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Diplomarbeit

Die fünf wichtigsten Arzneimittelgruppen im Alter

eingereicht von
Tahir Alabay
Mat.Nr.: 0433188

zur Erlangung des akademischen Grades

Doktor der gesamten Heilkunde


(Dr. med. univ.)

an der
Medizinischen Universität Graz

ausgeführt am
Universitätsklinik für Experimentelle und Klinische
Pharmakologie

unter der Anleitung von


Univ.-Prof. i. R. Mag. Pharm. Dr. Eckhard Beubler

Ort, Datum ………………………….. (Unterschrift)


Eidesstattliche Erklärung

Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne
fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet
habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen
als solche kenntlich gemacht habe.

Graz, am …… Unterschrift

Gleichheitsgrundsatz: Um die Lesbarkeit der vorliegenden Arbeit zu erleichtern,


habe ich mich entschlossen, das generische Maskulinum zu verwenden. Jedoch
möchte ich ausdrücklich festhalten, dass in dieser Schreibweise sowohl männliche
als auch weibliche Personen eingeschlossen sind.

i
Danksagungen

An erster Stelle möchte ich mich bei Herrn Univ.-Prof. i. R. Mag. Pharm. Dr.
Eckhard Beubler für die tolle Betreuung und Unterstützung während der
gesamten Arbeit, sowie für die Begutachtung sehr herzlich bedanken.

Des Weiteren möchte ich mich bei meinem Zweitbetreuer Herrn Univ.-Prof. Dr.
med. univ. Josef Donnerer für die organisatorische Hilfe bedanken.

Auch zu großem Dank verpflichtet bin ich Cand. Med. Markus Singer, der mir bei
Korrektur der Diplomarbeit große Hilfe leistete.

Über diese Arbeit hinaus gebührt meiner Familie ein ganz spezieller Dank. Sie
haben mir durch finanzielle und moralische Unterstützung das Studium ermöglicht.

Schließlich möchte ich mich bei allen Freunden bedanken, die mich während des
Studiums auf irgendeine Art und Weise unterstützt haben.

ii
Zusammenfassung

Aufgrund erhöhter Anzahl älterer Patienten in der Klinik ist die Therapie und
Nachsorge älterer Menschen von großer Bedeutung. In den Industrieländern wie
z.B. in Österreich ist eine ständige Zunahme des Bevölkerungsanteils an alten
Menschen zu verzeichnen, weil sich durch die medizinische Fortschritte in den
letzten fünfzig Jahren die Lebenserwartung der Menschen erhöht hat. Die
medikamentöse Behandlung nimmt eine Sonderstellung in der Gesamtheit der
Therapie älterer Patienten ein. Durch Veränderung der biologischen Funktionen im
Alter unterscheidet sich der Einsatz von Medikamenten bei geriatrischen Patienten
von deren Einsatz bei jüngeren Patienten.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den Beiträgen, die zum Thema
„Pharmakotherapie im Alter“ veröffentlicht wurden. Es werden verschiedene
Lehrbücher und validierte Studien anhand der Literaturrecherche verwendet. Als
erstes werden Besonderheiten der Pharmakotherapie im Alter erläutert. Die
altersbedingten Veränderungen von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
werden ausführlich behandelt. Des Weiteren werden häufigere unerwünschte
Arzneimittelwirkungen im Alter hervorgehoben.

Anschließend werden die fünf wichtigsten und gängigsten Medikamentengruppen


beschrieben, welche in der Klinik bei geriatrischen Patienten sehr häufig
eingesetzt werden. Wichtige Aspekte dieser fünf Medikamente
(Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Nebenwirkungen/Interaktionen mit anderen
Medikamenten, Indikationen und Kontraindikationen) werden und recherchiert und
beschrieben.

Die Diplomarbeit geht neben dem Prozess des Alterns auch auf allgemeine
Probleme der Pharmakotherapie im Alter ein. Im letzten Teil der Diplomarbeit
werden anhand der Literaturrecherche mögliche Empfehlungen bezüglich der
Pharmakotherapie im Alter gegeben.

iii
Abstract

Due to increased number of older patients in the hospital the therapy and aftercare
of older humans are of great importance. A constant increase of the population
rate of older people is registered in the industrialized countries as e.g. in Austria,
because the life expectancy of humans has increased by the medical progress in
the last fifty years. The medical treatment has a special position among all
therapeutic approaches of older patients. There are differences between the drug
administration at geriatric and at younger patients, which result from biological
changes in aging process.

The objective of the presented diploma thesis deals with the articles, which were
published to the topic „Pharmacotherapy in old age“. Different pharmacology
books and validated studies are used according to the literature research. First,
pharmacological principles in the elderly are described. The age-related changes
of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics are discussed in detail. Furthermore
the most frequent adverse drug reactions in elderly patients are underlined.

Subsequently the five most important and most usual drug groups are described,
which are widely used in geriatric departments. Significant aspects of these five
drugs (mechanism of action, pharmacokinetics, adverse effects, interactions with
other drugs, indications and contraindications) are investigated.

The thesis refers apart from the aging process also to general problems of
pharmacotherapy in elderly patients. Recommandations concerning the
pharmacotherapy in elderly patients are given in the last part of the thesis.

iv
Inhaltsverzeichnis
Danksagungen ............................................................................................. ii

Zusammenfassung ..................................................................................... iii

Abstract ....................................................................................................... iv

Abbildungsverzeichnis ............................................................................. vii

Tabellenverzeichnis.................................................................................. viii

Glossar und Abkürzungen ......................................................................... ix

1 Einleitung ............................................................................................... 1

1.1 Prozess des Alterns ....................................................................... 1

1.2 Alterungsprozess der einzelnen Organsysteme ......................... 2

1.3 Altersmedizin (Geriatrie) ................................................................ 4


1.3.1 Geriatrie in Österreich mit Bezug auf Bevölkerungsstatistik ......... 6

2 Pharmakologie im Alter ........................................................................ 8

2.1 Besonderheiten der Pharmakotherapie im Alter ......................... 8


2.1.1 Änderungen der Pharmakokinetik im Alter ................................. 10
2.1.2 Änderungen der Pharmakodynamik im Alter .............................. 15
2.1.3 Medikamentennebenwirkungen im Alter ..................................... 17
2.1.4 Arzneimittelinteraktionen im Alter im kurzen Überblick ............... 18

3 Die fünf wichtigsten Arzneimittelgruppen im Alter ......................... 20

3.1 Acetylsalicylsäure (ASS) ............................................................. 20


3.1.1 Wirkmechanismus und Anwendung ............................................ 20
3.1.2 Pharmakokinetik.......................................................................... 21
3.1.3 Indikation und Dosierung ............................................................ 21
3.1.4 Nebenwirkungen und Interaktionen ............................................ 22
3.1.5 Kontraindikationen ...................................................................... 23

3.2 Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) ..................................... 23


3.2.1 Wirkmechanismus und Anwendung ............................................ 23

v
3.2.2 Pharmakokinetik und Klassifikation ............................................ 24
3.2.3 Indikationen und Dosierung ........................................................ 24
3.2.4 Nebenwirkungen und Interaktionen ............................................ 25
3.2.5 Kontraindikationen ...................................................................... 26

3.3 ACE-Hemmer ................................................................................ 26


3.3.1 Wirkmechanismus und Anwendung............................................ 26
3.3.2 Pharmakokinetik und Wirkstoffe ................................................. 27
3.3.3 Indikation und Dosierung ............................................................ 27
3.3.4 Nebenwirkungen und Interaktionen ............................................ 28
3.3.5 Kontraindikationen ...................................................................... 28

3.4 Statine ........................................................................................... 29


3.4.1 Wirkmechanismus und Anwendung............................................ 29
3.4.2 Pharmakokinetik und Wirkstoffe ................................................. 30
3.4.3 Indikation und Dosierung ............................................................ 30
3.4.4 Nebenwirkungen und Interaktionen ............................................ 31
3.4.5 Kontraindikationen ...................................................................... 32

3.5 SSRI (Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren) ..................... 32


3.5.1 Wirkmechanismus und Anwendung............................................ 33
3.5.2 Pharmakokinetik und Wirkstoffe ................................................. 33
3.5.3 Indikation und Dosierung ............................................................ 34
3.5.4 Nebenwirkungen und Interaktionen ............................................ 34
3.5.5 Kontraindikationen ...................................................................... 35

4 Empfehlungen zur Pharmakotherapie im Alter ................................ 36

Literaturverzeichnis................................................................................... 39

vi
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Demographische Entwicklung der österreichischen Bevölkerung ............... 6

Abb. 2: Medikamentenverbrauch im Alter in Österreich .............................................. 8

Abb. 3: Urin-, Serumkreatininkonzentration und Kreatininclearance im Alter ........ 14

vii
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Bekannte Arzneimittel mit langsamer Elimination im Alter ....................... 12

Tab. 2: Altersabhängige pharmakodynamische Veränderungen ......................... 16

Tab. 3: Wichtigste NSAR-Interaktionen mit anderen Arzneimittelgruppen ........... 25

viii
Glossar und Abkürzungen

DNA Desoxyribonukleinsäure
KHK Koronare Herzkrankheit
PAVK Periphere Arterielle Verschlusskrankheit
FSH Follikelstimulierendes Hormon
LH Luteinisierendes Hormon
z.B. Zum Beispiel
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
NSAR Nicht steroidales Antirheumatikum
RBF Renaler Blutfluss
CL Clearance
UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
FARD Fatal Adverse Drug Reactions
GIT Gastrointestinaltrakt
ZNS Zentralnervensystem
ASS Acetylsalicylsäure
COX Cycloxygenase
STEMI ST-Strecken-Elevations-Myokardinfarkt
NSTEMI Nicht-ST-Strecken-Elevations-Myokardinfarkt
PGI Prostaglandin-I
PGE Prostaglandin-E
IL-1 Interleukin-1
SSRI Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren
BZ Blutzucker
HI Herzinfarkt
ACE Angiotensin-Converting-Enzym
RAAS Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
NO Stickstoffmonoxid
TPR Totaler Peripherer Widerstand
HZV Herzzeitvolumen
NYHA New York Heart Association
NINS Chronische Niereninsuffizienz
DM Diabetes Mellitus

ix
HMG-CoA 3- Hydroxyl-3-Methyl-Glutarsäure
LDL Low-Density-Lipoprotein
HDL High-Density-Lipoprotein
TIA Transitorische Ischämische Attacke
ANV Akutes Nierenversagen
HWZ Halbwertszeit
MAO Monaminooxidase
CHMP Committee for Medical Products for Human Use
EBM Evidence Based Medicine
FORTA Fit for the aged

x
1 Einleitung

1.1 Prozess des Alterns

Der Begriff „Alt“ stammt vom indogermanischen Wortstamm „al-“ und ist mit
Wachstum und Reifung gleichzusetzen. In Naturwissenschaften gilt das Altern als
eine mit der Zeit auftretender Veränderung, welche mit der Entstehung eines
Lebewesens anfängt und jeden Organismus betrifft (1).

Es gibt bestimmte Faktoren, welche die Charakteristika des


Alterungsprozesses bestimmen. Diese reichen von genetischen Faktoren bis zu
den äußeren Umwelteinflüssen. Aus diesem Grund ist die Geschwindigkeit des
Reifungsprozesses bei jedem Individuum unterschiedlich ausgeprägt (2).

