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*DE60205769T220060608*

DE 602 05 769 T2 2006.06.08


ß
(19) (10)
Bundesrepublik Deutschland
Deutsches Patent- und Markenamt

(12) Übersetzung der europäischen Patentschrift

(97) EP 1 442 006 B1 (51) Int Cl.8: C07C 209/00 (2006.01)


(21) Deutsches Aktenzeichen: 602 05 769.8
(86) PCT-Aktenzeichen: PCT/US02/34400
(96) Europäisches Aktenzeichen: 02 802 245.7
(87) PCT-Veröffentlichungs-Nr.: WO 03/037843
(86) PCT-Anmeldetag: 28.10.2002
(87) Veröffentlichungstag
der PCT-Anmeldung: 08.05.2003
(97) Erstveröffentlichung durch das EPA: 04.08.2004
(97) Veröffentlichungstag
der Patenterteilung beim EPA: 24.08.2005
(47) Veröffentlichungstag im Patentblatt: 08.06.2006

(30) Unionspriorität: (84) Benannte Vertragsstaaten:


20488 29.10.2001 US AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB,
GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, SK, TR
(73) Patentinhaber:
Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Peterburg, (72) Erfinder:
Va., US BOSWELL, Robert F., Petersburg, US; LO, S.,,
Young, Petersburg, US
(74) Vertreter:
Kompter, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anw.,
64560 Riedstadt

(54) Bezeichnung: VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON AMPHETAMINEN AUS PHENYLPROPANOLAMINEN

Anmerkung: Innerhalb von neun Monaten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europä-
ischen Patents kann jedermann beim Europäischen Patentamt gegen das erteilte europäische Patent Einspruch
einlegen. Der Einspruch ist schriftlich einzureichen und zu begründen. Er gilt erst als eingelegt, wenn die Ein-
spruchsgebühr entrichtet worden ist (Art. 99 (1) Europäisches Patentübereinkommen).

Die Übersetzung ist gemäß Artikel II § 3 Abs. 1 IntPatÜG 1991 vom Patentinhaber eingereicht worden. Sie wurde
vom Deutschen Patent- und Markenamt inhaltlich nicht geprüft.

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Beschreibung

Hintergrund der Erfindung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Synthese von Amphetamin, Methamphe-
tamin und verwandten Verbindungen aus Derivaten von Phenylpropanolamin-Säureadditionssalzen. Dieses
neue Verfahren, das angewendet wird, um d-Amphetamin zu produzieren, weist gegenüber d-Ampheta-
min-Produktionswegen des Standes der Technik mehrere Vorteile auf: kürzere Zykluszeiten, weniger arbeits-
aufwändige Schritte und eine bessere chemische Hygiene. Gewisse Kombinationen von pharmazeutisch an-
nehmbaren Salzen von d,l-Amphetamin und d-Amphetamin sind bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsde-
fizit-Störungen nützlich.

[0002] Es sind viele Verfahren zur Herstellung von Amphetamin und verwandten Verbindungen im Stand der
Technik bekannt, einschließlich der kommerziell verwendeten Leukart-Wallach-Reaktion für die Produktion von
racemischem Amphetamin aus Phenylaceton. Zum Beispiel wird in einem kommerziellen Verfahren Phenyla-
ceton mit Formamid und Ameisensäure unter Bildung von (±)-N-Formylamphetamin (racemischem N-For-
mylamphetamin) umgesetzt. Das racemische N-Formylamphetamin wird dann mit Schwefelsäure hydrolysiert,
die Lösung wird basisch gemacht, und das resultierende d,l-Amphetamin ((±)-Amphetamin; racemische Am-
phetamin) wird mit einer Gesamtausbeute von etwa 60% destilliert.

[0003] Bei den illegalen Synthesen von Amphetamin und verwandten Verbindungen, wie jenen, die man bei
Internet-Suchen findet, werden Phenylpropanolamin und Pseudoephedrin, die aus rezeptfreien Husten- und
Schnupfenprodukten isoliert werden, in Amphetamin bzw. Methamphetamin überführt (siehe zum Beispiel Otto
Snow, Amphetamine Synthesis (Thoth Press: Spring Hill, Florida, 1998); http://www.hyperreal.org/drugs/syn-
thesis/meth.synth.; oder http://hive.lycaeum.org/book-store.htm/). Unter Befolgen eines der Verfahren, die bei
der illegalen Herstellung von Amphetamin und verwandten Verbindungen verwendet werden, wurde d,l-Nore-
phedrin mit Iodwasserstoffsäure und rotem Phosphor refluxiert, wodurch man eine Mischung von Amphetamin
und einer Verbindung, von der angenommen wird, dass sie eine Bis-Verbindung, 1-Phenyl-2-(phenylisopro-
pyl)aminopropan, ist, zu gleichen Teilen erhielt. Mittels eines weiteren Verfahrens ergab das Erwärmen von No-
rephedrin mit Thionylchlorid bei Rückflusstemperatur, gefolgt von katalytischer Hydrierung des resultierenden
2-Amino-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorids Amphetamin. Um die Gefahren des Arbeitens mit Thionylchlo-
rid, Iodwasserstoffsäure und rotem Phosphor zu vermeiden, war ein anderer Weg wünschenswert. Die Über-
führung der Hydroxylgruppe von Phenylpropanolamin in einen benzylischen Acyloxyester, gefolgt von der Ent-
fernung durch Hydrogenolyse, das Verfahren der vorliegenden Erfindung, wurde untersucht, und es wurde ge-
funden, dass es ein guter Weg war. Diese drei getrennten Synthesewege sind in den Beispielen von Schema
1 zusammengefasst, wobei ein Verfahren der Erfindung als unterer Reaktionsweg veranschaulicht ist. In die-
sem Schema wird Amphetamin nur zur Erläuterung verwendet, diese Synthesewege sind auf verwandte Ver-
bindungen mit für den Fachmann offensichtlichen Substitutionsmustern anwendbar.

Schema 1

[0004] Derzeit wird Dextroamphetamin durch ein langwieriges, arbeitsaufwändiges Verfahren aus racemi-
schem Amphetamin erhalten. Es wird über eine Tartratsalz-Auftrennung, gefolgt von einer Alkalisierung und

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Destillation, mit 23% Ausbeute aus racemischem Amphetamin erhalten. In dem Tartratsalz-Auftrennungsschritt
wird eine heiße Lösung von 37%-iger Salzsäure, Methanol, Weinsäure und dem racemischen Amphetamin aus
einem Reaktor in Edelstahlgefäße abgelassen, und man lässt die heiße Mischung ungestört 16 Stunden ab-
kühlen, während hauptsächlich das d-Amphetamintartrat-Salz kristallisiert. Das Lösungsmittel wird dann von
jedem der Edelstahlgefäße abdekantiert, und das gewonnene d-Amphetamintartrat-Salz wird von Hand in eine
Zentrifuge übergeführt, wo das Salz trockengeschleudert, wieder mit Methanol aufgeschlämmt und wieder tro-
ckengeschleudert wird. Der Tartrat-Auftrennungsschritt wird dann wiederholt, bis das erhaltene Salz die ge-
wünschten Spezifikationen von Schmelzpunkt und optischer Drehung erfüllt.

[0005] Unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung kann Dextroamphetamin (S-(+)-Amphetamin) stere-
ospezifisch aus einem Phenylpropanolamin mit der S-Konfiguration am Kohlenstoff, der die Aminogruppe
trägt, z.B. 1R,2S-(–)-Norephedrin oder 1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin, hergestellt werden (die erythro-Form
von Phenylpropanolamin ist Norephedrin, und die threo-Form ist Norpseudoephedrin). Im Verfahren der Erfin-
dung werden die ansonsten höheren Kosten der geeigneten Phenylpropanolamin-Diastereomere, die für die
Herstellung von Dextroamphetamin nützlich sind, durch die kürzeren Zykluszeiten, ein weniger arbeitsaufwän-
diges Verfahren und eine bessere chemische Hygiene aufgewogen.

