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ELOXATIN ®

oxaliplatina

Formas farmacêuticas e apresentações

ELOXATIN® 50 mg - Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 500 mg de pó liofilizado para


reconstituição (infusão IV).

ELOXATIN® 100 mg - Cartucho com 1 frasco-ampola contendo 1,0 g de pó liofilizado para


reconstituição (infusão IV).

Via intravenosa

USO ADULTO

Eloxatin 50 mg
Cada frasco-ampola contém:
oxaliplatina 50 mg
excipiente q.s.p. 500 mg
Contém: lactose monoidratada

Eloxatin 100 mg
Cada frasco-ampola contém:
oxaliplatina 100 mg
excipiente q.s.p. 1000 mg
Contém: lactose monoidratada

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas
A oxaliplatina pertence a uma nova classe de sais da platina, na qual o átomo central de
platina é envolvido por um oxalato e um 1,2- diaminociclohexano (“DACH”) em posição
trans. A oxaliplatina é um estéreo-isômero.
Assim como outros derivados da platina, a oxaliplatina atua sobre o ADN, através da
formação de ligações alquil que resultam no surgimento de pontes inter e intrafilamentos.
Desta forma ocorre a inibição da síntese e posterior formação de novas moléculas nucléicas
de ADN.

A cinética de ligação da oxaliplatina com o ADN ocorre no máximo em 15 minutos, enquanto


que com a cisplatina essa ligação é bifásica, com uma fase tardia após 4 a 8 horas.
No homem, observou-se presença dos complexos de inclusão nos leucócitos 1 hora após a
administração.
A replicação e posterior separação do ADN são inibidas, da mesma forma que,
secundariamente, é inibida a síntese do ARN e das proteínas celulares.
A oxaliplatina é eficaz sobre certas linhas de tumores resistentes à cisplatina.

Propriedades farmacocinéticas

O pico plasmático de platina total é de 5,1 + 0,8 mcg/mL e a área sob a curva de 0 a 48
horas é de 189 + 45 mcg/mL/h, após administração por 2 horas de perfusão venosa de 130
mg/m2 de oxaliplatina. Ao final da perfusão, 50% da platina estão fixados nos eritrócitos e
50% se encontram no plasma, sendo que 25% na forma livre e 75% ligados às proteínas

1
plasmáticas. A ligação às proteínas aumenta progressivamente, estabilizando-se em 95%
no quinto dia após a administração.
A eliminação é bifásica, com meia vida terminal de cerca de 40 horas. Um máximo de 50%
da dose administrada são eliminados na urina em 48 horas, e 55% ao fim de 6 dias. A
excreção fecal é pequena (5% da dose ao final de 11 dias).
Não há necessidade de adaptação posológica nos pacientes com insuficiência renal
moderada, pois apenas a depuração da platina ultrafiltrável se mostrou diminuída nesses
pacientes, não ocorrendo, portanto aumento da toxicidade.
A eliminação da platina dos eritrócitos é bastante lenta: no 22º dia o nível de platina intra-
eritrocitária corresponde a 50% da concentração plasmática máxima. Nesse período a maior
parte da platina plasmática já foi eliminada. Ao longo do curso de ciclos sucessivos de
tratamento, foi observado que não há aumento significativo dos níveis plasmáticos de platina
total e ultrafiltrável, enquanto que há um acúmulo nítido e precoce da platina eritrocitária.
A oxaliplatina não apresenta a nefrotoxicidade da cisplatina nem a mielotoxicidade da
carboplatina.

Dados de segurança pré-clínica


Os órgãos alvos identificados nas espécies utilizadas durante os estudos pré-clínicos
(camundongo, rato, cão e/ou macaco) após doses únicas e repetidas, abrangeram medula
óssea, aparelho digestivo, rins, testículos, sistemas nervoso e cardíaco. As toxicidades nos
órgãos alvos em animais foram semelhantes àqueles observados com outros agentes de
platina e com outras drogas citotóxicas interagindo com DNA e utilizados para tratar
cânceres nos seres humanos, com a exceção do sistema cardíaco. Os efeitos no coração,
incluindo anormalidades eletrofisiológicas com fibrilação ventricular letal foram somente
observados nos cães. A toxicidade cardíaca foi considerada como sendo específica para os
cães, não apenas porque esta toxicidade foi somente observada nestes animais, mas
também porque as doses semelhantes às doses letais nos cães (150 mg/m2) foram bem
toleradas nos seres humanos.

