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Pharmakologie der Hyperlipidämie

(siehe Freissmuth, Offermanns, Böhm, Pharmakologie & Toxikologie, Kapitel 43, S 452-471 )
Autor: C. Nanoff
Institut für Pharmakologie, Med.Universität Wien

Lipoproteine (=Transportform der Lipide; Lipide = Sammelbegriff, z.B. Fette, Wachse )

Kernlipid Spez. Apolipoprotein Stoffwechsel


Dichte
HDL Phospholipid, A, E, C > Aufnahme in die Leber oder
Cholesterinester > Cholesterin-Abgabe an LDL/VLDL
LDL Cholesterinester B-100 LDL-Rezeptor
 Aufnahme (75% in d. Leber)
IDL Cholesterinester, B-100, E, C 50% umgewandelt in LDL
(VLDL- Triglyzerid 50% Aufnahme in Leber
Remnants)
VLDL Triglyzerid aus d. C, B-100, E Triglyzerid-Hydrolyse
Leber
Chylomikrone Aus der Nahrung: B-48, C, E, A Triglyzerid-Hydrolyse
Triglyzerid, (Lipoproteinlipase) FFA +
Cholesterinester Chylomikronenremnant
Chylomikrone Cholesterinester, Aufnahme in Leber
n-Remnants wenig Triglyzerid
Lipidtransport

LPL...Lipoproteinlipase, HL...hepatische Lipase, FFA...freie


Fettsäuren
Lipoproteine - Abbildungslegende

Fett in der Nahrung besteht zum Großteil aus Triglyzeriden und Cholesterinestern. Mit
Hilfe der Gallensäuren wird das Fett in die Darmepithelzelle aufgenommen, von wo der
Weitertransport in Form von Chylomikronen erfolgt. Für die Aufnahme von Cholesterin
und pflanzlichen Sterinen wird NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like protein) benötigt.
Phytosterine kommen nicht in Chylomikrone sondern werden aktiv ins Darmlumen
zurückgepumpt.
Chylomikrone sind Lipoproteine, bestehen daher aus einem Proteinanteil
(Apolipoproteinen=„apo“) und Lipiden (Triglyzeride, Cholesterinester, Phospholipide);
die Apolipoproteine bestimmen das Schicksal jedes Lipoproteinpartikels.
Chylomikrone werden im Darmepithel gebildet, enthalten zunächst nur Apo-B48 und
nehmen erst im Blutstrom funktionell bedeutsame Apolipoproteine auf:
(i) ApoC-II aktiviert die Lipoproteinlipase (LPL) in der Endstrombahn verschiedener
Gewebe (Muskulatur, Fettgewebe), Triglyzerid wird hydrolysiert und die gewonnenen
Fettsäuren an die Zellen geliefert. Dadurch entstehen die „Chylomikronen-Remnants“,
die sich von der Kapillarwand ablösen und sehr rasch von den Leberzellen
aufgenommen werden. Für die Aufnahme wird der Remnant-Rezeptor benötigt (auch
LRP = LDL-Rezeptor related protein), der (ii) apoE als Liganden erkennt.
Lipoproteine - Abbildungslegende, Fortsetzung
VLDL wird in der Leber produziert und zwar, wenn der Leber ausreichende Mengen an
Triglyzerid zur Verfügung stehen. Das Apolipoprotein ist B-100. Komplett wird VLDL
aber erst nach Aufnahme der Apoproteine, apoC und apoE, im Blut. Wie die
Chylomikrone wird VLDL durch apoC-II-aktivierte LPL verstoffwechselt. Die
entstehenden VLDL-Remnants (=IDL) werden durch LDL-Rezeptoren (Ligand =
apoB-100) oder LRP (Ligand = apoE) in die Leber gebracht.
Etwa die Hälfte des IDL erfährt jedoch ein anderes Schicksal. Dieses wird weiter durch
LPL und HL (= hepatische Lipase) abgebaut, wobei auch apoC und apoE entfernt
werden. So entsteht LDL, das aus apoB-100 und Cholesterinestern aufgebaut ist.
Wegen seiner geringen Clearance ist der LDL-Spiegel höher als der von VLDL/IDL. 75%
des LDL geht in die Leber, der Rest in periphere Zellen, die mit LDL-Rezeptoren
ausgestattet sind.
Eine Zunahme der LDL-Rezeptoren wird durch Cholesterinmangel in der Leber
induziert, dies führt verlässlich zur Abnahme der LDL-Spiegel. der Effekt wird durch
SREBP2, einen cholesterinempfindlichen Transkriptionsfaktor vermittelt. Ebenfalls
steigernd wirken Schilddrüsenhormon und Östrogen.

