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Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer

Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis


Clinical relevance of neuroimmunological reaction patterns in cerebrospinal fluid
H. Reiber1·2

Zusammenfassung time course of neuroimmunological reactions are


reported together with basic CSF data like mono- and
Muster der intrathekalen IgG-, IgA- und IgM-Synthe- polyspecific immune response in the central nervous
se werden in verbesserten Liquor/Serum Quotienten- System. The new concept of the blood-CSF barrier
diagrammen bezüglich ihrer differentialdiagnostischen dysfunction, characterized äs a reduced CSF tumover,
Relevanz für eine Reihe neurologischer Erkrankun- is integrated in the description of disease-related
gen dargestellt. Die diagnostisch relevante Erstpunk- immunoglobulin patterns. The imprecision of various
tion wie auch Verläufe der neuroimmunologischen methods for sensitive detectiön of IgA and IgM in CSF
Reaktion werden zusammen mit weiteren Liquordaten, are compared, EHagnostic and theoretical aspects of the
wie z. B. mono- und polyspezifische Antikörper- polyspecific immune response in the central nervous
synthese im ZNS (Antikörper-Index), dargestellt. Das System in chronic and acute diseases are discussed.
neue Konzept der Blut-Liquor Schrankenfunktions-
störung als reduzierter Liquorfluß wird in die Darstel-
lung integriert. Die Präzision verschiedener Metho- Keywords
den für eine hinreichend sensitive IgA- und IgM-Ana-
lytik im Liquor wird verglichen. Diagnostische und IgG, CSF - IgA, CSF -IgM, CSF - albumin, CSF, -
theoretische Aspekte der polyspezifischen Immun- quotient diagrams -blood-CSF barrier function- CSF
antwort im ZNS bei chronischen und akuten Erkran- flow, rate - Antibody-Index - multiple sclerosis,
kungen werden diskutiert. diagiiosis - bacterial meningitis, diagnosis - viral
ericephalitis, diagnosis - neurötuberculosis, diagnosis,
neuirosyphiljs, diagnosis -? neuroborreliosis, diagnosis
Schlüsselwörter '.·;; - ganglipnitis, diagnosis.

IgG, CSF - IgA, CSF - IgM, CSF - Albumin, CSF-


Quotientendiagramme - Bkit-Liquor^^ Scliranken- Einleitung
funktion - Liquorfluß - Antikörpefelhdex-VTMultiple
Sklerose, Diagnose - bakterielle Meningitis, Diagno- Die klinische Relevanz einer differenzierten Bestim-
se -. virale Enzephalitis, Diäjghose ^Keüiptu^ mung der intrathekalen IgG-, IgA- und IgM-Synthese
Diagnose - Neurosyphilis, : Diagnose ^ Neüroborre- ist schon lange erkannt worden [l, 2] und Ref. in [3].
liose, Diagnose - Oangliomtis, Diagnose - · l'· ^" Einer weiteren Verbreitung dieser Analytik standen lange
Zeit unzureichende Meßmethoden und Auswerte-
verfahren im Wege. Mit der Einführung hinreichend
Summary \ ·· ', ·" · empfindlicher Meßmethoden wie Enzymimrmmoassay
und Partikel-verstärkter immunchemischer Nephelome-
Patterns ;of inträthecal trie wurde es möglich, einerseits die Auswerteverfahren
are demoristrated in iriiproyed CSF/seriiin quQtient zu verbessern und andererseits die IgA- und IgM-Ana-
diägrams witli respiect^to · their'.«differehtiäi^^ostic lytik im Liquor und Serum in die Routinediagnostik
relevance tb neuiplogicäl diseases. tte/ idfiagnbsticalfy··:: des Neurochemischen Labors aufzunehmen. Mit der
impbrtant:.'fihdings;;of^ tne first püncture äs wetr;as the Charakterisierung der Liquor/Serum-Quotienten als
methodenunabhängige Werte wurde eine wichtige
Grundlage für die Vergleichbarkeit der Daten von La-
1
Neurochemisches Labor, Universität Göttingen bor zu Labor gelegt [4]. Die ursprünglich auf einer
empirischen Basis eingeführte Hyperbelfunktion in den
2
Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Hansotto Reiber, Quotientendiagrammen [5] zur Quantifizierung einer
Neurochemisches Labor, Robert-Koch-Straße 40, intrathekalen neben einer aus dem Blut stammenden
D-37075 Göttingen. Fax: X49-551 -39 84 05 Proteinfraktion im Liquor wurde mit einer wesentlich

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H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im üquor cerebrospinalis 445

größeren Zahl untersuchter Patientendaten verbessert ehe Unterschied zu früheren, linearen Beschreibungen
und durch die theoretische Ableitung aus den Difiusions- [9]. Mit wachsender Proteinkonzentration wird der lo-
gesetzen als die physikalisch und physiologisch kor- kale Konzentrationsgradient eines Proteins über die
rekte Form erkannt [6]. Grenzfläche zum Liquorraum steiler!, obwohl das Li-
Mit der Entdeckung, daß das Verhältnis der Konzen- quor/Serum-Konzentrationsverhältnis insgesamt ab-
tration zweier Moleküle im Liquor [z. B. Q,gG/QAIb) mit nimmt [10]. Dies ist nur durch einen nicht-linearen
wachsender Blut-Liquor Schrankenfunktionsstörung, Konzentrationsgradienten verständlich und am ehesten
d. h, mit wachsender Liquor-Proteinkonzentration eine anschaulich zu machen, wenn man die sich ändernde
Hyperbelfunktion beschreibt [6, 7], wurde auch gleich- Steigung entlang einer Gauß'schen Glockenkurve vom
zeitig deutlich, daß diese Hyperbelfunktion ausschließ- Fuße bis zur oberen Wölbung nachvollzieht [6, 10].
lich aus der sich ändernden Liquorflußgeschwindigkeit Die Zunahme der Proteinkonzentration im Liquor,
erklärt werden kann [6]. Die traditionelle Beschreibung üblicherweise als Blut-Liquor Schrankenfunktionsstörung
der Ursachen einer Blut-Liquor Schrankenstörung wird bezeichnet, konnte damit vollständig auf einen reduzier-
von Felgenhauer [8] repräsentativ folgendermaßen for- ten Liquorumsatz (CSF turnover) zurückgeführt werden,
muliert: 1) „Steigerung der Gefaßpermeabilität in den ohne daß eine morphologische Änderung der für die Dif-
Grenzschichten des Liquorkompartments ..."; 2) „Ver- fusion von Proteinen relevanten Strukturen zwischen Blut
ringerung des Flüssigkeitsturnovers ..." und als Konse- und Liquor nötig ist [6]. Das sich ändernde Verhältnis
quenz „Eine Unterscheidung der beiden Ursachen ist der Liquorproteine (z. B. QIgG/QAlb) mit wachsender
durch Liquoranalysen allein noch nicht möglich". Schrankenfunktionsstörung ist deshalb auch nicht als
Daß in Wirklichkeit die Steigerung der Geschwindig- Änderung der Selektivität der Schranke zu interpretieren
keit, mit der Makromoleküle die „Schranke" passie- [8], sondern als Verschiebung der Diffusionsgradienten
ren, ebenfalls eine Konsequenz des verlangsamten bei verändertem Liquorfluß.
Liquorflusses sein kann, ist der Kern der neuen Theo- Folgende Ursachen sind für einen reduzierten Liquor-
rie [6], die sich lückenlos aus den Diffusionsgesetzen fluß im Liquorraum zu nennen (Ref. in [6]):
ableiten laßt. Wenngleich die Lösung von Differential- 1. Reduzierte Liquor-Produktion im Plexus choroideus.
gleichungen zweiten Grades für den Ungeübten schwer 2. Liquorflußbehinderung im Subarachnoidalraum (Ref.
nachvollziehbar ist, so sind doch die Konsequenzen ein- in [6]).
fach beschreibbar: Eine Verlangsamung des Liquor- 3. Behinderung der Drainage ins venöse Blut durch die
flusses muß dazu fuhren, daß primär eine Protein- Arachnoidalzotten (Ref. in [6]).
Konzentrationserhöhung eintritt, da mehr Moleküle aus
der Grenzfläche in ein bestimmtes Liquorvolumen über- Mit dieser Entwicklung von der bifunktionalen Diskri-
treten können. Als folgerichtige Konsequenz muß dann minierungslinie [11] über die erste kontinuierliche, nicht-
aber auch mit ansteigender Konzentration im Liquor lineare Diskriminierungslinie [12] zur physiologisch und
sekundär die Konzentration jenseits der Grenzfläche im physikalisch korrekten Form einer hyperbolischen
Gewebe ansteigen. An dieser Stelle folgt der wesentli- Diskriminierungslinie [6] konnte eine lang andauernde
Diskussion [13, 14] um die beste Auswertungsform für
, Liquorproteine wissenschaftlich zufriedenstellend beant-
Abkürzungen: wortet werden [7]. Die Defizite der z. T. noch gebräuch-
ACE Angiotensin Converting Enzyme lichen Auswerteverfahren, wie IgG-Index nach Link oder
AI Antikörper-Index IgG-synthesis rate nach Tourtellotte [13, 14] mit falsch
CMV Cytomegalie-Virus positiven Werten im Bereich der Schrankenfunktions-
dsDNA Doppelstrang-Desoxyribonukleinsäure störungen, können nun auch verstanden werden.
IgGjp Intrathekale IgG-Fraktion, als IgGLoc in % der Der Begriff der Blut-Liquor Schrankenfunktion für
IgG-Gesamtkonzentration im Liquor Proteine ist mit diesen Erkenntnissen spezifiziert wor-
IgG^ Intrathekal synthetisierter IgG-Anteil im
den und ist quantitativ beschreibbar als das funktionale
Liquor in mg/1 —
HIV Human Immunodeficiency Virus Zusammenspiel aus Proteindiffusion und Modulation
H SV Herpes Simplex Virus der Liquor-Proteinkonzentration durch den Liquorfluß.
ICAM Interzelluläres Zell-Adhäsions-Molekül Die pathologische Blut-Liquor Schrankenfunktions-
PCR Polymerase-Ketten-Reaktion störung, die ausschließlich durch Reduktion des Liquor-
QAlb Liquor/Serum Konzentrationsquotient von Albumin flusses, d. h. im weitesten Sinne durch Reduktion des
M,R,Z- Liquorumsatzes zustande kommt, macht es sicher sinn-
Reaktion Masern-, Röteln-, Zoster-Antikörpersynthese voll, bei Bedarf einen funktionell exakteren Begriff wie
im ZNS Liquorflußstörung oder reduzierter Liquorumsatz zu ver-
MS Multiple Sklerose wenden [4, 6, 7].
SSPE Subakute Sklerosierende Panenzephalitis Das neue Schrankenkonzept läßt auch neue, wissen-
VZV Varizella Zoster Virus
ZNS Zentralnervensystem
schaftlich befriedigendere Interpretationen einer Reihe
früherer physiologischer Beobachtungen zu [6].