Genetische Komponenten stellen die Hauptsäule des Reifungsprozesses


dar. Nach derzeitigem Wissensstand können sich die Körperzellen nur bis zu einer
bestimmten Zahl teilen. Diese Zahl ist für jeden menschlichen Organismus
festgelegt. Die maximale Lebenserwartung hängt in erster Linie von dieser
sogenannten Hayflick-Zahl ab (3).

Eine weitere These, welche Hinweise über den Alterungsprozess gibt, ist
die sogenannte Telomerase-Theorie. Telomere (Endabschnitte menschlicher
Chromosomen) haben die Fähigkeit, sich bei jeder Zellteilung zu verkürzen. Mit
fortschreitendem Alter ist eine Abnahme von Telomeren zu beobachten, weil sie
durch krankheitsbedingte Störungen, wie z.B. Entzündungen, Abszesse, Tumoren
schneller zugrunde gehen als sonst (4). Der Verlust dieser DNA-Abschnitte führt
dazu, dass menschliche Körperzellen absterben.

In der Medizin ist eine isolierte Betrachtung von einzelnen Zellen nicht
zielführend. Darum spricht man von Geweben (entstanden durch Ansammlung
von Zellen), welche wiederum einzelne Organsysteme bilden. Diese
Organsysteme stehen miteinander über chemische Botenstoffe und
Reizleitungsbahnen in Verbindung. Kommt es zu einer Störung des
Organnetzwerkes, spricht man von einer Mehrfacherkrankung, die in der

1
Altersmedizin als Multimorbidität bezeichnet wird (5). Die Multimorbidität ist häufig
mit physischer und psychischer Behinderung sowie Einschränkung des sozialen
Umfeldes vergesellschaftet.

1.2 Alterungsprozess der einzelnen Organsysteme

Physiologische und anatomische Veränderungen einzelner Organsysteme sind


wichtige Aspekte der Alterung. Durch diese Veränderungen kommt es zu einer
verminderten Belastbarkeit von geriatrischen Patienten. Die Geschwindigkeit von
altersbedingten physiologischen Veränderungen unterscheidet sich von
Individuum zu Individuum (6). Folgende Organsysteme sind in erster Linie vom
Alterungsprozess betroffen:

 Haut: Die Umstrukturierung der Haut ist das auffälligste Zeichen des
Alterns. Typische Auffälligkeiten sind die Bildung von Falten, eine
Lockerung des Bindegewebes und Fleckenbildung (6) (7).

 Herzkreislaufsystem: Charakteristisch ist die Abnahme der


maximalen Herzfrequenz unter Belastung, die jedoch durch Anstieg
des Schlagvolumens ausgeglichen wird. Es kommt zur
Verminderung der Funktionskapazität des Herzens und zu einem
Elastizitätsverlust der Arterien, der in der Medizin als Arteriosklerose
bezeichnet wird. Der erhöhte Blutdruck bei älteren Patienten ist
häufig mit Arteriosklerose assoziiert. Mit diesen physiologischen
Veränderungen im Körper können folgende Krankheitsbilder im Alter
häufiger korrelieren (6) (7).
o Koronare Herzkrankheit (KHK)
o Zerebrale Ischämie am Gehirn
o Arterielle Verschlusskrankheit an unteren Extremitäten
(PAVK)

 Immunsystem: Typisch ist eine erhöhte Infektionsanfälligkeit. Die


Ursache dafür liegt in der Aktivitätsverminderung von B- und T-
Lymphozyten (7)

2
 Nervensystem: Die Alzheimer-Erkrankung ist das wichtigste
neurologische Krankheitsbild im Alter. Histologisch kann man das
Vorkommen von Proteinauflagerungen (senilen Plaques) und Alzheimer-
Fibrillen nachweisen. Verminderte Aufmerksamkeit, kognitive Defizite
und reduziertes Reaktionsvermögen sind weitere neurologische
Auffälligkeiten im Alter (7).

 Endokrines System: Beim weiblichen Geschlecht kann man einen


starken Rückgang der Östrogen- und Progesteronspiegel beobachten,
wodurch es zum Klimakterium kommt. Eine weitere Besonderheit ist der
Anstieg vom follikelstimulierenden (FSH) und luteinisierenden (LH)
Hormon. Bei Männern kommt es zur Reduzierung des
Testosteronspiegels. Des Weiteren wird die Zahl von fruchtbaren
Spermien mit dem Alter geringer (7).

 Bewegungsapparat: Das Muskelgewebe wird immer mehr durch


Fettgewebe ersetzt. Die Zunahme von Fettgewebe im Körper bringt
unterschiedliche Verteilungen von fett- und wasserlöslichen
Medikamenten mit sich. Die Knochen werden ebenfalls brüchiger, weil
man beim Älterwerden mit einer Abnahme der Knochenmatrix rechnen
muss. Dadurch kommt die Osteoporose zustande (6) (7).

 Gastrointestinaltrakt: Mit fortschreitendem Alter kommt es im


gesamten Verdauungstrakt zu Veränderungen, welche sich teilweise
zurückbilden können. Diese sind z.B. Volumenverlust der
Verdauungsorgane und Atrophie der Magen-, Dünn- und
Dickdarmschleimhaut (7). Die im Alter zunehmende Motilitätsstörung
wird häufig als Hauptursache von Obstipation diagnostiziert. Zusätzlich
dazu werden die Enzymaktivitäten von Leber und Pankreas vermindert
Die Funktionseinschränkung von Leber und Pankreas soll bei der
Verordnung von Medikamenten, welche über die Leber metabolisiert
werden, nicht außer Acht gelassen werden (6).

 Lunge: Mit dem Älterwerden treten folgende physiologische und


anatomische Veränderungen im Respirationstrakt auf:

3
o Morphologisch wird der Brustkorb zunehmend runder.
o Die Dehnbarkeit (Elastizität) des Lungengewebes wird
reduziert. Damit verbunden nimmt der Atemwegswiderstand
zu (6).
o Der strukturelle Aufbau der Alveolen wird gestört, die
Alveolenwand wird immer dicker. Dies führt zu Störungen des
kapillären Gasaustausches. Folgen davon sind respiratorische
Azidose, isolierte oder kombinierte Hypoxie (7).

 Nieren: Der wichtigste klinische Parameter ist die Abnahme der


glomerulären Filtrationsrate (GFR), die vor allem durch eine glomeruläre
Sklerose und die Verdickung der Basalmembran entsteht. Es wird eine
deutliche Verminderung der Rückresorption von Elektrolyten, wie z.B.
Natrium und Calcium beobachtet. Auch die Störung des renalen
Vitamin-D-Metabolismus spielt klinisch eine wichtige Rolle (6) (7). Die
Auswirkungen der renalen Veränderungen auf die Pharmakokinetik sind
ein wichtiger Teil dieser Diplomarbeit und werden im Kapitel 2
ausführlicher behandelt.

1.3 Altersmedizin (Geriatrie)


Die Altersmedizin befasst sich in erster Linie mit Krankheiten des älteren
Menschen. Darüber hinaus beschäftigt sie sich mit Prävention und Therapie der
Krankheitsbilder im Alter. Die durch diverse Krankheiten entstehenden Symptome
und Einschränkungen der Lebensqualität sind als eine Einheit zu betrachten und
spielen im Klinikalltag sowohl für Ärzte als auch für Patienten eine entscheidende
Rolle. Die Krankheiten der älteren Menschen stammen vor allem aus folgenden
medizinischen Fachbereichen (7):

o Innere Medizin: Vor allem Herzkreislauferkrankungen machen


einen erheblichen Teil der Krankheiten bei geriatrischen
Patienten aus. An zweiter Stelle befinden sich Exsikkose und
Elektrolytstörungen.

4
o Orthopädie: Degenerative Veränderungen der Wirbelsäule,
Unfälle und progrediente Krankheiten des Bewegungsapparates
sind bei einem Großteil älterer Patienten zu finden (8).

o Krebserkrankungen: Typisch ist z.B. eine hohe Inzidenz von


Prostatakarzinomen bei älteren männlichen Patienten.

o Chronische Schmerzzustände: Die medikamentöse Behandlung


chronischer Schmerzen mit NSAR ist ein wichtiger Aspekt für
behandelnde Ärzte.

Weitere einzelne Krankheitsbilder, wie z.B. Harn- und Stuhlinkontinenz,


Schlafstörungen und Demenz können ebenfalls zu typischen geriatrischen
Syndromen zugeordnet werden. (7)

Die Geriatrie soll vor allem älteren Menschen helfen, ihre Behinderung zu
minimieren, damit sie weiterhin selbstständig, mit oder ohne fremde Hilfe, ihr
Leben gestalten können. Eine Besonderheit bei geriatrischen Patienten ist die
Kombination mehrerer Krankheiten zur gleichen Zeit. Aus diesem Grund soll der
Geriater einzelne Krankheitsbilder erkennen und zusätzlich als Koordinator
zwischen den einzelnen medizinischen Fachrichtungen agieren. Denn die Gefahr
bei multimorbiden älteren Patienten besteht darin, dass Ärzte einzelner
medizinischer Fachrichtungen überfordert werden können, weil das
Therapieschema bei solchen Patienten kompliziert sein kann. Somit etabliert sich
die Geriatrie als eine interdisziplinäre Fachrichtung (9).

Wegen anatomischer und physiologischer Besonderheiten sowie erhöhter


Anfälligkeit für Krankheiten im Alter kommt es zwischen älteren und jüngeren
Patienten zu Unterschiede in der Krankheitsprävention. Die medikamentöse
Behandlung nimmt eine Sonderstellung in der Gesamtheit der Therapie älterer
Patienten ein. Durch Veränderung biologischer Funktionen im Alter unterscheidet
sich der Gebrauch von Medikamenten von deren Einsatz bei jüngeren Patienten.

5
1.3.1 Geriatrie in Österreich mit Bezug auf Bevölkerungsstatistik

Laut epidemiologischen Statistiken waren in den 70ern nur zwanzig Prozent der
Österreicher über 60 Jahre alt. Bevölkerungsprognosen nehmen an, dass im Jahr
2035 jeder dritte Österreicher über 60 Jahre alt sein wird (9).

Abbildung 1 zeigt die Altersstruktur der österreichischen Bevölkerung in den


Jahren 2009, 2030 und 2050 (10).

Abbildung 1 Demographische Entwicklung der österreichischen Bevölkerung

Durch medizinische und hygienische Entwicklungen in den letzen fünfzig Jahren


ist die Lebenserwartung von alten Menschen in den Industrieländern (darunter
auch Österreich) deutlich gestiegen. Vor allem haben Fortschritte bei der

6
Prävention von Herz- und Kreislauferkrankungen in den letzten fünf Jahrzehnten
dazu beigetragen, die Lebensdauer von älteren Patienten zu steigern. Die
zunehmende Alterung der Bevölkerung resultiert jedoch nicht nur aus verlängerter
Lebenserwartung, sondern auch aus dem Rückgang der Geburtenrate (7) (11).

