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Pharmacological basis of the therapeutic use of Silexan (Lasea®)

Article · January 2015

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5 authors, including:

Anita M Schuwald Michael Nöldner


Goethe-Universität Frankfurt am Main Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals
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Siegfried Kasper
Medical University of Vienna
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Pharmakologische Grundlagen der
therapeutischen Anwendung von
Silexan (Lasea®)
Walter E. Müller, Anita Schuwald, Frankfurt, Michael Nöldner, Karlsruhe,
Siegfried Kasper, Wien, und Kristina Friedland, Erlangen

Silexan' ist ein patentierter Wirk- Rezeptor. In einer gewissen Analogie zierung und im antiken Rom als Parfüm
stoff, der ein durch Dampfdestillation zu dem Anxiolytikum Pregabalin und Badezusatz, aber auch als Antisep-
aus Blüten von Lavandula angustifo- beeinflusst Silexan präsynaptische tikum. In den folgenden Jahrhunder-
lia gewonnenes ätherisches Öl ent- spannungsabhängige Calciumka- ten war der medizinische Einsatz von
Lavendelöl begrenzt, obwohl man ihm
hält und in allen Qualitätsparametern näle, ohne allerdings das gleiche
analgetische, antibakterielle, entzün-
den Vorgaben der Monographie La- Target wie Pregabalin zu bedienen,
dungshemmende, muskelrelaxieren-
vendelöl aus der Ph. Eur. entspricht. was die deutlichen Unterschiede im
de, sedierende, fungizide und andere
In Deutschland ist es unter dem pharmakologischen Profil erklärt, Wirkungen zusprach. Keiner dieser Ef-
Namen Lasea® zur Behandlung von insbesondere die fehlende Sedierung fekte war aber sehr prominent, sodass
Unruhezuständen bei ängstlicher Ver- unter Silexan im Vergleich zu der sehr es in der moderneren Zeit als Arznei-
stimmung zugelassen. Die klinische ausgeprägten Sedierung unter Pre- stoff kaum eine Rolle spielte, aber brei-
Wirksamkeit ist in mehreren Placebo- gabalin. Darüber hinaus ist Silexan te Anwendung aufgrund des angeneh-
kontrollierten Studien belegt, außer- auch im Gegensatz zu Pregabalin in men Dufts hatte. Als Parfüm war es die
dem in zwei referenzkontrollierten einem tierexperimentellen Depressi- Duftnote unserer Urgroßmütter, aber
auch heute wird es noch als Bestandteil
Studien im Vergleich zu einem Ben- onsmodell aktiv (Immobilisationstest)
vieler Parfümmischungen verwendet.
zodiazepin bzw. einem selektiven und zeigt deutliche neurotrophe
In der neuesten Zeit hat es eine popu-
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Eigenschaften. Nach den bisherigen
läre Anwendung in der Aromatherapie
(SSRI). klinischen Daten verfügt Silexan über gefunden, die allerdings auch schon auf
Nach Einnahme in Dosen von 80 mg ein sehr günstiges Nebenwirkungs- antike Beispiele zurückgeht. Heute gibt
oder 160 mg wurden in humanphar- spektrum, scheint frei von pharmako- es keinen Wellnessbereich, in dem nicht
makokinetischen Untersuchungen kinetischen Interaktionsproblemen auch Lavendelöl seine typische Duftno-
Plasmaspiegel von Linalool, dem zu sein und zeigte in verschiedenen te verbreitet. Das Gefühl von Wohlbe-
wichtigsten aktiven Inhaltsstoff, Anordnungen keinen Hinweis auf finden, „Wellness", ist geradezu unzer-
im nanomolaren Bereich gefunden. eine mögliche Missbrauchs- oder Ab- trennlich mit Lavendelöl verbunden.
Sehr viel schwieriger ist es, wenn man
Ähnliche Plasma- bzw. Hirnkonzen- hängigkeitsproblematik.
versucht, die zweifelsfrei vorhandenen
trationen hat man bei Ratten nach
Schlüsselwörter: Silexan, Lavendelöl,
Verabreichungen von Dosen in einem
anxiolytische Wirkung, Pharmakoki-
Bereich von 3 bis 10 mg/kg gemes- Silexan® ist eine eingetragene Marke der
netik
sen, bei denen Silexan in einer gan- Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG

zen Reihe von experimentellen Mo- Psychopharmakotherapie 2015;22: Univ.-Prof. Dr. Walter E. Müller, Höhenstr. 49A,
dellen wirksam war, die als indikativ 67550 Worms Herrnsheim, und Pharmakologi-
3-14.
sches Institut für Naturwissenschaftler, Goethe-
für eine therapeutische Wirkung Universität, Biozentrum, 60438 Frankfurt/M.

bei Angststörungen am Menschen Anita Schuwald, Pharmakologisches Institut für


Naturwissenschaftler, Goethe-Universität, Bio-
gelten. Silexan interagiert nicht mit Von der Aromatherapie zum zentrum, 60438 Frankfurt/M.

klassischen Targets bekannter An- wirksamen Arzneistoff Michael Nöldner, Präklinische Forschung, Dr. Will-
mar Schwabe GmbH & Co. KG, 76227 Karlsruhe
xiolytika wie den Bindungsstellen 0. Univ.-Prof. Dr. Siegfried Kasper, Universi-
Lavendelöl wird seit mehreren tau-
tätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
von Benzodiazepinen oder Muscimol send Jahren in der Medizin, aber auch Medizinische Universität Wien, Währinger Gürtel
am GABAA-Rezeptorkomplex, dem als Kosmetikum eingesetzt [4], bei- 18-20, 1090 Wien, Osterreich
Prof. Dr. Kristina Friedland, Institut für Moleku-
Serotonin-, Dopamin oder Noradre- spielsweise zu pharaonischen Zeiten lare und Klinische Pharmazie, Universität Erlan-
nalin-Transporter oder dem 5-HT1A- als Konservierungsstoff zur Mumifi- gen, 91058 Erlangen

Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015 3


Übersicht

„Wellness-vermittelnden" Effekte des len Untersuchungen bestätigt, die eine nuten vor Versuchsbeginn resultierte in
Lavendelöls zu analysieren. Natürlich direkte anxiolytische Wirkung von La- signifikant verbessertem Antikonflikt-
spielen hier der angenehme Geruch und vendelöl belegten. Verhalten von Mäusen im Geller-Kon-
die sehr gut bekannte Regulation unse- flikt-Test [58]. Zuvor wurden die Tie-
res Gemütszustands durch Gerüche ei- Verhaltenspharmakologie: Anxiolyse re in einer entsprechenden Apparatur
ne wichtige Rolle. Auf der anderen Sei- über pharmakodynamische Effekte trainiert, wobei sie durch Hebelbetäti-
te haben sich in den letzten Jahrzehnten Aus den vielen vorliegenden Daten sol- gung in der fünfminütigen Sicherheits-
vermehrt Hinweise ergeben, dass der len hier nur einige der wichtigsten Un- phase Nahrung erhielten, während jedes
Wohlbefinden-vermittelnde Effekt von tersuchungen zu anxiolytischen Effek- 20. Drücken in der durch ein Warnsig-
Lavendelöl möglicherweise über die ten von Lavendelöl zusammengefasst nal eingeleiteten ebenfalls fünf Minu-
reine Duftkomponente hinausgeht. Dies werden, wo Lavendelöl ursprünglich ten andauernden Alarmphase in einem
geht unter anderem darauf zurück, dass inhalativ, später aber auch systemisch Elektroschock resultierte. Lavendelöl-
die psychologische Forschung sich ver- (oral bzw. intraperitoneal) verabreicht behandelte Mäuse zeigten konzentrati-
mehrt mit dem Gefühl Wohlbefinden wurde. Dies ist wichtig, da bei Ver- onsabhängiges anxiolytisches Verhalten
bzw. Wellness beschäftigt hat und ver- suchstieren der Lavendelgeruch eher durch vermehrtes Betätigen des Nah-
sucht hat, hinter diesen unspezifischen als irritierend und unangenehm wahr- rungshebels in der Alarmperiode, ähn-
Wahrnehmungen psychologische Do- genommen wird. So konnten Takahashi lich wie nach der Verabreichung der Po-
mänen zu erfassen [60]. Hierbei wur- et al. [54] zeigen, dass die Inhalation sitivkontrolle Diazepam [58].
de Wohlbefinden als ein psychologi- von Lavendelöl allein eher anxiogene Die mongolische Rennmaus (Gerbil)
sches Konstrukt identifiziert, welches Effekte zeigte, aber anxiolytische Wir- ähnelt dem Menschen aus neuroendo-
etliche persönlichkeitsbezogene Domä- kungen bei Tieren hatte, die Stress-in- krinologischer Sicht deutlich stärker als
nen wie Selbstakzeptanz, Sinn des Le- duzierte Angst aufwiesen. Ratten oder Mäuse und lässt somit bes-
bens sowie einige andere umfasst [43]. Sowohl das Open-Field-Modell, das ser übertragbare Befunde zu. Nach aku-
Demnach könnten Lavendelöl-indu- Elevated-Plus-Maze, die Hell-Dun- ter Lavendelöl-Inhalation zeigten die
zierte Wahrnehmungen möglicherweise kel-Box als auch der Geller-Konflikt- Tiere milde Anxiolyse, die sich nach
auf eine Besserung von negativem Be- Test wurden herangezogen, um anxio- zweiwöchiger Applikation noch deut-
finden (ill-being) zurückzuführen sein, lytische Effekte des ätherischen Öls an licher ausprägte, charakterisiert durch
zumal in der psychologischen Literatur unterschiedlichen Spezies mit differie- gesteigertes exploratorisches und redu-
die oben erwähnten Gemütszustände renden Applikationsmethoden zu de- ziertes gefährdungsvermeidendes Ver-
deutliche Überschneidungen mit Angst monstrieren [55-59]. Im Open-Field- halten [5]. Weitere Befunde sprechen
und Anspannung im mehr medizini- Modell, einem validierten und extensiv für eine stressreduzierende Wirkung
schen Sinn aufweisen [42-44]. Diese für die Untersuchung anxiolytischer von Lavendelöl. Das dafür verwende-
„Medizinialisierung" des Begriffs Well- Substanzen (z. B. Benzodiazepinen) te Modell der Stressinduktion durch
ness ging dann mit einer ganzen Reihe verwendeten Verhaltensmodell, zeig- Ether-Inhalation resultierte in erhöhten
von experimentellen Untersuchungen ten Ratten nach inhalativer Applikation ACTH(Adrenocorticotropes Hormon)-
an Tieren einher, wo man zeigen konn- in vier angstrelevanten Verhaltenspara- und erniedrigten Catecholamin-Spie-
te, dass das Einatmen von Lavendelöl metern Wirkungen analog zum als Posi- geln im Plasma. Ratten, die zweimal
tatsächlich angst- und spannungslösen- tivkontrolle geprüften Chlordiazepoxid täglich für drei Tage einer inhalativen
de Effekte hat (siehe Abschnitt „Ver- [48]. Linalool-Behandlung unterzogen wur-
haltenspharmakologie"). Dies hat dazu Ebenfalls nach einstündiger inhalati- den, zeigten nach Ether-Inhalation im
geführt, dass Aromatherapien auch bei ver Präexposition bewirkte Linalool, Vergleich zur Kontrollgruppe signifi-
neuro-psychiatrischen Erkrankungen einer der beiden Hauptinhaltsstoffe des kant geringere ACTH-Level und auf
untersucht wurden [39]. Allerdings hat Lavendelöls, einen positiven anxio- nahezu basale Werte normalisierte Do-
man schon hier Hinweise erhalten, dass lytischen Effekt in der Hell-Dunkel- pamin-Spiegel [63]. Diese Beobachtun-
die reine Duftwirkung von Lavendelöl Box an Mäusen, charakterisiert durch gen unterstützen Befunde der Gruppe
eher begrenzte Effekte zeigte, während Zunahme der Verweildauer im hellen um Nakamura, die zeigen, dass Lina-
beispielsweise die dermale Applikati- Kompartiment. Diese Befunde wur- lool-Inhalation die durch Stress indu-
on von Lavendelöl bei einer Massage den durch vermindertes aggressives zierten Veränderungen der Expressi-
schon eher Effekte im Sinne von phar- Verhalten (erhöhte Latenzzeit, vermin- on Stress-relevanter Gene signifikant
makodynamischen Wirkungen aufwies derte Anzahl und Dauer von Attacken) hemmt [35].
und mit messbaren Plasmaspiegeln ein- sowie erhöhte soziale Interaktion (ver- Shaw und Kollegen [48] konnten den zu-
herging [19]. Die Annahme einer sol- stärktes Beschnüffeln und Fellpflege, vor beschriebenen Effekt von Lavendel-
chen direkten pharmakodynamischen Besteigen des Versuchspartners) be- öl nach einstündiger Inhalation (0,5 ml)
Wirkung wurde in den letzten Jahren kräftigt [33]. Eine einmalige intraperi- auf das Verhalten im Open-Field-Mo-
durch eine Reihe von tierexperimentel- toneale Lavendelölapplikation 20 Mi- dell reproduzieren, einhergehend mit

