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1. Introdução

De forma comum a todos os fármacos, aqueles empregados no tratamento da

hipertensão arterial possuem vantagens terapêuticas inerentes, bem como desvantagens.

A busca por novos fármacos anti-hipertensivos que apresentem uma melhor

especificidade, aliada a uma diminuição dos efeitos colaterais, é alvo constante de pesquisas.

Contudo, é plausível considerar que, quando um fármaco efetivo é utilizado, medidas

adequadas devem ser empregadas para aumentar suas vantagens terapêuticas e minimizar as

desvantagens. Assim, uma melhor compreensão do mecanismo de ação e das propriedades

farmacocinéticas dos fármacos anti-hipertensivos possibilita um emprego mais seguro desses

compostos na prática clínica.

O desenvolvimento de novos fármacos (como entidades distintas, mas muitas vezes

derivados de um protótipo ou pertencentes a uma determinada classe) aponta à obtenção de

moléculas com melhor perfil farmacocinético (meias-vidas de eliminação mais longas,

objetivando assim níveis plasmáticos eficazes perduráveis) ou melhor relação estrutura-

atividade biológica (através de alterações na estrutura molecular, possibilitando um aumento

da especificidade). No caso de drogas anti-hipertensivas, esses fatores redundam em maior

eficácia e segurança terapêutica no tratamento da hipertensão arterial. A relação existente

entre a farmacocinética e a farmacodinâmica desses agentes constitui também uma importante

base para um melhor regime terapêutico e possibilita a adaptação de dosagens para casos

clínicos específicos.

Ao longo do presente trabalho de revisão serão expostas algumas características

farmacocinéticas mais relevantes do ponto de vista clínico de agentes anti-hipertensivos, em

particular aqueles pertencentes aos grupos de bloqueadores de canais de cálcio, como a

Nifedipina, objeto deste estudo.

 7

2. Objetivo

O presente trabalho tem como objetivo apresentar a revisão da literatura sobre a

Nifedipina, um dos fármacos pertencentes ao grupo de bloqueadores dos canais de cálcio e a

tecnologia farmacêutica para produção de comprimidos contendo Nifedipina 5mg.

Serão apresentadas as características do fármaco, sua farmacodinâmica, a

farmacocinética, os casos em que seu uso é indicado, as reações adversas que seu uso pode

provocar, entre outras informações inerentes ao tratamento da hipertensão arterial com o uso

de medicamentos compostos por Nifedipina.

Serão apresentados também os principais adjuvantes farmacêuticos utilizados na

preparação do medicamento, a sugestão de formulação, a descrição do método de preparo e o

Controle da Qualidade, tanto para a matéria-prima quanto para o produto acabado.

 8

3. Revisão da Literatura

A revisão da literatura englobará a monografia completa da Nifedipina, a apresentação

dos adjuvantes farmacêuticos empregados na preparação, a forma farmacêutica desenvolvida

(seus conceitos, vantagens e desvantagens), a sugestão da formulação, a descrição do método

de preparo e o controle da qualidade da matéria-prima e do produto acabado.

3.1. Monografia completa da Nifedipina

3.1.1 Fórmula estrutural, fórmula molecular e peso molecular da Nifedipina

Nifedipina

C17H8N2O6 PM = 346,34

3.1.2 Propriedades farmacodinâmicas

A Nifedipina é um antagonista do cálcio do tipo 1,4-diidropiridina. Os antagonistas do

cálcio reduzem o influxo transmembranoso de íons cálcio para o interior da célula através do

canal lento de cálcio. A Nifedipina age particularmente nas células do miocárdio e nas células

da musculatura lisa das artérias coronárias e dos vasos de resistência periférica.

 9

No coração, a Nifedipina dilata as artérias coronárias, especialmente os vasos de

grande condutância, mesmo no segmento de parede livre de áreas parcialmente acometidas de

estenose. Além disso, a Nifedipina reduz o tônus da musculatura lisa vascular nas artérias

coronárias e evita. O resultado final é o aumento do fluxo sanguíneo pós-estenótico e maior

suprimento de oxigênio. Paralelamente a isso, a Nifedipina reduz a necessidade de oxigênio

com a redução da pós-carga. Em uso prolongado, a Nifedipina também pode prevenir o

desenvolvimento de novas lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias.

A Nifedipina reduz o tônus da musculatura lisa das arteríolas, diminuindo desta forma

a resistência periférica excessiva e, consequentemente, a pressão arterial. No início do

tratamento com Nifedipina pode haver aumento reflexo transitório da frequência cardíaca e,

portanto, no débito cardíaco. No entanto, este aumento não é suficiente para compensar a

vasodilatação. A Nifedipina aumenta também a excreção de sódio e água, tanto no tratamento

de curto prazo como no prolongado. O efeito de redução da pressão arterial da Nifedipina é

particularmente pronunciado em paciente hipertensos.

3.1.3. Propriedades farmacocinéticas

a) Absorção

A Nifedipina é absorvida imediatamente e quase completamente após administração

oral. A disponibilidade sistêmica de Nifedipina de administração oral é de 45-56%, devido ao

efeito de primeira passagem. Atingem-se as concentrações séricas e plasmáticas máximas em

30 a 60 minutos. A administração com alimentos retarda, mas não reduz a absorção.

b) Distribuição
 10

A Nifedipina liga-se em 95% às proteínas plasmáticas (albumina). A meia-vida de

distribuição após administração intravenosa varia de 5 a 6 minutos.

c) Biotransformação

Após administração oral, a Nifedipina é metabolizada na parede intestinal e no fígado,

sobretudo por meio de processos oxidativos. Esses metabólitos não apresentam atividade

farmacodinâmica. Excreta-se a Nifedipina na forma de metabólitos, predominantemente

através dos rins, e cerca de 5-15% através da bílis nas fezes. Na urina recuperam-se somente

traços da substância intacta (menos de 0,1%).

d) Eliminação

A meia-vida terminal de eliminação da formulação convencional de cápsula de

Nifedipina é de 1,7 a 3,4 horas. Não há relatos de acúmulo da substância após tratamento

prolongado com as doses habituais. Não se detectaram alterações substanciais nos pacientes

com disfunção renal comparados com voluntários sadios. A meia-vida de eliminação é

nitidamente prolongada e reduz-se a depuração total nos casos de disfunção hepática. Poderá

ser necessário diminuir as doses se a disfunção for grave.

e) Toxicidade reprodutiva

Comprovou-se que a Nifedipina é teratogênica em ratos, camundongos e coelhos por

induzir deformidades digitais, malformações das extremidades, fendas palatinas, fendas

esternais e malformações das costelas.

As deformidades digitais e as malformações das extremidades são provavelmente

resultado do comprometimento do fluxo sanguíneo uterino, mas também se observou entre os

animais que somente haviam recebido Nifedipina após o término do período organogenético.
 11

A administração de Nifedipina foi associada a diversos fatores embriotóxicos,

placentotóxicos e fetotóxicos, como atrofia fetal (ratos, camundongos e coelhos), placentas

pequenas e vilosidades coriônicas pouco desenvolvidas (macacos), mortes embrionárias e

fetais (ratos, camundongos e coelhos) e prolongação da gestação/diminuição da sobrevivência

neonatal (ratos; não se avaliou outra espécie). Todas as doses associadas a efeitos

teratogênicos, embriotóxicos ou fetotóxicos em animais produziram toxicidade materna e

eram muitas vezes superiores à dose máxima recomendada aos humanos.

