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Beriplex® P/N 250/500/1000


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Name des Bestandteils Konzen- Beriplex Beriplex Beriplex
Beriplex® P/N 250/500/1000 tration P/N 250 P/N 500 P/N 1000
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung gebrauchs- Inhalt pro Inhalt pro Inhalt pro
einer Injektionslösung zur intravenösen An- fertiger Flasche Flasche Flasche
wendung. Lösung
(I.E./ml) (I.E.) (I.E.) (I.E.)
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE Arzneilich wirksame
ZUSAMMENSETZUNG Bestandteile
Beriplex besteht aus einem Pulver und Lö- Humaner Blutgerinnungsfaktor II 20 – 48 200 – 480 400 – 960 800 – 1920
sungsmittel zur Herstellung einer Injek- Humaner Blutgerinnungsfaktor VII 10 – 25 100 – 250 200 – 500 400 – 1000
tionslösung zur intravenösen Anwendung.
Der humane Prothrombinkomplex enthält Humaner Blutgerinnungsfaktor IX 20 – 31 200 – 310 400 – 620 800 – 1240
folgende I.E. der unten genannten Gerin- Humaner Blutgerinnungsfaktor X 22 – 60 220 – 600 440 – 1200 880 – 2400
nungsfaktoren: Weitere arzneilich wirksame
Siehe nebenstehende Tabelle Bestandteile
Der Gesamtproteingehalt der gebrauchsfer- Protein C 15 – 45 150 – 450 300 – 900 600 – 1800
tigen Lösung beträgt 6 – 14 mg/ml. Protein S 12 – 38 120 – 380 240 – 760 480 – 1520
Die spezifische Aktivität von Faktor IX beträgt
2,5 I.E. pro mg Gesamtprotein.
erforderlichen Dosierungsintervalle müssen Üblicherweise wird die Korrektur der
Alle Aktivitäten der Faktoren und der Protei- an die in-vivo-Halbwertszeit der unter- durch die Vitamin-K-Antagonisten induzier-
ne C und S (Antigen) werden gemäß den schiedlichen Gerinnungsfaktoren des Pro- ten Störung der Haemostase etwa 30 Mi-
derzeit gültigen internationalen WHO-Stan- thrombinkomplexes angepasst werden nuten nach der Injektion erreicht.
dards bestimmt. (siehe Abschnitt 5.2). Grundlage der indivi- Bei Patienten, die Beriplex aufgrund einer
duellen Dosierung sind die regelmäßige dringend notwendigen Umkehr des gerin-
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir-
Bestimmung der Plasmakonzentration der nungshemmenden Effektes von Vitamin-
kung:
entsprechenden Gerinnungsfaktoren, oder K-Antagonisten erhalten, sollte die gleich-
Natrium bis zu 343 mg (etwa 15 mmol) pro
globale Gerinnungstests zur Charakterisie- zeitige Gabe von Vitamin K immer in Er-
100 ml Lösung.
rung der Prothrombinkomplex-Plasmaspie- wägung gezogen werden, da die Wirkung
Vollständige Auflistung der sonstigen Be- gel (z. B. INR, Quick-Wert) sowie die konti- von Vitamin K normalerweise innerhalb
standteile siehe Abschnitt 6.1. nuierliche Überwachung des klinischen Zu- von 4 – 6 Stunden einsetzt. Eine wieder-
standes des Patienten.
holte Gabe von Beriplex bei Patienten,
3. DARREICHUNGSFORM
Vor allem bei größeren chirurgischen Ein- die eine dringend notwendige Umkehr
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung griffen ist eine genaue gerinnungsanalyti- des gerinnungshemmenden Effektes von
einer Injektionslösung zur intravenösen An- sche Überwachung (spezifischer Test auf Vitamin-K-Antagonisten benötigen, wird
wendung. Gerinnungsfaktoren und/oder globale Ge- nicht durch klinische Daten gestützt und
Weißes bis schwach gelblich gefärbtes rinnungstests der Prothrombinkomplex- wird daher nicht empfohlen.
Pulver oder bröckelige Substanz. Konzentration) der Substitutionstherapie un- Diese Ergebnisse beruhen auf Daten aus
erlässlich. klinischen Prüfungen mit einer begrenz-
4. KLINISCHE ANGABEN
– Blutungen und perioperative Prophy- ten Anzahl an Probanden. Die Recovery
4.1 Anwendungsgebiete laxe von Blutungen während der Be- und Dauer der Wirksamkeit können variie-
handlung mit Vitamin-K-Antagonis- ren, daher ist eine Überwachung der INR
– Behandlung und perioperative Prophy-
ten. während der Behandlung unerlässlich.
laxe von Blutungen bei einem erworbe-
nen Mangel an Prothrombinkomplex- Die Dosierung hängt vom Ausgangswert – Behandlung von Blutungen und peri-
Faktoren, wie zum Beispiel ein durch der INR vor der Behandlung und der operative Prophylaxe bei einem an-
die Behandlung mit Vitamin-K-Antago- angestrebten INR ab. Um die benötigte geborenen Mangel eines Vitamin-K-
nisten verursachter Mangelzustand oder Beriplex Dosis möglichst genau berechnen abhängigen Gerinnungsfaktors, so-
eine Überdosierung von Vitamin-K-Anta- zu können, sollte die INR vor der Behand- fern keine Einzelfaktorkonzentrate
gonisten, wenn eine schnelle Korrektur lung möglichst kurz vor Verabreichung zur Verfügung stehen.
des Mangels erforderlich ist. gemessen werden. In der folgenden Ta- Die Berechnung der benötigten Dosie-
– Behandlung und perioperative Prophyla- belle sind die zu verabreichenden Men- rung an Prothrombinkomplex-Konzentrat
xe von Blutungen bei einem angebore- gen (ml/kg Körpergewicht des rekonstitu- basiert auf Daten aus klinischen Prüfun-
nen Mangel eines Vitamin-K-abhängigen ierten Produktes bzw. I.E. Faktor IX/kg KG)
gen. Es ist zu erwarten, dass
Gerinnungsfaktors, sofern keine Einzel- aufgeführt, die zur Normalisierung der INR
• 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht
faktorkonzentrate zur Verfügung stehen. (d. h. < 1,3) bei unterschiedlichen Aus-
die Faktor-IX-Aktivität im Plasma um
gangswerten der INR benötigt werden:
1,3 % (0,013 I.E./ml) des Normalwertes
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Siehe Tabelle unten • 1 I.E. Faktor VII pro kg KG die Plasma-
Dosierung Die Dosis basiert auf einem Körperge- Faktor-VII-Aktivität um 1,7 % (0,017 I.E./
Nachfolgend werden nur allgemeine Dosie- wicht von bis zu aber nicht mehr als 100 kg. ml) des Normalwertes
rungsrichtlinien gegeben. Die Therapie soll Für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, • 1 I.E. Faktor II pro kg KG die Plasma-
unter Aufsicht eines in der Behandlung von sollte die maximale Einzeldosis (I.E. Fak- Faktor-II-Aktivität um 1,9 % (0,019 I.E./
Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes er- tor IX) 2500 I.E. für eine INR von 2,0 – 3,9, ml) des Normalwertes
folgen. 3500 I.E. für eine INR von 4,0 – 6,0 und • 1 I.E. Faktor X pro kg KG die Plasma-
5000 I.E. für eine INR > 6,0 nicht über- Faktor-X-Aktivität um 1,9 % (0,019
Dosierung und Dauer der Substitutionsthe- I.E./ml) des Normalwertes anhebt.
schreiten.
rapie richten sich nach der Indikation, dem
Schweregrad der Gerinnungsstörung, nach
Ort und Ausmaß der Blutung und nach
Februar 2020