A oxaliplatina é mutagênica e clastogênica nas células mamárias e foi demonstrada


toxicidade embrio-fetal no rato. Embora os estudos referentes ao potencial carcinogênico
não tenham sido realizados, a oxaliplatina é considerada como sendo provavelmente
carcinogênica.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos europeus comparando tanto 5-FU/LV como oxaliplatina como agente único,
mostraram que a combinação de oxaliplatina com 5-FU/LV apresentaram uma taxa de
resposta tumoral significativamente melhorada, maior estabilização da doença, tempo mais
longo para progressão do tumor e melhoria nos sintomas relacionados ao tumor “¹, ²”.

“NCI / Estudo N9741

Comparado ao regime IFL (irinotecano/5FU/FA), o regime de FOLFOX (oxaliplatina/5FU/FA)


resultou em taxa de resposta tumoral significativamente aumentada, aumento do tempo para
progressão do tumor, e acima de tudo, uma melhora na sobrevida global com um perfil de
toxicidade mais favorável” ³.

1. Giacchetti S. et al.. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to


chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal
cancer. J. Clin. Oncol, Jan 2000, 18 (1), 136-147.

2
2. De Gramont A. et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line
treatment in advanced colorectal cancer. J. Clin. Oncol. , Aug 2000, 18 (16), 2938-2947.
3. Goldberg et al. N9741: FOLFOX4 oxaliplatin (Oxal)/ 5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin (LV)
or reduced dose R-IFL (CPT – 11 + 5-FU/LV) in advanced colorectal cancer (CRC): Final
efficacy data from an intergroup study. Annual Meeting Proceedings American Society of
Clinical Oncology, June 5-8, 2004, 275.
4. Andre, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon
cancer. N Engl J Med. 2004 Jun 3; 350(23): 2343-51.
5. Extra JM, et al. Pharmacokinetics and safety profile of oxaliplatin. Semin Oncol. 1998,
Apr; 25 (2 Suppl 5): 13 – 22.
6. Díaz-Rubio E, et al. Oxaliplatin as single agent in previously untreated colorectal
carcinoma patients: a phase II multicentric study. Ann Oncol. 1998 Jan; 9 (1): 105 – 8.
7. Bécouarn Y, et al. Phase II trial of oxaliplatin as first-line chemotherapy in metastatic
colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers. J
Clin Oncol. 1998 Aug; 16 (8): 2739 – 44.
8. Raymond E, et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol.
1998 Oct; 9 (10): 1053 – 71.

INDICAÇÕES

Tratamento do câncer colorretal metastático em associação às fluoropirimidinas.


Oxaliplatina pode também ser administrada a pacientes que não toleram fluoropirimidinas.
Eloxatin® (oxaliplatina) está indicado, em combinação com fluorouracil e leucovorin (5-
FU/LV) para o tratamento adjuvante de câncer colorretal em pacientes que sofreram
ressecção completa do tumor primário, reduzindo o risco de recidiva tumoral.
Não fica indicado para os pacientes em estágio II sem características de alto risco.

CONTRA-INDICAÇÕES

ELOXATIN® não deve ser utilizado nos seguintes casos:


- insuficiência renal severa;
- período de amamentação;
- história de hipersensibilidade à oxaliplatina e a outros derivados de platina;
- com mielossupressão (neutrófilos < 2 x 109/l e/ou contagem de plaquetas < 100 x 109/l)
antes do primeiro ciclo de tratamento;
- neuropatia sensorial periférica com insuficiência funcional antes do primeiro ciclo de
tratamento.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

A oxaliplatina é administrada por infusão intravenosa.

A oxaliplatina diluída em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% para que a concentração


não seja menor que 0,2 mg/mL, deve ser infundida por veia periférica ou linha central
venosa durante 2 a 6 horas.

3
A infusão de oxaliplatina deve sempre preceder a de 5-fluorouracil.

A oxaliplatina deve ser reconstituída e diluída antes do uso. Devem ser usados, somente
diluentes recomendados para a reconstituição e diluição do pó liófilo.

Os solventes a serem utilizados são a água para preparações injetáveis, ou a solução de


glicose a 5%.

A reconstituição da solução de oxaliplatina e sua manipulação devem obedecer os cuidados


especiais indispensáveis para todos os medicamentos citotóxicos. Mulheres grávidas
devem evitar o contato com agentes citotóxicos. Nos casos de contato com a pele e/ ou
mucosas, lave imediatamente o local com água.

