ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Efient 10 mg, comprimés pelliculés

Efient 5 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Efient 10 mg:
Chaque comprimé contient 10 mg de prasugrel (sous forme de chlorhydrate).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 2,1 mg de lactose.

Efient 5 mg :
Chaque comprimé contient 5 mg de prasugrel (sous forme de chlorhydrate).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 2,7 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Efient 10 mg:
Comprimés beiges en forme de double flèche, avec l'inscription « 10 MG » sur une face et « 4759 »
sur l'autre.

Efient 5 mg:
Comprimés jaunes en forme de double flèche, avec l'inscription « 5 MG » sur une face et « 4760 » sur
l'autre.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Efient, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des
événements athérothrombotiques chez les patients adultes avec un syndrome coronaire aigu (c'est-à-
dire angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [AI/NSTEMI] ou
infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) traités par une intervention
coronaire percutanée (ICP) primaire ou retardée.

Pour plus d'informations, voir rubrique 5.1.

2
4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie
Adultes
Efient doit être initié à une dose de charge unique de 60 mg puis poursuivi par une dose de 10 mg une
fois par jour. Chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une coronarographie doit être
réalisée dans les 48 heures après l’admission, la dose de charge doit être administrée uniquement au
moment de l’ICP (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1). Les patients sous Efient doivent également prendre
de l’acide acétylsalicylique tous les jours (dose de 75 mg à 325 mg).

Chez les patients avec un syndrome coronaire aigu (SCA) pris en charge par une ICP, l'arrêt
prématuré de tout antiagrégant plaquettaire, y compris Efient, pourrait entraîner un risque accru de
thrombose, d'infarctus du myocarde ou de décès dû à la maladie sous-jacente du patient. Un traitement
d’une durée allant jusqu’à 12 mois est recommandé, à moins qu’un arrêt d'Efient soit cliniquement
indiqué (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Patients ≥ 75 ans
L’utilisation d’Efient chez les patients ≥ 75 ans est en général déconseillée. Si, après une évaluation
attentive du rapport bénéfice/risque individuel par le médecin prescripteur (voir rubrique 4.4), le
traitement est jugé nécessaire chez les patients ≥ 75 ans, alors une dose d’entretien réduite de 5 mg
doit être prescrite après une dose de charge de 60 mg. Les patients ≥ 75 ans présentent une sensibilité
accrue de survenue d'un saignement et une exposition plus élevée au métabolite actif du prasugrel
(voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Patients de poids < 60 kg

Efient doit être administré sous forme d'une dose de charge unique de 60 mg puis poursuivi à une dose
de 5 mg une fois par jour. La dose d'entretien de 10 mg n'est pas recommandée. Ceci est dû à une
augmentation de l'exposition au métabolite actif du prasugrel et à un risque accru de saignement chez
les patients < 60 kg lorsqu’ils reçoivent une dose quotidienne de 10 mg par comparaison avec les
patients ≥ 60 kg (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale, y
compris les patients avec une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2). L'expérience
thérapeutique est limitée chez les patients avec une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique
légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) (voir rubrique 5.2). L'expérience thérapeutique est
limitée chez les patients présentant une anomalie légère à modérée de la fonction hépatique (voir
rubrique 4.4). Efient est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh).

Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Efient chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Des
données limitées sont disponibles chez les enfants atteints d’anémie falciforme (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration
Par voie orale. Efient peut être administré au cours ou en dehors des repas. L'administration de la dose
de charge de 60 mg de prasugrel à jeun peut permettre un délai d'action plus rapide (voir rubrique
5.2). Ne pas écraser ni couper le comprimé.

3
4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Saignement pathologique avéré.
Antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT).
Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de saignement
Dans l'essai clinique de phase III (TRITON), les principaux critères d'exclusion comprenaient un
risque accru de saignement ; une anémie ; une thrombocytopénie ; un antécédent de pathologies
intracrâniennes. Les patients avec un syndrome coronaire aigu pris en charge par ICP et traités par
Efient et ASA ont présenté une augmentation du risque de saignement majeur et mineur selon le
système de classification TIMI. Par conséquent, l'utilisation d'Efient chez les patients à risque accru
de saignement ne doit être envisagée que si les bénéfices en termes de prévention des événements
ischémiques sont jugés supérieurs au risque de saignements graves. Cela s'applique en particulier aux
patients :
• ayant ≥ 75 ans (voir ci-dessous),
• ayant tendance à saigner facilement (par exemple en raison d'un traumatisme récent, d'une
intervention chirurgicale récente, d’un saignement gastro-intestinal récent ou récidivant ou d’un
ulcère peptique actif),
• pesant < 60 kg (voir rubriques 4.2 et 4.8). Chez ces patients, la dose d'entretien de 10 mg n'est pas
recommandée. Une dose d'entretien de 5 mg doit être utilisée,
• recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de
saignement, y compris les anticoagulants oraux, le clopidogrel, les anti-inflammatoires non-
stéroïdiens (AINS) et les agents fibrinolytiques.

Chez les patients qui ont un saignement avéré et pour lesquels une neutralisation de l’effet
pharmacologique d’Efient est nécessaire, une transfusion de plaquettes peut convenir.

L'utilisation d'Efient chez les patients ≥ 75 ans n'est généralement pas recommandée et ne doit être
entreprise qu’avec précaution après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque individuel par
le médecin prescripteur indiquant que les bénéfices en termes de prévention des événements
ischémiques l'emportent sur le risque de saignements graves. Dans l'essai de phase III, ces patients ont
présenté un risque accru de saignement, y compris fatal, par comparaison avec les patients < 75 ans.
S'il est prescrit, une dose d'entretien inférieure, égale à 5 mg doit être utilisée ; la dose d'entretien de
10 mg n'est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 4.8).

L'expérience thérapeutique avec le prasugrel est limitée chez les patients avec une insuffisance rénale
(y compris une insuffisance rénale terminale (IRT)) et chez les patients avec une insuffisance
hépatique modérée. Ces patients peuvent présenter un risque accru de saignement. Par conséquent, le
prasugrel doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Les patients doivent être informés qu’avec la prise du prasugrel (en association avec l'ASA), les
saignements pourraient s’arrêter moins rapidement que d'ordinaire et qu'ils doivent faire part de tout
saignement inhabituel (en termes de site d'apparition ou de durée) à leur médecin.

