• Resumen

Diseñar tecnologías de liberación controlada es cada vez más importante y necesario en el área farmacéutica
ya que los fármacos de liberación controlada presentan ventajas de dosificación con respecto a otras formas
farmacéuticas, entre ellas se encuentran la disminución de los efectos letales secundarios, el tiempo de
actividad prolongado, y el brindar protección a fármacos sensibles a ataques enzimáticos o degradación ácida
debido al pH local, etc.

La microencapsulación es una tecnología versátil para controlar la liberación de los fármacos. En la actualidad
el proceso de Sol−Gel ha emergido como una plataforma prometedora para la inmovilización, estabilización y
el encapsulamiento de moléculas biológicas tales como enzimas, anticuerpos, microorganismos y una gran
variedad de fármacos.

Las matrices obtenidas por este método son químicamente inertes, hidrofílicas y de fácil síntesis, además de
que poseen alta resistencia mecánica, estabilidad térmica en amplios rangos de temperatura y absorben de
modo insignificante solventes orgánicos en comparación con otros polímetros orgánicos.

Una ventaja adicional es que proporciona viabilidad a las moléculas encapsuladas ya que estas matrices
actúan como reservorios de agua ayudando así a mantener la actividad biológica de las enzimas , anticuerpos
y células, y en el caso de fármacos el nivel de hidratación necesario para la molécula. Por otro lado, estas
matrices son resistentes al ataque microbiano y exhiben alta biocompatibilidad con el organismo, por lo que se
prestan para su implante in situ en el tratamiento de distintas enfermedades.

Los materiales, que alojan en su interior a los fármacos, han sido manipulados con la finalidad de lograr que
estos sean liberados en el sitio especifico de acción.

• Justificación

El conocimiento de los mecanismos de acción de los fármacos y la individualización de la terapia, se han

debido a los avances de la Bioquímica en lo que se refiere al estudio del metabolismo de las drogas y de los
receptores biológicos, y al desarrollo de la Química Analítica Cuantitativa (la cual ha aportado técnicas cada
vez más sensibles y precisas debido al desarrollo de instrumentos de gran calidad y la aplicación de la
computación en los sistemas analíticos y en la investigación farmacológica).

La investigación científica farmacológica y la necesidad de aprovechar mejor los medicamentos clásicos

(cuya actividad farmacológica y toxicológica son conocidas) y sus formas de administración es de vital
importancia para tratar padecimientos tan graves como los asociados a la neurodegeneración, inhibición del
sistema inmunitario y proliferación celular descontrolada.

En el caso de la epilepsia, la mayor parte de los tratamientos antiepilépticos son sintomáticos por lo que su
interrupción suele provocar la reaparición de las crisis, de forma que su administración se prolonga durante
años, en ocasiones toda la vida, y esto exige una valoración especial de aspectos tales como la toxicidad,
comodidad de administración y cumplimiento terapéutico.

Con el diseño de esta nueva forma de dosificación (estabilización e inmovilización del fármaco en una matriz
Sol−Gel) se pretende instaurar un tratamiento antiepiléptico in situ cuando se considere necesario, es decir,
cuando exista seguridad en el diagnóstico de epilepsia y hayan sido sopesados los riesgos y los beneficios en
cada caso individual.

La mayor parte de los pacientes (de un 30 a un 70 por ciento, según el tipo de crisis) responden bien al
tratamiento inicial con un solo fármaco a dosis terapéuticas; otro amplio porcentaje de los pacientes que no

1
hayan respondido al tratamiento inicial puede responder a otros antiepilépticos en monoterapia o a una
asociación de dos fármacos antiepilépticos. Finalmente, existe entre un 10 y un 30 por ciento de pacientes con
epilepsia resistente a fármacos, es decir sin respuesta a los antiepilépticos convencionales, en los que habría
que valorar la posibilidad de probar nuevos fármacos o bien plantear el tratamiento quirúrgico de
implantación in situ del medicamento estabilizado e inmovilizado en la matriz Sol−Gel, con el fin de evitar
efectos secundarios inaceptables derivados de la administración de dosis progresivamente mayores o de los
múltiples tratamientos combinados.

• Objetivos

Debido a la naturaleza crítica de los productos de liberación controlada, es esencial que no se produzcan
cambios importantes en la liberación del fármaco entre la fabricación del producto (fármaco inmovilizado) y
la administración al paciente, por lo que uno de los objetivos de este trabajo es obtener un proceso altamente
reproducible que garantice la estabilidad del fármaco durante su inmovilización en las matrices de Sol−Gel, y
que permita su liberación controlada directamente en el sitio de acción .

Otro objetivo es optimizar los perfiles de distribución del fármaco a través de la manipulación del tamaño de
poro de las matrices obtenidas con el procesos Sol−Gel.

Se espera lograr aislar al fármaco del medio externo por la superficie semipermeable de la matriz Sol−Gel con
la finalidad de lograr independencia de las condiciones locales y lograr que la droga sea distribuida
uniformemente en la zona epileptogénica para su absorción, garantizando una elevada biodisponibilidad.

De manera general los objetivos del trabajo son:

• Obtener una velocidad de liberación del activo controlada por diseño de la porosidad y tamaño de poro de
la matriz Sol−Gel.
• Manipular la velocidad de absorción controlada por el diseño de la matriz.
• Lograr una menor fluctuación de la concentración de droga en el sitio de absorción.
• Mejorar la exposición tisular a niveles de concentración prácticamente constantes en comparación con otras
formas farmacológicas de dosificación.
• Lograr mayor control de la dosificación en rangos terapéuticos estrechos y por tanto registrar menor
incidencia de efectos adversos debido a la menor fluctuación e incluso ausencia de picos de concentración

El método principal de liberación del fármaco es la difusión a través de la superficie de los materiales
Sol−Gel, pudiendo controlarse directamente mediante la manipulación del tamaño de poro del material.
Aumentando o reduciendo el tamaño de poro se puede manipular fácilmente la tasa de liberación.

