Zeitpunkt der Veranstaltung vom Tod bedroht. Es bezieht sich nicht auf ein Ereignis, das
hypothetisch könnte der Tod verursacht haben, wenn es schwerer wäre.

c. Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des bestehenden Krankenhausaufenthaltes
Im Allgemeinen bedeutet Krankenhausaufenthalt, dass der Teilnehmer festgenommen wurde (normalerweise mit Beteiligung)
mindestens eine Übernachtung) im Krankenhaus oder in der Notaufnahme zur Beobachtung und / oder
Behandlung, die in der Arztpraxis oder ambulant nicht angemessen gewesen wäre
Rahmen. Komplikationen, die während des Krankenhausaufenthaltes auftreten, sind Nebenwirkungen. Wenn eine Komplikation
verlängert den Krankenhausaufenthalt oder erfüllt andere schwerwiegende Kriterien, das Ereignis ist schwerwiegend. Wenn in
Zweifel, ob ein „Krankenhausaufenthalt“ stattgefunden hat oder notwendig war, sollte die UE sein
als ernst angesehen.

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Protokoll C4591001

Krankenhausaufenthalt zur elektiven Behandlung einer bereits bestehenden Erkrankung, die sich nicht verschlechtert hat
Basislinie wird nicht als AE betrachtet.

d. Führt zu anhaltender Behinderung / Arbeitsunfähigkeit


• Der Begriff Behinderung bedeutet eine erhebliche Störung der Verhaltensfähigkeit einer Person
normale Lebensfunktionen.

• Diese Definition soll keine Erfahrungen mit relativ geringen medizinischen Leistungen einschließen
Bedeutung wie unkomplizierte Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Influenza,
und versehentliches Trauma (z. B. verstauchter Knöchel), das stören oder verhindern kann
Der Alltag funktioniert, stellt aber keine wesentliche Störung dar.

e. Ist eine angeborene Anomalie / Geburtsfehler

f. Andere Situationen:
• Bei der Entscheidung, ob SAE vorliegt, sollte ein medizinisches oder wissenschaftliches Urteil getroffen werden
Die Berichterstattung ist in anderen Situationen angemessen, z. B. bei wichtigen medizinischen Ereignissen
kann nicht sofort lebensbedrohlich sein oder zum Tod oder Krankenhausaufenthalt führen, kann aber
den Teilnehmer gefährden oder möglicherweise medizinische oder chirurgische Eingriffe erfordern, um dies zu verhindern
eines der anderen in der obigen Definition aufgeführten Ergebnisse. Diese Ereignisse sollten
in der Regel als ernst angesehen werden.

• Beispiele für solche Ereignisse sind invasive oder bösartige Krebserkrankungen sowie eine intensive Behandlung
in einer Notaufnahme oder zu Hause bei allergischem Bronchospasmus, Blutdyskrasien oder
Krämpfe, die nicht zu Krankenhausaufenthalten oder zur Entwicklung einer Drogenabhängigkeit führen
oder Drogenmissbrauch.

• Verdacht auf Übertragung eines pathogenen oder pathogenen Infektionserregers über ein Pfizer-Produkt
nicht pathogen, gilt als schwerwiegend. Das Ereignis kann klinisch vermutet werden
Symptome oder Laborbefunde, die auf eine Infektion bei einem Patienten hinweisen, der a
Pfizer Produkt. Die Begriffe "vermutete Übertragung" und "Übertragung" sind
gilt auch. Diese Fälle gelten als unerwartet und werden als behandelt
schwerwiegende beschleunigte Fälle durch Pharmakovigilanzpersonal. Solche Fälle sind auch
wird gegebenenfalls als Produktfehler gemeldet.

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22.12.2020 EINE PHASE 1/2/3, PLACEBO-KONTROLLIERTE, ZUFÄLLIGE, BEOBACHTER BLINDE, DOSIERENDE STUDIE ZUR BEWERT…

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Protokoll C4591001

10.3.3. Aufzeichnung / Berichterstattung und Nachverfolgung von UE und / oder SAE

AE- und SAE-Aufzeichnung / Berichterstattung

In der folgenden Tabelle sind die Anforderungen für die Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse auf dem CNI und zusammengefasst
für die Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse auf dem SAE-Berichtsformular für Impfstoffe an Pfizer Safety.
Diese Anforderungen sind für drei Arten von Ereignissen festgelegt: (1) SAEs; (2) nicht schwerwiegend nachteilig
Ereignisse (AEs); und (3) Exposition gegenüber der untersuchten Studienintervention während der Schwangerschaft oder
Stillen und berufliche Exposition.

Es ist zu beachten, dass das SAE-Berichtsformular für Impfstoffe für die Meldung von SAE-Informationen lautet
nicht dasselbe wie die AE-Seite des CRF. Wenn die gleichen Daten gesammelt werden, müssen die Formulare
auf konsistente Weise ausgefüllt werden. Nebenwirkungen sollten mit präzisen medizinischen Mitteln aufgezeichnet werden
Terminologie und der gleiche AE-Begriff sollten sowohl für die CRF- als auch für die Vaccines SAE verwendet werden
Berichtsformular für die Meldung von SAE-Informationen.