3.1.4. Indicações

A Nifedipina é indicada nas seguintes situações:

 Doença arterial coronária: angina do peito crônica estável (angina de

esforço); angina do peito vasoespástica (angina de Prinzmetal e angina

variante).

 Hipertensão essencial.

 Crise hipertensiva.

Nos pacientes com hipertensão essencial ou angina do peito estável crônica tratados

com as formas de liberação rápida de Nifedipina podem ocorrer aumento dependente da dose

no risco de complicações cardiovasculares (por exemplo, infarto do miocárdio) e de

mortalidade. Por isso, a Nifedipina somente deve ser utilizada para tratamento de pacientes

com hipertensão essencial ou angina do peito estável crônica se nenhum outro tratamento for

apropriado.
 12

3.1.5. Contra-indicações

Conhecida hipersensibilidade à Nifedipina ou a qualquer dos excipientes, choque

cardiovascular e em associação com a Rifampicina, devido à indução enzimática, a Nifedipina

pode não atingir níveis plasmáticos eficazes.

A Nifedipina não deve ser usada na gravidez até a 20ª semana e na amamentação.

A Nifedipina sob forma de liberação rápida é contra-indicada em angina do peito

instável e nas quatro semanas iniciais após infarto agudo do miocárdio.

3.1.6. Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

Via oral. O comprimido de Nifedipina deve ser deglutido inteiro, com um pouco de

líquido, independentemente das refeições. Deve-se observar um intervalo de pelo menos 2

horas entre as tomadas.

A Nifedipina é sensível à luz. Os comprimidos devem ser mantidos dentro da

embalagem, protegidos da umidade e da luz, e só deverão ser retirados da embalagem

imediatamente antes da sua administração.

Conservar em temperatura ambiente, entre 15° e 30°C.

3.1.7. Posologia

Sempre que possível, o tratamento deve ser individualizado de acordo com a

gravidade da doença e a resposta do paciente.

 13

Dependendo do quadro clínico em cada caso, a dose deve ser introduzida

gradualmente. Em pacientes com disfunção hepática, deve-se fazer monitação cuidadosa; em

casos graves pode haver necessidade de redução da dose.

A titulação da dose é recomendada a pacientes com doença cerebrovascular grave e a

pacientes que, por seu baixo peso corpóreo ou por múltiplas terapias com drogas anti-

hipertensivas, sejam mais propensos a apresentar resposta excessiva à Nifedipina.

3.1.8. Advertências

Cuidados adicionais devem ser dispensados a pacientes com níveis muito baixos de

pressão arterial (hipotensão grave, com pressão sistólica inferior a 90mmHg), em casos de

insuficiência cardíaca manifesta e em caso de estenose aórtica grave.

O tratamento com a formulação de liberação rápida de Nifedipina pode induzir

queda excessiva da pressão sanguínea, com taquicardia reflexa, o que pode resultar em

complicações cardiovasculares.

Tal como ocorre com outras substâncias vasoativas, em muitos casos o uso de

Nifedipina de liberação rápida pode causar angina do peito (dados obtidos de relatos

espontâneos), especialmente no início do tratamento. Dados de estudos clínicos confirmam

que a ocorrência de crises de angina do peito é incomum. Em pacientes que já sofrem de

angina do peito pode ocorrer um aumento de frequência, duração e gravidade da afecção,

especialmente no início do tratamento. Tem-se documentado casos isolados de infarto do

miocárdio, ainda que não seja possível diferenciá-lo da história natural da doença subjacente.

Não há dados de estudos adequadamente controlados sobre a segurança e eficácia

deste medicamento em mulheres grávidas. Constatou-se nos estudos em animais uma série de
 14

efeitos tóxicos para o embrião, a placenta e o feto após administração do medicamento

durante ou após o período organogenético.

De acordo com os dados clínicos, não se identificou nenhum risco pré-natal

específico, embora haja relatos de aumento de asfixia perinatal e partos por cesárea, assim

como prematuros e retardamento do crescimento intra-uterino. Não está claro se estes relatos

são devidos a hipertensão subjacente, ao seu tratamento ou a um efeito específico do

medicamento.

As informações disponíveis são insuficientes para descartar possíveis efeitos

adversos do medicamento ao feto e ao recém-nascido. Por isso, todo uso após a 20ª semana de

gestação exige uma avaliação individual muito cuidadosa do risco-benefício e somente se

considerará se nenhuma das outras opções de tratamento for indicada ou se elas forem

ineficazes.

Deve-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial, inclusive ao se administrar a

Nifedipina com sulfato de magnésio por via intravenosa, pela possibilidade de uma queda

excessiva da pressão arterial, que poderá ser prejudicial a mãe e o feto.

Deve-se efetuar monitoração cuidadosa em paciente com disfunção hepática e, em

casos graves, pode ser necessário reduzir a dose.

A Nifedipina é metabolizada pelo sistema citocromo P450 3A4. Os fármacos que

inibem ou induzem esse sistema enzimático podem modificar a primeira passagem ou a

depuração da Nifedipina.

Os fármacos que inibem o sistema citocromo P450 3A4 de forma leve ou moderada

e podem aumentar as concentrações plasmáticas de Nifedipina são, por exemplo:

 Antibióticos macrolídeos (p.ex. eritromicina);

 Inibidores da protease anti-HIV (p.ex. ritonavir);

 Antimicóticos azólicos (p.ex. cetoconazol);

 15

 Antidepressivos nefazodona e fluoxetina;

 Quinupristina / dalfopristina;

 Acido valpróico;

 Cimetidina.

Na co-administração com algum desses fármacos deve-se monitorar a pressão arterial

e, se necessário, considerar a redução da dose de Nifedipina.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

3.1.8.1. Gravidez e Lactação

 Gravidez

A Nifedipina é contra-indicada antes da 20ª semana de gravidez. Não há

estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Sua

administração em animais foi associada a efeitos embriotóxicos, fetotóxicos e

teratogênicos.

 Fertilidade

Em casos isolados de fertilização in vitro, o uso de antagonistas do cálcio

como a Nifedipina associou-se a alterações bioquímicas reversíveis do núcleo

do espermatozóide, que podem resultar em disfunção espermática. Nos

homens, que repetidamente, não têm sucesso em gerar uma criança por

fertilização in vitro, e quando não há outras causas que justifiquem o

insucesso, a Nifedipina deve ser considerada como causa da falha.

 Lactação
 16

A Nifedipina é eliminada no leite materno. Como não há experiência dos seus

efeitos sobre o lactente, a amamentação deverá ser suspensa se o tratamento

com Nifedipina se tornar necessário.

3.1.9. Interações Medicamentosas

a) Fármacos que afetam a Nifedipina

A Nifedipina é metabolizada por meio do sistema citocromo P450 3A4, localizado

tanto na mucosa intestinal quanto no fígado. Drogas conhecidas por inibir ou induzir esse

sistema enzimático podem, portanto, alterar o efeito de primeira passagem (após a

administração oral) ou a depuração da Nifedipina.