• Introducción

El método Sol−Gel es la preparación de materiales cerámicos a partir de un sol que se transforma en un Gel,
del cual se extraen luego los solventes. Un Sol es una dispersión en un líquido de partículas sólidas con
tamaño suficientemente pequeño para permanecer en suspensión gracias al movimiento Browniano. Un Gel es
un sólido consistente en al menos dos fases, con la fase líquida atrapada e inmovilizadas por la fase sólida.

En general el proceso Sol−Gel incluye la transición de un sistema desde el estado líquido "Sol" (mayormente
coloidal) hacia una fase sólida "Gel" que puede incluir en su interior ciertos materiales de entidad orgánica o
inorgánica.

Dentro del proceso Sol−Gel existen dos variantes para la obtención de materiales:

2
i. Formación de un Gel a partir de una suspensión coloidal o de un hidrosol.
ii. Formación de un Gel a partir de hidrólisis y policondensación de compuestos metalorgánicos.

En el primer método y tomando como ejemplo la producción de geles de SiO2, la sílice se incorpora como
una suspensión coloidal acuosa, o un silicato coloidal, a la que pueden agregarse más componentes en la
forma de sales metálicas disueltas en agua. De la mezcla resulta un sol homogéneo; mediante una
desestabilización del hidrosol, o gelificación, la viscosidad aumenta gradualmente dando lugar a un material
rígido, poroso, que se trata térmicamente para eliminar el agua y dar lugar a la estructura definitiva.

En el segundo método todos los constituyentes o parte de ellos se introducen como compuestos
metalorgánicos, generalmente alcóxidos. Tras una hidrólisis se obtiene un sol homogéneo, el cual sufre una
policondensación hidrolítica generando un gel no cristalino, que mediante los respectivos tratamientos
térmicos da lugar al material definitivo.

Las ventajas del procedimiento Sol−Gel son:

− Control de la pureza de los reactivos, del grado de homogeneidad de la mezcla de precursores, y de la

microestructura (uniformidad y distribución de tamaños de partículas).

− La posibilidad de fabricación en formas útiles no tradicionales (fibras, películas delgadas, burbujas,

elementos ópticos, etc.) con propiedades muy controladas.

− Preparación a temperaturas bajas de materiales muy puros, con alto grado de homogeneidad, que no
siempre pueden conseguirse por los métodos tradicionales.

Conforme se realiza la hidrólisis y la polimerización, se van formando partículas coloidales o micelas con un
diámetro aproximado de 10 nm.

Los compuestos moleculares que se forman como resultado de la copolimerización de los precursores
orgánicos e inorgánicos llegan a tener propiedades físicas y químicas inusuales. Estos compuestos
copolimerizados forman estructuras sólidas estables con las áreas especificas muy grandes a bajas
temperaturas de reacción.

Debido a la estructura microporosa de las matrices obtenidas por el método Sol−Gel se hace posible contener
en su interior distintos tipos de moléculas las cuales van desde enzimas, proteínas, hasta fármacos y
anticuerpos monoclonales, etc.

En el caso de los fármacos, estos para producir sus efectos característicos, deben estar presentes en
concentraciones apropiadas en el sitio de acción, si bien las concentraciones alcanzadas son una función de la
cantidad de la droga administrada, también dependen del grado y velocidad de su absorción, distribución,
fijación o localización en tejidos, biotransformación, biodisponibilidad y excreción. Además de los factores
fisicoquímicos que afectan el transporte a través de las membrana, diversas variables influyen sobre la
absorción de los fármacos, entre ellas se encuentran la solubilidad del agente, las condiciones locales en el
sitio de absorción, la concentración, la circulación hasta el sitio de absorción, y el área de la superficie
absorbente a la que es expuesto el fármaco (la superficie absorbente esta determinada principalmente por la
vía de administración). Cada uno de estos factores en forma separada o en conjunto pueden ejercer efectos
profundos sobre la eficacia y la toxicidad de un fármaco. Todos los medicamentos necesitan de un proceso de
absorción, salvo aquellos aplicados directamente al torrente sanguíneo a través de la vía endovenosa; en este
proceso de absorción, la dosis suministrada del fármaco atraviesa los tejidos por diferentes mecanismos hasta

3
llegar al plasma, donde se distribuye para alcanzar el receptor y ejercer su función. Una vez que el fármaco
llega al torrente sanguíneo empieza el proceso de distribución, en el cual el fármaco libre o combinado con
las proteínas plasmáticas, es trasladado a los órganos de depuración y de metabolización, al mismo tiempo que
a todos los tejidos dentro de los cuales se encuentran aquellos tejidos que poseen el receptor. A menudo es
posible elegir la vía de administración de un agente terapéutico; en consecuencia, el conocimiento de las
ventajas y desventajas de las diferentes vías es de capital importancia.

Los fármacos pueden acumularse en los tejidos en concentraciones más elevadas que lo esperado en función
del equilibrio de difusión como resultado de gradientes de pH, fijación a constituyentes intracelulares o
partición en lípidos. Los fármacos que se han acumulado en un tejido dado pueden actuar como reservorio
prolongando la acción del agente en ese mismo tejido o en un sitio distante al cual llega mediante la
circulación. Así, un compuesto de acción corta debido a su rápida distribución en sitios donde no ejerce una
acción farmacológica puede transformarse en un agente de acción prolongada cuando estos depósitos se
ocupan y la terminación de la acción del fármaco se vuelve dependiente de la biotransformación y excreción.