Aus den demographischen Daten geht hervor, dass die österreichische


Bevölkerung in den nächsten Jahrzehnten deutlich altern wird. Aus diesem Grund
wird die medizinische Betreuung, Therapie und Rehabilitation älterer Menschen in
Zukunft ein zentrales Thema in europäischen und somit auch in österreichischen
Spitälern bleiben. Als wichtigste Therapiemethode gilt dabei die medikamentöse
Therapie. Dadurch, dass bei meisten älteren Patienten eine Mehrfacherkrankung
vorliegt, ist der Medikamentenkonsum entsprechend erhöht (9).

Die Besonderheiten der Pharmakotherapie im Alter und die fünf wichtigsten und
gängigsten Medikamentengruppen werden in den nächsten Kapiteln beschrieben.

7
2 Pharmakologie im Alter

2.1 Besonderheiten der Pharmakotherapie im Alter

Der Medikamentenkonsum zeigt erhebliche Variationen je nach Alter und


Geschlecht der Patienten. Der niedrigste Verbrauch von Arzneimitteln ist bei 20
bis 25 jährigen stationären Patienten zu finden. Am meisten werden Medikamente
von 80 bis 85 jährigen stationären Patienten konsumiert. Wichtig ist auch der
Geschlechtseffekt auf die Arzneimitteltherapie. Durch Therapie der weiblichen
Krankheiten mit Sexualhormonen und Gynäkologika ist der
Medikamentenverbrauch bei Frauen stärker ausgeprägt als bei Männern. Die
medikamentöse Behandlung der postmenopausalen Osteoporose führt auch
wesentlich zur vermehrten Medikamenteneinnahme bei Frauen (12).

Abbildung 2 des österreichischen Generikaverbandes zeigt den


Medikamentenverbrauch in Abhängigkeit vom Alter in Österreich (13).

Abbildung 2 Medikamentenverbrauch im Alter in Österreich

8
Die Pharmakotherapie im Alter ist kompliziert. Sie braucht von ärztlicher Seite her
ein großes Maß an Wissen sowie eine entsprechende Berufserfahrung. Jedoch
reicht dies alleine für eine erfolgreiche Prävention von Krankheiten nicht aus.
Zusätzlich dazu ist man als Arzt auf die Teilnahme der Patienten an der
medikamentösen Therapie angewiesen. Die Compliance von älteren Patienten ist
meistens reduziert. Damit ist auch eine erhöhte Nebenwirkungsrate zu erwarten.

Die Ursachen für verminderte Compliance von älteren Patienten reichen


von psychischen Aspekten bis zu Schluckstörungen, Störungen der Merkfähigkeit
oder Problemen des Hör- und Sehvermögens. Aus diesem Grund soll man als
Arzt vor dem Therapiebeginn den Patienten die medizinische Notwendigkeit der
Pharmakotherapie verdeutlichen. Zusätzlich dazu soll man die Patienten bezüglich
der Anwendungsart und der Dosis der Pharmaka beraten (14).

Ein großes Problem der Pharmakotherapie im Alter ist die Vielzahl der
verordneten Arzneimittel. Als Arzt ist man bei geriatrischen Patienten mit
verschiedenen Krankheitsbildern konfrontiert. Darum werden bei solchen
Patienten verschiedene Pharmaka eingesetzt. Je mehr Medikamente sie
einnehmen, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von
Wechselwirkungen der Medikamente untereinander. Im klinischen Alltag versucht
man dann öfters die Nebenwirkungen dieser Kombinationen zu therapieren. Das
kann zu einer unkritischen Arzneimittelanwendung bei geriatrischen Patienten
führen. Deswegen ist ein genaues Verständnis der
o Medikamentenwirkungen
o Unerwünschten Arzneimittelwirkungen und
o Interaktionen von verschriebenen Medikamenten
erforderlich (9) (14) (15).

Prinzipiell beginnt man die medikamentöse Therapie bei geriatrischen Patienten


mit feiner niedrigen Dosis. Allgemein gilt die Regel: “Start low, go slow“. Das heißt,
dass man nach geringer Einstiegsdosis eine Dosiserhöhung anstrebt und
versucht, mit der Zeit die volle Enddosis zu erreichen. Der Eliminationsweg von
verschriebenen Medikamenten soll vom Arzt gekannt werden, damit er, falls nötig,
eine Dosisanpassung veranlasst (16).

9
2.1.1 Änderungen der Pharmakokinetik im Alter

Die Pharmakokinetik beschäftigt sich mit der Wirkung des Körpers auf die
verordneten Arzneimitteln. Das heißt, sie beschreibt das Verhaltensmuster eines
Arzneimittels im menschlichen Körper. Vier Grundbegriffe bestimmen das
Verhalten eines Medikaments (17; 18):
 Applikation
 Resorption
 Verteilung und Metabolismus
 Elimination
Außer der Verabreichungsform eines Arzneimittels sind alle oben gennannten
pharmakologische Parameter im Alter verändert.

2.1.1.1 Veränderung der Absorption von Arzneimitteln

Durch die Atrophie der Magen und Darmschleimhaut wird die Absorptionsfläche
von hauptsächlich oral eingenommenen Arzneimitteln reduziert. Zusätzlich dazu
ist bei geriatrischen Patienten die Säuresekretion und Schleimproduktion des
Magens vermindert. Die altersbedingte Verminderung an Magensäure wird erst
dann unvorteilhaft, wenn basische Arzneistoffe im verordneten Medikament
vorkommen. Diese Medikamente müssen vor der Resorption durch Magen- und
Darmschleimhaut zuerst in Magensäure gelöst werden. Ein Beispiel dafür sind die
Triazolantimykotika, deren Absorptionsquote bei verminderter Sekretion von
Magensäure reduziert wird (15; 14).

Durch verminderte Motilität im Gastrointestinaltrakt wird die Geschwindigkeit der


Darmpassage reduziert. Dadurch können bei Arzneimitteln, welche im
enterohepatischen Kreislauf metabolisiert werden, mehrgipfelige
Konzentrationsverläufe entstehen. In diesem Zusammenhang kann die orale
Verabreichung vom Benzodiazepin-Derivat „Lorazepam“ bei älteren Patienten zum
Auftreten von mehreren Spitzenkonzentrationen und zu verlängerter Wirkdauer
führen (14; 15).

10
2.1.1.2 Veränderte Verteilung von Arzneimitteln

Das Verteilungsvolumen eines Arzneimittels errechnet sich aus dem Quotienten


aus applizierter Dosis und Anfangskonzentration. Die Anfangskonzentration ist
gleichzusetzen mit der Plasmakonzentration, welche aus der homogenen
Verteilung eines Arzneistoffes im Körper resultieren würde (18; 19).

Die Veränderung des Verteilungsvolumens von Pharmaka im Alter basiert


hauptsächlich auf drei altersbedingten physiologischen Vorgängen im
menschlichen Organismus:
 Abnahme vom Wassergehalt im Körper um 10 bis 20%.
 Zunahme vom Fettgehalt im Körper um 20 bis 30%.
 Verminderung der Serumalbuminkonzentration um 15 bis 20%. Eine
komplette Reduzierung der Gesamtproteinkonzentration bleibt jedoch aus,
weil die Konzentration an alpha-1-saurem-Glykoprotein mit dem Alter steigt
(15).

In Zusammenhang mit den oben genannten Veränderungen ist im Alter bei


lipophilen Arzneimitteln ein größeres- und bei hydrophilen Medikamenten wie z.B.
Acetylsalicylsäure (ASS), ein kleineres Verteilungsvolumen anzutreffen.
Besonders bei parenteraler Verabreichung von hydrophilen Arzneistoffen kommt
es bei älteren Patienten zu höheren Spitzenkonzentrationen (14).

Bei der Bindung von Medikamenten an Plasmaproteine nimmt das Albumin eine
Sonderstellung ein, weil es besonders für saure Pharmaka eine hohe Affinität
aufweist (17). Aufgrund altersbedingter Verringerung der Albuminkonzentration im
Serum kann es bei Medikamenten mit hoher Albuminbindung zu einer erhöhten
Toxizität kommen. Der Grund dafür ist, dass das Zirkulationsvolumen vom nicht an
Albumin gebundenen, sogenannten freien Bestandteil des verordneten
Arzneimittels, im Blut erhöht wird (15).

Die Abnahme von Muskelgewebe ist eine weitere Besonderheit bei älteren
Patienten. Eine Dosisreduktion von Arzneimitteln, die sich vorwiegend im
Muskelgewebe verteilen, sollte bei geriatrischen Patienten überlegt werden. Ein

11
Beispiel dafür ist der Einsatz vom Digoxin bei älteren Patienten mit
Herzinsuffizienz oder Vorhofflimmern (14).

2.1.1.3 Veränderung des Metabolimus von Arzneimitteln

Die Elimination fettlöslicher Arzneimittel wird hepatisch reguliert. Die


Abbauvorgänge dieser Arzneistoffe werden in zwei Biotransformationsreaktionen
durchgeführt. Diese Reaktionen sind:
 Phase I-Reaktionen: Oxidation, Reduktion, Hydrolyse. Wichtige Enzyme für
Phase I-Reaktionen sind CytochromP450-Enzyme mit Untertypen.
Wichtigste Subtypen sind CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6.
 Phase II-Reaktionen: Konjugation. Konjugierte Arzneistoffe werden biliär
ausgeschieden oder durch Dünndarm absorbiert (Enterohepatischer
Kreislauf) (20).

Im Alter wird die Pumpleistung des Herzens verringert. Damit ist auch eine
Reduzierung der Leberperfusion und eine Abnahme der funktionstüchtigen
Leberzellmasse assoziiert. Jedoch kann man bei älteren Patienten nicht von einer
generalisierten Funktionsstörung der arzneimittelabbauenden CytochromP450-
Enzyme sprechen (15). Altersbedingte Unterschiede der Metabolisierung von
Arzneimitteln können von Mensch zu Mensch variieren (14; 16).

Bestimmte Medikamente werden im Alter nur zögerlich ausgeschieden. Tabelle 1


zeigt einige von diesen Medikamenten mit den jeweiligen Ursachen für eine
verlangsamte Ausscheidung (14).

Medikamente Ursache
Theophylin, Tolbutamid, Diazepam Reduzierte Enzymfunktion
Propanolol, Nifedipin, Verapamil Verminderte Leberperfusion

Tabelle 1 Arzneimittel mit bekannt langsamer Elimination im Alter

Manche Medikamente werden in der Leber so effizient metabolisiert, dass nur ein
kleiner Teil von ihnen den systemischen Kreislauf (Blutweg) erreicht. Dieses
Phänomen wird in der Pharmakologie als „first-pass Effekt“ bezeichnet. Der
12
hepatische First-pass Effekt vermindert die Bioverfügbarkeit eines Arzneistoffes
(Maß für die Verfügbarkeit eines Arzneimittels im systemischen Kreislauf) (17; 20).

Mit zunehmendem Alter wird die hepatische Metabolisierung von Pharmaka


vermindert. Aus diesem Grund kommt es vor allem bei Arzneimitteln mit hohem
„first-pass-Effekt“ zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit. In der Klinik kann eine
Dosisreduzierung von solchen Medikamenten bei geriatrischen Patienten
erforderlich werden. Die bekanntesten dieser Medikamente sind z.B.
Kalziumantagonisten (Verapamil, Nifedipin, Diltiazem) und Beta-Blocker
(Propanolol) (14; 17).