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446 H. Reiben Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Uquor cerebrospinalis

Als Schwerpunkt dieses Beitrages sollen die in 10 geklebt, über Nacht bei 4° C im Schüttlet inkubiert. In
Jahren in der Neurologischen Klinik in Göttingen ge- diesem Zustand ist die Platte l bis 2 Wochen problem-
sammelten Erfahrungen zur klinischen Relevanz der los bei 4° C lagerfähig. Unmittelbar vor dem Proben-
IgG-, IgA- und IgM-Analytik zusammengeführt wer- auftrag wird die Mikrotiterplatte einmal mit Wasch-
den. Daten aus verschiedenen Publikationen wurden in puffer gewaschen. Als Beschichtungsantikörperlösung
den verbesserten Diagrammen reevaluiert und mit neue- wurde für IgA ein anti-IgA Antikörper (Code A092,
ren Daten kombiniert. Die krankheitstypischen Muster Dako) und für IgM anti-IgM Antikörper (Code A426,
der Immunglobulinsynthcse im ZNS werden durch an- Dako) 1:2000 mit Natriumcarbonatpuffer (0,1 mol/1,
dere relevante Liquordaten ergänzt. Insbesondere ist pH 9,6) verdünnt.
die Bedeutung der erregerspezifischen Antikörpernach- Verdünnungspuffer: 9,55 g PBS, 2 g Rindersenim-
weisc bei akuten und chronischen Erkrankungen, so- albumin, 2 g Tween, 40 g 0,3 %ige H-Milch, 200
weit relevant, erwähnt. Antifoam, 10 rng Bromophenol blau Indikator, 100 mg
Diagnostisch und theoretisch relevante Aspekte der Thimerosal in l l H20, Waschpuffer: 47,75 g PBS
polyspezifischen, oligoklonalen Immunreaktionen im (Dulbecco ) + 200 Antifoam in 5 i H20.
ZNS werden in diesem Zusammenhang diskutiert. Um Proben: Liquor wird je nach Albuminquotient unver-
die immer noch häufigen Fragen nach der geeigneten dünnt (Q < 30 · l O'3) für IgM oder 1:3,5 vorverdunnt
Meßmethodik zu beantworten, wird die in unserem La- für IgA eingesetzt. Bei Q^b > 60 - l O'3 wird bis 1:50
bor gefundene Impräzision der gängigsten Meß- vorverdünnt. Serum wird l: 1000 vorverdünnt. Durch die
methoden für die Albumin-, IgG-, IgA- und IgM-Analy- initiale Verdünnung auf der Mikrotiterplatte wird keine
tik vergleichend dargestellt. Liquorprobe unter einer Verdünnung von 1:3,5 gemes-
sen.
Konjugierte Antikörper: Der Test wurde absichtlich
Material und Methoden weniger empfindlich gemacht, indem die konjugierten
Antikörper mit unkonjugierten Antikörpern gemischt
Patienten wurden und eventuell statt beim Maximum der Absorp-
tion für OPD (490 nm) bei 450 nm gemessen wurde.
Die Patientendaten stammen von den im Rahmen der Dadurch konnte die Vorverdünnung der Proben kleiner
Routinediagnostik analysierten Liquor- und Serum- gehalten werden. Konjugiertes Antikörpergemisch ent-
proben von Patienten der Neurologischen Klinik in hält anti-IgA Peroxidase conjugated rabbit immuno-
Göttingen. Soweit nicht anders gekennzeichnet, bezie- globulins (Dakopats, Code P216) + anti-IgA rabbit im-
hen sich die Daten auf die differentialdiagnostisch re- munoglobulins to human IgA (Dakopats, Code A092),
levante erste Punktion (diagnostische Punktion). In ei- 1 + 1,1:2000 mit Verdünnungspuffer verdünnt oder anti-
nigen Fällen sind zum besseren Verständnis der Zeit- IgM Peroxidase conjugated rabbit immunoglobulins to
abhängigkeit der neuroimmunologischen Reaktionen die human (Dakopats, Code P215) + anti-IgM rabbit im-
zeitlichen Verläufe der Liquordaten dargestellt. munoglobulins to human IgM (Dakopats, Code A426),
Die aus früheren Publikationen reevaluierten Daten sind 4 + 1 , 1:2000 mit Verdünnungspuffer verdünnt.
jeweils durch die Zitate gekennzeichnet. Assay: Die beschichtete Mikrotiterplatte wird mit
200 Verdünnungspuffer in allen Kavitäten gefüllt.
80 Liquor oder Serum werden in die erste oder fünf-
Methoden zur Proteinanalytik te Reihe auf der Mikrotiterplatte einpipettiert. Es fol-
gen je 3 weitere serielle Verdünnungsschritte 1:3,5 (er-
Die Albumin- und IgG-Analytik wurde parallel in Li- gibt 4 Liquorwerte und 4 Serumwerte pro Patient). In
quor und Serum mit immunchemischer Nephelometrie der ersten Reihe wird der Standard beginnend mit l :400
auf Nephelometer-Automaten durchgeführt (Array, verdünntem Beckman-Kalibrator I in 7 Zweierschritten
Beckman Instruments, München oder BNA, Behring- mit Verdünnungspuffer verdünnt. Als Kontrolle wird
werke AG, Marburg). Die IgA- und IgM-Analytik wur- Beckman-Control I wie Serum verdünnt (1:1000).
de entweder mit dem nachfolgend beschriebenen Die mit Proben gefüllte Mikrotiterplatte wird abge-
Enzymimmunoassay oder mit dem Partikel-verstärkten deckt und 45 Min bei Raumtemperatur inkubiert. 4
immun-nephelometrisehen Assay (Behringwerke) waschen und Auftragen des konjugierten Antikörper-
durchgeführt. gemischs (200 ), Inkubation 30 Min (RT).
Nach Inkubation mit konjugiertem Antikörperge-
misch 4 waschen und mit 200 Substratlösung OPD
IgA und IgM Enzymimmunoassay (frisch zubereitet) inkubiert für 15 Min im Dunkeln bei
Raumtemperatur. Stoppen der Reaktion mit 100
Mikrotiterplatten (Maxi-Sorb, Nunc 4-39454) wurden l mol/1 H2S04. Messen der Mikrotiterplatten im ELISA
mit einer Beschichtungsantikörperlösung (200 /Napf) Reader (SLT Labinstruments, Crailsheim) und on-line
gefüllt. Die Platte wurde mit breitem Paketband ab- Auswertung mit Easyfit-Programm (SLT).