La absorción describe la velocidad a la cual un fármaco abandona el sitio de administración y la medida en

que lo hace. Sin embargo, la investigación de nuevas formas de dosificación esta interesada principalmente en
un parámetro designado biodisponibilidad más que en la absorción. Este término indica el grado en que un
fármaco alcanza su sitio de acción o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a su sitio de acción . Por
ejemplo, un fármaco que es absorbido en el estomago y el intestino debe pasar primero a través del hígado
antes de llegar a la circulación sistémica. Si el compuesto es metabolizado en el hígado o excretado en la bilis,
parte del agente activo será inactivado o desviado antes de alcanzar la circulación general y ser distribuido a
sus sitios de acción. Si la capacidad metabólica o excretora del hígado para el agente en cuestión es grande, la
biodisponibilidad de la sustancia (efecto de primer paso) disminuirá. Esta reducción en la biodisponibilidad es
una función del sitio anatómico en el cual se produce la absorción; también otros factores (fisiológicos y
patológicos) pueden afectar la biodisponibilidad. La elección de la vía de administración del fármaco debe
estar basada en estas cuestiones.

Para que un fármaco produzca un efecto farmacológico, tiene que llegar al lugar de acción (células blanco).
Las vías de administración son fundamentales para que puedan llegar a dicho sitio, de tal modo que existe una
relación estrecha entre la forma farmacéutica y la vía de administración. El fármaco llega a su lugar de
acción gracias a las características del principio activo y a las características de la forma farmacéutica que se
usa para administrarlo. El objetivo de las formas farmacéuticas es conseguir el máximo de
biodisponibilidad en las células u órganos blanco; la modificación de las formas farmacéuticas garantizan
que algunos fármacos que se adhieren a ciertos productos y pierden su función se mantengan estables ante
circunstancias desfavorables.

Un alto porcentaje de drogas actúan por interacciones con macromoléculas (proteínas, ácidos nucleicos,
polisacáridos, etcétera.) llamadas receptores. Tales interacciones alteran ya sea la estructura molecular
tridimensional, o bien, la entorno del receptor, lo cual desencadena cambios bioquímicos que provocan
cambios fisiológicos. A estos cambios se les denomina actividad farmacológica.

La afinidad de la droga por el receptor se expresa en una unión química que puede ser un enlace interatómico
o intermolecular. Las primeras uniones son covalentes o iónicas, en tanto que las segundas, pueden ser
puentes de Hidrógeno, uniones de atracción dipolar o fuerzas de Van der Waals. Las uniones interatómicas
son fuertes, sobre todo las covalentes, lo cual provoca una prolongación del efecto farmacológico, en tanto
que las uniones intermoleculares son débiles, lo cual deriva en una acción fugaz del fármaco.

La actividad farmacológica o potencia de una droga, depende de su concentración en el sitio del receptor, lo
cual en parte depende de la dosis del fármaco. Al graficar la actividad farmacológica con respecto al logaritmo
de la dosis, se obtiene una curva sigmoide, razón por la cual una pequeña variación en la absorción de un
mismo fármaco, presentado por dos marcas diferentes, da como resultado una variación significativa de la

4
respuesta farmacológica.

La actividad farmacológica o también denominada acción terapéutica, así como los efectos tóxicos de la
mayoría de los medicamentos, se relaciona mejor con la concentración de la droga en el tejido donde se ubica
el receptor que con la dosis administrada.

Así, se puede observar que la concentración de la droga en el receptor es proporcional a la concentración

que alcanza en el tejido donde se ubica el receptor y, a la vez, es proporcional a la concentración en el
plasma sanguíneo. Tanto en el tejido como en el plasma, la droga se encuentra en un equilibrio dinámico entre
droga libre o combinada a las proteínas. Todos estos procesos, reversibles o no reversibles, se realizan con
velocidades de reacción de primer orden, las cuales dependen en forma directa de la concentración del
fármaco en un determinado sitio.

El cerebro y los nervios están formados por una gran cantidad de células nerviosas, que se comunican entre sí
a través de impulsos eléctricos. Estos impulsos deben ser regulados cuidadosamente por el cerebro y los
nervios para un correcto funcionamiento. Cuando los impulsos eléctricos se producen de forma anormalmente
rápida y repetitiva, el cerebro se ve sobre estimulado y su funcionamiento se altera.

Las enfermedades neurológicas se producen por una deficiencia ya sea en la síntesis o en el mecanismo de
acción de los neurotransmisores encargados de regular la comunicación celular necesarias para un buen
funcionamiento cerebral y por lo tanto orgánico. Por otro lado, las enfermedades neurodegenerativas se
caracterizan, neuropatológicamente, por la perdida selectiva y simétrica de las neuronas motoras, sensoriales o
de los sistemas cognitivos, con manifestación crónica y progresiva, y presentan un cuadro clínico variado que
va desde la pérdida de funciones motrices hasta la pérdida total de las funciones cognitivas y demencia grave.

Dentro de las enfermedades más comunes que ocurren en el sistema nervioso central y periférico están la
Epilepsia, la Esquizofrenia y el Parkinson entre otras no menos importantes como el Alzheimer, la Discinesia
Tardía, la Esclerosis Lateral Amiotrofica, etc.