Insgesamt ist die altersbedingte Einschränkung der Leberfunktion nicht die


Hauptursache für die veränderte Pharmakokinetik im Alter. In der Klinik kann
jedoch eine genaue Kontrolle der hepatisch eliminierten Arzneimittel notwendig
werden, weil die Plasmakonzentration von diesen Medikamenten erhöht wird (14).

2.1.1.4 Veränderte Elimination von Arzneimitteln

Die Elimination von Pharmaka wird durch definierte Parameter bestimmt. Der
wichtigste Indikator ist die Clearence (CL). Die Clearence ist eine
pharmakologische Kenngröße, welche sich aus dem Quotienten zwischen
Eliminationsgeschwindigkeit und Plasmakonzentration eines Arzneimittels
errechnen lässt. Die Einheit der Clearance wird in Volumen pro Zeiteinheit
(ml/min) angegeben (17; 20).

In der Klinik gelten altersbedingte Änderungen der renalen Clearence als


wichtigste Aspekte der Pharmakotherapie im Alter. Für eine Reduzierung der
renalen Clearence im Alter sind in erster Linie vier physiologische Vorgänge
verantwortlich. Diese sind:
 Verminderung der Nierendurchblutung um ca. 50%.
 Anstieg des renalen Gefäßwiderstandes.
 Abfall der glomerulären Filtrationsrate um ca. 50%.
 Reduzierung der tubulären Sekretion (17; 21).

13
Zusätzlich zu den oben genannten Besonderheiten verschlechtern folgende
Krankheitsbilder oft die ohnehin im Alter schon eingeschränkte Nierenfunktion
noch zusätzlich (21):
 Glomerulonephritiden
 Systemische Arteriosklerose
 Chronisch erhöhter Blutdruck
 Gestörte Glukosetoleranz/ Diabetes Mellitus
 Kardiovaskuläre Erkrankungen
 Gewichtszunahme
 Lipidstoffwechselstörung
 Zigarettenkonsum

Die Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate sollte normalerweise durch die


Kreatinin-Clearence erfolgen. Jedoch äußert sich die Bestimmung der Kreatinin-
Clearence als eine zeitraubende Methode, weil man dafür die tägliche
Kreatininkonzentration im Urin bewerten soll. Dies ist problematisch, in der Klinik
nicht durchführbar und weist eine hohe Fehlerquote auf. Aus diesem Grund wird
die Serumkonzentration von Kreatinin für die Berechnung der GFR herangezogen
(14; 16).
Abbildung 3 zeigt den Vergleich zwischen verschiedenen Kreatininkonzentrationen
im Alter (22).

Abbildung 3 Urin-, Serumkreatininkonzentration und Kreatininclearance im Alter

14
Die Serumkonzentration des Kreatinins ist bei geriatrischen Patienten mit einer
Nierenfunktionseinschränkung nicht bedeutsam, weil der Serumkreatininwert im
Alter eher stabil bleibt. Eine Reduzierung der GFR kann auch bei normalem
Serumkreatininwert vorkommen. (15; 16).

Die von Cockroft und Gault eingeführte Formel kann einen Bezug zwischen dem
Serumkreatininwert und dem Alter des Patienten wiederspiegeln und wird auch
noch heute bei geriatrischen Patienten eingesetzt um eine Verminderung der GFR
abzuschätzen (14; 23). Diese Formel lautet:

Als Geriater sollte man aber genügend Wissen bezüglich renal eliminierter
Medikamente verfügen. Falls sich eine Nierenfunktionseinschränkung (GFR unter
50 ml/min) bemerkbar macht, soll man über eine Dosisreduzierung nachdenken.
Besonders bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist eine
Dosisänderung ratsam. Ein Beispiel dafür ist die häufigere Anwendung von
Digoxin bei Herzinsuffizienz(HI) bei älteren Patienten. Falls sich bei Patienten mit
HI eine Nephropathie entwickelt, kann der Umstieg von Digoxin auf Digitoxin
sinnvoll sein, da letzteres sowohl über die Niere als auch über die Leber
ausgeschieden wird (15; 16).

2.1.2 Änderungen der Pharmakodynamik im Alter

Die Pharmakodynamik beschäftigt sich mit Wirkungen von Medikamenten auf den
Organismus. Diese Wirkungen werden hauptsächlich durch ihre Bindung an
Rezeptoren ausgelöst. Dadurch kommt es zu einer Aktivierung bzw. Hemmung,
was den therapeutischen Effekt bewirkt (18).

Die altersbedingte Wirkungsmodifikation von Arzneimitteln kann hauptsächlich


durch Funktionsstörung der Rezeptoren entstehen. In diesem Zusammenhang
wird die Menge von Rezeptoren vermindert oder erhöht. In manchen Fällen ist die
Affinität (Maß für die Bindungsstärke von Medikamenten an Rezeptoren)
vermindert (14; 17).
15
Im Gegensatz zur Pharmakokinetik ist es bei geriatrischen Patienten
umständlicher, die pharmakodynamischen Effekte zu beurteilen. Besonders bei
Patienten mit Non-Compliance bleibt die erwünschte Wirkung des verordneten
Medikaments oft aus. Als Beispiel kann man den altersbedingten Funktionsverlust
von ß-Rezeptoren nennen. Normalerweise sollte es dadurch bei der Anwendung
von ß-Blockern zu pharmakodynamischen Veränderungen kommen. Jedoch
wurde in der geriatrischen Klinik ein veränderter Therapieeffekt durch ß-Blocker
noch nicht beobachtet (16).

Tabelle 2 zeigt wichtige pharmakodynamische Veränderungen im Alter (24).

Pharmakodynamik Relevante Wirkung


Arzneimittelgruppen
Verstärkte Reaktion auf Parasympatholytika Harnverhalt
anticholinerge H1-Antagonisten Obstipation
Substanzen Klassische Sehstörungen
Antidepressiva Delir
Neuroleptika mit
anticholinerger Wirkung
Verminderte Reaktion auf Bronchodilatatoren ꜜBronchospasmolyse
ß-adrenerge Substanzen Beta- Blocker ꜜBlutdrucksenkung
Gesteigerte Reaktion Opiate Sedierung
Atemdepression
Gesteigerte Reaktion Benzodiazepine Sedierung
Gangstörung
Dyskinesien
Stürze

Tabelle 2 Altersabhängige pharmakodynamische Veränderungen

Eine wichtige Medikamantengruppe, welche bei geriatrischen Patienten


pharmakodynamische Veränderungen hervorrufen kann, sind die NSAR. Der
Einsatz von NSAR ist bei älteren Patienten aufgrund der eingeschränkten
Nierenfunktion nur zurückhaltend zu empfehlen (16).

16
2.1.3 Medikamentennebenwirkungen im Alter

Die Prävalenz von unerwünschten Arznemittelwirkungen (UAW) ist bei


geriatrischen Patienten erhöht. Die Ursachen dafür sind in erster Linie die Vielzahl
von angewendeten Medikamenten und die oben beschriebenen Modifikationen
der pharmakologischen Parameter. Durch Veränderungen der Pharmakokinetik
und Pharmakodynamik ist der alternde Organismus von UAW stärker betroffen
(14)
Eine im Jahr 2002 von Schneeweiss et. al durchgeführte Studie fand heraus, dass
2,4% aller Krankenhausaufnahmen durch UAW bedingt waren. Diese Zahl galt
jedoch für ältere Patienten. Bei jüngeren Patienten ist die Inizidenzrate für UAW
niedriger ausgefallen (25). Eine aktuelle Studie aus dem Jahr 2008 kam zu dem
Ergebnis, dass 9-13 % aller ambulanten und stationären Aufnahmen in der
Geriatrie durch UAW zustande gekommen sind (26).

Im Alter kommt es gehäuft zu Todesfällen durch Arzneimittelnebenwirkungen oder


Medikamenteninteraktionen. Eine im Jahr 2008 von Wester, Jönnson et. al
durchgeführte Studie hat sich mit der Prävalenz von tödlichen
Arzneimittelnebenwirkungen beschäftigt. Von den 1547 Patienten sind 49 durch
FARD (Fatal Drug Adverse Reactions) gestorben. Dies machte ungefähr 3% der in
der Studie untersuchten Patienten aus. Diese Zahl ist bei hospitalisierten
Patienten um 3% erhöht und betrug 6,4 %. Die Ergebnisse dieser Studie stimmten
mit den allgemeinen Todesursachen in der schwedischen Bevölkerung überein:
Hämorrhagien im Gastrointestinaltrakt(GIT) und Zentralnervensystem(ZNS) waren
als häufigste Ursachen zu nennen. Kardiovaskuläre Störungen sowie Renale
Dysfunktion waren weitere Todesursachen. Bei dieser Studie waren
Antithrombotische Medikamente (hauptsächlich ASS), NSAR und Antidepressiva
(vor allem SSRI) verantwortlich für die Todesfälle. Das Durchschnittsalter lag bei
81 Jahren bei Frauen und bei 83 Jahren bei Männern (27).

Eine weitere Studie wurde im Jahr 2003 von Gurmitz et. al durchgeführt, um die
Inzidenz von UAW bei älteren ambulanten Patienten zu beurteilen. Diese Studie
zeigte, dass die Anwendung von kardiovaskulär wirksamen Medikamenten,

17
NSAR, Antibiotika und Antikoagulantien am häufigsten mit UAW assoziiert war
(28).

Ein regelmäßiges Krankheitsbild bei stationär behandelten geriatrischen Patienten


ist das anticholinerge Syndrom. Durch Verordnung anticholinerger
Substanzgruppen werden bei älteren Patienten zentrale Symptome wie z.B.
kognitive Defizite, Bewusstseinsstörungen und Störungen der zeitlichen und
räumlichen Orientierung ausgelöst. Dadurch sind ältere Patienten für Unfälle und
Stürze anfälliger. Aus diesem Grund soll man als Arzt bei der Verordnung von
anticholinerg wirksamen Medikamenten behutsam vorgehen (14; 16).

Zusätzlich zu den in Tabelle 2 aufgezeigten Arzneimittelgruppen können folgende


Substanzgruppen zum anticholinergen Syndrom führen (14):
 Antiarrhytmika
 Antiemetika
 Anti-Parkinson-Mittel
 Analgetika.

Das Nebenwirkungspotenzial einzelner Arzneimittelgruppen wird im Kapitel 3


detaillierter beschrieben.

2.1.4 Arzneimittelinteraktionen im Alter im kurzen Überblick

Unter der Definition „Interaktionen“ versteht man in der Pharmakologie


unerwünschte reziproke Beeinflussung von Arzneimitteln. Als Konsequenz ergibt
sich meistens ein unerwünschter Therapieeffekt oder eine Überdosierung des
angewendeten Wirkstoffes (29).

