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Neurologie

psychopraxis. neuropraxis 2020 · 23:76–81 Bernhard Ganser · Stefan Leis


https://doi.org/10.1007/s00739-020-00623-x Universitätsklinik für Neurologie, Christian-Doppler-Klinik, Paracelsus Medizinische Privatuniversität,
Online publiziert: 12. Februar 2020 Salzburg, Österreich
© Der/die Autor(en) 2020

Ätiologie und Pathogenese


der Migräne

Einleitung mit einseitigen, komplett reversiblen phase. Klare Übergänge der einzelnen
visuellen, sensorischen oder sonstigen Phasen fehlen meist – im Gegenteil,
Migräne ist eine weltweit sehr häufige Symptomen des Zentralnervensystems, oft sind Symptome überlappend vor-
Erkrankung, etwa 15 % der Bevölkerung die sich allmählich entwickeln und de- handen. Die Einteilung in verschiedene
sind davon betroffen. Lange Zeit wurde nen in der Regel Kopfschmerzen und Phasen ist auch weniger von klinischer
die Beeinträchtigung der Patienten mit damit verbundene Migränesymptome Bedeutung als vielmehr eine Möglich-
Migräneleiden unterschätzt. In den Erhe- folgen. keit, die pathophysiologischen Abläufe
bungen der Global-Burden-of-Disease- Während man annimmt, dass Mi- einer Migräneattacke nachzuvollziehen.
Studie zeigte sich die enorme Prävalenz gräne auf Basis einer polygenetischen
der Kopfschmerzerkrankungen im All- Disposition auftritt, stellt die sog. he- Die Prodromalphase
gemeinen und die außerordentliche Be- miplegische Migräne eine seltene Son-
lastung durch Migräne im Besonderen. derform dar. Hierbei handelt es sich Bereits Stunden vor Kopfschmerzbe-
So war Migräne im GBD-Bericht 2016 um eine monogenetische Migräneer- ginn konnten Veränderungen der Ak-
nicht nur die sechsthäufigste Erkrankung krankung mit dominantem Erbgang, tivität und Konnektivität des Hypotha-
überhaupt, sondern weltweit sogar auf welche mit einer ausgeprägten motori- lamus mittels funktioneller Bildgebung
Platz 2, wenn man speziell die gesund- schen Aurasymptomatik in Form von (PET, fMRI) gezeigt werden. So konnte
heitlichen Einschränkungen durch die Lähmungen assoziiert ist. Eine hemi- ebendort eine erhöhte Aktivität bei ni-
Migräne (sog. YLD, „global years of life plegische Migräne ist häufiger familiär troglycerininduzierten Migräneattacken
lived with disability“) betrachtet. bedingt, sporadische Formen treten al- im PET nachgewiesen werden. Auch
Migräne zählt so wie Spannungs- lerdings ebenfalls auf. Bislang konnten Symptome wie Gereiztheit, Heißhunger
kopfschmerzen und die Gruppe der drei Genloci (CACNA1A, ATP1A2, oder Polyurie können sowohl funk-
trigemino-autonomen Kopfschmerzen SCN1A) identifiziert werden. tionell-neuroanatomisch als auch mit
zu den primären Kopfschmerzerkran- bildgebendem Korrelat nachvollzogen
kungen und wird grundsätzlich in eine Phasen einer Migräneattacke werden. Im fMRI gelang die Aufzeich-
Migräne ohne Aura und eine Migräne mit nung von zunehmender Aktivität im
Aura unterteilt. Die Internationale Kopf- Eine Migräneattacke kann grundsätzlich Hypothalamus innerhalb von 24 h vor
schmerzgesellschaft definiert Migräne in in verschiedene Phasen unterteilt wer- der Kopfschmerzphase. In einer weiteren
der neuen 3. Auflage der Internationalen den, wobei nicht jeder Patient alle Pha- fMRI-Studie konnte gezeigt werden, dass
Klassifikation von Kopfschmerzerkran- sen bemerkt oder durchläuft. Prodromi bei Patienten mit chronischer Migräne
kung (ICHD-3) als wiederkehrende können Stunden bis Tage vor der eigent- eine schmerzhafte Stimulation des N. tri-
Kopfschmerzerkrankung, die sich in At- lichen Kopfschmerzphase auftreten und geminus mittels Ammoniak eine stärkere
tacken von 4 bis 72 h Dauer manifestiert variieren stark. So sind Nackenschmer- Aktivierung des Hypothalamus bewirkte
mit typischen Kopfschmerzcharakteris- zen, Gähnen, unspezifische Magen- als in einer gesunden Kontrollgruppe.