Deverão considerar-se a extensão e a duração das interações quando se administrar

Nifedipina junto com os seguintes fármacos:

A rifampicina induz acentuadamente o sistema P450 3A4. Quando administrada

simultaneamente com rifampicina, a biodisponiblidade da Nifedipina é reduzida e, portanto,

sua eficácia diminui. O uso de Nifedipina em associação com a rifampicina é, portanto,

contra-indicado.

Na co-administração de alguns dos seguintes inibidores leves a moderados do sistema

P450 3A4 deve-se monitorar a pressão arterial e, se necessário, considerar a redução da dose

de Nifedipina.

Antibióticos macrolídeos (p.ex. eritromicina): não há estudos de interação entre a

Nifedipina e os antibióticos macrolídeos. Sabe-se que alguns antibióticos macrolídeos inibem

o metabolismo de outros fármacos mediados pela enzima 3A4 do citocromo P450. Portanto

não se pode excluir a possibilidade de aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipina

 17

ao associar ambos os fármacos. Apesar da semelhança estrutural com o grupo dos antibióticos

macrolídeos, a azitromicina não inibe o CYP3A4.

Inibidores da protease anti-HIV (p.ex. ritonavir): ainda não há estudo clínico sobre a

possível interação farmacológica entre a Nifedipina e alguns inibidores da protease anti-HIV.

Sabe-se que os fármacos deste grupo inibem o sistema citocromo P450 3A4. Além disso,

comprovou-se que esses fármacos inibem in vitro o metabolismo da Nifedipina, mediado por

CYP3A4. Se forem administrados junto com Nifedipina, não se pode excluir um aumento

significativo das concentrações plasmáticas deste devido ao metabolismo de primeira

passagem e à redução na eliminação.

Antimicóticos azóticos (p.ex. cetoconazol): ainda não há estudos formais de interação

sobre a possível interação entre Nifedipina e alguns antimicóticos azóticos. Sabe-se que esse

grupo de fármacos inibe o sistema citocromo P450 3A4. Se administrados por via oral junto

com Nifedipina, não se pode excluir um aumento substancial na biodisponibilidade sistêmica

deste ultimo, por diminuição do metabolismo de primeira passagem.

Fluoxetina: ainda não há estudo clínico sobre a possível interação farmacológica entre

a Nifedipina e fluoxetina. Sabe-se que a fluoxetina inibe in vitro o metabolismo de Nifedipina

pelo citocromo CYP3A4. Portanto não se pode excluir um possível aumento das

concentrações plasmáticas de Nifedipina na co-administraçao de ambos os fármacos.

Nefazodona: ainda não há estudo clínico sobre a possível interação farmacológica

entre a Nifedipina e nefazodona. Sabe-se que a nefazodona inibe in vitro o metabolismo de

outros fármacos pelo citocromo CYP3A4. Portanto não se pode excluir um possível aumento

das concentrações plasmáticas de Nifedipina na co-administraçao de ambos os fármacos.

Quinupristina / dolfapristina: a administração simultânea de quinupristina /

dolfapristina e Nifedipina pode aumentar as concentrações plasmáticas de Nifedipina.

 18

Acido valpróico: não há estudos formais sobre a possível interação entre Nifedipina e

ácido valpróico. Sabe-se que o ácido valpróico aumenta por inibição enzimática as

concentrações plasmáticas de um antagonista do cálcio de estrutura semelhante, o nimodipino

e portanto não se pode excluir um aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipina e, em

consequência, de sua eficácia.

Cimetidina: a cimetidina inibe o citocromo P450 3A4, elevando as concentrações

plasmáticas de Nifedipina e pode potencializar seu efeito anti-hipertensivo.

Cisaprida: a administração simultânea de Nifedipina e cisaprida pode aumentar as

concentrações plasmáticas de Nifedipina.

Fármacos antiepilépticos indutores do sistema citocromo P450 3A4, como fenitoína,

carbamazepina e fenobarbital: a fenitoína induz o sistema citocromo P450 3A4. A co-

administração com fenitoína diminui a biodisponibilidade de Nifedipina e reduz sua eficácia.

Ao administrar simultaneamente ambos os fármacos, deve-se monitorar a resposta clínica à

Nifedipina e, se necessário, considerar o aumento de sua dose. Se a dose for aumentada

durante a co-administração de ambos os fármacos, ela deverá ser reduzida ao se suspender o

tratamento com a fenitoína. Não há estudos formais sobre a possível interação entre

Nifedipina e carbamazepina ou fenobarbital. Esses dois últimos reduzem por inibição

enzimática as concentrações plasmáticas de um antagonista do cálcio de estrutura similar, o

nimodipino, e portanto não se pode descartar uma queda nas concentrações plasmáticas de

Nifedipina e, em consequência, de sua eficácia.

b) Efeitos da Nifedipina sobre outros fármacos

Fármacos anti-hipertensivos: a Nifedipina pode acentuar o efeito redutor da pressão

arterial de outros anti-hipertensivos administrados concomitantemente, como: diuréticos,

beta-bloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas do receptor AT-1, outros antagonistas de

 19

cálcio, bloqueadores alfa-adrenérgicos, inibidores da PDE5, alfa-metildopa. Ao se administrar

Nifedipina simultaneamente com beta-bloqueadores, o paciente deverá ser monitorado

cuidadosamente, pois em casos isolados observou-se uma deterioração da insuficiência

cardíaca.

Digoxina: a administração simultânea de Nifedipina e digoxina pode reduzir a

depuração desta ultima e aumentar suas concentrações plasmáticas. Portanto, deve-se

monitorar com cautela os sintomas de sobredose de digoxina e, se necessário, diminuir a dose

do glicosídeo, levando-se em consideração a concentração plasmática da digoxina.

Quinidina: ao se administrar simultaneamente Nifedipina e quinidina, as

concentrações plasmáticas desta diminuem. Quando se suspende a Nifedipina, observa-se em

alguns pacientes um aumento significativo das concentrações plasmáticas de quinidina. Por

esse motivo, sempre que se adicionar ou suspender a Nifedipina, recomenda-se monitorar as

concentrações plasmáticas de quinidina e, se necessário, ajustar sua dose. Alguns autores

relatam um aumento das concentrações plasmáticas de Nifedipina após a co-administraçao de

ambos os medicamentos, enquanto outros não observam nenhuma modificação na

farmacocinética de Nifedipina. Portanto, deve-se monitorar cuidadosamente a pressão arterial

ao adicionar quinidina ao tratamento com Nifedipina. Se necessário, deve-se reduzir a dose de

Nifedipina.

Tacrolimo: sabe-se que o tacrolimo é metabolizado por meio do sistema citocromo

P450 3A4. Os dados recém publicados indicam que às vezes é necessário reduzir a dose de

tacrolimo quando é administrado junto com Nifedipina. Quando co-administrar ambos os

fármacos, deve-se monitorar as concentrações plasmáticas de tacrolimo e, se preciso,

considerar a redução de sua dose.

c) Interações fármaco-alimentos
 20

Suco de toronja (grapefruit): inibe o citocromo P450 3A4. A ingestão concomitante

de suco de toronja e Nifedipina resulta em concentrações plasmáticas elevadas e prolonga a

ação da Nifedipina devido à redução no metabolismo de primeira passagem. Como

consequência, o efeito hipotensor pode aumentar. Após a ingestão regular de suco de toronja,

esse efeito pode permanecer por até três dias após a última ingestão. Portanto, deve-se evitar a

ingestão de toronja durante o tratamento com Nifedipina.

d) Outras formas de interação

A Nifedipina pode causar um falso aumento dos valores de ácido vanililmandélico

urinário determinados espectrofotometricamente. Contudo, as determinações feitas por HPLC

não são afetadas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: reações à droga, que

variam em intensidade de indivíduo para indivíduo, podem reduzir a capacidade de dirigir

veículos ou de controlar máquinas. Isso pode ocorrer sobretudo no início do tratamento, na

mudança de medicação ou sob ingestão alcoólica simultânea.

