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HEPATITIS VÍRICAS
C. García Monzón
Unidad de Hepatología. Hospital Universitario Santa Cristina. Universidad Autónoma de Madrid.
Concepto de hepatitis
víricas
Las hepatitis víricas son enfermedades in-
fecciosas frecuentes y de distribución mun-
dial, caracterizadas por una lesión ne-
croinflamatoria difusa del hígado. Los virus
hepatotropos replican de forma preferen-
te o exclusiva en el hepatocito y producen
hepatitis como principal manifestación clí-
nica. La denominación de los hasta ahora
cinco virus hepatotropos responsables de
hepatitis aguda y crónica (tabla 1) se co-
rresponde respectivamente con las pri-
meras letras del abecedario: A (VHA), B
(VHB), C (VHC), D (VHD) y E (VHE). Otros
virus no específicamente hepatotropos (ta-
bla 2) pueden producir hepatitis de ma-
nera ocasional aunque con mínima re-
percusión clínica, excepto en pacientes
con rasgos especiales como los inmuno-
deprimidos y recién nacidos.
En los últimos cinco años, y debido a la
disponibilidad de técnicas de genética
molecular altamente sofisticadas, se han
descrito una serie de virus primariamen-
te hepatotropos que se han asociado epi-
demiológicamente con la presencia de he-
patitis no A no E. En este sentido, el virus
GB-C y el virus G, ambos con un 85% de
homología genómica, y por tanto consi-
derados como variantes del mismo virus,
no parecen desempeñar un papel decisi-
vo como agentes patógenos inductores de
lesión hepatocelular. A pesar de que el vi-
rus G pertenece a la familia de los flavi-
virus y comparte las mismas vías de trans-
misión que el VHC, parece desempeñar un
papel de mero acompañante (prevalencia
entre el 6% y el 19% en pacientes con he-
patitis por virus B o C) más que de ver-
dadero agente patógeno para el hombre.
Es decir, aunque se trata de un virus he-
Medicine 2000; 8(13): 665-668
patotropo no se ha demostrado con cer-
teza que el virus G origine cuadros infla-
matorios del hígado, razón por la cual no
será referido más en detalle en la presente
revisión. Más recientemente, en 1997, se
descubrió un nuevo virus denominado TT
(transfusion-transmitted) en muestras de
suero procedentes de pacientes japoneses
con hepatitis postransfusional no A no G.
Se trata de un virus ADN monocatenario
y circular de aproximadamente 3.800 pa-
res de bases, siendo clasificado inicial-
mente en la familia de los circovirus. El
virus TT presenta una alta prevalencia en
la población general y tiene una amplia
distribución geográfica (entre el 7% y el
11% de los donantes de sangre). Aunque
inicialmente la asociación entre la infec-
ción por el virus TT y hepatitis no A no G
parecía evidente, los datos recientemen-
te publicados cuestionan el verdadero pa-
pel patogénico de este virus. En cualquier
caso, serán necesarios estudios epide-
miológicos adicionales sobre muestras de
población más amplias, así como el aná-
lisis prospectivo de muestras de suero y
de tejido hepático de pacientes con he-
patitis no A no G con el fin de dilucidar
de manera fehaciente si el virus TT es o
no un virus hepatotropo con potencial pa-
togénico inductor de hepatitis. Finalmen-
te, en ocasiones muy especiales se pro-
ducen hepatitis por virus denominados
“exóticos” (fiebre amarilla, Marburg, are-
Transmisión
Nombre
predominante
VHA Fecal-oral
(epidémica)
VHE Fecal-oral
(epidérmica)
VHB Parenteral
VHD Parenteral
VHC Parenteral
© DOYMA 2001
navirus, etc.); no obstante, son poco fre-
cuentes y afectan a habitantes de áreas
geográficas subdesarrolladas. A pesar de
su rareza, conviene tenerlas presentes de-
bido a los cada día más comunes despla-
zamientos turísticos a países del tercer
mundo.