tika: einseitige Lokalisation, pulsierender Darm-Beschwerden, Polyurie, Gereizt-
Charakter, mäßige bis starke Intensität,
Verstärkung durch körperliche Routine-
heit, Fatigue, Heißhungerattacken oder
Konzentrationsschwierigkeiten vielen »Migräneattacke
In der Frühphase einer
spielt der
aktivitäten und das begleitende Auftreten Patienten nicht unbekannt, wenn gezielt
von Übelkeit, Erbrechen und/oder Licht- danach gefragt wird. Bei etwa jedem Hypothalamus eine wesentliche
und Lärmüberempfindlichkeit. dritten Patienten kommt es unmittelbar Rolle
Als Aura definiert werden wiederkeh- vor bzw. zu Beginn der Kopfschmerzen
rende, für Minuten anhaltende Attacken zudem zu einer Aurasymptomatik. Die
Kopfschmerzphase selbst ist dann oft Insgesamt wird aktuell dem Hypothala-
Literatur beim Verfasser nochmal gefolgt von einer Postdromal- mus eine wesentliche Rolle, wenn nicht

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sogar die ursächliche Rolle, in der Entste- der familiären hemiplegischen Migräne Meningen und Blutgefäßen als auch nach
hung der Migräneattacke zugesprochen. im Tierversuch gezeigt werden. zentral in die Nuclei des N. trigeminus.
Ein oft bereits sehr früh auftreten- Wesentliche Komponenten der neuroge-
des Symptom, dass häufig falsch inter- Die Kopfschmerzphase und das nen Inflammation sind eine Vasodilata-
pretiert wird, sind Nackenschmerzen, trigeminovaskuläre System tion und Plasmaextravasation, was wie-
die vor den eigentlichen Migränekopf- derum zur Sensibilisierung dieser nozi-
schmerzen auftreten. Während oft nach Das Gehirn selbst ist nicht sensibel in- zeptiven Afferenzen führt.
Pathologien der Halswirbelsäule oder nerviert und somit auch nicht schmerz-
des Bewegungsapparats gesucht wird,
ist eine tatsächliche strukturelle Pa-
empfindlich. Die Meningen sind aber
dicht innerviert von afferenten Fasern »Migräneattacke
Auch außerhalb einer
ist das CGRP
thologie die Ausnahme. Wodurch die des N. trigeminus (bzw. infratentoriell der
Nackenschmerzen tatsächlich entstehen, Nn. cervicales I und II). Man geht davon erhöht
ist nicht abschließend geklärt, mögli- aus, dass der Migränekopfschmerz durch
cherweise handelt es sich hierbei um Aktivierung dieser nozizeptiven trigemi- Eine Schlüsselrolle dabei spielt CGRP.