ELOXATIN® 50 mg: adicionar ao produto liofilizado 10 a 20 mL de solvente, para obter


concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL.

ELOXATIN® 100 mg: adicionar ao produto liofilizado 20 a 40 mL de solvente, para obter


concentração de oxaliplatina de 2,5 a 5 mg/mL.

A inutilização das sobras do medicamento e de todo o material que entre em contato com o
mesmo deve obedecer às recomendações vigentes para tratamento de resíduos citotóxicos.

Recomendações especiais:

- Não use material contendo alumínio para a injeção.


- Não reconstituir ou diluir com solução salina.
- Não administrar em injeção intravenosa direta.
- Não misturar com outros medicamentos na mesma bolsa de infusão.
- Inutilizar soluções com sinais de precipitação.
- No caso de extravasamento, a infusão deve ser interrompida e instituído tratamento
sintomático no local.

Cuidados de conservação
Após diluição com glicose a 5%, a estabilidade química e física foi demonstrada por 48
horas entre +2°C a +8°C e por 24 horas a +25°C. Do ponto de vista microbiológico, a
preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta preparação não seja
utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de
responsabilidade do usuário e normalmente não seria maior que 48 horas entre 2°C a 8°C
da diluição fornecida ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas.

POSOLOGIA

Somente deve ser administrado em adultos.


A dose recomendada é de 85 mg/m2 a cada 2 semanas em associação com
fluoropirimidinas e de 130 mg/m2 a cada 3 semanas em monoterapia.
A dose administrada deve ser ajustada de acordo com a tolerabilidade de cada paciente (ver
item Advertências).
Eloxatin® deve ser sempre administrado antes das fluoropirimidinas (5-FU).
Eloxatin® é administrado por infusão intravenosa.
A administração de Eloxatin® não requer hiperhidratação.
Eloxatin® diluído em 250 a 500 mL de solução de glicose a 5% para que a concentração
não seja menor que 0,2 mg/mL, deve ser infundido por veia periférica ou linha central
venosa durante 2 a 6 horas.

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A infusão de Eloxatin® deve sempre preceder a de 5-FU.
No caso de extravasamento, a administração deve ser interrompida imediatamente.

ADVERTÊNCIAS

A oxaliplatina somente deve ser utilizada em unidades especializadas na


administração de drogas citotóxicas e deve ser administrada sob a supervisão de um
médico capacitado, com experiência no uso de quimioterapia antineoplásica.

Devido à informação limitada de segurança em pacientes com insuficiência renal moderada, a


administração deve ser considerada após uma avaliação apropriada do risco/benefício para o
paciente. Neste caso, a função renal deve ser rigorosamente monitorizada e a dose ajustada de
acordo com a toxicidade.

Pacientes com histórico de reações alérgicas a produtos contendo platina devem ser
monitorizados rigorosamente. No caso de ocorrer reações do tipo anafilactóides devido ao
ELOXATIN®, deve-se interromper a infusão imediatamente e implementar tratamento
sintomático apropriado. É contra-indicado a re-introdução de ELOXATIN® nestes pacientes.

No caso de extravasamento de ELOXATIN®, a infusão deve ser interrompida imediatamente e


deve ser implementado tratamento local sintomático padrão.

A neurotoxicidade sensorial periférica de ELOXATIN® deve ser cuidadosamente monitorizada,


especialmente se administrada concomitantemente com outros medicamentos com toxicidade
neurológica específica. Deve ser efetuada uma avaliação neurológica antes de cada
administração e depois periodicamente. Se sintomas neurológicos ocorrerem (parestesia,
disestesia), deve-se realizar o seguinte ajuste na dose de ELOXATIN® recomendada,
conforme a duração e gravidade destes sintomas:
- se os sintomas persistirem por mais de 7 dias e forem dolorosos, ou se persistir parestesia
sem insuficiência funcional até o próximo ciclo, a dose subseqüente de ELOXATIN® deve ser
reduzida em 25%;
- se a parestesia com insuficiência funcional persistir até o próximo ciclo, o tratamento com
ELOXATIN® deve ser interrompido;
- se os sintomas melhorarem após a interrupção da terapia com ELOXATIN®, a re-introdução
do tratamento pode ser considerada.