3.1.10. Reações adversas a medicamentos

Seguem abaixo as reações adversas ao fármaco relatadas nos estudos clínicos de

Nifedipina controlados por placebo, classificadas por categoria de frequência de CIOMS III

(base de dados de pesquisa clínica: Nifedipina n = 2.661; placebo n = 1.486; dados de

22/02/2006 e estudo ACTION: Nifedipina n = 3.825; placebo n = 3.840).

As reações adversas “frequentes” foram observadas com frequência inferior a 3% com

exceção de edema (9,9%) e cefaléia (3,9%).

 21

As reações adversas relatadas após a comercialização (dados de 31/03/2006) estão

impressas em itálico e negrito.

Descrição clínica Frequente Pouco frequente Rara Muito rara <0,01%

>= 1% a < 10% >0,1% a < 1% >0,01% a <0,1%
Distúrbios do sistema imunológico
Reações de hipersensibilidade Reação alérgica Prurido Reação anafilática/
aguda Edema alérgico/ Urticária anafilactóide
Angioedema (incl. Exantema
Edema de laringe*)
Distúrbios psiquiátricos
Alterações do comportamento e Reações de ansiedade
do sono Transtornos do sono
Distúrbios do sistema nervoso
Sintomas cerebrovasculares Cefaléia Vertigem
inespecíficos Enxaqueca
Sintomas neurológicos Tontura
inespecíficos Tremor
Alteração inespecífica da Parestesia /
percepção periférica disestesia
Distúrbios oculares
Distúrbios oculares Alterações visuais
inespecíficos
Distúrbios cardíacos
Arritmias inespecíficas Taquicardia
Palpitações
Distúrbios vasculares
Sintomas vasculares Edema Hipotensão
inespecíficos Vasodilataçao Síncope
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Sintomas das vias respiratórias Epistaxa Dispnéia
superiores Congestão nasal
Distúrbios gastrintestinais
Sintomas gastrintestinais Constipação Dor abdominal e Hiperplasia Vômito
gastrintestinal gengival
Náusea
Dispepsia
Flatulência
Secura bucal
Distúrbios hepatobiliares
Reações hepáticas leves a Aumento transitório de
moderadas enzimas hepáticas
Lesões da pele e do tecido subcutâneo
Reações cutâneas inespecíficas Eritema
Distúrbios músculo-esqueléticos, ósseos e do tecido conjuntivo
Alterações inespecíficas de Câimbras musculares
articulações e músculos Tumefação articular
Distúrbios nefrourológicos
Distúrbios urinários Poliúria
Disúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e glândulas mamárias
Disfunção sexual Disfunção erétil
Distúrbios gerais e no local da administração
Sensação geral de mal-estar Sensação de mal- Dor inespecífica
estar Calafrios
* pode resultar em complicação potencialmente fatal.
Tabela 1: Reações adversas a medicamentos.
Fonte: ANVISA, 2010.
 22

3.1.11. Superdose

Os seguintes sintomas são observados nos casos de intoxicação grave por Nifedipina:

alterações da consciência até coma, hipotensão, taquicardia, bradicardia ou arritmias,

hiperglicemia, acidose metabólica, hipóxia e choque cardiogênico com edema pulmonar. No

tratamento, a eliminação da droga e o restabelecimento das condições cardiovasculares são

prioritários.

No caso de ingestão oral, indica-se lavagem gástrica com ou sem irrigação do intestino

delgado.

Nos casos de intoxicação com Nifedipina a eliminação deve ser a mais completa

possível, incluindo o intestino delgado, para impedir a absorção subsequente da substância

ativa. A hemodiálise não se aplica aqui, uma vez que a Nifedipina não é dialisável; contudo, a

plasmaférese é aconselhável (alta ligação às proteínas plasmáticas e volume relativamente

baixo de distribuição).

Alterações da frequência cardíaca (bradicardia) podem ser tratadas sintomaticamente

com β -simpatomiméticos; nos casos em que tais arritmias envolvam risco de vida, é

aconselhável o uso temporário de marca-passo.

A hipotensão resultante do choque cardiogênico e da vasodilatação arterial pode ser

tratada com cálcio, 10 mL a 20mL de solução de gluconato de cálcio a 10, EV, administrado

lentamente e repetido, se necessário. Como resultado, os níveis séricos de cálcio podem

atingir os limites superiores da faixa normal ou mesmo mostrarem-se ligeiramente elevados.

Se a elevação da pressão sanguínea com a administração do cálcio for insuficiente, podem ser

administradas drogas vasoconstritoras simpatomiméticas (dopamina ou noradrenalina). As

doses dessas drogas são determinadas pelo efeito obtido.

 23

A reposição de volume ou de líquidos deve ser feita considerando a sobrecarga

cardíaca.

3.2. Adjuvantes farmacêuticos utilizados na preparação (excipientes)

São substâncias farmacologicamente inativas usadas como veículo para o princípio

ativo, de modo a afetar a absorção, o mecanismo de ação, o metabolismo ou a excreção da

droga primária, de modo a aumentar seus efeitos.

Na formulação, podem atuar como aglutinantes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes,

tensoativos, solubilizantes, suspensores, espessantes, diluentes, emulsificantes, estabilizantes,

conservantes, corantes ou flavorizantes.

Os diluentes têm a finalidade de dar forma e volume, além de permitir a compressão.

A lactose foi o diluente escolhido para a formulação proposta neste trabalho.

Os aglutinantes, sob a forma de pó ou solução, permitem melhor coesão entre as

partículas na granulação. Na formulação proposta, a polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) foi o

aglutinante escolhido.

Os desintegrantes têm a função de facilitar a desagregação do comprimido no

organismo. Na formulação proposta, foram escolhidos o amido e o fosfato dicálcico.

Os lubrificantes, antiaderentes e deslizantes têm por finalidade reduzir a fricção e

facilitar a ejeção, diminuir a adesão dos grânulos ou pós na matriz e punções, facilitar o

escoamento por reduzir a fricção. Para a formulação sugerida, foram escolhidos o estearato de

magnésio e o talco.

Outras inúmeras substâncias podem ser empregadas na produção de medicamentos,

entre eles polímeros formadores de matriz ou para revestimento (como Eudragit, por

exemplo), corantes, edulcorantes e aromatizantes.

 24

3.3. Forma farmacêutica desenvolvida

3.3.1. Conceito

Como comprimido entende-se a forma farmacêutica sólida resultante da compressão

de vários pós (princípio ativo + excipiente). Existem vários tipos de comprimidos:

 Comprimido mastigável: forma farmacêutica absorvida pela mucosa bucal,

não reagindo com o suco gástrico.

 Comprimido sublingual: tem ação rápida.