eine Form des übertragenen Schmerzes. nalen Afferenzen entsteht. Die (retro- Wenngleich auch andere Mechanismen
grade) Ausschüttung von Neuropeptiden und Neuropeptide an diesem Vorgang
Die Auraphase und vasoaktiven Substanzen wie Calcito- beteiligt sind, soll sich im Folgenden auf-
nin Gene-Related Peptide (CGRP), Stick- grund der klinischen Relevanz auf CGRP
Eine Aura berichten etwa ein Drittel der stoffmonoxid (NO), Substanz P (SP) und beschränkt werden. So konnte bereits
Patienten mit Migräne. Sie ist jedoch vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP) früh gezeigt werden, dass CGRP im Jugu-
nicht nur eine für den Patienten be- aus den Axonendigungen von Aδ- und larvenenblut während Migräneattacken
einträchtigende Symptomatik, es findet C-Fasern führt zu einer perivaskulären im Vergleich zu interiktal erhöht ist.
sich auch eine Assoziation mit einem „neurogenen“ Entzündung der menin- Auch außerhalb einer Migräneattacke
persistierenden Foramen ovale, ischämi- gealen Blutgefäße. Bei den Aδ- (dünn findet sich ein erhöhter CGRP-Serum-
schen Schlaganfällen oder psychiatri- myelinisiert) und C-Fasern (nicht myeli- spiegel bei Patienten mit Migräne ver-
schen Erkrankungen. Die Aura selbst nisiert) handelt es sich um pseudounipo- glichen mit einer gesunden Population.
ist definiert als visuelles, somatosen- lare Neurone, deren Zellkörper im Gan- Schließlich lässt sich durch die Infusion
sorisches oder motorisches Symptom, glion trigeminale liegen. Die Axone lau- von CGRP bei Migränepatienten auch
welches der eigentlichen Kopfschmerz- fen von dort sowohl in die Peripherie zu eine Attacke provozieren.
phase vorausgeht, in der Regel nicht
länger als 60 min andauert und vollstän-
dig reversibel ist. Pathophysiologisches
Korrelat dieser Symptome ist eine sog.
„cortical spreading depression“ (CSD). Hier steht eine Anzeige.
Dabei führt eine sich langsam (wenige
Millimeter pro Sekunde) über den Kor-
tex ausbreitende neuronale und gliale K
Depolarisation zur Verminderung neu-
ronaler Aktivität und zu entsprechenden
Symptomen der betroffenen Hirnregi-
on. Das Auftreten im Okzipitallappen
ruft also eine visuelle Aura mit Fortifi-
kationen, Blitzlichtern oder Skotomen
hervor, eine Ausbreitung in der Post-
zentralregion etwa führt zu sensiblen
Symptomen. Wodurch genau die CSD
getriggert wird oder ob gar die CSD
Initiator der Migräneattacke ist, wurde
lange diskutiert und ist bislang nicht
abschließend beantwortet. Klar scheint
jedenfalls, dass genetische Faktoren ei-
ne individuell erhöhte Suszeptibilität
für eine CSD bedingen, indem sie die
Schwelle der Exzitabilität verändern und
eine CSD erleichtern. Dies konnte in
den seltenen monogenetischen Formen

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Zusammenfassung · Abstract

Es sind zwei Isoformen des CGRP psychopraxis. neuropraxis 2020 · 23:76–81 https://doi.org/10.1007/s00739-020-00623-x
bekannt. Das CGRP-β wird hauptsäch- © Der/die Autor(en) 2020
lich im enterischen Nervensystem expri-
miert, während das CGRP-α die über- B. Ganser · S. Leis
wiegende Form im peripheren als auch Ätiologie und Pathogenese der Migräne
im zentralen Nervensystem darstellt. Bei
genauer Betrachtung der Rolle des tri- Zusammenfassung
geminovaskulären Systems ist eine klare Migräne ist eine weltweit sehr häufige migräneartigen Kopfschmerzen. Durch
Erkrankung, die zu einer erheblichen besseres Verständnis der Pathophysiologie
Distribution von CGRP in den somato-
Beeinträchtigung der Lebensqualität der Migräne ist es zuletzt gelungen, eine
sensiblen Fasern der Meningen erkenn- Betroffener führen kann. Bereits zu Beginn medikamentöse Prophylaxe zu entwickeln,
bar. Die CGRP-Expression findet in den der Migräneattacke konnte eine Aktivierung die spezifisch in die komplexe Abfolge
nicht myelinisierten C-Fasern statt, wäh- des Hypothalamus gezeigt werden. Ein we- der Migränekaskade eingreift, indem das
rend CGRP-Rezeptoren u. a. an den Aδ- sentlicher Aspekt ist dann die nachfolgende CGRP bzw. sein Rezeptor durch spezifische
Aktivierung des trigeminovaskulären Systems. monoklonale Antikörper blockiert werden.