INR vor der Behandlung 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 > 6,0
dem klinischen Zustand des Patienten.
ca. Quick % 40 – 25 20 – 25 < 20
Die Dosierung und Häufigkeit der Anwen- Dosierung in ml/kg Körpergewicht 1 1,4 2
dung sollen sich stets an der klinischen
Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Die Dosierung in I.E. (Faktor IX)/kg Körpergewicht 25 35 50
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Die Menge des verabreichten spezifi- Anamnestisch bekannte Heparin-induzierte nungsfaktoren des Prothrombinkomplexes
schen Gerinnungsfaktors wird in Inter- Thrombozytopenie. erforderlich sein. Diese darf jedoch nur
nationalen Einheiten (I.E.) angegeben, nach Unterbrechung des Verbrauchs (z. B.
die dem gegenwärtigen WHO-Standard 4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- durch Therapie der auslösenden Ursache,
für Gerinnungsfaktoren entsprechen. Die sichtsmaßnahmen für die Anwendung dauerhafte Normalisierung des Antithrom-
Aktivität der spezifischen Gerinnungsfak- bin-III-Spiegels) erfolgen.
Der Rat eines in der Behandlung von Ge-
toren im Plasma wird entweder als Pro-
rinnungsstörungen erfahrenen Spezialisten Die Umkehr des gerinnungshemmenden
zentsatz (bezogen auf das normale Hu-
sollte eingeholt werden. Effektes der Vitamin-K-Antagonisten bedeu-
manplasma) oder in I.E. (bezogen auf den
tet für die Patienten, dass sie wieder dem
Internationalen Standard für spezifische Bei Patienten mit erworbenem Mangel an
thromboembolischen Risiko der zugrunde-
Gerinnungsfaktoren) angegeben. Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren
liegenden Krankheit ausgesetzt sind. Die
Eine I.E. eines Gerinnungsfaktors ent- (z. B. verursacht durch die Behandlung mit
Wiederaufnahme der Antikoagulation sollte
spricht der Menge, die in 1 ml normalem Vitamin-K-Antagonisten) darf Beriplex nur
daher so schnell wie möglich in Erwägung
Humanplasma enthalten ist. gegeben werden, wenn eine schnelle Kor-
gezogen werden.
rektur des Prothrombinkomplex-Spiegels
Die Berechnung der benötigten Dosis
notwendig ist, wie zum Beispiel im Rahmen Unerwünschte Wirkungen können das Auf-
am Beispiel von Faktor X basiert auf
von starken Blutungen oder notfallmäßigen treten von Heparin-induzierter Thrombozy-
dem Ergebnis aus der klinischen Unter-
Operationen. In anderen Fällen ist die Er- topenie Typ II (HIT, Typ II) beinhalten. Be-
suchung, dass 1 I.E. Faktor X pro kg
niedrigung der Dosis des Vitamin-K-Antago- sondere Merkmale der HIT sind ein Throm-
Körpergewicht die Faktor-X-Aktivität im
nisten und/oder die Gabe von Vitamin-K im bozytenabfall um mehr als als 50 % und/
Plasma um ca. 0,019 I.E./ml anhebt.
üblichen ausreichend. oder das Auftreten von neuen oder uner-
Die benötigte Dosis wird nach folgender klärlichen thromboembolischen Komplika-
Formel berechnet: Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten er-
tionen während der Therapie mit Heparin.
Erforderliche Einheiten = Körpergewicht halten, können eine Hyperkoagulationsbe-
Diese Symptome treten charakteristischer
[kg] × gewünschter Faktor-X-Anstieg reitschaft haben, die durch die Infusion von
Weise während eines Zeitraums von 4 bis
[I.E./ml] × 53 wobei 53 (ml/kg) der rezi- humanem Prothrombinkomplex verstärkt
14 Tagen nach Beginn der Heparintherapie
proke Wert der geschätzten Recovery ist. werden kann.
auf. Bei Patienten, die innerhalb der letzten
Diese Berechnung basiert auf Daten von Bei einem angeborenen Mangel eines Vita- 100 Tage mit Heparin behandelt worden
Patienten, die Vitamin-K-Antagonisten min-K-abhängigen Gerinnungsfaktors soll- sind, können diese Nebenwirkungen aber
erhalten. Eine Berechung, die auf Daten ten – sofern verfügbar – spezifische Gerin- auch innerhalb von 10 Stunden auftreten.
von gesunden Probanden basiert, würde nungsfaktorprodukte verwendet werden.
eine niedrigere benötigte Dosis ergeben. In Einzelfällen wurde das Auftreten eines
Bei Auftreten von allergoiden/anaphylak- nephrotischen Syndroms nach versuchter
Sofern die individuelle Recovery bekannt toiden Reaktionen ist Beriplex sofort abzu- Induktion einer Immuntoleranz bei Hämo-