 Comprimido vaginal: comprimido revestido por uma película de gelatina

glicerinada para uso na vagina.

 Comprimido tamponado: comprimido laqueado por uma película protetora

de hidróxido de alumínio ou hidróxido de magnésio, permitindo a

utilização deste medicamento por pessoas que sofram de gastrite ou úlcera.

3.3.2. Vantagens

Em relação a outras formas farmacêuticas, os comprimidos apresentam algumas

vantagens, como:

 A forma farmacêutica é unitária, tem maior precisão e uniformidade de

conteúdo ;

 São leves e compactos;

 Apresentam diferentes perfis de liberação;

 Possuem maior estabilidade física e química;

 25

 Seus processos produtivos e mecanismos de ação já são bem estabelecidos;

 São invioláveis;

 Devido às diferentes formas, tamanhos, cores e impressões variadas,

possibilitam maior facilidade na identificação.

3.3.3. Desvantagens

Comparando-os com outras formas farmacêuticas, os comprimidos possuem algumas

desvantagens:

 São fármacos que apresentam liberação irregular;

 Os pós podem apresentar características inadequadas de compressão;

 São sensíveis à umidade, requerendo condições especiais de produção;

 Podem ter problemas de biodisponibilidade.

3.4. Sugestão da formulação

Para a produção de comprimidos revestidos contendo Nifedipina 5mf, foi proposta a

seguinte formulação:

Núcleo do comprimido
Tabela 2: Ingrediente Finção Quantidade (g)
Formulação Nifedipina Princípio ativo 500,00
Amido Desintegrante 6000,00
proposta para
Lactose Diluente 4000,00
fabricação de
Fosfato Dicálcico Desintegrante 4000,00
comprimidos Polivinilpirrolidona K30 Aglutinante 400,00
revestidos de Isopropanol Agente molhante 4,00 litros
Nifedipina Estearato de Magnésio Lubrificante 200,00
5mg. Talco Lubrificante 100,00
Total 15200,00
Revestimento
Ingrediente Função Quantidade (g)
Hidroxipropil Metilcelulose Polímero 400,00
Polietileno Glicol 4000 Plastificante 75,00
Talco Lubrificante 25,00
Dióxido de Titânio Agente secante 150,00
Isopropanol Veiculo 2,50 litros
Água purificada Veiculo 5,00 litros
 26

Fonte: Drug Formulations Manual, 3ª Edition, 2005.

A formulação apresentada acima visa a obtenção de comprimidos de peso médio de

150mg, 7,0mm de diâmetro, 3kg/cm² de dureza, tempo de desintegração de 3 minutos e

espessura de 3,0mm. O rendimento teórico é de 100.000 comprimidos e o real é de cerca de

97%, ou seja, 97.000 unidades.

3.5. Descrição do método de preparo

3.5.1. Preparação da solução aglutinante

Em dorna metálica adicionar:

400,00kg de Polivinilpirrolidona

4,00 litros de isopropanol

Visto: ____________

3.5.2. Mistura

Adicionar os componentes em Misturador em V (figura 1) e misturar por 10 minutos.

500,00g de Nifedipina

6000,00g de amido

4000,00g de lactose

4000,00g de fosfato dicálcico

100,00g de talco
 27

Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______

3.5.3. Umectação do Pó

Retirar a mistura do misturador em V e colocar na amassadeira. _______________

Adicionar o líquido aglutinante até obtenção de massa granulável. _____________

Quantidade de agente granulante __________ (mL)

Deixar a mistura homogeneizar por 10 minutos.

Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______

3.5.4. Granulação

A obtenção do granulado será pelo Granulador Rotativo equipado com malha nº 3.

__________ Transferir a mistura da amassadeira para o granulador.

__________ Recolher os grânulos em bandeja.

3.5.5. Secagem

A secagem será feita em estufa a 40°C por 6 horas.

__________ Transferir as bandejas com os grânulos para a estufa.

Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______

3.5.6. Controle em Processo

Determinar a umidade do granulado pelo método da balança de infravermelho.

Umidade obtida (%): _________ Dia: _____/_____/_____ Hora: ____:_____

 28

Analista: _____________

Anotações

_____________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

3.5.7. Calibração dos Grânulos

Calibrar o granulado seco em Granulador Rotativo montado em malha 2,0mm,

adicionando lentamente para evitar a formação de pó. Recolher o granulado calibrado em saco

plástico tarado de tamanho adequado.

Anotações

_____________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

Rendimento real:

Rendimento teórico:

3.5.8. Lubrificação

Transferir o granulado para o misturador em V. Adicionar ao misturador:

 29

Estearato de magnésio 200,00g: _______________________________

Misturar por 5 minutos em velocidade: __________________________

Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______

3.5.9. Compressão

Montar a máquina de compressão com punções (figura 2) de 10mm bicôncavos,

realizando a compressão manual para ajuste da pressão até que a dureza atinja os parâmetros

estabelecidos (aceitável a partir de 30N, ideal entre 60 e 80N).

Visto: ___________________

Forrar a caçamba que receberá os comprimidos com saco plástico tarado de tamanho

adequado.

Ajustados os parâmetros de operação, acoplar a máquina no automático e promover a

compressão.

Pesar 20 comprimidos individualmente e analisar o peso, a dureza e a friabilidade,

anotando os resultados.

 Peso: _______________________ Visto: ________________________

 Friabilidade: _________________ Visto: ________________________

 Dureza: _____________________ Visto: ________________________

3.5.10. Revestimento

a) Preparo da suspensão de Hidroxipropil Metilcelulose:

Transfira para um recipiente em aço inox dotado de sistema de agitação 2,50 litros de

isopropanol e acione o agitador.

 30

Adicione lentamente 400,00g de Hidroxipropil Metilcelulose e diminua a velocidade

de agitação após a adição. Agitar por 45 minutos, para total dissolução do polímero.

Isopropanol: ___________________________

Hidroxipropil Metilcelulose: ______________________________

Início: _____:_____ Término: _____:_____ Visto: _______

b) Dispersão dos corantes:

Transfira para um recipiente de agitação 5,00 litros de Água Purificada.

Adicione 150,00g de Dióxido de Titânio.

Adicione 25,00g de talco.

Adicione 75,00g de Polietileno Glicol 4000.

Disperse toda a solução com a utilização do Ultra Turrax.

Água Purificada: ____________________________

Dióxido de Titânio: __________________________

Talco: _____________________________________

Polietileno Glicol 4000: _______________________

Introduza o suporte com pistola, ajuste a distância e o ângulo da mesma.

Inicie o aquecimento a 48,0°C.

Temperatura: __________________ Visto: _____________

Ajuste a rotação do tacho com os comprimidos para 3 rpm. Conecte a mangueira da

bomba e o recipiente contendo a suspensão aquosa sob agitação.

Rotação: _____________________ Visto: _______________

Ajuste a velocidade da bomba.

 31

Ajuste os parâmetros sempre que necessário.

Após desgastar a suspensão, resfrie o produto a temperatura ambiente.

3.6. Controle da Qualidade

Visando atender às normas previstas na legislação pertinente e, principalmente,

garantir os direitos do consumidor, deve ser seguindo um rigoroso controle da qualidade da

matéria-prima e do produto a ser comercializado. Seguem as metodologias analíticas descritas

nos compêndios oficiais para o controle da qualidade da Nifedipina.