4
Risque de saignement associé au moment de l’administration de la dose de charge chez les patients
NSTEMI
Dans un essai clinique réalisé chez des patients NSTEMI (l’étude ACCOAST), pour lesquels une
coronarographie était programmée dans les 2 à 48 heures après randomisation, une dose de charge de
prasugrel administrée 4 heures en moyenne avant la coronarographie a augmenté le risque de
saignement majeur et mineur péri-procédural comparé à une dose de charge de prasugrel administrée
au moment de l’ICP. Par conséquent, chez les patients avec un AI/NSTEMI pour lesquels une
coronarographie est effectuée dans les 48 heures après l’admission, la dose de charge doit être
administrée uniquement au moment de l’ICP (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Chirurgie
Il doit être conseillé aux patients d’avertir leurs médecins et leurs dentistes qu'ils prennent du
prasugrel avant de prévoir une intervention chirurgicale et avant de prendre tout nouveau médicament.
Si un patient doit subir une intervention chirurgicale planifiée, et qu’un effet antiagrégant plaquettaire
n'est pas souhaité, Efient doit être interrompu au moins 7 jours avant l'intervention. Une
augmentation de la fréquence (3 fois) et de la sévérité des saignements peut survenir chez les patients
opérés de pontage coronaire dans les 7 jours après l'arrêt du prasugrel (voir rubrique 4.8). Les
bénéfices et les risques du prasugrel doivent être attentivement pris en compte chez les patients pour
lesquels l'anatomie coronaire n'a pas été définie et pour lesquels un pontage coronaire en urgence est
possible.

Hypersensibilité incluant angioedème

Des réactions d’hypersensibilité incluant angioedème ont été rapportées chez les patients recevant
prasugrel, y compris des patients avec des antécédents de réaction d’hypersensibilité au clopidogrel.
La surveillance de signes ou de symptômes évocateurs de réaction d’hypersensibilité chez les patients
avec une allergie connue aux thiénopyridines est recommandée (voir rubrique 4.8).

Purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT)

Des cas de PTT ont été rapportés avec l'utilisation de prasugrel. Le PTT est une maladie grave qui
nécessite un traitement rapide.

Lactose
Les patients avec des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en Lapp
lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Efient.

Morphine et autres opioïdes

Lors d’une administration concomitante du prasugrel avec la morphine, une efficacité réduite du
prasugrel a été observée chez des patients (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Warfarine :
L'administration concomitante d'Efient avec les dérivés coumariniques autres que la warfarine n'a pas
été étudiée. Compte tenu de la possibilité de risque accru de saignement, la warfarine (ou les autres
dérivés coumariniques) et le prasugrel doivent être co-administrés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) :

L'administration concomitante d’un traitement chronique par AINS n'a pas été étudiée. Compte tenu
de la possibilité de risque accru de saignement, les AINS en traitement chronique (y compris les
inhibiteurs de la COX-2) et Efient doivent être co-administrés avec précaution (voir rubrique 4.4).

5
Efient peut être administré de manière concomitante avec les médicaments métabolisés par les
enzymes du cytochrome P450 (y compris les statines), ou les médicaments qui sont des inducteurs ou
inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450. Efient peut également être administré de manière
concomitante avec l'ASA, l'héparine, la digoxine, et les médicaments qui augmentent le pH gastrique,
y compris les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. Bien que non
étudié dans des études d'interaction spécifiques, Efient a été co-administré dans l'essai clinique de
phase III avec l'héparine de bas poids moléculaire, la bivalirudine, et les inhibiteurs aux récepteurs
GPIIb/IIIa (aucune information disponible concernant le type d’inhibiteurs GPIIb/IIIa utilisé) sans
preuve d'interactions indésirables cliniquement significatives.

Effets d'autres médicaments sur Efient

Acide acétylsalicylique :
Efient doit être administré de manière concomitante avec l'acide acétylsalicylique (ASA). Même si
une interaction pharmacodynamique avec l'ASA conduisant à un risque accru de saignement est
possible, la démonstration de l'efficacité et de la sécurité d’emploi du prasugrel a été faite chez des
patients ayant été traités de manière concomitante avec l'ASA.

Héparine :
Un bolus intraveineux unique d'héparine non fractionnée (100 U/kg) n'a pas significativement modifié
l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le prasugrel. De même, le prasugrel n'a pas
significativement modifié l'effet de l'héparine sur les paramètres de la coagulation. Par conséquent, les
deux médicaments peuvent être administrés de manière concomitante. Un risque accru de saignement
est possible lorsqu’Efient est co-administré avec de l'héparine.

Statines :
L'atorvastatine (80 mg par jour) n'a pas modifié la pharmacocinétique du prasugrel et son inhibition
de l'agrégation plaquettaire. Par conséquent, il n’est pas envisagé que les statines qui sont des
substrats du CYP3A aient un effet sur la pharmacocinétique du prasugrel ou son inhibition de
l'agrégation plaquettaire.

Médicaments qui augmentent le pH gastrique :

La co-administration quotidienne de la ranitidine (un antagoniste des récepteurs H2) ou du
lansoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) n'a pas modifié l'ASC et le Tmax du métabolite actif
de prasugrel, mais a diminué la Cmax de 14 % et 29 %, respectivement. Dans l'essai de phase III, Efient
a été administré sans prise en compte de la co-administration d'un inhibiteur de la pompe à protons ou
d'un antagoniste des récepteurs H2. L'administration de la dose de charge de 60 mg de prasugrel sans
prise concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons peut permettre un délai d'action plus rapide.

Inhibiteurs du CYP3A :
Le kétoconazole (400 mg par jour), un puissant inhibiteur sélectif du CYP3A4 et du CYP3A5, n'a pas
modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le prasugrel ni l'ASC et le Tmax du
métabolite actif du prasugrel, mais a diminué la Cmax de 34 % à 46 %. Par conséquent, il n’est pas
envisagé que les inhibiteurs du CYP3A tels que les antifongiques azolés, les inhibiteurs de la protéase
du VIH, la clarithromycine, la télithromycine, le vérapamil, le diltiazem, l'indinavir, la ciprofloxacine
et le jus de pamplemousse aient un effet significatif sur la pharmacocinétique du métabolite actif.

Inducteurs des cytochromes P450 :

La rifampicine (600 mg par jour), un puissant inducteur du CYP3A et du CYP2B6, et un inducteur du
CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2C8, n'a pas significativement modifié la pharmacocinétique du
prasugrel. Par conséquent, il n’est pas envisagé que les inducteurs connus du CYP3A tels que la
rifampicine, la carbamazépine, et d'autres inducteurs des cytochromes P450 aient un effet significatif
sur la pharmacocinétique du métabolite actif.