Aufgrund der Polymedikation erhöht sich die Gefahr für Interaktionen bei
geriatrischen Patienten. Die Arzneimittelwechselwirkungen resultieren aus
pharmakokinetisch oder –dynamisch verursachten Modifikationen der
Substanzgruppen. Das Erkennen der Arzneimittelinteraktionen bei älteren
Patienten gestaltet sich für den Arzt meistens schwierig. Jedoch ist sie für ein
erfolgreiches Therapiemanagement notwendig. Aus diesem Grund sollte sich der

18
Geriater über mögliche Wechselwirkungen von verschriebenen Arzneimitteln
informieren (14; 18).

Wichtige Beispiele für Wechselwirkungen bei geriatrischen Patienten sind (14; 15;
29):
 Übersedierung: durch Kombination von Neuroleptika mit
Benzodiazepinen oder mit Opiaten.
 Serotoninsyndrom: durch Kombination von SSRI mit MAO-Hemmer.
 Erhöhte Gefahr von Gastrointestinaler Blutung: durch Kombination von
NSAR mit Kortisonpräparaten
 Hämorrhagie: bei Kombination von ASS mit Cumarinderivaten
 Wirkungsverstärkung der Herzglykoside: bei Kombination von Digoxin
mit Diuretika, Kalzium- Antagonisten und K-Kanal-Blocker.
 Hyperkaliämie: bei Kombination von ACE-Hemmern oder Sartanen mit
kaliumsparenden Diuretika.
 Ödeme und Verminderung der diuretischen Wirkung: durch Kombination
von NSAR mit Diuretika
 Rhabdomyolyse: bei Kombination von Statinen mit Ciclosporin

Die oben erwähnten altersbedingten Wechselwirkungen können noch viel


ausführlicher beschrieben werden. Jedoch wird dieser spezifische Themenbereich
im Rahmen einer anderen Diplomarbeit unter der Anleitung von Univ. Prof. i.R.
Mag. Pharm. Dr. phil. Eckhard Beubler genauer behandelt.

19
3 Die fünf wichtigsten Arzneimittelgruppen im Alter

Bei der Auswahl von wichtigsten Arzneimittelgruppen bei älteren Patienten galten
als Bezugspunkte: die Studie von Wester et. al im Jahr 2008, die persönliche
Empfehlung von Univ. Prof. Beubler und die Daten aus dem
Arzneiverordnungsreport 2006 von Schwabe U. et. al. Es wurden hauptsächlich
diejenige Arzneimittelgruppen ausgesucht, welche bei der medikamentösen
Therapie von geriatrischen Patienten eine große Rolle spielen.

3.1 Acetylsalicylsäure (ASS)

Die ASS macht einen erheblichen Teil der Verordnungen bei geriatrischen
Patienten aus. Aus diesem Grund wird sie im Rahmen dieser Diplomarbeit nicht,
wie üblich, zu den NSAR zugeordnet sondern einzeln beschrieben. Nach Daten
der Antithrombotic Trialists´ Collaboration ist der therapeutische Effekt von ASS
als eine prophylaktische Maßnahme bei Myokardinfarkten und Schlaganfällen
erwiesen (30).

3.1.1 Wirkmechanismus und Anwendung

Die ASS (Aspirin, Thrombo-ASS) inaktiviert die Cycloxygenasen (COX 1, COX 2)


irreversibel. Dies geschieht dadurch, dass ein Essigsäurerest von ASS sich an
den Serinbaustein von COX bindet. Dadurch ist das für die Bildung von
ThromboxanA2 (ein Prostaglandin, welches von Thrombozyten für Blutgerinnung
exprimiert wird) benötigte COX-Enzym unwirksam. Weil die Thrombozyten kernlos
sind, können sie über mehrere Tage keine Proteinbiosynthese mehr durchführen.
Damit dient ASS schon in geringer Dosierung (100 mg/die) als
Thrombozytenaggregationshemmer. Die Affinität von ASS zum COX1-Enzym
ist viel höher als die zu COX2 (31).

Durch Hemmung der Prostaglandinaktivierung wirkt ASS in Dosen bis zu 500 mg


als Analgetikum und Antipyretikum. Die entzündungshemmende Wirkung der
ASS kommt erst bei höheren Dosen (3-5 g/die) zustande. Jedoch wird ASS
heutzutage nicht mehr als Antiphlogistikum eingesetzt, weil bei Applikation von
höheren ASS-Dosen eine geringe therapeutische Breite beobachtet wird (31; 32).

20
3.1.2 Pharmakokinetik

Die ASS wird nach oraler Verabreichung im Magen und im restlichen


Gastrointestinaltrakt fast vollständig resorbiert. Dies erklärt auch die hohe
Nebenwirkungsrate der ASS im GIT. Der Acetylrest wird schon während der
Magen-Darm-Passage abgespalten, die restliche Salicylsäure wirkt auch
schmerzstillend. Salicylsäure wird dann in der Leber hydrolysiert und an
Glucuronsäure gebunden. Die Plasmahalbwertszeit hängt von der verabreichten
Dosis ab. Bei höheren Dosen bis zu 1000 mg kann die Plasmahalbwertszeit bis zu
5-6 Stunden dauern. Die Elimination von ASS-Spaltprodukten findet hauptsächlich
über die Niere statt (32) (33).

3.1.3 Indikation und Dosierung

Die Indikationsstellen und Dosierung der ASS erfolgt wie unten:


 Sekundärprophylaxe von Myokardinfarkt und Schlaganfall: Die
Erhaltungsdosis bei geriatrischen Patienten mit Herzinfarkt beträgt 100
mg/die. Bei älteren Patienten kann die Dosis bei einem akuten
Koronarsyndrom (STEMI oder NSTEMI) bis zu 500 mg/die gesteigert
werden. Jedoch ist dann eine Kombination mit anderen
Antikoagulantien, wie z.B. unfraktioniertem Heparin nicht ratsam, weil es
dadurch zu Blutungen kommen kann (34).
 Vorhofflimmern: bei Patienten über 75 Jahre ist die ASS-Gabe bis 325
mg/d etabliert, falls es Kontraindikationen für Vitamin-K-Antagonisten
gibt (34).
 Spannungskopfschmerz oder Migräne: Als akute Schmerzbehandlung
kann die ASS eingenommen werden. Für die Daueranwendung ist sie
jedoch aufgrund eines ungünstigen Nebenwirkungsprofils nicht geeignet
(34).
 Kolorektalkarzinome und Alzheimer: Der therapeutische Nutzen ist bis
jetzt noch nicht bewiesen. Die Ergebnisse von klinischen Studien sind
abzuwarten (33).

21
3.1.4 Nebenwirkungen und Interaktionen

Die akuten Nebenwirkungen der ASS können durch Dosisreduktion oder


Therapieabbruch vermieden werden. Schwerwiegender sind die Nebenwirkungen
bei einer Langzeittherapie mit antirheumatisch wirksamer Dosissteigerung. Es
kommt vor allem zu Symptomen im ZNS-System, wie z.B. Schwindel,
Schwerhörigkeit, Ohrensausen, Benommenheit (35).

Die wichtigste Nebenwirkung der ASS ist die Schädigung der


Magenschleimhaut, welche durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese
entsteht. Dadurch kommt es zu Mikroblutungen im Magen und Dünndarm. Durch
zusätzliche Aktivitätsminderung der Thrombozyten verlängert sich die
Blutungszeit. Eine Magenblutung ist unter ASS-Therapie häufiger anzutreffen als
unter NSAR-Behandlung. Falls es unter ASS-Therapie zu einer Magenblutung
kommt, ist die Therapieumstellung auf ADP-Antagonist (Clopidogrel) als
Antikoagulans zu überlegen (31; 32).Weitere Nebenwirkungen der ASS sind:
 Verschlechterung der Nierenfunktion: gilt besonders für ältere Patienten
mit Herzinsuffizienz. Die renale Durchblutung kann bei hohen ASS-
Dosen aufgrund der Hemmung der Prostaglandinsynthese vermindert
werden (31).
 ASS-bedingte Überempfindlichkeitsreaktion mit der Folge von
Asthmaanfällen: Allergiker sind besonders gefährdet. Ursache ist die
verstärkte Leukotrienbildung durch ASS-Einnahme (31).
 Vergiftung: Erstes Zeichen einer ASS-Vergiftung ist die Hyperventilation.
Zusätzliche Symptome sind Schwitzen, Atemdepression und
Hyperthermie. Infolge der Hyperventilation kommt eine respiratorische
Alkalose zustande, welche später durch Bildung von Milch- und
Essigsäure in eine metabolische Azidose übergeht. Als
Therapiemaßnahme soll man das Säure-Basen-Gleichgewicht wieder
aufbauen (35).
Bei Herzinfarktprophylaxe soll man die simultane Verabreichung von ASS mit
Ibuprofen (NSAR) vermeiden, weil Ibuprofen auch als COX1-Hemmer dient
und damit die antikoagulative Wirkung von ASS verhindern kann. Die
Anwendung vom Kombinationspräparat Aggrenox (20 mg ASS mit 200 mg

22
Dipyridamol) ist nach ESPS2-Studie bei der Sekundärprpophylaxe von
Schlaganfall wirksam (34; 35).

3.1.5 Kontraindikationen

Wichtigste Kontraindikationen sind (31; 32):


 Gastritis
 Ulcus ventriculi oder duodeni
 Blutungsneigungen (Kombinierte Einnahme mit Vitamin K-Antagonisten)
 Bei Schwangeren im 3. Trimenon: Durch Hemmung der
Prostaglandinsynthese kann der Ductus arteriosus Botalli früher als
erwartet verschlossen werden, was zu einer Störung des fetalen
Blutkreislaufs führt.
 Auch bei Patienten mit Nephropathien soll die ASS-Einnahme nicht
erfolgen.

3.2 Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Die NSAR zählen zu den meist verordneten Arzneimittelgruppen in der Geriatrie.


Sie werden im Rahmen der stationären und ambulanten Behandlung von älteren
Patienten sehr häufig eingesetzt. In der Geriatrie finden sie häufig Anwendung bei
der medikamentösen Therapie von Muskelschmerzen, Arthrose und chronischer
Polyarthritis. Eine von Lapane et. al im Jahr 2001 durchgeführte Studie kam zu
dem Ergebnis dass 10% von geriatrischen Patienten während des stationären
Aufenthalts mit NSAR behandelt wurden (34; 36).

3.2.1 Wirkmechanismus und Anwendung

Durch Inaktivierung der COX1 und COX2- Enzyme hemmen die NSAR die
Transformation der Arachidonsäure in Prostaglandine. Damit wirken sie in erster
Linie antiinflammatorisch, analgetisch und antipyretisch (33).

Die COX1-Enyzme katalysieren die Bildung von Prostaglandinen im Magen, in


den Blutplättchen und in der Niere. Somit bewirken sie gastrische Zytoprotektion,
Thrombozytenaggregation und spielen eine Rolle bei der Autoregulation des
renalen Blutflusses. Die COX2-Enzyme werden bei der Entzündungsreaktion

23
durch Zytokine, z.B. IL-1, aktiviert. Man kann behaupten, dass die
entzündungshemmende, schmerzstillende und fiebersenkende Wirkung von
NSAR hauptsächlich auf der Inhibiton der COX2-Enyzme basiert (33; 35).