Zusammenfassung der Erfindung

[0006] Das Verfahren umfasst die Esterbildung und dann Entfernung der benzylischen Acyloxygruppe durch
katalytische Hydrierung oder katalytische Transferhydrierung. Wie oben angemerkt, weist das Verfahren, wenn
es auf die Produktion von d-Amphetamin angewendet wird, mehrere Vorteile gegenüber derzeitigen d-Amphe-
tamin-Produktionswegen auf: kürzere Zykluszeiten, weniger arbeitsaufwändige Schritte und eine bessere che-
mische Hygiene. Eine weitere Optimierung von Ausbeuten und Betriebszykluszeiten unter Verwendung von
dem Fachmann bekannten Optimierungsverfahren würden diese Vorteile nur steigern.

[0007] Das allgemeine Verfahren ist im nachstehenden Schema 2 gezeigt.

Schema 2

[0008] In Schema 2 ist R1 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe;


ist jedes R2 unabhängig ein Wasserstoff, ein Halogen, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine
mit 1 bis 5 Halogen substituierte Niederalkylgruppe, eine mit 1–5 Halogen substituierte Niederalkoxygruppe
oder stellen beide R2 zusammen, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffen vorliegen, eine -O(CH2)xO-Gruppe
dar, worin x für 1 bis 4 steht, wodurch sie eine Ringstruktur bilden, die mit der Phenylgruppe kondensiert ist;
ist R3 eine (C1-C8)-Alkylgruppe, eine (C1-C12)-Aralkylgruppe, eine (C1-C12)-Alkarylgruppe oder eine Phenylgrup-
pe, jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert, die aus Halogen, Hydroxy oder (C1-C6)-Alkyl
ausgewählt sind; und
ist HX ein Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure; bevorzugte Säuren umfassen Fluorwas-
serstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor-
säure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und andere Carbonsäuren, wie Benzoesäure,
Weinsäure, Bernsteinsäure, Asparaginsäure, Zuckersäure, Oxalsäure, Äpfelsäure und dergleichen.

[0009] In Schritt A wird das Phenylpropanolaminsalz-Ausgangsmaterial der Formel II mit einem Acylierungs-
mittel, in diesem Beispiel (R3CO)2O in R3CO2H, in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur acyliert, um
das entsprechende acylierte Phenylpropanolaminsalz der Formel III zu bilden. In Schritt B wird das acylierte
Phenylpropanolaminsalz der Formel III unter Verwendung von katalytischer Hydrierung oder katalytischer
Transferhydrierung hydriert, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält.

[0010] Für einen direkten Weg zu Dextroamphetamin weisen sowohl 1R,2S-(–)-Norephedrin als auch
1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin die richtige sterische Konfiguration am Kohlenstoff auf, der die Aminogruppe
trägt, die erforderlich ist, um d-Amphetamin [S-(+)-Amphetamin] zu erzeugen, wie in Schema 3 gezeigt.

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1R,2S-(–)-Norephedrin ist allgemein im Handel erhältlich. Dieses gleiche Verfahren erzeugt d-Methampheta-
min ausgehend von entweder 1R,2S-(–)-Ephedrin oder 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin.

Schema 3

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Definitionen der verwendeten Ausdrücke und Konventionen

[0011] Den Ausdrücken, die nicht speziell hierin definiert sind, sollten die Bedeutungen zugewiesen werden,
die ihnen der Fachmann im Licht der Offenbarung und des Zusammenhangs zuweisen würde. Wie in der Be-
schreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, weisen jedoch, falls nichts Gegenteiliges angeführt
ist, die folgenden Ausdrücke die angegebene Bedeutung auf, und man hält sich an die folgenden Konventio-
nen.

[0012] In den nachstehend definierten Gruppen, Resten oder Einheiten wird die Zahl der Kohlenstoffatome
häufig vor der Gruppe angegeben, zum Beispiel bedeutet (C1-C10)-Alkyl eine Alkylgruppe oder einen Alkylrest
mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Nieder", wenn er auf irgendeine Kohlenstoff-haltige Gruppe an-
gewendet wird, bedeutet eine Gruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wie es für die Gruppe angemessen
ist (d.h., eine cyclische Gruppe muss mindestens 3 Atome aufweisen, um einen Ring aufzubauen). Allgemein
ist bei Gruppen, die zwei oder mehr Untergruppen umfassen, die zuletzt genannte Gruppe der Anbringungs-
punkt des Restes, zum Beispiel bedeutet "Alkylaryl" einen einwertigen Rest der Formel Alk-Ar-, während "Aryl-
alkyl" einen einwertigen Rest der Formel Ar-Alk- bedeutet (worin Alk eine Alkylgruppe ist und Ar eine Arylgrup-
pe ist). Weiter soll die Verwendung eines Ausdrucks, der einen einwertigen Rest bezeichnet, so betrachtet wer-
den, dass er, wenn ein zweiwertiger Rest angemessen ist, den zweiwertigen Rest bezeichnet und umgekehrt.
Falls nicht anders angegeben, werden die herkömmlichen Definitionen der Steuerung der Energieniveaus und
herkömmliche stabile Atomvalenzen angenommen und in allen Formeln und Gruppen erreicht.

[0013] Die Ausdrücke "Alkyl" oder "Alkylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten
aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1–10 Kohlenstoffen. Beispiele für diesen Ausdruck sind
Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (tert-Butyl)
und dergleichen. Er kann als "Alk" abgekürzt werden.

[0014] Die Ausdrücke "Alkenyl" oder "Alkenylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen alipha-
tischen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2–10 Kohlenstoffen, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlen-
stoff-Doppelbindung enthält. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl,
Isobutenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Cyclohexylbutenyl, Decenyl und dergleichen.

[0015] Die Ausdrücke "Alkinyl" oder Alkinylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphati-

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schen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2–10 Kohlenstoffen, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlen-
stoff-Dreifachbindung enthält. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl,
2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl, Decinyl und dergleichen.

[0016] Die Ausdrücke "Alkoxy" oder "Alkoxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkO-, wo-
rin Alk eine Alkylgruppe ist. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isop-
ropoxy, Butoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen.

[0017] Die Ausdrücke "Aryloxy" oder "Aryloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArO-, wo-
rin Ar Aryl ist. Beispiele für diesen Ausdruck sind Gruppen wie Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen.

[0018] Die Ausdrücke "Alkylcarbonyl", "Alkylcarbonylgruppe", "Alkanoyl" oder "Alkanoylgruppe" bedeuten ei-
nen einwertigen Rest der Formel -C(O)Alk, worin Alk Alkyl oder Wasserstoff ist.

[0019] Die Ausdrücke "Aryl" oder "Arylgruppe" bedeuten einen substituierten oder unsubstituierten carbocy-
clischen aromatischen einwertigen oder zweiwertigen Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzigen
Ring (z.B. Phenyl oder Phenylen) oder mehreren kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl oder Anthryl). Falls
nicht anders angegeben, kann der Arylring an jedem geeigneten Kohlenstoffatom angebracht sein, das eine
stabile Struktur zum Ergebnis hat, und kann, falls substituiert, an jedem geeigneten Kohlenstoffatom mit einem
oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Acyl, Nitro, Cyano und der-
gleichen ausgewählt sind, das eine stabile Struktur zum Ergebnis hat. Beispielhafte Arylgruppen umfassen
Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Indenyl, Heptalenyl, Biphenyl, Biphenylenyl, Azulenyl, Pentalenyl und
dergleichen. Sie kann als "Ar" abgekürzt werden.

[0020] Die Ausdrücke "Arylcarbonyl", "Arylcarbonylgruppe", "Aroyl" oder "Aroylgruppe" bedeuten einen ein-
wertigen Rest der Formel -C(O)Ar, worin Ar Aryl ist, wie oben definiert.