Para pacientes que desenvolvem disestesia faringolaríngea aguda (ver item Reações
Adversas), durante ou nas horas após uma infusão de duas horas, a próxima infusão com
ELOXATIN® deve ser administrada podendo exceder um período de seis horas. Para prevenir
disestesia, instrua o paciente a evitar exposição ao frio e a ingestão de alimentos e bebidas
geladas ou frias durante ou nas horas seguintes à administração de ELOXATIN®.

A toxicidade gastrintestinal, que se manifesta como náuseas e vômitos, justifica uma terapia
profilática e/ou terapêutica anti-emética (ver item Reações Adversas). A desidratação, íleo
paralítico, obstrução intestinal, hipocalemia, acidose metabólica e insuficiência renal podem
estar associadas por diarréia/êmese severa, particularmente quando ELOXATIN® é utilizado
em associação com 5-fluorouracil.

Se ocorrer toxicidade hematológica (valores de contagem sangüínea no estado basal


evidenciados, por exemplo: neutrófilos < 1,5 x 109/L ou plaquetas < 75 x 109/L) após um ciclo de
terapia, ou se mielossupressão estiver presente antes do início da terapia (1° ciclo), o início do
ciclo seguinte ou o primeiro ciclo de tratamento deve ser adiado até o retorno dos valores
hematológicos a níveis aceitáveis. Hemograma completo com contagem diferencial de glóbulos
brancos deve ser realizado antes de iniciar a terapia e antes de cada ciclo subseqüente.

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Os pacientes devem ser adequadamente informados do risco de diarréia/êmese e neutropenia
após administração concomitante de ELOXATIN® e 5-fluorouracil, de modo que contatem
imediatamente seu médico para uma conduta apropriada. Para administração concomitante de
ELOXATIN® e 5-fluorouracil (com ou sem ácido folínico), os ajustes de dose usuais para 5-
fluorouracil associados às toxicidades devem ser aplicados. Se ocorrer diarréia severa/com
risco de vida, neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) e trombocitopenia severa (plaquetas
< 50 x 109/L), ELOXATIN® deve ser descontinuado até melhora ou recuperação, e a dose de
ELOXATIN® deve ser reduzida 25% nos ciclos subseqüentes, além de quaisquer reduções
necessárias na 5-fluorouracil.

Caso ocorram sintomas respiratórios inexplicados, tais como: tosse não produtiva, dispnéia,
estertor crepitante ou infiltrados pulmonares radiológicos, o tratamento com ELOXATIN® deve
ser interrompido até que as investigações pulmonares tenham eliminado a possibilidade de
doença pulmonar intersticial (ver item Reações Adversas).

No caso dos resultados de testes de função hepática anormal ou hipertensão portal que não
resulte evidentemente de metástases hepáticas, casos muito raros de distúrbios vasculares
hepáticos induzidos por drogas deve ser considerado.

Incompatibilidades
- Não misture com qualquer outro produto na mesma bolsa de infusão ou não administre
simultaneamente pela mesma linha de infusão.
- Não misture com soluções ou produtos alcalinos, em particular 5-fluorouracil (5-FU),
preparações de ácido folínico (FA) contendo trometamol como excipiente e sais de
trometamol de outras substâncias ativas. Soluções ou produtos alcalinos afetarão
desfavoravelmente a estabilidade da oxaliplatina.
- Não use agulhas ou equipamentos contendo partes de alumínio que podem entrar em
contato com solução. O alumínio pode degradar combinações de platina.
- Não use solução de cloreto de sódio ou outra solução contendo cloreto para diluir
oxaliplatina.

Pacientes Pediátricos
ELOXATIN® como agente único tem sido avaliado em 2 estudos de fase I (69 pacientes) e 2
estudos de fase II (90 pacientes). Um total de 159 pacientes pediátricos (7 meses – 22 anos de
idade) com tumores sólidos tem sido tratados.