La Epilepsia se puede definir como un grupo de desordenes caracterizados por cronicidad, recurrencia y
cambios paroxísticos de la función neurológica, causados por anormalidad en la actividad eléctrica del
cerebro, posiblemente por una descarga repentina, excesiva y desordenada de las neuronas cerebrales. Una
crisis epiléptica es el resultado de una descarga neuronal cortical excesiva, que puede ser focal, generalizada
o generalizarse secundariamente, y que es seguida de manifestaciones clínicas, produciendo un trastorno
autolimitado de la conciencia, comportamiento, emoción o cualquier función cortical, dependiendo de la
localización y características de las descargas. Un estudio de electroencefalografía es la prueba de elección
para demostrar el carácter epiléptico de un paroxismo epiléptico y es insustituible para definir muchos
síndromes epilépticos. Un EEG convencional suele mostrar alteraciones epileptiformes en la mitad de los
epilépticos. Los estudios de EEG de siesta con privación parcial de sueño son útiles para discriminar actividad
epileptiforme no visible en el EEG convencional.

El tratamiento antiepiléptico puede mejorar la evolución natural de la enfermedad, por lo que es importante
instaurar un tratamiento eficaz y asegurar su cumplimiento. El objetivo principal del tratamiento debe ser
tanto la eliminación de la causa como la supresión de la expresión de las crisis tomándose en cuenta las
posibles consecuencias que pueden aparecer en relación con el trastorno neurológico subyacente o la
presencia de una incapacidad crónica.

La distribución de fármacos en el Sistema Nervioso Central (SNC) a partir del torrente circulatorio es
característico ya que la entrada de sustancias al líquido cefalorraquídeo y al espacio extracelular del SNC es
restringida. Esta restricción es similar a la existente en el epitelio gastrointestinal. Las células del endotelio de
los capilares cerebrales difieren de los presentes en la mayoría de los tejidos por la ausencia de poros
intercelulares y de vesículas picnocitóticas. Predominan las uniones estrechas y en consecuencia el flujo

5
acuoso esta reducido de manera pronunciada. Ésta no es una condición particular de los capilares del SNC. Es
posible que la distribución particular de las células gliales pericapilares también contribuyan a la difusión
lenta de los ácidos orgánicos y las bases en el SNC. Las moléculas de los fármacos probablemente deben
atravesar no sólo las células endoteliales sino también las membranas de las células perivasculares antes de
alcanzar las neuronas u otras células blanco del SNC. El flujo sanguíneo cerebral es la única limitación de la
permeabilidad del SNC para los fármacos con elevada liposolubilidad. Al aumentar la polaridad, la velocidad
de difusión de los fármacos en el SNC es proporcional a la liposolubilidad de las especies no ionizadas. Los
agentes altamente ionizados en general no son capaces de penetrar el SNC desde la circulación.

Se consideran tres mecanismos por los que se puede producir una descarga epiléptica: disminución de los
mecanismos inhibidores gabaérgicos, aumento de los mecanismos excitadores mediados por ácido
aspártico y glutámico y, finalmente, una alteración de la conducción transmembrana de los iones sodio y
calcio. Los fármacos antiepilépticos deberían actuar sobre los mecanismos descritos. A pesar de que el
mecanismo de acción íntimo de los fármacos antiepilépticos (FAE) se desconoce en la mayoría de los casos,
en base a datos clínicos y de experimentación se pueden distinguir varios grupos:

• Aquéllos con capacidad de bloquear las descargas repetitivas mantenidas de alta frecuencia, mediante la
inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje, tales como fenitoína y carbamacepina. Estas
drogas serían activas en las crisis tónico−clónicas generalizadas y en algunas formas de crisis parciales.
• Aquéllos con capacidad de bloquear las descargas repetitivas de alta frecuencia y aumentar la transmisión
sináptica gabaérgica, como son las benzodiacepinas, fenobarbital y ácido valproico, actuando los dos
primeros directamente sobre el receptor de GABA . Serían activos sobre las crisis mioclónicas. Los que
bloquean la corriente de calcio por los canales T, como es el caso de la etosuximida, que serían efectivos
en las crisis de ausencia.
• Otros mecanismos de acción de los FAE son el bloqueo de los mecanismos excitatorios (receptores
NMDA/AMPA para glutamato y aspartato), como la lamotrigina, o el aumento del tono gabaérgico
mediante la inactivación irreversible del enzima que metaboliza el GABA, la GABA−transaminasa, como
es el caso de la vigabatrina.

En los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos que se han ido incorporando progresivamente al
tratamiento de la epilepsia. Entre los más utilizados en la actualidad se encuentran la vigabatrina, la
lamotrigina, la gabapentina, el topiramato y la tiagabina. Su utilización como tratamiento adicional,
asociado a los antiepilépticos convencionales, ya ha sido instaurada y numerosos estudios recientes están
demostrando la eficacia de algunos de ellos como monoterapia; estos datos permitirían plantear la posibilidad
de usarlos en un futuro próximo como agentes de primera línea. Aunque existen diferencias entre este grupo
de fármacos respecto a su uso en los tipos de epilepsia menos frecuentes, todos ellos pueden ser utilizados con
una eficacia similar en el tratamiento de los pacientes con crisis parciales, con o sin crisis tónico−clónicas
secundariamente generalizadas, que no han respondido a fármacos convencionales tales como la
carbamacepina o el ácido valproico. Del mismo modo que ocurre con los antiepilépticos clásicos, para
optimizar la eficacia y seguridad de los nuevos fármacos, es necesario ajustarse a las dosis recomendadas y
monitorizar cuidadosamente la aparición de efectos adversos. Las formas de administración con liberación
retardada han tomado relevancia con el fin de mejorar la actividad terapéutica de cualquier entidad
farmacológica.