ist, wird dieser Wert zur Berechnung setzen (z. B. durch Unterbrechung der Injek- philie-B-Patienten mit Faktor-IX-Hemmkör-
verwendet. tion) und eine situationsgerechte Behand- pern und bekannter allergischer Reaktion
Es stehen produktspezifische Informatio- lung einzuleiten. Therapeutische Maßnah- beobachtet.
nen zur Verfügung, die aus klinischen Stu- men richten sich nach Art und Schweregrad
dien mit gesunden Freiwilligen (N = 15) der Nebenwirkung. Die aktuellen medizini- Es liegen keine Daten über die Anwendung
sowie aus Studien zur Umkehr des ge- schen Richtlinien zur Schockbehandlung von Beriplex zur Behandlung von perinatalen
rinnungshemmenden Effektes von Vita- sind zu beachten. Blutungen aufgrund von Vitamin-K Mangel
min-K-Antagonisten im Falle von starken bei Neugeborenen vor.
Wenn Patienten mit erworbenem oder ange-
Blutungen oder zur perioperativen Pro- Beriplex enthält bis zu 343 mg Natrium (etwa
borenem Mangel mit Prothrombinkomplex-
phylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43) 15 mmol) pro 100 ml Lösung. Dies sollte bei
Konzentrat behandelt werden, muß – insbe-
(siehe Kapitel 5.2) gewonnen wurden. Patienten, die eine salzarme Diät einhalten
sondere bei wiederholter Gabe – mit einem
Kinder und Jugendliche erhöhten Risiko zur Thrombosebildung bzw. müssen, berücksichtigt werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Beriplex Verbrauchskoagulopathie gerechnet wer- Virussicherheit
bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher den. Das Risiko ist besonders hoch bei
Standardmethoden zur Vermeidung von In-
noch nicht in kontrollierten klinischen Stu- der Behandlung des isolierten Faktor-VII-
fektionskrankheiten, die im Rahmen der An-
dien untersucht (siehe Kapitel 4.4). Mangels, da die anderen Vitamin-K-abhän-
wendung von aus menschlichem Blut oder
gigen Gerinnungsfaktoren aufgrund ihrer
Ältere Menschen Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten
längeren Halbwertszeit zu einem über den
können, umfassen die Auswahl der Spen-
Die Dosierung und Art der Anwendung bei Normalwert hinausgehenden höheren Plas-
der, die Prüfung jeder einzelnen Spende und
älteren Menschen (> 65 Jahre) entspricht maspiegel kumulieren.
jedes Plasmapools auf spezifische Marker
den allgemeinen Empfehlungen. Patienten unter Behandlung mit Prothrom-
für Infektionen, sowie die Einbeziehung ef-
binkomplex-Konzentrat müssen engma-
Art der Anwendung fektiver Herstellungsschritte zur Inaktivie-
schig auf Anzeichen einer Thrombose und
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit- rung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser
Verbrauchskoagulopathie überwacht wer-
tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Maßnahmen kann die Möglichkeit der Über-
den.
Das fertig zubereitete Präparat wird intrave- tragung von Erregern bei der Anwendung
nös verabreicht (nicht mehr als 8 ml/Minute*). Wegen der Gefahr thromboembolischer von aus menschlichem Blut oder Plasma
Die Lösung sollte klar oder leicht opales- Komplikationen ist bei der Anwendung von hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig
zent sein. Beriplex eine enge Überwachung gebo- ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für
ten bei Patienten mit koronarer Herzerkran- bisher unbekannte Viren und andere Patho-
4.3 Gegenanzeigen kung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankun- gene.
gen, während und nach Operationen, bei Die getroffenen Maßnahmen werden als
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko wirksam angesehen für umhüllte Viren wie
oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten einer Thromboembolie oder Verbrauchs- z. B. das humane Immundefizienzvirus (HIV),
sonstigen Bestandteile. koagulopathie oder bei einem gleichzei- das Hepatitis B-Virus (HBV) und das He-
Bei Verbrauchskoagulopathie dürfen Pro- tig bestehenden Mangel an Gerinnungs- patitis C-Virus (HCV) sowie für das nicht-
thrombinkomplex-Präparate nur nach Unter- hemmstoffen. In jedem dieser Fälle soll der umhüllte Hepatitis A-Virus und Parvovirus