Num estudo de fase I/II, ELOXATIN® foi administrado por infusão IV durante 2 horas nos dias 1,
8 e 15 por 4 semanas (ciclo 1), por um máximo de 6 ciclos, para 43 pacientes com tumores
sólidos malignos refratário ou recaído, principalmente neuroblastoma e osteossarcoma. Vinte e
oito pacientes pediátricos foram tratados no estudo de fase I com 6 níveis de dosagem iniciando
a 40 mg/m2 e até 110 mg/m2.
A toxicidade da dose limitante (TDL) foi neuropatia sensorial periférica observada em 2
pacientes dos 3 pacientes tratados com 110 mg/m2. Deste modo, a dose recomendada (DR) foi
estabelecida como 90 mg/m2 administrada pela via IV nos dias 1, 8 e 15 por 4 semanas. Quinze
(15) pacientes foram tratados pela dose recomendada de 90 mg/m2 pela via IV obtidos a partir
de um estudo de fase I e foram observados os principais eventos adversos: parestesia (60%,
G3/4: 6,7%), febre (40%, G3/4: 6,7%) e trombocitopenia (40%, G3/4: 26,7%).
Num segundo estudo de fase I, ELOXATIN® foi administrado a 26 pacientes pediátricos por
infusão IV durante 2 horas no dia 1 por 3 semanas (ciclo 1) por 5 níveis de dosagem iniciando a
100 mg/m2 e até 160 mg/m2, por um máximo de 6 ciclos. No último nível de dosagem,
ELOXATIN® 85 mg/m2 foi administrado no dia 1 por 2 semanas, por um máximo de 9 doses.
Os pacientes apresentavam tumores sólidos metastático ou irressecável principalmente
neuroblastoma e ganglioneuroblastoma, para o qual o tratamento padrão não existe ou não é
mais eficaz. A TDL foi neuropatia sensorial periférica observada em 2 pacientes tratados a 160
mg/m2 com ELOXATIN®. A DR foi 130 mg/m2 por 3 semanas. Uma dose de 85 mg/m2 por 2

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semanas também foi estabelecida como tolerável. Baseado nestes estudos, ELOXATIN® 130
mg/m2 por infusão IV durante 2 horas no dia 1 por 3 semanas (ciclo 1) foi mais utilizado nos
estudos de fase II.
Em um estudo de fase II, 43 pacientes pediátricos foram tratados dos tumores do SNC
embrionários recidivados ou refratário por um máximo de 12 meses na ausência de doença
progressiva ou toxicidade inaceitável. Em pacientes < 10 Kg, a dose de ELOXATIN® utilizada
foi 4,3 mg/Kg. Os eventos adversos relatados mais comuns foram: leucopenia (67,4%, G3/4:
11,6%), anemia (65,1%, G3/4: 4,7%), trombocitopenia (65,1%, G3/4: 25,6%), vômito (65,1%,
G3/4: 7,0%), neutropenia (58,1%, G3/4: 16,3%) e neuropatia sensorial periférica (39,5%, G3/4:
4,7%). Foi observada uma única resposta parcial (relação de resposta objetiva: 2,3%). Num
segundo estudo de fase II, 47 pacientes pediátricos foram tratados por tumores sólidos
recidivados, sarcoma de Ewing ou PNET (tumor neuro-ectodérmico primitivo) periférico,
osteossarcoma, rabdomiossarcoma e neuroblastoma, por um máximo de 12 meses ou 17
ciclos. Nos pacientes < 12 meses de idade, a dose de ELOXATIN® utilizada foi 4,3 mg/Kg. Os
eventos adversos relatados mais comuns foram: neuropatia sensorial periférica (53,2%, G3/4:
14,9%), trombocitopenia (40,4%, G3/4: 25,5%), anemia (40,4%, G3/4: 14,9%), vômito (31,9%,
G3/4: 0%), náusea (29,8%, G3/4: 2,1%) e TGO aumentadas (25,5%, G3/4: 4,3%). Não foram
observados respostas.

Os parâmetros farmacocinéticos da platina ultrafiltrável tem sido avaliado em 105 pacientes


pediátricos durante o primeiro ciclo. O clearance médio nos pacientes pediátricos estimado pela
análise da população farmacocinética foi 4,70 L/h. A variabilidade inter-paciente do clearance
da platina nos pacientes pediátricos com câncer foi 40,9%. Os parâmetros farmacocinéticos
médios da platina ultrafiltrável foram Cmáx de 0,75 + 0,24 mcg/mL, AUC0-48 de 7,52 + 5,07
mcg.h/mL e AUCinf de 8,83 + 1,57 mcg.h/mL de 85 mg/m2 de ELOXATIN® e Cmáx de 1,10 + 0,43
mcg/mL, AUC0-48 de 9,74 + 2,52 mcg.h/mL e AUCinf de 17,30 + 5,34 mcg.h/mL de 130 mg/m2 de
ELOXATIN®.