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Referenzwerteverteilung von IgA und IgM Quotientendiagramme


im üquor
Durch Auswertung einer lOfach größeren Patientenzahl
Bei n = 220 Patienten mit normalem Albuminquotienten [6] konnte die hyperbolische Diskriminierungslinie in
(QAlb < 8· l O·3) ohne Hinweis auf einen entzündlichen den Quotientendiagrammen gegenüber der früheren Dar-
Prozeß wurden folgende Konzentrationsverteilungen stellung [5] wesentlich verbessert werden. Durch die
gefunden: neuen Parameter wird insbesondere die Sensitivität bei
Für IgM lagen unterhalb 2 mg/1 95 %, unter l mg/1 niedrigen Albuminquotienten deutlich verbessert, was
84 % und unter 0,5 mg/1 63 % der Patientenproben. sich insbesondere auf die Befundinterpretation bei Kin-
Für IgA lagen unterhalb 2 mg/1 44 %, unter l mg/1 der- oder Ventrikelliquores auswirkt.
16 % und unter 0,5 mg/1 nur 7 % der Patientenproben. Mit den neuen Parametern [6] ergeben sich folgende
Bei Kleinkindern liegen die IgM-Werte im Liquor sehr Hyperb'elfunktionen für die Diskriminierungsiinien
häufig unter 0,1 mg/1. Als meßmethodische Empfind-
lichkeitsgrenze hat sich 0,2 mg/1 für IgM und 0,5 mg/1
für IgA in der Praxis (insbesondere der Erwachsenen
Neurologie) als hinreichend erwiesen.
QumagG)=o,' - 1,7 · 10'3;
QLim(IgA) = 0,77V (QAlb)' + 23 '6- 3,1 · 10"3;
Interassay-lmpräzision für Albumin, QLim(IgM) = 0,67V (Q Alb ) 2 +120 10-6- 7,1 · l O'3;
IgG, IgA und IgM
Der Konzentrationsanteil im Liquor aus einer
Die Impräzision Interassay wurde an 20 aufeinander- intrathekal gebildeten Immunglobulinfraktion berechnet
folgenden Tagen für Albumin und IgG mit dem sich als IgG^ = (QIgG - Qüm(IgG)] · IgG(Serum).
Beckman Array Nephelometer und dem Behring BNA Dieser Wert IgG^ wird für weitere Berechnungen der
Nephelometer bestimmt. Für IgA und IgM wurden der intrathekaien Fraktion (IgIF) benötigt. Zur Charakterisie-
Partikel-verstärkte immunchemische Assay (BNA rung der intrathekal gebildeten Immunglqbulinfraktionen
Nephelometer) und der beschriebene Enzymimmuno- wird IgG^ auf die Gesamt-IgG-Konzentration in % be-
assay verglichen. Die Daten sind in Tabelle l darge- zogen. Damit berechnet sich die intrathekale Fraktion in
stellt. Die angegebenen Liquor- und Serumkontroll- [ %] nach: IgGIF = [IgGLoc / IgG(CSF)] · 100 oder
proben wurden für die laborinterne Qualitätskontrolle
[4] eingesetzt. IgGIF = [l-Q L . m (IgG)/QIgG] 100.

Die intrathekaien Fraktionen (20 %, 40 %, 60 %,


80 %) sind als gestrichelte Linien in den Quotienten-
diagrammen (Abb. 1) eingetragen. Die intrathekale
Fraktion stellt eine vom Liquorfluß unabhängige Cha-
rakterisierung der intrathekaien Immunglobulin-
Tabelle 1. Methodenbedingte Impräzision der Liquor/Serum- produktion dar und erlaubt den Vergleich der verschie-
Quotienten. denen Immunglobulinklassen zur Bestimmung der do-
Liquorprobe und Serumprobe wurden im selben Lauf auf den-
selben Standard bezogen bestimmt. Das Serum war entspre- minanten intrathekal gebildeten Fraktion.
chend höher vorverdünnt. Als Kontrollproben wurden eingesetzt:
Für Liquor ein Liquorpool und die Kontrolle im Latex-Test (IgA,
IgM, Behring); für Serum wurden die Kontrollseren der Firma Antikörper-Index
Beckman (Beckman Array und ELISA) oder Behringwerke ent-
sprechend eingesetzt.
Die Berechnung einer intrathekaien Antikörpersynthese
Vergleich der Variantenkoeffizienten, interassay, n = 20 Tage. erfolgt nach Ref. [15] als Antikörper-Index (AI) aus
dem Liquor/Serum-Quotienten des spezifischen Anti-
Beckmanh, Array ELISA Behring, BNA körpers (Qs ez) und aus dem Gesamt-IgG-Quotienten,
VK (°/o) VK (%) VK(°/o) der eventuell bei einer intrathekaien polyspezifischen
QH* 2,8 5,0 IgG-Synthese durch den Grenzwert des Referenz-
Q ** 2,9 3,8 bereiches (QLim) ersetzt wird: -
.6,5 6,8
QJJ\» 6,4 8,0 /Q (fürQ
Q <Q
< Lim) oder
a)
üquor-Albumin 200 mg/l, Serum-Albumin 50g/l. AI = far
* Liquor-IgG 30 mg/l, Serum-IgG 11g/l.
üquor-lgA 2,2 mg/l, Serum-lgA 1,2g/l. Da Antikörper immer als spezifisch zu bezeichnen
* Liquor-lgM 0,4 mg/l, Serum-lgM 0,5g/l. sind, ist es nicht nötig, von einem „spezifischen" Anti-
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,·;^
eo % eo 40 _.
3
k rper-Index zu sprechen, um vom Immunglobulin-In-
r 100-ÊÃ dex abzugrenzen.
^60 Q»gG Berechnungsbeispiel: Die in Abbildung l dargestell-
ten Quotienten eines Multiple Sklerose Patienten ge-
h ren zu folgenden Me daten: Alb(CSF) - 259 mg/I,
-20 Alb(Serum) * 44,6 g/l; IgG(CSF) - 68,9 mg/1,

rv'^il
-5
IgG(Serum) « 8,1 g/l; IgA(CSF) <= 2,25 mg/1,
IgA(Serum) » 1,5 g/l; IgM(CSF) « 1,9 mg/1, IgM (Se-
rum) = 0,95 g/l; QAIb - 5,8 - ICH; Q = 8,5 - KH; Q =
1,5 · i O·3; Q - 2,0 · l O'3. Daraus sind die Grenzwerte:
QLim(IgG) = 4,16 · 10'3; QLim(IgA) * 2,7 10'3 und
-2^ QLim(IgM) 1,2 · l O"3 zu berechnen. Die lokal syntheti-
sierten Konzentrationen im Liquor sind: IgG^ = 37,6
mg/1, IgA^ < 0 mg/1 und IgM^ = 0,76 mg/1.
Daraus lassen sich die intrathekalen Fraktionen (IgIF)

'L 5 10
l é énl é É
20X10*3 50 100
é é i é 11 é À é
berechnen: IgGIF « 54,6 %, IgAIF = 0 %, IgMfF = 40 %.
Daraus resultiert eine Zwei-Klassenreaktion mit Domi-
nanz der IgG Fraktion (IgGIF > IgMIF). Als spezifische
Quotienten (Qipez) f r Masern-, R teln- und Varizella
r 150 Zoster-Antik rper wurden QMascrn = 26,6 · l O'3, Q,^^ =
22 · l O'3 und Qvzv = 5 · 10° aus den Me daten errech-
net. Damit ergeben sich die Antik rper-Index-Werte:
Masern-AI = 6,4, R teln-AI = 5,3 und VZV-AI = 1,2.
Diese polyspezifische Immunreaktion im ZNS gegen
Masern und R teln spricht f r einen chronisch entz nd-
lichen Proze (Autoimmun-Typ).