[0021] Die Ausdrücke "Acyl" oder "Acylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -C(O)R, worin R
ein Substituent ist, der aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl und dergleichen aus-
gewählt ist, wobei jeder gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die aus Ha-
logenen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Alkylaryl und dergleichen ausgewählt sind. Bevorzugt ist R Niederalkyl
oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert. Als solche umfassen die Ausdrücke Alkylcarbonylgruppen
und Arylcarbonylgruppen.

[0022] Der Ausdruck "Acylierungsmittel" bedeutet einen Reaktanten, der, wenn er mit einer Verbindung um-
gesetzt wird, welche eine nukleophile Stelle aufweist, die mit dem Acylierungsmittel reagieren kann, bewirkt,
dass eine Acylgruppe kovalent an eine oder mehrere Stellen der Verbindung gebunden wird. Acylierungsmittel
umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Reagenzien mit der Formel RC(O)X, in der X ein Halogen,
eine Acyloxygruppe der Formel R'C(O)O- ist, worin R' die gleiche Bedeutung der im vorstehenden Absatz de-
finierten Gruppe R aufweist. Als solcher umfasst der Ausdruck Carbonsäuren, Carbonsäureanhydride, Niede-
rester von Carbonsäuren und Säurehalogenide. Bevorzugt sind die Acylierungsmittel Säurehalogenide oder
Säureanhydride. Derartige Acylierungsmittel können mono-, di-, tricarboxylische oder polycarboxylische Acy-
lierungsmittel sein. Die Säureanhydride können symmetrische, asymmetrische oder gemischte Anhydride
sein. Zusätzlich umfassen Acylierungsmittel in situ erzeugte o-Acylisoharnstoffe, Verbindungen, die aus der
Umsetzung einer Säure (z.B. Bromessigsäure) und eines Carbodiimids (z.B. DIC und DCC) und isolierter
o-Acylisoharnstoffe erzeugt werden. Beispielhafte und bevorzugte Acylierungsmittel umfassen Acetylchlorid,
Acetylbromid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid,
Valeriansäureanhydrid, Hexansäureanhydrid, Ameisensäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Trifluoracetyl-
chlorid, Methyltrifluoracetat, Ethyltrifluoracetat und dergleichen.

[0023] Der Ausdruck "Acetylierungsmittel" bedeutet ein Acylierungsmittel, in dem die Acylgruppe Acetyl ist.

[0024] Die Ausdrücke "Acylierung", "Acylieren" und dergleichen beziehen sich auf eine chemische Reaktion,
durch welche eine Acylgruppe unter Verwendung eines Acylierungsmittels an eine andere Verbindung oder
Einheit addiert wird.

[0025] Die Ausdrücke "Acetylierung", "Acetylieren" und dergleichen bezeichnen eine chemische Reaktion,
durch welche eine Acetylgruppe unter Verwendung eines Acetylierungsmittels an eine andere Verbindung oder
Einheit addiert wird.

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[0026] Der Ausdruck "aliphatische Gruppe" bedeutet eine nicht-aromatische gerad- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffgruppe. Als solcher umfasst der Ausdruck Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen.

[0027] Der Ausdruck "alicyclische Gruppe" bedeutet eine nicht aromatische cyclische Kohlenwasserstoff-
gruppe. Als solcher umfasst der Ausdruck Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Cycloalkinylgruppen.

[0028] Der Ausdruck "Carbonsäure" bedeutet eine organische Säure der Formel RC(O)OH, in der R ein Sub-
stituent, der aus Wasserstoff ausgewählt ist, oder ein Substituent ist, der aus einer niederaliphatischen Gruppe,
niederalicyclischen Gruppe, einer Arylgruppe, einer Arylalkylgruppe oder einer Alkylarylgruppe ausgewählt ist,
die gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Aryl usw. substituiert ist. Beispiele für diesen Ausdruck sind
Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Butansäure, 2-Methylpropansäure, Pentansäure, Propensäure,
2-Methylpropensäure, 2-Butensäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Cyclobutancarbonsäure, Salicylsäure und der-
gleichen.

[0029] Der Ausdruck "Dicarbonsäure" bedeutet eine organische Säure der Formel R(C(O)OH)2, in der R ent-
weder eine Bindung (d.h. Oxalsäure) oder eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist, die aus einer
(C1-C6)-Alkylengruppe, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen substituiert ist, nie-
deralicyclischen Gruppe, einer Arylgruppe, einer Arylalkylgruppe oder einer Alkylarylgruppe ausgewählt ist.
Beispiele für diesen Ausdruck sind Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Male-
insäure, Fumarsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Zuckersäure und dergleichen.

[0030] Der Ausdruck "Tricarbonsäure" bedeutet eine organische Säure der Formel R(C(O)OH)3, in der R ent-
weder eine Bindung (d.h. Oxalsäure) oder ein Substituent ist, der aus einer niederaliphatischen Gruppe, nie-
deralicyclischen Gruppe, einer Arylgruppe, einer Arylalkylgruppe oder einer Alkylarylgruppe ausgewählt ist, die
gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen substituiert ist. Ein Beispiel für diesen Ausdruck
ist Citronensäure.

[0031] Die Ausdrücke "Alkylcarbonyloxy" oder "Alkylcarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest
der Formel -OC(O)Alk, in der Alk Alkyl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen
substituiert ist.

[0032] Die Ausdrücke "Arylcarbonyloxy" oder "Arylcarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der
Formel -OC(O)Ar, in der Ar Aryl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Alkoxy und dergleichen substi-
tuiert ist.

[0033] Der Ausdruck "Edelmetallkatalysator" bedeutet einen festen Metallkatalysator in irgendeiner Form, die
für das Erzielen der Hydrierungsreaktionen der vorliegenden Erfindung geeignet und wirksam ist. Beispielhafte
und bevorzugte Edelmetallkatalysatoren umfassen Platin, Palladium, Ruthenium, Osmium, Iridium, Rhodium
und dergleichen oder deren Mischungen, wobei das Metall oder die Legierung in Form: (a) eines feinen zer-
teilten Metalls oder einer fein zerteilten Legierung (z.B. Pulver, Granalien usw.) oder eines Metalls oder einer
Legierung mit hoher Oberfläche (z.B. porös, Schwamm, Netzplatin oder Palladiummohr), (b) einer Vorstu-
fen-Verbindung (z.B. des Oxids), das vor oder während der Hydrierung in den aktiven Katalysator überführt
wird, oder (c) verteilt auf einem anorganischen Träger, im Allgemeinen mit hoher Oberfläche, wie Kohlenstoff,
aktiviertem Kohlenstoff, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid oder andere Metalloxiden (z.B. Calciumoxid), Metallcar-
bonaten (z.B. Calciumcarbonat), Metallsulfaten (z.B. Bariumsulfat) oder dergleichen bereitgestellt ist, wobei
das geträgerte Edelmetall bevorzugt zu 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, bevorzugter 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% vor-
liegt.

Experimentelle Ergebnisse

[0034] In den folgenden Experimenten schlossen die verwendeten analytischen Methoden quantitative und
qualitative Analysen ein, die mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-(HPLC-) und Gas-Flüssig-
keits-Chromatographie-(GLC-)Verfahren durchgeführt wurden.

I. SYNTHESEVERFAHREN DES STANDES DER TECHNIK

[0035] Für Vergleichszwecke wurden die zwei oben erwähnten Syntheseverfahren des Standes der Technik
getestet und die Ergebnisse erhalten.

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1. Iodierung von Norephedrin-Hydrochlorid und Reduktion zu Amphetamin

[0036] Ein 100 ml-Rundkolben mit einem Magnetrührer wurde mit 20 ml 57%-iger HI-Lösung beschickt.
(1R,2S)-(–)-Norephedrin (10,0 g, 0,066 Mol) wurde dann unter Rühren zu dem Kolben gegeben. Roter Phos-
phor (1,0 g) wurde zu der gerührten Mischung gegeben, und die Reaktionsmischungstemperatur wurde dann
innerhalb weniger Minuten auf 40°C erhöht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 100°C erhöht, und Proben
wurden in Zeitabständen für eine HPLC-Analyse entnommen. Die Ergebnisse waren wie folgt:
a. 2 Stunden (58% Norephedrin, 6,8% Amphetamin, 6% Bis-Verbindung);
b. 4 Stunden (50% Norephedrin, 10,2% Amphetamin, 14,7% Bis-Verbindung);
c. 6 Stunden (41% Norephedrin, 15,6% Amphetamin, 17,7% Bis-Verbindung); und
d. 22 Stunden (48,95% Amphetamin, 48,5% Bis-Verbindung).