Fasern zu finden sind. Die Aktivierung
Hier spielt das Neuropeptid Calcitonin Gene-
der Aδ-Fasern verursacht eine Ausbrei- Related Peptide (CGRP) eine tragende Rolle. Schlüsselwörter
tung der Erregung entlang der Axone Durch die Aktivierung nozizeptiver Fasern Kopfschmerz · Trigeminovaskuläres System ·
vom Ganglion trigeminale zum Nucle- kommt es zur Reizweiterleitung nach zentral Calcitonin Gene-Related Peptide · Prophylaxe ·
us spinalis n. trigemini (Projektion der in den Hirnstamm und über periphere und Monoklonale Antikörper
protopathischen Sensibilität). Nach Ver- zentrale Sensibilisierung zu den typischen
schaltung auf das 2. Neuron verläuft die
Aktivierung zum Thalamus.
Etiology and Pathogenesis of Migraine
Das am meisten beeinträchtigende
Symptom, der Migränekopfschmerz, ist Abstract
dann als Folge der bereits abgelaufenen Migraine is a very common headache disorder the typical migraine-type headache. During
Prozesse (verstärkte Aktivierung des Hy- which can cause not only a tremendous loss the last few years, understanding of the
pothalamus → bei manchen Patienten in quality of life but also incapacity to work. pathophysiology of migraine has improved
We already know that the hypothalamus is and has led to the development of migraine-
CSD → Sensibilisierung und Aktivie- specific drugs that specifically intervene in the
involved by activation at a very early stage—if
rung des trigeminovaskulären Systems not at the very beginning. Another crucial complex sequence of the migraine cascade
mit Ausschüttung von CGRP) und durch aspect of a migraine attack is the activation of by blocking CGRP or its receptor with specific
Aktivierung und Sensibilisierung sowohl the trigeminovascular system. In this process, monoclonal antibodies.
peripherer als auch zentraler trigemi- calcitonin gene-related petide (CGRP) plays
a key role by activating nociceptive fibers. Keywords
novaskulärer Neurone zu erklären. Der Headache · Trigeminovascular system ·
The activation of nociceptive fibers leads to
halbseitig pulsierende Kopfschmerzcha- transmission of the stimuli to the brainstem Calcitonin gene-related peptide · Prophylactic
rakter kann zum Teil als Ausdruck der and, by peripheral and central sensitization, to treatment · Monoclonal antibodies
unilateralen peripheren Sensibilisierung
erklärt werden. Der Zusammenschluss
von afferenten Fasern des trigemino-
vaskulären Systems mit Afferenzen von zur Verfügung (Schmelztablette, Nasen- nicht medikamentöser Maßnahmen – so
extrakraniell stellt auch eine plausible spray, subkutane Injektion). Nachdem wird regelmäßiger Ausdauersport und
Erklärung für Schmerzen im Hinter- Triptane aufgrund ihrer über 5-HT1B-Re- Anwendung von Entspannungsverfah-
kopfbereich bzw. im Nacken dar – als zeptoren vermittelten vasokonstriktiven ren (z. B. progressive Muskelrelaxation
ein übertragener Schmerz ähnlich den Wirkung für manche Patientengruppen nach Jacobson) empfohlen. Des Weite-
Head-Zonen. kontraindiziert sind, wurde in den USA ren ist besonders auf die Beratung und
im November 2019 mit dem 5-HT1F- Information hinsichtlich eines zu häu-