6
Morphine et autres opioïdes:
Une exposition retardée et réduite aux inhibiteurs de P2Y12 par voie orale, y compris le prasugrel et
son métabolite actif, a été observée chez des patients présentant un syndrome coronaire aigu, traité par
la morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et
s’applique à d’autres opioïdes. La pertinence clinique est inconnue, mais les données indiquent une
réduction potentielle de l'efficacité du prasugrel chez les patients lorsque le prasugrel est co-
administré avec la morphine. Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu, chez lesquels
l’arrêt de la morphine ne peut être envisagé et où l'inhibition rapide du P2Y12 est jugée cruciale,
l'utilisation d'un inhibiteur parentéral du P2Y12 peut être envisagée.

Effets d'Efient sur les autres médicaments

Digoxine :
Le prasugrel n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9 :

Le prasugrel n'a pas inhibé le CYP2C9, de la même façon qu’il n'a pas modifié la pharmacocinétique
de la S-warfarine. Compte tenu de la possibilité de risque accru de saignement, la warfarine et Efient
doivent être co-administrés avec précaution (voir rubrique 4.4).

Médicaments métabolisés par le CYP2B6 :

Le prasugrel est un faible inhibiteur du CYP2B6. Chez le sujet sain, le prasugrel a diminué de 23 %
l'exposition à l'hydroxybupropion, métabolite du bupropion médié par le CYP2B6. Cet effet est
susceptible de représenter une source de préoccupation clinique uniquement lorsque le prasugrel est
co-administré avec des médicaments pour lesquels le CYP2B6 est la seule voie métabolique et ayant
une fenêtre thérapeutique étroite (par exemple le cyclophosphamide, l'éfavirenz).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude clinique n'a été conduite chez la femme enceinte ou allaitante.

Grossesse
Les études chez l'animal ne mettent pas en évidence d'effet nocif direct sur la grossesse, ni sur le
développement de l’embryon, ni sur celui du fœtus, ni sur le déroulement de l'accouchement ou le
développement postnatal (voir rubrique 5.3). Comme les études de reproduction animale ne
permettent pas toujours de prévoir la réponse humaine, Efient ne doit être utilisé pendant la grossesse
que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement
On ignore si le prasugrel est excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l'animal ont montré
que le prasugrel est excrété dans le lait maternel. L'utilisation du prasugrel pendant l'allaitement n'est
pas recommandée.

Fertilité
Le prasugrel n'a pas eu d'effet sur la fertilité de rats mâles et femelles à des dose orales allant jusqu'à
une exposition représentant 240 fois la dose d'entretien quotidienne recommandée chez l'homme (sur
une base en mg/m2).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On s'attend à ce que le prasugrel n’exerce aucune influence, ou une influence négligeable, sur
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

7
4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi du prasugrel chez les patients avec un syndrome coronaire aigu traités par une
ICP a été évaluée dans une étude contrôlée versus clopidogrel (TRITON) dans laquelle 6 741 patients
ont été traités par prasugrel (dose de charge de 60 mg et dose d'entretien de 10 mg une fois par jour)
pendant une durée médiane de 14,5 mois (5 802 patients ont été traités pendant plus de 6 mois, 4 136
patients ont été traités pendant plus d'un an). Le taux d'arrêt du médicament de l'étude dû à des
événements indésirables a été de 7,2 % pour le prasugrel et de 6,3 % pour le clopidogrel. Parmi ces
événements, le saignement a été l'effet indésirable conduisant le plus fréquemment à l'arrêt du
traitement avec les deux médicaments à l’étude (2,5 % pour le prasugrel et 1,4 % pour le clopidogrel).

Saignement
Saignement sans rapport avec un pontage coronaire (PC)
Dans l’essai TRITON, la fréquence de patients présentant un événement hémorragique sans rapport
avec un PC est présentée dans le Tableau 1. L'incidence des saignements majeurs (critères TIMI), sans
rapport avec un PC, incluant les saignements engageant le pronostic vital ou fatals, ainsi que
l’incidence des saignements mineurs (critères TIMI) ont été statistiquement significativement plus
élevées chez les sujets traités par prasugrel comparés au clopidogrel dans la population AI/NSTEMI
et la population globale des SCA. Aucune différence significative n'a été observée dans la population
STEMI. Le site de saignement spontané le plus fréquent a été le tractus gastro-intestinal (taux de
1,7 % avec le prasugrel et de 1,3 % avec le clopidogrel) ; le site de saignement provoqué le plus
fréquent a été le site de ponction artérielle (taux de 1,3 % avec le prasugrel et de 1,2 % avec le
clopidogrel).

8
 Tableau 1 : Incidence de saignement sans rapport avec un PC a (% de patients)
Événement Tous les SCA AI/NSTEMI STEMI
Prasugrelb Clopidogrelb Prasugrelb Clopidogrelb Prasugrelb Clopidogrelb
+ASA +ASA +ASA +ASA +ASA +ASA
(N = 6 741) (N = 6 716) (N = 5 001) (N = 4 980) (N = 1 740) (N = 1 736)
Saignement 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0
majeur selon
les critères
TIMIc
Engageant le 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0
pronostic
vitald
Fatal 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1
HIC 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2
symptomati-
quee
Nécessitant 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2
des
inotropes
Nécessitant 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2
une
intervention
chirurgicale
Nécessitant 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8
une
transfusion
(≥ 4 unités)
Saignement 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6
mineur selon
les critères
TIMI f
a
Événements évalués de façon centralisée et définis par les critères du groupe de l'étude TIMI
(Thrombolysis in Myocardial Infarction)
b
Si nécessaire, d'autres traitements habituels ont été utilisés.
c
Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patent associé à une baisse de
l'hémoglobine ≥ 5 g/dL.
d
Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent une sous-série de saignement
majeur selon les critères TIMI et comprennent les types mis en retrait dans les lignes en dessous. Les
patients peuvent être comptabilisés dans plusieurs lignes.
e
HIC=hémorragie intracrânienne.
f
Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine ≥ 3 g/dL mais < 5 g/dL.