Sicherheitsereignis Aufgenommen auf dem CRF Über die Impfstoffe berichtet


SAE-Berichtsformular an
Pfizer Sicherheit innerhalb von 24
Stunden des Bewusstseins

SAE Alle Alle


Nicht seriöse AE Alle Keiner
Exposition gegenüber der StudieAlle AEs / SAEs zugeordnet Alle (und EDV ergänzend
Intervention im Studium mit Exposition während Formular für EDV)
während der Schwangerschaft oder
Schwangerschaft oder Stillzeit Hinweis: Schließen Sie alle SAEs ein
Stillen und mit Exposition verbunden
Exposition durch Beruf während der Schwangerschaft oder
Berufliche Exposition ist nicht
verzeichnet. Stillen. Alles inklusive
AEs / SAEs im Zusammenhang mit
Exposition durch Beruf.

• Wenn eine AE / SAE auftritt, liegt es in der Verantwortung des Prüfers, alle zu überprüfen
Dokumentation (z. B. Fortschrittsberichte des Krankenhauses, Laborberichte und Diagnose
Berichte) im Zusammenhang mit dem Ereignis.

• Der Prüfer zeichnet dann alle relevanten AE / SAE-Informationen im CRF auf.

• Es ist nicht akzeptabel, dass der Prüfer Fotokopien des Teilnehmers sendet
Krankenakten an Pfizer Safety anstelle der Fertigstellung des SAE-Berichts über Impfstoffe
Formular / AE / SAE CRF-Seite.

• Es kann Fälle geben, in denen Kopien von Krankenakten für bestimmte Fälle vorliegen
angefordert von Pfizer Safety. In diesem Fall alle Teilnehmerkennungen mit dem

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Protokoll C4591001

Ausnahme der Teilnehmernummer, wird auf den Kopien des Arztes redigiert

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Aufzeichnungen vor der Übermittlung an Pfizer Safety.
• Der Prüfer wird versuchen, anhand der Anzeichen eine Diagnose des Ereignisses zu erstellen.
Symptome und / oder andere klinische Informationen. Wann immer möglich, die Diagnose
(nicht die einzelnen Anzeichen / Symptome) werden als AE / SAE dokumentiert.

Bewertung der Intensität


Der Prüfer wird eine Bewertung der Intensität für jede AE und SAE vornehmen, die während gemeldet werden
die Studie und ordnen Sie es einer der folgenden Kategorien zu:

BEWERTUNG Falls auf der AE-Seite des CRF erforderlich, verwendet der Prüfer die
Adjektive MILD, MODERATE, SEVERE oder LIFE-THREATENING to
beschreiben die maximale Intensität der AE. Aus Gründen der Konsistenz
Diese Intensitätsgrade sind wie folgt definiert:

1 LEICHT Beeinträchtigt nicht die üblichen Teilnehmer


Funktion.

2 MÄSSIG Beeinträchtigt in gewissem Maße die üblichen Teilnehmer


Funktion.

3 STARK Beeinträchtigt die üblichen Teilnehmer erheblich


Funktion.

4 LEBENSGEFAHREN Lebensbedrohliche Folgen; dringend


Intervention angezeigt.

Bewertung der Kausalität


• Der Prüfer ist verpflichtet, den Zusammenhang zwischen der Intervention der Studie zu beurteilen
und jedes Auftreten jeder AE / SAE.

• Eine „vernünftige Möglichkeit“ einer Beziehung vermittelt, dass es Fakten, Beweise,


und / oder Argumente, die eher auf einen Kausalzusammenhang als auf einen Zusammenhang hinweisen
ausgeschlossen werden.

• Der Prüfer verwendet die klinische Beurteilung, um die Beziehung zu bestimmen.

• Alternative Ursachen wie Grunderkrankungen, Begleittherapie und andere


Risikofaktoren sowie die zeitliche Beziehung des Ereignisses zur Untersuchung der Intervention
Verwaltung, wird berücksichtigt und untersucht.

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Protokoll C4591001

• Der Prüfer konsultiert auch die IB- und / oder Produktinformationen für die Vermarktung
Produkte, in seiner / ihrer Einschätzung.

• Für jede AE / SAE muss der Prüfer in den medizinischen Notizen dokumentieren, dass er / sie
hat die AE / SAE überprüft und eine Bewertung der Kausalität vorgelegt.

• Es kann Situationen geben, in denen eine SAE aufgetreten ist und der Ermittler dies getan hat
Minimale Informationen, die in den ersten Bericht an den Sponsor aufgenommen werden müssen. Aber es ist
sehr wichtig, dass der Ermittler immer eine Beurteilung der Kausalität für vornimmt
jedes Ereignis vor der ersten Übermittlung der SAE-Daten an den Sponsor.

• Der Prüfer kann seine Meinung zur Kausalität im Lichte der Folgemaßnahmen ändern
Informationen und senden Sie einen SAE-Follow-up-Bericht mit der aktualisierten Kausalität
Bewertung.

• Die Bewertung der Kausalität ist eines der Kriterien, die bei der Bestimmung der regulatorischen Vorschriften verwendet werden
Berichtspflichten.

• Wenn der Prüfer nicht weiß, ob die Intervention der Studie die Ursache war oder nicht
Ereignis, dann wird das Ereignis als "im Zusammenhang mit der Studienintervention" für die Berichterstattung behandelt
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Zwecke, wie vom Sponsor definiert. Darüber hinaus, wenn der Ermittler dies feststellt
Eine SAE ist mit Studienverfahren verbunden. Der Prüfer muss diese Ursache aufzeichnen
Beziehung in den Quelldokumenten und CRF, und melden Sie eine solche Bewertung in der
dedizierter Abschnitt des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe und in Übereinstimmung mit dem
SAE-Berichtspflichten.

