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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Onpattro 2 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zu-


sätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht
• Intravenöse Kortikosteroide (Dexame-
thason 10 mg oder Äquivalent)
Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko
(siehe Abschnitt 5.2).
• Orales Paracetamol (500 mg)
eine schnelle Identifizierung neuer Erkennt- Kinder und Jugendliche
• Intravenöse H1-Blocker (Diphenhydramin
nisse über die Sicherheit. Angehörige von Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onpattro
50 mg oder Äquivalent)
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- bei Kindern oder Jugendlichen im Alter von
• Intravenöse H2-Blocker (Ranitidin 50 mg
den Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen
oder Äquivalent)
melden. Hinweise zur Meldung von Neben- keine Daten vor.
wirkungen, siehe Abschnitt 4.8. Bei Arzneimitteln zur Prämedikation, die Art der Anwendung
nicht zur intravenösen Anwendung zur Ver-
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS fügung stehen oder die nicht vertragen Onpattro ist zur intravenösen Anwendung
bestimmt.
Onpattro 2 mg/ml Konzentrat zur Herstel- werden, können die Äquivalente oral ange-
lung einer Infusionslösung. wendet werden. • Onpattro muss vor der intravenösen In-
fusion verdünnt werden (siehe Anwei-
Wenn klinisch indiziert, können die Kortiko-
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE sungen in Abschnitt 6.6).
steroide in Schritten von höchstens 2,5 mg
ZUSAMMENSETZUNG • Es ist ein Infusionsset zu verwenden, das
auf eine Minimaldosis von 5 mg Dexame-
einen 1,2-μm-Inline-Infusionsfilter aus
Jeder ml enthält Patisiran-Natrium entspre- thason (IV) oder Äquivalent reduziert werden.
Polyethersulfon (PES) enthält. Die ver-
chend 2 mg Patisiran. Vor jeder Verringerung der Kortikosteroid-
wendeten Sets und Leitungen müssen
prämedikation sollte der Patient mindes-
Jede Durchstechflasche enthält Patisiran- frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.
tens 3 aufeinanderfolgende Infusionen von
Natrium entsprechend 10 mg Patisiran, als • Die verdünnte Onpattro-Lösung muss
Onpattro ohne IRRs erhalten haben.
Lipid-Nanopartikel. intravenös über etwa 80 Minuten bei einer
Zusätzliche oder höhere Dosen von einem anfänglichen Infusionsrate von etwa
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- oder mehreren der Prämedikationsarznei- 1 ml/Min während der ersten 15 Minuten
kung mittel können angewendet werden, um bei infundiert werden. Anschließend wird die
Jeder ml Konzentrat enthält 3,99 mg Na- Bedarf das Risiko von IRRs zu senken (siehe Infusionsrate für den Rest der Infusion
trium. Abschnitt 4.4 und 4.8). auf etwa 3 ml/Min erhöht. Die Infusions-
dauer kann im Falle einer IRR verlängert
Vollständige Auflistung der sonstigen Be- Versäumte Dosis werden (siehe Abschnitt 4.4).
standteile, siehe Abschnitt 6.1. Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte • Onpattro muss über eine freie venöse
Onpattro so bald wie möglich verabreicht Zugangsleitung verabreicht werden. Die
3. DARREICHUNGSFORM werden. Infusionsstelle muss während der Ver-
Konzentrat zur Herstellung einer Infusions- • Wenn Onpattro innerhalb von 3 Tagen abreichung auf eine mögliche Infiltration
lösung (steriles Konzentrat). nach der versäumten Dosis verabreicht hin überwacht werden. Eine vermutete
wird, sollte die Dosisgabe gemäß dem Extravasation ist gemäß der lokalen
Weiße bis cremefarbene, opaleszente, ho- ursprünglichen Schema des Patienten Standardpraxis für nicht gewebeschädi-
mogene Lösung, (pH-Wert 6,3 – 7,5). fortgesetzt werden. gende Substanzen zu behandeln.
• Wenn Onpattro mehr als 3 Tage nach • Der Patient sollte während der Infusion
4. KLINISCHE ANGABEN der versäumten Dosis verabreicht wird, und, falls klinisch angezeigt, nach der In-
4.1 Anwendungsgebiete sollte die Dosisgabe alle 3 Wochen nach fusion beobachtet werden (siehe Ab-
diesem Zeitpunkt fortgesetzt werden. schnitt 4.4).
Onpattro wird zur Behandlung der heredi- • Nach Abschluss der Infusion sollte das
tären Transthyretin-Amyloidose (hATTR- Besondere Patientengruppen
intravenöse Verabreichungsset mit Na-
Amyloidose) bei erwachsenen Patienten Ältere Patienten triumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) gespült
mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist werden, um sicherzustellen, dass das
angewendet. keine Dosisanpassung erforderlich (siehe gesamte Arzneimittel verabreicht wurde.
Abschnitt 5.2).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Eine Infusion von Onpattro zu Hause kann
Leberfunktionsstörung bei Patienten erwogen werden, die mindes-
Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstö- tens 3 Infusionen in der Klinik gut vertragen
Arztes eingeleitet werden, der in der Be- rung (Bilirubin ≤ 1 × ULN und AST > 1 × ULN haben. Die Entscheidung darüber, ob ein
handlung von Amyloidose erfahren ist. oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und be- Patient Infusionen zu Hause erhält, sollte
Dosierung liebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpas- nach Beurteilung und Empfehlung von Sei-
sung erforderlich. Onpattro wurde bei Pa- ten des behandelnden Arztes getroffen
Die empfohlene Dosis Onpattro beträgt
tienten mit mittelschwerer oder schwerer werden. Infusionen zu Hause sind von me-
300 Mikrogramm pro kg Körpergewicht und
Leberfunktionsstörung nicht untersucht und dizinischem Fachpersonal durchzuführen.
wird mittels intravenöser (IV) Infusion einmal
sollte bei solchen Patienten nicht angewen-
alle 3 Wochen verabreicht.
det werden, es sei denn, der erwartete kli- 4.3 Gegenanzeigen
Die Dosierung basiert auf dem aktuellen nische Nutzen übersteigt das potenzielle
Starke Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie)
Körpergewicht. Bei Patienten, die ≥ 100 kg Risiko (siehe Abschnitt 5.2).
gegen den Wirkstoff oder einen der in Ab-
wiegen, beträgt die empfohlene Maximal-
Lebertransplantation schnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand-
dosis 30 mg.