Abb. 1. CSF/Serum Quotientendiagramm f r IgG, IgA,


IgM [4].Die dick gezeichneten Linien repr sentieren die
obere Diskriminierungslinie als empirisch und theore-
10 20xio'3 50 100 0 tisch fundierte Hyperbelfunktion. Werte oberhalb dieser
é il é É é é É é ml é Linie sind als IgG-, IgA- oder IgM-Synthese zu interpre-
tieren. Die gestrichelten Linien geben das Ausma der
intrathekalen Synthese als intrathekale Fraktion (lgGIF>
lgAIF oder lgM,F) in % an. Eine Blut-Liquor-Schranken-
âÏ % 60 40 funktionsst rung ist altersabh ngig entsprechend den
vertikalen Linien bei 0Ë6 = 5 (bis 15 Jahre), bei Q^ = 6,5
(bis 40 Jahre), Q^ = 8,0 · 10-3(bis 60 Jahre) angezeigt.
Damit ergeben sich folgende Bereiche im Diagramm:
Normalbereich 1; Blut-Liquor Schrankenfunktionsst rung
= reduzierter Liquorflu , Bereich 2; eine Ig-Synthese ohne
Schrankenfunktionsst rung, Bereich 4 und Ig-Synthese
mit Schrankenfunktionsst rung, Bereich 3. Werte unter-
halb der unteren Begrenzungslinie des Referenz-
bereiches (ebenfalls eine Hyperbelfunktion) sind als ana-
lytische Fehler zu betrachten (Bereich 5). Die dargestell-
ten Daten stammen von einem Patienten mit Multipler
Sklerose. Der Befund zeigt eine normale Schranken-
funktion mit einer humoralen Immunreaktion f r IgG (lgGIF
= 55%) und IgM (lgMlf = 40%). Die Berechnung der er-
Alb regerspezifischen Antik rper-Indexwerte beziehen sich
auf die Obergrenze des Referenzbereiches, d.h. auf den
10 Ôïßéï'3 50 100 f r den Albumin-Quotienten des Patienten berechneten
11 é i é é É é é ééÀ é
Wert QUm (IgG) bei Antik rpern der IgG-Klasse.

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H, Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis 449

Ergebnisse
Quotientendiagramme
Mit einer ber lOfach vergr erten Zahl von Patienten-
daten konnten die Hyperbelfunktionen (Abb. 1) zur Dis-
kriminierung zwischen einer aus dem Blut und einer
aus dem Gehirn stammenden Liquorfraktion gegen ber
den fr heren Diagrammen [5] wesentlich verbessert wer-
den. Die Verbesserungen beziehen sich vor allem auf
den Bereich kleiner Albuminquotienten mit einer Ver-
besserung der Sensitivit t f r den Nachweis einer intra-
thekalen IgG-, IgA- oder IgM-Synthese im lumbalen
Liquor von Kindern oder im Ventrikelliquor.
Mit der Ausdehnung der logarithmischen Achsen bis
zu Albuminquotienten Q^ = 150 · 10° sind mehr als 5 10 20xio~3 50 100
96 % der in der Routinediagnostik anfallenden Daten im é É » 1111 é I t é É é é 111
Diagramm erfa bar. Werte au erhalb dieses Diagram-
mes sind durch die numerische Angabe der intrathekalen
Fraktionen in (%) beschreibbar (siehe Material und Me- - 150
thoden). Aufgrund der analytischen Impr zision mit VK
= 3-8 % f r die Albumin-, IgG-, IgA- und IgM-Quoti-
enten wird eine intrathekale Synthese nur bei intra-
thekalen Fraktionen IgIF > 10 % angegeben. Neben der
oberen Diskriminierungslinie wird in diesen neuen Dia-
grammen auch die untere Grenzlinie des Referenz-
bereiches durch eine hyperbolische Funktion charakteri-
siert. Dieser Referenzbereich zwischen oberer und unte-
rer Grenzlinie umfa t 99 % der 4300 untersuchten F lle
[6]. Die Diagramme sind zur Bestimmung einer
intrathekalen Fraktion von IgG, IgA oder IgM, auch bei
Ventrikel- und zisternalem Liquor, ohne Einschr nkung
verwertbar. In diesen F llen mu lediglich auf die unter-
schiedlichen Referenzbereiche einer normalen Blut-Li-
quor Schrankenrunktion geachtet werden [4],
10 20÷Àï'3 50 100 o

Immunglobulinmuster
Typische Muster einer intrathekalen IgG-, IgA- oder
IgM-Synthese zusammen mit dem Zustand der Blut-
Liquor Schrankenrunktion (normaler oder reduzierter
Liquorumsatz) werden zum Zeitpunkt der ersten dia-
gnostischen Punktion verglichen. Dieser Zeitpunkt, der
durch die klinischen Symptome bestimmt wird, liegt
aber je nach Erreger zwischen wenigen Stunden (bak-
terielle Meningitis) und bis zu 3 Wochen (tuberkul se
Meningitis) nach Beginn der ZNS-Infektion [8]. Dies

Abb. 2. Zeitverlauf der Liquorproteindaten eines Patien-


ten mit Meningokokken-Meningitis. Der Patient wurde
an den Tagen 1 (D), 3,6 und 13 punktiert. Die Zellzahlen
waren 7250/ìÉ; 2730/ìÉ; 213/ìÉ und 2/ìÉ entsprechend
den Punktionsdaten. (D) stellt die diagnostisch relevante
Erstpunktion dar.