La repercusión patológica de los mencio-
nados cinco virus actualmente reconoci-
dos como hepatotropos es monótona, de
forma que las infecciones agudas o cróni-
cas que producen presentan unas ma-
nifestaciones clínicas superponibles y
carentes de síntomas específicos en con-
sonancia con el agente etiológico en par-
ticular.
El diagnóstico de hepatitis vírica aguda se
cimenta en tres aspectos:
1. Historia clínica. Es obligado junto a los
síntomas y signos indagar los factores epi-
demiológicos debido a que las manifesta-
ciones producidas por los distintos virus
son indistinguibles clínicamente.
2. Pruebas de laboratorio. La principal ca-
racterística es la elevación de las transa-
minasas (hasta más de 20 veces por en-
cima de su valor normal), con predominio
de la alanino aminotransferasa (ALT) so-
bre la aspartato aminotransferasa (AST).
3. Definición etiológica. Se basa en el
hallazgo en el suero o en el hígado de
“marcadores específicos víricos” (el ge-
noma y/o antígenos víricos) o de anti-
cuerpos frente a distintas proteínas víri-
cas (tabla 3).
Por otro lado, la hepatitis vírica crónica se
define clínicamente como una hipertran-
saminasemia persistente con una duración
superior a seis meses. Los virus hepato-
tropos que producen hepatitis crónica son
los VHB, VHC y VHD. En situaciones de
inmunodepresión otros virus no prima-
riamente hepatotropos, como el citome-
galovirus (CMV), pueden causar una lesión
hepática crónica. La hepatitis vírica cró-
TABLA 1
Virus de la hepatitis
Familia virus
Genoma Envoltura Cronificación
(género)
Picornavirus ARN No No
(hepatovirus o
heparnavirus)
Calicivirus ARN No No
Hepadnavirus ADN Sí Sí
Viroide, ARN Sí Sí
VHB-dependiente
Flavivirus ARN Sí Sí
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XIII)

TABLA 2
Viriasis sistémicas causantes
de hepatitis aguda
Citomegalovirus
Virus de Epstein-Barr
Virus del herpes,
Simple
Varicela
Sarampión
Enterovirus
Coxsackie
ECHO
Adenovirus
nica suele ser asintomática o, en todo
caso, se manifiesta con síntomas inespe-
cíficos como son la dispepsia y la astenia.
Se caracteriza por una elevación mante-
nida de las transaminasas de magnitud
variable pero habitualmente moderada,
detectándose con frecuencia en un análi-
sis de rutina. El diagnóstico diferencial
ha de hacerse por orden de frecuencia con
la hepatopatía alcohólica, la hepatopa-
tía por fármacos, la hepatitis crónica au-
toinmune, la hemocromatosis, la cirrosis
biliar primaria, la enfermedad de Wilson,
el déficit de α-1 antitripsina, el recha-
zo crónico del aloinjerto hepático y otras
causas más raras. La infección por los
VHA y VHE nunca progresa a la croni-
cidad.
Histopatología
de las hepatitis víricas
La indicación de biopsia hepática no es
habitual en la hepatitis aguda, pero pue-
de ocasionalmente ser necesaria en cir-
cunstancias especiales (tabla 4). Las he-
patitis víricas, aunque diferentes desde el
punto de vista etiológico, presentan en la
biopsia una serie de lesiones histopato-
lógicas similares consistentes en degene-
ración y necrosis hepatocelular (cambios
eosinofílicos con formación de cuerpos
acidófilos y balonización hepatocelular),
células gigantes multinucleadas (indican-
do regeneración hepatocelular) e infil-
trado inflamatorio por monocitos y lin-
focitos, con aumento de la celularidad
en los sinusoides y en los espacios porta.