Migränetherapie Agonisten Lasmiditan der erste Vertre- figen Schmerzmittelgebrauchs Wert zu
ter einer neuen Substanzklasse (Ditane) legen, um einem Medikamentenüberge-
Grundsätzlich wird bei der Therapie zugelassen. Ein Vertreter einer weiteren brauchskopfschmerz vorzubeugen. Eine
von Migräne unterschieden in Akut- neuen Substanzklasse (Gepante) stellt medikamentöse Prophylaxe wird bei
therapie und Intervallprophylaxe. Bei das im Dezember 2019 in den USA häufigen Migräneattacken (≥3/Monat),
akuten Migräneattacken wird die mög- durch die FDA zugelassene Ubrogepant schwer behandelbaren Attacken oder
lichst frühzeitige Einnahme von NSAR dar. Hierbei handelt es sich um einen prolongierter Aurasymptomatik emp-
empfohlen, sowie bei unzureichender CGRP-Antagonisten. Beide Substan- fohlen. Hierfür sind die β-Blocker Meto-
Wirksamkeit ggf. die Anwendung von zen sind aktuell in Europa noch nicht prolol und Propanolol, der Kalziumant-
Triptanen. Aufgrund der häufig beglei- zugelassen. agonist Flunarizin, das Antikonvulsivum
tenden Übelkeit stehen letztere auch In der Migräneprophylaxe essenziell Topiramat sowie das Antidepressivum
in verschiedenen Applikationsformen istdie Beratung des Patientenhinsichtlich Amitriptylin Mittel der ersten Wahl. Al-

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K
lesamt sind jedoch unspezifisch wirksam manchmal zu Blitzen oder zackenarti-
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und gehen mit teilweise ausgeprägten gen Formationen im Gesichtsfeld. Auf
K unerwünschten Nebenwirkungen ein-
her, die in vielen Fällen zum frühzeitigen
Nachfrage wird von einer ausgepräg-
ten Photo- und Phonophobie berichtet.
Therapieabbruch führen. Zur Akuttherapie nimmt sie möglichst
Seit 2018 stehen nun mit den mono- frühzeitig Ibuprofen oder Eletriptan ein,
klonalen CGRP-Antikörpern erstmals meist würde sie jedoch die Tabletten
selektive Medikamente zur Migräne- kurz nach Einnahme wieder erbrechen.
prophylaxe bei mindestens vier Mi- Wirklich besser wird es erst, wenn sie sich
gränetagen pro Monat zur Verfügung, zu Hause hinlegen und schlafen kann.
die spezifisch CGRP bzw. dessen Re- Sie betreibt regelmäßig Ausdauersport
zeptor blockieren und dadurch eine und geht regelmäßig zum Yoga.
deutliche Reduktion der Migräneatta- Nach Anamnese und unauffälliger
cken bewirken. Im Unterschied zu den neurologischer Untersuchung kann die
konventionellen Prophylaktika zeigen Diagnose einer Migräne mit visueller
die CGRP- (Galcanezumab, Fremanezu- Aura gestellt werden. Hinsichtlich der
mab) bzw. CGRP-Rezeptor-Antikörper Akuttherapie wurde die Hinzunahme
(Erenumab) bislang eine sehr gute Ver- von Metoclopramid empfohlen, ggf.
träglichkeit. Unklar ist bislang der genaue auch die Umstellung auf z. B. Metamizol
Wirkort dieser Antikörper. Es besteht supp. statt Ibuprofen und bei unzurei-
zwar Einigkeit, dass diese aufgrund ihrer chender Wirksamkeit Sumatriptan s.c.,
Molekülgröße die Blut-Hirn-Schranke um eine ausreichende Resorption sicher
nicht überwinden können, der genaue zu stellen.