As análises farmacocinética/farmacodinâmica foram realizadas em 43 pacientes pediátricos, as


quais foram avaliáveis pelos estudos farmacocinéticos de fase II. Os resultados não sugeriram
qualquer relação entre AUC e parâmetros de segurança testados como distúrbios
gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso, distúrbios renal e urinário ou distúrbios
hematológicos para esta população de paciente pediátrica.

Não foi estabelecida a efetividade de ELOXATIN® como agente único nas populações
pediátricas descrito acima. A inclusão de pacientes em ambos os estudos de fase II foi
interrompido devido a falta de resposta do tumor.

Risco de uso por via de administração não recomendada


Não há estudos dos efeitos de ELOXATIN® administrado por vias não recomendadas.
Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser
somente pela via intravenosa.

Gravidez
Até o momento não existem dados disponíveis relativos à segurança de oxaliplatina em
mulheres grávidas. Baseado em dados pré-clínicos, o uso de ELOXATIN®, é provavelmente
letal e/ou teratogênico ao feto na dose terapêutica recomendada, por conseguinte, não é
recomendado durante a gravidez e deve ser somente considerado, uma vez que a paciente
seja claramente informada dos riscos ao feto e consinta o uso do medicamento.

Assim como outros agentes citotóxicos, medidas contraceptivas efetivas devem ser tomadas
em pacientes potencialmente férteis antes do início do tratamento quimioterápico com
ELOXATIN®.

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Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Categoria de risco na gravidez: categoria D.

Lactação
Não foi estudada a excreção de oxaliplatina no leite materno. A amamentação é contra-indicada
durante o tratamento com ELOXATIN®.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

• Pacientes idosos
Não foi observado aumento de toxicidade severa quando ELOXATIN® foi utilizado como
agente único ou em associação com 5-fluorouracil em pacientes acima de 65 anos de idade.
Conseqüentemente, não é necessário ajuste de dose específico para pacientes idosos.

• Pacientes Pediátricos
Ver item Advertências.

Restrições a grupos de risco

• Pacientes com insuficiência renal


ELOXATIN® não foi estudado em pacientes com insuficiência renal severa (ver item
Contra-indicação).
Em pacientes com insuficiência renal moderada, o tratamento pode ser iniciado na dose
normalmente recomendada (ver item Advertências).

• Pacientes com insuficiência hepática


Um estudo de fase I com Eloxatin® em monoterapia por infusão IV durante 2 horas a cada 3
semanas, incluiu pacientes adultos com câncer em diferentes graus de insuficiência
hepática (nenhuma severa). A dose inicial de ELOXATIN® foi baseada no grau da
disfunção hepática e foi então aumentada até 130 mg/m2 para qualquer grau de
insuficiência hepática (nenhuma severa). A gravidade total e os tipos de toxicidade
observadas foram toxicidades esperadas com ELOXATIN® (ver item REAÇÕES
ADVERSAS). Não foi observada correlação entre o aumento da toxicidade total e a piora da
função hepática. Não houve diferenças nas freqüências dos eventos entre os diferentes
grupos de tratamentos baseados no grau de insuficiência hepática.
Durante o desenvolvimento clínico, não foram realizados ajustes na dose específica para
pacientes com testes da função hepática anormais.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foi observado alteração no nível de exposição ao 5-fluorouracil nos pacientes que
receberam dose única de 85 mg/m2 de ELOXATIN® imediatamente antes da administração
de 5-fluorouracil.

Não foi observado in vitro deslocamento significante da oxaliplatina ligada às proteínas


plasmáticas com os seguintes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrona, paclitaxel e
valproato de sódio.

Alimentos
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de alimentos na ação de
ELOXATIN®.

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Testes laboratoriais
Não há dados disponíveis até o momento sobre a interferência de oxaliplatina em testes
laboratoriais.

REAÇÕES ADVERSAS

- Terapia combinada de oxaliplatina com 5-FU/FA (FOLFOX):

Investigações
Muito comuns (≥ 10%)
• Leve a moderada elevação da atividade das transaminases e fosfatases alcalinas.

Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático

Muito comuns (≥10%)


• Anemia, neutropenia, trombocitopenia (ver item Advertências).

- A freqüência aumenta quando ELOXATIN® é administrado (85 mg/m2 a cada 2


semanas) em combinação com 5-fluorouracil +/- ácido folínico, quando comparado com
monoterapia (130 mg/ m2 a cada 3 semanas), ex. anemia (80% vs 60% dos pacientes),
neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%).