9
Patients ≥ 75 ans
Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapport avec un PC :

Âge Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg

≥ 75 ans (N=1 785)* 9,0 % (1,0 % fatal) 6,9 % (0,1 % fatal)
< 75 ans (N=11 672)* 3,8 % (0,2 % fatal) 2,9 % (0,1 % fatal)
<75 ans (N=7180)** 2,0% (0,1% fatal) a 1,3% (0,1% fatal)
Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg
≥75 ans (N=2060) ** 2,6% (0,3% fatal) 3,0% (0,5% fatal)
*Etude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en charge par ICP
**Etude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voir rubrique 5.1) :
a
prasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients <60 kg

Patients < 60 kg
Taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, sans rapport avec un PC :

Poids Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg

< 60 kg (N=664)* 10,1 % (0 % fatal) 6,5 % (0,3 % fatal)
≥ 60 kg (N=12 672)* 4,2 % (0,3 % fatal) 3,3 % (0,1 % fatal)
≥60 kg (N=7845)** 2,2% (0,2% fatal) a 1,6% (0,2% fatal)
Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg
<60kg (N=1391)** 1,4% (0,1% fatal) 2,2% (0,3% fatal)
*Etude TRITON chez des patients présentant un SCA pris en charge par ICP
**Etude TRILOGY-ACS chez des patients non pris en charge par ICP (voir rubrique 5.1) :
a
prasugrel 10 mg ; prasugrel 5 mg si patients ≥75 ans

Patients ≥60 kg et <75 ans

Chez les patients ≥ 60 kg et < 75 ans, les taux de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI
sans rapport avec un PC ont été de 3,6 % pour le prasugrel et de 2,8 % pour le clopidogrel ; les taux
de saignement fatal ont été de 0,2 % pour le prasugrel et de 0,1 % pour le clopidogrel.

Saignement en rapport avec un PC

Dans l’essai de phase III, 437 patients ont subi un PC au cours de l'étude. Parmi ces patients, les taux
de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI, en rapport avec un PC, ont été de 14,1 %
dans le groupe prasugrel et de 4,5 % dans le groupe clopidogrel. Le risque majoré d'événements
hémorragiques chez les sujets traités par prasugrel a persisté jusqu'à 7 jours après la dernière dose du
médicament de l'étude. Pour les patients ayant reçu leur thiénopyridine dans les 3 jours précédant le
PC, les fréquences de saignement majeur ou mineur selon les critères TIMI ont été de 26,7 % (12 des
45 patients) dans le groupe prasugrel, contre 5,0 % (3 des 60 patients) dans le groupe clopidogrel.
Pour les patients ayant reçu leur dernière dose de thiénopyridine dans les 4 à 7 jours précédant le PC,
les fréquences ont été réduites à 11,3 % (9 des 80 patients) dans le groupe prasugrel et à 3,4 % (3 des
89 patients) dans le groupe clopidogrel. Au-delà de 7 jours après l'arrêt du médicament, les taux
observés de saignement en rapport avec un PC ont été similaires entre les groupes de traitement (voir
rubrique 4.4).

10
Risque de saignement associé au moment de l’administration de la dose de charge chez les patients
NSTEMI
Dans un essai clinique réalisé chez des patients NSTEMI (l’étude ACCOAST), pour lesquels une
coronarographie était programmée dans les 2 à 48 heures après randomisation, les patients recevant
une dose de charge de 30 mg dès le diagnostic, 4 heures en moyenne avant la coronarographie suivie
d’une dose de charge de 30 mg au moment de l’ICP ont présenté une majoration du risque de
saignement non lié à un PC, et sans bénéfice additionnel, comparé aux patients recevant une dose de
charge de 60 mg au moment de l’ICP (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les taux de saignement selon les
critères TIMI sans rapport avec un PC dans les 7 jours étaient les suivants pour les patients :

Prasugrel avant Prasugrel au

Effet Indésirable la moment de
coronarographiea l’ICPa
(N=2037) (N=1996)

% %
Saignement majeur selon les 1,3 0,5
critères TIMIb
Engageant le pronostic 0,8 0,2
vitalc
Fatal 0,1 0,0

HIC symptomatiqued 0,0 0,0

Nécessitant des 0,3 0,2

inotropes
Nécessitant une 0,4 0,1
intervention
chirurgicale
Nécessitant une 0,3 0,1
transfusion (≥4
unités)
Saignement mineur selon les 1,7 0,6
critères TIMIe

a Si nécessaire, d'autres traitements habituels ont été utilisés. Le protocole de l’essai clinique prévoyait que tous les patients

reçoivent de l’aspirine et une dose quotidienne d’entretien de prasugrel.

b Toute hémorragie intracrânienne ou tout saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine ≥ 5 g/dL.
c Les saignements engageant le pronostic vital des patients constituent un sous-série de saignement majeur selon les critères

TIMI et comprennent les types mis en retrait dans les lignes en dessous. Les patients peuvent être comptabilisés dans
plusieurs lignes.
d HIC=hémorragie intracrânienne.
e Saignement cliniquement patent associé à une baisse de l'hémoglobine ≥ 3 g/dL mais < 5 g/dL.

11
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 2 résume les effets indésirables hémorragiques et non hémorragiques issus de l'étude
TRITON, ou de la notification spontanée, classés par fréquence et classes de systèmes d’organes. Les
fréquences sont définies de la manière suivante :
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100) ;
rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des
données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables hémorragiques et non hémorragiques

Classe de systèmes Fréquents Peu fréquents Rares Inconnus

d’organes
Troubles Anémie Thrombocytopénie Purpura
hématologiques et du thrombocytopéni
système lymphatique -que
thrombotique
(PTT) – voir
rubrique 4.4

Troubles du système Hypersensibilité

immunitaire incluant
angioedème
Troubles oculaires Hémorragie
oculaire
Troubles vasculaires Hématome
Troubles Épistaxis Hémoptysie
respiratoires,
thoraciques et
médiastinaux
Troubles gastro- Hémorragie Hémorragie
intestinaux gastro- rétropéritonéale
intestinale Hémorragie
rectale
Hématochézie
Gingivorragie
Troubles cutanés et Eruption
des tissus sous- cutanée
cutanés Ecchymose
Troubles rénaux et Hématurie
urinaires
Troubles généraux et Hématome au
du site site de
d'administration ponction
vasculaire
Hémorragie au
site de
ponction
Lésions, Contusion Hémorragie Hématome sous-
empoisonnement et post-procédurale cutané
complications
secondaires à une
procédure

12
Chez les patients avec ou sans antécédent d'AIT ou d'AVC, l'incidence d'accident vasculaire cérébral
dans l'essai de phase III a été la suivante (voir rubrique 4.4) :

Antécédent d'AIT Prasugrel Clopidogrel

ou d'AVC
Oui (N=518) 6,5 % (2,3 % HIC*) 1,2 % (0 % HIC*)
Non (N=13 090) 0,9 % (0,2 % HIC*) 1,0 % (0,3 % HIC*)
* HIC=hémorragie intracrânienne.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage d'Efient peut entraîner un temps de saignement prolongé et des complications

hémorragiques ultérieures. Il n'existe aucune donnée sur la neutralisation de l'effet pharmacologique
du prasugrel; toutefois, si une correction rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, une
transfusion de plaquettes et/ou d'autres produits sanguins peut être envisagée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine,

code ATC : B01AC22.