Onpattro wurde bei Patienten mit vorheri- teile .
Bei Patienten, die Onpattro erhalten, wird ger Lebertransplantation nicht untersucht;
zu einer Ergänzung mit Vitamin A in einer Dosisanpassungen werden jedoch nicht als 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-
Dosis von etwa 2.500 IE pro Tag geraten notwendig erachtet. sichtsmaßnahmen für die Anwendung
(siehe Abschnitt 4.4).
Mai 2020 TTR02-DEU-00115

Nierenfunktionsstörung Infusionsbedingte Reaktionen (Infusion-


Erforderliche Prämedikation Bei Patienten mit leichter oder mittelschwe- Related Reactions, IRRs)
Alle Patienten sollten vor der Verabreichung rer Nierenfunktionsstörung (geschätzte Bei mit Onpattro behandelten Patienten
von Onpattro eine Prämedikation erhalten, glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis wurden IRRs beobachtet. Bei der Mehrzahl
um das Risiko infusionsbedingter Reak- < 90 ml/Min/1,73 m2) ist keine Dosisan- der Patienten mit einer IRR trat die erste
tionen (infusion-related reactions, IRRs) zu passung erforderlich. Onpattro wurde bei IRR innerhalb der ersten 2 Infusionen auf
senken (siehe Abschnitt 4.4). Jedes der fol- Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstö- (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien
genden Arzneimittel sollte am Tag der On- rung oder einer Nierenerkrankung im End- waren die häufigsten Symptome (bei ≥ 2 %
pattro-Infusion verabreicht werden, und stadium nicht untersucht und sollte bei der Patienten berichtet) von IRRs Hitzege-
zwar mindestens 60 Minuten vor Infusions- solchen Patienten nicht angewendet wer- fühl, Rückenschmerzen, Übelkeit, Bauch-
beginn: den, es sei denn, der erwartete klinische schmerzen, Dyspnoe und Kopfschmerzen.
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Onpattro 2 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die IRRs beinhalten möglicherweise auch Abschnitt 4.6). Die Vitamin-A-Ergänzung Schwangerschaft
Hypotonie und Synkopen. sollte während des ersten Trimenon aus- Bisher liegen keine Erfahrungen mit der An-
gesetzt werden, es sei denn, die Schwan- wendung von Onpattro bei Schwangeren
Um das Risiko von IRRs zu senken, sollten
gere zeigt klinische Anzeichen eines Vita- vor. Es liegen keine ausreichenden tierex-
die Patienten am Tag der Onpattro-Infusion
min-A-Mangels. Liegen solche Anzeichen perimentellen Studien in Bezug auf eine Re-
Arzneimittel zur Prämedikation erhalten,
vor, sollte die Tagesdosis 2.500 IE pro Tag produktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).
und zwar mindestens 60 Minuten vor Infu-
nicht übersteigen. Anschließend sollte die Aufgrund eines potenziellen teratogenen
sionsbeginn (siehe Abschnitt 4.2). Wenn es
Vitamin-A-Ergänzung mit 2.500 IE pro Tag Risikos durch einen unausgeglichenen Vita-
zu einer IRR kommt, sollte eine Verlangsa-
mung oder Unterbrechung der Infusion so- im zweiten und dritten Trimenon wieder min-A-Spiegel, darf Onpattro während der
wie die Einleitung einer medizinischen Be- aufgenommen werden, wenn der Vitamin-A- Schwangerschaft nicht angewendet wer-
handlung (z. B. Kortikosteroide oder sons- Spiegel im Serum sich nicht normalisiert hat, den, es sei denn, dass eine Behandlung
tige symptomatische Behandlung), wie kli- da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko mit Patisiran aufgrund des klinischen Zu-
nisch angezeigt, erwogen werden. Wenn für einen Vitamin-A-Mangel besteht. standes der Frau erforderlich ist. Als Vor-
die Infusion unterbrochen wird, kann die Sonstige Bestandteile sichtsmaßnahme sollte frühzeitig während
Wiederaufnahme bei einer langsameren In- der Schwangerschaft eine Messung des
Dieses Arzneimittel enthält 3,99 mg Na- Vitamin-A- und des TSH-Spiegels (thyroid-
fusionsrate erwogen werden, nachdem die
trium pro ml, was 0,2 % der von der WHO stimulierendes Hormon) erfolgen (siehe Ab-
Symptome abgeklungen sind. Im Falle einer
empfohlenen maximalen Tageszufuhr von schnitt 5.3). Im Falle einer ungeplanten
schweren oder lebensbedrohlichen IRR ist
2 g Natrium für einen Erwachsenen ent- Schwangerschaft sollte der Fetus engma-
die Infusion von Onpattro abzubrechen.
spricht. schig überwacht werden, insbesondere im
Manche Patienten mit IRRs können mög- ersten Trimenon (siehe Abschnitt 4.4). Frau-
licherweise zur Reduktion des Risikos von 4.5 Wechselwirkungen mit anderen en im gebärfähigen Alter müssen während
IRRs von einer langsameren Infusionsrate Arzneimitteln und sonstige der Behandlung mit Onpattro eine zuver-
oder zusätzlichen oder höheren Dosen von Wechselwirkungen lässige Methode zur Empfängnisverhütung
einem oder mehreren der Prämedikations- anwenden.