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ist für die pathophysiologische und differential- se von intrathekalen Abszessen [17] oder auch der
diagnostische Interpretation der zellulären und humo- Neurotuberkulose zu berücksichtigen.
ralen Liquorparameter von größter Bedeutung. Ergän- Die auffallendsten humoralen Immunreaktionen mit
zende Liquorparameter (Zellzahl, Laktat, Antikörper- sehr unterschiedlichen Mustern werden bei bakteriel-
Index usw.) werden, soweit sie relevant für die diagno- len Infektionen zum Zeitpunkt der ersten diagnostischen
stische Empfindlichkeit und Spezifität sind, ebenfalls Punktion bei der Neuroborreliose (Drei-Klassenreaktion
berichtet. Zeitabhängige Änderungen der Immun- mit IgM-Dominanz), bei der Neurotuberkulose (Zwei-
globulinmuster werden in einigen Fällen dargestellt. Klassenreaktion mit IgA-Dominanz) und der Neuro-
syphilis (Ein- oder Zwei-Klassenreaktion bei Abwesen-
heit einer IgA-Synthese) beobachtet.
Bakterielle Meningitis
Neuroborreliose [18]
Der frühe, starke Anstieg der Gesamteiweißkonzentrat-
ion im Liquor zusammen mit einer hohen Zellzahl Die Drei-Klassenreaktion mit einer Dominanz der
(> 500/ ) und erhöhtem Laktatwert im Liquor (oder intrathekalen IgM Fraktion zusammen mit einer star-
erniedrigtem CSF/Serum GlucoseVerhältnis) wird als ken Blut-Liquor Schrankenfunktionsstörung (s. Abb. 3)
typische Datenkombination bei der bakteriellen Menin- stellt ein häufiges Muster bei der Neuroborreliose dar
gitis berichtet. [18]. Dieses Muster mit einer dominanten, humoralen
Für die Diagnose einer bakteriellen Meningitis ist IgM-Reaktion und einer starken Reduktion des Liquor-
eine differenzierte Analyse der Immunglobuline initial umsatzes hat zusammen mit einem Nachweis IgM-
nicht notwendig, zumal zum meist sehr frühen Zeit- haltiger aktivierter B-Lymphozyten im Liquor (Abb. 4)
punkt der diagnostischen Erstpunktion noch keine hu- eine diagnostische Spezifität von 96 %! und eine dia-
morale Immunreaktion zu erwarten ist (Abb. 2). Diese gnostische Sensitivität von 70 % [18]. Der zusätzliche
in der Regel sehr frühe Punktion ist auch die Ursache Nachweis einer intrathekalen Synthese von borrelien-
für ein größeres Spektrum in der Zellzahl (Tabelle 2) spezifischen Antikörpern [18] erhöht die Sensitivität
und der Albuminquotienten, die innerhalb weniger Stun- auf 80 %. Diese Sensitivität des Grundprogrammes
den apf ein Vielfaches weiter ansteigen können. Pati- Liquordiagnostik übertrifft aber auch die klinische Sen-
enten "mit einer antibiotischen Behandlung unmittelbar sitivität des Antigennachweises weit [18]. Die Kombi-
nach dem Beginn der klinischen Symptome genesen in nation einer Drei-Klassen-Immunreaktion mit einem er-
der Regel ohne Entwicklung irgendeiner intrathekalen höhten Antikörper-Index für Borrelien ist auch eine
Immunreaktion (Abb. 2). Die Darstellung in Abb. 2 für wichtige Hilfe, um eine falsche Interpretation bei kreuz-
einen solchen Patienten ist vor allem zum Verständnis reagierenden Antikörpern zu vermeiden (z. B. mit Tre-
der Verläufe in Quotientendiagrammen gedacht. Mit der ponema pallidum oder einem gemeinsamen Antigen mit
in wenigen Tagen beobachtbaren Normalisierung der anderen Bakterien).
Blut-Liquor Schrankenfunktion (d. h. der Liquorfluß- Die Dynamik der intrathekalen Borrelien-Antikörper-
geschwindigkeit) folgen die IgG-, IgA-, IgM-Quotien- synthese kann zu Irritationen fuhren. Im Fall einer sel-
ten mit abnehmenden Albuminquotienten der Hyperbel- tenen, frühen (präparetischen) Punktion vor Beginn der
funktion innerhalb des Referenzbereiches. Solche ein- humoralen Immunreaktion ist außer einer veränderten
deutigen Muster wurden insbesondere bei Staphylokok- Zellzahl der Liquor nicht wesentlich verändert. Die Ge-
ken- oder Streptokokken- Meningitiden ohne Ausnah- genwart aktivierter B-Lymphozyten [19] der IgM Klasse
me beobachtet (16]. Wie aber in Tabelle 2 dargestellt, ist eine entscheidende Hilfe für die Diagnose einer aku-
gibt es erregerspezifische Ausnahmen. Insbesondere bei ten Neuroborreliose insbesondere durch den Anstieg
Meningokokken-Meningitiden (in 5/12 Fällen) und und Abfall der Zellzahl innerhalb der ersten 14 Tage
Pneumokokken-Meningitiden (5/16 Fällen) wurde zum (Abb. 4). Die intrathekale Borrelien-Antikörpersynthese
Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion eine IgA- (Abb. 4) als auch eine humorale Drei-Klassenreaktion
Synthese beobachtet, jedoch wurde in keiner der unter- mit dominanter intrathekaler IgM-Synthese (Abb. 3)
suchten Meningitiden (n = 48) eine IgG- oder IgM- ist aber auch noch Jahre nach Ausheilung einer
Synthese beobachtet [16]. Bei den Patienten mit IgA- Neuroborreliose beobachtbar. Die Abwesenheit der ak-
Synthese bei der Meningokokken-Meningitis waren tivierten B-Zellen und einer Schrankenstörung ist hier
keine klinischen Zeichen einer systemischen oder lo- eine entscheidende Hilfe, um zu erkennen, daß es sich
kalen Reaktion außerhalb des ZNS vorausgegangen. nicht um einen akuten, behandlungsbedürftigen Zustand
Hierin unterscheidet sich die Gruppe der Patienten mit dreht. Es wird an dieser Stelle deutlich, daß die im
einer Pneumokokken-Meningitis, bei denen in 90 % Liquor nachweisbaren B-Lymphozyten nicht diejeni-
der Fälle eine klinisch erkennbare Infektion vorausgeht, gen Zellen sind, die für die IgG-, IgA- oder IgM-Syn-
z. B. eine Otitis media oder ein Cholesteatom [16]. these der im Liquor nachgewiesenen aus den ZNS stam-
Diese initiale intrathekale IgA-Synthese bei einigen menden Immunglobulin-Fraktionen zuständig sind, d.
bakteriellen Meningitiden ist für die Differentialdiagno- h. die im Liquor analysierbare zelluläre Immunreaktion

Lab. med. 19:444-462 (1995)


H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrofepinalis 451

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Lab. med. 19:444-462 (1995)


452 H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im quor cerebrospinalis

40-
O Bb-IgM-AI
Q Bb-lgG-AI

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3
72 5 10 20 *10' 50 100
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—25 5/ 10 20xio·3 50 100 0
é é Kl > i nl t l é i l i ml i
ÏË 9L^^\Af\

Abb. 4. Zeitlicher Verlauf der Liquorzellzahl, aktivierten


B-Lymphozyten und des Antik rper-Index bei Neuro-
borreliose. Die Daten geh ren zu demselben Patienten
wie die Proteindaten in Abb. 3. Die Gesamtzellzahl im
Liquor (·) war zum Zeitpunkt der diagnostischen Erst-
punktion (3 Wochen nach Zeckenbi ) hoch und normali-
sierte sich nur langsam mit schwankendem Verlauf ber
13 Wochen. Der anf nglich hohe Anteil an aktivierten
Abb. 3. Zeitverlauf der Liquorproteindaten eines Patien- B-Lymphozyten (14 % der Lymphozyten waren IgM-
ten mit einer Neuroborreliose. Der Patient wurde 3 ( E ), haltige B-Lymphozyten) verschwanden typischerweise
4, 6, 10, 16 und 83 Wochen nach Zeckenbi punktiert. innerhalb von 14 Tagen nach der Erstpunktion. Eine intra-
Die Zellzahlen waren 132/ìÉ; 100/ìÉ; 39/ìÉ; 90/ìÉ; 15/ìÉ; thekale, borrelienspezifische Antik rpersynthese (IgG-
3/ìÉ entsprechend den Punktionsdaten, (á) stellt die dia- und IgM-Klasse) war noch 83 Wochen nach Zeckenbi
gnostische Erstpunktion dar. nachweisbar (AI > 1,5).

Lab. med. 19: 444-462 (1995)


H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis 453

korreliert nicht quantitativ mit der im Liquor meßba-


ren humoralen Immunreaktion. Die speziellen diagno-
stischen Kriterien für eine Neuroborreliose im Kindes-
alter sind beschrieben worden [20]. Insbesondere das
initial auffallig lymphozytäre Zellbild unterscheidet sich
vom granulozytären Bild anderer bakterieller Infektio-
nen des ZNS [8].

Neurotuberkulose

Eine dominante intrathekale IgA-Synthese (Abb. 5)


zusammen mit einer schweren Blut-Liquor Schranken-
funktionsstörung, einem moderaten Anstieg der Zell-
zahlen in Kombination mit einer erhöhten Laktat-
konzentration im Liquor legt den Verdacht auf eine
Neurotuberkulose nahe (Tabelle 2). Zum Zeitpunkt der 5 10
20*10*3 50 100
ersten diagnostischen Lumbaipunktion zeigen nur we-
nige Liquorproben oligoklonales IgG, was sich im Lau-
fe der Erkrankung auf über 50 % der Fälle erhöhte
[16]. Die intrathekale IgA-Synthese dagegen wurde zum
Zeitpunkt der Erstpunktion in 85 % der Fälle und bei
Berücksichtigung einer zweiten, späteren Punktion in
100 % der untersuchten Fälle gefunden. In einer Reihe
von Fällen ist die IgA-Synthese im Quotientendiagramm
nicht eindeutig erkennbar (Fall 2 in Abb. 5). In solchen
Fällen stellt die Beobachtung QIgA > QlgG den sensitive-
ren Nachweis einer intrathekalen IgA-Synthese dar. Qj A
> Q, G ist ein Hinweis auf eine IgA-Synthese, obwohl
die FgA-Quotienten noch unterhalb der Diskriminie-
rungslinie im Quotientendiagramm liegen können (Fall 2
in Abb. 5).
Die extrem starke Reduktion des Liquorflusses in
einem der Fälle (QAlb = 409 l O"3!) ist typisch für eine
Spondylitis tuberculosa mit einer primär spinalen
QAIb t
Krankheitslokalisation. Bei diesem und einem weite-
3
ren Patienten [17] mit einer Spondylitis wurde die IgA-
Synthese mit einer IgM-Synthese kombiniert gefunden. " 22\ ¥ 10
r l M i 11
20
l t
· 50 100 0
1111
Eine IgM-Synthese wurde aber in den anderen Fällen
der Neurotuberkulose, wie z, B. bei der tuberkulösen
Meningitis, nicht gefunden. Neurotuberkulose, eine sel-
tene Erkrankung in den nördlichen Ländern mit einer
ansteigenden Häufigkeit, wird sehr häufig übersehen.
Die gezeigten Muster der Liquordaten können als ein
früher Hinweis auf diese Erkrankung gewertet werden.
Natürlich benötigen diese Daten, die die IgA-Synthese
mit einigen Fällen der bakteriellen Meninigitis (aber