Mécanisme d’action / Effets pharmacodynamiques

Le prasugrel est un inhibiteur de l'activation et de l'agrégation plaquettaires par l'intermédiaire de la
liaison irréversible de son métabolite actif aux récepteurs à l’ADP de type P2Y12 sur les plaquettes.
Étant donné que les plaquettes participent à l'apparition et/ou à l'évolution des complications
thrombotiques de la maladie athérosclérotique, l'inhibition de la fonction plaquettaire peut permettre
de réduire le taux d'événements cardiovasculaires tels que le décès, l'infarctus du myocarde ou
l'accident vasculaire cérébral.

Après une dose de charge de 60 mg de prasugrel, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par
l'ADP se produit à 15 minutes avec 5 µM d'ADP et à 30 minutes avec 20 µM d'ADP. L'inhibition
maximale par le prasugrel de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est de 83 % avec 5 µM
d'ADP et de 79 % avec 20 µM d'ADP, avec dans les deux cas 89 % des sujets sains et des patients
avec une athérosclérose stable atteignant au moins 50 % d'inhibition de l'agrégation plaquettaire en 1
heure. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par le prasugrel démontre une faible variabilité
inter-sujets (9 %) et intra-sujet (12 %) aussi bien avec 5 µM que 20 µM d'ADP. À l'état d'équilibre,
l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire a été de 74 % et de 69 % respectivement pour 5 µM
d'ADP et 20 µM d'ADP, et a été atteinte après 3 à 5 jours d'administration de la dose d'entretien de
10 mg de prasugrel précédée d'une dose de charge de 60 mg. Plus de 98 % des sujets avaient une
inhibition de l'agrégation plaquettaire ≥ 20 % durant l’administration de la dose d'entretien.

Après traitement, l'agrégation plaquettaire est progressivement revenue aux valeurs initiales, dans les
7 à 9 jours suivant l'administration d'une dose de charge unique de 60 mg de prasugrel et dans les
5 jours suivant l'arrêt de la dose d'entretien à l'état d'équilibre.

13
Données sur le switch thérapeutique : Après l'administration de 75 mg de clopidogrel une fois par jour
pendant 10 jours, 40 sujets sains sont passés à une dose de 10 mg de prasugrel une fois par jour avec
ou sans dose de charge de 60 mg. Une inhibition de l'agrégation plaquettaire similaire ou plus élevée a
été observée avec le prasugrel. Le passage direct à la dose de charge de 60 mg a entraîné le délai le
plus rapide d'obtention d’une inhibition plaquettaire plus élevée. Après l'administration d'une dose de
charge de 900 mg de clopidogrel (avec de l’acide acétylsalicylique), 56 sujets avec un SCA ont été
traités pendant 14 jours avec 10 mg de prasugrel une fois par jour ou 150 mg de clopidogrel une fois
par jour, et sont ensuite passés à l’autre traitement de 150 mg de clopidogrel ou de 10 mg de prasugrel
pendant 14 jours supplémentaires. Une inhibition de l'agrégation plaquettaire plus élevée a été
observée chez les patients passés à la dose de 10 mg de prasugrel par comparaison avec ceux traités
par 150 mg de clopidogrel. Dans une étude sur 276 patients présentant un SCA pris en charge par une
intervention coronaire percutanée, le passage d'une dose de charge de 600 mg de clopidogrel ou
placebo administrée lors de l’arrivée à l'hôpital avant la coronarographie, à une dose de charge de
60 mg de prasugrel administrée au moment de l'intervention coronarienne percutanée, a entraîné de
façon similaire une augmentation de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire pendant les 72 heures de
la durée de l'étude.

Efficacité et sécurité cliniques

Syndrome Coronaire Aigu (SCA)

L'étude de phase III TRITON a comparé Efient (prasugrel) au clopidogrel, tous deux co-administrés
avec l’acide acétylsalicylique et d’autres traitements habituels. L'essai TRITON était une étude
internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles portant sur
13 608 patients. Les patients présentaient un syndrome coronaire aigu, un angor instable (AI) ou un
infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) à risque modéré à élevé, ou un
infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI) et ont été pris en charge par une
intervention coronaire percutanée.

Les patients avec un AI/NSTEMI dans les 72 heures suivant l’apparition des symptômes ou un
STEMI entre 12 heures et 14 jours suivant l’apparition des symptômes ont été randomisés après prise
de connaissance de l’anatomie coronaire. Les patients présentant un STEMI dans les 12 heures
suivant l’apparition des symptômes et devant être traités par ICP primaire pouvaient être randomisés
sans connaissance de l’anatomie coronaire. Pour tous les patients, la dose de charge pouvait être
administrée à tout moment entre la randomisation et 1 heure après la sortie de la salle de cathétérisme.

Les patients randomisés pour recevoir le prasugrel (dose de charge de 60 mg suivie d'une dose de
10 mg une fois par jour) ou le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie d'une dose de 75 mg une
fois par jour) ont été traités pendant une durée médiane de 14,5 mois (durée maximale de 15 mois
avec un minimum de 6 mois de suivi). Ils ont également reçu de l’acide acétylsalicylique (75 mg à
325 mg une fois par jour). L'utilisation de toute thiénopyridine dans les 5 jours précédant l'inclusion
était un critère d'exclusion. D'autres traitements, tels que l'héparine et les inhibiteurs des récepteurs
GPIIb/IIIa, ont été administrés selon la décision individuelle du médecin. Environ 40 % des patients
(dans chacun des groupes de traitement) ont reçu des inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa en soutien
à l'ICP (aucune information disponible concernant le type d'inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa
utilisé). Environ 98 % des patients (dans chacun des groupes de traitement) ont reçu des
antithrombines (héparine, héparine de bas poids moléculaire, bivalirudine ou un autre agent)
directement en complément de l'ICP.

Le critère principal d'évaluation de l'essai a été le délai de survenue d’un premier événement, incluant
décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde non fatal (IDM) ou accident vasculaire cérébral
non fatal (AVC). L'analyse du critère composite d'évaluation dans la population globale des SCA
(cohortes AI/NSTEMI et STEMI combinées) dépendait de la démonstration préalable de la supériorité
statistique du prasugrel par comparaison au clopidogrel dans la cohorte AI/NSTEMI (p < 0,05).

