KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I

Antibiotikatherapie - Grundlagen

B. Salzberger
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Hemmung der Zellwandsynthese:

Penicilline, Cephalosporine, Glykopeptid-AB, Fosfomycin

Proteinsynthese Folsäure-Antagonisten
(Translation) Oxazolidinone Metronidazol
m-RNA

Ribosom 30 s

50 s
Transkription

Tetrazyklin

Aminoglykoside Hemmung der

Chloramphenicol Gyrase:
Makrolide Chinolone
Clindamycin
Rifampicin
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Die drei D-Regel

•  Die richtige „Droge“ /Substanz

•  Die richtige Dosis

•  Die richtige Dauer

BS 3
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"Adäquate/inadäquate"initiale Antibiotika-
Therapie:
Übersicht über aktuelle Studien
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Richtige Droge
•  Bei spezifischen Krankheitsbildern rasche
empirische Therapie: Meningitis, Pneumonie,
Sepsis
–  Gute empirische Therapie (vor oder sogar ohne
Erregernachweis, z.B. Erysipel oder unkomplizierter
Harnwegsinfekt)
•  Bei spezifischen Krankheitsbildern möglichst
sichere Diagnose: Endokarditis, Osteomyelitis
–  Kann Zeitverzögerung oder Aufschieben der
empirischen Therapie erfordern!!
BS 5
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Ändern einer erfolgreichen

Therapie?
•  60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit
Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2
•  Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der
Therapie?
•  Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser
Situation?
•  Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und
Dauer?
•  Funktioniert das Konzept im klinischen Setting?
BS 6
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Ändern einer erfolgreichen

Therapie?
•  Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied
für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung
evaluiert
•  Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion
von Dauer und Kosten (23%) der Therapie
führen
•  Resistenzen?
•  Aber adjustierte Therapie häufig falsch als
empirische
BS 7
Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007
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Optimale Dosierung
•  Wirkung ist natürlich von Dosis abhängig

•  Pharmakokinetik: Wirkspiegel und Dosis

•  Pharmakodynamik: Wirkspiegel und Wirkung

BS 8
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Typische PK-Kurve nach iv Gabe

Konzentration
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24

BS 9
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Typische Dosis-Wirkungskurve
Inhibition (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 20 40 60 80 100 120

BS 10
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Wirkung nach Einzeldosis

Inhibition (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24

BS 11
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Wie wirken Antibiotika?

•  ß-Laktame wirken nur, solange ihr Wirkspiegel
über der MHK liegt
•  Fluorchinolone und Aminoglykoside wirken
„nach“
–  Hemmung der Proteinsynthese hält noch an, wenn
Antibiotikaspiegel unter MHK abgefallen sind
–  Sog. Postantibiotischer Effekt

BS 12
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Dosisoptimierung
•  Unterschiedliche Ziele bei der Dosisoptimierung:
–  Bei ß-Laktam-Antibiotika Zeit über MHK optimieren
–  Bei Fluorchinolonen AUC/MHK
–  Bei Aminoglykosiden Spitzenspiegel

BS 13
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Typische PK-Kurve nach iv Gabe

Konzentration
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24

BS 14
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Optimale Dosierung – ß-Laktam

Konzentration
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 4 8 12 16 20 24

BS 15
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MHK, Bakterizidie und mehr...

•  MHK –Werte sind die Konzentrationen, bei
denen 50 (MHK50) bzw. 90% (MHK90) der
Stämme einer Spezies inhibitiert werden
•  Werte werden für suspendierte Bakterien
bestimmt (optimale Bedingungen für Antibiotika,
wie sieht es in Biofilmen aus?)
•  Werte bezeichnen nicht bakterizide
Konzentrationen – diese sind in der Regel mit
Faktor 4 anzusetzen

BS 16
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Was wir alles nicht wissen...

•  Optimale Dosierung für ß-Laktam-Antibiotika

intravenös Dauerinfusion?
–  Keine Studie mit klinischen Endpunkten
•  Spielt die Bestimmung der „Serumbakterizidie“
wirklich eine Rolle?
–  Möglicherweise bei der Endokarditits
•  Brauchen wir wirklich bakterizide Spiegel?
–  Ja bei Endokarditis, ja beim neutropenen Patienten
–  Klinische Hinweise zeigen, dass subinhibitorische
Konzentrationen in Kombination mit Immunsystem
BS 17 ausreichen.....
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Pneumokokken

pla s men, C hla mydien,

E. coli, Proteus,
Streptokokken,

"atypis c he": M yko-

Pseudomonas
Staph. aureus

Enterokokken
Tigec yc lin

Haemophilus

Enterobacter
Salmonellen

Anaerobier
(Preis)

L e gionellen
MRSA

**** + + ++ + ++ ++ ++ - + ++

Post-hoc Analyse der bakteriämischen Verläufe aus Studien

zu Haut-/Weichteil, Pneumonie, Intaabd. Inf.:
Kein Unterschied in Effektivität zu Vergleichssubst.bei schwer
Kranken Patienten mit Bakteriämie (Gardiner CID 2010)
 UKR MEDIZIN I