- Anemia severa (hemoglobina < 8,0 g/dL) ou trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/L)
ocorrem com freqüência similar (< 5% dos pacientes) quando ELOXATIN® é
administrado em monoterapia ou em combinação com 5-fluorouracil.

- Neutropenia severa (neutrófilos < 1,0 x 109/L) ocorre com maior freqüência quando
ELOXATIN® é administrado em combinação com 5-fluorouracil do que em monoterapia
(40% vs < 3% dos pacientes).

Raros (≥0,01, <0,1%)


• Anemia hemolítica imuno-alérgica e trombocitopenia.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comuns (≥ 10%)


• Sintomas neurosensoriais agudos.

Estes sintomas desenvolvem usualmente no final de 2 horas da infusão de ELOXATIN®


ou dentro de poucas horas, diminui espontaneamente dentro das próximas horas ou dias
e freqüentemente recorrem em mais ciclos. Eles podem ser precipitados ou exacerbados
pela exposição a temperaturas frias ou objetos. Estes são usualmente caracterizados
por parestesia transitória, disestesia e hipoestesia. Uma síndrome aguda de disestesia
faringolaríngea ocorre em 1-2% dos pacientes e é caracterizada por sensações
subjetivas de disfagia ou dispnéia/sensação de asfixia, sem qualquer evidência de
insuficiência respiratória (sem cianose ou hipóxia) ou de laringoespasmo ou
broncoespasmo (sem estridor ou sibilos). Outros sintomas ocasionalmente observados,
particularmente de disfunção de nervos cranianos ou podem estar associados ou podem
ocorrer também isoladamente, tais como: ptose, diplopia, afonia/disfonia/rouquidão,
algumas vezes descrito como paralisia nas cordas vocais, sensação anormal na língua
ou disartria, alguma vezes descrito como afasia, dor ocular/dor facial/neuralgia trigêmeo,
diminuição da acuidade visual, distúrbios no campo visual. Complementarmente, foram
observados os seguintes sintomas: espasmo mandibular/ espasmo muscular/

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contrações musculares involuntárias/ contração espasmódica muscular/ mioclonos,
coordenação anormal/ modo de andar anormal/ ataxia/ distúrbios de equilíbrio/ rigidez no
tórax ou garganta/pressão/desconforto/dor.

• Disestesia/ parestesia de extremidades e neuropatia periférica.

A dose de toxicidade limitante de ELOXATIN® é neurológica. Isto envolve neuropatia


sensorial periférica, caracterizada por disestesia periférica e/ou parestesia acompanhada
ou não por cãibras, geralmente provocadas pelo frio (85 a 95% dos pacientes).
A duração desses sintomas, que geralmente regride entre os ciclos de tratamento,
aumenta conforme o número de ciclos. O início da dor e/ou insuficiência funcional e sua
duração requerem ajuste na dose ou até mesmo a interrupção do tratamento (ver item
Advertências). Esse tipo de impedimento funcional, que inclui dificuldade na execução
de movimentos delicados, é uma possível conseqüência de dano sensorial. O risco de
ocorrência de uma insuficiência funcional para uma dose cumulativa de
aproximadamente 800 mg/m2 (por exemplo, 10 ciclos) é de 15% ou menos. Na maioria
dos casos, os sinais e sintomas neurológicos melhoram quando o tratamento é
interrompido.

• Disgeusia.

Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)


• Disartria.
• Perda do reflexo do tendão profundo.
• Perda do sinal de Lhermitte’s.

Distúrbios oculares
Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)
• Acuidade visual reduzida transitoriamente, distúrbios do campo visual, neurite óptica.

Distúrbios auditivos e do labirinto


Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)
• Surdez.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Muito comuns (≥10%)


• Tosse

Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)


• Doença pulmonar intersticial aguda, fibrose pulmonar (ver item Advertências).

Distúrbios gastrintestinais

Muito comuns (≥10%)


• Náusea, vômito, diarréia.

- Desidratação, hipocalemia, acidose metabólica, íleo paralítico, obstrução intestinal e


desordens renais podem estar associadas à diarréia/vômitos severos, particularmente
quando ELOXATIN® é combinado com 5-fluorouracil (ver item Advertências).

• Estomatite, mucosite.
• Dor abdominal.

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Comuns (≥ 1%, < 10%)
• Hemorragia gastrintestinal.