Es wurden keine formalen klinischen Stu-
arzneimittel und anschließender Infusion
dien zur Erfassung von Wechselwirkungen Stillzeit
profitieren.
durchgeführt. Es wird nicht davon ausge-
Vitamin-A-Mangel Es ist nicht bekannt, ob Onpattro in die
gangen, dass Onpattro durch Inhibitoren
Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung
Durch Reduktion des TTR-Proteins im Serum oder Induktoren von Zytochrom-P450-En-
stehenden toxikologischen Daten vom Tier
führt die Behandlung mit Onpattro zu einer zymen beeinträchtigt wird oder Arzneimit-
zeigten, dass geringe Mengen der Lipid-
Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) tel-Wechselwirkungen verursacht, mit Aus-
komponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-
im Serum (siehe Abschnitt 5.1). Vitamin-A- nahme der induktions- und zeitabhängigen
C-DMG in die Milch übergehen (siehe Ab-
Spiegel im Serum unterhalb des unteren Inhibition von CYP2B6 in vitro. Das Netto-
schnitt 5.3).
Normwerts sollten korrigiert werden. Oku- ergebnis auf CYP2B6-Substrate (z. B. Bu-
läre Symptome oder Krankheitszeichen propion und Efavirenz) in vivo ist nicht be- Es muss eine Entscheidung darüber getroffen
aufgrund eines Vitamin-A-Mangels sollten kannt. werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist
vor der Einleitung der Therapie mit Onpattro oder ob auf die Behandlung mit Onpattro
Bestimmung von Vitamin A
beurteilt werden. verzichtet werden soll/die Behandlung mit
Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bin- Onpattro zu unterbrechen ist. Dabei ist so-
Patienten, die Onpattro erhalten, sollten eine dendem Protein, welches den Transport von wohl der Nutzen des Stillens für das Kind
tägliche orale Vitamin-A-Ergänzung in einer Vitamin A im Blut ermöglicht. Die Behand- als auch der Nutzen der Therapie für die
Dosierung von etwa 2.500 IE pro Tag erhal- lung mit Onpattro verringert die TTR-Spiegel Frau zu berücksichtigen.
ten, um das potenzielle Risiko einer okulären im Serum, was zu verringerten Spiegeln von
Toxizität aufgrund eines Vitamin-A-Mangels Retinol-bindendem Protein und Vitamin A Fertilität
zu senken. Eine Überweisung zur ophthal- im Serum führt. Ohne das Retinol-bindende Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen
mologischen Abklärung wird empfohlen, Protein können der Transport und die Ge- von Onpattro auf die menschliche Fertilität
wenn ein Patient okuläre Symptome entwi- webeaufnahme von Vitamin A jedoch über vor. In tierexperimentellen Studien wurde
ckelt, die auf einen Vitamin-A-Mangel hin- alternative Mechanismen stattfinden. Folglich keine Auswirkung auf die männliche oder
deuten, z. B. verminderte Sehfähigkeit in spiegeln Labortests auf Vitamin A im Serum weibliche Fertilität festgestellt (siehe Ab-
der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft schnitt 5.3).
während der Behandlung mit Onpattro nicht
trockene Augen, Augenentzündung, Horn-
die Gesamtmenge an Vitamin A im Körper
hautentzündung oder -ulzeration, Horn- 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-
wider, und sollten nicht als Grundlage zur
hautverdickung oder -perforation. tüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Vitamin-A-Ergänzung herangezogen werden
Die Vitamin-A-Spiegel im Serum sollten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bedienen von Maschinen
nicht als Grundlage der Vitamin-A-Ergän- Basierend auf den pharmakodynamischen
zung während der Therapie mit Onpattro 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und und pharmakokinetischen Eigenschaften
verwendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Stillzeit wird davon ausgegangen, dass Onpattro
In den ersten 60 Tagen der Schwanger- Frauen im gebärfähigen Alter keinen oder einen zu vernachlässigenden
schaft können sowohl zu hohe als auch zu Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Bei einer Behandlung mit Onpattro sinkt der
niedrige Vitamin-A-Spiegel mit einem er- Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
Vitamin-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu
höhten Risiko für fetale Fehlbildungen in hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel
Verbindung stehen. Vor der Einleitung einer können mit einem erhöhten Risiko für fetale
4.8 Nebenwirkungen
Therapie mit Onpattro muss somit eine Fehlbildungen in Zusammenhang stehen. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund muss eine Schwanger-
Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit
schaft vor der Einleitung der Therapie aus- Onpattro behandelten Patienten gemeldet
zuverlässige Methode zur Schwanger- geschlossen werden, und Frauen im gebär-
schaftsverhütung anwenden. Wenn eine wurden, sind periphere Ödeme (29,7 %)
fähigen Alter müssen eine zuverlässige und infusionsbedingte Reaktionen (18,9 %).
Frau beabsichtigt, schwanger zu werden,
Methode zur Empfängnisverhütung anwen- Die einzige Nebenwirkung, die zum Absetzen
sollten Onpattro und Vitamin-A-Ergänzung
den. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwan- von Onpattro führte, war eine infusionsbe-
abgesetzt und der Vitamin-A-Spiegel im
ger zu werden, sollten Onpattro und Vita- dingte Reaktion (0,7 %).
Serum überwacht werden. Eine Empfäng-
min-A-Ergänzung abgesetzt und der Vita-
nis sollte erst angestrebt werden, nachdem Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
min-A-Spiegel im Serum überwacht wer-
der Vitamin-A-Spiegel sich normalisiert hat.