Follow-up von AEs und SAEs


• Der Prüfer ist verpflichtet, ergänzende Maßnahmen durchzuführen oder zu veranlassen
Messungen und / oder Bewertungen, wie medizinisch angezeigt oder wie von der
Sponsor, um die Art und / oder Kausalität der AE oder SAE so vollständig wie möglich aufzuklären
möglich. Dies kann zusätzliche Labortests oder Untersuchungen umfassen.
histopathologische Untersuchungen oder Konsultation mit anderen Gesundheitsdienstleistern.

• Wenn ein Teilnehmer während der Teilnahme an der Studie oder während einer anerkannten Studie stirbt
Nachbeobachtungszeit wird der Prüfer Pfizer Safety eine Kopie davon zur Verfügung stellen
postmortale Befunde einschließlich Histopathologie.

• Neue oder aktualisierte Informationen werden in der ursprünglich ausgefüllten CRF aufgezeichnet.

• Der Prüfer übermittelt dem Sponsor innerhalb von 24 Stunden aktualisierte SAE-Daten
Erhalt der Informationen.

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Protokoll C4591001

10.3.4. Berichterstattung über SAEs

SAE-Berichterstattung an Pfizer Safety über Impfstoffe SAE-Berichtsformular


• Die Faxübertragung des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe ist die bevorzugte Methode
Übermitteln Sie diese Informationen an Pfizer Safety.

• In Fällen, in denen das Fax nicht funktioniert, erfolgt eine telefonische Benachrichtigung
akzeptabel mit einer Kopie des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe, das per Post über Nacht oder per Post verschickt wird
Kurierdienst.

• Die erste telefonische Benachrichtigung ersetzt nicht die Notwendigkeit für den Ermittler
Füllen Sie die Seiten des SAE-Berichtsformulars für Impfstoffe aus und unterschreiben Sie sie
Berichtszeiträume.

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10.4. Anhang 4: Anleitung zur Empfängnisverhütung


10.4.1. Reproduktive Einschlusskriterien für männliche Teilnehmer
Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie den folgenden Anforderungen während zustimmen
die Interventionsdauer und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention, die
entspricht der Zeit, die benötigt wird, um das Reproduktionssicherheitsrisiko der Studie zu eliminieren
Intervention (en):

• Spenden Sie kein Sperma.

PLUS entweder :

• Enthalten Sie sich des heterosexuellen Verkehrs mit einer Frau im gebärfähigen Alter als
ihren bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristig und dauerhaft abstinent) und
stimme zu, abstinent zu bleiben.

ODER

• Muss zustimmen, ein männliches Kondom zu verwenden, wenn Sie Aktivitäten ausführen, die den Durchgang ermöglichen
von Ejakulat zu einer anderen Person.

• Zusätzlich zur Verwendung von Kondomen für Männer kann eine hochwirksame Verhütungsmethode sein
bei WOCBP-Partnern männlicher Teilnehmer berücksichtigt (siehe Liste der hochwirksamen
Methoden unten in Abschnitt 10.4.4).

10.4.2. Kriterien für die reproduktive Inklusion weiblicher Teilnehmer


Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt
Es gilt mindestens eine der folgenden Bedingungen:

• Ist kein WOCBP (siehe Definitionen unten in Abschnitt 10.4.3).

ODER

• Ist ein WOCBP und verwendet eine akzeptable Verhütungsmethode, wie unten beschrieben
die Interventionsperiode (mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studie
Intervention). Der Prüfer sollte die Wirksamkeit des Verhütungsmittels bewerten
Methode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention.

Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten Zeit verantwortlich
sexuelle Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einem frühen unentdeckten zu verringern
Schwangerschaft.

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10.4.3. Frau im gebärfähigen Alter


Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als fruchtbar
sofern nicht dauerhaft steril (siehe unten).

Wenn die Fruchtbarkeit unklar ist (z. B. Amenorrhoe bei Jugendlichen oder Sportlern) und ein Menstruationszyklus dies nicht kann
vor der ersten Dosis der Studienintervention bestätigt werden, sollte eine zusätzliche Bewertung erfolgen
berücksichtigt.

Frauen in den folgenden Kategorien gelten nicht als WOCBP:

1. Prämenopausale Frau mit 1 der folgenden:

• Dokumentierte Hysterektomie;

• Dokumentierte bilaterale Salpingektomie;

• Dokumentierte bilaterale Oophorektomie.

Für Personen mit dauerhafter Unfruchtbarkeit aufgrund einer anderen medizinischen Ursache als der
oben (z. B. Muller-Agenese, Androgenunempfindlichkeit) sollte die Diskretion des Prüfers sein
angewendet, um den Studieneintritt zu bestimmen.

Hinweis: Die Dokumentation für eine der oben genannten Kategorien kann vom Personal des Standorts stammen
Überprüfung der Krankenakten, der ärztlichen Untersuchung oder der Krankengeschichte des Teilnehmers
Interview. Die Dokumentationsmethode sollte in der ärztlichen Untersuchung des Teilnehmers festgehalten werden
Rekord für die Studie.

2. Frau nach der Menopause:

• Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne Alternative
medizinische Ursache. Darüber hinaus a

• Zur Bestätigung von a muss ein hoher FSH-Wert im postmenopausalen Bereich verwendet werden
postmenopausaler Zustand bei Frauen unter 60 Jahren, die kein Hormon verwenden
Empfängnisverhütung oder HRT.

• Frauen mit HRT, deren Wechseljahresstatus zweifelhaft ist, müssen diese verwenden
eine der nicht-östrogenhormonalen hochwirksamen Verhütungsmethoden, wenn sie
möchten ihre HRT während des Studiums fortsetzen. Andernfalls müssen sie eingestellt werden
HRT zur Bestätigung des postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung.