Wirkort entlang des trigeminovasku- Aufgrund der Attackenhäufigkeit
lären Systems bleibt aber aktuell noch wurde ein erneuter Prophylaxeversuch
unklar, diskutiert wird eine Wirkung am indiziert. β-Blocker sind aufgrund eines
Ganglion Trigeminale. tendenziell niedrigen Blutdrucks mit
präsynkopalen Zuständen nicht mög-

»Medikamente
Erstmals stehen spezifische
zur Migränepro-
lich. Aufgrund der Attackenhäufigkeit,
zweier frustraner Vortherapien und den
zu erwartenden Nebenwirkungen der
phylaxe zur Verfügung β-Blocker-Therapie wurde für einen
Therapieversuch mit einem monoklona-
Die Erfolge in der Entwicklung neuer, len Antikörper gegen CGRP entschie-
spezifisch wirksamer und gut verträgli- den. Nach zwei Injektionen war die
cher Migränemedikamente zeigen jeden- Kopfschmerzfrequenz auf eine Attacke
falls, wie sich das bessere Verständnis der pro Monat reduziert, sodass eine Ver-
Pathophysiologie in der Behandlung ei- längerung der Therapie auf 12 Monate
ner Erkrankung auswirken kann. vereinbart wird. Über die Notwendig-
keit einer suffizienten Kontrazeption
Fallbeispiel und Nebenwirkungen wie Obstipation,
Nasopharyingitis sowie Schmerzen an
Eine 25-jährige Sekretärin stellt sich nach der Einstichstelle wurde die Patientin
bislang zwei frustranen medikamentösen aufgeklärt.
Therapieversuchen mit Topiramat und
Flunarizin vor. Berichtet werden aktuell Fazit für die Praxis
4–5 Kopfschmerzattacken pro Monat,
die in der Pubertät begonnen haben, mit 4 Eine Schlüsselrolle in der Pathophy-
einseitigen, pulsierenden Schmerzen im siologie der Migräneattacke kommt
Stirn- und Schläfenbereich, einherge- dem Calcitonin Gene-Related Peptide
hend mit Übelkeit und regelmäßigem (CGRP) im Rahmen der Aktivierung
Erbrechen. Die Schmerzattacken kündi- des trigeminovaskulären Systems zu.
gen sich bereits Stunden vorher durch 4 Das genauere Verständnis der Migrä-
vermehrtes Gähnen und Heißhunger nepathophysiologie ermöglichte die
auf Schokolade an. Unmittelbar vor Entwicklung spezifisch wirksamer Mi-
den Kopfschmerzen kommt es zudem
gränemedikamente mit günstigem die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort ange-
Korrespondenzadresse gebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder
Nebenwirkungsprofil. anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts,
4 Aktuell stehen drei monoklonale Dr. Bernhard Ganser über die Patienten zu identifizieren sind, liegt von
Antikörper gegen CGRP (Fremane- Universitätsklinik für ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern eine
Neurologie, Christian- schriftliche Einwilligung vor.
zumab, Galcanezumab) bzw. dessen
Doppler-Klinik, Paracelsus
Rezeptor (Erenumab) in der Migräne- Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative
Medizinische Privatuniversität Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
prophylaxe zur Verfügung. Ein CGRP- Salzburg, Österreich veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung,
Antagonist (Ubrogepant) und ein b.ganser@salk.at Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jegli-
5-HT1F-Agonist (Lasmiditan) wurden chem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die
kürzlich in den USA zur Akutbehand- PD Dr. Stefan Leis, MME ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsge-
Universitätsklinik für mäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz
lung zugelassen. beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenom-
Neurologie, Christian-
4 Bei Versagen oder Kontraindikation Doppler-Klinik, Paracelsus men wurden.
konventioneller Prophylaktika sollte Medizinische Privatuniversität
Die in diesem Artikel enthaltenen Bilder und sonstiges
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