4 Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang Heft 1 • 2015


Müller et al. • Pharmakologische Grundlagen der therapeutischen Anwendung von Silexan

Verminderung von Defäkation und Be- der Untersuchung von Chioca et al. [10] Gabe von Silexan über Wochen zu einer
wegungsunruhe, aber einer Verstärkung konnte Lavendelöl nicht an die Benzo- Reduktion der 5-HTIA-Rezeptordichte
bezüglich exploratorischen Aufrichtens. diazepin-Bindungsstelle binden und die im menschlichen Gehirn.
Zusätzlich zu früheren Untersuchungen anxiolytische Wirkung von Lavendelöl
wurden postexperimentell Hirnschnit- konnte nicht durch Picrotoxin aufgeho-
Frühere Untersuchungen zu
te der behandelten Tiere angefertigt und ben werden, das den durch den GABAA-
acht angstrelevante Hirnareale hinsicht- Rezeptor aktivierten Chloridkanal einem möglichen zellulären
lich ihrer c-fos-Expression nach histolo- blockiert und damit alle GABAA-Rezep- Wirkungsmechanismus
gischer Anfärbung analysiert. C-fos stellt tor-assoziierten möglichen Wirkungsme- Auf der Suche nach einem möglichen
einen frühen Marker neuronaler Akti- chanismen von Lavendelöl ausschließen molekularen Wirkungsmechanismus
vierung dar und gehört zu der Immedi- kann. Interessanterweise konnte der an- von Lavendelöl hat man zunächst über-
ate early gene-Familie, deren Mitglieder xiolytische Effekt von Lavendelöl durch prüft, inwieweit GABAerge Mecha-
schnell nach eingegangener Stimulati- einen Serotonin-1A-(5-HT A)Rezeptor- nismen relevant sein können, sicher in
on transkribiert werden und die Expres- antagonisten aufgehoben werden, was Analogie zu den Benzodiazepinen, die
sion von Genen, die in schnellen situa- zumindest indirekt für eine Beteiligung als GABAerge Substanzen eine domi-
tionsbezogenen Adaptationen involviert serotonerger Mechanismen an der an- nierende Rolle in der Therapie mit An-
sind, kontrollieren. Analog zu frühe- xiolytischen Wirkung spricht. Dies ist xiolytika spielen. Dies ließ sich aller-
ren Befunden, resultierte die Exposition letztlich nicht überraschend, stellt aber dings nicht bestätigen, da Lavendelöl
der Versuchstiere mit dem Open-Field einen indirekten Effekt dar, da Laven- keinerlei Affinität zu wichtigen Targets
in einem Anstieg der c-fos-Expression delöl mit keinem der bekannten Mecha- innerhalb der GABAergen Synapse
in allen acht untersuchten Hirnarealen. nismen der serotonergen Synapse inter- zeigte, wie den GABA-Rezeptor selbst
Während die Positivkontrolle Chlordiaz- agiert (unveröffentlichte Befunde aus und die Benzodiazepin-Bindungsstelle
epoxid diesen Anstieg in sieben Re- unseren Laboren). Darüber hinaus konn- [10, 21]. Die von Huang et al. [21] be-
gionen aufhob, bewirkte die Behandlung te die Untersuchung von Cline et al. [11] schriebene Bindung von Lavendelöl an
mit Lavendelöl partielle Reversion der keinen Effekt von Flumazenil auf die an- die Chloridkanal-Bindungsstelle des
c-fos-Expression im Nucleus paraven- xiolytische Wirkung von Linalool an der GABAA-Rezeptors, an die auch Picro-
tricularis, sowie im Kemgebiet des dor- Ratte zeigen. Flumazenil antagonisiert toxin bindet, scheidet als Target aus, da
somedialen Hypothalamus. Im Gegen- die Benzodiazepin-Bindungsstelle am Picrotoxin die anxiolytische Wirkung
satz dazu erhöhten beide Substanzen die GABAA-Rezeptor-Komplex, sodass die- von Lavendelöl nicht aufheben konnte
Expression des Transkriptionsfaktors im ser Befund ein weiteres Indiz dafür ist, [10]. Darüber hinaus waren für die Bin-
zentralen Kemgebiet der Amygdala. Ob- dass Lavendelöl nicht den gleichen neu- dung an die Chloridkanal-Bindungs-
wohl beide anxiolytischen Agenzien nur ronalen Wirkungsmechanismus wie die stelle relativ hohe Lavendelölkonzen-
sehr begrenzt ein ähnliches Muster be- Benzodiazepine bedient. trationen notwendig (halbmaximale
züglich der Modulation der Expression Damit bleibt festzuhalten, dass, obwohl Bindung bei 300 lag/ml, was von den zu
des neuronalen Aktivitätsmarkers zeig- die anxiolytische Wirkung von Laven- erwartenden In-vivo-Konzentrationen
ten, spekulierten die Autoren, dass bei- delöl innerhalb des Spektrums anxio- weit entfernt ist (siehe Absatz „Phar-
de über einen ähnlichen, wahrscheinlich lytischer Substanzen eher Analogien zu makokinetik an Ratte und Mensch").
den GABAA-Rezeptor involvierenden den Benzodiazepinen als zu den spezifi- Auch die in der bereits erwähnten Ar-
Mechanismus wirken. In einer weiteren schen Serotonin-Wiederaufnahmehem- beit von Huang et al. [21] und in einer
Untersuchung von Shaw et al. [47] konn- mern zeigt, auf zellulärer Ebene der an- Arbeit von Aoshima and Hamamoto [2]
ten neurobiologische Effekte von inhala- xiolytische Effekt sicher nicht über den beschriebenen elektrophysiologischen
tivem Lavendelöl auf Genexpressions- GABAA-Rezeptor vermittelt ist, son- Daten an GABAA-Rezeptoren wurden
muster bei Mäusen bestätigt werden. Die dern dass zumindest indirekt serotoner- bei Konzentrationen erhoben, die nicht
Spekulation einer Benzodiazepin-artigen ge Mechanismen eingebunden zu sein relevant sind, wobei im einen Fall eine
Wirkung von Lavendelöl wäre vor dem scheinen. Dies wird durch die Untersu- GABA-Verstärkung, im anderen Fall
Hintergrund der gut belegten und breiten chungen von Kehr et al. [28] bestätigt, eine GABAA-Hemmung gesehen wur-
anxiolytischen Wirkung der bei vielen die nach Gabe von Silexan eine Erhö- de, was mit der Pharmakologie von La-
Angstsyndromen einsetzbaren Benzodi- hung der extrazellulären Serotoninkon- vendelöl nicht vereinbar ist.
azepine nicht uninteressant. Dies konn- zentration im frontalen Kortex der Rat- Während damit klassische serotoner-
te allerdings nicht bestätigt werden, da te fanden. ge bzw. GABAerge Targets nicht zur
zwei andere Publikationen relativ klar Auch aktuelle Befunde von Baldinger Erklärung der anxiolytischen Effek-
belegten, dass die anxiolytische Wirkung et al. [3] zeigen eine Beeinflussung se- te von Lavendelöl herangezogen wer-
von Lavendelöl nicht über Benzodiaze- rotonerger Mechanismen durch Sile- den konnten, hat man schon relativ früh
pin-Bindungsstellen bzw. sogar über den xan. Analog zu spezifischen Serotonin- mögliche Effekte auf glutamaterge Me-
GABAA-Rezeptor vermittelt wird. In Wiederaufnahmehemmern führte die chanismen untersucht. Dies ist darauf

Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015 5


Übersicht

zurückzuführen, dass verschiedene ex- vendelöl eingesetzt wurden, stellt sich beurteilen, ob es sich tatsächlich um ei-
perimentelle Substanzen, die im gluta- die Frage, mit welchen Plasma- bzw. ne eigentliche pharmakodynamische
matergen System angreifen, anxiolyti- Gewebekonzentrationen man unter Be- Wirkung von Lavendelöl handelt oder
sche Effekte zumindest experimentell dingungen rechnen muss, bei denen La- nur um einen Geruchseffekt, also eine
zeigen, während es im Spektrum der vendelöl am Tier bzw. am Menschen Aromatherapie-ähnliche Wirkung. Nur
zur Verfügung stehenden Anxiolytika nach inhalativer oder äußerer Anwen- drei Arbeiten wurden erfasst, in denen
keine therapeutisch eingesetzten gluta- dung pharmakologische Effekte zeigt. Lavendelöl oral Patienten bzw. gesun-
matergen Substanzen gibt [17]. Die ältere Literatur zu dieser Frage ist den Probanden verabreicht wurde. In-
Im Gegensatz zu den zunächst genann- begrenzt. Buchbauer et al. [7] konnten teressanterweise war die Dosierung in
ten postulierten Wirkungen auf die in- schon 1991 zeigen, dass bei inhalati- allen drei Untersuchungen im Bereich
hibitorische GABA-Transmission rich- ver Anwendung von Lavendelöl unter von 80 mg pro Tag. Zwei der Untersu-
tete die Gruppe um Elisabetsky ihren Konzentrationsbedingungen, die zu ei- chungen [22, 62] entstammen dem kli-
Fokus auf das exzitatorische, glutama- ner eindeutigen Einschränkung der mo- nischen Entwicklungsprogramm zu Si-
terge System. An kortikalen Membra- torischen Aktivität von Mäusen führ- lexan und werden ausführlich in der
nen der Ratte verdrängte Linalool kon- te, Linalool-Plasmakonzentrationen Übersicht von Kasper et al. (2015 , die-
zentrationsabhängig und kompetitiv im Bereich von einigen ng/ml gesehen ses Heft) besprochen.
[3H]-Glutamat von seinen Bindungs- wurden. Höhere Konzentrationen wur- Die dritte Untersuchung von Brad-
stellen, den maximalen Effekt bei einer den von der gleichen Gruppe ein Jahr ley et al. [6] untersucht in einem Dop-
Konzentration von 6,5 mmo1/1 aufwei- später nach transdermaler Anwendung pelblind-Design den Effekt von oralem
send. Dabei schien das Monoterpen un- von Lavendelöl am Menschen festge- Lavendelöl auf das Befinden von frei-
spezifisch alle exprimierten glutamater- stellt [19]. Auch hier wurden Plasma- willigen gesunden Probanden nach Ex-
gen Rezeptoren zu beeinträchtigen, die konzentrationen im nanomolaren Be- position auf einem angstauslösenden
ionotropen NMDA-, AMPA- und Kai- reich gefunden, die allerdings etwa Film. Die Dosen von 100 µI Öl bzw.
nat-Rezeptoren, aber auch metabotro- 10-fach höher (also bis 100 ng/ml) un- 200 µ1 Öl pro Proband entsprechen in
pe Quisqualat- und ACPD-sensitive Re- ter Peak-Bedingungen lagen. Wenn etwa den im Silexan-Entwicklungs-
zeptoren [16]. auch diese Befunde zunächst nur epi- programm eingesetzten Dosierungen
In weiteren Bindungsstudien verdräng- sodisch sind, setzen sie doch eine ge- von 80 bzw. 160 mg pro Tag und Pa-
te Linalool (0,3-5 mmo1/1) nichtkom- wisse Marke, in welchem Konzentra- tient. In diesen Untersuchungen wur-
petitiv den NMDA-Antagonisten [3H]- tionsbereich man suchen muss, um den Effekte von Lavendelöl auf den
MK801 von seiner Bindungsstelle am pharmakologisch bzw. klinisch relevan- Angstlevel (State Anxiety) der Proban-
entsprechenden Rezeptor. Ausgehend te Mechanismen zum Wirkungsmecha- den unter Kontrollbedingungen gese-
von diesen Beobachtungen schlussfol- nismus von Lavendelöl zu identifizie- hen, bei einem geringen Effekt auf die
gern die Autoren, dass Linalool mög- ren. Die gerade beschriebenen Effekte deutlich höheren Angstsymptome nach
licherweise durch seine Bindung am auf GABAerge oder glutamaterge Me- Anschauen des eingesetzten Films. La-
NMDA-Rezeptor dessen Öffnung ver- chanismen liegen viele Zehnerpotenzen vendelöl bewirkte auch Veränderungen
hindert, was in einer reduzierten [3H]- über diesem Wert und erscheinen damit von autonomen Parametern, was von
MK801-Interaktion resultieren würde, mit Sicherheit als nicht relevant. Dieser den Autoren auch als Ausdruck anxio-
da MK801 an den Ionenkanal nur in Aspekt wird im Absatz zur Pharmako- lytischer Effekte gesehen wird. Die Au-
seinem geöffneten Zustand bindet [51]. logie von Silexan noch einmal ausführ- toren [6] interpretieren diesen Befund,
Als weitere Targets des Monoterpens lich besprochen. dass Lavendelöl durchaus einen leich-
im glutamatergen System konnten mu- ten anxiolytischen Effekt zeigt, der al-
rine synaptosomale Glutamat-Re- lerdings bei sehr ausgeprägter Angst,
Anxiolytische Effekte am
uptake-Prozesse (0,3-3 mmo1/1) sowie wie in diesem Experiment durch den
Glutamat-Ausschüttung identifiziert Menschen Film bewirkt, nicht so deutlich zum
werden. Linalool inhibierte die KC1- Im Gegensatz zu der relativ breiten tier- Ausdruck kommt. Obwohl die Effekte
induzierte Glutamat-Freisetzung signi- experimentellen Literatur zu möglichen relativ gering sind, geben sie einen Hin-
fikant (1 und 3 mmo1/1), ohne basale verhaltenspharmakologischen oder so- weis auf anxiolytische Effekte von La-
Level zu beeinflussen und wies inhibi- gar anxiolytischen Effekten von La- vendelöl am Menschen. Einschränkend
torische Interferenz bezüglich der Wie- vendelöl ist die ältere klinische Litera- muss hier allerdings erwähnt werden,
deraufnahme des exzitatorischen Neu- tur sehr beschränkt. Die meisten in die dass nur eine Einzelgabe eingesetzt
rotransmitters auf [52]. breite Übersicht von Perry et al. [40] wurde, was sicher vor dem Hintergrund
Vor dem Hintergrund der zum Teil ex- eingeschlossenen klinischen Untersu- des protrahierten Einsetzens einer an-
trem hohen In-vitro-Konzentrationen, chungen (erfasst bis Ende 2010) be- xiolytischen Wirkung bei Angstpati-
die auf der Suche nach einem mögli- ziehen sich auf inhalative oder kutane enten nicht ausreichend ist und mög-
chen Wirkungsmechanismus von La- Anwendungen. Daher ist es schwer zu licherweise auch die relativ geringen

6 Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015


Müller et al. • Pharmakologische Grundlagen der therapeutischen Anwendung von Silexan

Effekte erklärt. Umso bemerkenswer- als durch analoge Konzentrationen der handelt wurden, also mit relativ nied-
ter ist, dass trotz der Einmalgabe bereits einzelnen Komponenten, was nicht nur rigen Dosierungen. Als Vergleichssub-
anxiolytische Effekte erkennbar sind. über pharmakokinetische Effekte er- stanzen dienten je nach Test entweder
Eine Reduktion autonomer Aktivie- klärt werden konnte [53]. Diese mögli- Lorazepam 5 mg/kg oder Diazepam
rungsparameter wurde auch für Li- che Synergie von Einzelkomponenten 3 mg/kg. In fast allen Modellen wurden
nalool an gesunden Probanden nach auf pharmakodynamischer Ebene wird mit 3 mg/kg Silexan halbmaximale Ef-
transkutaner [20] bzw. nach oraler [30] noch durch pharmakokinetische Befun- fekte erreicht, bei 10 mg/kg etwa 70 bis
Applikation gesehen. Bei der letzten de an der Ratte unterstützt, wo die orale 80% des Maximaleffekts und 30 mg/kg
Untersuchung hatte Linalool auch po- Bioverfügbarkeit von Linalool bei Ga- waren praktisch immer so wirksam wie
sitive Effekte auf die Stimmung. Sehr be der beiden einzelnen Komponenten der Vergleich Lorazepam bzw. Diaze-
ausgeprägte anxiolytische Effekte wur- geringer war als bei Gabe von Silexan pam (Abb. 1).
den im Rahmen des ausführlichen kli- [36]. Beim Explorationsverhalten im offenen
nischen Entwicklungsprogramms für Feld zeigte Silexan ähnlich wie Lora-
Silexan gesehen, wo Patienten mit sub- Verhaltenspharmakologie zepam Verhaltensweisen, die auf redu-
syndromaler Angst behandelt wurden Die Wirksamkeit von Silexan in ver- zierte Angst vor der neuen Umgebung
[22, 23, 26, 56], aber auch in zwei Stu- schiedenen verhaltenspharmakologi- zurückzuführen sind, wie ein vermehr-
dien an Patienten mit einer generalisier- schen Modellen, die in Beziehung zu tes Hin- und Herlaufen, ein vermehrtes
ten Angsterkrankung [26, 27, 62]. angst- bzw. spannungslösenden Effek- Aufrichten (in der Regel zum Schnup-
ten, Sedierung und motorischer Ak- pern), vermehrtes Putzverhalten und ei-
tivität stehen, wurde ausführlich von ne Reduktion des Fäkalverhaltens. Im
Präklinische Entwicklung des sehr typischen Angstmodell des erhöh-
Kumar [29] beschrieben. Eingesetzt
standardisierten Lavendelöls wurden hier Ratten, die über sieben Ta- ten kreuzförmigen Labyrinths (Eleva-
Silexan als Anxiolytikum ge mit Silexan in Tagesdosen von 3, ted-Plus-Maze-Test) wurde die Zeit im
Pharmazeutische Spezifikation 10 bzw. 30 mg/kg intraperitoneal be- umschlossenen Arm, den die Tiere auf-
Die im Vorangegangenen referierten
Daten lassen erkennen, dass Lavendelöl
20
offensichtlich substanzielle angst- und 60 ***
o -- ***
spannungslösende Effekte hat, die nicht -o 50 *
'Tu
nur dem angenehmen Geruch bei der
c., 40
`u

1
-T
Anwendung als Aromatherapeutikum e-10
zuzuschreiben sind, sondern offensicht- 1, 2- 30
171

lich auch bei systemischer Applikati- - 20


CU
5
on oral bzw. subkutan am Menschen 10

oder oral bzw. intraperitoneal im Tier- 0 0


Oe 10 30 ,e-eu Oe 3 10 30 e-o,e
versuch darstellbar sind. Bei genau-
er methodischer Kontrolle waren hier
es\ Silexan [mg/kg] Silexan [mg/kg] <le e
<0.
s•O\''
schon sehr niedrige Konzentrationen
bei systemischer Anwendung wirksam 15
***
[6]. Linalool und Linalylacetat wur- ***
* **

den als die primär anxiolytisch wirk-


samen Komponenten identifiziert. Auf ---• 10 *** *** 110
t ***
der Basis dieser Erkenntnisse wurde die T I
Substanz Silexan entwickelt, ein La- 5 5
vendelöl, dessen gleichmäßige Zusam-
mensetzung auch über verschiedene I I I
0 0
Ernten garantiert werden kann, mit sehr 3 10 30 Oe 3 10 30
hohem Anteil an Linalool und Linalyl- Boo Silexan [mg/kg] Silexan [mg/kg]
acetat. Die phytochemische Charakteri-
sierung von Silexan entspricht der Mo-
Abb. 1. Anxiolytische Effekte von Silexan (i. p. über 7 Tage) auf das Verhalten von Ratten
nographie Lavendelöl des europäischen in neuer Umgebung im Vergleich zu Lorazepam [nach 29].
Arzneibuchs, wobei die Gehalte von Dargestellt sind die beobachteten Verhaltensweisen während 5 min im „Open Field"
bestimmten Komponenten einer enge- (61 x 61 cm, 16 Quadrate). Ähnlich zu Lorazepam äußert sich der anxiolytische Effekt von
Silexan in einer Zunahme der allgemeinen Bewegung im Feld, des Aufrichtens, des Putz-
ren Spezifikation unterliegen. Durch verhaltens und der Bewegung zur Feldmitte (ängstliche Tiere halten sich am Rand des
das Einatmen von Lavendelöl wurden Feldes auf). Die Daten sind Mittelwerte ± SEM von jeweils 4 Tieren.
bessere anxiolytische Effekte erzielt *p<0,05, *** p<0,001 im Vergleich zu den Kontrollen.

Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015 7


Übersicht

grund der größeren Sicherheit zunächst bundene Koordinationsproblematik E 200 **


anlaufen, deutlich reduziert, während bzw. Muskelrelaxation zeigte, war Sile- **
1
7 150
die Zeit auf den offenen Bereichen des xan ähnlich wie Diazepam in der Ver-
Balkens im Sinne einer Angstminde- längerung der Pentobarbital-induzier- a=
0 2 100
rung deutlich erhöht war. Die Anzahl ten Schlafzeit wirksam, mit einer hoch
der Bewegungen in die jeweiligen Tei- signifikanten Reduktion der Zeit bis g 'EI 50
le des Balkens verhielt sich analog. zum Eintritt des Schlafes (Latenz), aber cr,
0
Ähnlich war es auch im Elevated-Zero- auch einer deutlichen Verlängerung der 1 3 10 30
Maze-Test, wo die Zeit in den offenen Zeit, die die Tiere im Schlaf verbringen •ee9 Lavendelöl ]mg/kg]
Bereichen sowie die Zeit bis zum Ein- [29]. Damit führt Silexan zwar zu ei-
Abb. 2. Lavendelöl (Silexan) zeigt angst-
tritt in den offenen Bereich zunahmen. ner Verstärkung der Schlaf-induzieren- lösende Wirkung bei Mäusen im Ele-
Im „Social Interaction Test", bei dem den Wirkung von anderen sedierenden vated Plus Maze nach oraler Gabe von
zwei Ratten zum ersten Mal zusam- Substanzen wie Pentobarbital, scheint 1-30 mg/kg für drei Tage [nach 45].
Diese Effekte waren identisch ausgeprägt
mengesetzt werden, wurde ebenfalls aber keine intrinsische sedierende bzw. wie bei Diazepam (2,5 mg/kg) oder Prega-
typisches angstreduziertes Verhalten Schlaf-anstoßende Wirkung zu haben, balin (100 mg/kg). Neben der Häufigkeit
gesehen, indem die Anzahl der Interak- ein Effekt der auch in anderen Unter- des Betretens des offenen Arms (Abb.)
verlängert Silexan wieder identisch zu
tionen zwischen den beiden Tieren wie- suchungen bestätigt wird (siehe unten)
beiden Vergleichssubstanzen die Zeit, die
der analog zu Lorazepam zunahm. und der auch für die fehlenden sedie- die Tiere insgesamt auf dem offenen Arm
Alle Tests sind typisch für Anxiolytika renden unerwünschten Arzneimittelwir- verbrachten (nicht gezeigt).
vom Benzodiazepin-Typ, die sich hier kungen von Silexan am Patienten offen- * p<0,05 im Vergleich zu den jeweiligen
Kontrollen, **p<0,01 (100%-Wert)
als besonders wirksam erwiesen und wo sichtlich die Erklärung bietet.
die analoge Wirksamkeit von Silexan in Auch in unseren Untersuchungen an
niedrigen Dosierungen auf ein ebenso Mäusen [45] wurde nach oraler Appli- tersucht. Hinweise auf Müdigkeit und
gutes anxiolytisches Potenzial hinweist. kation ein ähnliches verhaltenspharma- Sedierung wurden in beiden Studien
Das Gleiche gilt für den Test, mit dem kologisches Profil im offenen Feld ge- in den Silexan-Gruppen nicht häufiger
überprüft wird, wie lange es dauert, bis sehen wie in der Arbeit von Kumar mit als in den Placebo-Gruppen gefunden
eine Ratte nach Einsetzen in eine neue Ratten (Abb. 1). Ebenso zeigte Silexan [13, 14]. In einer präliminären Untersu-
Umgebung so viel Angst und Spannung einen sehr deutlichen Effekt im „Eleva- chung an Patienten mit einer primären
abgebaut hat, dass sie wieder anfängt zu ted Plus Maze", wo in diesem Fall bei Insomnie (DSM-IV) wurde an insge-
fressen (novelty suppressed feeding). einer Dosierung von 3 mg/kg für drei samt 34 männlichen und weiblichen Pa-
Auch hier war Silexan ähnlich wirksam Tage schon maximale Effekte erreicht tienten Silexan in einer Einzeldosierung
wie die Vergleichssubstanz Lorazepam. waren, die absolut den Effekten ent- von 80 mg pro Tag gegen Placebo über
Silexan war nicht wirksam auf Loko- sprachen, die die Vergleichssubstan- eine Behandlungszeit von 14 Tagen
motoraktivität, wo die Bewegung der zen Diazepam (2,5 mg,/kg) und Prega- bzw. 14 Nächten geprüft. Weder sub-
Tiere mithilfe eines Photosignals erfasst balin (100 mg/kg) erreichten (Abb. 2). jektive (Schlafeffizienz) noch objektive
wurde. Selbst bei 30 mg/kg reduzier- Auch im Hinblick auf die Pentobarbi- (Schlaf-EEG) Auswertungen ergaben
te Silexan dieses Bewegungsverhalten tal-Schlafzeit wurden ähnliche Effek- einen signifikanten Effekt von Silexan
nicht, im Gegensatz zur Vergleichssub- te wie an der Ratte gesehen, wo Silexan auf die vorliegenden Schlafstörungen
stanz Diazepam, die hier eine deutliche dosisabhängig einen sehr deutlichen [12]. Diese Untersuchungen bestätigen
Reduktion als Ausdruck einer primären Effekt im Sinne einer Verlängerung letztlich die Hinweise aus der Verhal-
Sedierung zeigte. Auch auf dem Dreh- der Schlafzeit zeigte, der bei 10 mg/kg tenspharmakologie, dass trotz des si-
stab (rota rod), als Ausdruck von ein- oral für neun Tage in etwa das Aus- cheren Befunds eine Verlängerung der
geschränkter Koordinationsfähigkeit maß der Vergleichssubstanz Pregabalin Barbiturat-Schlafzeit an Ratten und
und gegebenenfalls zentral ausgelös- (100 mg/kg für 9 Tage) erreichte. Trotz Mäusen Silexan keine relevanten pri-
ter Muskelrelaxation, war Silexan nicht dieses Effekts auf die hypnotische Wir- mär sedativ-hypnotischen Eigenschaf-
wirksam, selbst bei der hohen Dosie- kung von Pentobarbital hat Silexan kei- ten besitzt. Die bei den klinischen
rung von 30 mg/kg, wohingegen Diaze- ne primär sedativ-hypnotischen Eigen- Prüfungen an Angstpatienten häufig ge-
pam zu einer hoch signifikanten Reduk- schaften, was auch die oben erwähnten sehenen positiven Effekte auf den ge-
tion der Zeit führte, bis die Tiere sich Effekte im „open field" gezeigt haben störten Schlaf [26] sind damit Ausdruck
nicht mehr halten konnten und vom [45]. der anxiolytischen Wirkung. Ähnliches
Drehstab herunterfielen. In zwei Phase-I-Studien wurde die Ver- kennt man von den SSRI, die auch ohne
Im Gegensatz zu diesen Effekten, bei träglichkeit von Silexan in einer Ein- eigene primär sedativ-hypnotische Ei-
denen Silexan im Vergleich zu Benzo- zeldosierung von 80 bis 640 mg bzw. genschaften den im Rahmen der affek-
diazepinen keinen Hinweis auf Sedie- in einer 14-tägigen Studie in Dosierun- tiven Erkrankung (Angst, Depression)
rung und möglicherweise damit ver- gen von 160 bzw. 320 mg pro Tag un- gestörten Schlaf verbessern.

8 Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015


Müller et al. • Pharmakologische Grundlagen der therapeutischen Anwendung von Silexan

0 ..
Tab. 1. Verteilung von Silexan in der Ratte nach einmaliger oder
14-tägiger Applikation

Plasma
Maximale Gewebekonzentration (C,a ,,)

Einmalgabe
Linalool
77
[ng/ml] bzw. [ng/g]