3.2.2 Pharmakokinetik und Klassifikation

Die NSAR werden schnell und effektiv resorbiert. Die Eliminationshalbwertszeiten


unterscheiden sich zwischen den einzelnen Wirkstoffen (35). Aufgrund
unterschiedlicher Wirkungen sind die NSAR in zwei Klassen eingeteilt. Diese sind
 Nicht-selektive NSAR: Ibuprofen, Diclofenac, Indometacin, Piroxicam
und Naproxen. Sie hemmen beide COX-Enyzme. Jedoch werden
COX1-Enzyme mit einer stärkeren Hemmpotenzial inaktiviert als COX2-
Enyzme.
 Selektive Inhibitoren der COX2-Enyzme: Coxibe (Celecoxib,
Parecoxib, Etoricoxib) und Meloxicam. Verglichen mit nicht-selektiven
NSAR sind sie durch eine verminderte Nebenwirkungsrate im Magen
und verlängerte Plasmahalbwertszeit gekennzeichnet (32).

3.2.3 Indikationen und Dosierung

Um eine entzündungshemmende Wirkung zu erreichen muss Ibuprofen höher


dosiert werden als bei einer analgetischen Therapie. Die Dosierung kann bis zu
1,6g/die gesteigert werden. Die Anwendung von Diclofenac bei chronischer
Polyarthritis erfolgt in 50-100 mg Dosen. Eine i.v. Gabe von Diclofenac ist
aufgrund der Gefahr eines Kreislaufschocks zu vermeiden. Um keine
Magenblutung zu verursachen, kann man die kombinierte Gabe von Diclofenac
mit dem PGI-Analogon Misoprostol überlegen. Im Vergleich zu Diclofenac wird
Indometacin seltener angewendet. Die antiphlogistische Dosierung von
Indometacin beträgt 0,5-3 mg/L (32).

COX2-selektive NSAR werden hauptsächlich bei akuten Schmerzen und


rheumatischen Beschwerden bei Gelenkserkrankungen verabreicht. Die
Dosierung des bekanntesten selektiven COX2-Inhibitors Celecoxib beträgt
zwischen 100-200 mg/die. Allgemein werden die NSAR auch bei Migräne, Fieber
Kopf- und Zahnschmerzen verordnet (32; 35).

24
3.2.4 Nebenwirkungen und Interaktionen

Man hat längere Zeit angenommen, dass die UAW von NSAR nur durch
Hemmung der COX1-Enzyme entstehen. Seit dem Einsatz von COX2-selektiven-
NSAR ist jedoch klar, dass die NSAR bedingte UAW auch durch Inaktivierung der
COX2-Enzyme zustande kommen: COX2-Enzyme werden in Niere, Magen und
ZNS gebildet und die Hemmung dieser Enzymen führt zu bestimmten UAW (32;
35). Die wichtigsten UAW beim NSAR-Einsatz sind (33; 35)
 Gastrische Irritation: Erosionen, Ulzerationen und Blutungen im GIT. Ein
Beispiel ist die im Jahr 2005 von Hippisley et. al durchgeführte Studie,
welche eine erhöhte Prävalenz von NSAR-bedingten gastrointestinalen
UAW bei geriatrischen Patienten zeigte (37).
 Reduzierung des renalen Blutflusses: Wasser- u. Natriumretention.
Daraus können Ödeme und Hypertonie resultieren. Die Analgetika-
assoziierte Nephropathie ist mit der Verminderung der renalen
Durchblutung verbunden.
 Erhöhte Prävalenz von Herzinfarkt durch Einnahme von selektiven
Inhibitoren der COX2-Enzyme, weil diese die Wahrscheinlichkeit für
thromboembolische Komplikationen erhöhen.
 ZNS-Symptome: Schwindel, Müdigkeit, Depression.
 Asthmaanfälle durch vermehrte Bildung von Leukotrienen.
Kortisonpräparate haben eine schädigende Wirkung auf den Heilungsprozess von
NSAR-bedingten Blutungen und Ulzerationen im GIT. Glukokortikoide hemmen
die COX2-Enzyme, welche bei der Heilung von Ulzerationen eine wichtige Rolle
spielen (35). Weitere Interaktionen von NSAR mit anderen Arzneimitteln oder
Arzneimittelgruppen sind von Tabelle 3 abzuleiten (38).
Interaktion mit Wechselwirkungen
ASS Wirkungsverminderung durch NSAR
5-HT3-Antagonisten Analgetische Wirkung von NSAR ↓
Coumarin-Derivaten Gerinnungshemmung ↑,Blutungen
ACE-Hemmer Antihypertensiver Effekt durch NSAR ↓
Orale Antidiabetika BZ-senkende Wirkung ↓
SSRI Prävalenz von gastrointestinalen NW ↑
Diuretika Diuretische Effekt durch NSAR ↓

Tabelle 3 Wichtigste NSAR-Interaktionen mit anderen Arzneimittelgruppen


25
3.2.5 Kontraindikationen

Die Einnahme von NSAR ist bei Patienten mit einem bestehenden Magenulkus
kontraindiziert. Auch den Patienten mit erhöhter Blutungsneigung darf man keine
NSAR verordnen. Eine Besonderheit ist die gleichzeitige Anwendung von
Ibuprofen mit ASS, welche sich bei Patienten mit Herzinfarkt als ungünstig
erwiesen hat. Die Beseitigung oder Verminderung der kardioprotektiven ASS-
Wirkung durch Ibuprofen wurde in der von MacDonald T. M. et. al durchgeführten
Studie im Jahr 2003 nachgewiesen (38) (39). NSAR sind ebenfalls kontraindiziert
bei Patienten mit Asthma und bei Schwangeren im 3. Trimenon (35).

3.3 ACE-Hemmer

Die ACE-Hemmer finden in der Geriatrie eine breite therapeutische Anwendung.


In Deutschland ist die Verordnungsrate von ACE-Hemmern von 1995 bis 2005 um
400% gestiegen. Im Jahr 2005 wurden in Deutschland 12 Millionen Patienten mit
Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) behandelt. Somit
gehören die ACE-Hemmer zu den meist verordneten Arzneimittelgruppen in
Deutschland und in Europa (40).

3.3.1 Wirkmechanismus und Anwendung

Angiotensin I entsteht durch Abspaltung von Angiotensinogen durch Renin.


Angiotensin I wird durch Angiotensin Converting Enzym (ACE) zum Angiotensin II
transformiert. ACE-Hemmer verhindern die Katalysierung von Angiotensin I zum
Angiotensin II. Weiterhin blockieren sie den Abbau von Bradykinin und fördern
damit seine gefäßerweiternde Wirkung (31; 40). Angiotensin II führt zu bestimmten
physiologischen Wirkungen in einzelnen Organsystemen. Diese sind (32; 35):
 Gefäßsystem: Kontraktion, Periphere Gefäßwiderstand wird erhöht; d.h. der
Blutdruck steigt.
 Niere: RBF vermindert, GFR gesteigert, Na-Rückresorption gesteigert.
 Nebenniere: vermehrte Aldosteronsynthese und Adrenalinfreisetzung.
 Sympathikus: erhöhte Noradrenalinfreisetzung.
 Hypophysenhinterlappen: Antidiuretisches Hormon (ADH) erhöht
freigesetzt.

26
Die oben genannten Wirkungen von Angiotensin II führen vor allem zu einer
Erhöhung des Blutdruckes. Aus diesem Grund ist die Behandlung des
Hypertonus die wichtigste Indikationsstellung für Anwendung von ACE-Inhibitoren

3.3.2 Pharmakokinetik und Wirkstoffe

Captopril ist der einzige ACE-Hemmer mit einer Sulfhydrylgruppe und wurde als
erster ACE-Hemmer eingesetzt. Captopril und Lisinopril wirken selbst als
Inhibitoren der ACE-Enzyme. Die anderen ACE-Hemmer sind in ihrer
Ursprungsform keine Wirkstoffe und werden vor ihrem Wirkungseintritt in der
Leber hydrolysiert. Außer Lisinopril werden andere ACE-Inhibitoren schnell und
effektiv resorbiert. Die Wirkdauer von Ramipril ist mit 24-48 Stunden am längsten.
Im Gegensatz dazu wirkt Captopril bis maximal 12 Stunden (32).

ACE-Hemmer werden hauptsächlich renal eliminiert (32).

3.3.3 Indikation und Dosierung

ACE-Hemmer sind Mittel der ersten Wahl bei Therapie des erhöhten Blutdruckes.
Die Reduzierung der Vasokonstriktion und der Aldosteronsynthese sind die
wichtigsten Faktoren bei Therapie der Hypertonie. Die Hemmung des Bradykinin-
Abbaus trägt auch zur antihypertensiven Therapie bei, weil dadurch die
vasodilatatorisch wirksame Wirkstoffe NO und PGI2 vermehrt aus Endothelzellen
ausgeschüttet werden (32). Die Dosierung bei antihypertensiver Therapie beträgt
bei Captopril 12,5-75 mg/die, bei Ramipril 2,5-10 mg/die, bei Enalapril 5-20 mg/die
und bei Lisinopril 10-20 mg/die (35).

Die Anwendung von ACE-Hemmern gehört mittlerweile zur Standardtherapie bei


Herzinsuffizienz. Die ACE-Hemmer wirken prognoseverbessernd, indem sie die
Verdickung des Herzmuskels verhindern. Außerdem vermindern sie den TPR,
wodurch die Kontraktilität des Myokards gesteigert wird. Damit nimmt das HZV zu.
Bei der Therapie von Herzinsuffizienz sind ACE-Hemmer ab NYHA-Stadium I
indiziert. Kommt es zu Nebenwirkungen, ist der Therapieumstieg auf AT1-Blocker
zu empfehlen. Im Vergleich zur Behandlung einer Hypertonie ist der
Therapiebeginn bei Herzinsuffizienz mit niedriger Dosierung zu gestalten (31; 41).

27
ACE-Hemmer werden auch nach Herzinfarkt verordnet und spielen als
prophylaktische Therapiemaßnahme in der Kardiologie und Geriatrie eine wichtige
Rolle. Die im Jahr 2000 durchgeführten Vergleichsstudien ergaben, dass unter der
Gabe eines ACE-Hemmers die Prävalenz von kardiovaskulärer Dysregulation
seltener auftrat als unter Placebogabe (42).Weitere Indikationen für ACE-
Inhibitoren sind (33):
 Diabetische Nephropathie
 Erhöhtes Risiko einer ischämischen Herzkrankheit.

3.3.4 Nebenwirkungen und Interaktionen

Eine Überdosierung von ACE-Inhibitoren kann zu starker Reduzierung des


Blutdruckes führen. Die Kombinationstherapie mit anderen Antihypertensiva soll
durch den Arzt regelmäßig überwacht werden. Als häufigste Nebenwirkung äußert
sich der Hustenreiz, welcher ungefähr bei 5% aller Patienten vorkommt. Die
Ursache dafür ist die Inaktivierung von Bradykinin-Abbau in den Bronchien. Aus
gleichem Grund kann sich auch ein angioneurotisches Ödem entwickeln. Weitere
UAW sind Leukopenie, allergische Hautreaktionen, Proteinurie und
Geschmacksstörungen, welche jedoch nur in ganz seltenen Fällen auftreten (31).

Die Kombination von ACE-Inhibitoren mit Kaliumpräparaten oder kaliumsparenden


Diuretika (Amilorid, Triamteren) führt in der Regel zu einer Hyperkaliämie. Falls sie
mit NSAR (Prostaglandinsynthesehemmer) gleichzeitig eingesetzt werden, wird
der antihypertensive Effekt von ACE-Hemmern reduziert. Hypoglykämie ist eine
seltene Wechselwirkung, welche bei gleichzeitiger Gabe mit Insulin oder oralen
Antidiabetika auftreten kann (41).