den. Eine Empfängnis sollte erst angestrebt Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte
Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft werden, nachdem der Vitamin-A-Spiegel Begriffe gemäß MedDRA unter der MedDRA-
sollte Onpattro abgesetzt werden (siehe sich normalisiert hat. Systemorganklasse (SOC) nach Häufigkeit
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Onpattro 2 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeits- Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Onpattro 300 Mikrogramm pro kg gemeldet wurden
gruppe sind die Nebenwirkungen nach ab-
Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
steigendem Schweregrad geordnet. Die
Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß Infektionen und parasitäre Erkrankungen Bronchitis Häufig
folgenden Kategorien dargestellt: Sinusitis Häufig
• Sehr häufig (≥ 1/10) Rhinitis Häufig
• Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
• Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Erkrankungen des Immunsystems Infusionsbedingte Sehr häufig
Reaktion
Siehe Tabelle 1
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Häufig
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Erkrankungen der Atemwege, Dyspnoe Häufig
Infusionsbedingte Reaktionen des Brustraums und Mediastinums
Symptome von IRRs beinhalten unter an- Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Dyspepsie Häufig
derem: Arthralgie oder Schmerzen (darunter
Erkrankungen der Haut und Erythem Häufig
Schmerzen im Rücken, Nacken oder in der
des Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur), Hautrötung (darunter
Erythem im Gesicht oder Hitzegefühl der Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Arthralgie Häufig
Haut), Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspnoe und Knochenerkrankungen Muskelspasmen Häufig
oder Husten, Beschwerden oder Schmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Periphere Ödeme Sehr häufig
im Brustraum, Kopfschmerzen, Ausschlag, Beschwerden am Verabreichungsort
Schüttelfrost, Schwindel, Müdigkeit, erhöhte Extravasation Gelegentlich
Herzfrequenz oder Palpationen, Hypotonie,
die auch zu einer Synkope führen kann,
194 Patienten (3,6 %) mit hATTR-Amyloidose lichen Prozess, der als RNA-Interferenz
Hypertonie, Ödeme des Gesichts.
während der Behandlung mit Onpattro Anti- (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Patisiran
In klinischen Studien erhielten alle Patienten Drug-Antikörper. Ein weiterer Patient hatte den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in
eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid, vorbestehende Anti-Drug-Antikörper. Die der Leber, was zu einer Reduktion des
Paracetamol sowie H1- und H2-Blockern, Anti-Drug-Antikörpertiter waren niedrig und TTR-Proteins im Serum führt.
um das Risiko von IRRs zu senken. In der kurzzeitig, und es gab keine Hinweise auf
Pharmakodynamische Wirkungen
doppelblinden placebokontrollierten Studie eine Auswirkung auf die klinische Wirksam-
traten bei 18,9 % der mit Onpattro behan- keit, das Sicherheitsprofil oder die pharma- Nach einer Einzeldosis mit 300 Mikrogramm
delten Patienten IRRs auf, im Vergleich zu kokinetischen oder pharmakodynamischen Onpattro pro kg war der mittlere TTR-Serum-
9,1 % der mit Placebo behandelten Patien- Eigenschaften von Onpattro. spiegel innerhalb von 10 bis 14 Tagen um
ten. Bei den mit Onpattro behandelten Pa- etwa 80 % reduziert. Bei wiederholter Do-
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen sisgabe alle 3 Wochen betrug die mittlere
tienten waren alle IRRs entweder leicht
(95,2 %) oder mittelschwer (4,8 %) ausge- Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9-
prägt. Unter den Patienten mit einer IRR kungen nach der Zulassung ist von großer bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw.
unter Onpattro-Behandlung trat bei 78,6 % Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- 84 %. Die TTR-Reduktion im Serum wurde
die erste IRR innerhalb der ersten 2 Infu- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- bei fortgesetzter Dosisgabe aufrechterhalten.
hältnisses des Arzneimittels. Angehörige
sionen auf. Die Häufigkeit der IRRs nahm Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bin-
von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,
im Laufe der Zeit ab. Wenige IRRs führten dendem Protein, welches den Transport
jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
zu einer Unterbrechung der Infusion. In kli- von Vitamin A im Blut fördert. Über einen
Bundesinstitut für Arzneimittel und
nischen Studien führten IRRs bei < 1 % der Zeitraum von 18 Monaten wurden mittlere
Medizinprodukte
Patienten zum dauerhaften Absetzen von Reduktionen von Retinol-bindendem Pro-
Abt. Pharmakovigilanz
Onpattro. Klinisches Management von IRRs, tein im Serum von 45 % und von Vitamin A
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
siehe Abschnitt 4.4. im Serum von 62 % beobachtet (siehe Ab-
D-53175 Bonn
Periphere Ödeme Website: http://www.bfarm.de schnitte 4.4 und 4.5).
In der placebokontrollierten Studie wurde anzuzeigen. Klinische Wirksamkeit
bei 29,7 % der Patienten unter Onpattro-
Die Wirksamkeit von Onpattro wurde in einer
Behandlung und 22,1 % der Patienten unter 4.9 Überdosierung
Placebo-Behandlung von peripheren Ödemen randomisierten, doppelblinden, placebo-
Im Falle einer Überdosierung wird empfoh- kontrollierten Studie bei 225 hATTR-Amy-
berichtet. Alle Ereignisse waren leicht oder
len, den Patienten auf Anzeichen oder loidose-Patienten mit einer TTR-Mutation
mittelschwer ausgeprägt und führten nicht
Symptome von Nebenwirkungen hin zu sowie symptomatischer Polyneuropathie
zum Abbruch der Behandlung. Bei den
überwachen und bei Bedarf symptomatisch untersucht. Die Patienten wurden im Ver-
Patienten unter Onpattro-Behandlung nahm
zu behandeln. hältnis von 2 : 1 randomisiert und erhielten
die Häufigkeit der Ereignisse im Laufe der
Zeit ab. über 18 Monate einmal alle 3 Wochen 300 Mi-
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- krogramm pro kg Onpattro oder Placebo
Extravasation SCHAFTEN mittels intravenöser Infusion. Alle Patienten
In klinischen Studien wurde bei < 0,5 % der erhielten eine Prämedikation in Form von
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Infusionen eine Extravasation beobachtet. Kortikosteroiden, Paracetamol sowie H1-
Zu den Anzeichen und Symptomen gehörten Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere und H2-Blockern.