Raras veces existe también colestasis
hepatocelular centrolobulillar y canalicu-
lar, con proliferación de conductos bi-
liares. En un 0,1%-1% se objetiva la
existencia de necrosis confluente (sub-
masiva) o masiva (en la que todos los
acinos están afectados), instaurándose
un cuadro clínico de insuficiencia hepá-
tica aguda grave (IHAG) o hepatitis ful-
minante. El pronóstico es muy grave y
el trasplante hepático constituye la me-
jor si no la única alternativa terapéuti-
ca con aceptables porcentajes de super-
vivencia.
Desde un punto de vista diagnóstico, la in-
terpretación histopatológica de la biopsia
hepática de un paciente con hepatitis cró-
nica debería servir para ratificar el diag-
nóstico de hepatitis vírica, así como para
confirmar o descartar la existencia de
otras hepatopatías concurrentes como la
esteatohepatitis o la hemocromatosis. No
obstante, en la práctica clínica actual el
diagnóstico de hepatitis vírica crónica se
establece en la mayoría de los casos por
pruebas serológicas y/o moleculares de fá-
cil acceso, por lo que la utilidad de la biop-
sia hepática reside fundamentalmente en
la valoración del pronóstico evolutivo de
una determinada enfermedad hepática
crónica. Por todo ello, la indicación de
biopsia hepática en la evaluación de un
paciente con hepatitis vírica crónica es un
hecho habitual, considerándose impres-
cindible por distintas razones fundamen-
tales (tabla 5). Se han definido clásica-
mente dos formas de hepatitis crónica:
activa (HCA) y persistente (HCP), aunque
la afectación lobulillar no es excepcional.
Se diferencian por la localización del in-
filtrado inflamatorio restringido a los es-
pacios porta en la HCP y extendido al
parénquima periportal (con necrosis he-
patocitaria) en la HCA, cuyo signo morfo-
lógico característico es la necrosis parce-
lar periférica (piecemeal necrosis). En la
actualidad se aplican distintos índices de

TABLA 3
Marcadores de las hepatitis víricas

IGM anti- IgM ADN- Anti- Anti- Anti- IgM Anti- ARN- Anti-
Ag HBs Anti-HBc Ag HBe Interpretación
VHA anti-HBc VHB HBe HBs VHD anti-VHD VHC VHC VHE

+ – – – – – – – – – – – – Hepatitis aguda A
+ + + – – – ± – – – – – – Hepatitis aguda A
en portador VHB
– + + + ± + ± – – – – – – Hepatitis aguda B
– ± + + – – – – – – – – – Hepatitis aguda B
en período ventana
– + + – – – – – – – – – – Portador asintomático VHB
– + + ± + + – – – – – – – Hepatitis crónica VHB
títulos salvaje
bajos
– + + – – + + – – – – – – Hepatitis crónica VHB
mutante precore menos
– + + + ± + ± – + + – – – Coinfección B+D
– + + – ± ± ± – + + – – – Sobreinfección B+D
– – + – – – + + + – – – – Recuperación B y D
– + + – ± ± ± – + + – – – Hepatitis crónica delta
– – – – – – – – – – ± + – Hepatitis aguda C
– – – – – – – – – + + – Hepatitis crónica C
– – – – – – – – – – – + Hepatitis aguda E

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HEPATITIS VÍRICAS

TABLA 4
Hepatitis aguda: circunstancias en las que se
considera necesaria la biopsia hepática
Cuando la etiología no está bien definida
Ante la sospecha de hepatopatía crónica subyacente
en el proceso agudo
En adultos con colestasis asociada a la citolisis
aguda, para excluir otras formas más comunes
de colestasis intrahepática
En los pacientes con hepatitis prolongada
o con recaídas
actividad histológica (Knodell, Desmet,
Scheuer, etc.) que evalúan semicuantitati-
vamente el infiltrado inflamatorio (Grado)
y la intensidad de la fibrosis (Estadio), asig-
nando una puntuación predefinida a dis-
tintos tipos de lesión histopatológica que
caracterizan la hepatitis vírica crónica. Los
esquemas de puntuación actualmente más
TABLA 5
Razones en las que se basa la indicación
de la biopsia en la hepatitis crónica
Establecer el diagnóstico de hepatitis crónica o
cirrosis
Definir el tipo de hepatitis crónica
Indagar el agente etiológico y la posible patogenia
Determinar el pronóstico según la intensidad de la
inflamación (grado) y de la fibrosis (estadio)
Evaluar los efectos del tratamiento antivírico
TABLA 6
Estimación del grado de actividad de una hepatitis crónica vírica
Puntuación Descripción
0 Sin actividad
1 Mínima
2 Leve
aceptados para establecer el grado y el es-
tadio histológico de una hepatitis vírica
crónica se detallan en las tablas 6 y 7 res-
pectivamente. La necesidad de determi-
nar el grado y el estadio histológico no es
meramente estética, sino que presenta cla-
ros beneficios para un paciente con he-
patitis vírica crónica en cuanto a que per-
mitirá establecer con mayor exactitud el
pronóstico evolutivo de la enfermedad he-
pática y lo que aún es más importante, la
posibilidad de predecir la respuesta al tra-
tamiento con fármacos antivíricos.