[0037] Nach 22 Stunden bei 100°C wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, um den Phosphor
zu entfernen. Es trennte sich eine ölige Schicht ab (1,3 g, mittels GLC als Bis-Verbindung identifiziert). Die
wässrige Schicht wurde mit 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der
Ether-Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch man 4,1 g gel-
bes Öl erhielt, von dem mittels HPLC identifiziert wurde, dass es aus 83,23% Amphetamin und 16,27%
Bis-Verbindung bestand. Die berechnete Ausbeute an Amphetamin war deshalb 3,41 g (38,3%).

2. Herstellung von 2-Amino-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorid aus Norephedrin-Hydrochlorid und Redukti-


on zu Amphetamin

[0038] Ein 100 ml-Rundkolben mit einem Magnetrührer wurde mit Thionylchlorid (24,47 g, 15 ml) und Nore-
phedrin-Hydrochlorid (5,38 g) beschickt. Die Mischung wurde gerührt und etwa 1 Stunde lang am Rückfluss
erwärmt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch
Verdampfen auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand im Kolben wurde mit Ether (50 ml) dige-
riert, und der Festkörper wurde gesammelt. Das rohe feste Produkt wurde aus Methanol-Isopropylether um-
kristallisiert, und der gereinigte Festkörper wurde gesammelt (2,83 g, 48%). Das gereinigte 2-Ami-
no-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorid wurde dann wie folgt einer Hydrogenolyse unterzogen. Eine Lösung
von 2-Amino-1-chlor-1-phenylpropan-Hydrochlorid (2,38 g, 0,0137 Mol) in einer Mischung aus 50 ml Etha-
nol/16 ml Wasser wurde hergestellt und in eine Parr-Flasche überführt. Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine
Portion von 10% Palladium auf Kohlenstoff zu der Lösung in der Parr-Flasche gegeben. Die Parr-Flasche wur-
de dann auf einer Parr-Schüttelapparatur installiert, und eine Inertatmosphäre wurde in der Flasche erzeugt
und aufrechterhalten. Die Parr-Flasche wurde dann mit Wasserstoff auf einen Druck von etwa 50 psi gebracht
und geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Der Inhalt der Parr-Flasche wurde filtriert, um
den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, um das Ethanol zu
entfernen. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht.
Die ölige obere Schicht wurde mit Ether extrahiert, und die Etherschicht wurde von der wässrigen Schicht ab-
getrennt. Der Ether-Extrakt wurde mit Trocknungsmittel getrocknet und filtriert, um das Trocknungsmittel zu
entfernen. Das Filtrat wurde konzentriert, wodurch man rohes Amphetamin als Öl erhielt (1,70 g, 72,3%).

II. DAS VERFAHREN DER ERFINDUNG

[0039] Das Verfahren der Erfindung und die experimentellen Ergebnisse unter Verwendung des Verfahrens
der Erfindung werden nachstehend erörtert. Norephedrin-Hydrochlorid ist im Handel erhältlich und wurde ver-
wendet, um die Reaktionen zu erläutern, die in diesem Verfahren nützlich sind. Diese Bedingungen können
auch auf Ephedrin-Hydrochlorid oder Pseudoephedrin-Hydrochlorid angewendet werden, um d-Methamphet-

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amin zu erzeugen. Weiter sollte der Fachmann wissen, wie dieses Verfahren auf die Herstellung von vielen mit
Amphetamin verwandten Verbindungen anzuwenden ist, wie sie im Schema 2 abgedeckt werden. Literaturver-
fahren zur Herstellung von Amphetamin und Methamphetamin berichten über die Retention der Konfiguration
am Kohlenstoff, der die Aminogruppe trägt (siehe z.B. Noggle, DeRuiter und Clark, J. Chrom. Sci. 25, 38–42
(1987); Allen und Kiser, J. Forensic Sciences 32(4), 953–962 (1987)). Deshalb wird erwartet, dass d,l-Nore-
phedrin und d,l-Norpseudoephedrin das gleiche Produkt, d,l-Amphetamin ergeben, und es wird erwartet, dass
1R,2S-(–)-Norephedrin und 1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin Dextroamphetamin [d-Amphetamin, S-(+)-Amphe-
tamin] ergeben. Es wird auch erwartet, dass d,l-Ephedrin und d,l-Pseudoephedrin das gleiche Produkt,
d,l-Methamphetamin ergeben, und es wird erwartet, dass 1R,2S-(–)-Ephedrin und 1S,2S-(+)-Pseudoephedrin
Dextromethamphetamin [d-Methamphetamin, S-(+)-Methamphetamin] ergeben. Die in den folgenden Tabellen
verwendeten Abkürzungen sind NE für Norephedrin, O-AcNE für O-Acetylnorephedrin, N-AcNE für N-Acetyl-
norephedrin, O,N-DiAcNE für O,N-Diacetylnorephedrin, Amp für Amphetamin und N-AcAmp für N-Acetylam-
phetamin. Diese Verbindungen wurden synthetisiert und als Bezugssubstanzen für HPLC-Analysen verwen-
det.

A. Herstellung von 2-Amino-1-acetoxy-1-phenylpropan-Hydrochlorid (O-Acetylnorephedrin) aus Norephed-


rin-Hydrochlorid

[0040] Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einer Wärmesteuerung, einem Rührer, einem Kühler und ei-
nem Gasgluckertopf ausgestattet war, wurde mit 18,77 g (0,10 Mol) d,l-Norephedrin-Hydrochlorid, Essigsäure
(18 ml) und Acetanyhdrid (12,24 g, 0,12 Mol) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Heizmantel
erwärmt, wobei die Wärmesteuerung auf 80°C eingestellt war. Nachdem sich die Reaktionsmischung geklärt
hatte, wurde sie 2 Stunden bei 80°C gehalten. Heptan (36 ml) wurde unter raschem Rühren langsam zu der
Reaktionsmischung bei 80°C gegeben, dann ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die Auf-
schlämmung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, und der Festkörper wurde durch Filtration
gesammelt. Der granuläre Festkörper wurde unter Umgebungsbedingungen über Nacht getrocknet, wodurch
man 18,13 g Produkt (89,99% Ausbeute) erhielt.

B. Herstellung von 2-Amino-1-acetoxy-1-phenylpropan-Hydrochlorid (O-Acetylnorephedrin) aus Norephed-


rin-Hydrochlorid und Reduktion zu Amphetamin ohne Isolierung des Zwischenprodukts

[0041] Das folgende Verfahren ist ein Beispiel, in dem die Reduktion des Zwischenprodukts O-Acetylnore-
phedrin ohne Isolierung des O-Acetylnorephedrins durchgeführt wird.