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10.4.4. Verhütungsmethoden
Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer oder Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Verfügbarkeiten / Vorschriften stehen
in Bezug auf die Anwendung von Verhütungsmethoden für diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen.

1. Implantierbare Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, die mit einer Hemmung von assoziiert ist
Ovulation.

2. Intrauterinpessar.

3. Intrauterines Hormon freisetzendes System.

4. Bilateraler Tubenverschluss.

5. Vasektomierter Partner:

• Vasektomierter Partner ist eine hochwirksame Verhütungsmethode, vorausgesetzt, die


Partner ist der einzige Sexualpartner der Frau im gebärfähigen Alter und der
Abwesenheit von Sperma wurde bestätigt. Wenn nicht, eine zusätzliche hochwirksame Methode
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Verhütungsmittel sollten angewendet werden. Der Spermatogenesezyklus beträgt ungefähr
90 Tage.

6. Kombinierte (Östrogen- und Gestagen-haltige) hormonelle Empfängnisverhütung


mit Hemmung des Eisprungs:

• Oral;

• intravaginal;

• Transdermal;

• Injizierbar.

7. Verhütung von Hormonen nur mit Gestagen im Zusammenhang mit der Hemmung des Eisprungs:

• Oral;

• Injizierbar.

8. Sexuelle Abstinenz:

• Sexuelle Abstinenz wird nur dann als hochwirksame Methode angesehen, wenn sie als definiert ist
Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während des gesamten damit verbundenen Risikobereichs
mit der Studienintervention. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss bewertet werden
in Bezug auf die Dauer der Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil der
Teilnehmer.

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9. Orale hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, bei der die Hemmung des Eisprungs nicht der Fall ist
primäre Wirkungsweise.

10. Männliches oder weibliches Kondom mit oder ohne Spermizid.

11. Gebärmutterhalskappe, Zwerchfell oder Schwamm mit Spermizid.

12. Eine Kombination aus männlichem Kondom mit entweder Zervixkappe, Zwerchfell oder Schwamm mit
Spermizid (Doppelbarriere-Methoden).

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10.5. Anhang 5: Lebersicherheit: Vorgeschlagene Maßnahmen und Nachuntersuchungen


Mögliche Fälle von medikamenteninduzierter Leberschädigung

Menschen, die einem Medikament ausgesetzt sind, das keine Anzeichen einer Leberschädigung zeigt (wie durch Erhöhungen in bestimmt)
Transaminasen) werden als "Toleratoren" bezeichnet, während diejenigen, die eine vorübergehende Leberschädigung zeigen, sich aber anpassen
werden als "Adapter" bezeichnet. Bei einigen Teilnehmern sind Transaminase-Erhöhungen ein Vorbote von a
schwerwiegenderes potenzielles Ergebnis. Diese Teilnehmer passen sich nicht an und sind es auch
"anfällig" für fortschreitende und schwere Leberschäden, allgemein als DILI bezeichnet.
Teilnehmer, bei denen eine Transaminase-Erhöhung über 3 × ULN auftritt, sollten überwacht werden
häufiger, um festzustellen, ob sie ein "Adapter" oder "anfällig" sind.

LFTs sind nicht als routinemäßiges Sicherheitsüberwachungsverfahren für alle Teilnehmer erforderlich
Studie. Sollte ein Ermittler es jedoch für notwendig halten, LFTs zu bewerten, weil a
Teilnehmer mit klinischen Anzeichen / Symptomen präsentiert, sollten solche LFT-Ergebnisse verwaltet werden und
gefolgt wie unten beschrieben.

In den meisten DILI-Fällen gehen Erhöhungen von AST und / oder ALT TBili-Erhöhungen voraus
(> 2 × ULN) um mehrere Tage oder Wochen. Die Zunahme von TBili tritt typischerweise währenddessen auf
AST / ALT ist / sind immer noch über 3 × ULN erhöht (dh AST / ALT- und TBili-Werte sind
innerhalb derselben Laborprobe erhöht). In seltenen Fällen zu der Zeit TBili Erhöhungen
erkannt werden, haben sich die AST / ALT-Werte möglicherweise verringert. Dieses Vorkommen wird immer noch als
potenzielle DILI. Daher abnorme Erhöhungen in AST oder ALT zusätzlich zu TBili
die die unten aufgeführten Kriterien erfüllen, gelten als potenzielle DILI (bewertet nach Hy's Gesetz)
Kriterien) und sollten immer als wichtige medizinische Ereignisse betrachtet werden, auch vor allem
andere mögliche Ursachen für Leberschäden wurden ausgeschlossen.

Die Schwelle für Laboranomalien für einen möglichen DILI-Fall hängt von der
individuelle Basiswerte und Rahmenbedingungen des Teilnehmers. Teilnehmer, die präsentieren
mit den folgenden Laboranomalien sollten weiter als potenzielle DILI bewertet werden
(Hy's Gesetz) Fälle, um die Ätiologie der abnormalen Laborwerte endgültig zu bestimmen:

• Teilnehmer mit AST / ALT- und TBili-Basiswerten im normalen Bereich wer


anschließend mit AST- ODER ALT-Werten> 3 × ULN UND einem TBili-Wert> 2 × ULN vorhanden
ohne Anzeichen einer Hämolyse und mit einem alkalischen Phosphatasewert <2 × ULN oder nicht
verfügbar.