Patogenia de la lesión
hepatocelular en las
hepatitis víricas
Los virus, en general, pueden dañar las cé-
lulas que infectan por dos mecanismos ge-
nerales (tabla 8) que no son habitualmente
excluyentes entre sí. El primer mecanis-
mo es el daño citopático directo que ge-
neralmente se produce como consecuen-
cia de la actividad replicativa del virus
dentro de las células. Este efecto, típica-
mente, se puede observar en células cul-
tivadas que son capaces de reproducir in
vitro la replicación del virus. El mecanis-
mo citopático se debe en algunos casos a
Lesión morfológica
Inflamación periportal Inflamación lobulillar
Ninguna Ninguna
Mínima Mínima
Leve, afectando a algunos Leve, con escasa necrosis
algunos espacios porta hepatocelular
la rápida y masiva replicación del virus o
por la acumulación intracelular de proteí-
nas víricas capaces de interferir con vías
metabólicas críticas para la célula. En la
mayoría de las ocasiones, los virus cito-
páticos producen una enfermedad aguda
más que crónica, pues suelen ser elimi-
nados rápidamente ya sea por una vigo-
rosa respuesta inmune o porque producen
un daño celular masivo que hace que el
huésped no sobreviva.
El segundo mecanismo de daño celular en
una infección vírica es la mediada inmu-
nológicamente a través de una respuesta
inmune humoral y/o celular inespecífica o
específica frente a determinados antíge-
nos o proteínas víricas. Este mecanismo
es típico de los virus no citopáticos que
pueden producir enfermedad aguda y cró-
nica destacándo entre ellos al VHB y al
VHC. En la respuesta inmune celular ines-
pecífica intervienen las celulas natural ki-
ller (NK), mientras que la respuesta in-
mune específica está mediada por la
generación de anticuerpos y linfocitos T.
Uno de los mecanismos efectores más im-
portantes en la respuesta inmune frente a
virus es la activación de linfocitos T cito-
tóxicos, capaces de reconocer pequeños
péptidos víricos que se expresan conjun-
tamente con moléculas HLA de clase I en
la superficie de las células infectadas. Tam-
bién se puede producir daño celular por
la acción de determinadas citoquinas que
son liberadas en las áreas inflamatorias,
TABLA 8
Mecanismos de daño celular inducido por virus
Daño citopático directo
Interferencia con el metabolismo celular
Alteración de la síntesis proteica

3 Moderada Moderada, afectando Moderada, con importante Alteración del citoesqueleto de la célula
a todos los espacios porta necrosis hepatocelular Formación de células gigantes multinucleadas
4 Intensa Intensa, con puentes Intensa, con necrosis Formación de cuerpos de inclusión
de necrosis hepatocelular difusa
Daño mediado inmunológicamente
Modificada de Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis - An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995; 19: 1.409- 1.417.