LDL ist ein für die Atherosklerose wichtiges Lipidpartikel; nach Oxidation („ranzig
Werden“) wird es von subendothelialen Makrophagen durch „Scavenger-Rezeptoren“
wie SR-B1 endozytiert ( Entstehung von Schaumzellen  atherosklerotischer Plaque).
Hohe LDL-Werte sind ein Risikofaktor für Atherosklerose und Herzinfarkt.
Lipoproteine - Abbildungslegende, Fortsetzung
HDL entsteht aus Apolipoprotein A-I und Phospholipid in Leber/Darm, kann sich aber
auch spontan in der Blutbahn formieren. Diese Vorstufe (= Prä-1HDL) nimmt
unverestertes Cholesterin aus Gefäßwänden auf (dank Bindung von apoA-I an einen
spezifischen Transporter=ABCA1). Das Prä-1HDL Partikel wächst durch Aufnahme
von mehr Cholesterin. Große HDL Partikel vom Typ HDL2 enthalten hauptsächlich Apo
A-I und schützen vor Atherosklerose.

Durch Andocken an einen Rezeptor (SR-B1) übernimmt die Leberzelle Cholesterin aus
dem Partikel; über den gleichen Rezeptor kann Cholesterin aber auch ins Partikel
nachfließen. Cholesterin wird durch Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT)
verestert; in dieser Form wird es vermittels CETP auch auf LDL-Partikel übertragen
(CETP = Cholesterinester-Transferprotein).

HDL sind für den „reversen Cholesterintransport“ in die Leber mitverantwortlich: nur
Leberzellen können Cholesterin abbauen, aber alle Körperzellen können im Prinzip
Cholesterin synthetisieren.
Cholesterin  Cholesterin  Insig-1 retiniert SCAP im
endoplasmatischen
ER Insig-1 SCAP Insig-1 Reticulum (ER)
SCAP
SREBP2
SREBP2 SCAP…SREBP cleavage
activating protein

Golgi- SREBP…Sterol
Apparat nSREBP2 regulatory element
SREBP2 binding protein

SRE

Zellkern LDL-Rezeptor
HMG-CoA-Reduktase

Cholesterin regelt die zelluläre Aufnahme von LDL und die Cholesterin- (= seine eigene)
Neusynthese. Die Cholesterinkonzentration in der Membran des endoplasmatischen
Reticulums (ER) bestimmt den Weitertransport von SCAP-SREBP2 zum Golgi-Apparat;
Cholesterin stabilisiert die Bindung zwischen Insig-1 und SCAP und verhindert dadurch den
Einbau von SCAP-SREBP2 in Vesikel, die sich vom ER abspalten und mit dem Golgi-Apparat
fusionieren. An der Golgi-Membran werden Proteasen aktiv, die den Transkriptionsfaktor
nSREBP2 freisetzen. Nach seiner Translokation in den Kern, steigert er die Expression von
LDL-Rezeptoren und HMG-CoA-Reduktase.
Insulinresistenz: Einfluss der Hyper-
insulinämie auf Blutlipide

Leberzelle

AMPK

Übermäßige Aktivierung des Insulinrezeptors in der Leber führt zu typischen Veränderungen des Lipidprofils.
Zunehmende Insulinspiegel fördern die Bildung des Transkriptionsfaktors SREBP1-c (verwandt mit SREBP2, das
den Cholesterinhaushalt reguliert aber nicht durch Insulin induziert wird). SREBP1-c hält die Kontrolle über den
Insulin-abhängigen Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel in der Leber. SREBP1-c steigert durch Induktion die
Fettsäure- und Triglyzeridsynthese, fördert damit die Bildung und Freisetzung von VLDL und kann darüber hinaus
zur Entstehung von Fettleber bei Typ II Diabetes führen. Aus einer intronischen Sequenz des SREBP1-c Gens
entsteht ferner eine mikroRNA die - selbst komplementär zu einem Abschnitt der ABCA1-Sequenz - zum Abbau
der ABCA1 –Transporter kodierenden mRNA führt (für diese Prozesse steht jeder Zelle ein Enzymapparat – RISC
Komplex - zur Verfügung). Zu wenig ABCA1 reduziert die HDL-Spiegel. Hohes VLDL und niedriges HDL bei
Patienten mit Insulinresistenz. Physiologisch fördert Insulin hingegen durch einen permissiven Effekt auf die
Lipoproteinlipase (LPL) den Abbau von Triglyzerid in der Blutbahn. AMPK Aktivität vermindert SREBP1c und senkt
VLDL.
Störungen im Lipoproteinstoffwechsel = Dyslipidämie

Primäre Dyslipidämie: polygenetische Ätiologie (monogenetische


Defekte selten)