14
Population globale des SCA :
Efient a montré une efficacité supérieure à celle du clopidogrel en termes de réduction des
événements du critère principal composite d'évaluation ainsi que des événements des critères
secondaires pré-spécifiés, dont la thrombose de stent (voir le Tableau 3). Le bénéfice du prasugrel a
été évident dans les 3 premiers jours et a persisté jusqu'à la fin de l'étude. Cette supériorité en termes
d’efficacité s'est accompagnée d'une augmentation des saignements majeurs (voir rubriques 4.4 et
4.8). La population de l’étude était composée de 92 % de patients caucasiens, de 26 % de femmes et
de 39 % de patients ≥ 65 ans. Les bénéfices associés au prasugrel ont été indépendants de l'utilisation
d'autres traitements cardiovasculaires en aigu ou à long terme, incluant l'héparine/l'héparine de bas
poids moléculaire, la bivalirudine, les inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa en administration
intraveineuse, les hypolipémiants, les bêtabloquants, et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine. L'efficacité du prasugrel a été indépendante de la dose d'acide acétylsalicylique (75 mg
à 325 mg une fois par jour). L'utilisation d'anticoagulants oraux, d'antiplaquettaires en sus de ceux
prévus dans l'étude et d'AINS en chronique n'a pas été autorisée dans l'étude TRITON. Dans la
population globale des SCA, le prasugrel a été associé à une incidence plus faible de décès CV,
d'IDM non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non fatal en comparaison au clopidogrel,
indépendamment des caractéristiques initiales telles que l'âge, le sexe, le poids, la région
géographique, l'utilisation d'inhibiteurs aux récepteurs GPIIb/IIIa et le type de stent. Le bénéfice a été
principalement lié à une diminution significative du taux d’IDM non fatal (voir le Tableau 3). Les
sujets diabétiques ont présenté des réductions significatives du critère principal composite et de tous
les critères secondaires composites.

Le bénéfice observé du prasugrel chez les patients ≥ 75 ans a été inférieur à celui observé chez les
patients < 75 ans. Les patients ≥ 75 ans ont présenté un risque accru de saignement, y compris fatal
(voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8). Parmi les patients ≥ 75 ans, les populations ayant tiré le plus grand
bénéfice de prasugrel incluaient les diabétiques, les STEMI, les patients avec un risque plus élevé de
thromboses de stent ou d’événements récurrents.

Les patients ayant un antécédent d'AIT ou d'accident vasculaire cérébral ischémique remontant à plus
de 3 mois avant le traitement par prasugrel n'ont pas présenté de réduction du critère principal
composite.

15
Tableau 3 : Patients présentant des événements des critères d'évaluation de l'analyse primaire
de l'essai TRITON

Prasugrel Clopidogre Hazard Ratio Valeur

+ ASA l (HR) p
+ASA (IC à 95 %)
Événements des critères d'évaluation
(N = 6 813) (N = 6 795)
Tous les SCA % %
Événements du critère principal 9,4 11,5 0,812 (0,732 ; < 0,001
composite 0,902)
Décès cardiovasculaire (CV), IDM non
fatal, ou AVC non fatal
Événements de chaque composant du critère principal composite
Décès CV 2,0 2,2 0,886 (0,701 ; 0,307
1,118)
IDM non fatal 7,0 9,1 0,757 (0,672 ; < 0,001
0,853)
AVC non fatal 0,9 0,9 1,016 (0,712 ; 0,930
1,451)
AI/NSTEMI (N = 5 044) (N = 5 030)
Événements du critère principal % %
composite
Décès CV, IDM non fatal ou AVC non 9,3 11,2 0,820 (0,726 ; 0,002
fatal 0,927)
Décès CV 1,8 1,8 0,979 0,885
(0,732 ;1,309)
IDM non fatal 7,1 9,2 0,761 (0,663 ; < 0,001
0,873)
AVC non fatal 0,8 0,8 0,979 (0,633 ; 0,922
1,513)
STEMI (N = 1 769) (N = 1 765)
Événements du critère principal % %
composite
Décès CV, IDM non fatal ou AVC non 9,8 12,2 0,793 (0,649 ; 0,019
fatal 0,968)
Décès CV 2,4 3,3 0,738 (0,497 ; 0,129
1,094)
IDM non fatal 6,7 8,8 0,746 (0,588 ; 0,016
0,948)
AVC non fatal 1,2 1,1 1,097 (0,590 ; 0,770
2,040)

Dans la population globale des SCA, l'analyse de chacun des critères secondaires a montré un
bénéfice significatif (p < 0,001) pour le prasugrel comparé au clopidogrel. Ceux-ci incluaient : la
thrombose de stent certaine ou probable à la fin de l'étude (0,9 % vs 1,8 % ; HR 0,498 ; IC 0,364 -
0,683) ; décès CV, IDM non fatal, ou revascularisation en urgence à 30 jours (5,9 % vs 7,4 % ; HR
0,784 ; IC 0,688 - 0,894) ; décès toutes causes, IDM non fatal, ou AVC non fatal jusqu'à la fin de
l'étude (10,2 % vs 12,1 % ; RR 0,831 ; IC 0,751 - 0,919) ; décès CV, IDM non fatal, AVC non fatal ou
réhospitalisation pour un événement ischémique cardiaque sur toute la durée de l'étude (11,7 % vs
13,8 % ; HR 0,838 ; IC 0,762 - 0,921). L’analyse des décès toutes causes n’a pas montré de différence
significative entre prasugrel et clopidogrel dans la population globale des SCA (2,76 % vs 2,90 %),
dans la population AI/NSTEMI (2,58 % vs 2,41 %) et dans la population STEMI (3,28 % vs 4,31 %).

16
Le prasugrel a été associé à une réduction de 50 % des thromboses de stent sur toute la période de
suivi de 15 mois. La réduction des thromboses de stent avec Efient a été observée dès le début du
traitement ainsi qu’au-delà de 30 jours aussi bien pour les stents métalliques nus que pour les stents
actifs.

Dans une analyse portant sur les patients ayant survécu à un événement ischémique, le prasugrel a été
associé à une réduction de l'incidence d'événements ultérieurs du critère principal (7,8 % pour le
prasugrel vs 11,9 % pour le clopidogrel).

Bien que le taux de saignement ait été augmenté avec le prasugrel, une analyse du critère composite
incluant décès toutes causes, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et
saignement majeur selon les critères TIMI non liés à un pontage coronaire, a été en faveur d’Efient
comparé au clopidogrel (Hazard ratio, 0,87 ; IC à 95 %, 0,79 à 0,95 ; p = 0,004). Dans l'essai
TRITON, pour 1 000 patients traités par Efient en comparaison à un traitement par le clopidogrel,
22 infarctus du myocarde ont été évités, et 5 saignements majeurs supplémentaires selon les critères
TIMI non liés à un pontage coronaire ont été observés.