3.6.1. Matéria-prima

A referência para a análise físico-química da Nifedipina é a Farmacopéia Brasileira 4ª

edição (1º fascículo, 1996; parte I, 1988). Neste compêndio são descritos os seguintes ensaios:

 Aspecto

Cristais amarelos, inodoros e insípidos.

 Solubilidade

Praticamente insolúvel em Água Purificada, levemente solúvel em Etanol,

muito pouco solúvel em Clorofórmio e Acetona, solúvel em Acetato de Etila.

 Faixa de fusão

Entre 171,0°C e 175,0°C.

 32

 Identificação

a) Dissolva 200mg de Nifedipina em 4mL de Dimetilsulfóxido. A solução

apresenta-se amarela com absorção máxima em 330nm. A coloração dessa

solução passa a vermelha quando são adicionadas 5 gotas de Hidróxido de

Sódio SR, absorvendo em 451nm.

b) Adicione à solução ácida de 30mg de Nifedipina mistura de 2ml DE Ácido

Acético Glacial, 2mL de Dimetilsulfóxido, 5 gotas de Ácido Clorídrico e mais

20 gotas de solução a 2% de Óxido de Cromo (200mg de Óxido de Cromo em

10mL de Ácido Acético e 10 gotas de Ácido Clorídrico); a soluço adquire cor

verde amarelada.

 Resíduo por incineração

Pese exatamente cerca de 1g da amostra pulverizada, transfira para um cadinho

previamente calcinado, esfriado em dessecador e tarado, junte cerca de 2,0 mL

de Ácido Sulfúrico SR. Aqueça brandamente sobre chapa quente até

carbonização e incinere cuidadosamente a cerca de 600°C até desaparecimento

do carvão. Resfrie e junte cerca de 1mL de Ácido Sulfúrico SR para umedecer

o resíduo, aqueça sobre chapa quente e incinere novamente. Acrescente

pequena quantidade de Carbonato de Amônio (neutralização do ácido residual)

e incinere até peso constante.

 Perda por dessecação

Determine em 1g da amostra em temperatura de 105,0°C. Máximo de 0,5%.

 33

 Sulfatos

Preparo da amostra: Transfira 2,4g da amostra para um tubo de Nessler e

adicione de 30 a 40mL de Água Purificada. Caso necessário, neutralize com

Ácido Clorídrico 3M. Se, após neutralização, a solução não estiver

perfeitamente límpida, filtre em papel de filtro.

Preparo do padrão: Submeta 2,5mL de Ácido Sulfúrico 0,005M ao mesmo

tratamento efetuado com a amostra.

Ensaio: Desenvolva em paralelo padrão e amostra. Em ambos os tubos,

adicione 1mL de Ácido Clorídrico 3M e 3mL de Cloreto de Bário SR.

Complete o volume com Água Purificada até 50mL. Homogeneíze e deixe em

repouso por 10 minutos. A turbidez desenvolvida pela amostra não excede a

desenvolvida pelo padrão.

 Cloretos

Preparo da amostra: Transfira 1,8g da amostra para um tubo de Nessler e

adicione de 30 a 40mL de Água Purificada. Caso necessário, neutralize com

Ácido Nítrico SR. Se, após neutralização, a solução não estiver perfeitamente

límpida, filtre em papel de filtro.

Preparo do padrão: Submeta 1,0mL de Ácido Clorídrico 0,01M ao mesmo

tratamento efetuado com a amostra.

Ensaio: Desenvolva em paralelo padrão e amostra. Em ambos os tubos,

adicione 1mL de Ácido Nítrico SR e 1mL de Nitrato de Prata SR. Complete o

volume com Água Purificada até 50mL. Homogeneíze e deixe em repouso ao

abrigo da luz por 5 minutos. A turbidez desenvolvida pela amostra não excede

a desenvolvida pelo padrão.

 34

 Metais Pesados

Preparo da amostra: A 1,0g da amostra adicione quantidade suficiente de Água

Purificada para obter 12mL de solução, filtre e transfira para um tubo de

Nessler. Acrescente 2mL de Tampão Acetato pH 3,5 e homogeneíze.

Preparo do padrão: A 10mL da Solução Padrão de Chumbo a 1ppm adicione

2mL de Tampão Acetato pH 3,5 e 2mL da solução amostra. Homogeneize e

mantenha em repouso por 2 minutos.

Ensaio: Nos tubos contendo padrão e amostra, acrescente, em paralelo, 1,2mL

do reagente de Tioacetamida. Após 2 minutos, desenvolve-se cor marrom que,

no caso da amostra, não é mais intensa que a do padrão.

 Compostos Relacionados

Solução de Nifedipina Padrão: transfira exatamente cerca de 50mg de Padrão

Secundário de Nifedipina para balão volumétrico âmbar (BV) de 50mL e

adicione cerca de 25mL de Metanol HPLC. Agite manualmente, complete o

volume com o mesmo solvente e homogeneize. Transfira, volumetricamente,

3mL da solução anterior para um BV âmbar de 10mL, complete o volume com

a fase móvel e homogeneize. Concentração final: 0,3mg/mL.

Solução de Referência (A): transfira exatamente cerca de 12mg de

Nitrofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol HPLC.

Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira,

volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de 100mL,

complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração final:

0,6µ g/mL.
 35

Solução de Referência (B): transfira exatamente cerca de 12mg de

Nitrosofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol

HPLC. Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente.

Transfira, volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de

100mL, complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração

final: 0,6µ g/mL.

Solução Padrão: transfira volumetricamente 5mL de cada uma das soluções de

Referência A e B para um béquer, adicione volumetricamente 5mL de fase

móvel e homogeneize.

Amostra: transfira exatamente cerce de 25mg de Nifedipina para um BV âmbar

de 250mL. Dilua com 25mL de Metanol HPLC, complete o volume com a fase

móvel e homogeneize. Concentração final: 0,1mg/mL.

Solução de estabilidade do sistema: misture volumes iguais das soluções de

Nifedipina Padrão e de cada uma das soluções de Referência A e B.

Ensaio: Realize, separadamente, 3 injeções da solução padrão, 3 injeções da

solução amostra e 5 injeções da solução de estabilidade. O fator de resolução R

entre os picos análogos Nitrofenilpiridina e Nitrosofenilpiridina não é menor

que 1,0 e o desvio padrão relativo da resposta para cada análogo em injeções

em replicatas não é maior que 10%. Os tempos de retenção são cerca de 0,8

para Nitrofenilpiridina, 0,9 para Nitrosofenilpiridina e 1,0 para Nifedipina.

Condições cromatográficas e critérios de aceitação:

 Coluna: C18, 250mm x 4,6mm, 5µ ;

 Detector: UV 235nm;

 Fluxo: 1,0mL/min;
 36

 Fase móvel: Água Purificada : Acetonitrila HPLC : Metanol HPLC

(50:25:25);

 Eficiência: 4000 pratos teóricos;

 Fator caudal: não mais que 1,5;

 Desvio Padrão Relativo: máximo de 1,0%.

 Doseamento

Preparo do padrão: pese exatamente cerca de 100mg do padrão de Nifedipina e

transfira para BV âmbar de 100mL. Adicione 70mL de Etanol Absoluto, agite

e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira volumetricamente 1mL

da solução anterior para BV âmbar de 100mL, complete o volume com Etanol

Absoluto e homogeneize. Concentração final: 10µ g/mL.