3.3.5 Kontraindikationen

Bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose sind ACE-Hemmer


streng kontraindiziert. Angiotensin II wirkt vasokonstriktorisch auf efferente
Arteriolen und ist damit wichtig für die Aufrechterhaltung der GFR in betroffenen
Nieren. Deswegen ist die medikamentöse Therapie mit ACE-Hemmern bei
fortgeschrittener NINS nicht zugelassen. Außerdem dürfen ACE-Inhibitoren bei

28
nierentransplantierten Patienten und bei Patienten mit einer Einzelniere nicht
eingesetzt werden (32; 41).

3.4 Statine

Statine machen ungefähr 92% aller verordneten lipidsenkenden Arzneimittel aus


und werden in der klinischen Routine zur Therapie von Lipidstoffwechselstörungen
eingesetzt. Wichtiger ist jedoch die Anwendung von Statinen zur Senkung der
Risikofaktoren bei kardiovaskulären Krankheiten. Mehrere Studien haben die
Korrelation zwischen der Cholesterinsenkung und der Reduzierung von koronaren
Todesfällen erwiesen. Als erstes wurde im Jahr 1997 von einer signifikanten
Risikoreduktion um 30% für koronare Todesfälle durch 5 jährige Simvastatin-
Anwendung berichtet. Diese Studie von Scandinavian Simvastatin Survival
Studygroup wurde bei 4444 Patienten mit koronaren Erkrankungen durchgeführt.
Das Patientenkollektiv bei dieser Studie war nicht älter als 75 Jahre (43; 44). Eine
andere relevante Studie ist die im Jahr 2002 durchgeführte PROSPER-Studie, an
welcher 5804 Patienten teilnahmen. Die Patienten waren zwischen 70-82 Jahre alt
und wiesen kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie z.B. D.M., Bluthochdruck oder
eine bekannte KHK, auf. Über 3 Jahre lang wurde den Patienten 40 mg/d
Pravastatin oder Placebo verabreicht. Als Ergebnis kam heraus, dass bei
Patienten mit Pravastatin-Einnahme, die Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle um
20 % geringer war als in der Placebogruppe (45).

3.4.1 Wirkmechanismus und Anwendung

Das Schlüsselenzym bei der Cholesterin-Synthese ist die HMG-CoA-Reduktase,


welche die Transformation der 3-Hydroxyl-3-methyl-Glutarsäure (HMG-CoA) in
Mevalonsäure katalysiert. Alle Statine besitzen die Fähigkeit, HMG-CoA-
Reduktase zu hemmen und haben eine ähnliche molekulare Komponente wie die
von HMG-CoA. Das Enzym selbst wird zu einem großen Teil in Leber gebildet.
Kommt es zur Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, wird die
Cholesterinsynthese vermindert. Dies führt zu vermehrter Produktion von LDL-
Rezeptoren, welche mit einer erhöhten Intensität LDL-Cholesterin aus dem Blut

29
aufnehmen. Als Folge davon werden LDL-Moleküle schneller ausgeschieden und
ihre Neusynthese wird reduziert (31; 32; 35). Schließlich kommt es zur (32; 33):
 Verminderung des Gesamt- und LDL-Cholesterins im Plasma um 40-50%
 Senkung der Triglycerid-Konzentration im Blut um 25%
 Geringgradige Erhöhung der HDL-Konzentration
Manche Effekte von Statinen hängen mit der Inaktivierung der HMG-CoA-
Reduktase nicht zusammen. Diese Wirkungen werden als pleiotrope Effekte
bezeichnet. Die vermehrte Synthese von NO, antithrombotische Effekte, eine
therapeutische Wirkung bei Alzheimer, Stabilisierung der atherosklerösen Plaques
und Immunsuppression werden den pleiotropen Effekten der Statine zugeordnet
(33).

3.4.2 Pharmakokinetik und Wirkstoffe

Statine werden nach oraler Applikation schnell und diskontinuierlich resorbiert. Die
Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen ist variabel. In der Regel liegen die zwei Statine,
Lovastatin und Simvastatin, in inaktivierter Form vor und werden in der Leber zur
Hydroxysäure transformiert, damit sie die erwünschte Wirkung auslösen können.
Sie werden dann über die Gallenflüssigkeit eliminiert. Atorvastatin hat mit 14
Stunden die längste Halbwertszeit unter allen Statinen. Mit Lovastatin und
Simvastatin gehört sie zur lipophilen Gruppe der Statine. Pravastatin und
Fluvastatin liegen schon in aktiver Form vor. Daher ist ihre Konzentration in der
Leber geringer als Lovastatin-Konzentration. Sie reichern sich eher in
extrahepatischen Zellverbänden an. Außer bei Fluvastatin und Rosuvastatin findet
die Metabolisierung der Statine über CYP3A4-Enzyme statt (31; 32).

3.4.3 Indikation und Dosierung

Der Einsatz der Statine ist mit der Prävalenz kardiovaskulärer Risikofaktoren
verbunden. Besonders bei geriatrischen Patienten soll man vor einer
medikamentösen Therapie mit Statinen ein Nutzen-Risiko-Verhältnis erwägen,
weil die LDL- und HDL-Zielwerte bei älteren Patienten mit unterschiedlichen
Risikofaktoren voneinander abweichen. Bluthochdruck, Rauchen, erhöhter
LDL/HDL-Quotient und positive Familienanmnese für KHK sind bekannte

30
Risikofaktoren. Die Empfehlungen zur Statintherapie bei älteren Patienten sind
nach Döser et. al vom Jahr 2004 definiert (46).

Statine sind vor allem bei primärer Hypercholesterinämie indiziert. Die Anwendung
der Statine bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ist jedoch nicht zu
empfehlen, weil bei dieser genetischen Erkrankung keine intakten LDL-
Rezeptoren produziert werden (31). Aufgrund positiver Datenlage im Rahmen
großflächiger Studien ist die Anwendung der Statine bei Sekundärprävention von
Myokardinfakt und Schlaganfall eine Standardtherapie geworden. Patienten,
welche eine Angina-Pectoris oder TIA erlitten haben, werden auf der Klinik meist
mit Statinen behandelt. Es wird jedoch vorausgesetzt, dass diese Wirkungen nicht
durch Inhibierung des HMG-CoA-Enzyms, sondern durch pleitrope Effekte der
Statine entstehen (31; 33). Die Dosierung der Statine beträgt bei Pravastatin 10-
40 mg/die und bei allen anderen Medikamenten 10-80 mg/die (35).

3.4.4 Nebenwirkungen und Interaktionen

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer werden in der Regel von Patienten gut vertragen.


Die Nebenwirkungsrate ist sehr gering. Gastrointestinale Beschwerden,
Kopfschmerzen, allergische Reaktionen und Müdigkeit sind eher keine
ausgeprägten Nebenwirkungen der Statin-Therapie (35). Die Erhöhung von
Transaminasen und CK-Werten können auf Störung der Leberfunktion und der
Skelettmuskulatur deuten. Eine äußerst seltene NW ist die Rhabdomyolyse. Im
Extremfall kann es durch erhöhte Myoglobinausscheidung zu einem Akuten
Nierenversagen (ANV) kommen. Aus diesem Grund wurde das Präparat
Cerivastatin im Jahr 2001 vom Markt genommen. Ganz selten wurde auch eine
Linsentrübung unter Statin-Einnahme berichtet. Aus diesem Grund sind Kontrollen
beim Augenarzt während der Statin-Einnahme zu empfehlen (32).

Statine werden durch CYP3A4-Enzyme verstoffwechselt. Die meisten


Wechselwirkungen entstehen erst dann, wenn mit Statin-Einnahme gleichzeitig
Medikamente eingesetzt werden, welche CYP3A4-Enzyme hemmen. Diese
Medikamente sind Ciclosporin, Azol-Antimykotika, Makrolidantibiotika, Kalzium-
Antagonisten, Clopidogrel und Fibrate. Durch Kombination mit diesen
Medikamenten kann die Plasmakonzentration der Statine gesteigert werden. Aus

31
diesem Grund werden Patienten für Myalgien und Rhabdomyolyse anfälliger.
Weiters können Statine gerinnungshemmende Wirkung von Vitamin-K-
Antagonisten verstärken (32; 38).

3.4.5 Kontraindikationen
Erkrankungen der Leber und Niere sind relative Kontraindikationen für eine Statin-
Einnahme. Als Arzt soll man Statine nicht mit Fibraten kombinieren, weil dadurch
das Risiko für Rhabdomyolyse erhöht wird. Absolute Gegenanzeigen sind
Schwangerschaft und Stillzeit (41).

3.5 SSRI (Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren)

Das Auftreten von Depressionen bei älteren Patienten gehört zum klinischen
Alltag. Verglichen mit jüngeren Patienten sind Depressionen bei geriatrischen
Patienten häufig mit kognitiver Leistungsverminderung assoziiert. Zusätzlich dazu
kommt, dass ältere Patienten häufiger verneinen, dass sie an Depression erkrankt
sind und vom Arzt nur die Therapie organisch-bedingter Krankheiten erwarten.
Dies führt nicht selten zu einer verspäteten Diagnose „Depression“ bei
geriatrischen Patienten. (34)

Depression gilt als wichtigste Ursache für einen Suizid, welcher bei älteren
Menschen doppelt so oft vorkommt wie bei Erwachsenen. Der Zusammenhang
zwischen Depression und erhöhter Suizidrate bei älteren Menschen ist bis dato
noch nicht bewiesen worden (34). Eine diesbezüglich im Jahr 2009 von Hawton et.
al durchgeführte Studie berichtete, dass drei Viertel der älteren Menschen, welche
einen Suizid begangen haben, kurz davor zu ihrem Hausarzt gingen. Man nimmt
an, dass viele dieser Patienten an einer nicht diagnostizierten Depression erkrankt
waren (47). Dies unterstreicht die Wichtigkeit einer frühen Diagnose und der
therapeutischen Prävention der Depression bei älteren Patienten.

Unterschiedliche Arzneimittel, virale Infektionskrankheiten, Neoplasien,


neurodegenerative und endokrinologische Störungen gelten als wichtige Gründe
für die Entstehung von Depressionen. Bezogen auf ältere Patienten kommen
Unterernährung, Vitamin-B12-Mangel, zerebraler Insult und Hypothyreose dazu.
Die Pharmakotherapie gilt als wichtigste Therapiemaßnahme bei älteren

32
depressiven Patienten. Jedoch erfordert die medikamentöse Therapie der
Depression bei diesen Menschen eine strenge Indikationsstellung. Somit ist eine
medikamentöse antidepressive Therapie bei leichter Depression nicht angezeigt
(34).
Der günstige therapeutische Effekt durch SSRI ist schon bewiesen. Aufgrund der
Abwesenheit vegetativer und kardiovaskulärer Nebenwirkungen (ausgelöst durch
trizyklische Antidepressiva) werden SSRI bei der Therapie der Depression von
geriatrischen Patienten am häufigsten eingesetzt (34; 35).