Phlebitis oder Thrombophlebitis, Schwellun- Mittel für das Nervensystem,
gen an der Infusions- oder Injektionsstelle, ATC-Code: N07XX12. In der Studie erhielten 148 Patienten
Dermatitis (subkutane Entzündung), Zellulitis, Onpattro und 77 Patienten Placebo. Das
Wirkmechanismus mediane Patientenalter zur Baseline betrug
Erythem oder Rötung an der Injektions-
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stelle, Brennen oder Schmerzen an der In- Onpattro enthält Patisiran, eine doppel- 62 (Bereich von 24 bis 83) Jahre. 74 % der
jektionsstelle. strängige, kleine interferierende Ribonukle- Patienten waren männlich und 26 % waren
insäure (small interfering ribonucleic acid, weiblich. Es waren neununddreißig (39)
Immunogenität siRNA), die spezifisch auf eine genetisch verschiedene TTR-Mutationen vorhanden;
Anti-Drug-Antikörper gegen Onpattro wurden konservierte Sequenz in der 3’-untransla- die häufigsten (≥ 5 %) waren V30M (43 %),
durch Messung von Antikörpern beurteilt, tierten Region der gesamten mRNA von A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) und
die für PEG2000-C-DMG spezifisch sind. mutiertem und Wildtyp-TTR abzielt. Patisiran S50R (5 %). Etwa 10 % der Patienten hatten
Dabei handelt es sich eine Lipidkomponen- ist als Lipid-Nanopartikel zubereitet, um die die V30M-Mutation und wiesen ein frühes
te, die auf der Oberfläche von Onpattro ex- siRNA zu den Hepatozyten zu befördern, Auftreten von Symptomen auf (< 50 Jahre).
poniert ist. In den placebokontrollierten und welche die primäre Quelle des TTR-Proteins Zur Baseline waren 46 % der Patienten von
offenen klinischen Studien entwickelten 7 der im Kreislauf darstellen. Durch einen natür- einer Erkrankung im Stadium 1 (uneinge-
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Onpattro 2 mg/ml
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schränkte Gehfähigkeit; vorwiegend leichte mender Score eine sich verschlimmernde verschlechternde Lebensqualität anzeigt.
sensorische, motorische und autonome Einschränkung anzeigt. Im Monat 18 wurde bei allen Domänen des
Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) Norfolk QoL-DN bei Onpattro ein Vorteil
Ein statistisch signifikanter Vorteil des
und 53 % von einer Erkrankung im Stadium 2 gegenüber Placebo beobachtet, und bei
mNIS+7 unter Onpattro gegenüber Placebo
(auf Hilfe beim Gehen angewiesen; vorwie- 51,4 % der Patienten unter Onpattro-Be-
wurde in Monat 18 beobachtet (siehe Ta-
gend mittelschwer fortgeschrittene Ein- handlung kam es zu einer Verbesserung der
belle 2). Vorteile gegenüber Placebo wurden
schränkung an den unteren und oberen Lebensqualität (Veränderung des Norfolk
zudem bei allen Komponenten des mNIS+7
Gliedmaßen sowie dem Rumpf) betroffen. QoL-DN von < 0 Punkten gegenüber der
beobachtet. Veränderungen wurden auch
Etwa die Hälfte (53 %) der Patienten waren Baseline), im Vergleich zu 10,4 % der Pa-
in Monat 9 gesehen, dem ersten Beurtei-
zuvor mit Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal tienten unter Placebo-Behandlung. Die
lungszeitpunkt nach Baseline in der Studie.
behandelt worden. Neunundvierzig Prozent Verbesserung zeigte sich im Monat 9, dem
Hier führte die Behandlung mit Onpattro zu
(49 %) bzw. 50 % der Patienten wiesen ersten Beurteilungszeitpunkt nach der Ba-
einer Behandlungsdifferenz von 16,0 Punk-
Klasse I bzw. II gemäß New York Heart seline in der Studie.
ten, mit einer mittleren Veränderung gegen-
Association (NYHA) auf. Etwa die Hälfte der
über Baseline von – 2,0 Punkten im Ver- Bei den Patienten, die Onpattro erhielten,
Patienten (56 %) erfüllte die vordefinierten
gleich zu einer Erhöhung um 14,0 Punkte zeigten sich bei den Scores des mNIS+7
Kriterien für eine kardiale Beteiligung (defi-
bei Placebo. In einer Grenzwertanalyse von und Norfolk QoL-DN ähnliche Vorteile im
niert als LV Wanddicke ≥ 13 mm zur Baseline,
mNIS+7 (Veränderung gegenüber Baseline Vergleich zu Placebo bei allen Untergruppen,
und zwar ohne Hypertonie oder Aorten-
von < 0 Punkten) kam es bei 56,1 % der und zwar einschließlich Alter, Geschlecht,
klappen-Erkrankung in der Vorgeschichte).
Patienten unter Onpattro-Behandlung im ethnischer Zugehörigkeit, Region, NIS-Score,
Die demografischen und Baseline-Eigen-
Vergleich zu 3,9 % der Patienten unter Pla- V30M-Mutationsstatus, vorherige Anwen-
schaften der Patienten waren zwischen den
cebo-Behandlung zu einer Verbesserung dung von Tafamidis-Meglumin oder Diflunisal,
Behandlungsgruppen ausgewogen, mit der
des mNIS+7 (p < 0,001). Krankheitsstadium sowie bei Patienten mit
Ausnahme, dass ein größerer Patientenan-
teil in der Onpattro-Gruppe eine nicht- Bei mit Onpattro behandelten Patienten kam vordefinierter kardialer Beteiligung. Die Pa-
V30M-Mutation (62 % vs. 48 %) hatte. Drei- es im Vergleich zu den Patienten, die Pla- tienten profitierten im Hinblick auf alle TTR-
undneunzig Prozent (93 %) der mit Onpattro cebo erhielten, zu statistisch signifikanten Mutationen und die ganze Breite der unter-
behandelten und 62 % der mit Placebo be- Vorteilen bei allen sekundären Endpunkten suchten Krankheitsschwere.