• Für Teilnehmer mit Basislinien AST oder ALT ODER TBili Werte oberhalb des ULN, die
Die folgenden Schwellenwerte werden in der oben genannten Definition nach Bedarf verwendet:
abhängig davon, welche Werte zu Beginn über der ULN liegen:

• Bereits vorhandene AST- oder ALT-Grundlinienwerte über dem Normalbereich: AST- oder ALT-Werte
> 2 mal die Grundlinienwerte AND> 3 × ULN; oder> 8 × ULN (je nachdem, welcher Wert kleiner ist).

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• Bereits vorhandene TBili-Werte über dem normalen Bereich: TBili-Spiegel erhöht von
Basiswert um einen Betrag von mindestens 1 × ULN oder wenn der Wert> 3 × ULN erreicht
(je nachdem, welcher Wert kleiner ist).

Ein Anstieg von AST / ALT und TBili, der um mehr als einige Wochen voneinander getrennt ist, sollte bewertet werden
individuell basierend auf klinischer Beurteilung; in jedem Fall, in dem Unsicherheit darüber besteht, ob dies der Fall ist
stellt einen potenziellen Hy's Rechtsfall dar, sollte mit dem Sponsor besprochen werden.

Der Teilnehmer sollte zum Untersuchungsort zurückkehren und so bald wie möglich bewertet werden.
vorzugsweise innerhalb von 48 Stunden nach Kenntnis der abnormalen Ergebnisse. Diese Bewertung sollte
Dazu gehören Labortests, detaillierte Anamnese und körperliche Beurteilung.

Zusätzlich zu wiederholten Messungen von AST und ALT und TBili bei Verdacht auf
Hy's Gesetz, zusätzliche Labortests sollten Albumin, CK, direkt und indirekt umfassen
Bilirubin, GGT, PT / INR, Gesamtgallensäuren und alkalische Phosphatase. Überlegung sollte
auch zum Ziehen eines separaten Röhrchens mit geronnenem Blut und eines gerinnungshemmenden Röhrchens mit Blut gegeben werden
für weitere Tests nach Bedarf für weitere zeitgleiche Analysen zum Zeitpunkt des
erkannte anfängliche Anomalien, um die Ätiologie zu bestimmen. Eine detaillierte Geschichte, einschließlich relevanter
Informationen wie die Überprüfung von Ethanol, Paracetamol / Paracetamol (entweder allein oder als
koformuliertes Produkt in verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Medikamenten), Freizeitdroge,
Verwendung (Konsum) von Nahrungsergänzungsmitteln, Familiengeschichte, Sexualgeschichte, Reisegeschichte,
Vorgeschichte des Kontakts mit einer Person mit Gelbsucht, Operation, Bluttransfusion, Vorgeschichte der Leber oder
allergische Erkrankungen und mögliche berufliche Exposition gegenüber Chemikalien sollten gesammelt werden.
Weitere Tests auf akute Hepatitis A-, B-, C-, D- und E-Infektion und Leberbildgebung (z. B. Gallenwege)
Trakt) und Entnahme von Serumproben für Paracetamol / Paracetamol-Arzneimittel und / oder -Protein
Adduktspiegel können gerechtfertigt sein.

Alle Fälle zeigten bei wiederholten Tests, dass sie die Laborkriterien von AST / ALT und AST / ALT erfüllen
Die oben definierte TBili-Erhöhung sollte als potenzielle DILI-Fälle (Hy's Law) betrachtet werden, wenn nein
Ein anderer Grund für die LFT-Anomalien wurde bisher gefunden. Ein solches potentielles DILI (Hy's Gesetz)
Fälle sind als SAEs zu melden, unabhängig von der Verfügbarkeit aller Ergebnisse der
Untersuchungen zur Bestimmung der Ätiologie der LFT-Anomalien.

Ein potenzieller DILI-Fall (Hy's Law) wird erst nach allen Ergebnissen von zu einem bestätigten Fall
Es sind vernünftige Untersuchungen eingegangen, die eine alternative Ätiologie ausgeschlossen haben.

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10.6. Anhang 6: Abkürzungen


Das Folgende ist eine Liste von Abkürzungen, die im Protokoll verwendet werden können.

Abkürzung Begriff
2019-nCoV neuartiges Coronavirus 2019
Abs absolut (in Anlage 2)
AE unerwünschtes Ereignis
ALT Alanin-Aminotransferase
AST Aspartat-Aminotransferase
-hCG Beta-Human-Choriongonadotropin
BMI Body Mass Index
BRÖTCHEN Blutharnstoffstickstoff
CBER Zentrum für Bewertung und Forschung von Biologika
CDC Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (USA)

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CFR Code of Federal Regulations
CI Konfidenzintervall
CIOMS Rat für internationale Organisationen der medizinischen Wissenschaften
CLIA Änderungen zur Verbesserung des klinischen Labors
GEMAHLIN Konsolidierte Standards für Berichtsversuche
COVID-19 Coronavirus Krankheit 2019
CRF Fallberichtsformular
CRO Auftragsforschungsorganisation
CSR klinischer Studienbericht
CT Computertomographie
DBP Diastolischer Blutdruck
DILI medikamenteninduzierte Leberschädigung
DMC Datenüberwachungsausschuss
DNA Desoxyribonukleinsäure
DU Dosiereinheit
EG Ethikkommission
ECMO extrakorporale Membranoxygenierung
EKG Elektrokardiogramm
eCRF elektronisches Fallberichtformular
E-Tagebuch elektronisches Tagebuch
EDV Exposition während der Schwangerschaft
EMA Europäische Arzneimittel-Agentur
EU Europäische Union
EUA Notfallanwendung
EudraCT Europäische Datenbank für klinische Studien
FDA Food and Drug Administration
FiO 2 Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs
FSH Follikel-stimulierendes Hormon
GCP Gute klinische Praxis