brechung des Verbrauchs appliziert werden. mögliche Nutzen einer Therapie mit Beriplex B19.
gegen das mögliche Risiko solcher Kom-
Für Patienten, die regelmäßig Prothrombin-
* In klinischen Studien wurde Beriplex Patienten mit einem plikationen abgewogen werden.
komplex Präparate aus menschlichem Blut
Körpergewicht < 70 kg mit einer maximalen Infusionsge-
schwindigkeit von 0,12 ml/kg/Min (weniger als 8 ml/Min) ver- Bei Verbrauchskoagulopathie kann unter oder Plasma erhalten, wird eine Impfung
abreicht. Umständen eine Substitution der Gerin- gegen Hepatitis A und B empfohlen.
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Es wird auf die Dokumentationspflicht ge- Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkun- sierung besteht bei Risiko-Patienten ein
mäß Transfusionsgesetz hingewiesen. gen von Beriplex erhöhtes Risiko thromboembolischer Kom-
Die im Folgenden genannten Nebenwirkun- plikationen oder einer Verbrauchskoagulo-
4.5 Wechselwirkungen mit anderen gen basieren auf Daten aus klinischen Stu- pathie.
Arzneimitteln und sonstige dien, Analysen von Postmarketing Daten
Wechselwirkungen sowie wissenschaftlicher Literatur. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-
Die unten aufgeführte Tabelle entspricht
SCHAFTEN
Produkte aus humanem Prothrombinkom-
plex neutralisieren die Wirksamkeit einer der MedDRA Systemorganklassifikation 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten. (Systemorganklasse (SOC) und Preferred
Term Level (PT)). Die Häufigkeiten basieren Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihä-
Wechselwirkungen mit anderen Medika- morrhagika, Blutgerinnungsfaktor II, VII, IX
menten sind nicht bekannt. auf Daten aus klinischen Studien und wur-
den entsprechend der nachfolgenden Kon- und X in Kombination
Bei der Durchführung von Heparin-sensi- ventionen berechnet: sehr häufig (≥ 1/10); ATC-Code: B02B D01
tiven Gerinnungstests bei Patienten, die häufig (≥ 1/100 und < 1/10); gelegentlich Die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X,
hohe Dosen Beriplex erhalten, ist die im (≥ 1/1000 und < 1/100); selten (≥ 1/10.000 die Vitamin-K abhängig in der Leber syn-
Prothrombinkomplex enthaltene Menge He- und < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000); thetisiert werden, werden im allgemeinen
parin zu berücksichtigen. nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der als Prothrombinkomplex bezeichnet. Zu-
verfügbaren Daten nicht abschätzbar). sätzlich zu den Gerinnungsfaktoren sind in
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Siehe Tabelle unten Beriplex die Vitamin-K abhängigen Gerin-
Stillzeit nungsinhibitoren Protein C und Protein S
Informationen zur Virussicherheit siehe Ab- enthalten.
Schwangerschaft und Stillzeit schnitt 4.4.
Die Sicherheit der Anwendung von Produk- Faktor VII ist das Zymogen der aktiven Serin-
Kinder und Jugendliche
ten aus humanem Prothrombinkomplex in protease Faktor VIIa, welche die extrinsi-
Es liegen keine Daten zu der Anwendung
der Schwangerschaft und während der Still- schen Abläufe der Blutgerinnung initiiert.
von Beriplex bei Kindern und Jugendlichen
zeit wurde bisher nicht geprüft. Untersuchun- Der Komplex aus Gewebsthromboplastin
vor.
gen am Tier sind unzureichend für die Be- und Faktor VIIa aktiviert die Gerinnungsfak-
urteilung der Auswirkungen auf die Schwan- Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen toren X und IX zu Xa und IXa. Im weiteren
gerschaft, die Entwicklung des Embryos Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Verlauf der Gerinnungskaskade wird Pro-
oder Foetus, die Geburt oder nachgeburt- kungen nach der Zulassung ist von großer thrombin (Faktor II) zu Thrombin gespalten.
liche Entwicklung. Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- Durch Thrombin wird aus Fibrinogen Fibrin
liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- gebildet, das zu einem Gerinnsel vernetzt
Produkte aus humanem Prothrombinkom- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von wird. Die physiologische Bildung von
plex sollten in der Schwangerschaft und Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- Thrombin hat eine vitale Bedeutung für die