n. d.
Mehrfachdosierung
Linalylacetat Linalool
108
Linalylaceta
n. d.
rung bewegten near mit höheren Dosen. Von beson-
sich im Bereich derer Bedeutung sind die maximalen
zwischen 100 Plasmakonzentrationen (Cm Werte),
und 200 ng/ml die nach Einmalgabe von 80 mg (also
bzw. ng/g. Unter der therapeutischen Dosierung) Wer-
der Annahme ei- te von 22 ng/ml und nach Mehrfachdo-
ner linearen Ki- sierung von 160 mg (Dosierung bei ei-
Gehirn 164 31 140 48 netik wäre das ner der beiden GAD-Studien) [27] Wer-
Leber 278 n. d. 2095 25 bei der pharma- te von 131 ng/ml erreichten. Gehen wir
Niere 670 n. d. 1547 12 kologisch rele- auch hier von ähnlichen Gehirnkonzen-
Fettgewebe 2085 n. d. 3958 117 vanten Dosierung trationen (Plasma versus Gehirn) bei
Die Tiere wurden einmal oder täglich über 14 Tage mit 100 mg/kg Silexan oral von 10 mg/kg ein Mensch und Ratte aus, kann man in ei-
behandelt. Gewebekonzentrationen von Linalool oder Linalylacetat wurden mittels Wert zwischen ner ersten groben Abschätzung auch am
GC-MS bestimmt [36, 37]. Die Zeit bis Cmax (t ) war fast immer mit 0,25 Stunden 10 und 20 ng/ml. Menschen unter therapeutischen Bedin-
sehr kurz, nur beim Fettgewebe für beide Substanzen mit etwa 4 Stunden deutlich
Umgerechnet er- gungen von Gehirnkonzentrationen von
länger.
n.d.: nicht nachweisbar (not detectable) gäbe das für das Linalool nach oraler Gabe von 80 bzw.
Linalool eine 160 mg von Silexan im Bereich von
Plasma- bzw. Ge- 150 bis 850 nmo1/1 bzw. nmol/kg aus-
Pharmakokinetik an Ratte und webekonzentration von etwa 65 bis gehen.
Mensch 130 nmo1/1 bzw. nmol/kg.
Die Pharmakokinetik von Silexan wur- Die Pharmakokinetik von Silexan wur- Die Suche nach dem Wirkungs-
de an der Ratte nach oraler Einmaldo- de auch am Menschen (männliche und mechanismus
sierung bzw. 14-tägiger Mehrfachdo- weibliche gesunde Probanden) nach ei- Als wir vor einigen Jahren begannen,
sierung von 100 mg/kg oral untersucht. ner oralen Einzeldosierung zwischen nach einem Mechanismus der angstlö-
Nach einmaliger Gabe wurden Peak- 80 und 640 mg bzw. nach 14-tägiger senden Wirkung von Silexan zu suchen,
Konzentrationen des Inhaltsstoffs Li- Applikation von 160 bzw. 320 mg un- waren einige Vorgaben zu beachten.
nalool innerhalb von weniger als einer tersucht. Die Zeit bis zum Erreichen Zum einen musste der Wirkungsmecha-
halben Stunde im Plasma, Gehirn, Le- des Plasma-Peaks (tm ), die maxima- nismus bzw. das Target die anxiolyti-
ber und Niere gesehen, während maxi- le Plasmakonzentration (Cmax) und die schen Wirkungen von Silexan erklären
male Konzentrationen im Fettgewebe ermittelten Eliminationshalbwertszei- und gegebenenfalls auch verdeutlichen
erst nach vier Stunden erreicht wurden. ten (t112) sind in Tabelle 2 zusammen- können, inwieweit Ähnlichkeiten und
Dies gilt für die Einfachdosierung, aber gefasst. Auch am Menschen ist mit Unterschiede zu anderen Anxiolytika
auch für die 14-tägige Dosierung. Wäh- tmax-Werten von etwa einer Stunde die bestehen. Darüber hinaus sollten Li-
rend die Hirnkonzentration etwa 100 % Resorption von Silexan sehr schnell. nalool und Linalylacetat als wesentli-
(Einmaldosierung) bzw. 50 % (Mehr- Mit einer mittleren Eli-
fachdosierung) höher war als die jewei- minationshalbwertszeit Tab. 2. Pharmakokinetik von Linalool am Menschen nach
lige Plasmakonzentration, waren die von ein bis zwei Stunden oraler Einnahme von Silexan
Konzentrationen von Linalool in der im therapeutischen Do- Silexan
Leber, in der Niere und im Fettgewebe sisbereich wird die Sub- Dosis (Applikatio , C„,, [ng/m11 (CV 1%])
um ein Vielfaches höher als im Plasma stanz auch relativ schnell Stichprobenumfang)
(Tab. 1). Linalylacetat erreicht bei sub- aus dem Plasma elimi- 80 mg (einmal; n =6) 22 (131)
stanziellen Linalool-Konzentrationen, niert. Linalylacetat wurde 160 mg (einmal; n = 6) 97 (38)
ungeachtet der Applikationszeit, nur nach Einmalapplikation so 320 mg (einmal; n =6) 241 (124)
sehr niedrige Gewebe- und Plasmakon- gut wie nicht, nach Mehr- 480 mg (einmal; n = 6) 406 (47)
zentrationen, was die Erwartung eines fachapplikation nur in re- 640 mg (einmal; n=6) 481 (104)
schnellen Metabolismus des Linalyl- lativ niedrigen Konzen- 160 mg (einmal/14 Tage; n = 9) 82 (71)/131 (58)
acetats zum Linalool bestätigt. Die rela- trationen am Menschen 320 mg (einmal/14 Tage; n=9) 182 (77)/231 (66)
tive Bioverfügbarkeit von Linalool und nachgewiesen, was auch Maximale Plasmaspiegel von Linalool nach oraler Einfach- oder
Linalylacetat war bei Verabreichung hier für eine schnelle Me- Mehrfachdosierung von Silexan in unterschiedlichen Dosierungen an
von Silexan höher als im Falle einer tabolisierung zu Linalool gesunden Probanden (geometrische Mittelwerte [ng/ml] und Variati-
Verabreichung der gleichen Menge Li- spricht. Die Pharmakoki- onskoeffizienten [CV, in %]). Bei der therapeutisch verwendeten Do-
nalool bzw. Linalylacetat-Reinsubstanz netik nach Mehrfachdo- sierung von 80 mg wurden nach Einmaldosierung tmax-Werte (Zeit bis
zum Erreichen der maximalen Konzentration) von etwa einer Stunde
[36, 37]. Die Spitzenkonzentration von sierung ist im unteren Be- und Eliminationshalbwertszeiten von etwa einer Stunde gefunden, bei
Linalool im Plasma und Gehirn nach reich (80 bis 160 mg) nicht 160 mg (Dosis bei einer der GAD-Studien) betrug die tja zwei Stunden
Einmaldosierung bzw. Mehrfachdosie- linear, war dann aber li- [13, 14].

Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015 9


Übersicht

che Inhaltsstoffe ähnliche Effekte am Da GABAerge Mechanismen ausge- dellen bei 100 ng/ml gesehen wurden,
Target haben. Dessen ungeachtet soll- schlossen werden konnten, haben wir also in einem Konzentrationsbereich
te, welches Target sich auch immer her- die Frage gestellt, ob im Wirkungs- der durchaus kompatibel ist mit den
auskristallisierte, die Targetaffinität von mechanismus von Silexan gegebenen- pharmakokinetischen Plasma- bzw.
Linalool und Linalylacetat sehr hoch falls Analogien zu Pregabalin bestehen, Gewebekonzentrationen (siehe Ab-
sein, da Plasma- bzw. Himkonzentrati- wenn auch eine wichtige Zweitwirkung schnitt Pharmakokinetik an Ratte und
onen deutlich unter einem tg/ml bzw. des Pregabalins, die ausgeprägte Sedie- Mensch). Wichtig war auch, dass die
berechnet für Linalool oder Linalyl- rung, bei Silexan nicht vorhanden war. beiden primären anxiolytischen Inhalts-
acetat im Bereich unter 500 nmo1/1 lie- Als Modell wurden initial isolierte freie stoffe (Linalool und Linalylacetat) die-
gen. Die schon vorhandenen Befunde Nervenendigungen (Synaptosomen) sen Effekt identisch und in nanomo-
gaben zwar Hinweise auf eine mög- des Mausgehims gewählt und es konn- laren Konzentrationen zeigten [45].
liche Beteiligung glutamaterger bzw. te gezeigt werden, dass Silexan, ähnlich Wieder in gewisser Analogie zu Prega-
GABAerger Mechanismen, konnten wie Pregabalin, den über eine Depola- balin, das den Depolarisation-induzier-
aber klar ausgeschlossen werden, da risation (Kaliumchlorid) ausgelösten ten Calciumeinstrom an Synaptosomen
hier Konzentrationen zwischen 100 Calciumeinstrom in die Synaptosomen etwa zu 25 bis 30% inhibieren kann,
und 1000 ktmo1/1 eingesetzt wurden, hemmt [45]. Dieser ist wichtig, damit war der Silexan-Effekt im Ausmaß ge-
also viel zu hohe Konzentrationen vor Vesikel mit der Membran fusionieren ring und erreichte sogar nur etwa 20
dem Hintergrund der bekannten Plas- können und der Neurotransmitter frei- bis 25% Hemmung. Allerdings war der
makonzentrationen. Etwas niedrige- gesetzt wird. Der Befund einer Hem- Effekt in den Primärneuronen deutli-
re Konzentrationen benötigten gewis- mung des Depolarisations-induzierten cher, wieder in Analogie zu Pregabalin
se Effekte an GABAergen Strukturen, Calcium-Einstroms konnte auch an pri- (Abb. 4). Nachdem wir initial gewis-
ohne dass allerdings die beschriebene mären Neuronen (Kortex bzw. Hippo- se Ähnlichkeiten im Wirkungsmecha-
Targetaffinität überzeugend war. Darü- campus) der Ratte für Silexan bestätigt nismus zu Pregabalin sahen, wurde
ber hinaus fehlten typische Effekte, die werden, wieder in Analogie zu Pregab- durch unsere folgende Untersuchung
man von GABAergen Substanzen er- alin (Abb. 4). Wichtig war, dass in bei- sehr schnell klar, dass Silexan keines-
warten würde, wie ausgeprägte Sedie- den Fällen Silexan sehr potent war und falls ein pflanzliches Pregabalin ist, da
rung und antikonvulsive, gegebenen- schon deutliche Effekte in beiden Mo- das sehr gut charakterisierte molekulare
falls auch muskelrelaxierende Effekte. Target von Pregabalin (Bindung an ei-
Damit fiel von den Wirkungsmecha- ne extrazelluläre Untereinheit der prä-
Cal-
nismen bekannter, in die Therapie ein- synaptischen Calciumkanäle) nicht in-
geführter anxiolytischer Substanzen volviert war, wie wir es durch fehlende
Pregabalin
(Abb. 3) die GABAerge Neurotrans- Hemmeffekte von Silexan auf die Bin-
mission, wie sie bei den Benzodiazepi- dung von Tritium-markiertem Gaba-
KTIA
nen auftritt, weg. Auch die Targets der pentin an diese Bindungsstelle (die so-
zur Anxiolyse eingesetzten Antidepres- genannte Alpha2-delta-Untereinheit)
SERT SSRI •
siva bzw. von Buspiron konnten in un- r--I •• zeigen konnten. Damit hatten wir zwar
seren Vorversuchen ausgeschlossen funktionell ähnliche Effekte aber keine
Venlafaxin 5-HT Benzo-
werden, da Silexan nicht an diese Tar- Buspiron Duloxetin
Übereinstimmung im molekularen Tar-
diazepine
gets bindet. Auf der anderen Seite war • get [45].
aber auffallend, dass Silexan in klassi- Da Linalool und Linalylacetat sehr li-
schen pharmakologischen Angstmodel- pophile Verbindungen sind, haben wir
len, beispielsweise dem „elevated plus überprüft, ob möglicherweise unspezi-
maze", sehr gut wirksam ist, was ana- Abb. 3. Schematische Darstellung der
fische Membraneffekte die hemmende
log für Benzodiazepine aber auch für molekularen Targets klinisch eingeführter Wirkung auf die Calciumkanäle auslö-
Pregabalin gilt. SSRI als wichtige an- Anxiolytika. sen könnten. Das bestätigte sich nicht.
Benzodiazepine führen über eine Aktivie-
xiolytische Substanzgruppe sind in die- Darüber hinaus konnten verschiede-
rung von GABAergen Signalen am GABAA-
sem Modell eher schlecht wirksam. Rezeptor zu einer postsynaptischen ne Linalool und Linalylacetat ähnliche,
Wichtige Unterschiede zu den Benzo- Hyperpolarisation, SSRI blockieren den auch sehr lipophile Terpenverbindun-
diazepinen zeigt auch die Untersuchung Serotonintransporter (SERT), Venlafaxin gen den Effekt auf den Calciumein-
und Duloxetin neben dem SERT auch den
von Silenieks et al. [49], wo mit Silexan Noradrenalintransporter (NET). Buspiron
strom nach Depolarisation nicht zeigen
keine Kreuzreaktivität mit Benzodiaze- wirkt an 5-HT1A-Rezeptoren und Prega- [45].
pinen in einem Selbstapplikationspara- balin inhibiert präsynaptische Calciumka- Innerhalb der Klasse der präsynapti-
näle, die für die Transmitterfreisetzung
digma gesehen wurde, ein Hinweis auf schen spannungsabhängigen Calcium-
wichtig sind.
fehlende Substitution bei Benzodiaze- GABA: Gamma-Aminobuttersäure; 5-HT: kanäle interferiert Pregabalin haupt-
pin-Missbrauch [49]. Serotonin; NA: Noradrenalin sächlich mit den P/Q-Kanälen, die