Preparo da amostra: pese exatamente cerca de 100mg da amostra de Nifedipina

e transfira para BV âmbar de 100mL. Adicione 70mL de Etanol Absoluto,

agite e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira volumetricamente

1mL da solução anterior para BV âmbar de 100mL, complete o volume com

Etanol Absoluto e homogeneize. Concentração final: 10µ g/mL.

Ensaio: Leia em espectrofotômetro a 236nm usando como branco Etanol

Absoluto.

3.6.2. Produto Acabado (Comprimidos Revestidos)

São previstos, no mínimo, os seguintes ensaios nos comprimidos revestidos antes de

serem disponibilizados no mercado:

 37

 Aspecto

a) Núcleo: comprimido circular, biconvexo, de cor amarela, isento de material

estranho.

b) Comprimido revestido: comprimido circular, biconvexo, revestido, de cor

bege, isento de material estranho.

 Identificação

Positivo para Nifedipina: as soluções padrão e amostras, quando preparadas

conforme descrito em “Doseamento”, apresentam espectros semelhantes.

 Peso médio

Atende as especificações da Farmacopéia Brasileira, 4ª edição, de acordo com

o especificado na tabela 3.

Pese individualmente 20 comprimidos e determine o peso médio. Pode-se

tolerar não mais que duas unidades fora dos limites especificados na tabela 3,

em relação ao peso médio, porém nenhuma poderá estar acima ou abaixo do

dobro das porcentagens indicadas.

Formas Farmacêuticas Peso médio ou valor Limites de variação

nominal declarado
Até 25,0mg +/- 15,0%
Drágeas e comprimidos Entre 25,0 e 150,0mg +/- 10,0%
revestidos Entre 150,0 e 300,0mg +/- 7,5%
Acima de 300,0mg +/- 5,0%
Tabela 3: Limites de variação aceitáveis para peso médio em comprimidos revestidos.
Fonte: Farmacopéia Brasileira 4ª edição, parte I, 1988.

 Friabilidade

Máximo de 1,5%.
 38

Friabilidade é a falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando

submetidos à ação mecânica do friabilômetro, que consiste num disco de 20cm

de diâmetro e 4cm de espessura, o qual gira em torno do seu eixo, à velocidade

de rotação de 25rpm. O disco contém uma lâmina que recolhe os comprimidos

em cada rotação, levando-os a uma altura pré-fixada, de onde caem

repetidamente após cada rotação. A figura 3 mostra um friabilômetro.

Pese 20 comprimidos, coloque-os no friabilômetro e submeta-os a 100

rotações durante 4 minutos. Terminado o tempo, pese-os novamente,

removendo o pó que eventualmente se soltar dos comprimidos. Devem ser

excluídos os comprimidos laminados, ou seja, aqueles que se separarem em 2

partes. A diferença entre o peso inicial e o peso final corresponde à friabilidade

dos comprimidos.

 Dureza

Mínimo de 3,0kgf.

É a resistência do comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão

radial. A dureza de um comprimido é proporcional ao logaritmo da força de

compressão e inversamente proporcional à sua porosidade.

O teste consiste em submeter 10 comprimidos, individualmente, à ação de um

aparelho que meça a força aplicada diametralmente, necessária para esmagá-lo.

Tal aparelho é o durômetro, conforme mostra a figura 2. A força é medida em

Newton (N). Para testes de comprimidos, o mínimo aceitável é 30N

(aproximadamente 3,0kgf).
 39

 Doseamento do comprimido

De 90,0% a 110,0% de Nifedipina.

Preparo do padrão: trabalhando ao abrigo da luz direta, pese exatamente cerca

de 100mg do padrão de Nifedipina e transfira para BV âmbar de 100mL.

Adicione 70mL de Metanol PA, agite em ultra-som por 15 minutos e complete

o volume com o mesmo solvente. Filtre em papel de filtro. Transfira

volumetricamente 1mL do filtrado para BV âmbar de 100mL, complete o

volume com Metanol PA e homogeneize. Concentração final: 10µ g/mL.

Preparo da amostra: trabalhando ao abrigo da luz direta, pese 20 comprimidos

e determine o peso. Em seguida, transfira-os para um graal de porcelana e

triture-os com o pistilo até obter um pó fino. Ainda sob abrigo da luz, pese do

pó fino o equivalente a 25mg de Nifedipina e transfira para BV âmbar de

50mL. Adicione 25mL de Metanol PA, agite em ultra-som por 15 minutos,

agitando ocasional e vigorosamente até a total desintegração dos grânulos

amarelos. Complete o volume com o mesmo solvente e filtre em unidade

filtrante de 0,45µ , desprezando os primeiros 10mL de filtrado. Transfira

volumetricamente 1mL do filtrado para BV âmbar de 50mL, complete o

volume com Metanol PA e homogeneize. Concentração final: 10µ g/mL.

Ensaio: realize leitura do padrão e amostra em espectrofotômetro de UV-

Visível em 236nm, utilizando como branco Metanol PA.

 Uniformidade de Doses Unitárias

De 85,0% a 115,0% e Coeficiente de Variação (CV) +/- 6,0% de Nifedipina

Preparo do padrão: trabalhando ao abrigo da luz direta, pese exatamente cerca

de 100mg do padrão de Nifedipina e transfira para BV âmbar de 100mL.

Adicione 70mL de Metanol PA, agite em ultra-som por 15 minutos e complete

 40

o volume com o mesmo solvente. Filtre em papel de filtro. Transfira

volumetricamente 1mL do filtrado para BV âmbar de 100mL, complete o

volume com Metanol PA e homogeneize. Concentração final: 10µ g/mL.

Preparo da amostra: trabalhando ao abrigo da luz, separe 10 BV âmbar de

100mL e transfira um comprimido de Nifedipina 5mg para cada balão.

Adicione 50mL de Metanol PA e agite em ultra-som por 15 minutos, agitando

ocasional e vigorosamente até a total dissolução dos grânulos amarelos.

Complete o volume com Metanol PA, homogeneize e filtre em unidade

filtrante de 0,45µ . Transfira volumetricamente 10mL do filtrado acima para

BV âmbar de 50mL. Complete o volume com Metanol PA e homonegeneize.

Concentração final: 10µ g/mL.

Ensaio: realize leitura do padrão e amostra em espectrofotômetro de UV-

Visível em 236nm, usando como branco Metanol PA.