Stillzeit nur nach sorgfältiger Indikationsstel- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Plättchenfunktion als Teil der primären Hae-
lung angewendet werden. Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedi- mostase.
zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut,
Fertilität Der isolierte schwere Mangel an Faktor VII
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen,
Es liegen keine Daten zur Fertilität vor. Telefon: +49 6103 770, Telefax: +49 6103 führt aufgrund einer gestörten primären Hä-
77 1234, Webseite: www.pei.de anzuzeigen. mostase mit einer reduzierten Thrombin-
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- und Fibrinbildung zu Blutungsneigungen.
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum 4.9 Überdosierung Der isolierte Mangel an Faktor IX ist eine
Bedienen von Maschinen der klassischen Hämophilien (Hämophi-
Zur Vermeidung von Überdosierungen sind lie B). Der isolierte Mangel an Faktor II oder
Es wurden keine Studien über die Auswir- regelmäßige Kontrollen der Gerinnung wäh- Faktor X ist sehr selten, kann aber in schwe-
kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die rend der Therapie angezeigt, da nach An- ren Fällen Blutungen wie bei klassischen
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wendung hoher Dosen Prothrombinkom- Hämophilien verursachen.
durchgeführt. plex-Konzentrat (Überdosierung) Fälle von
Myokardinfarkt, Verbrauchskoagulopathie, Die weiteren Bestandteile, die Gerinnungs-
4.8 Nebenwirkungen Venenthrombose und Lungenembolie be- inhibitoren Protein C und Protein S, werden
obachtet wurden. Im Falle einer Überdo- ebenfalls in der Leber synthetisiert. Die
Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles
Allergisch-anaphylaktische Reaktionen, ein-
schließlich schwerer anaphylaktischer Reak-
tionen, wurden gelegentlich beobachtet
MedDRA Nebenwirkung gemäß PT Häufigkeit
(siehe Abschnitt 4.4).
Systemorganklasse
Im Rahmen der Substitutionstherapie kann
es zur Bildung von neutralisierenden Anti- Gefässerkrankungen Thromboembolische Ereignisse* häufig
körpern (Inhibitoren) gegen einen oder meh- und andere SOCs
rere Faktoren des Prothrombinkomplexes Erkrankungen des Verbrauchskoagulopathie nicht bekannt
kommen. Wenn solche Inhibitoren auftreten, Blutes und des
manifestiert sich der Zustand als unzurei- Lymphsystems
chende klinische Antwort. In solchen Fällen
Erkrankungen des Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen gelegentlich
wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämo-
Immunsystems
philie-Zentrum zur Unterstützung hinzuzu- Anaphylaktische Reaktionen einschließlich anaypha- nicht bekannt
ziehen. Bei Patienten mit Antikörpern gegen lyktischem Schock
Faktoren, die in Beriplex enthalten sind, Bildung von Inhibitoren nicht bekannt
wurden anaphylaktische Reaktionen beob-
achtet. Erkrankungen des Kopfschmerzen häufig
Ein Anstieg der Körpertemperatur wurde Nervensystems
häufig beobachtet. Allgemeine Anstieg der Körpertemperatur häufig
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Erkrankungen und
Es besteht die Gefahr von thromboembo-
Beschwerden am
lischen Ereignissen in Folge der Gabe von
Verabreichungsort
humanem Prothrombinkomplex (siehe Ab-
schnitt 4.4). * einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang
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Die lokale Verträglichkeit nach intravenöser
Parameter Median Plasmahalbwertszeit Inkrementelle IVR
(Bereich)/Stunden (I.E./ml pro I.E./kg Körpergewicht) Gabe von Beriplex wurde an Kaninchen ge-
zeigt. Eine Neoantigenitätsstudie an Kanin-
Geometrischer 90 % CI† chen ergab keinen Hinweis auf die Bildung
Mittelwert eines Neoepitops durch den Pasteurisie-
Faktor II 60 (25 – 135) 0,022 (0,020 – 0,023) rungsprozess.
Faktor VII 4 (2 – 9) 0,024 (0,023 – 0,026)
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
Faktor IX 17 (10 – 127) * 0,016 (0,014 – 0,018)
Faktor X 31 (17 – 44) 0,021 (0,020 – 0,023)
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Protein C 47 (9 – 122) * 0,028 (0,027 – 0,030) Pulver:


Heparin
Protein S 49 (33 – 83) * 0,020 (0,018 – 0,021)
Humanes Albumin
† Konfidenzintervall Humanes Antithrombin III
* Terminale Halbwertszeit; Zwei-Kompartiment-Modell Natriumchlorid
Natriumcitrat
HCl bzw. NaOH (in geringen Mengen zur
biologische Aktivität von Protein C wird Plasmahalbwertszeiten und die inkremen- Einstellung des pH-Wertes)
durch den Cofaktor Protein S verstärkt. tellen IVRs:
Lösungsmittel:
Aktiviertes Protein C hemmt die Gerinnung
Siehe Tabelle oben Wasser für Injektionszwecke
durch Inaktivierung der Gerinnungsfaktoren
Va und VIIIa. Protein S ist als Cofaktor von Beriplex verhält sich bei der Verteilung im
Organismus wie die körpereigenen Gerin-
6.2 Inkompatibilitäten
Protein C an der Hemmung der Gerinnung
beteiligt. Protein-C-Mangel kann mit einem nungsfaktoren II, VII, IX und X und wird wie Das Arzneimittel darf, außer mit den unter
Thromboserisiko einhergehen. diese abgebaut. Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit ande-
Der erworbene Mangel an Vitamin-K-abhän- Das Präparat wird intravenös appliziert und ren Arzneimitteln gemischt werden.
gigen Gerinnungsfaktoren tritt im Rahmen ist sofort in der der Dosierung entsprechen-
der Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten den Plasmakonzentration verfügbar. 6.3 Dauer der Haltbarkeit
auf. Bei einem schwerwiegenden Mangel
Studie zur Umkehr des gerinnungshemmen- 3 Jahre
kommt es zu einer starken Blutungstendenz,
die eher durch retroperitoneale, zerebrale den Effektes von Vitamin-K-Antagonisten Die physiko-chemische Stabilität ist für
Blutungen als durch Muskel- und Gelenks- bei starken Blutungen: 24 Stunden bei Raumtemperatur (bis max.
blutungen charakterisiert ist. Eine schwere Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR) +25 °C) belegt. Allerdings sollte das Präpa-
Leberinsuffizienz führt ebenfalls zu einer wurde in 98 Probanden, die Beriplex zur rat aus mikrobiologischer Sicht sofort ver-
deutlichen Reduzierung der Vitamin-K-ab- Behandlung von Blutungen während einer wendet werden.
hängigen Gerinnungsfaktoren und einer meist Vitamin-K-Antagonist Behandlung erhalten
komplexen Blutungsneigung, aufgrund einer haben, berechnet. Die inkrementelle IVR 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
gleichzeitig reduzierten intravasalen Gerin- betrug zwischen 0,016 I.E./ml für Faktor VII für die Aufbewahrung
nung, einer erniedrigten Thrombozytenzahl, und 0,019 I.E./ml für Protein C.
Nicht über 25 °C lagern.
einer Reduzierung der Gerinnungsinhibito- Studie zur Umkehr des gerinnungshemmen- Nicht einfrieren.
ren sowie einer verminderten Fibrinolyse. den Effektes von Vitamin-K-Antagonisten Die Flasche in der geschlossenen Falt-
bei starken Blutungen oder zur perioperative
Die Verabreichung von humanem Pro- schachtel aufbewahren, um den Inhalt vor
Prophylaxe von Blutungen:
thrombinkomplex-Konzentrat führt zu einem Licht zu schützen.
Der Mittelwert der in-vivo Recovery (IVR)
Anstieg der Vitamin-K-abhängigen Gerin- Aufbewahrungsbedingungen nach Rekon-
wurde in 43 Probanden, die Beriplex zur
nungsfaktoren im Plasma und kann, bei stitution des Arzneimittels, siehe Ab-
Behandlung von Blutungen oder zur perio-
Patienten die unter einem Mangel an einem schnitt 6.3.
perative Prophylaxe von Blutungen im Zuge