Respuesta inespecífica
Citotoxicidad por células NK
TABLA 7
Estimación del estadio de una hepatitis crónica vírica Citoquinas proinflamatorias
Óxido nítrico
Puntuación Descripción Lesión morfológica
Respuesta específica de antígeno
0 Ausencia de fibrosis Tejido conectivo normal
Generación de anticuerpos
1 Fibrosis portal Expansión fibrosa de los espacios porta
Citotoxicidad celular dependiente
2 Fibrosis periportal Septos periportales o porto-portales
de anticuerpos
3 Fibrosis septal Septos fibrosos con alteración
arquitectural pero sin cirrosis Activación de linfocitos T citotóxicos
4 Cirrosis Cirrosis Reacciones autoinmunes
Modificada de Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis - An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol 1995;19: 1.409-1.417. NK: natural killer.

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XIII)
fundamentalmente por los linfocitos acti-
vados. Las citoquinas proinflamatorias,
como el TNF-α y la IL-1β, actúan directa-
mente sobre las células infectadas, al igual
que probablemente sobre las células no
infectadas, comportándose como verda-
deros amplificadores del proceso de daño
tisular en las enfermedades víricas. Final-
mente, los virus pueden inducir reaccio-
nes autoinmunes que pueden suponer otro
factor adicional de daño tisular.
Un buen número de estudios experimen-
tales han demostrado que los virus hepa-
totropos son escasamente citopáticos, es-
tableciéndose la hipótesis de que la lesión
hepatocelular está mediada por la res-
puesta inmune frente a antígenos víricos
expresados en la membrana del hepato-
cito durante la fase replicativa del virus.
La activación de linfocitos T citotóxicos
CD8+, dirigidos contra el complejo antí-
geno vírico/molécula HLA de clase I ex-
presado en la superficie de la célula dia-
na, es el principal mecanismo efector de
la lisis de los hepatocitos infectados en la
hepatitis vírica. En este proceso de cito-
toxicidad desempeñan también un im-
portante papel una serie de moléculas que
median adhesión intercelular, como ICAM-
1/LFA-1 y CD2/LFA 3, cuya participación
es crítica para que se pueda llevar a cabo
el “efecto citolítico” entre hepatocitos y
linfocitos, así como distintos mediadores
solubles de la respuesta inmune o cito-
quinas.
El fenómeno de la persistencia del virus
o, en otras palabras, la cronificación de la
infección vírica sería consecuencia de una
respuesta inmune insuficiente para erra-
dicar el virus; sin embargo, no se conoce
todavía la alteración exacta que determi-
na el desarrollo y evolución de la hepati-
tis crónica.
La intensidad de la replicación vírica pa-
rece ser determinante, de tal manera que
la mayor o menor expresión de antígenos
víricos en la membrana de los hepatoci-
tos infectados estimula o modula, respec-
tivamente, la magnitud de la respuesta ci-
tolítica mediada por linfocitos T. Abundan
668
las evidencias a favor de que el antígeno
del core del VHB (AgHBc) constituye la dia-
na principal de la respuesta inmune en la
infección por VHB, mientras que en la in-
fección por VHC no se sabe con certeza
cuál es el principal antígeno responsable
de que se inicie la respuesta inmune es-
pecífica.
En las hepatitis víricas crónicas se han des-
crito fenómenos de activación linfocitaria,
así como la existencia de reactividad he-
patocitaria para moléculas de adhesión in-
tercelular como ICAM-1 y LFA-3 y también
de un epítopo conformacional de la β2-mi-
croglobulina necesario para la presenta-
ción de antígeno. Un aspecto interesante
fue la demostración experimental de la
presencia de neoangiogénesis en las
áreas de inflamación intrahepática en pa-
cientes con hepatitis vírica crónica. Todos
estos hallazgos vienen a reforzar la hipó-
tesis de que la patogenia del daño hepa-
tocelular en la hepatitis vírica crónica está
básicamente mediada por una respuesta
inmune celular específica de antígeno,
siendo los linfocitos T citotóxicos CD8+
la principal célula efectora implicada.
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