En este trabajo se utilizara Valium y Epamin para el tratamiento del estado epiléptico.

Epamin (Fenitoína sódica) está indicada para el control de ataques generalizados tonicoclónicos y parciales
(psicomotor, lóbulo temporal) y para la prevención y tratamiento de ataques ocurridos durante o posteriores a
cirugía neurológica. Es una droga anticonvulsivante, relacionada a los barbitúricos en estructura química, pero
tiene cinco elementos en su anillo. El nombre químico es 5, 5−difenil− 2, 4−imidazolidinedione, teniendo la
siguiente formula estructural:

6
El sitio primario de acción es la corteza motora en donde se inhibe la dispersión de la actividad epiléptica.
Posiblemente al promover la salida de Sodio de las neuronas, la Fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra
la hiperexitabilidad causada por estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente
de membrana hacia el Sodio. Este incluye la reducción de la potenciación postetánica en la sinapsis. La
Fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tallo cerebral, responsables de la fase tónica de los
ataques tonicoclónico (gran mal).

La fenitoína (PHT) es un fármaco muy liposoluble, de tal forma que sus concentraciones cerebrales son 3 a 5
veces superiores a las plasmáticas, lo que explica la relativa rapidez con la que se produce la respuesta
terapéutica. Las concentraciones de PHT en SNC se mantienen después de varias horas, lo que justifica la
prolongación de su efecto anticonvulsivante durante muchas horas, pero también la necesidad de controlar sus
niveles plasmáticos durante los primeros días del tratamiento, para prevenir la toxicidad del fármaco.

Debido a su insolubilidad, la PHT se comercializa mezclada con etanol y con propilenglicol, siendo esta
última sustancia la responsable de casi todos los efectos secundarios que se producen tras la inyección
intravenosa del fármaco (quemazón local, dolor local, hipotensión y arritmias). La mala solubilidad de la PHT
es también la responsable de su cristalización cuando se administra por vía intramuscular, con una absorción
irregular y lenta, a lo largo de varios días, y la producción de zonas hemorrágicas, abscesos estériles y
necrosis muscular en el lugar de la inyección. En recién nacidos y en niños menores de 3 meses la absorción
de la PHT por vía oral es lenta e incompleta, siendo la vía intravenosa la única forma de administrar
correctamente el fármaco, con lo que se limita su utilización en estas edades. A diferencia del Fenobarbital
(PB), la PHT no deprime el sensorio y afecta menos la frecuencia respiratoria. De hecho, en el estudio
aleatorizado doble−ciego de Treiman y col. la administración intravenosa de PHT induce hipoventilación en
9,9%, hipotensión arterial en 27% y trastornos del ritmo cardíaco en 6,9% de casos.

Para evitar o minimizar los efectos adversos de la PHT se recomienda inyectarla en venas gruesas, evitando
venas delgadas de la mano, muñeca o pié. El contenido de la ampolla de disolvente (propilenglicol + etanol +
agua bidestilada) debe intruducirse en el vial de PHT y agitar, pudiendo tardar 10 minutos para que se
concluya la disolución, tiempo que puede acortarse calentando el vial con la mano o con agua tibia. La
solución final es estable porque tiene un pH de 12, no debiendo exponerse al aire, porque absorbe CO2 y se
acidifica, acelerando la precipitación de la sal, que se verá como una película blanca en la superficie del
líquido. El vial ya disuelto debe utilizarse lo antes posible, aunque puede conservarse 2 horas en condiciones
de asepsia y a temperatura de 15−30 grados. Antes de administrar la PHT por vía intravenosa, debe diluirse
con suero fisiológico (concentración de 1 a 10 mg de PHT por cada ml de suero fisiológico), no debiendo
utilizarse suero glucosado ni glucosalino, porque la disminución de la concentración de sodio favorece la
precipitación en menos de 30 minutos.

Antes de administrar la PHT se debe lavar la vena con suero fisiológico, no administrando nunca otros
fármacos simultáneamente ni en el mismo gotero ni en la misma vía. La velocidad de inyección de la PHT
debe ser muy lenta, para evitar flebitis, hipotensión arterial y arritmia, recomendándose una velocidad de
inyección inferior a 50 mg/min en el adulto y en el niño y de 1 a 3 mg(kg/min en el recién nacido. Esta
velocidad de inyeccción debe reducirse más todavía en ancianos y cuando se utilizan venas de pequeño
calibre. Siempre que sea posible debe utilizarse una bomba de infusión, para asegurar la regularidad de la
administración, si es posible con un filtro para evitar la entrada de precipitados en el caso de que se formen.
Finalizada la administración de PHT, lavar la vena de nuevo con suero fisiológico.

Durante la administración de PHT intravenoso debe monitorizarse la frecuencia cardíaca, la frecuencia

respiratoria y la presión arterial. Si aparecen hipotensión o arritmias, debe reducirse o interrumpirse la
administración de PHT, así como si se produce una extravasación del fármaco.