Raros (≥ 0,01%, < 0,1%)


• Colite, incluindo diarréia por Clostridium difficile.

Distúrbios urinário e renal

Muito Raros (<0,01%)


• Necrose tubular aguda, nefrite intersticial aguda e insuficiência renal aguda.

Distúrbios nos tecidos cutâneo e subcutâneo

Comuns (≥ 1%, < 10%)


• Alopecia (< 5% dos pacientes, em monoterapia).

Distúrbios músculo-esquelético e tecido conectivo

Muito Comuns (≥ 10%)


• Dor nas costas. No caso de tal reação adversa, hemólise a qual tem sido raramente
relatada deve ser investigada.

Comuns (≥ 1%, <10%)


• Artralgia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais


Muito comuns (≥ 10%)
• Anorexia

Distúrbios vasculares

Muito comuns (≥ 10%)


• Epistaxe

Comuns (>1%, <10%)


• Trombose venosa profunda
• Eventos tromboembólicos
• Hipertensão

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

Muito comuns (≥ 10%)


• Fadiga.
• Febre, rigidez (tremores), devido à infecção (com ou sem neutropenia febril) ou
possivelmente do mecanismo imunológico.
• Astenia.
• Reações no local da injeção
Foram relatadas reações no local da injeção incluindo dor local, vermelhidão, inchaço
e trombose.
Extravasamento também pode resultar em dor local e inflamação, que podem ser
severas e conduzir a complicações incluindo necrose, especialmente quando
ELOXATIN® é infundido através de uma veia periférica.

Distúrbios do sistema imunológico

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Muito comuns (≥ 10%)
• Reações alérgicas como: rash cutâneo (particularmente urticária), conjuntivite, rinite.

Comuns (>1%, <10%)


• Reações anafiláticas incluindo broncoespasmo, sensação de dor torácica,
angioedema, hipotensão, choque anafilático.

Distúrbios hepato-biliares

Muito Raros (<0,01%)

• Síndrome de obstrução hepática sinusoidal, também conhecida como doença veno-


oclusiva do fígado ou manifestações patológicas relacionada como distúrbio
hepático, incluindo peliose, hiperplasia regenerativa nodular, fibrose perisinusoidal.
Manifestações clínicas podem ser hipertensão portal e/ou transaminases
aumentadas.

Experiência pós-comercialização com freqüência desconhecida

Distúrbios dos sistemas sanguíneos e linfáticos


• Síndrome urêmica hemolítica

Distúrbios do sistema nervoso


• Convulsão

SUPERDOSE

Não se conhece antídoto específico para ELOXATIN®. Pode ser esperada uma
exacerbação dos efeitos colaterais, em caso de superdose.
Deve ser iniciada a monitorização dos parâmetros hematológicos e deve ser administrado
tratamento sintomático.

ARMAZENAGEM

Eloxatin® deve ser mantido em sua embalagem original.


Proteja Eloxatin® do calor excessivo (temp. superior a 40ºC) da luz e umidade.
Após diluição com glicose a 5%, a estabilidade química e física foi demonstrada por 48
horas entre +2°C a +8°C e por 24 horas a +25°C. Do ponto de vista microbiológico, a
preparação da infusão deve ser utilizada imediatamente. Caso esta preparação não seja
utilizada imediatamente, o tempo de armazenagem e as condições anteriores ao uso são de
responsabilidade do usuário e normalmente não seria maior que 48 horas entre 2°C a 8°C
da diluição fornecida ocorrida nas condições assépticas validadas e controladas.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA


USO RESTRITO A HOSPITAIS

Lote, fabricação, e validade: VIDE RÓTULO E/OU CARTUCHO.

ANVISA/ M.S. – 1.1300.1031 Serviço de atendimento ao


consumidor
DDG 0800 703 0014

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Farm. Resp: Antonia A. Oliveira
CRF-SP n° 5854

LOGOTIPO SANOFI-AVENTIS www.sanofi-aventis.com.br

Fabricado por:
LABORATÓRIOS THISSEN S.A.
Rue de la Papyrée 2-6 1420
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Embalado por:
AVENTIS PHARMA
Rainham Road South
Dagenham, Essex RM 10 7XS
Inglaterra

Importado por:
Sanofi-Aventis Farmacêutica Ltda
Rua Conde Domingos Papais, 413
Suzano – SP
Cep 08613-010
CNPJ 02.685.377/0008-23
Indústria brasileira
IB 291007 v6

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