Les résultats d’une étude pharmacodynamique/pharmacogénomique chez 720 patients asiatiques

présentant un syndrome coronaire aigu pris en charge par une intervention coronaire percutanée ont
montré que des niveaux plus élevés d’inhibition plaquettaire sont atteints sous prasugrel comparé au
clopidogrel, et que le schéma posologique 60 mg de prasugrel en dose de charge/10 mg de prasugrel
en dose d’entretien est approprié chez les patients asiatiques d’au moins 60 kg et âgés de moins de
75 ans (voir rubrique 4.2).

Dans une étude de 30 mois (TRILOGY-ACS) incluant 9326 patients présentant un SCA AI/NSTEMI
pris en charge médicalement sans revascularisation (indication hors-AMM), le prasugrel n'a pas
significativement réduit la fréquence du critère composite d’évaluation comprenant les décès
cardiovasculaires (CV), infarctus du myocarde non fatal (IDM) ou accident vasculaire cérébral non
fatal (AVC), comparativement au clopidogrel. L’incidence des saignements majeurs selon les critères
TIMI (incluant saignements engageant le pronostic vital ou fatals et hémorragie intracrânienne) a été
similaire chez les patients traités par prasugrel et chez les patients traités par clopidogrel. Les patients
≥ 75 ans ou ceux de moins de 60 kg (n = 3022) ont été randomisés à 5 mg de prasugrel. Comme pour
les patients <75 ans et ≥ 60 kg traités par 10 mg de prasugrel, il n'y a pas eu de différence en terme
d’évènements cardiovasculaires chez les patients traités par 5 mg de prasugrel et les patients traités
par 75 mg de clopidogrel. L’incidence des saignements majeurs était similaire chez les patients traités
par 5 mg de prasugrel et ceux traités par 75 mg de clopidogrel. Une dose de prasugrel à 5 mg a induit
un effet antiplaquettaire supérieur à celui d’une dose de clopidogrel à 75 mg. Le prasugrel doit être
utilisé avec précaution chez les patients ≥ 75 ans et chez les patients pesant <60 kg (voir rubriques
4.2, 4.4 et 4.8).

Dans une étude de 30 jours (ACCOAST) incluant 4033 patients présentant un NSTEMI avec une
troponine élevée et pour lesquels une coronarographie suivie d’une ICP était prévue dans les 2 à
48 heures après randomisation, les patients ayant reçu une dose de charge de 30 mg de prasugrel dès
le diagnostic, 4 heures en moyenne avant la coronarographie suivie d’une dose de charge de 30 mg au
moment de l’ICP (n=2037) ont présenté une majoration du risque de saignement non lié à un PC, et
sans bénéfice additionnel, comparé aux patients recevant une dose de charge de 60 mg au moment de
l’ICP (n=1996).

17
De plus, comparée aux patients recevant la dose de charge totale de prasugrel au moment de l’ICP la
fréquence du critère d’évaluation composite comprenant décès d’origine cardiovasculaire (CV),
infarctus du myocarde (IDM), accident vasculaire cérébral (AVC), revascularisation en urgence (RU),
ou utilisation en urgence d’inhibiteurs de la glycoprotéine (GP)IIb/IIIa dans les 7 jours suivant la
randomisation n’a pas été significativement réduite chez les patients recevant du prasugrel dès le
diagnostic, avant la coronarographie. Par ailleurs, le taux de saignements majeurs selon les critères
TIMI (incluant les saignements avec et sans rapport avec un PC) survenant dans les 7 jours suivant la
randomisation chez tous les sujets traités était significativement plus élevé chez les sujets recevant du
prasugrel dès le diagnostic avant la coronarographie par rapport aux patients recevant la dose de
charge totale de prasugrel au moment de l’ICP. Par conséquent, chez les patients avec un AI/NSTEMI
pour lesquels une coronarographie est effectuée dans les 48 heures après l’admission, la dose de
charge doit être administrée uniquement au moment de l’ICP (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

Population pédiatrique
Lors d’une étude de phase III, étude TADO, l’utilisation du prasugrel (n = 171) a été évaluée vs
placebo (n = 170), chez des patients âgés de 2 à moins de 18 ans atteints d’anémie falciforme, dans la
réduction des crises vaso-occlusives. L’étude n’a atteint aucun des critères d’évaluation principal ou
secondaire. Globalement, aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée pour le prasugrel en
monothérapie dans cette population de patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Prasugrel est une pro-drogue rapidement métabolisée in vivo en un métabolite actif et en métabolites
inactifs. L'exposition au métabolite actif (ASC) présente une variabilité modérée à faible inter-sujets
(27 %) et intra-sujet (19 %). Les données pharmacocinétiques du prasugrel sont similaires chez les
sujets sains, les patients présentant une athérosclérose stable et les patients traités par intervention
coronaire percutanée.

Absorption
L'absorption et le métabolisme du prasugrel sont rapides, avec le pic de concentration plasmatique
(Cmax) du métabolite actif atteint en approximativement 30 minutes. L'exposition au métabolite actif
(ASC) augmente proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses thérapeutiques. Dans une
étude de sujets sains, l'ASC du métabolite actif n'a pas été affectée par un repas riche en graisses et en
calories, mais la Cmax a diminué de 49 % et le délai pour atteindre la Cmax (Tmax) est passé de 0,5 à
1,5 heures. Efient a été administré sans tenir compte de la prise alimentaire dans l'essai TRITON. Par
conséquent, Efient peut être administré sans tenir compte de la prise alimentaire ; néanmoins,
l'administration de la dose de charge de prasugrel à jeun peut permettre un délai d'action plus rapide
(voir rubrique 4.2).

Distribution
La liaison du métabolite actif à l'albumine sérique humaine (solution tamponnée à 4 %) a été de 98 %.

Biotransformation
Le prasugrel n'est pas détecté dans le plasma après son administration orale. Il est rapidement
hydrolysé dans l'intestin en une thiolactone, qui est ensuite transformée en métabolite actif par une
seule étape de métabolisme du cytochrome P450, principalement par le CYP3A4 et le CYP2B6 et
dans une moindre mesure par le CYP2C9 et le CYP2C19. Le métabolite actif est également
métabolisé en deux composés inactifs par S-méthylation ou conjugaison à la cystéine.

Chez les sujets sains, les patients présentant une athérosclérose stable et les patients avec un SCA
recevant Efient, il n'y a eu aucun effet pertinent de la variation génétique du CYP3A5, du CYP2B6,
du CYP2C9, ou du CYP2C19 sur la pharmacocinétique du prasugrel ou son inhibition de l'agrégation
plaquettaire.

18
Élimination
Approximativement 68 % de la dose de prasugrel est excrétée dans l'urine et 27 % dans les fèces, sous
forme de métabolites inactifs. La demi-vie d'élimination du métabolite actif est d'environ 7,4 heures
(intervalle de 2 à 15 heures).