oder mehreren Vitamin-K-abhängigen Ge-
einer Vitamin-K-Antagonist Behandlung
rinnungsfaktoren leiden, die Gerinnungsstö- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
erhalten haben, berechnet. Die intravenöse
rung vorübergehend korrigieren.
Gabe von 1 I.E./kg Beriplex erhöhte die Plas- Beriplex P/N 250:
maspiegel der Vitamin-K abhängigen Ge- Pulver: Injektionsflasche aus farblosem Glas
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften rinnungsfaktoren von 0,013 bis 0,023 I.E./ml. (Typ II), verschlossen mit einem latex-freien
Pharmakokinetische und in-vivo Recovery Gummistopfen (Bromobutyl) und versiegelt
Daten wurden in einer Studie mit gesunden 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Freiwilligen (N = 15) sowie in zwei Studien Die in Beriplex enthaltenen arzneilich wir- Lösungsmittel: 10 ml Wasser für Injektions-
zur Umkehr des gerinnungshemmenden kenden Bestandteile sind die Faktoren des zwecke in einer Injektionsflasche aus farb-
Effektes von Vitamin-K-Antagnonisten bei Prothrombinkomplexes (Faktoren II, VII, IX losem Glas (Typ I), verschlossen mit einem
starken Blutungen oder zur perioperativen und X). Sie werden aus humanem Plasma latex-freien Gummistopfen (Chlorobutyl) und
Prophylaxe von Blutungen (N = 98, N = 43) gewonnen und verhalten sich wie die kör- versiegelt mit einer Aluminium/Kunststoff-
erhoben. pereigenen Plasmabestandteile. Bördelkappe.
Set zur Anwendung: 1 Filter Transfer Set
Studie mit gesunden Freiwilligen: Toxizitätsstudien mit dem pasteurisierten 20/20
15 gesunden Freiwilligen wurden 50 I.E./kg aber nicht nanofiltrierten Vorgängerprodukt
Beriplex verabreicht. Die IVR ist der Anstieg an Mäusen mit einer Einmaldosis von Beriplex P/N 500:
der messbaren Plasmakonzentration an 200 I.E./kg (die höchste getestete Dosis) Pulver: Injektionsflasche aus farblosem Glas
Gerinnungsfaktoren (I.E./ml), der nach einer zeigten moderate Toxizität. Eine einzelne (Typ II), verschlossen mit einem latex-freien
Infusion dieser Gerinnungsfaktoren (I.E./kg) intravenöse Dosis des pasteurisierten und Gummistopfen (Bromobutyl) und versiegelt
in Form einer Dosis Beriplex erwartet wird. nanofiltrierten Produkts von bis zu 100 I.E./kg mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
Die inkrementellen IVRs der Faktoren II, VII, wurde in Ratten toleriert. Präklinische Stu- Lösungsmittel: 20 ml Wasser für Injektions-
IX, X sowie der Proteine C und S wurden dien mit wiederholten Dosisgaben (chro- zwecke in einer Injektionsflasche aus farb-
gemessen. Alle Maximalspiegel der Kom- nische Toxizität, Kanzerogenität und Repro- losem Glas (Typ I), verschlossen mit einem
ponenten traten innerhalb eines 3-Stunden duktionstoxizität) können in herkömmlichen latex-freien Gummistopfen (Chlorobutyl) und
Intervals auf. Die Mittelwerte der inkremen- Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt wer- versiegelt mit einer Aluminium/Kunststoff-
tellen IVRs lagen zwischen 0,016 I.E./ml für den, da aufgrund der Verabreichung hetero- Bördelkappe.
Faktor IX und 0,028 I.E./ml für Protein C. loger humaner Proteine Antikörper gebildet Set zur Anwendung: 1 Filter Transfer Set
Die folgende Tabelle zeigt den Median der werden. 20/20
4 007703-48531
FACHINFORMATION