10 Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015


Müller et al. • Pharmakologische Grundlagen der therapeutischen Anwendung von Silexan

a Silexan b Linalool lexans nur die anxiolytische Kompo-


niedriger Konzentrationsbereich niedriger Konzentrationsbereich
nente dominiert. Wichtige Unterschiede
sind hier die Kanalselektivität (primär
100 100
•0
E-'
P/Q bei Pregabalin), aber ähnliche Ef-
90 90 fekte an P/Q-, N- und T-Kanälen und
0
80 80 der Modus der Hemmung, da nur Sile-
C
70
xan direkt alle rekombinanten, in Zellen
- 70
+ exprimierten Kanäle hemmte, Pregaba-
ro
60 60
1050=23 ng/ml IC50=37 nM lin in diesem elektrophysiologischen
-8,5 -8,0 -7,5 -7,0 -6,5 -6,0 -5,5 -8 -7 -6 -5
Experimenten aber nicht wirksam war.
Ig c (Silexan) [g/ml] Ig c (Linalool) [mol/I] Die von Kehr et al. [28] beschriebe-
c d ne Erhöhung der extraneuronalen Se-
600 — Kontrolle 1,0 — Kontrolle
rotoninkonzentration unter Silexan im
60 mM KCI
— Silexan 1 4/m1 präfrontalen Kortex von Ratten ist si-
Fura-2AM ratio (340/380)

— Pregabalin 3 IN
- Silexan 1 pg/ml 0,9 — Pregabalin 10 µM cher keine direkte Wirkung der Reduk-
500
0,8
tion der Aktivität spannungsabhängiger
400 Calciumkanäle, sondern Ausdruck ei-
V 0,7 ner indirekten Modulation serotonerger
300 Mechanismen durch Silexan. Präfronta-
0,6
le Konzentrationen von Serotonin und
200
0,5 Dopamin unterliegen bekannterweise
vielen lokalen, aber auch vielen über
0 25 50 75 100 125 0 50 100 150 200
Verschaltungsprozesse laufenden Regu-
Zeit [s] Zeit [s]
lationsmechanismen [31]. Auch unter-
Abb. 4. Elektrophysiologische Charakterisierung der Wirkung von Silexan an neuronalen
liegen die serotonergen Raphe-Neuro-
Strukturen. Effekte von unterschiedlichen Konzentrationen von Silexan (a) und Linalool
(b) auf den KCI-induzierten (80 mmo1/1) Calciumeinstrom in murinen Synaptosomen. nen einer inhibitorischen GABAergen
(c) zeigt repräsentative Transienten der intrazellulären Calciumerhöhung (Messung in Kontrolle, deren Abschwächung zu ei-
murinen Synaptosomen). (d) zeigt repräsentative Diagramme der intrazellulären Calci- ner erhöhten Serotoninfreisetzung füh-
ummessung in primären hippocampalen Neuronen, nach KCI-Depolarisation, vorinku-
biert entweder mit 1 pg/ml Silexan, 10 pmo1/1Pregabalin oder 0,1 % DMS0 als Kontrolle.
ren konnte [8].
Fehlerbalken zeigen SEM (n=10-12). 1050 : geschätzte halbmaximale Konzentration für
den wirksamen Bereich [nach 45]. Auch antidepressive Eigenschaften?
Silexan bzw. Linalool zeigen noch ei-
besonders die Alpha2-Delta-Unterein- wirkt hauptsächlich über die mit der nen weiteren deutlichen Unterschied zu
heit exprimieren. Um hier zu überprü- Alpha2-Delta-Untereinheit assoziier- Pregabalin. Silexan hat deutliche Effek-
fen inwieweit Silexan an die Kanäle ten P/Q-Kanäle. Da eine Reduktion des te im forcierten Schwimmtest (Porsolt-
selbst bindet, haben wir in Zusammen- präsynaptischen depolarisierten Cal- Test) [18, 38, 46], ein Effekt, den Pre-
arbeit mit der Gruppe von Prof. Klug- ciumeinstroms klar als anxiolytischer gabalin nicht zeigt [61], wie wir auch
bauer in Freiburg den Effekt von Si- Wirkungsmechanismus (Pregabalin) in unseren Untersuchungen bestäti-
lexan auf spezifisch in verschiedenen charakterisiert ist, geben die Befunde gen konnten (Abb. 5). Wirksamkeit im
Zeltmodellen exprimierte präsynapti- eine hohe Plausibilität, dass die ana- Porsolt-Test gilt als prädiktiv für anti-
sche Calciumkanäle mithilfe von Patch- logen Effekte von Silexan wesentlich depressive Wirkung am Menschen mit
Klemm-Experimenten untersucht. Hier an den anxiolytischen Effekten betei- nur sehr wenigen falsch-positiven oder
konnte gezeigt werden, dass der Effekt ligt sind, zumal hier auch die niedrigen falsch-negativen Substanzen. Wenn es
von Silexan nicht spezifisch für P/Q- Plasma- bzw. Gewebekonzentrationen, auch keine Studie für Silexan bei de-
Kanäle ist, sondern gleichermaßen auch wie sie unter therapeutischen Bedin- pressiven Patienten gibt, so zeigt zu-
an den N- und den T-Kanälen zu finden gungen erreicht werden, ausreichend zu mindest eine Metaanalyse klinischer
ist. An jedem dieser Kanaltypen zeig- sein scheinen, um diese Targets zu be- Studien an Angstpatienten mit deutli-
te Silexan in relevanten Konzentratio- dienen. Neben einer gewissen Analo- chen depressiven Symptomen, dass ei-
nen etwa 15 % Hemmung, was relativ gie sind aber doch sehr deutliche Unter- ne signifikante stärkere Reduktion der
gering ist. In der Summe unterschei- schiede zu Pregabalin zu sehen, sodass Depressivität unter Silexan als unter
det sich der Effekt nicht so stark von es durchaus auf der Basis der präklini- Placebo erreicht werden konnte [24].
dem des Pregabalins, da vermutlich in schen Daten plausibel erscheint, dass Damit ist Silexan zunächst einmal kein
der gesamten Hemmwirkung auf die von den ausgeprägten anxiolytischen Antidepressivum, wenngleich Ergeb-
Calciumantwort alle drei Kanäle syn- sedierenden und antikonvulsiven Ef- nisse einer älteren Studie an depressi-
ergistisch bedient werden. Pregabalin fekten von Pregabalin im Falle des Si- ven Patienten mit einer Lavendel-Tink-

Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 2015 11


Übersicht

70 er*
* p<0,05 tion untersucht, scheinen aber in jedem Therapie die Probanden einen Cock-
0 -3 60
** p<0,001
E
E a 50
Fall letztlich über eine Aktivierung des tail von Markersubstanzen einnehmen
** **
"4,40
Transkriptionsfaktors CREB (cAMP müssen, die spezifisch von einer Un-
30
response element-binding protein) zu terklasse dieser Enzyme metabolisiert
** verlaufen, und zeigen damit wiederum werden. Durch den Plasmaspiegelver-
e 20
E -9^ 10
w :15
eine große Analogie zu klassischen An- lauf dieser Markersubstanzen kann man
0 i tidepressiva [32, 50]. Damit wird über sehr schnell einen Aufschluss bekom-
3 10 30 100 300 , \%0
diese Mechanismen erklärbar, warum men, ob die zu testende Substanz (Sile-
Silexan e‘ ee
4:9 offensichtlich Silexan auch antidepres- xan) Interaktionen zeigt, beispielsweise
[mg/kg/Tag] sive Effekte zeigen kann, ohne dass es durch Enzymhemmung oder Enzymak-
als eigentliches Antidepressivum ge- tivierung. Dies war für den Fall von Si-
Abb. 5. Wirkung von Silexan und den
Vergleichssubstanzen Imipramin und Pre-
prüft und positiv bewertet ist. Inwieweit lexan negativ. Ähnlich negative Befun-
gabalin im Forced Swimming Test (Immo- an diesen Effekten auch die Bindung de liegen für orale Kontrazeptiva vor,
bilisationstest nach Porsolt) an der Ratte und Beeinflussung von präsynaptischen wo ebenfalls in Untersuchungen an ge-
nach 9-tägiger oraler Behandlung [mod.
Calciumkanälen eine Rolle spielt, ist sunden weiblichen Probanden keinerlei
nach 38]
noch nicht geklärt; Pregabalin zeigt in pharmakokinetische oder „funktionel-
unseren neurotrophen Modellen aber le" Interaktionen mit den Hormonwir-
tur darauf hindeuten [1], es scheint aber keinen Effekt. kungen bzw. Hormonspiegeln beobach-
doch gewisse antidepressive Eigen- tet wurden [25].
schaften zu haben. Hier stellt sich die Fehlendes Interaktionspotenzial Linalool war auch kein Substrat bzw.
Frage nach einem möglichen Wirkungs- Auch pflanzliche Arzneimittel kön- Hemmstoff dess P-Glykoproteins der
mechanismus. Hemmung des präsynap- nen mit anderen Arzneimitteln Inter- Blut-Hirn-Schranke [64]. Auch Expe-
tischen Calciumeinstroms scheidet aus, aktionen zeigen, wie es beispielsweise rimente an der Ratte zeigten keinerlei
da das hier wirksame Pregabalin nicht für Johanniskraut mit Immunsuppres- mögliche Interaktionspotenziale von
im Porsolt-Test wirksam ist (Abb. 5). siva vom Ciclosporintyp sehr gut be- Linalool im Hinblick auf die Arzneimit-
Bei praktisch allen klinisch eingesetz- kannt ist. Bis zum jetzigen Datum gibt telmetabolisierung. Diese Befunde sind
ten Antidepressiva geht man schon seit es für Silexan keine klinischen Hin- besonders wichtig, da In-vitro-Unter-
Jahren davon aus, dass die unter sub- weise auf relevante Interaktionen mit suchungen an isolierten menschlichen
chronischen Bedingungen zu sehenden anderen Arzneistoffen. Es hat in einer Metabolisierungssystemen Substratei-
neurotrophen Effekte wahrscheinlich sogenannten Cocktail-Studie an frei- genschaften (CYP2D6, CYP2C19) von
von großer Bedeutung bei der Ausbil- willigen Probanden keine klinisch re- Linalool bei sehr hohen Konzentrati-
dung der antidepressiven Effekte am levante Beeinflussung der wichtigsten onen beschrieben haben [34]. Die sehr
Patienten sind [9, 41]. Nachdem ei- Arzneimittel-metabolisierenden Cyto- viel weitergehenden, im obigen Teil
ne Aktivierung der Neurogenese (Neu- chrom-P450-Isoenzyme gezeigt [15]. beschriebenen Humanuntersuchungen
synthese von Nervenzellen) inzwischen Hier wird Silexan über eine gewisse zeigen nun, dass unter therapeutischen
eher kritisch gesehen wird und zumin- Zeit verabreicht, wobei gegen Ende der Bedingungen und bei therapeutischen
dest nicht als alleinige Erklärung heran- Plasma- bzw. Gewebekonzentrationen
gezogen werden kann, geht man heute 50 Arzneimittelinteraktionen unter der An-
davon aus, dass verbesserte Ausbildung wendung von Silexan nicht zu erwarten
40
von Neuriten (Nervenendigungen) bzw. sind.
von Spines (postsynaptische Strukturen 2:1, 30
:l0
der Synapse) deutlich zur Antidepres- 20 Abschließende Bewertung
siva-Wirkung beitragen [9, 41]. Hier
z 10
haben wir in jüngerer Zeit eine Reihe Die vorliegenden pharmakologischen
von Untersuchungen durchgeführt und 0 I I Daten von Silexan zeigen sehr klar,
NGF 0,1 1 10
dez'
konnten tatsächlich bestätigen, dass Si- dass Silexan in pharmakologischen
lexan wiederum in Konzentrationen e-- Silexan [µg/ml]
Modellen wirksam ist, die als indikativ
deutlich unter 1 lag/m1 nicht nur die Abb. 6. Silexan stimuliert die Neuritoge- für eine Wirkung bei Angsterkrankun-
Neuritogenese, das heißt das Wachstum nese in PC12-Zellen ähnlich wie der Ner- gen gelten. Von besonderer Bedeutung
venwachstumsfaktor NGF [mod. nach 32
von Neuriten in entsprechenden Zell- und 50].
ist die Tatsache, dass die in den Tiermo-
modellen verbessert (Abb. 6), sondern Die Effekte sind auch schon bei einer Kon- dellen notwendigen Dosen (zwischen
auch eine Zunahme von Spine-Struktu- zentration von 100 ng/ml maximal. Die 1 und 3 mg/kg) erstaunlich deckungs-
Daten sind die Mittelwerte von n ± SEM-
ren an Primärneuronen zeigt. Diese Ef- gleich mit den klinischen Dosen von Si-
Messungen.
fekte werden zurzeit im Hinblick auf **p<0,01 im Vergleich zur Kontrolle, lexan sind, die in den meisten zurück-
die damit verbundene Signaltransduk- ***p<0,001 im Vergleich zur Kontrolle liegenden Studien 80 mg pro Tag und