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Personnes âgées :
Dans une étude réalisée chez des sujets sains âgés de 20 à 80 ans, l'âge n'a eu aucun effet significatif
sur la pharmacocinétique du prasugrel ou sur son inhibition de l'agrégation plaquettaire. Dans le vaste
essai de phase III, l'exposition estimée moyenne (ASC) du métabolite actif a été de 19 % supérieure
chez les patients très âgés (≥ 75 ans) comparée à celle des patients < 75 ans. Le prasugrel doit être
utilisé avec précaution chez les patients ≥ 75 ans en raison du risque potentiel de saignement dans
cette population (voir rubriques 4.2 et 4.4). Dans une étude chez les patients présentant une
athérosclérose stable, l'ASC moyenne du métabolite actif chez les patients ≥ 75 ans prenant une dose
de 5 mg de prasugrel correspondait à environ la moitié de l'ASC des patients < 65 ans prenant une
dose de 10 mg de prasugrel, et l'activité antiplaquettaire à une dose de 5 mg était réduite, mais non-
inférieure, en comparaison à une dose de 10 mg.

Insuffisance hépatique :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique
légère à modérée (classe A et B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du prasugrel et son inhibition
de l'agrégation plaquettaire sont similaires chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère à
modérée comparées à celles des sujets sains. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du
prasugrel chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiées. Le prasugrel
ne doit pas être utilisé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4. 3).

Insuffisance rénale :
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale, y
compris les patients avec une insuffisance rénale terminale. La pharmacocinétique du prasugrel et son
inhibition de l'agrégation plaquettaire sont similaires chez les patients avec une insuffisance rénale
modérée (DFG 30-< 50 ml/min/1,73 m2) et chez les sujets sains. L'inhibition de l'agrégation
plaquettaire induite par le prasugrel a également été similaire chez les patients atteints d'insuffisance
rénale terminale nécessitant une hémodialyse comparée à celle des sujets sains, même si la Cmax et
l'ASC du métabolite actif ont diminué de 51 % et de 42 %, respectivement, chez les patients en
insuffisance rénale terminale.

Poids :
L'exposition moyenne (ASC) du métabolite actif du prasugrel est environ 30 à 40 % plus élevée chez
les sujets sains et les patients < 60 kg par rapport à ceux ≥ 60 kg. Le prasugrel doit être utilisé avec
précaution chez les patients pesant < 60 kg en raison du risque potentiel de saignement dans cette
population (voir rubrique 4.4). Dans une étude chez les patients présentant une athérosclérose stable,
l'ASC moyenne du métabolite actif chez les patients pesant < 60 kg prenant une dose de 5 mg de
prasugrel était 38% plus basse que chez les patients ≥ 60 kg prenant une dose de 10 mg de prasugrel,
et l'activité antiplaquettaire à une dose de 5 mg était similaire à l'activité antiplaquettaire à une dose
de 10 mg.

Appartenance ethnique:
Dans des études de pharmacologie clinique, après ajustement sur le poids, l'ASC du métabolite actif a
été d’environ 19 % plus élevée chez les sujets chinois, japonais et coréens comparée à celle des
caucasiens, essentiellement en raison d'une exposition plus élevée chez des sujets asiatiques < 60 kg.
Il n'y a aucune différence d'exposition entre les sujets chinois, japonais ou coréens. L'exposition chez
les sujets d'origine africaine et hispanique est comparable à celle des caucasiens. Aucun ajustement de
la dose n'est recommandé sur la base de l'appartenance ethnique seule.

19
Genre :
Chez les sujets sains et les patients, la pharmacocinétique du prasugrel est similaire chez les hommes
et chez les femmes.

Population pédiatrique :
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du prasugrel n'ont pas été évaluées dans une
population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque spécifique pour l'homme sur la base des études
conventionnelles de pharmacologie de sécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité,
de potentiel carcinogène, ou de toxicité pour la reproduction. Les effets dans des études non cliniques
ont uniquement été observés à des expositions jugées suffisamment supérieures à l'exposition
humaine maximale indiquant une faible pertinence pour l'usage clinique.

Les études toxicologiques sur le développement embryo-fœtal conduites chez le rat et le lapin n'ont
montré aucune preuve de malformations dues au prasugrel. À une dose très élevée (> 240 fois la dose
d'entretien quotidienne recommandée chez l'homme sur une base en mg/m2) qui a entraîné des effets
sur le poids maternel et/ou la consommation de nourriture, une légère baisse du poids du fœtus a été
mise en évidence (par rapport à des témoins). Dans des études pré et post-natales conduites chez le
rat, le traitement maternel n'a eu aucun effet sur le développement comportemental ou reproducteur
des descendants à des doses allant jusqu’à une exposition correspondant à 240 fois la dose d'entretien
quotidienne recommandée chez l'homme (sur une base en mg/m2).

Aucune tumeur attribuable au composant n'a été observée dans une étude de 2 ans chez le rat avec des
expositions au prasugrel jusqu’à des doses supérieures à 75 fois les expositions thérapeutiques
recommandées chez l'homme (d'après les expositions plasmatiques au métabolite actif et aux
principaux métabolites circulants). Une incidence accrue de tumeurs (adénomes hépatocellulaires) a
été enregistrée chez des souris exposées pendant 2 ans à des doses élevées (> 75 fois l'exposition
humaine), mais elle a été considérée secondaire à l'induction d'enzymes provoquée par le prasugrel.
L'association spécifique aux rongeurs de tumeurs hépatiques et de l'induction d'enzymes provoquée
par le médicament est bien documentée dans la littérature. L'augmentation des tumeurs hépatiques
avec l'administration du prasugrel chez la souris n'est pas considérée comme un risque pertinent chez
l’homme.

20
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline
Mannitol (E421)
Croscarmellose sodique
Hypromellose (E464)
Stéarate de magnésium

Pelliculage :
Lactose monohydraté
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Triacétine (E1518)
Oxyde de fer rouge, (E172) {seulement Efient 10 mg}
Oxyde de fer jaune (E172)
Talc

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Efient 10 mg:
3 ans.

Efient 5 mg:
2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la

température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l'air et de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en aluminium dans des boîtes de 14, 28, 30, 30 (x1), 56, 84, 90 (x1) et 98
comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48
81379 Munich
Allemagne

21
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Efient 5 mg: EU/1/08/503/001 – 007, 015

Efient 10 mg: EU/1/08/503/008 – 014, 016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 février 2009

Date de dernier renouvellement : 13 novembre 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

22