handelten Patienten schlossen 18 Monate (alle p < 0,001) (Tabelle 2). Bei Patienten mit vordefinierter kardialer
der zugewiesenen Behandlung ab. Beteiligung zeigten zentral bewertete Echo-
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk- kardiogramme unter der Behandlung mit
Veränderung des modified Neuropathy Fragebogens zur Lebensqualität bei diabe- Onpattro im Vergleich zu Placebo Verrin-
Impairment Score +7, (mNIS+7) von der tischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life- gerungen der LV Wanddicke (mittlere LS-
Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von der Differenz: – 0,9 mm [95 % KI – 1,7, – 0,2])
eine zusammengesetzte Messgröße von Baseline bis Monat 18. Der Norfolk-Frage- und Längsdehnung (mittlere LS-Differenz:
motorischer, sensorischer und autonomer bogen QoL-DN (Patientenangaben) bein- – 1,37 % [95 % KI – 2,48, – 0,27]). Die Werte
Polyneuropathie inklusive Beurteilungen von haltet Domänen in Bezug auf die kleinfase- von N-terminalem Pro-Typ-B-natriuretischem
motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer rige, großfaserige und autonome Nerven- Peptid (NT-proBNP) betrugen zur Baseline
sensorischer Prüfung, Nervenleitungstests funktion, Symptome und Alltagsaktivitäten. 727 ng/l bzw. 711 ng/l (geometrisches Mittel)
und posturalem Blutdruck. Der Score reicht Der Gesamtscore reicht von – 4 bis 136, bei Patienten unter Onpattro-Behandlung
von 0 bis 304 Punkten, wobei ein zuneh- wobei ein zunehmender Score eine sich bzw. Placebo-Behandlung. Nach 18 Mona-

Tabelle 2: Klinische Wirksamkeitsergebnisse der placebokontrollierten Studie


Veränderung gegenüber Baseline (Onpattro – Placebo)
Baseline, Mittel (SD)
a
in Monat 18, LS-Mittelwert (SEM) Behandlungsunter-
Endpunkt
Onpattro Placebo schied, LS-Mittelwert
Onpattro Placebo
N = 148 N = 77 (95 % KI) p-Wert
Primär
mNIS+7b 80,9 (41,5) 74,6 (37,0) – 6,0 (1,7) 28,0 (2,6) − 34,0 p < 0,001
(− 39,9, − 28,1)
Sekundär
Norfolk 59,6 (28,2) 55,5 (24,3) – 6,7 (1,8) 14,4 (2,7) − 21,1 p < 0,001
QoL-DNb (− 27,2, − 15,0)
NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) − 17,9 p < 0,001
(− 22,3, − 13,4)
R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) – 8,9 (0,9) 9,0 p < 0,001
(7,0, 10,9)
10-Meter-Gehtest 0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) – 0,24 (0,04) 0,31 p < 0,001
(m/s)c (0,23, 0,39)
mBMId 970 (210) 990 (214) – 3,7 (9,6) – 119 (14,5) 116 p < 0,001
(82, 149)
COMPASS 31b 30,6 (17,6) 30,3 (16,4) – 5,3 (1,3) 2,2 (1,9) − 7,5 p < 0,001
(− 11,9, − 3,2)
SD, standard deviation (Standardabweichung); LS mean, least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate); SEM, standard error of the mean
(Standardfehler des Mittelwerts); KI, Konfidenzintervall, NIS-W, NIS-weakness (motorische Stärke); R-ODS, Rasch-Built Overall Disability (von
den Patienten angegebene Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten); 10-Meter-Gehtest (Gehgeschwindigkeit); mBMI, modified body
mass index (Ernährungszustand); COMPASS 31, Composite Autonomic Symptom Score 31 (vom Patienten berichteter Symptomwert)
a Alle Endpunkte wurden anhand der Methode eines gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed-effect model repeated measures,
MMRM) analysiert.
b Eine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/weniger Symptome an.
c Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
d mBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren Ernährungszustand an; der
Ernährungszustand sprach bereits nach 3 Monaten für Onpattro.
4 022238-51781
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
Onpattro 2 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ten betrug das geometrische Mittelverhältnis (t1/2β) von Patisiran betrug 3,2 ± 1,8 Tage. im Vergleich zu Patienten mit einer norma-
zur Baseline bei Onpattro 0,89 und beim Weniger als 1 % Patisiran in der verabreich- len Leberfunktion. Onpattro wurde nicht bei
Placebo 1,97 (Verhältnis, 0,45; p < 0,001), ten Dosis wurde intakt im Urin wiederge- Patienten mit mittelschwerer oder schwerer
was einen Unterschied von 55 % zuguns- funden. Leberfunktionsstörung untersucht.
ten von Onpattro darstellt.
Die geschätzte mittlere ± SD Steady- Nierenfunktionsstörung
Kinder und Jugendliche state-CLss von DLin-MC3-DMA betrug Populationsbasierte pharmakokinetische
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Etwa 5,5 % DLin-MC3- und pharmakodynamische Analysen zeigten
für Onpattro eine Freistellung von der Ver- DMA wurde nach 96 Stunden als Metabolit keine Auswirkung einer leichten oder mit-
pflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu (DMBA) im Urin wiedergefunden. telschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR
Studien in allen pädiatrischen Altersklassen ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m2) auf die Pati-
Die geschätzte mittlere ± SD Steady-
bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe Ab- siran-Exposition oder TTR-Reduktion im
state-CLss von PEG2000-C-DMG betrug
schnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwen- Vergleich zu Patienten mit einer normalen
2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Bei Ratten und Affen
dung bei Kindern und Jugendlichen). Nierenfunktion. Onpattro wurde nicht bei
wurde PEG2000-C-DMG unverändert in der
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstö-
Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Die Aus-
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften rung oder einer Nierenerkrankung im End-
scheidung von PEG2000-C-DMG beim Men-
stadium untersucht.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von schen wurde nicht gemessen.