Abb. 5. Proteindaten im Quotientendiagramm bei Neuro-


tuberkulose. Beim Patienten 1 ( A ) war die dominante
IgA-Synthese anhand einer intrathekalen IgA-Fraktion
lgA,F = 35% direkt erkennbar.* Beim Patienten 2 ( ·) ist
die intrathekale IgA-Synthese (lgA,F < 10 %) nur anhand
des Verhältnisses QlgA > QlgG eindeutig erkennbar bei ei-
nem Q. .-Wert, der noch im Grenzbereich der Diskrimin-
ierungslinie liegt (Q^ = 24 10* QlaG = 13,9 10*, Q =

Lab. med. 19:444-462 (1995)


454 H, Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmuno»ogischer Reaktionsmuster im üquor cerebrospinalis

ohne IgG-Synthese) oder einem Hirnabszeß (aber nor-


maler oder nur leicht reduzierter Liquorumsatz), ge-
meinsam haben, zusätzliche klinische Informationen für
eine klare Differentialdiagnose.

Neurosyphilis [21 - 24]

Die diagnostische Liquorpunktion bei der aktiven


Neurosyphilis zeigt eine dominante IgG-Synthese
(Abb. 6) mit häufig normaler Blut-Liquor Schranken-
funktion in Fällen einer parenchymatösen Form [21,
22, 24] und einem geringfügig stärkeren Proteinan-
stieg im Liquor bei einer meningovaskulären Form
[23]. in den Fällen einer parenchymatösen Form der
Neurosyphilis (progressive Paralyse) ist nicht nur die QAIb
intrathekale IgG-Synthese intensiver (Abb. 6) und we- ^2 5 10 3
20xio' 50 100
sentlich häufiger (IgGlF > 0 in 16/32 Fällen) als in der t l nl n»
meningovaskulären Verlaufsform (Abb. 6) der Erkran-
kung (IgGIF > 0 in 5/26 Fällen). Die parenchymatöse
Verlaufsform ist häufig auch von einer intensiven - 150
intrathekalen IgM-Synthese begleitet (Abb. 6) mit
IgM1F > 80 %. In beiden Fällen ist jedoch die Abwe-
senheit einer IgA-Synthese als typisch zu bezeichnen
und unterscheidet die Neurosyphilis damit deutlich von
den Mustern, die man für eine Meningoradikulitis
Bannwarth (Neuroborreliose) in Abb. 3 oder für die
Neurotuberkulose (Abb. 5) findet. Die dominante IgM-
Synthese bei der Neuroborreliose ist außerdem häu-
fig mit einer schweren Einschränkung des Liquorum-
satzes (Blut-Liquor Schrankenfunktionsstörung) [18]
verbunden im Gegensatz zur Neurosyphilis [22] mit
einer meist normalen Blut-Liquor Schrankenfunktion.
Ein erhöhter treponemenspezifischer Antikörper-In-
dex ist natürlich die entscheidende spezifische Infor-
mation [21] für die Differentialdiagnose. Zur Verbes-
serung der klinischen Sensitivität sollte allerdings der
TPHA-Index [21] entsprechend den Berechnungen bei
anderen Antikörper-Index-Werten [15] für den häufi-
gen Fall einer polyspezifischen Immunreaktion (QIgG
> QLim(IgG) oder QIgM > QLim(IgM)) korrigiert werden.
Auch in diesen Fällen einer intrathekalen Antikörper-
synthese gibt die Proteinanalyse keinen Hinweis für
die Unterscheidung eines aktiven von einem hinrei-
chend behandelten Zustand. Noch 15 Jahre nach ei-
ner hinreichend behandelten Neurosyphilis bleiben
Spuren einer intrathekalen TPHA-Synthese [21],

Abb. 6. Quotientendiagramme mit Daten von Patienten


mit einer Neurosyphilis.
Die beiden Patienten mit Neurosyphilis sind repräsenta-
tiv für eine meningovaskuläre Verlaufsfomn ( D ) mit rei-
ner IgG-Synthese (lgGIF = 30 %) und eine parenchy-
matöse Verlaufsform (.D ) (progressive Paralyse) mit ei-
ner dominanten intrathekalen IgM-Synthese (lgMIF >
80 %) neben einer ebenfalls intensiven intrathekalen
IgG-Synthese (lgG(F = 80 %). In beiden Fällen ist eine IgA-
Synthese nicht beobachtbar.

Lab. med. 19:444-462 (1995)


H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung rreuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis 455

oligoklonalem IgG [23] oder in einigen F llen eine


intrathekale IgG-Fraktion (IgGIF > 0) [23] zu erken-
nen. F r die Charakterisierung der Akuit t (z. B. Re-
infektion) sind eine erh hte Zellzahl im Liquor zu-
sammen mit Ver nderungen der spezifischen Titer im
Serum als die entscheidenden Parameter zu bezeich-
nen.

Virusinfektionen
Im allgemeinen zeigen die Virusinfektionen des ZNS
ein einheitlicheres Muster in der Liquordiagnostik als
bakterielle Infektionen. Die haupts chlichen Unterschie-
de sind bekannterma en normale Laktatwerte im Li-
quor, die Abwesenheit einer IgA-Synthese zum Zeit- ?'25 5 10 20*10"3 50 100
punkt der ersten diagnostischen Punktion [8] und eine l é t l é é çÉ é É é é l t é 111 é
schw cher ausgepr gte Blut-Liquor-Schrankenfunkt-
ions-st rung. Die blicherweise niedrigeren Zellzahlen
bei Virusinfektionen sollten nicht berbewertet werden,
da einige bakterielle Infektionen hnlich niedrige Zell-
zahlen haben (siehe Tabelle 2). Das Differential-Zellbild
mit einem dominant granulozyt ren Zellbild bei bakte-
riellen und einem mehr mononukle ren Zellbild bei
viralen Infektionen ist wesentlich hilfreicher f r die Dif-
ferentialdiagnose [8, 25].
Herpes simplex Enzephalitis [26 - 28]

Die HSE wird initial durch einen mittleren Anstieg der


Proteinkonzentration (QAlb < 20 ÷ 10°) und niedrige
Zellzahlen von < 300Æâ11âç/ì1 [26] charakterisiert (Ta-
belle 2). Zum Zeitpunkt der diagnostischen Erstpunktion
ist in keinem der beobachteten F lle eine humorale
Immunreaktion beobachtbar, weder in den Diagram- 1

men (Abb. 7) noch mittels spezifischem Antik rper- *~2 S/ 10 20*éï'3 50 100 o
é é \'\ \ \\ \ \ é É é é É é 1 1 1 1 l
Index [25 - 28]. Die humorale Immunreaktion mit do-
minanten IgG-Klassen-Antik rpern beginnt erst ab 7.
bis 10 Tage nach Beginn der klinischen Symptome [26]
nachweisbar zu werden, entweder als intrathekale Frak-
tion (Abb. 7) oder empfindlicher mittels isoelektrischer
Fokussierung (oligoklonales IgG) oder am empfindlich-
sten [26] durch den spezifischen Nachweis einer
intrathekalen HSV-Antik rpersynthese (IgG-Klasse).
Die humorale Immunreaktion bei der Herpes simplex
und Zoster Enzephalitis mit einem Maximum um Tag

Abb. 7. Zeitverlauf der Proteindaten bei einer Herpes


Simplex-Enzephalitis. Bei der diagnostischen Punktion
( á ) war wie erwartet noch keine humorale Immun-
reaktion beobachtbar. Zum Zeitpunkt der zweiten Punk-
tion (18. Tag) wird eine Drei-Klassenreaktion mit Domi-
nanz der IgG-Klasse beobachtet. Die sehr langsame
R ckbildung der intrathekalen IgG-Synthese wird durch Alb
die dritte Punktion am Tag 126 nach Erkrankungsbeginn 20ÚÊÃ3 50 100
deutlich. Die IgA- und IgM-Quotienten sind zu diesem M t é É é »u»
Zeitpunkt wieder normal.
Lab. med. 19:444-462 (1995)
456 H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis

25 [26] nimmt nur sehr langsam über Monate und Jah- idiopathische Fazialisparese betrachtet werden. Die Un-
re ab (Abb.7). Die intrathekale IgG-Synthese kann auch terscheidung der bakteriellen von der virusbedingten
mit einer intrathekalen IgA- (Häufigkeit < 20 %) und Ursache ist von entscheidender Bedeutung, da in bei-
IgM- (Häufigkeit < 50 %) Synthese [25, 28] einherge- den Fällen eine - allerdings verschiedene - Therapie
hen. Dies wird allerdings nur im späteren Verlauf der möglich ist.
Erkrankung beobachtbar. In Abb. 7 ist die lang andau- Die Liquordiagnostik stellt derzeit die einzige Me-
ernde IgG-Reaktion in einem Fall [28] als Drei-Klassen- thode dar, um zwischen den verschiedenen Ursachen
reaktion mit IgG-Dominanz dargestellt. einer Fazialisparese differenzieren zu können und ist
hierin auch jedem bildgebenden Verfahren überlegen.
Zoster-Meningitis
HIV-Enzephalitis [30 - 32]
Die Zostermeningitis [26] wird charakterisiert durch
einen initial normalen bis mittelgradig erhöhten Wie von Felgenhauer et al. [32] dargestellt, ist der
Albuminquotienten mit erhöhten Liquor-Zellzahlen Liquorbefund auch bei der HIV-Infektion sehr stark
(Tabelle 2). Die sehr schwache Immunreaktion war nur von der Krankheitsphase abhängig. Deshalb sind Zu-
in 15 % der Fälle als IgGIF > 0 oder als oligoklonales sammenfassungen wie in Tabelle 2 sehr schwierig,
IgG nachweisbar. Eine intrathekale anti-Zoster-Antikör- zumal auch zwischen klinisch asymptomatischen und
per-Synthese wurde in der Hälfte der Fälle bereits zwi- symptomatischen frühen Zuständen der ZNS-Erkran-
schen Tag l bis 6 nach Beginn der Erkrankung mit kung unterschieden wird. Die frühesten Zeichen einer
einem Maximum um Tag 12 beobachtet [26]. Keiner chronischen HIV-Enzephalitis sind eine leichte
der untersuchten 10 Patienten mit einer Zoster-Menin- Pleozytose eventuell verbunden mit dem Auftauchen
gitis [26] entwickelte eine IgA- und nur in einem Fall von aktivierten B-Lymphozyten [31] gefolgt von ei-
eine IgM-Reaktion, die im Quotientendiagramm nach- ner intrathekalen anti-HIV-Antikörpersynthese. Im frü-
weisbar war. hen Stadium I (ohne klinische Symptome) und Stadi-
um II (Lymphadenopathie-Syndrom) mit chronischer
Zoster-Ganglionitiden HIV-Enzephalitis ist die Blut-Liquor Schranken-
funktion in der Regel normal. Zu diesem Zeitpunkt
Zoster-Ganglionitiden [25, 26] sind durch eine weitge- sind meist keine pathologischen Veränderungen in den
hend normale Blut-Liquor Schrankenfunktion charak- Quotientendiagrammen erkennbar [15]. Im Stadium
terisiert. Zellzahlen variieren zwischen normal und III (AIDS) wird eine leichte Erhöhung der Liquor-
leichter Pleozytose (Tabelle 2). Als das auffallendste proteinkonzentration (QAlb, s. Tabelle 2) beobachtet.
pathologische Zeichen finden wir in allen bislang un- Unter 42 Patienten im Stadium I-III zeigten nur 9 Pa-
tersuchten Fällen (n = 11 aus Ref. [26] und [29]) einen tienten eine erhöhte intrathekale Fraktion (IgGIF > 0),
erhöhten VZV-Antikörper-Index. Der erhöhte VZV- aber in keinem der Fälle wurde eine intrathekale IgA-
Antikörper-Index als Ausdruck einer lokalen Anti- oder IgM-Synthese beobachtet. Oligoklonales IgG
körpersynthese ist wesentlich empfindlicher als der wurde dagegen in 45 % der Fälle beobachtet. Wieder
Nachweis von oligoklonalem IgG mit der isoelektrischen am empfindlichsten ist der Nachweis von intrathekal
Fokussierung (30 % der Fälle) oder der Nachweis einer gebildeten HIV-Antikörpern, deren Nachweis-Häufig-
intrathekalen Fraktion IgGIF (15 % der Fälle). Ein er- keit (AI > 1,5) von Stadium I (47 %) über Stadium II
höhter Antikörper-Index für Zoster-Antikörper konnte (67 %) zum Stadium III (84 %) anstieg. Es ist wichtig
noch bis zu 2 Jahren nach vollständiger Genesung des anzumerken, daß die intrathekale Immunreaktion (hu-
Patienten beobachtet werden [26]. Dies ist ein weiteres moral und zellulär) mit der Dauer der Erkrankung und
Beispiel, daß ein erhöhter spezifischer Antikörper-In- der Hirnatrophie (31, 32] wieder abnimmt. Im Fall
dex nicht als Zeichen der Akuität bewertet werden darf, von opportunistischen Infektionen bei HIV-Patienten
wie schon für die Neurosyphilis oder die Neuroborre- ändert sich vor allem das Immunglobulinmuster z. B.
liose gezeigt. In keinem von 21 Fällen [26] konnten zu einer Drei-Klassenreaktion, gelegentlich mit einer
wir eine intrathekale IgA-Synthese bei der Zoster- mittelgradigen Zunahme der Proteinkonzentrationen
Ganglionitis beobachten. In dem Fall PL. in [26] ging im Liquor verbunden [8, 15].
ein bakterieller Prozeß (Cholesteatom) der Virusinfek-
tion voraus, was irrtümlicherweise übersehen wurde und
zu einer irreführenden Assoziation der IgA- und IgM- Opportunistische Infektionen
Synthese mit einer Zoster-Ganglionitis führte. Die Ur-
sachen einer Fazialisparese [29] können entweder durch Toxoplasma-, Cytomegalie-Enzephalitis und
Borrelien mit einem typischen Immunglobulin-Muster Kryptokokken-Meningitis [8, 32]
(siehe oben), durch eine Zoster-Ganglionitis mit erhöh-
tem Zoster-Antikörper-Index [15, 26] bedingt sein oder Opportunistische Infektionen im ZNS, wie die Toxo-
aber bei Abwesenheit dieser beiden Kriterien als plasma-Enzephalitis, zeigen in 50 % der Fälle eine

Lab. med. 19:4.44-462 (1995)