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Abkürzung Begriff
GGT Gamma-Glutamyltransferase
GMC geometrische mittlere Konzentration
GMFR geometrischer mittlerer Faltenanstieg
GMR geometrisches mittleres Verhältnis
mittlere Greenwich-Zeit geometrischer mittlerer Titer
HBc Ab Hepatitis B-Kernantikörper
HBe Hepatitis B e
HBeAg Hepatitis B e Antigen
HBsAg Hepatitis-B-Oberflächenantigen
HBV Hepatitis B Virus
HCV Hepatitis-C-Virus
HCV Ab Hepatitis-C-Virus-Antikörper
HIPAA Gesetz über die Portabilität und Rechenschaftspflicht von Krankenversicherungen
HIV menschlicher Immunschwächevirus
HR Pulsschlag
HRT Hormonersatztherapie
IA Zwischenanalyse
IB Ermittlerbroschüre
ICD Einverständniserklärung
ICH Internationaler Harmonisierungsrat
Intensivstation Intensivstation
ICH WÜRDE Identifizierung
Ich G Immunoglobulin
IgG Immunglobulin G.
IgM Immunglobulin M.
IMP Prüfpräparat
IND neues Prüfpräparat
INR international normalisiertes Verhältnis
IP-Handbuch Produkthandbuch für Untersuchungen
IPAL Prüfprotokoll zur Produktverantwortung
IRB institutionelles Überprüfungsgremium

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IRC Interner Überprüfungsausschuss
IRR Krankheitsratenverhältnis
IRT interaktive Antworttechnologie
ISO Internationale Standardisierungsorganisation
IV intravenös (ly)
IWR interaktive webbasierte Antwort
LFT Leberfunktionstest
LL untere Grenze
LLOQ untere Bestimmungsgrenze
LNP Lipidnanopartikel
LPX Lipoplex

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Protokoll C4591001

Abkürzung Begriff
BESCHÄDIGEN zufällig fehlen
MCH mittleres korpuskuläres Hämoglobin
MCHC mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration
MCV mittleres Korpuskularvolumen
MedDRA Medizinisches Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten
MERS Atmungssyndrom im Nahen Osten
modRNA Nucleosid-modifizierte Messenger-Ribonukleinsäure
MRT Magnetresonanztomographie
N. SARS-CoV-2-Nukleoprotein
N/A unzutreffend
NAAT Nukleinsäureamplifikationstest
Nicht-S Nicht-Spike-Protein
P2 S. SARS-CoV-2, P2-Mutante, Präfusions-Spike-Glykoprotein voller Länge
PaO 2 Sauerstoffpartialdruck, arteriell
PCR Polymerase Kettenreaktion
PI Hauptermittler
POS Erfolgswahrscheinlichkeit
PSA persönliche Schutzausrüstung
PT Prothrombin-Zeit
RBC rote Blutkörperchen
RBD Rezeptorbindungsdomäne
RCDC umgekehrte kumulative Verteilungskurve
RNA Ribonukleinsäure
RR Atemfrequenz
RSV respiratorisches Synzytial-Virus
RT-PCR reverse Transkription-Polymerase-Kettenreaktion
S1 Spike-Protein-S1-Untereinheit
SAE schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
SAFT statistischer Analyseplan
saRNA selbstverstärkende Boten-Ribonukleinsäure
SARS schweres akutes respiratorisches Syndrom
SARS-CoV-2 schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2
SBP systolischer Blutdruck
SoA Zeitplan der Aktivitäten
SOP Standardverfahren
SpO 2 Sauerstoffsättigung gemessen durch Pulsoximetrie
SRSD Sicherheitsreferenzdokument
SUSAR Verdacht auf unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen
TBD bestimmt werden
TBili Gesamt-Bilirubin
ULN Obergrenze des Normalen
uRNA unmodifizierte Boten-Ribonukleinsäure

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

Abkürzung Begriff
UNS Vereinigte Staaten
vax Impfung
VE Wirksamkeit des Impfstoffs
WBC Weiße Blut Zelle
WER Weltgesundheitsorganisation
WOCBP Frau / Frauen im gebärfähigen Alter

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

10.7. Anhang 7: Stopp- und Warnregeln für erweitertes COVID-19


In Phase 2/3 unterstützte das nicht blinde Team das DMC (Reporting Team), einschließlich eines
Unblinded Medical Monitor, wird Fälle von schwerem COVID-19 überprüfen, sobald sie empfangen werden, und
wird die Nebenwirkungen mindestens wöchentlich auf zusätzliche potenzielle Fälle von schwerem COVID-19 überprüfen und wird
Wenden Sie sich an die DMC, falls die Stoppregel oder eine Warnung erfüllt ist. Insbesondere die
Das nicht blinde Berichtsteam wird sich an den DMC-Vorsitzenden wenden, der dann die gesamte DMC einberuft
so schnell es geht. Das DMC überprüft alle verfügbaren Sicherheits- und / oder Wirksamkeitsdaten auf der
Zeitpunkt der Überprüfung. Das DMC wird Pfizer eine der folgenden Empfehlungen geben:
Halten Sie die endgültige Empfehlung zurück, bis weitere Informationen / Daten vorliegen
Studieren Sie wie geplant, ändern Sie die Studie und setzen Sie die Studie fort oder beenden Sie sie. Die endgültige Entscheidung zu
Die Empfehlung des Ausschusses anzunehmen oder abzulehnen, liegt beim Pfizer-Management und wird es sein
dem Ausschussvorsitzenden schriftlich mitgeteilt.