[0042] Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einer Wärmesteuerung
ausgestattet war, wurde mit d,l-Norephedrin-Hydrochlorid (9,39 g, 0,050 Mol), Acetanhydrid (6,12 g, 0,060 Mol)
und Essigsäure (18 ml) beschickt. Die Reaktionsmischung wird mit einem Heizmantel erwärmt, wobei eine
Wärmesteuerung bei 80°C eingestellt ist. Als die Temperatur etwa 60°C erreichte, wurde die Reaktionsmi-
schung exotherm, und die Temperatur stieg auf 84°C. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C abgekühlt und
2 Stunden bei 80°C gehalten. Die HPLC-Analyse der Reaktionsmischung zu diesem Zeitpunkt zeigte 90,69%
O-Acetylnorephedrin und 6,88% O,N-Diacetylnorephedrin. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Um-
gebungstemperatur gerührt und dann mit 20 ml Ethanol verdünnt. Die resultierende Lösung wurde in eine
Parr-Flasche überführt, welche mit Stickstoffgas gespült wurde, und etwa 1 g 10% Palladium-Kohlenstoff-Ka-
talysator (50% Wasser) wurde dazugegeben. Die Parr-Flasche wurde auf einer Parr-Schüttelapparatur instal-
liert und mit Stickstoff unter Inertatmosphäre gesetzt. Die Parr-Flasche wurde dann mit Wasserstoff auf einen
Druck von 45 psi gebracht und dann unter Wasserstoffdruck bei Umgebungstemperatur geschüttelt. In 10 Mi-
nuten wurde ein Druckabfall von 3 psi beobachtet. Die Parr-Flaschen-Temperatursteuerung wurde auf 55°C

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eingestellt, und der Druck erhöhte sich von 42 psi auf 47 psi. Die Druckänderungen über die nächsten 5 bis 6
Stunden wurden aufgezeichnet. Die Wärme wurde dann abgeschaltet, und man ließ die Reaktionsmischung
auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der Enddruck wurde aufgezeichnet, und die Parr-Flasche wurde ent-
spannt und mit Stickstoffgas gespült. Die Mischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das
Filtrat wurde analysiert, und es wurde gefunden, dass es aus 2,45% Norephedrin, 57,59% Amphetamin,
20,71% O-Acetylnorephedrin, 10% N-Acetylamphetamin und 3,75% O,N-Diacetylnorephedrin bestand. Die
berechnete Ausbeute betrug 3,89 g (57%).

C. Weitere Beispiele für die Acetylierung von Norephedrin-Hydrochlorid

[0043] Wie oben erläutert, kann O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid in guter Ausbeute aus Norephedrin-Hy-
drochlorid durch 2-stündiges Erwärmen mit Acetanhydrid (bevorzugt 1,2 bis 2,0 Äquivalenten) in Essigsäure
(bevorzugt 1 bis 2 ml/g Norephedrin-Hydrochlorid) in einer mild exothermen Reaktion bei 50–80°C hergestellt
werden, obwohl die exothermen Reaktionstemperaturen 80°C überschreiten könnten. Im Allgemeinen ver-
bleibt, wenn weniger als 20% Überschuss an Acetanhydrid verwendet werden, etwas unumgesetztes Nore-
phedrin, zum Beispiel reagierte es, wenn ein 10%-iger Überschuss von Acetanhydrid verwendet wurde, mit nur
etwa 80% des Norephedrin-Hydrochlorids. Es wurde gefunden, dass die verwendete Essigsäure-Menge nicht
kritisch zu sein scheint, da die Reaktion gut mit entweder 1 oder 2 ml/g Norephedrin-Hydrochlorid vonstatten
ging und ohne Schwierigkeit bei 1 ml/g gerührt werden konnte. Als jedoch keine Essigsäure verwendet wurde,
bestand das erhaltene Produkt aus einer Mischung von 16,71% Norephedrin, 67,08% O-Acetylnorephedrin
und 14,43% O,N-Diacetylnorephedrin. Die Ergebnisse von anderen Labor-Herstellungen sind in Tabelle 1 zu-
sammengefasst.

(i). Nebenprodukte

[0044] Tabelle 1 führt die Nebenprodukte auf, die in verschiedenen Acetylierungsexperimenten gefunden
wurden. Es wurden geringe Mengen an unumgesetztem Norephedrin und O,N-Diacetylnorephedrin als Neben-
produkte in den isolierten Produkten gefunden. Das Signal für Amphetamin im Experiment L kann ein Artefakt
sein.

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(ii). Kristallisationslösungsmittel

[0045] Um die Kristallisationsgeschwindigkeit des O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid-Salzes zu erhöhen und


die Entfernung von Essigsäure und jeglichen überschüssigen Acetanhydrids, das vorliegen kann, zu unterstüt-
zen, wurde die Reaktionsmischung mit Heptan (Experiment I), Methyl-tert-butylether (Experimente F und H),
Ethanol (Experiment G), Isopropanol, Methylisobutylketon, Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran oder ei-
nem anderen Lösungsmittel behandelt, in dem das Produkt wenig Löslichkeit aufweist. Das feste Produkt, das
sich bildete, wurde durch Filtration gesammelt. Heptan ist ein bevorzugtes Lösungsmittel, da der erzeugte
Festkörper dicht war und nicht so sehr solvatisiert zu sein schien wie bei anderen versuchten Lösungsmitteln.

(iii). Geschwindigkeit der Acetylierungsreaktion

[0046] Die Geschwindigkeit der Acetylierungsreaktion wird durch die Ergebnisse der Hochleistungsflüssig-
keitschromatographie-(HPLC-)Analysen einer Reaktion in verschiedenen Zeitabständen demonstriert (Experi-
ment A). Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben und zeigen, dass die Reaktion innerhalb von 20 Minu-
ten, nachdem die Reaktionsmischung klar geworden ist, nahezu vollständig ist.

(iv). Chemische Reaktivitäten von freier Norephedrin-Base und Salzen

[0047] Die im Handel erhältliche Vorstufe zu Dextroamphetamin ist 1R,2S-(–)-Norephedrin. Es wurden Ver-
suche unternommen, die freie Norephedrin-Base zu O-acetylieren, aber gemäß einer Analyse der Carbonyl-
region des Infrarot-Spektrums erzeugte dies hauptsächlich N-Acetylamphetamin. In einem Experiment wurde
die freie Norephedrin-Base in Essigsäure mit 0,5 Äquivalenten Schwefelsäure behandelt und dann mit 1,1
Äquivalenten Acetanhydrid unter Erwärmen auf 63°C behandelt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Ka-
talytische Reduktion, gefolgt von einer Alkalisierung, ergab ein Öl, das aus 13,96% Amphetamin und 68% No-
rephedrin zusammengesetzt war, ein Hinweis, dass das Acetylierungsverfahren bei einem Sulfatsalz nur teil-
weise erfolgreich war. In einem weiteren Experiment wurde eine 0,10 Mol-Portion Norephedrin-Hydrochlorid
mit einem 20%-igen Überschuss an Acetanhydrid in 2 ml Essigsäure/g Salz acetyliert, und man folgte dem
Fortschritt der Reaktion über 2 Stunden (Tabelle 2). Die Reaktionsmischung wurde mit 130 ml Wasser verdünnt
und 22 Stunden lang einer katalytischen Hydrierung unterzogen, wodurch man 10,4 g Öl erhielt. Die lange Re-
aktionszeit ist der Anwesenheit von Essigsäure in der Reduktionsmischung zuzuschreiben. Die Ausbeute an
Amphetamin aus Norephedrin-Hydrochlorid, basierend auf dem Gewicht des Produkts und auf HPLC-Analyse,
beträgt 66% (Experimente A und B). Bei diesen Experimenten kann gesehen werden, dass die besten Ergeb-
nisse mit den Salzen von Phenylpropylamin oder Norephedrin, insbesondere dem Hydrochloridsalz, erhalten
wurden.