Beriplex® P/N 250/500/1000


1. Entfernen Sie das Deckpapier von der Mix2Vial Packung. Das Beriplex P/N 1000:
Mix2Vial nicht aus dem Blister entnehmen! Pulver: Injektionsflasche aus farblosem Glas
(Typ II), verschlossen mit einem latex-freien
1 Gummistopfen (Bromobutyl) und versiegelt
mit einer Aluminium/Kunststoff-Bördelkappe.
2. Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche Lösungsmittel: 40 ml Wasser für Injektions-
stellen und festhalten. Das Mix2Vial Set mit dem Blister greifen zwecke in einer Injektionsflasche aus farb-
und den Dorn des blauen Adapters senkrecht in den Stopfen losem Glas (Typ I), verschlossen mit einem
der Lösungsmittelflasche einstechen. latex-freien Gummistopfen (Chlorobutyl) und
versiegelt mit einer Aluminium/Kunststoff-
Bördelkappe.
2
Set zur Anwendung: 1 Filter Transfer Set
3. Vorsichtig die Verpackung vom Mix2Vial Set entfernen, indem 20/20
man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nach
oben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister Es werden möglicherweise nicht alle Pa-
und nicht das Mix2Vial entfernt wird. ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen


für die Beseitigung und sonstige
3 Hinweise zur Handhabung
4. Die Produktflasche auf eine feste Unterlage stellen. Die Art der Anwendung
Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Set Allgemeine Hinweise
herumdrehen und den Dorn des transparenten Adapters – Die Lösung sollte klar oder leicht opales-
senkrecht in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das zent sein. Rekonstituiertes Produkt sollte
Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über. nach der Filtration/dem Aufziehen der Lö-
sung in die Spritze (siehe unten) und vor
der Anwendung auf Partikel und Verfär-
bungen visuell überprüft werden.
4 – Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rück-
5. Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand ständen (Niederschlägen) sind nicht zu
die Lösungsmittelseite des Mix2Vial greifen und das Set vor- verwenden.
sichtig gegen den Uhrzeigersinn auseinander schrauben. – Zubereitung und Entnahme müssen un-
Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen ter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Mix2Vial Adapter.
Zubereitung
Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raum-
temperatur. Vor dem Öffnen der Mix2Vial
5
Packung die Flip-Off-Kappen der Lösungs-
6. Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig mittel- und Produktflaschen entfernen und
schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist. Nicht die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung
schütteln. behandeln und anschließend trocknen las-
sen.
6 Siehe Tabelle links (Punkt 1 bis 7)
7. Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche Aufziehen der Lösung in die Spritze und
aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des Anwendung
Mix2Vial Set verbinden, indem man sie im Uhrzeigersinn Siehe Tabelle (Punkt 8 und 9)
aufschraubt und die Luft in die Produktflasche injiziert.
Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in
die gefüllte Spritze gelangt, da die Gefahr
besteht, dass es dort gerinnt und dadurch
7 dem Patienten Fibringerinnsel verabreicht
werden.
Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung
Wenn mehr als ein Fläschchen Beriplex für
8. Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System eine einmalige Infusionsapplikation benö-
herumdrehen und die Lösung durch langsames Zurückziehen tigt wird, kann man die Inhalte mehrerer
der Kolbenstange in die Spritze aufziehen. Fläschchen in einem handelsüblichen Infu-
sionszubehör zusammenführen.
Die Beriplex Lösung darf grundsätzlich
nicht verdünnt werden.
Die Lösung soll intravenös verabreicht wer-
den (nicht mehr als 8 ml/Minute*).
8 Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall-
9. Nachdem die Lösung vollständig in die Spritze überführt ist, den material ist entsprechend den nationalen
Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Posi- Anforderungen zu beseitigen.
tion halten) und die Spritze vom transparenten Mix2Vial Adapter
gegen den Uhrzeigersinn abdrehen. 7. INHABER DER ZULASSUNG
CSL Behring GmbH
– Emil-von-Behring-Str. 76
Februar 2020

35041 Marburg

* In klinischen Studien wurde Beriplex Patienten mit einem


Körpergewicht < 70 kg mit einer maximalen Infusionsge-
9 schwindigkeit von 0,12 ml/kg/Min (weniger als 8 ml/Min) ver-
abreicht.
007703-48531 5
FACHINFORMATION

Beriplex® P/N 250/500/1000


– Verkauf Deutschland
Philipp-Reis-Str. 2
65795 Hattersheim
Tel.: (069) 305-8 44 37
Fax: (069) 305-1 71 29

8. ZULASSUNGSNUMMERN
Beriplex® P/N 250 10500a/95
Beriplex® P/N 500 10501a/95
Beriplex® P/N 1000 10501a/95a

9. DATUM DER ERTEILUNG DER


ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG
DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung:
Beriplex® P/N 250 21. Februar 1996
Beriplex® P/N 500 21. Februar 1996
Beriplex® P/N 1000 28. Januar 2013
Datum der Verlängerung der Zulassung:
Beriplex® P/N 250 24. März 2006
Beriplex® P/N 500 24. März 2006
Beriplex® P/N 1000 28. Juli 2017

10. STAND DER INFORMATION


Februar 2020

11. HERKUNFTSLÄNDER DES BLUT-


PLASMAS
Belgien, Deutschland, Polen, Ungarn, USA

12. VERSCHREIBUNGSSTATUS
Verschreibungspflichtig

Zentrale Anforderung an:

Rote Liste Service GmbH

Fachinfo-Service

Mainzer Landstraße 55
60329 Frankfurt
6 007703-48531