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Das nicht blinde Team kann jederzeit mit dem DMC-Vorsitzenden besprechen, ob das DMC dies tun soll
Überprüfen Sie die Fälle auf ein nachteiliges Ungleichgewicht der Fälle von COVID-19 und / oder schwerem COVID-19
zwischen der Impfstoff- und der Placebo-Gruppe (siehe Abschnitt 9.6 ) . Darüber hinaus zum Zeitpunkt der Folgenabschätzung
bei 32, 62, 92 und 120 Fällen die Anzahl der schweren COVID-19-Fälle im Impfstoff und
Placebogruppen werden bewertet.

Stopp- und Warnregeln werden wie folgt angewendet. Die Stoppregel wird ausgelöst, wenn
Die einseitige Wahrscheinlichkeit, dieselbe oder eine extremere Fallaufteilung zu beobachten, beträgt 5% oder weniger, wenn
Die tatsächliche Inzidenz schwerer Erkrankungen ist für Impfstoff- und Placebo-Teilnehmer gleich und alarmiert
Kriterien werden ausgelöst, wenn diese Wahrscheinlichkeit weniger als 11% beträgt. Darüber hinaus, wenn die Summe
Die Anzahl schwerer Fälle ist gering (15 oder weniger), das nicht blinde Team, das die DMC unterstützt
Implementieren Sie die Warnregel, wenn eine umgekehrte Fallaufteilung von 2: 1 oder schlechter beobachtet wird. Zum Beispiel,
in 3 Fällen 2: 1, in 4 Fällen 3: 1 usw. Unter 15 Fällen ist diese Regel strenger als erforderlich
Die Wahrscheinlichkeit einer beobachteten nachteiligen Spaltung oder schlimmer ist <11%.

Die Stoppregel und die Warnregeln sind in Tabelle 9 bzw. Tabelle 10 dargestellt, wenn
Die Gesamtzahl der schweren Fälle beträgt 20 oder weniger. Zum Beispiel, wenn es 7 schwere Fälle gibt,
Die negative Aufteilung muss 7: 0 sein, um die Studie zu beenden, aber eine Aufteilung von 5: 2 würde die Alarmregel auslösen.
In ähnlicher Weise löst bei insgesamt 9 schweren Fällen eine nachteilige Aufteilung von 9: 0 das Stoppen aus
Regel, während ein Split von 6: 3 oder schlechter die Alarmregel auslöst. Die Alarmregel kann mit ausgelöst werden
nur 2 Fälle mit einer Aufteilung von 2: 0.

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Protokoll C4591001

Tabelle 9. Stoppregel: Die Registrierung wird gestoppt, wenn die Anzahl der schwerwiegenden Fälle in
Die Impfstoffgruppe ist größer oder gleich dem vorgegebenen Stopp
Regelwert (S)
Schwere Fälle insgesamt Vorgegebener Wert für die Stoppregel Wenn das wahre Verhältnis schwerer Fälle
(S): Anzahl schwerer Fälle in der Zwischen Impfstoff und Placebo
Impfstoffgruppe zu stoppen Gruppen ist 1: 1, Wahrscheinlichkeit von S oder
Mehr im Impfstoff beobachtet werden
Gruppe
4 4 N/A
5 5 3,13%
6 6 1,56%
7 7 0,78%
8 7 3,52%
9 8 1,95%
10 9 1,07%
11 9 3,27%
12 10 1,93%
13 10 4,61%
14 11 2,87%
15 12 1,76%
16 12 3,84%
17 13 2,45%
18 13 4,81%
19 14 3,18%
20 15 2,07%
Abkürzung: N / A = nicht zutreffend.

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Protokoll C4591001

Tabelle 10. Warnregel: Weitere Maßnahmen werden ergriffen, wenn die Anzahl der schwerwiegenden Fälle in der
Die Impfstoffgruppe ist größer oder gleich der vorgegebenen Warnregel
Wert (A)
Gesamt Prespecifie Wenn das wahr ist Wenn das wahr ist Wenn das wahr ist Wenn das wahr ist Wenn das wahr ist
Stark d Warnung Verhältnis von Verhältnis von Verhältnis von Verhältnis von Verhältnis von
Fälle Regelwert Schlimme Fälle Schlimme Fälle Schlimme Fälle Schlimme Fälle Schlimme Fälle
(EIN): Zwischen den Zwischen den Zwischen den Zwischen den Zwischen den
Anzahl der Impfstoff und Impfstoff und Impfstoff und Impfstoff und Impfstoff und
Stark Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo
Fälle in der Gruppen ist Gruppen ist Gruppen ist Gruppen ist Gruppen ist
Impfstoff 1: 1, 1: 1, 2: 1, 3: 1, 4: 1,
Gruppe zu Wahrscheinlichkeit Wahrscheinlichkeit Wahrscheinlichkeit Wahrscheinlichkeit Wahrscheinlichkeit
Auslösen eines Wesens von A oder mehr von A oder mehr von A oder mehr von A oder mehr
Des Weiteren Beobachtet in Sein Sein Sein Sein
Aktion der Impfstoff Beobachtet in Beobachtet in Beobachtet in Beobachtet in
Gruppe der Impfstoff der Impfstoff der Impfstoff der Impfstoff
Gruppe Gruppe Gruppe Gruppe
2 2 25,00% 25,00% 44,49% 56,25% 64,00%
3 2 37,50% 50,00% 74,12% 84,38% 89,60%
4 3 25,00% 31,25% 59,32% 73,83% 81,92%
5 4 15,63% 18,75% 46,16% 63,28% 73,73%
6 4 23,44% 34,38% 68,10% 83,06% 90,11%
7 5 16,41% 22,66% 57,14% 75,64% 85,20%
8 6 10,94% 14,45% 46,90% 67,85% 79,69%
9 6 16,41% 25,39% 65,11% 83,43% 91,44%
10 7 11,72% 17,19% 56,02% 77,59% 87,91%
11 8 8,06% 11,33% 47,35% 71,33% 83,89%
12 8 12,08% 19,38% 63,25% 84,24% 92,74%
13 9 8,73% 13,34% 55,31% 79,40% 90,09%
14 10 6,11% 8,98% 47,66% 74,15% 87,02%
15 10 9,16% 15,09% 61,94% 85,16% 93,89%
16 11 6,67% 10,51% 54,81% 81,03% 91,83%
17 12 4,72% 7,17% 47,88% 76,53% 89,43%
18 13 3,27% 4,81% 41,34% 71,75% 86,71%
19 13 5,18% 8,35% 54,43% 82,51% 93,24%
20 14 3,70% 5,77% 48,06% 78,58% 91,33%