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D. Katalytische Transfer-Hydrierung von O-Acetylnorephedrin

[0048] Ein 500 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührer, Zugabetrichter, Kühler und einer Wärmesteue-
rung ausgestattet war, wurde mit O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid (47,0 g, 0,205 Mol), 131 ml Wasser und
1,0 g 10% Palladium auf Kohlenstoff-Katalysator (50% Wasser) beschickt. Eine Lösung von Ammoniumformiat
(HCOONH4; 15,50 g, 0,246 Mol) in 20 ml Wasser wurde dann hergestellt. Die Reaktionsmischung in dem Drei-
halsrundkolben wurde dann in einem Wasserbad erwärmt, das auf 71°C temperaturgesteuert war. Als die Re-
aktionsmischungstemperatur 68°C erreichte, wurden etwa 6 ml der Ammoniumformiat-Lösung in 2 ml-Inkre-
menten in 5-minütigen Zeitabständen in die Reaktionsmischung gegeben. Als die Gasentwicklung begann auf-
zuhören, wurde der Rest der Ammoniumformiat-Lösung dazugetropft, und die Reaktionsmischung wurde in
etwa 1 Stunde im Wasserbad gerührt. Die Wasserbad-Temperatursteuerung wurde dann abgeschaltet, und die
Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Die abge-
kühlte Reaktionsmischung wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde mit 26
ml (0,50 Mol) 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung behandelt. Die alkalisierte Reaktionsmischung wurde dann in
einen Scheidetrichter überführt und 0,5 Stunden stehen gelassen. Die untere wässrige Schicht wurde von der
oberen öligen Schicht abgetrennt, und die ölige Schicht wurde gewonnen (40,83 g). Das Öl wurde analysiert,
und die Analyse hatte die folgenden Ergebnisse: GLC-Gewichtsprozent-Assay: 60,18% Amphetamin; Karl-Fi-
scher-Titration: 23,15% Wasser; HPLC-Analyse: 79,03% Amphetamin, 14,6% N-Acetylnorephedrin, 5,49%
N-Acetylamphetamin und 0,76% Norephedrin; berechnete Ausbeute: 24,6 g Amphetamin (88,8%).

E. Katalytische Hydrierung von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid

[0049] Eine Parr-Flasche wurde mit O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid (11,43 g) und 75 ml Wasser beschickt.
Die Parr-Flasche wurde mit Stickstoff gespült, und der Katalysator wurde dazugegeben. Die Flasche wurde
dann auf einer Parr-Apparatur mit einem anfänglichen Druck von 55 psi geschüttelt. Nach 2 Stunden betrug
der Druckabfall 4 psi (am Tank). Die Parr-Flasche wurde eine weitere Stunde geschüttelt, um die Vollständig-
keit der Hydrogenolyse sicherzustellen, und dann entspannt und mit Stickstoff gespült. Der Inhalt der Parr-Fla-
sche wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde mit 15 ml 50%-iger Natrium-
hydroxid-Lösung basisch gemacht, und man ließ die Mischung über Nacht stehen. Die Mischung wurde dann
in einen Scheidetrichter überführt, um die untere wässrige Schicht von der oberen öligen Schicht abzutrennen;
die ölige Schicht wurde gewonnen (7,00 g). Das Öl wurde analysiert, und die Analyse hatte die folgenden Er-
gebnisse: GLC-Gewichtsprozent-Assay: 63,02% Amphetamin; HPLC-Analyse: 87,22% Amphetamin, 10,8%
N-Acetylnorephedrin, 0,37% N-Acetylamphetamin; Karl-Fischer-Analyse: 23,699% Wasser; berechnete Aus-
beute: 4,41 g Amphetamin (65,33%).

F. Weitere Beispiele für die Reduktion von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid zu Amphetamin

[0050] Die Reduktion von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid zu Amphetamin wird entweder durch katalyti-
sche Hydrierung oder durch katalytische Transfer-Hydrierung bewerkstelligt. Die katalytische Hydrierung kann
in etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur in Wasser unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff-Ka-
talysator (50% nass mit Wasser) bei 50–55 psi Wasserstoffdruck auf einer Parr-Schüttelvorrichtung erzielt wer-
den. Unter Verwendung dieses Verfahrens findet der größte Teil der Wasserstoff-Aufnahme innerhalb von 2
Stunden statt. Die katalytische Transfer-Hydrierung unter Verwendung von Ammoniumformiat und 10% Palla-
dium auf Kohlenstoff (50% nass mit Wasser) in Wasser ist innerhalb von 20–30 Minuten ab Initiierung der Re-
aktion vollständig, wenn die Ammoniumformiat-Lösung in einer Portion zugesetzt wird.

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1. Katalytische Hydrierung

[0051] Die Ergebnisse von Labor-Hydrierungsexperimenten sind in den Tabellen 3 und 4 gezeigt. In Tabelle
4 wurden die Gewichtsprozent Amphetamin mittels GLC bestimmt, und die prozentuale Zusammensetzung
wurde mittels HPLC bestimmt.

[0052] Die Löslichkeit von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid in Wasser beträgt 5,5 ml/g (Experiment X). Hy-
drierungsreaktionen bei Wasserkonzentrationen gleich oder größer als 5,5 ml/g scheinen innerhalb von 2 Stun-

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den zu 90–95% vollständig zu sein (Experiment T). Die Anwesenheit von Essigsäure scheint die Reduktion zu
verlangsamen (Experiment B). Ethanol verringert die Löslichkeit des Salzes und kann so ein größeres Lö-
sungsmittelvolumen für die Hydrierung erfordern, damit sie leicht vonstatten geht (Experiment BB). Wenn ent-
weder Essigsäure oder Ethanol verwendet wird, ist ein weiterer Schritt bei der Aufarbeitung erforderlich, um
das organische Lösungsmittel zu entfernen. Dies macht Wasser zu einem ausgezeichneten Lösungsmittel für
die katalytische Reduktion, da das Volumen nicht übermäßig ist, es nicht brennbar ist und es preiswert ist. Ein
rigoroses Spülen des Hydriergefäßes mit einem Inertgas vor Einführung des Palladium-Katalysators ist bei
Wasser nicht erforderlich, wie es bei einem brennbaren Lösungsmittel der Fall wäre. Das aus den Experimen-
ten T, V und Y erhaltene Amphetamin wurde aus der wässrigen Lösung nach Alkalisierung anstelle einer Ex-
traktion mit einem Lösungsmittel abgetrennt. Mittels Karl-Fischer-Wasseranalyse wurde gezeigt, dass das
rohe Amphetamin 23–24% Wasser enthielt. Dies trägt Ausbeuten von mehr als 100% und niedrigeren Amphe-
tamin-Gewichtsprozent-Werten Rechnung.

2. Katalytische Transfer-Hydrierung

[0053] Bei der katalytischen Transfer-Hydrierung kann eine Mischung von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid,
Wasser und 10% Palladium auf Kohlenstoff (50% nass mit Wasser) mit 1,2 Äquivalenten Ammoniumformiat
behandelt und erwärmt werden, bis eine exotherme Reaktion, begleitet von einer Gasentwicklung, stattfindet.
Die Reaktion ist vollständig, wenn die Gasentwicklung aufhört.

[0054] Die Ergebnisse der Experimente unter Verwendung von katalytischer Transfer-Hydrierung sind in Ta-
belle 5 gezeigt. Diese Reaktionen wurden bei Temperaturen zwischen 60°C–80°C vorgenommen, außer der
höheren Temperatur, die bei der Exothermen erhalten wurde.

[0055] Die Mengen der Reaktanten bei den katalytischen Transfer-Hydrierungsreaktionen, die in Tabelle 5
aufgeführt sind, sind in Tabelle 6 gezeigt.

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[0056] Wenn ein großer Überschuss an Ammoniumformiat verwendet wird, sublimiert ein weißer Festkörper
in den Kühler. Eine Sublimation wurde bei lediglich 10–20% Überschuss an Ammoniumformiat nicht beobach-
tet. Ein 10–20%-iger Überschuss an Ammoniumformiat scheint für eine vollständige Reaktion ausreichend zu
sein. Die Exotherme und die Gasentwicklung wurden im Experiment DD, das mit Methanol durchgeführt wurde,
bei etwa 52°C ebenfalls gesehen.