Onpattro wurden durch Messung der Plas- Linearität/Nichtlinearität 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
maspiegel von Patisiran und der Lipidkom-
Innerhalb des Bereichs, der in klinischen Allgemeine Toxikologie
ponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-
Studien beurteilt wurde (10 bis 500 Mikro-
DMG charakterisiert. Die Leber und Milz waren die primären Ziel-
gramm pro kg), nahm die Exposition ge-
organe der Toxizität sowohl bei Ratten als
Resorption genüber Patisiran und den Lipidkomponen-
auch Affen. Die intravenöse Verabreichung
Mehr als 95 % von Patisiran im Kreislauf sind ten (DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG)
von Onpattro führte zu Anstiegen der Le-
mit Lipid-Nanopartikeln assoziiert. Bei dem proportional mit der Dosiserhöhung zu. bermarker im Serum (ALT, AST, ALP und/
Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg Patisiran und die Lipidkomponenten weisen oder Gesamtbilirubin) und histopathologi-
alle 3 Wochen wurde der Steady State nach unter chronischer Dosierung bei dem Dosis- schen Befunden in der Leber (hepatozellu-
24-wöchiger Behandlung erreicht. Die ge- schema von 300 Mikrogramm pro kg alle läre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigment-
schätzte mittlere ± SD Spitzenkonzentration 3 Wochen eine lineare und zeitunabhängi- ablagerung und/oder monozytäre Infiltra-
(Cmax), Talkonzentration (Ctrough) und Fläche ge Pharmakokinetik auf. tion) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg
unter der Kurve (AUCτ) im Steady State von Pharmakokinetische/pharmakodynamische alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wo-
Patisiran betrugen jeweils 7,15 ± 2,14 μg/ml, Zusammenhänge chen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz
0,021 ± 0,044 μg/ml und 184 ± 159 μg·h/ml. wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/
Eine Erhöhung der Patisiran-Dosis führte zu
Die Akkumulation der AUCτ betrug das Nekrose und Histiozytose in der weißen
einer größeren TTR-Reduktion, wobei ma-
3,2-Fache im Steady State im Vergleich zur Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypo-
ximale Reduktionen auf einem Plateau der
Erstdosis. zellularität der roten Pulpa. Im Allgemeinen
Patisiran-Exposition mit einer Dosierung von
300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen er- wurden alle am Ende der Dosisgabe in den
Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough
reicht wurden. Toxizitätsstudien an Ratten und Affen beob-
und AUCτ im Steady State von DLin-MC3-
achteten Befunde am Ende des 60 – 90-tä-
DMA betrugen jeweils 40,2 ± 11,5 μg/ml, Wechselwirkungen gigen Erholungsabschnitts nicht bzw. mit
1,75 ± 0,698 μg/ml und 1403 ± 105 μg·h/ml.
Die Bestandteile von Onpattro sind keine verminderter Schwere beobachtet, was
Die Akkumulation der AUCτ betrug das
Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom- darauf hinweist, dass die Toxizitäten rever-
1,76-Fache im Steady State im Vergleich
P450-Enzymen oder -Transportern, mit Aus- sibel bzw. teilweise reversibel waren.
zur Erstdosis.
nahme von CYP2B6 (Siehe Abschnitt 4.5). Im Allgemeinen zeigten alle am Ende der
Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough Patisiran ist kein Substrat von Zytochrom- Dosisgabe in den Toxizitätsstudien an Ratten
und AUCτ im Steady State von PEG2000-C- P450-Enzymen. und Affen beobachteten Befunde entweder
DMG betrugen jeweils 4,22 ± 1,22 μg/ml,
Besondere Patientengruppen eine vollständige Erholung oder es wurde
0,0236 ± 0,0093 μg/ml und 145 ± 64,7 μg·h/
am Ende des 60 – 90-tägigen Erholungs-
ml. Es gab keine Akkumulation der AUCτ im Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
abschnitts eine verminderte Schwere be-
Steady State im Vergleich zur Erstdosis. In den klinischen Studien wurden keine signi-
obachtet, was darauf hinweist, dass die
fikanten Unterschiede bei den pharmakoki-
Verteilung Toxizitäten zumindest teilweise reversibel
netischen Parametern oder der TTR-Re-
Die Plasmaproteinbindung von Onpattro ist waren.
duktion im Steady State nach Geschlecht
gering, und es wurde bei humanem Serum- oder ethnischer Zugehörigkeit (nicht-kau- Genotoxizität/Karzinogenität
albumin und humanem α1-Säureglykopro- kasisch vs. kaukasisch) identifiziert. Onpattro zeigte kein genotoxisches Potenzial
tein in vitro eine Bindung von ≤ 2,1 % beob- in vitro und in vivo und war bei transgenen
achtet. Bei dem Dosisschema von 300 Mi-
Gewicht
Für Patienten mit einem Körpergewicht rasH2-Mäusen nicht kanzerogen.
krogramm pro kg alle 3 Wochen betrug das
≥ 110 kg sind keine Daten verfügbar. Reproduktionstoxizität
mittlere ± SD Steady-State-Verteilungsvo-
lumen (Vss) von Patisiran, DLin-MC3-DMA Ältere Patienten Bei Ratten konnte keine Auswirkung auf die
und PEG2000-C-DMG jeweils 0,26 ± 0,20 l/ In der placebokontrollierten Studie waren Fertilität der Männchen oder Weibchen
kg, 0,47 ± 0,24 l/kg und 0,13 ± 0,05 l/kg. 62 Patienten (41,9 %) unter Behandlung mit oder auf die embryofetale Entwicklung oder
Onpattro ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten die prä-/postnatale Entwicklung festgestellt
Biotransformation
(6,1 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakoki- werden, obwohl parentale Rückgänge
Patisiran wird von Nukleasen in Nukleotide netischen Parametern oder der TTR-Re- von TTR (≥ 90 %), Thyroxin (≥ 66 %) und
verschiedener Längen metabolisiert. DLin-
Mai 2020 TTR02-DEU-00115

duktion im Steady State gab es zwischen Vitamin A (≥ 75 %) im Serum bei Verwen-


MC3-DMA wird primär durch Hydrolyse zu den Patienten im Alter von < 65 und dung eines Ratten-spezifischen Surrogats
4-Dimethylaminobutansäure (DMBA) meta- ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede. zu Patisiran auftraten.