3.5.1 Wirkmechanismus und Anwendung

Durch Mangel von zwei Neurotransmittern im ZNS kommt die Entstehung von
Depressionen zustande. Diese Neurotransmitter sind Noradrenalin und Serotonin
(31; 32).
Zu den Antidepressiva gehören Substanzen, welche durch eine
Konzentrationssteigerung von Botenstoffen im präsynaptischen Spalt wirken. Sie
sind in erster Linie stimmungshebend und psychomotorisch aktivierend. SSRI
wirken über selektive Hemmung der Wiederaufnahme (Reuptake) von Serotonin in
das präsynaptische Neuron. Dadurch nimmt der Serotoninspiegel im synaptischen
Spalt zu, was zu verminderter Dichte von prä- und postsynaptischer Rezeptoren
führt. Der Organismus reagiert dann mit reduzierter Empfindlichkeit auf 5HT1-
Rezeptoren. Es dauert zwei bis drei Wochen, bis die Wirkung von SSRI eintritt
(32; 35).

3.5.2 Pharmakokinetik und Wirkstoffe

SSRI werden nach der Applikation effizient absorbiert. Die meisten Wirkstoffe
(Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin) haben Halbwertszeiten zwischen 15-26
Stunden. Citalopram hat eine HWZ von 37 Stunden. Fluoxetin weist mit 96
Stunden die längste HWZ auf und ist heutzutage als Antideppressiva weltweit am
meisten verschrieben. Im Hinblick auf älteren Patienten werden Citalopram und
Sertralin am öftesten angewendet (33; 34; 35).

SSRI werden hauptsächlich renal eliminiert (33).

33
3.5.3 Indikation und Dosierung

Nach derzeitigem Wissenstand werden SSRI als Mittel der Wahl bei Therapie der
„Major-Depression“ eingesetzt. Auch bei Therapie von leichten depressiven
Phasen kann der Einsatz von SSRI überlegt werden. Bei Patienten mit agitiert-
depressiven Krankheiten ist der Einsatz von SSRI nicht sinnvoll, weil sie nicht
beruhigend wirken. SSRI finden auch therapeutische Anwendung bei Zwangs- und
Angststörungen (32; 34). Die Dosierungsmenge unter den SSRI kann sich
variieren. Am höchsten wird Fluvoxamin mit einer Dosierungsmenge von 100-300
mg/die eingesetzt. Die mittlere Tagesdosis beträgt bei (35):
 Citalopram: 20 mg
 Escitalopram: 10 mg
 Fluoxetin: 20-60 mg
 Sertralin: 50 mg

3.5.4 Nebenwirkungen und Interaktionen

Das im Vergleich zu den trizyklischen Antidepressiva günstigere


Nebenwirkungsprofil ist die eigentliche Ursache für das breite Einsatzspektrum
von SSRI. Sie zeigen keine Wirkung an adrenergen und cholinergen Rezeptoren.
Dadurch fehlen unter SSRI-Einnahme anticholinerge und kardiovaskuläre UAW
(33).
Außerdem liegt die Gefahr einer akuten Toxizität (vor allem der Kardiotoxizität) viel
niedriger als bei Einnahme von MAO-Hemmern. Was bedeutet, dass das Risiko
einer Überdosierung durch SSRI sehr niedrig ist. Die Kombination von SSRI mit
MAO-Hemmern kann zur Entwicklung eines „Serotonin-Syndroms“ führen und ist
deshalb kontraindiziert. Das Serotonin-Syndrom ist eine schwerwiegende
Komplikation, welche durch Tremor und Hyperthermie gekennzeichnet ist. Ein
„Serotonin-Syndrom“ kann auch durch eine Kombinationstherapie mit Lithium und
Opiaten bedingt sein (33; 38)

Unter SSRI-Therapie kommt es öfters zu gastrointestinalen Nebenwirkungen. Die


von Walraven et. al im Jahr 2001 durchgeführte Studie hat von einer vermehrten
gastrointestinalen Blutung unter SSRI-Einnahme bei geriatrischen Patienten
berichtet (48). Zusätzlich können auch Übelkeit und Erbrechen vorkommen. Diese

34
Wirkungen sind durch eine Erhöhung von Serotoninkonzentration im GIT zu
erklären. Schlafstörungen, Schwitzen und Schwindel können unter SSRI-
Einnahme auftreten. Sexuelle Funktionsstörungen gehören ebenfalls zum
Nebenwirkungsspektrum von SSRI (32; 38).

Des Weiteren hemmen SSRI die Aufnahme von Serotonin in die Thrombozyten.
Dieser Effekt führt zu verminderter Thrombozytenaggregation. Daher soll man
SSRI möglichst selten mit NSAR und Coumarinderivaten kombinieren (31).

3.5.5 Kontraindikationen

Die Einnahme von SSRI im Kindesalter ist aufgrund einer erhöhten


Suizidgefährdung kontraindiziert. Fluoxetin hat bis jetzt jedoch nicht zu
gesteigertem Suizidrisiko geführt und gilt unter den SSRI als Ausnahme. Im Jahr
2005 hat das Committee for Medical Products for Human Use (CHMP) die
Anwendung von Paroxetin wegen erhöhter Wahrscheinlichkeit für Suizidversuche
und agitiertes Verhalten, bei Kindern verboten. Falls von ärztlicher Seite trotzdem
eine strenge Indikationsstellung für SSRI-Anwendung bei einem Kind festgestellt
wird, soll man die medikamentöse Therapie gut überwachen (49).

35
4 Empfehlungen zur Pharmakotherapie im Alter

Das Therapiemanagement der älteren Patienten stellt für den Geriater eine
Herausforderung dar. Vor jedem medikamentösen Therapiebeginn soll eine
Risiko-Nutzen-Analyse vom Arzt durchgeführt werden. Vor allem soll bei älteren
Patienten angesichts der vielfachen Symptome und deren Einfluss auf die
Lebensqualität ein positiver Therapieeffekt erzielt werden. Ein zusätzlicher
Parameter bei der Pharmakotherapie von geriatrischen Patienten ist die
Lebenserwartung. Sie spielt eine große Rolle bei medikamentöser
Therapieentscheidung (16).

Zur Optimierung des medikamentösen Therapieergebnisses sollen die endgültigen


Therapieziele vom Arzt festgelegt werden. Die wichtigsten Therapieziele bei
geriatrischen Patienten sind Reduzierung von Mortalität und Erhöhung der
Lebensqualität. Im Gegensatz zu jüngeren Patienten beginnt man die
medikamentöse Therapie bei älteren Patienten mit niedriger Dosierung. Die Dosis
wird dann allmählich gesteigert bis die erwünschte Wirkung erreicht wird. Kommt
es zu Nebenwirkungen, wird man die medikamentöse Therapie abbrechen (16).
Folgende generelle Empfehlungen können als Hilfestellung für Pharmakotherapie
bei älteren Patienten dienen (16; 34):
 Sich auf wesentliche Krankheiten konzentrieren und die Anzahl von
Arzneimitteln soweit es geht reduzieren.
 Das Prinzip „Start low, go slow“ beachten.
 Die Anwendung von Benzodiazepinen vermeiden.
 Verschiedene physiologische Einschränkungen beachten; die Überprüfung
der Nierenfunktion gilt als wichtigste Maßnahme.
 Kritische Überwachung der medikamentösen Therapie.
 Arzneimittel zeitgerecht absetzen.
 Versuchen, die Compliance von älteren Patienten zu erhöhen.
 Die medikamentöse Therapie gemeinsam mit dem Patient durchführen.
Beachten der Aufklärungspflicht nicht nur für den Patient, sondern auch für
Verwandte.
 Kontraindikationen nicht außer Acht lassen.

36
 Gut bekannte und in validierten Studien (z.B. 4S u. PROSPER Studie) als
wirksam beschriebene Wirkstoffe einsetzen.

Ein großes Problem ist das Fehlen von Studien, an welchen nur ältere Patienten
teilnehmen. Die meisten pharmakologischen Studien schließen hauptsächlich
jüngere Patienten ein, um ungünstigen Studienresultaten aus dem Weg zu gehen.
Diese kommen nicht selten durch Polypharmazie und Multimorbidität bei älteren
Patienten zustande. Dadurch entsteht ein Mangel hinsichtlich der EBM bei der
medikamentösen Therapie von geriatrischen Patienten. Dies führt dazu, dass es
keine international anerkannten Leitlinien für die Pharmakotherapie des älteren
Patienten gibt. Zu bestimmten Krankheiten, welche im Alter öfters auftreten, gibt
es jedoch in den letzten Jahren mehrere altersspezifische Daten. Diese
Krankheiten sind Bluthochdruck, Vorhofflimmern, Fettstoffwechselstörungen und
Osteoporose (16).

Das Problem der Polymedikation bei älteren Patienten wurde schon im Kapitel 2
kurz angesprochen. Die medikamentöse Therapieentscheidung bei älteren
Patienten gestaltet sich besonders für jüngere Ärzte schwierig. Der Arzt soll die
Notwendigkeit der eingesetzten Medikamente analytisch begründen können. Zur
Reduzierung der Mehrfachmedikation wurden bis dato bestimmte Strategien
entwickelt, die dem Arzt als Anleitung für medikamentöse Therapieoptimierung bei
älteren Patienten dienen können (34).

Eine dieser Anleitungen sind die in USA seit dem Jahr 1991 verwendeten Beers-
Kriterien. Die Beers-Kriterien wurden zuletzt im Jahr 1997 durch zwölf Experten
erneuert und als Beers-Liste bezeichnet. Die Beers-Liste beinhaltet riskante
Arzneimittelgruppen für geriatrische Patienten. Die pharmakologischen Daten in
der Beers-Liste sind vor allem von langjährigen klinischen Erfahrungen und einer
großflächigen Literaturrecherche abgeleitet worden. Ein negativer Aspekt dieser
Liste ist die Orientierung nach amerikanischen Daten. Dadurch ist es möglich,
dass manche Medikamente, welche in Europa eingesetzt werden, nicht erwähnt
werden. Trotzdem ist die Beers-Liste eine wichtige Hilfestellung, die bei der
Pharmakotherapie von geriatrischen Patienten beachtet werden soll (34; 50).

37
Die zweite Anleitung ist eine neu eingeführte Charakterisierung von
Medikamenten in Hinsicht auf ihre Einsatzbarkeit bei geriatrischen Patienten.
Dabei werden die Arzneimittel nach der Alterstauglichkeit kategorisiert. Die
Kategorisierung von Medikamenten ist als „FORTA“ (fit for the aged)-Einteilung
bezeichnet (34). Die FORTA-Einteilung wurde von Wehling et. al entwickelt und
wurde im Jahr 2010 in Friedrich-Ebert-Krankenhaus in Neumünster bei
geriatrischen Patienten eingesetzt. Während der Therapie hat man unter
Verwendung von FORTA-Einteilung Fortschritte bei der Verordnung erzielt (51).

Die oben genannten Ansätze sollen dem Arzt bei der Pharmakotherapie von
älteren Patienten einen Überblick ermöglichen und die medikamentöse Therapie
erleichtern. Sie können dazu beitragen, den Geriater kritisch über seine
medikamentöse Therapieentscheidung zu informieren. Die Validierung dieser
Anleitungen muss aber noch weiter bestätigt werden. Jedoch sind sie als wichtige
medizinische Aspekte zu sehen, weil sie das Problem der Polymedikation bei
älteren Patienten ins Rampenlicht rücken.

38
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