Sekundäre Dyslipidämie - Beispiele


 Hypothyreose ( LDL)
 Diabetes mellitus, Nierenerkrankungen (Hypertriglyzeridämie,
HDL, LDL  oder )
 Medikamente – z.B.: -Blocker, Thiazid-Diuretika
(Triglyzeride)

Risikofaktoren für die Atherosklerose

Messwert Ungünstig
Apo B/ Apo A-I Verhältnis 
LDL-gebundenes Cholesterin 
Apo A-I 
HDL-gebundenes Cholesterin 
LDL : HDL Verhältnis 
Lipoprotein(a) 
Hypertriglyzeridämie 
Sollwerte

Gesamtcholesterin
< 190 mg/dl Wünschenswert
>240 mg/dl Hoch
HDL-C(holesterin)
< 40 mg/dl Niedrig
> 60 mg/dl Hoch
LDL-C
< 100 mg/dl Wünschenswert
>160 mg/dl Hoch
Triglyzeride
< 150 mg/dl Normal
> 200 mg/dl Hoch

Indikation für Behandlung mit Lipidsenker abhängig von


Atheroskleroserisiko und LDL-Cholesterin
 Ohne Risikofaktor + LDL-C 160-190mg/dl
 Bei  2 Risikofaktoren + LDL-C > 160 mg/dl
 Bei koronarer Herzkrankheit + LDL-C >130 mg/dl
 Bei KHK + Diabetes mellitus + LDL-C > 100 mg/dl
Lipidsenker

Angriffspunkte und Wirksamkeit

Angriffspunkt Stoffgruppe Abfall Zunahme


des LDL-C von HDL-C
HMG-CoA-Reduktase () Statine 20-55% 10%

Enterohepatischer Kreislauf Anionenaus- 20% 4%


der Gallensäuren () tauscherharze
PPAR Leberstoffwechsel Fibrate ? 5-15%
Unklar Nikotinsäure 25% 15 – 30%
Cholesterintransport () am Ezetimibe 20% unbekannt
Darmepithel (NPC1L1)

Kombinationstherapie  LDL-C Abfall um mehr als 50%


Partner: Statin + Anionenaustauscherharz
Simvastatin + Ezetimibe
Statin + Fenofibrat
Statin + Nikotinsäure
Statine = kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, einem Schlüsselenzym
der Cholesterinbiosynthese [HMG-CoA = Hydroxy-Methyl-Glutarsäure-Koenzym A]

Vertreter (gereiht nach Affinität für HMG-CoA-Reduktase)


 Fluva- < Prava -, Lovas- < Simva- < Atorva- < Rosuva- < Pitava

Effekt
1. Reduzierte Cholesterinsynthese in der Leber ...
 LDL-Rezeptoren   LDL-Aufnahme 
 Abfall des Plasma LDL titrierbar
2. VLDL-Synthese   Triglyzeride

Metabolismus der Statine


 First-pass effect: Aufnahme in Leberzelle durch OATP, Abbau durch CYPs
und Glucuronyltransferase
 5-20% der Dosis erreicht die systemische Zirkulation (Gefahr von tödlichen
Zwischenfällen durch Bioverfügbarkeit = Interaktionen! z.B. Lipobay=Cerivastatin)
 Kein Einfluss auf NNR- und Keimdrüsenfunktion
 Halbwertszeit < 12 hr
 Orale Gabe, einmal täglich (am besten abends)
Verträglichkeit = gut.
Nebenwirkungen
1. Muskelbeschwerden
2. Statin-Myopathie  Risiko der Rhabdomyolyse
(Inzidenz gering <0.1%, Lebensgefahr)
 Symptome wie beim grippalen Infekt
 Zunehmende Schmerzen, Abgeschlagenheit
 Serum-Creatinkinase, Myoglobinurie
 Akutes Nierenversagen

3. KI = Schwangerschaft. Pharmakokinetische Eigenschaften


4. Hepatotoxizität = sehr selten und Wechselwirkungen von Statinen
Effekte auf AUC Simva Prava
Lova Rosuva
Atorva Fluva
Pitava

CYP3A4 Inhibitor x 10 <x2

CYP2C9 Inhibitor <x2 <x2


Ciclosporin x 10 x5
Bioverfügbarkeit gering höher
Induktion 75% 50%
CYP2C9-Inhibitoren: Risikozunahme durch Wechselwirkung
Nife-, Nicardipin
Diclofenac
Omeprazol
Azol-Antimykotika Gemfibrozil
(Fluconazol,
Voriconazol)

CYP3A4-Inhibitoren
Azol-Antimykotika
Makrolid-Antibiotika
HIV-Protease-Inhibitoren
Ciclosporin Wenn Kombination mit einem dieser Mittel notwendig: Statin-Dosis
niedrig halten = ein Viertel der maximal empfohlenen Dosis
PPAR – nukleäre Rezeptoren
Angriffspunkte für
stoffwechselaktive
Pharmaka

PPAR- Rezeptorligand Gewebe Zielgene Pharmakol.