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Protokoll C4591001

10.8. Anhang 8: Kriterien für die Einbeziehung von Teilnehmern mit chronischer Stabilität
HIV-, HCV- oder HBV-Infektion
Potenzielle Teilnehmer mit einer chronisch stabilen HIV-, HCV- oder HBV-Infektion können in Betracht gezogen werden
zur Aufnahme, wenn sie die folgenden jeweiligen Kriterien erfüllen.

Bekannte HIV-Infektion

• Bestätigte stabile HIV-Erkrankung, definiert als dokumentierte Viruslast <50 Kopien / ml und CD4
Zählung> 200 Zellen / mm 3 innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung und auf stabilem antiretroviral
Therapie für mindestens 6 Monate.

Bekannte HCV-Infektion

• Anamnese eines chronischen HCV mit Anzeichen einer anhaltenden virologischen Reaktion (definiert als
nicht nachweisbare HCV-RNA) für ≥ 12 Wochen nach HCV-Behandlung oder ohne Nachweis
der HCV-RNA-Virämie (nicht nachweisbare HCV-Viruslast).

Bekannte HBV-Infektion

Bestätigte inaktive chronische HBV-Infektion, definiert als HBsAg, vorhanden für ≥6 Monate und
folgende:

• HBeAg-negativ, Anti-HBe-positiv

• Serum-HBV-DNA <2000 IE / ml

• Anhaltend normale ALT- und / oder AST-Werte

• Bei Personen, bei denen eine Leberbiopsie durchgeführt wurde, Befunde, die das Fehlen von bestätigen
signifikante Nekroinflammation.

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PF-07302048 (BNT162-RNA-basierte COVID-19-Impfstoffe)


Protokoll C4591001

11. REFERENZEN

1
Weltgesundheitsorganisation. Eröffnungsrede des WHO-Generaldirektors in den Medien
Einweisung in COVID-19. Verfügbar unter: https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-
Generaldirektor-Eröffnungsrede-bei-den-Medien-Briefing-über-Covid-19 --- 11-März-
2020. Veröffentlicht: 11. März 2020. Zugriff: 01. April 2020.
2
Weltgesundheitsorganisation. Lagebericht zur Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) - 70.
In: Daten, wie von den nationalen Behörden bis zum 30. März 2020, 10:00 Uhr MEZ gemeldet. Genf,
Schweiz: Weltgesundheitsorganisation; 2020.

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3
Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten. Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19):
Informationen für Kliniker zu Prüftherapeutika für Patienten mit COVID-19.
Verfügbar unter: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-
options.html. Aktualisiert: 25. April 2020. Zugriff: 26. Juni 2020.
4
Rauch S., Jasny E., Schmidt KE, et al. Neue Impfstofftechnologien zur Bekämpfung des Ausbruchs
Situationen. Front Immunol 2018; 9: 1963.
5
Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-basierte Therapeutika - Entwicklung einer neuen Klasse von
Drogen. Nat Rev Drug Discov 2014; 13 (10): 759 & ndash; 80.
6 BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH. CorVAC / BNT162 Investigator's Brochure.
Mainz, Deutschland: BioNTech RNA Pharmaceuticals GmbH; 25. März 2020.
7
Feldman RA, Fuhr R., Smolenov I. et al. mRNA-Impfstoffe gegen H10N8 und H7N9
Influenzaviren mit Pandemiepotential sind immunogen und bei gesunden Menschen gut verträglich
Erwachsene in randomisierten klinischen Studien der Phase 1. Vaccine 2019; 37 (25): 3326 & ndash; 34.
8
US Food and Drug Administration. Leitfaden für die Industrie: Toxizitätsbewertungsskala für
gesunde erwachsene und jugendliche Freiwillige, die an klinischen Studien zur vorbeugenden Impfung teilgenommen haben.
Rockville, MD: Zentrum für Bewertung und Forschung von Biologika; September 2007.
9
Agresti A. Einführung: Verteilungen und Schlussfolgerungen für kategoriale Daten. In: Agresti A,
ed. Kategoriale Datenanalyse. 2nd ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2002: 1-35.
10
Miettinen O, Nurminen M. Vergleichende Analyse zweier Raten. Stat Med
1985; 4 (2): 213 & ndash; 26.

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