Valium (Diazepam) El principio activo de Valium (Diazepam) pertenece al grupo de los tranquilizantes
benzodiazepínicos, sustancias que tienen propiedades ansiolíticas y antineuróticas, psicosedativas y

7
antiagresivas, sedantes, miorrelajantes (del músculo estriado y uterino), anticonvulsivantes y
potencializadoras de hipnóticos, anestésicos y analgésicos. Se sabe actualmente que estos efectos se basan en
un refuerzo de la acción del ácido gama−aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor, en el
cerebro. La farmacocinética de absorción intravenosa es completa, aunque no siempre más rápida que con la
administración oral. En cuanto a la distribución, Diazepam y sus metabolitos se ligan en una fuerte proporción
a las proteínas plasmáticas (Diazepam: 98%), pasan tanto la barrera hematoencefálica como la placentaria y se
hallan igualmente en la leche materna donde alcanzan la décima parte de la concentración plasmática materna.
El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0.8−1.0 L/kg. La vida media de distribución es de
hasta 3 horas. El Diazepam es principalmente metabolizado en metabolitos farmacológicamente activos, tales
como el N−desmetil−diazepam, temazepam y oxazepam. La curva de eliminación después de la
administración I.V. es bifásica: comprende una fase de distribución inicial rápida y extensa seguida de otra de
eliminación terminal prolongada (vida media de hasta 48 horas). La vida media de eliminación del metabolito
activo N−desmetil diazepam es de hasta 100 horas. Diazepam y sus metabolitos se excretan en su mayor
parte con la orina, principalmente bajo sus formas conjugadas. El clearance de diazepam es de 20−30
ml/minuto. La vida media de eliminación puede ser prolongada en los recién nacidos, en los ancianos y en los
pacientes con afección hepática. Se ha observado que en la insuficiencia renal, la vida media del Diazepam no
se modifica.

este es un fármaco (perteneciente a las benzodiacepinas) con capacidad para bloquear las descargas repetitivas
de alta frecuencia y aumentar la transmisión sináptica gabaérgica.

El diacepam (DZP) penetra rápidamente en el SNC, y alcanza concentraciones altas en menos de 1 minuto,
pero pasa muy pronto a los compartimentos grasos periféricos, por lo que su acción no suele prolongarse más
de 20−30 minutos, con el riesgo consiguiente de recidivas (Tabla 1). El DZP se absorbe también con mucha
rapidez cuando se administra por vía rectal en forma de solución, pero no como supositorio. Esta rápida
absorción del DZP por vía rectal se está aprovechando especialmente para el tratamiento de las convulsiones
agudas allí donde se producen, lo que ha reducido considerablemente la frecuencia de status convulsivos, el
número de ingresos hospitalarios y simultáneamente el gasto (4, 13, 14, 15). Al igual que la fenitoína, el
diacepam es insoluble en agua, por lo que también se utiliza como disolvente el propilenglicol, de modo que
tiene los mismos riesgos de reacciones locales y de hipotensión arterial. Además, el DZP puede deprimir el
nivel de conciencia y el centro respiratorio, especialmente cuando se administra simultáneamente con
barbitúricos (Tabla 3). En pacientes con síndrome de Lennox−Gastaut, el DZP por vía intravenosa puede
inducir un status tónico. En el estudio randimizado doble−ciego de Treiman y col (10) la administración
simultánea de DZP + PHT induce hipoventilación en 16,8%, hipotensión arterial en 31,6% y trastornos del
ritmo cardíaco en 2,1% de pacientes, frente a 9,9%, 27% y 6,9%, respectivamente, en los que fueron tratados
exclusivamente con PHT intravenosa.

Al administrar PHT se intenta yugular una convulsión aguda alcanzando niveles plasmáticos terapéuticos,
entre 10 y 20 g/ml, lo que suele conseguirse con una dosis inicial de 15−20 mg/kg en recién nacidos, de
18−20 mg/kg en niños y de 15−18 mg/kg en adultos. La dosis de mantenimiento debe instaurarse a las 12
horas de la dosis inicial, siendo su cuantía de 3−4 mg/kg/día en recién nacidos, de 8−10 mg/kg/día en niños y
de 5 mg/kg/día en adultos, repartidos en una o dos dosis diarias.

Las benzodiazepinas son una familia de compuestos orgánicos (Fig. 1A) caracterizados por poseer en común
una estructura cerrada formada por un anillo de seis átomos de carbono, llamada anillo bencénico (A), y otra
estructura también cerrada en anillo, denominada heterociclo porque está constituida por átomos de carbono
intercalados con otros, en este caso de nitrógeno (B). La estructura básica de las benzodiazepinas se encuentra
en compuestos que poseen muy distintas actividades biológicas, que van desde la inhibición de la agregación
plaquetaria (proceso vinculado a la coagulación de la sangre y cuyo control es importante en la prevención de
enfermedades cardiovasculares) hasta el bloqueo de la acción de proteínas que participan en la replicación del
virus HIV (Fig. 1B).

8
Fig. 1 En A) se muestra el esqueleto básico de todas las benzodiazepinas y en B) tres benzodiazepinas con
actividades biológicas muy distintas.

De modo general, el efecto calmante y ansiolítico que producen las benzodiacepinas es producto de los
efectos sinápticos inhibidores del GABA sobre las neuronas de ciertas partes del cerebro. Los lugares dónde
estos receptores se encuentran en mayor cuantía, son las partes del cerebro encargadas de regular la conducta
emotiva, en concreto en la estructura cerebral del sistema límbico, y dentro de ésta, principalmente en la
amígdala (fig.2).

Fig. 2 El sistema Límbico (en azul) es la estructura cerebral donde mayor

número de receptores benzodiacepínicos se concentran.

Las benzodiacepinas se unen a los receptores específicos que tienen un efecto directo sobre los receptores de
GABA y actúan como moduladores de la respuesta provocada del GABA. Cuando la benzodiacepina se une al
receptor, no puede abrir los canales de Cl−, pero facilita la afinidad del GABAA por su receptor y provocando
una mayor apertura de canales de Cl−.