Linezolid

Linezolid
(Preis)

***** (!)
+
Staph. aureus

+
MRSA
++
Streptokokken,
Pneumokokken
Enterokokken
++ -

Haemophilus
-

E. coli, Proteus,
Wirkt auch gegen VREC und VRSA !!

Salmonellen
-

Enterobacter
-

Pseudomonas
-

Anaerobier
-

"atypische": Myko-
plasmen, Chlamydien,
Legionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
 UKR MEDIZIN I

****
D aptomyc in
(Preis)

Staph. aureus
MRSA
Streptokokken,
++ ++ ++ ++ Pneumokokken
inkl. Enterokokken
VRE
-

Haemophilus
-

E. coli, Proteus,
Salmonellen
-

Enterobacter
-

Pseudomonas
--

Anaerobier
-

"atypis c he": M yko-

plas men, C hla mydien,
L egione llen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
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Zusammenfassung
•  Optimierung von Antibiotikatherapie integriert
–  Wissen über Erregerepidemiologie bei def.
Infektionen
–  Wissen um Empfindlichkeit von Erregern
–  Gute Kenntnis der klinischen Therapiestudien
•  Was fehlt noch?
–  Gute klinische Algorithmen zur Optimierung
Anpassung an Kulturresultate für Fokussierung
Optimierung von Dosisregimes zur besseren Wirksamkeit und
Toxizität
Reduktion von Therapiedauer
BS 21
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Penicilline
•  Penicillin G 6 x 5 Mio U i.v./ Penicillin V 3 x 1 Mio U
p.o.
•  Ampicillin 3 x 2 - 5 g i.v./ Amoxicillin 3 x 1 g
•  Mezlocillin 3 x 2 g i.v.
•  Piperacillin 3 x 2 - 4 g i.v.
–  Nachteil: anfällig für Penicillinasen
•  Flucloxacillin 4 x 2 g i.v., 4 x 500 mg p.o.
–  schmales Spektrum, aber Penicillinasen-fest
  Staphylokokken-Antibiotikum
alle: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
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plasmen, Chlamydien,
E. coli, Proteus,
Pneumokokken
Streptokokken,

Pseudomonas

"atypische": Myko-
Staph. aureus

Enterokokken
Penicilline

Haemophilus

Enterobacter
Salmonellen

Anaerobier

Legionellen
MRSA
(Preis)

Penicillin G (+) - +++ + - - - - + -

*
Ampicillin (+) - +++ ++ ++ ++ - - + -
**
Piperacillin (+) - +++ + ++ +++ ++ ++ + -
** +
Piperacillin ++ - +++ + ++ +++ ++ ++ ++ -
+ Sulbactam + +
***
Flucloxa- ++ - + ((+)) - - - - - -
cillin **
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Cephalosporine
Werden in 3 Gruppen (Generationen) eingeteilt:
1.) Cefazolin 3 x 2 g i.v.
Cefalexin 4 x 500 mg p.o., Cefaclor 4 x 500 mg p.o.
2.) Cefuroxim 3 x 1,5 g i.v.
Cefuroxim-Axetil 2 x 500 mg p.o.
3a.) Ceftriaxon 1 x 2 g i.v., Cefotaxim 3 x 2 g i.v.
3b.) Ceftazidim 3 x (1 -) 2 g i.v.
–  Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz bei allen Cephalosporinen
außer Ceftriaxon und Cefaclor

–  beachte die "Enterokokkenlücke" bei allen Cephalosporinen

*

**
**
UKR MEDIZIN I

****
Cephalo -
sporine

Cefazolin

Cefuroxim

Ceftriaxon

Ceftazidim
(Preis)

+
+
+
Staph. aureus

(+) -
-
++ -
++ - MRSA
Streptokokken,

+++
+++
+++
+++

Pneumokokken

-
-
-
-

Enterokokken

+
+
+
+

++
++
++
++

Haemophilus
++

E. coli, Proteus,
+++
+++
+++

Salmonellen
-
-

Enterobacter
++ -
-
-

Pseudomonas
++ ++ -
-
-
-

Anaerobier
-
-
-
-

"atypische": Myko-
plasmen, Chlamydien,
Legionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
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Carbapeneme
•  Reserveantibiotika mit extrem breitem
Wirkungsspektrum g+., g- und anaerob.
–  gute Gewebspenetration ( Pankreatitis !)
–  brauchbare ZNS-Penetration
•  Imipenem 3 x (500-)1000 mg i.v.
•  Meropenem 3 x (0,5 -) 1 g i.v.
•  Doripenem 3 x 0,5 (bessere
Pseudomonaswirksamkeit?)
•  Ertapenem 1x 1g (keine
Pseudomonaswirksamkeit!!)
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

plasmen, Chlamydien,
E. coli, Proteus,
Pneumokokken
Streptokokken,

Pseudomonas

"atypische": Myko-
Staph. aureus

Enterokokken
Haemophilus

Enterobacter
Salmonellen

Anaerobier
peneme
Carba-

Legionellen
Meropenem ++ -
MRSA +++ + ++ +++ ++ ++ ++ -
Imipenem + +
Doripenem
***
Ertapenem ++ - +++ + ++ +++ ++ - ++ -
+ +
***
Praktisch einzige Lücken: Stenotrophomonas, MRSA,
Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen
(Pseudomonas bei Ertapenem)
 UKR MEDIZIN I