bolisiert. PEG2000-C-DMG wird kaum bis
gar nicht metabolisiert. Leberfunktionsstörung Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von
Populationsbasierte pharmakokinetische Onpattro Spontanaborte, ein verringertes
Elimination und pharmakodynamische Analysen zeigten embryofetales Überleben und ein verringertes
Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm keine Auswirkung einer leichten Leberfunk- Körpergewicht der Föten beobachtet, wenn
pro kg alle 3 Wochen betrug die mittlere tionsstörung (Bilirubin ≤ 1 × ONG und AST mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg
± SD Steady-State-Plasmaclearance (CLss) > 1 × ONG oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 × (HED 3,2-mal höher als die RHD) verab-
von Patisiran 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Die mittle- ONG und beliebiger AST-Wert) auf die reicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen
re ± SD terminale Eliminationshalbwertszeit Patisiran-Exposition oder TTR-Reduktion nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese
022238-51781 5
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
Onpattro 2 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen Ausführliche Informationen zu diesem
TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzufüh- für die Beseitigung und sonstige Arzneimittel sind auf der Website der
ren. Hinweise zur Handhabung Europäischen Arzneimittel-Agentur
http://www.ema.europa.eu verfügbar.
Die intravenöse Verabreichung von Onpattro Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen
hatte keine Auswirkung auf Beurteilungen Anwendung bestimmt.
11. VERKAUFSABGRENZUNG
der männlichen Fortpflanzung bei ge-
Onpattro muss vor der intravenösen Infusion
schlechtsreifen Cynomolgus-Affen. Verschreibungspflichtig
mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %)
Patisiran war bei säugenden Ratten nicht in verdünnt werden. Die verdünnte Infusions- 12. KONTAKTADRESSE IN DEUTSCHLAND
der Milch vorhanden, obgleich geringe lösung muss von medizinischem Fachper-
Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3- sonal wie folgt unter aseptischen Bedin- Alnylam Germany GmbH
DMA und PEG2000-C-DMG in der Milch gungen zubereitet werden: Tel: 08002569526 (+49 8920190112)
nachweisbar waren (bis zu 7 % der einher- • Onpattro aus dem Kühlschrank nehmen. medinfo@alnylam.com
gehenden mütterlichen Plasmaspiegel). Hin- Nicht schütteln oder herumwirbeln.
sichtlich der Jungtiere kam es zu keinen • Durchstechflasche verwerfen, falls sie
Nebenwirkungen. eingefroren war.
• Visuell auf Partikel und Verfärbungen
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN überprüfen. Nicht verwenden, wenn Ver-
färbungen oder Fremdpartikel vorhanden
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile sind. Onpattro ist eine weiße bis creme-
[(all-Z)-Heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen- farbene, opaleszente, homogene Lösung.
19-yl][4-(dimethylamino)butanoat] An der Innenseite der Durchstechflasche,
[(2R) -2,3-Bis(tetradecyloxy)propyl](N-{3- typischerweise an der Übergangsstelle
[omega-methoxypoly(oxyethylen)<n>- zwischen Flüssigkeit und Kopfraum, kann
alpha-yl]propyl}carbamat), n = ca. 47 ein weißer bis cremefarbener Belag zu
Colfoscerilstearat beobachten sein. Die Produktqualität wird
Cholesterol durch ein Vorhandensein des weißen bis
Dinatriumhydrogenphosphat 7 H2O cremefarbenen Belags nicht beeinträch-
Kaliumdihydrogenphosphat tigt.
Natriumchlorid • Die benötigte Menge Onpattro basierend
Wasser für Injektionszwecke auf der empfohlenen Dosierung nach
Gewicht berechnen (siehe Abschnitt 4.2).
6.2 Inkompatibilitäten • Den gesamten Inhalt einer oder mehrerer
Durchstechflaschen in eine einzelne ste-
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter rile Spritze aufziehen.
Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit ande- • Onpattro durch einen sterilen 0,45-μm-
ren Arzneimitteln gemischt werden. Spritzenfilter aus Polyethersulfon (PES)
in ein steriles Behältnis filtrieren.
6.3 Dauer der Haltbarkeit • Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro
Nicht angebrochene Durchstechflaschen mithilfe einer sterilen Spritze aus dem
sterilen Behältnis entnehmen.
30 Monate. • Die benötigte Menge an filtriertem Onpattro
Nach Verdünnung in einem Infusionsbeutel mit Natrium-
chloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) auf ein
Die chemische und physikalische Stabilität
Gesamtvolumen von 200 ml verdünnen.
der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde
Die verwendeten Infusionsbeutel müssen
für 16 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu
frei von Diethylhexylphthalat (DEHP) sein.
30 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer
• Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die
Sicht sollte die gebrauchsfertige Zuberei-
Lösung zu mischen. Nicht schütteln.
tung sofort verwendet werden. Wenn die
Nicht mit anderen Arzneimitteln mischen
gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort
oder verdünnen.
eingesetzt wird, ist der Anwender für die • Nicht verwendete Reste von Onpattro
Dauer und die Bedingungen der Aufbewah- sind zu verwerfen. Nicht verwendetes
rung verantwortlich. Die Aufbewahrung darf Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent-
bei 2 – 8 °C oder bei Raumtemperatur (bis sprechend den nationalen Anforderungen
zu 30 °C) 16 Stunden, einschließlich der zu beseitigen.
Infusionszeit, nicht überschreiten.
7. INHABER DER ZULASSUNG
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung Alnylam Netherlands B.V.
Strawinskylaan 3051
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). 1077 ZX Amsterdam
Nicht einfrieren. Niederlande
Wenn keine Kühlung vorhanden ist, kann
Onpattro bis zu 14 Tage lang bei Raum- 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
temperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. EU/1/18/1320/001
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdün-
nung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3. 9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG Zentrale Anforderung an:
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Datum der Erteilung der Zulassung: Rote Liste Service GmbH
5 ml Konzentrat in einer Glas-Durchstech-
27 August 2018
flasche vom Typ I mit einem Chlorbutyl- Fachinfo-Service
stopfen und einer Flip-off-Kappe aus Alu-
10. STAND DER INFORMATION Mainzer Landstraße 55
minium.
Packungen mit 1 Durchstechflasche. 20.05.2020 60329 Frankfurt
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