3. Vergleich der Hydrogenolyse-Reaktionen

[0057] Bei beiden Arten der Hydrogenolyse-Reaktionen besteht die Aufarbeitung mit einer Ausnahme aus
dem Filtrieren der Reaktionsmischung, um den Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator zu entfernen, der Alka-
lisierung des Filtrats auf pH 14, der Abtrennung der wässrigen Schicht von der Amphetamin-Schicht und der
Destillation des Amphetamins. Diese Ausnahme war das Experiment DD, bei dem die filtrierte Reaktionsmi-
schung konzentriert und der Rückstand in Wasser aufgenommen und alkalisiert wurde. Die zwei Arten von Hy-
drogenolyse-Reaktionen sind in der Effizienz vergleichbar, wobei die katalytische Transfer-Hydrierung schnel-
ler ist. Jedoch gibt es eine Sicherheitsfrage, da bei der katalytischen Transfer-Hydrierungsreaktion eine Induk-
tionsperiode auftritt, die von einer beträchtlichen Gasentwicklung begleitet ist, wenn die Reaktion beginnt. Die
Reaktion kann teilweise durch anfängliche Zugabe von nur etwa 25% des Ammoniumformiats als wässrige Lö-

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sung und Erwärmen der Mischung, bis die Reaktion beginnt, gesteuert werden. Der Rest der Ammoniumfor-
miat-Lösung kann dann mit einer geeigneten Geschwindigkeit zugesetzt werden.

[0058] Ammoniumformiat scheint die Umlagerung von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid zu N-Acetylnore-


phedrin zu katalysieren. Drei Proben von O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid (Experiment Z umkristallisiert)
wurden 6 Stunden bei Raumtemperatur, bei 60°C bzw. bei 60°C mit zugesetztem Ammoniumformiat gerührt.
Proben wurden in Zeitabständen für HPLC-Analysen entnommen. Bei Raumtemperatur nahm der Prozentsatz
an O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid über eine Zeitspanne von 6 Stunden von 99,30 auf 99,12% ab, und der
Prozentsatz an N-Acetylnorephedrin nahm von 0,10% auf 0,21% zu. Bei 60°C nahm der Prozentsatz an
O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid über eine 6-stündige Zeitspanne von 99,18 auf 97,79 ab, wobei der Pro-
zentsatz an N-Acetylnorephedrin von 0,21% auf 1,1% zunahm. Bei der Ammoniumformiat-Mischung bei 60°C
fiel der Prozentsatz an O-Acetylnorephedrin-Hydrochlorid innerhalb von 30 Minuten auf 91,23% und nach 6
Stunden auf 77,20%, während die Menge von N-Acetylnorephedrin von 7,51% auf 20,95% zunahm. Der kata-
lytische Hydrierungsweg scheint deshalb der katalytischen Transfer-Hydrierung im Hinblick auf die Induktions-
zeitspanne, die Gasentwicklung und das Umlagerungspotential vorzuziehen zu sein.

[0059] Das Amphetamin, das aus mehreren Hydrogenolyse-Reaktionen beider Arten erhalten wurde, wurde
mittels HPLC und/oder GLC analysiert, und die Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die Produkte
der Experimente Experiment P und Experiment Q wurden durch Extraktion mit Ether und Trocknen des Ex-
trakts zur Entfernung jeglichen Wassers erhalten. Es wurde durch Karl-Fischer-Analysen gezeigt, dass das in
den Experimenten R, S und U erhaltene Produkt Wasser enthielt, und dieses wird in den Amphetamin-Ge-
wichtsprozentanalysen kompensiert. Die prozentuale Ausbeute an Amphetamin ist aus dem tatsächlichen Ge-
wicht des isolierten Produkts und dem Prozentsatz an Amphetamin in dem Produkt berechnet, wie durch GLC-
oder HPLC-Gewichtsprozent-Analysen bestimmt. Die Zusammensetzung des Produkts ist die Flächen-Pro-
zent-Analyse.

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[0060] Anstelle des Vorliegens von Amphetamin-Gewichtsprozent-Daten wurden die Flächen-Prozent von
Amphetamin in der Produktmischung verwendet, um die erwarteten Ausbeute von Amphetamin zu berechnen.
In anderen Reaktionen war das erhaltene Produkt nicht trocken.

[0061] Alle hierin erwähnten Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, Patente und anderen Literaturstellen
werden in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen. Weiter haben alle technischen und wissen-
schaftlichen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, die gleiche Bedeutung, wie sie üblicherweise vom Fach-
mann verstanden wird, an denn sich diese Erfindung richtet, falls nicht anders definiert.

[0062] Wie erforderlich, schließt die obige Beschreibung die beste Weise ein, die derzeit für die Durchführung
der Erfindung in Betracht gezogen wird. Man wird bemerken, dass die Erfindung mit Bezug auf zahlreiche spe-
zielle Ausführungsformen und Beispiele beschrieben worden ist; es wird betont, dass diese Ausführungsfor-
men und Beispiele nicht als Beschränkung der Erfindung angesehen werden sollten, sondern lediglich für den
Zweck der Beschreibung der allgemeinen Prinzipien der Erfindung und der Erläuterung der Erfindung angege-
ben sind. Deshalb können, obwohl geeignete Verfahren, Vorrichtungen und Materialien für die Durchführung
oder das Testen der vorliegenden Erfindung vorstehend beschrieben sind, andere geeignete Verfahren, Vor-
richtungen und Materialien, die den hierin beschriebenen ähnlich oder äquivalent und in der Technik wohlbe-
kannt sind oder anschließend entwickelt werden, ebenfalls verwendet werden, ohne vom Geist oder Bereich
der Erfindung abzuweichen. Da diese verschiedenen Äquivalente und Ersetzungen vom gewöhnlichen Fach-
mann in Anbetracht der vorstehenden Offenbarung erkannt werden, werden sie als innerhalb des Bereichs der
vorliegenden Erfindung liegend angesehen, wie er durch die beigefügten Ansprüche definiert ist. Nur die bei-
gefügten Ansprüche definieren den Bereich der Erfindung.

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

aus einem Phenylpropanolaminsalz der Formel II

über die Zwischenprodukt-Verbindung der Formel III

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worin:
R1 Wasserstoff oder eine C1-C8-Alkylgruppe ist;
jedes R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, eine C1-C8-Alkylgruppe, C1-C8-Alkoxygruppen, eine C1-C8-Alkyl-
gruppe, die mit 1 bis 5 Halogenen substituiert ist, C1-C8-Alkoxygruppen ist, die mit 1 bis 5 Halogenen substitu-
iert sind, oder beide R2 zusammen, wenn sie an benachbarten Kohlenstoffen vorliegen, -O(CH2)xO- darstellen,
worin x für 1 bis 4 steht, wodurch eine Ringstruktur gebildet wird, die mit der Phenylgruppe kondensiert ist;
R3 eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C12-Aralkylgruppe, eine C1-C12-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe ist,
wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkyl
ausgewählt sind; und
HX ein Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure ist,
wobei das Verfahren umfasst:
(a) Acylieren des Phenylpropanolaminsalzes der Formel II mit einem Acylierungsmittel in einem Lösungsmittel
bei erhöhter Temperatur, um eine Reaktionsmischung herzustellen, die ein O-acyliertes Phenylpropanolamin-
salz der Formel III enthält, welches durch die Zugabe eines Kristallisationslösungsmittels isoliert werden kann,
oder diese Mischung kann gegebenenfalls im nächsten Schritt verwendet werden; und
(b) Hydrieren des O-acylierten Phenylpropanolaminsalzes in Anwesenheit eines Katalysators, um die Verbin-
dung der Formel I herzustellen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Acylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Acetanhydrid, Acetylchlorid, Propionsäureanhydrid, Propionylchlorid, Buttersäureanhydrid und Butyrylchlorid.

3. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel R3C(O)X ist, wo-
rin:
X ein Halogen ist; und
R3 eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C12-Aralkylgruppe, eine C1-C12-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe ist,
wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkyl
ausgewählt sind.

4. Verfahren nach Anspruch 3, in dem R3 eine Methylgruppe ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Acylierungsmittel eine Verbindung der Formel R3C(O)O(O)CR3'
ist, worin:
R3 und R3' unabhängig eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C12-Aralkylgruppe, eine C1-C12-Alkarylgruppe oder eine
Phenylgruppe sind, wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hy-
droxy oder C1-C6-Alkyl ausgewählt sind.

6. Verfahren nach Anspruch 5, in dem R3 und R3' Methylgruppen sind.

7. Verfahren nach Anspruch 1, in dem HX ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluorwasserstoff-
säure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Oxal-
säure, Asparaginsäure, Zuckersäure und Äpfelsäure.