9
• Materiales y Métodos

Actividades:

• Síntesis de las matrices mediante el proceso de Sol−Gel

• Caracterización de las matrices
• Pruebas in vivo de las matrices
• Determinación de dosis terapéutica
• Pruebas de estabilidad del medicamento libre
• Pruebas de estabilidad del medicamento inmovilizado en las matrices
• Determinación de la difusión del medicamento a través de las matrices Sol−Gel
• Evaluación farmacológica en animales de laboratorio

8.1 Distribución del medicamento en el sitio de acción

8.2 Determinación de la interacción del medicamento con los neuroreceptores

• Evaluación farmacológica en pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión.

Síntesis de las matrices mediante el proceso de Sol−Gel

• Proceso acuoso para encapsular moléculas biológicas a pH neutro y temperatura controlada sin
generación de alcohol, utilizando como precursor silicato de sodio. Este proceso se realiza en dos
etapas: primero, preparación del silicato a pH bajo seguido por una gelación a pH neutro con un
amortiguador conteniendo el fármaco.

• Proceso vía alcóxidos mediante la preparación por hidrólisis y condensación de un ortosilicato

(tetra−metil− orto− silicato, TMOS, o tetra−etil−orto−silicato, TEOS). Primero, el alcóxido es
parcialmente hidrolizado en un medio neutro por la adición de cantidades controladas de agua. A
continuación el fármaco es introducido en un amortiguador conveniente para facilitar la gelación.

Caracterización de las matrices

Determinación de la porosidad y tamaño de poro de las matrices, además del área superficial de anclaje para
el fármaco mediante Autosorb−3B y microscopia de

Pruebas in vivo de las matrices

Implante de los materiales obtenidos en animales de laboratorio con la finalidad de determinar si estos son
aceptados por el organismo. Dicho implante se realizara preferentemente en el tejido de interés.

Determinación de dosis terapéutica

Los medicamentos seleccionados para la realización de este estudio son:

• EPAMIN
Laboratorio: Parke−Davis

Ampolla 2 ml (solución lista para usar) contienen: Fenitoína sódica 100 mg.

• VALIUM
Laboratorio: Roche

10
Ampollas 2 ml: Diazepam 10 mg.

debido a que son los únicos dos fármacos disponibles para administración intravenosa (excipiente: agua para
inyectables) lo cual no interfiere en los métodos de síntesis de las matrices Sol−Gel.

Las dosis utilizadas son:

• Epamin: 5−7 mg/Kg vía i.v.

• Valium: 0.005−0.02 mg/Kg vía i.v.

Epamin

Pruebas de estabilidad del medicamento libre

Se realizara un análisis termogravimétrico para determinar las propiedades físicas y químicas del
medicamento en función de la temperatura a través del tiempo.

Pruebas de estabilidad del medicamento inmovilizado en las matrices

Evaluación farmacológica

Para el estudio de las enfermedades neurodegenerativas ha sido necesaria la utilización de modelos capaces de
simular las condiciones bioquímicas, histopatológicas y conductuales con el fin de entender los mecanismos
celulares relacionados con la muerte neuronal en los pacientes que padecen alguna enfermedad
neurodegenerativa. Estos modelos deben ser altamente reproducibles y de fácil manejo.

Modelos Neurodegenerativos Farmacológicos: en estos modelos se emplean sustancias químicas que al ser
administradas a los animales de experimentación producen alteraciones celulares que conducen a la muerte de
grupos neuronales específicos en un periodo de tiempo relativamente corto, reproduciéndose distintos tipos de
enfermedades neurodegenerativas.

Una vez que se cuenta con el modelo animal se hace necesaria la evaluación farmacológica con la finalidad de
identificar posibles reacciones farmacológicas adversas.

BIBLIOGRAFÍA

1.− Goodman, L. S.; Gilman, A. Eds.: The pharmacological basis of therapeutics. 6th Ed., New York, Mac
Milan, 1980.

2.− Gardner Thorpe, C.; Janz, D.; Meinardi, H.; Pippenger, C. B. Eds.: Antiepileptic drug monitoring.
England Pitman Medical Publishing Co. Ltd., 1977.

3.− Levine, R. R.: Pharmacology: Drug Actions and Reactions, 2nd Ed., Boston Little Brown, 1978.

4.−Melmon, M. L.; Morelli, H. F. Eds.: Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutics. 2nd De.,
New York, Mac Millan, 1978.

5.− Niazi, S.: Textbook of biopharmaceutics and clinical pharmacokinetics. New York, Appleton−Century
Croft, 1979.

6.− Richens, A.; Marks, V. Eds.: Therapeutic drug monitoring. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1981.

11
7.− Wagner, J. G.; Nelson, E.: Per cent absorbed time plots derived from blood levels and/or urinary excretion
data. J. Pharm. Sci. 52: 40, 1963.

8.− Koch−Weser, J.: Biovailability of drugs. First part. N. Engl. J. Med. 291: 503, 1974.

9.− Koch−Weser, J.: Biovailability of drugs. Second part. N. Engl. J. Med. 291: 503, 1974.

10.− Koch−Weser, J.: The serum level approach to individualization of drug dosage. Europ. J. Clin.
Pharmacol. 9: 1−8, 1975.

11.− Greenblat, D. J.; Koch−Weser, J.: Clinical pharmacokinetics. First part. N. Engl. J. Med. 293: 964, 1975.

12.− Greenblat, D. J.; Koch−Weser, J.: Clinical pharmacokinetics. Second part. N. Engl. J. Med. 293: 964,
1975.