12 Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015


Müller et al. • Pharmakologische Grundlagen der therapeutischen Anwendung von Silexan

in einer neueren Studie bei generalisier- In pharmacokinetic studies in humans, plasma mediate the acquisition of avoidance after so-
levels of linalool, one of the main active ingre- cial defeat. J Neurosci 2013: 33:13978-88.
ter Angststörung 160 mg pro Tag be- dients, were found in the nanomolar range for 9. Castren E, Hen R. Neuronal plasticity and
trugen. Darüber hinaus sind die unter doses of 80 - 160 mg. Comparable plasma and antidepressant actions. Trends Neurosci
diesen Bedingungen erreichten Plasma- brain levels were found in rats for doses between 2013;36:259-67.
konzentrationen beim Tier (Ratte) wie 3 - 10 mg/kg. At these doses, Silexan was active 10. Chioca LR, Ferro MM, Baretta IP, Oliveira
in many behavior models indicative for anxiolyt- SM, et al. Anxiolytic-like effect of lavender
auch beim Menschen erstaunlich über- ic activity in humans. Silexan had no activity on essential oil inhalation in mice: participation
einstimmend und liegen in dem sehr many targets typical for other anxiolytic drugs of serotonergic but not GABAA/benzodiaze-
niedrigen Bereich von deutlich unter like binding sites of benzodiazepines or mus- pine neurotransmission. J Ethnopharmacol
cinol at the GABAA receptor complex, the sero- 2013;147:412-8.
einem 1 µg/ml mit Plasmakonzentrati-
tonin-, dopamine or noradrenalin transporter or 11. Cline M, Taylor JE, Flores J, Bracken S, et al.
on entsprechend unter 500 nM. Silexan the 5-1-ITIA receptor. However, with some simi- Investigation of the anxiolytic effects of lina-
ist damit eine sehr potente Wirksub- larity to the anxiolytic drug Pregabalin it reduces lool, a lavender extract, in the male Sprague-
stanz, was gewisse Maßstäbe auf der the activity of presynaptic voltage-dependent cal- Dawley rat. AANA J 2008;76:47-52.
cium channels. However, as a major difference to 12. Clinical and Biometrical study report (2012).
Suche zum biochemischen Wirkungs- Pregabalin it is nearly completely devoid of seda- Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kont-
mechanismus setzte. Hier konnte man tive properties. Moreover, also contrary to Prega- rollierte Phase-II-Studie zur Überprüfung des
in der letzten Zeit zeigen, dass in einer balin, Silexan shows a preclinical antidepressive Wirkprofils und der Sicherheit und Verträg-
Inhibierung präsynaptischer Calcium- profile with neurotrophic properties and activi- lichkeit von Lavendelöl WS® 1265 bei Pati-
ty in the forced swimming test. According to the enten mit chronischer primärer Insomnie. Dr.
kanäle wahrscheinlich der primäre An- clinical data available so far it seems to be free Willmar Schwabe GmbH & Co. KG, Karlsru-
griffspunkt von Silexan liegt und die of relevant drug interactions and the potential for he.
Substanz damit gewisse Analogien zum abuse or dependence. 13. Clinical and Biometrical study report
Key words: Silexan, lavender oil, anxiolytic activ- (2010/1a). A single-centre, randomized, pla-
etablierten Anxiolytikum Pregabalin
ity-pharmacokinetics cebo-controlled, double-blind study to as-
aufweist, wobei Silexan im Gegensatz sess the tolerability and pharmacokinetics of
zu Pregabalin keine sedierenden Eigen- 2Silexan® is a registered proprietary name of Dr. linalool atter repeated daily administration of
schaften zeigt. Willmar Schwabe GmbH & Co. KG 160 mg and 320 mg of Silexan WS 1265 for
two weeks in healthy male and female sub-
jects. Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co.
Interessenkonflikterklärung Literatur KG, Karlsruhe.
WEM hat Vortrags- und Beraterhonorare von Dr. 1. Akhondzadeh S, Kashani L, Fotouhi A, Jar- 14. Clinical trial report (2010/2b). A stepwise se-
Willmar Schwabe GmbH & Co KG (Karlsruhe) vandi S, et al. Comparison of Lavandula an- quential dose-rising phase I study to assess
und Lundbeck (Hamburg) erhalten sowie For- gustifolia Mill. tincture and imipramine in the safety and tolerability of single p. o. doses
schungsunterstützung von Dr. Willmar Schwabe the treatment of mild to moderate depressi- of 80 to 640 mg Silexan WS 1265 in healthy
GmbH & Co KG (Karlsruhe). on: a double-blind, randomized trial. Prog subjects. Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co.
AS hat keine Interessenskonflikte. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry KG, Karlsruhe.
MN ist Mitarbeiter von Dr. Willmar Schwabe 2003;27:123-7. 15. Doroshyenko 0, Rokitta D, Zadoyan G, Kle-
GmbH & Co.KG (Karlsruhe). 2. Aoshima H, Hamamoto K. Potentiation of ment S, et al. Drug cocktail interaction study
SK hat Forschungsunterstützung erhalten von Eli GABAA receptors expressed in Xenopus oo- on the effect of the orally administered la-
Lilly, Lundbeck A/S, Bristol-Myers Squibb, Ser- cytes by perfume and phytoncid. Biosci Bio- vender oil preparation silexan on cytochro-
vier, Sepracor, GlaxoSmithKline, Organon, Dr. technol Biochem 1999;63:743-8. me P450 enzymes in healthy volunteers. Drug
Willmar Schwabe GmbH & Co. KG sowie Be- 3. Baldinger P, Höflich AS, Mitterhauser M, Metab Dispos 2013;41:987-93.
raterhonorare von AstraZeneca, Austrian Sick Hahn A, et al. Effects of silexan on the sero- 16. Elisabetsky E, Marschner J, Souza DO. Ef-
Found, Bristol-Myers Squibb, German Re- tonin-A receptor and microstructure of the fects of linalool on glutamatergic system
search Foundation (DFG), GlaxoSmithKline, Eli human brain: a randomized, placebo-con- in the rat cerebral cortex. Neurochem Res
Lilly, Lundbeck A/S, Pfizer, Organon, Dr. Will- trolled, double-blind, cross-over study with 1995;20:461-5.
mar Schwabe GmbH & Co. KG, Sepracor, Jans- molecular and structural neuroimaging. Int J 17. Griebel G, Holmes A. 50 years of hurdles and
sen und Novartis und Vortragshonorare von As- Neuropsychopharmacol 2014 published on- hope in anxiolytic drug discovery. Nat Rev
traZeneca, Eli Lilly, Lundbeck AJS, Dr. Willmar line October 31,2014. Drug Discov 2013;12:667-87.
Schwabe GmbH & Co.KG, Servier, Sepracor and 4. Basch E, Foppa I, Liebowitz R, Nelson J, 18. Guzmän-Gutierrez SL, G6mez-Cansino R,
Janssen. et al. Lavender (Lavandula angustifolia Mil- Garcia-Zebadüa JC, Jimünez-Pürez NC, et al.
KF hat Forschungsunterstützung von Dr. Willmar ler). J Herb Pharmacother 2004;4:63-78. Antidepressant activity of Litsea glaucescens
Schwabe GmbH & Co.KG (Karlsruhe) erhalten. 5. Bradley BF, Starkey NJ, Brown SL, Lea RW. essential oil: identification of a-pinene and li-
Anxiolytic effects of Lavandula angusti- nalool as active principles. J Ethnopharmacol
Pharmacological basis of the therapeutic folia odour on the Mongolian gerbil eleva- 2012;143:673-9.
use of Silexan (Lasea®) ted plus maze. J Ethnopharmacol 2007;111: 19. Jäger W, Buchbauer G, Jirovetz L, Frit-
Silexan' is a patented active substance with an es- 517-25. zer M. Percutaneous absorption of lavender
sential oil produced from Lavandula angustifolia 6. Bradley BF, Brown SL, Chu S, Lea RW. Ef- oil from a massage oil. J Soc Cosmet Chem
flowers by steam distillation and complies with fects of orally administered lavender essential 1992;43:49-54.
the monograph Lavender oil of the Ph. Eur. lt ex- oil on responses to anxiety-provoking film 20. Heuberger E, Redhammer S, Buchbauer G.
ceeds the quality definition of the Ph. Eur. with Clips. Hum Psychopharmacol 2009;24:319- Transdermal absorption of (-)-linalool indu-
respect to items important for efficacy and tolera- 30. ces autonomic deactivation but has no impact
bility. In Germany it is registered as a drug under 7. Buchbauer G, Jirovetz L, Jäger W. Aromathe- on ratings of well-being in humans. Neuro-
the brand name Lasea® for the treatment of states rapy: Evidence for sedative effects of the es- psychophannacology 2004;29:1925-32.
of restlessness related to anxious mood. Its clini- sential oil of lavender aller inhalation. Z Na- 21. Huang L, Abuhamdah S, Howes MJ, Dixon
cal efficacy for this indication is well documen- turforschung 1991;46c:1067-72. CL, et al. Pharmacological profile of essential
ted by several placebo-controlled double-blind 8. Challis C, Boulden J, Veerakumar A, Espal- oils derived from Lavandula angustifolia and
studies. lergues J, et al. Raphe GABAergic neurons Melissa officinalis with anti-agitation proper-

Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015 13


Übersicht

ties: focus on ligand-gated channels. J Pharm indication of biological epoxidation. Xenobi- rotrophic effects via CREB activation might
Pharmacol 2008;60:1515-22. otica 2007;37:604-17. explain preclinical antidepressant properties.
22. Kasper S, Gastpar M, Müller WE, Volz HP, 35. Nakamura A, Fujiwara S, Ishijima T, Okada Pharmacopsychiatry 2013;46:233.
et al. (b) Efficacy and safety of silexan, a new, S, et al. Neuron differentiation-related genes 51. Silva Brum LF, Emanuelli T, Souza DO, Eli-
orally administered lavender oil preparation, are up-regulated in the hypothalamus of odo- sabetsky E. Effects of linalool on glutamate
in subthreshold anxiety disorder - evidence rant-inhaling rats subjected to acute restraint release and uptake in mouse cortical synapto-
from clinical trials. Wien Med Wochenschr stress. J Agric Food Chem 2010;58:7922-9. somes. Neurochem Res 2001;26:191-4.
2010;160:547-56. 36. Nöldner M, Germer S, Koch E. Pharmacoki- 52. Silva Brum LF, Elisabetsky E, Souza D. Ef-
23. Kasper S, Gastpar M, Müller WE, Volz HP, netics of linalool and linalyl acetate, the two fects of linalool on [(8)H]MK801 and [(3)H]
et al. (a) Silexan, an orally administered La- main constituents of silexan, an essential oil muscimol binding in mouse cortical membra-
vandula oil preparation, is effective in the from lanandula angustifolia flowers, in rat. nes. Phytother Res 2001;15:422-5.
treatment of "subsyndromal" anxiety dis- Planta Medica 2011;77:1410 (abstract). 53. Takahashi M, Satou T, Ohashi M, Hayashi
order: a randomized, double-blind, placebo 37. Nöldner M, Germer S, Koch E. Pharmaco- S, et al. Interspecies comparison of chemical
controlled trial. Int Clin Psychopharmacol kinetics of linalool and linalyl acetate in rats composition and anxiolytic-like effects of la-
2010;25:277-87. after repeated oral administration of silexan, vender oils upon inhalation. Nat Prod Com-
24. Kasper S, Dienel A. Wirkungen von Silexan an essential oil from Lanancula angustifolia mun 2011;6:1769-74.
auf begleitende depressive Symptome bei Pa- flowers. Planta Medica 2013;79:1148 (abs- 54. Takahashi M, Yoshino A, Yamanaka A, Asa-
tienten mit Angsterkrankungen - Metaana- tract). numa C, et al. Effects of inhaled lavender es-
lyse. Poster beim DGPPN Kongress, Berlin, 38. Nöldner M, Luderer G. Effects of oral ad- sential oil on stress-loaded animals: changes
21.-24. November 2012. ministration of Silexan on behavioural pa- in anxiety-related behavior and expression
25. Kasper S, Dienel A. Effects of Silexan on rameters in rats and mice. Planta Medica levels of selected mRNA5 and proteins. Nat
human cytochrome P450 activity and contra- 2007;73:797-1034 (abstract). Prod Commun 2012;7:1539-44.
ceptive efficacy of a combined oral contra- 39. Perry N, Perry E. Aromatherapy in the ma- 55. Tsang HW, Ho TY. A systematic review on
ceptive. Poster beim DGPPN Kongress, Ber- nagement of psychiatric disorders: clinical the anxiolytic effects of aromatherapy on ro-
lin, 23.-26. November 2011. and neuropharmacological perspectives. CNS dents under experimentally induced anxiety
26. Kasper S. An orally administered lavandu- Drugs 2006;20:257-80. models. Rev Neurosci 2010;21:141-52.
la oil preparation (Silexan) for anxiety dis- 40. Perry R, Terry R, Watson LK, Ernst E. Is la- 56. Uehleke B, Schaper S, Dienel A, Schlaefke
order and related conditions: an evidence vender an anxiolytic drug? A systematic re- S, et al. Phase II trial on the effects of Silexan
based review. Int J Psychiatry Clin Pract view of randomised clinical trials. Phytome- in patients with neurasthenia, post-traumatic
2013;17(Suppl 1):15-22. dicine 2012;19:825-35. stress disorder or somatization disorder. Phy-
27. Kasper S, Gastpar M, Müller WE, Volz HP, 41. Pittenger C, Duman RS. Stress, depressi- tomedicine 2012;19:665-71.
et al. Lavender oil preparation Silexan is ef- on, and neuroplasticity: a convergence of 57. Umezu T. Evaluation of the effects of plant-
fective in generalized anxiety disorder - a mechanisms. Neuropsychopharmacology derived essential oils on central nervous sys-
randomized, double-blind comparison to pla- 2008;33:88-109. tem function using discrete shuttle-type
cebo and paroxetine. Int J Neuropsychophar- 42. Ruini C, Ottolini F, Rafanelli C, Tossani E, conditioned avoidance response in mice. Phy-
macol 2014;23:1-11. et al. The relationship of psychological well- tother Res 2012;26:884-91.
28. Kehr J, Yoshitake S, Yoshitake T, Koch E, being to distress and personality. Psychother 58. Umezu T. Behavioral effects of plant-derived
et al. Silexan, an essential oil from flowers Psychosom 2003;72:268-75. essential oils in the geller type conflict test in
of Lavandula angustifolia, increases the ext- 43. Ryff CD, Singer B. Psychological well-being: mice. Jpn J Pharmacol 2000;83:150-3.
racellular levels of noradrenaline, dopamine meaning, measurement, and implications for 59. Umezu T, Nagano K, Ito H, Kosakai K, et al.
and serotonin in the prefrontal cortex of free- psychotherapy research. Psychother Psycho- Anticonflict effects of lavender oil and identi-
ly moving rats. Neuroscience 2010, Abstract. som 1996;65:14-23. fication of its active constituents. Pharmacol
San Diego 13.-17.11.2010. 44. Ryff CD, Dienberg Love G, Urry HL, Mul- Biochem Behav 2006;85:713-21.
29. Kumar V. Characterization of anxiolytic and ler D, et al. Psychological well-being and ill- 60. Urry HL, Nitschke JB, Dolski I, Jackson DC,
neuropharmacological activities of Silexan. being: do they have distinct or mirrored bio- et al. Making a life worth living: neural corre-
Wien Med Wochenschr 2013;163:89-94. logical correlates? Psychother Psychosom lates of well-being. Psychol Sci 2004;15:367-
30. Kuroda K, Inoue N, Ito Y, Kubota K, et al. 2006;75:85-95. 72.
Sedative effects of the jasmine tea odor and 45. Schuwald AM, Nöldner M, Wilmes T, Klug- 61. Valente MM, Bortolotto V, Cuccurazzu B,
(R)-(-)-linalool, one of its major odor compo- bauer N, et al. Lavender oil-potent anxiolytic Ubezio F, et al. ä2ä ligands act as positive
nents, on autonomic nerve activity and mood properties via modulating voltage dependent modulators of adult hippocampal neurogene-
states. Eur J Appl Physiol 2005;95:107-14. calcium channels. PLoS One 2013;8:e59998. sis and prevent depression-like behavior in-
31. Leuner K, Müller WE. Dopamine in the pre- 46. Seol GH, Shim HS, Kim PJ, Moon HK, et al. duced by chronic restraint stress. Mol Phar-
frontal cortex and its different modulation Antidepressant-like effect of Salvia sclarea is macol 2012;82:271-80.
by conventional and atypical antipsychotics. explained by modulation of dopamine activities 62. Woelk H, Schläfke S. A multi-center, double-
Pharmacopsychiatry 2007;40(Suppl 1):S17- in rats. J Etlutopharmacol 2010;130:187-90. blind, randomised study of the Lavender oil
S26. 47. Shaw D, Norwood K, Leslie JC. Chlordiaze- preparation Silexan in comparison to Loraze-
32. Leuner K, Sillani G, Ye L, Nöldner M, et al. poxide and lavender oil alter unconditioned pam for generalized anxiety disorder. Phyto-
Preclinical antidepressant activity of laven- anxiety-induced c-fos expression in the rat medicine 2010;17:94-9.
der oil (Silexan) - roel of neurotrophic ef- brain. Behav Brain Res 2011;224:1-7. 63. Yamada K, Mimaki Y, Sashida Y. Effects of
fects via CREB phosphorylation. Neuro- 48. Shaw D, Annett JM, Doherty B, Leslie JC. inhaling the vapor of Lavandula bumatii su-
science Meeting 2013, Abstract, San Diego Anxiolytic effects of lavender oil inhalation per-derived essential oil and linalool on plas-
09.-13.11.2013. on open-field behaviour in rats. Phytomedici- ma adrenocorticotropic hormone (ACTH),
33. Linck VM, da Silva AL, Figueirö M, Ca- ne 2007;14:613-20. catecholamine and gonadotropin levels in
ramäo EB, et al. Effects of inhaled Linalool in 49. Silenieks LB, Koch E, Higgins GA. Silexan, experimental menopausal female rats. Biol
anxiety, social interaction and aggressive be- an essential oil from flowers of Lavandula an- Pharm Bull 2005;28:378-9.
havior in mice. Phytomedicine 2010;17:679- gustifolia, is not recognized as benzodiazepi- 64. Yoshida N, Takagi A, Kitazawa H, Kawakami
83. ne-like in rats trained to discriminate a diaze- J, et al. Inhibition of P-glycoprotein-mediated
34. Meesters RJ, Duisken M, Hollender J. Study pam cue. Phytomedicine 2013;20:172-7. transport by extracts of and monoterpenoids
on the cytochrome P450-mediated oxidative 50. Sillani G, Schiller C, Leuner K, Müller WE. contained in Zanthoxyli fructus. Toxicol Appl
metabolism of the terpene alcohol linalool: The molecular mechanism of silexan. Neu- Pharmacol 2005;209:167-73.

14 Psychopharmakotherapie 22. Jahrgang • Heft 1 • 2015

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