8. Verfahren nach Anspruch 1, in dem HX eine Carbonsäure, Dicarbonsäure oder Tricarbonsäure ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel I Amphetamin ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, in dem das Amphetamin d,l-Amphetamin ist.

11. Verfahren nach Anspruch 9, in dem das Amphetamin S-(+)-Amphetamin ist.

12. Verfahren nach Anspruch 9, in dem das Amphetamin R-(–)-Amphetamin ist.

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13. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel I Methamphetamin ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Methamphetamin S-(+)-Methamphetamin ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Methamphetamin R-(–)-Methamphetamin ist.

16. Verfahren nach Anspruch 1, in dem vor oder gleichzeitig mit dem Acylierungsmittel Essigsäure, Propi-
onsäure oder Buttersäure als Lösungsmittel zu dem Phenylpropanolaminsalz gegeben wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Hydrierschritt (b) unter Anwendung von katalytischer Hydrie-
rung durchgeführt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, in dem die katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelme-
tall-Katalysators durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 18, in dem der Edelmetall-Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe beste-
hend aus: Platin, Palladium, Ruthenium, Osmium, Iridium, Rhodium und deren Mischungen.

20. Verfahren nach Anspruch 19, in dem der Edelmetall-Katalysator in Form eines fein zerteilten Metalls
oder einer fein zerteilten Legierung oder eines Metalls oder einer Legierung mit hoher Oberfläche vorliegt.

21. Verfahren nach Anspruch 19, in dem der Edelmetall-Katalysator durch Überführen einer Vorstufen-Ver-
bindung in den aktiven Katalysator vor oder während der Hydrierung erhalten wird.

22. Verfahren nach Anspruch 19, in dem der Edelmetall-Katalysator auf einem anorganischen Träger ver-
teilt ist.

23. Verfahren nach Anspruch 22, in dem der anorganische Träger ausgewählt ist aus der Gruppe beste-
hend aus: Kohlenstoff, aktiviertem Kohlenstoff, Metalloxiden, Metallcarbonaten und Metallsulfaten.

24. Verfahren nach Anspruch 18, in dem der Edelmetall-Katalysator Palladium auf Kohlenstoff ist.

25. Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Hydrierschritt (b) unter Verwendung von katalytischer Trans-
ferhydrierung mit einem Hydriermittel durchgeführt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, in dem die katalytische Transferhydrierung unter Verwendung eines
Edelmetall-Katalysators durchgeführt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 26, in dem der Edelmetall-Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe beste-
hend aus: Platin, Palladium, Ruthenium, Osmium, Iridium, Rhodium und deren Mischungen.

28. Verfahren nach Anspruch 27, in dem der Edelmetall-Katalysator in Form eines fein zerteilten Metalls
oder einer fein zerteilten Legierung oder eines Metalls oder einer Legierung mit hoher Oberfläche vorliegt.

29. Verfahren nach Anspruch 28, in dem der Edelmetall-Katalysator durch Überführen einer Vorstufen-Ver-
bindung in den aktiven Katalysator vor oder während der Hydrierung erhalten wird.

30. Verfahren nach Anspruch 27, in dem der Edelmetall-Katalysator Palladium auf Kohlenstoff ist.

31. Verfahren nach Anspruch 25, in dem das Hydriermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ammoniumformiat, Ameisensäure, Ammonium- oder Metallsalzen von Hypophosphit.

32. Verfahren nach Anspruch 26, in dem das Hydriermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Ammoniumformiat, Ameisensäure, Ammonium- oder Metallsalzen von Hypophosphit.

33. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das acylierte Phenylpropanolaminsalz, das aus Schritt (a) erhalten
wird, isoliert wird, bevor Schritt (b) durchgeführt wird.

34. Verfahren nach Anspruch 33, in dem das acetylierte Phenylpropanolaminsalz, das aus Schritt (a) er-
halten wird, durch Zugabe eines Kristallisationslösungsmittels zu der das acetylierte Phenylpropanolaminsalz

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enthaltenden Reaktionsmischung isoliert wird.

35. Verfahren nach Anspruch 34, in dem das Kristallisationslösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus: Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Methyl-tert.-butylether, Methylisobutylketon, Ethanol, Propa-
nol, Isopropanol, Butanol und deren Mischungen.

36. Verfahren nach Anspruch 35, in dem das Kristallisationslösungsmittel Heptan ist.

37. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das acylierte Phenylpropanolaminsalz, das aus Schritt (a) erhalten
wird, nicht isoliert wird, bevor Schritt (b) durchgeführt wird.

38. Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Kohlenstoff, der die Aminogruppe in dem Phenylpropanolamin-
salz trägt, die racemische Konfiguration aufweist.

39. Verfahren nach Anspruch 1, in dem der Kohlenstoff, der die Aminogruppe in dem Phenylpropanolamin-
salz trägt, die S-Konfiguration aufweist.

40. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ausgewählt ist aus der Gruppe be-
stehend aus: 1R,2S-(–)Norephedrin, 1S,2S-(+)-Norpseudoephedrin, 1R,2S-(–)-Ephedrin und 1S,2S-(+)-Pseu-
doephedrin.

41. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel I S-(+)-Methamphetamin ist und das
Phenylpropanolaminsalz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: 1R,2S-(–)-Ephedrin und
1S,2S-(+)-Pseudoephedrin.

42. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,0
Äquivalenten und 3,0 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.

43. Verfahren nach Anspruch 42, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,1
Äquivalenten und 2,5 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.

44. Verfahren nach Anspruch 43, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,1
Äquivalenten und 2,0 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.

45. Verfahren nach Anspruch 44, in dem die verwendete Menge an Acylierungsmittel zwischen etwa 1,2
Äquivalenten und 1,5 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Phenylpropanolaminsalz, liegt.

46. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Temperatur der Reaktionsmischung von Schritt (a) zwischen
50°C und 100°C beträgt.

47. Verfahren nach Anspruch 46, in dem die Temperatur der Reaktionsmischung von Schritt (a) zwischen
60°C und 90°C beträgt.

48. Verfahren nach Anspruch 47, in dem die Temperatur der Reaktionsmischung von Schritt (a) zwischen
70°C und 85°C beträgt.

49. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz aus freier Phenylpropanolamin-Base
hergestellt wird.

50. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ein Salz von Phenylpropylamin und
einer Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff-
säure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Ameisen-
säure, Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Aspara-
ginsäure und Zuckersäure.

51. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ein Salz von Phenylpropylamin und
einer Säure ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbonsäure, Dicarbonsäure und Tricarbon-
säure.

52. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Phenylpropanolaminsalz ein Salz von Phenylpropylamin und

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Chlorwasserstoffsäure ist.

53. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

aus einem O-acylierten Phenylpropanolaminsalz der Formel III

worin:
R1 Wasserstoff oder eine C1-C8-Alkylgruppe ist;
jedes R2 unabhängig Wasserstoff, Halogen, eine C1-C8-Alkylgruppe, C1-C8-Alkoxygruppen, eine C1-C8-Alkyl-
gruppe, die mit 1 bis 5 Halogenen substituiert ist, C1-C8-Alkoxygruppen ist, die mit 1 bis 5 Halogenen substitu-
iert sind, oder beide R2 zusammen -O(CH2)xO- darstellen, worin x für 1 bis 4 steht, wodurch eine Ringstruktur
gebildet wird, die mit der Phenylgruppe kondensiert ist;
R3 eine C1-C8-Alkylgruppe, eine C1-C12-Aralkylgruppe, eine C1-C12-Alkarylgruppe oder eine Phenylgruppe ist,
wobei jede gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Hydroxy oder C1-C6-Alkyl
ausgewählt sind; und
HX ein Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure ist,
wobei das Verfahren umfasst: Hydrieren des O-acylierten Phenylpropanolaminsalzes, um eine Verbindung der
Formel I herzustellen.

Es folgt kein Blatt Zeichnungen

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