Vancomycin

Teico-
Vanco-
Teicoplanin

mycin **,

Planin ***
(Preis)

+
Staph. aureus

+
MRSA
++
Streptokokken,
Pneumokokken
+

Enterokokken
-

Haemophilus
-

E. coli, Proteus,
Salmonellen
-

Enterobacter
-

Pseudomonas
--

Anaerobier
-

"atypische": Myko-
plasmen, Chlamydien,
Legionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
 UKR MEDIZIN I

Fluoro-

Moxi-
Levo-

p.o. *
Cipro-
chinolone

floxacin (Gr4)
floxacin (Gr3)
floxacin (Gr2)

i.v. ** bis ***

-
Staph. aureus

+/++ -
(+) -
-
MRSA

+
-
Streptokokken,

++
Pneumokokken

+
+
+

Enterokokken
Haemophilus
E. coli, Proteus,
++ +++
++ +++
++ +++

Salmonellen
+
+
+

++
++
++

Enterobacter
+
+
+

Pseudomonas
++ -
++ -

Anaerobier
++
++

"atypische": Myko-
+++

plasmen, Chlamydien,
Legionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
 UKR MEDIZIN I

Makrolide

mycin*

mycin**
mycin**

Azithro-
Erythro-

Clarithro-
(Preis)

+
Staph. aureus

-
++ MRSA
Streptokokken,
Pneumokokken
Enterokokken
Haemophilus
(+) ++ -

E. coli, Proteus,
Salmonellen
-

Enterobacter
-

Pseudomonas
-

Anaerobier
"atypische": Myko-
+++

plasmen, Chlamydien,
Legionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
 UKR MEDIZIN I

Co-
Cotrim-
oxazol

(Preis: *)
trimoxazol
(TMP/SMX)

+
Staph. aureus

(+) ++
MRSA
Streptokokken,
Pneumokokken
+

Enterokokken
Haemophilus
++ ++

E. coli, Proteus,
Klebsiellen
-

Enterobacter
-

Pseudomonas
-

Anaerobier
"atypische": Myko-
(+)

plasmen, Chlamydien,
Legionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

plasmen, Chlamydien,
E. coli, Proteus,
Pneumokokken
Anaerobier-

Streptokokken,

Pseudomonas

"atypische": Myko-
Staph. aureus

Enterokokken
Haemophilus

Enterobacter
Salmonellen

Anaerobier

Legionellen
Mittel

-
MRSA
- - - - - - - +++ -
Metro-
*
nidazol
Clinda- + - + - - - - - +++ -
mycin **
Clindamycin: gute Penetration in die Lunge, evtl. Knochen,
Metronidazol: optimal für Abdomen (in Komb. mit anderen AB,
für Parasiten, geht relativ gut ins ZNS
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Ändern einer erfolgreichen

Therapie?
•  60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit
Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2
•  Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der
Therapie?
•  Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser
Situation?
•  Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und
Dauer?
•  Funktioniert das Konzept im klinischen Setting?
BS 33
UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG

Ändern einer erfolgreichen

Therapie?
•  Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied
für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung
evaluiert
•  Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion
von Dauer und Kosten (23%) der Therapie
führen
•  Resistenzen?
•  Aber adjustierte Therapie häufig falsch als
empirische
BS 34
Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007
 UKR MEDIZIN I

Linezolid

Linezolid
(Preis)

***** (!)
+
Staph. aureus

+
MRSA
++
Streptokokken,
Pneumokokken
Enterokokken
++ -

Haemophilus
-

E. coli, Proteus,
Wirkt auch gegen VREC und VRSA !!

Salmonellen
-

Enterobacter
-

Pseudomonas
-

Anaerobier
-

"atypische": Myko-
plasmen, Chlamydien,
Legionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
 UKR MEDIZIN I

****
Tigec yc lin

(Preis)

+
Staph. aureus

+
MRSA

++
Streptokokken,
+ Pneumokokken
Enterokokken
Haemophilus
++ ++

E. coli, Proteus,
Salmonellen
Enterobacter
++ -

Pseudomonas
+

Anaerobier
"atypis c he": M yko-
++

pla s men, C hla mydien,

L e gionellen
UNIVERSITÄT REGENSBURG
 UKR MEDIZIN I

****
D aptomyc in
(Preis)

Staph. aureus
MRSA
Streptokokken,
++ ++ ++ ++ Pneumokokken
inkl. Enterokokken
VRE
-

Haemophilus
-

E. coli, Proteus,
Salmonellen
-

Enterobacter
-

Pseudomonas
--

Anaerobier
-

"atypis c he": M yko-

plas men, C hla mydien,
L egione llen
UNIVERSITÄT REGENSBURG