 Dissolução

DISSOLUÇÃO DE COMPRIMIDOS DE NIFEDIPINA 5mg

Meio Solução A e Lauril Sulfato de Sódio
Vol. Utilizado 900mL
Aparato 2 (Pá)
Tempo 3, 6 e 12 horas
RPM 50 rpm
Temperatura 37°C (+/- 0,5°C)
Leitura 350nm
1º Estágio 2º Estágio 3º Estágio
Especificações
6 unidades + 6 unidades + 12 unidades
% dissolvido em 3 horas Entre 10% e 30% Entre 9% e 33% Entre 8% e 36%
% dissolvido em 6 horas Entre 40% e 65% Entre 36% e 71,5% Entre 32% e 78%
% dissolvido em 12 horas Mínimo de 80% Mínimo de 72% Mínimo de 64%
Todos os valores Todos os valores Não mais que duas
individuais dentro da individuais dentro da unidades fora da faixa
faixa. faixa acima e média do 2º estágio, mas
Passa no teste dentro da especificação dentro da faixa acima.
do 1º estágio. Media dentro da
especificação do 1º
estágio.
Tabela 4: Especificações para dissolução de comprimidos de Nifedipina.
Fonte: Farmacopéia Brasileira 4ª edição, 1996.
 41

Preparo do Padrão: Pese exatamente cerca de 25,0mg de Padrão Secundário de

Nifedipina e transfira para BV âmbar de 100mL. Adicione 70mL de Metanol PA e

agite em ultrassom por 5 minutos, agitando ocasionalmente. Complete o volume

com Metanol PA, homogeneize e filtre em papel de filtro quantitativo,

desprezando os primeiros 10mL. Transfira volumetricamente 1mL do filtrado para

BV âmbar de 50mL, complete o volume com meio de dissolução e homogeneize.

Concentração final: 5,0 µ g/mL.

Preparo da amostra: após o término do tempo de dissolução (3, 6 e 12 horas)

pipete 10mL de cada cuba do dissolutor (figura 5) e reponha 10mL de meio de

dissolução em cada uma, exceto na última coleta. Mantenha o dissolutor envolvido

em um plástico escuro, para proteger os comprimidos da luz. Concentração final:

5,55 µ g/mL.

Ensaio: injete padrão e amostra em HPLC, filtrando ambos em unidade filtrante

Millex de 0,45 µ , observando as condições cromatográficas descritas a seguir:

 Coluna: C18 – 125mm x 4,0 , 3 µ

 Fluxo: 1,5mL/min

 Detector: 350nm

 Temperatura: 40,0°C

 Volume de injeção: 20,0 µ L

 Fase móvel: Acetonitrila HPLC: Água Purificada (70 : 30)

 Compostos Relacionados

Solução de Nifedipina Padrão: transfira exatamente cerca de 50mg de Padrão

Secundário de Nifedipina para balão volumétrico âmbar (BV) de 50mL e

 42

adicione cerca de 25mL de Metanol HPLC. Agite manualmente, complete o

volume com o mesmo solvente e homogeneize. Transfira, volumetricamente,

3mL da solução anterior para um BV âmbar de 10mL, complete o volume com a

fase móvel e homogeneize. Concentração final: 0,3mg/mL.

Solução de Referência (A): transfira exatamente cerca de 12mg de

Nitrofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol HPLC.

Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente. Transfira,

volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de 100mL, complete

o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração final: 0,6µ g/mL.

Solução de Referência (B): transfira exatamente cerca de 12mg de

Nitrosofenilpiridina padrão para BV âmbar de 200mL e dilua em Metanol

HPLC. Agite até dissolução e complete o volume com o mesmo solvente.

Transfira, volumetricamente, 1mL da solução anterior para BV âmbar de

100mL, complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Concentração

final: 0,6µ g/mL.

Solução Padrão: transfira volumetricamente 5mL de cada uma das soluções de

Referência A e B para um béquer, adicione volumetricamente 5mL de fase

móvel e homogeneize.

Amostra: pese 20 comprimidos revestidos, pese-os e triture-os em graal de

porcelana com auxílio de pistilo, ao abrigo da luz. Pese o equivalente a 25mg de

Nifedipina para um BV âmbar de 250mL. Dilua com 25mL de Metanol HPLC,

complete o volume com a fase móvel e homogeneize. Filtre em papel de filtro

quantitativo ao abrigo da luz. Reserve o filtrado. Concentração final: 0,1mg/mL.

 43

Solução de estabilidade do sistema: misture volumes iguais das soluções de

Nifedipina Padrão e de cada uma das soluções de Referência A e B.

Ensaio: Realize, separadamente, 3 injeções da solução padrão, 3 injeções da

solução amostra e 5 injeções da solução de estabilidade. O fator de resolução R

entre os picos análogos Nitrofenilpiridina e Nitrosofenilpiridina não é menor que

1,0 e o desvio padrão relativo da resposta para cada análogo em injeções em

replicatas não é maior que 10%. Os tempos de retenção são cerca de 0,8 para

Nitrofenilpiridina, 0,9 para Nitrosofenilpiridina e 1,0 para Nifedipina.

Condições cromatográficas e critérios de aceitação:

 Coluna: C18, 250mm x 4,6mm, 5µ ;

 Detector: UV 235nm;

 Fluxo: 1,0mL/min;

 Fase móvel: Água Purificada : Acetonitrila HPLC : Metanol HPLC

(50:25:25);

 Eficiência: 4000 pratos teóricos;

 Fator caudal: não mais que 1,5;

 Desvio Padrão Relativo: máximo de 1,0%.

 44

4. CONSIDERAÇOES FINAIS

A hipertensão arterial, como um dos principais fatores de risco de doenças cárdio e

cerebrovasculares, tem etiologia multifatorial e freqüentemente existe na decorrência de

outras patologias não relacionadas. Aos efeitos de otimizar a terapia anti-hipertensiva, faz-se

necessário conhecer em detalhe o comportamento cinético desses agentes em situações que

dependem tanto do estado de higidez do paciente (funcionalidade renal, gastrointestinal e

hepática) como dos seus hábitos diários (alimentação, tratamentos farmacológicos

concomitantes, etc.).

Em geral, o desenvolvimento de novas drogas segue alguma das seguintes estratégias:

1) interferir com novos mecanismos / sistemas descritos pelas ciências básicas

biológicas;

2) modificar quimicamente os compostos já existentes com o intuito de melhorar tanto

as características farmacocinéticas como os efeitos farmacodinâmicos.

Novas formulações e preparações farmacêuticas de anti-hipertensivos chegam ao

mercado em acelerado ritmo a fim de otimizar regimes de dosificação e ajudar o paciente na

aderência ao tratamento. Levando em consideração a altíssima incidência das doenças

vasculares na população mundial (e o que isso representa tanto no nível de qualidade de vida

individual como na economia dos países), concluímos sobre a importância da realização de

estudos farmacocinéticos de compostos anti-hipertensivos seguindo padrões de qualidade

cada vez mais controlados e rigorosos.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

ANSEL, Howard C; POPOVICH, Nicolas G; ALLEN JUNIOR, Loyd V. Farmacotécnica:

formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. Tradução de Terezinha
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GOODMAN, Alfred; GILMAN, Luis Sanford; HARDMAN, Joel G. As bases

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Tradução: Andrejus Korolkovas. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988.

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Características farmacocinéticas de antagonistas de cálcio, inibidores da ECA e antagonistas
da angiontesina II em humanos.
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ANEXOS

Figura 1: Misturador em “V
Fonte: Material Didático “Tecnologia Farmacêutica e de Cosméticos I” , mai. 2010.

Figura 2: Puncções.
Fonte: Material didático “Tecnologia Farmacêutica”, mai. 2010.
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Figura 3: Friabilômetro.
Fonte: Material didático “Tecnologia Farmacêutica”, mai. 2010.

Figura 4: Durômetro.
Fonte: Material didático “Tecnologia Farmacêutica”, mai. 2010.

Figura 5: Dissolutor.
Fonte: Material didático “Tecnologia Farmacêutica”, mai. 2010.
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