Subtyp Agonist
 Ungesättigte Leber Enzyme der Fettsäureoxidation Fibrate
Fettsäuren
1, 2 (Arachidonsäure 2 in Fettzellen Adiponectin Thiazolidindione
metabolite) und Vorstufen
 Placenta Lactatdehydrogenase keine
Foetus
Skeletmuskel
Herzmuskel
Fibrate, Liganden des PPAR (Peroxisomen-Proliferator-Aktivator-Rezeptor )

Vertreter: Fenofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil


Aktivierung von PPAR in Leberzellen 
 Fettsäureoxidation
 apoC
VLDL
LPL
Fenofibrat  apoA HDL 
Abnahme der „small dense“ LDL-Partikel

AG = MCI Prävention, wenn HDL-Cholesterin niedrig (und Triglyzeridspiegel hoch)

Indikationen
 Dyslipidämie wie bei Typ II Diabetes (HDL, Triglyzeride), aber: Fenofibrat-
Kombi mit Statin bringt keinen Nutzen im Vergleich zu Statin allein
 Typ IIb Hyperlipidämie (LDL-C, Triglyceride)
 Hypertriglyzeridämie

Verträglichkeit = gut
 Gastrointestinale Störungen (schwach leberschädlich)
 Relative Kontraindikation= Nieren-, Leberinsuffizienz
 Risiko für Entstehung von Gallensteinen 
 KI = Schwangerschaft und Kindesalter
Nikotinsäure (Präparate: Nikotinsäure in Retardgalenik; Acipimox)
aktiviert in supraphysiologischen Dosen (1-2 g/Tag) einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor
…im Fettgewebe  Hemmung der Lipolyse (vorübergehend)
…in Hautzellen  Prostaglandinfreisetzung  Flush (vorübergehend)
Lipidsenkung: Triglyzeride, LDL-Cholesterin, HDL
Mechanismus verzögert (HDL), indirekt und im Detail unbekannt

Pharmakokinetik: Hohe Clearance (15 ml/min/kg)


• Rasche Verstoffwechslung zu Nikotinamid, NAD; Konjugation mit Glycin  Nikotinursäure
• Aus Nierentubuluszellen wird Nikotinsäure über den URAT1-Transporter in den Harn
sezerniert - als „Gegenanion“ treibt Nikotinsäure die Rückresorption der Harnsäure
AG = Kombi mit Statin (in submaximaler Dosis)

Nebenwirkungen
• Bei Therapiebeginn Flushsymptomatik mit Juckreiz, Parästhesien und Kopfschmerz – Dosis
langsam steigern („einschleichen“), zur Prävention auch Gabe von COX-Hemmern oder
Laropiprant (Prostaglandin D2-Rezeptorantagonist)
• Insulinresistenz
• Magenschmerzen (präventiv Antazida)
• Leberschäden
• Sehstörung infolge Retinaödems (reversibel)

KI
Diabetes
Ulcus(anamnese)
Hyperurikämie
Nikotinsäureeffekte
durch den HCA2-
Rezeptor

Fettzelle Langerhanszelle Keratinozyt


Hemmung der Freisetzung von
Lipolyse Prostaglandin(D)
Abnahme der Flushing Flushing
Freien Fettsäuren
Fettresorptionshemmung

Ezetimibe hemmt intestinalen Cholesterintransport


Anwendung allein: Cholesterinsynthese 
Anwendung in Kombination mit Statinen : LDL

Pharmakokinetik:
Sehr lipophil
hepatische Glucuronidierung  aktiver Metabolit
Enterohepatischer Kreislauf  Halbwertszeit ~ 20h

Verträglichkeit: gut, wenig Erfahrung


AG = ? (verhindert nicht Atherosklerose)

Anionen-Austauscherharze
Kolloidale nicht resorbierbare Kunsstoffpolymere (hygroskopisch)- Cholestyramin, Colesevelam -
hemmen Gallensäure- und Cholesterin-Resorption
 LDL-Rezeptor-Induktion und vermehrte Cholesterinsynthese.

1. LDL um 20%
2. VLDL-Spiegel anfänglich 
3. HDL 

Nebenwirkungen
Verdauungsstörungen (Obstipation, Völlegefühl, Fettstühle), Präparate schmecken schlecht
Einnahmehinweise
 2*tägl. vor dem Frühstück und Abendessen
 Mittel im Kühlschrank mit Wasser quellen lassen!
 Können Resorption von Pharmaka reduzieren– Einnahmezeitpunkte versetzen!