13.− Gibaldi, M.; Levy, G.: Pharcokinetics in clinical practice 1. Concepts. JAMA 235 (17), 1864 − 1867,
1976.

14.− Gibaldi, M.; Levy, G.: Pharcokinetics in clinical practice 2. Applications. JAMA 235 (18), 1987 − 1992,
1976.

15.− Reindenberg, M. M.: The bindiness of drugs to plasma proteins with poor renal function. Clin.
Pharmacokin 1:121, 1976.

16.− Arancibia, A.; Ruiz, I: Algunos conceptos de farmacocinética de utilidad en la práctica médica. Rev.
Méd. Chile 106: 210 − 216, 1978.

17.− Marks, V.: Clinical monitoring of therapeutic drugs. Annals of Clinical Biochemistry, 16: 370 − 379,
1979.

18.− Anticonvulsant combination therapy: rational concepts versus real effectiveness. Bauer J. Fortschr
Neurol Psychiatr 1998 Sep;66(9):414−26.

19.−Consequences of epilepsy: why do we treat seizures? Jones MW. Can J Neurol Sci 1998
Nov;25(4):S24−6

• Monotherapy or polytherapy for epilepsy? Guberman A. Can J Neurol Sci 1998 Nov;25(4):S3−8
• Tiagabine: a novel antiepileptic drug. Luer MS, Rhoney DH. Ann Pharmacother 1998 Nov;32(11):1173−80

• Seizure outcome after epilepsy surgery in children and adolescents. Wyllie E, Comair YG, Kotagal P,
Bulacio J, Bingaman W, Ruggieri P. Ann Neurol 1998 Nov;44(5):740−8
• Epilepsy emergencies: the first seizure and status epilepticus. Willmore LJ. Neurology 1998 Nov;51(5
Suppl 4):S34−8
• Reflections on the treatment of seizures in the elderly population. Rowan AJ. Neurology 1998 Nov;51(5
Suppl 4):S28−33
• Medical management of epilepsy in adults. Mattson RH. Neurology 1998 Nov;51(5 Suppl 4):S15−20
• Treatment of seizures and epilepsy in children and adolescents. Pellock JM. Neurology 1998 Nov;51(5
Suppl 4):S8−14
• Pharmacokinetics of antiepileptic drugs. Browne TR. Neurology 1998 Nov;51(5 Suppl 4):S2−7
• A double−blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures. International
Gabapentin Monotherapy Study Group 945−77. Chadwick DW, Anhut H, Greiner MJ, Alexander J,
Murray GH, Garofalo EA, Pierce MW. Neurology 1998 Nov;51(5):1282−8

12
• Treating repetitive seizures with a rectal diazepam formulation: a randomized study. The North American
Diastat Study Group. Cereghino JJ, Mitchell WG, Murphy J, Kriel RL, Rosenfeld WE, Trevathan E.
Neurology 1998 Nov;51(5):1274−82
• Adjunctive therapy in epilepsy with new antiepileptic drugs: is it of any value? Selai CE, Trimble MR.
Seizure 1998 Oct;7(5):417−8
• John Hall and his epileptic patients−−epilepsy management in early 17th century England. Betts T, Betts H.
Seizure 1998 Oct;7(5):411−4
• The outcome of prescribing novel anticonvulsants in an outpatient setting: factors affecting response to
medication. Thijs RD, Kerr MP. Seizure 1998 Oct;7(5):379−83
• Effects of gabapentin on cognition and quality of life in patients with epilepsy. Mortimore C, Trimble M,
Emmers E. Seizure 1998 Oct;7(5):359−64
• Surgical treatment of epilepsy in children. Wyllie E. Pediatr Neurol 1998 Sep;19(3):179−88
• Quantifying the costs of serious adverse drug reactions to antiepileptic drugs. Schlienger RG, Oh PI,
Knowles SR, Shear NH. Epilepsia 1998;39 Suppl 7:S27−32
• Lamotrigine−induced severe cutaneous adverse reactions. Schlienger RG, Shapiro LE, Shear NH. Epilepsia
1998;39 Suppl 7:S22−6
• Mechanisms of idiosyncratic hypersensitivity reactions to antiepileptic drugs. Leeder JS. Epilepsia 1998;39
Suppl 7:S8−16
• Seizure management in pediatric patients for the nineties. Wolf SM, Ochoa JG, Conway EE Jr. Pediatr Ann
1998 Oct;27(10):653−64
• An audit of paediatric epilepsy care. Webb DW, Coleman H, Fielder A, Kennedy CR. Arch Dis Child 1998
Aug;79(2):145−8
• Additional modalities for treating acute seizures in children: overview. Bebin EM. J Child Neurol 1998
Oct;13 Suppl 1:S23−6; discussion S30−2

• Clinical experience with fosphenytoin in adults: pharmacokinetics, safety, and efficacy. Knapp LE, Kugler
AR. J Child Neurol 1998 Oct;13 Suppl 1:S15−8; discussion S30−2
• Clinical issues in acute childhood seizure management in the emergency department. Terndrup TE. J Child
Neurol 1998 Oct;13 Suppl 1:S7−10; discussion S30−2
• Role of propofol in refractory status epilepticus. Brown LA, Levin GM. Ann Pharmacother 1998
Oct;32(10):1053−9
• Medical management of organophosphate−induced seizures. Lallement G, Dorandeu F, Filliat P, Carpentier
P, Baille V, Blanchet G. J Physiol Paris 1998 Oct−Dec;92(5−6):369−73
•

13