H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis 457

intrathekale IgG-, IgA- und IgM-Synthese als eine Drei- Phase der klinischen Symptome kann der anfänglich
Klassenreaktion, einen erhöhten Albuminquotienten in normale Albuminquotient von einer leichten Pleozytose
75 % der Fälle und eine Pleozytose in 44 % der Fälle mit bis zu 50 Zeilen/ l begleitet sein, aber jede erhöhte
[32]. Bei der HlV-assoziierten Toxoplasmose [8] wur- Zellzahl in der späteren Phase der Erkrankung würde
de die Drei-Klassenreaktion eher als Ausnahme beob- der Diagnose widersprechen. Die Schwellung im Be-
achtet. Der Albumin-Quotient ist normal oder leicht reich der Spinalwurzeln wird als Ursache einer redu-
erhöht. Eine opportunistische Toxoplasmose ist mit zierten Funktion der lumbalen Arachnoidalzotten und
Quotientendiagramm in Ref. [8, 15] dargestellt. Mit damit der Reduktion des Liquorumsatzes angesehen.
dem korrigierten Antikörper-Index [15] wird bei annä-
hernd 100 % der Fälle mit Toxoplasma gondii- oder
Cytomegalovirus-Infektionen ein erhöhter Antikörper- Chronisch-entzündliche ZNS-Erkrankungen /
Index gefunden - gegenüber den früher berichteten 64 % Autoimmunprozesse
[32]. Es ist allerdings für die Beurteilung der klini-
schen Spezifität wichtig, daß bei polyspezifischer Die oligoklonale intrathekale Immunreaktion bei ent-
Immunreaktion, wie sie bei den meisten entzündlichen zündlichen neurologischen Erkrankungen ist eine lange
Prozessen (oligoklonales, polyspezifisches IgG) beob- bekannte Erfahrung insbesondere seit Einführung der
achtet wird, auch eine unspezifische intrathekale isoelektrischen Fokussierung [34]. Spezifische Anti-
Toxoplasma Antikörper-Synthese nachweisbar sein körper gegen das ursächliche Antigen (Masern-Virus)
kann, z. B. in 10 % der Multiple Sklerose Patienten (H. bei einer subakuten* skierosierenden Panenzephalitis
Reiber, nicht publizierte Daten von n = 110 Patienten). (SSPE) [35] oder einer Mumps-Meningitis [36] wur-
Der Nachweis der intrathekalen spezifischen Antikörper- den schon seit langem im ZNS nachgewiesen. Es war
synthese ist neben anderen differentialdiagnostischen allerdings ein mühseliger Erkenntnisprozeß, zu ver-
Aspekten ein wichtiges Werkzeug geworden, um zwi- stehen, daß auch spezifische Antikörper im Gehirn
schen verschiedenen Ursachen von Hirnläsionen, wie gebildet werden, die nicht gegen ein ursächliches An-
sie im CT oder im Kernspintomogramm beobachtbar tigen sondern gegen andere Antigene (z. B. Viren)
sind, zu differenzieren. So z. B. die Unterscheidung gerichtet sind, wie z. B. Masern-, Mumps- und Rö-
von intrazerebralen Lymphomen und Toxoplasma-Gra- teln-Antikörper bei einer Optikusneuritis [37]. Für
nulomen. verschiedene Erkrankungen wie die Multiple Sklero-
Die Nachweise von erhöhten Zoster-AI-Werten oder se [26], den Lupus erythematodes mit Beteiligung des
CMV-AI-Werten sind im Verlauf der HIV-Enzephalitis ZNS [38], die seltene, chronische Neuroborreliose
mit einer entsprechenden klinischen Symptomatik [15] oder späte Stadien der HIV-Enzephalitis [30 -
(Zoster Ganglionitis, CMV-Enzephalitis) assoziiert. 32] wird diese polyspezifische Reaktion differenzier-
Dagegen ist die bei 20 % der Patienten im späten AIDS- ter beschreibbar. Die Antikörper gegen ein einzelnes
Stadium beobachtete intrathekale Herpes simplex- Antigen (z. B. Masern) sind ebenfalls als oligoklonal
Antikörpersynthese ohne entsprechende klinische Ma- beobachtbar [39]. Das eigentlich Interessante ist aber
nifestation [32]. die polyspezifische Immunreaktion, die in Abwesen-
heit der Antigene [40] nur als eine typische Eigen-
schaft eines immunologischen Netzwerkes [41] zu
Lymphome des ZNS verstehen ist.

Non-Hodgkin-Lymphome mit ZNS-Beteiligung sind Multiple Sklerose


gelegentlich dadurch zu charakterisieren, daß eine
intrathekale Immunglobulin-Synthese für eine einzel- Die konstante intrathekale IgG-Synthese zusammen mit
ne Klasse nachweisbar ist (z. B. IgMIF > 0). In sehr sel- einer normalen oder nur leicht veränderten Blut-Liquor
tenen Fällen ist auch ein auf das ZNS begrenztes Schrankenfiinktion (Abb. l) und einer normalen Zellzahl
Lymphom, z. B. mit IgAjj. > 0, beobachtet worden [33] oder leichten Pleozytose sind die prägnantesten Zei-
oder als opportunistische Erkrankung bei HIV-Enze- chen in der Liquoranalytik der Multiplen Sklerose [26,
phalitis mit IgMIF > 0 [8]. 42]. Neben einer dominanten IgG-Synthese wird eine
intrathekale IgM-Synthese (Abb. 1) in 25-50 % der Fälle
berichtet [26, 43]. Dagegen wird eine IgA-Synthese in
Polyradikulitis Guillain-Barre nur l % [26] der Fälle berichtet. Während die
intrathekale IgG-Synthese als intrathekale IgG-Frakti-
Eine wachsende Liquorabflußbehinderung im lumba- on (Abb. 1) nur in 70 % der Patienten nachweisbar ist,
len Subarachnoidalraum mit einem Maximum nach 2 werden mit der isoelektrischen Fokussierung bei 98 %
bis 3 Wochen (QAJb bis zu 200 IQ'3) ohne jegliche der Patienten oligoklonale IgG-Banden im Liquor ge-
IgG-, IgA- oder IgM-Synthese neben einer normalen funden [26]. Dies hängt mit der höheren Sensitivität
Zellzahl ist typisch für diese Diagnose. In der frühen der qualitativen Methode zusammen. Die oligoklonalen

Lab. med. 19:444-462 (1995)


458 H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologlscher Reaktionsmuster Im Liquor cerebrospinalis

IgG-Fraktionen im Liquor beinhalten eine Vielzahl von Neurologische Erkrankungen in der Kindheit
spezifischen Antikörpern und Autoantikörpern, die
intrathekal synthetisiert werden. Mit einer besonders Die anfänglich hohe Proteinkonzentration des Neuge-
großen Häufigkeit finden wir Masern-Antikörper (60 borenen geht auf eine sehr niedrige Liquorfluß-
%) und/oder Röteln (60 %) und/oder Varizella-Zoster- geschwindigkeit zurück. Die Abnahme der Proteinkon-
Antikörper (50 %). Als Dreier- oder Zweier-Kombina- zentration innerhalb von 4 bis 5 Monaten nach der Ge-
tion oder einzeln werden diese Drei-Antikörper-Spezi- burt korreliert mit der Reifung der Arachnoidalzotten
es (M, R, Z) in 90 bis 94 % der MS-Patienten gefun- und der dadurch ermöglichten Zunahme des Liquorum-
den [26]. Diese große Häufigkeit der „MRZ-Reaktion" satzes [6]. Diese Veränderungen der Blut-abhängigen
ist ungewöhnlich. HSV-Antikörper werden mit einer Protcinkonzentrationen im Liquor stellen ein Handicap
kleineren Häufigkeit beobachtet (25 %). Es ist nicht für die Interpretation der Blut-Liquor Schrankenfunk-
nur von theoretischem Interesse, daß in der Regel die tion in den ersten 4 Monaten dar. Später sind die sehr
anderen spezifischen Antikörper (z. B. gegen Toxo- niedrigen Liquorkonzentrationen ein hoher Anspruch
plasma) oder auch Autoantikörper (z. B. gegen ds-DNA) an empfindliche Analysenverfahren, So hat der Liquor
nur in 10 % der Multiple Sklerose Patienten oder bei eines einjährigen Kindes z. B. Konzentrationen von 0,03
anderen entzündlichen Erkrankungen des ZNS als mg/1 IgM, 0,2 mg/1 IgA, 7 mg/1 IgG, 90 mg/l Albumin
intrathekal synthetisiert beobachtbar sind. und 170 mg/l Gesamteiweiß. Kinder mit Multipler Skle-
Die simultane intrathekale Synthese von anti-Ma- rose [42] oder mit einer Neuroborreliose [20] zeigen
sern- und anti-Röteln-Antikörpern ist sehr unwahr- dieselben Immunglobulinmuster in den Quotienten-
scheinlich als Konsequenz von 2 verschiedenen Erkran- diagrammen, wie beim Erwachsenen beschrieben. Le-
kungen nebeneinander. Diese Kombination ist deshalb diglich die altersabhängig verschiedene Blut-Liquor
eindeutiger einem chronischen Prozeß im Immunsystem Schrankenfunktion [4) bedingt verschiedene Albumin-
zuzuordnen, als dies mit der Kombination VZV-, HSV- quotienten.
Antikörper möglich ist, die auch bei akuten Prozessen
vorkommt. Die Kombination von MRZ wird bei aku-
ten Erkrankungen wie Neurotuberkulose, Neuroborrel- Postoperative Infektionen in der
iose oder Zystizerkose [26] grundsätzlich nicht beob- Neurochirurgie
achtet. Auch bei der Neurosyphilis, einer anderen chro-
nischen Erkrankung, ist die MRZ-Kombination nicht Als häufigste Frage des Neurochirurgen an die Liquor-
vorhanden. Diese polyspezifische und oligoklonale [39] diagnostik gilt es, möglichst schnell und sensitiv eine
Immunreaktion ist nicht spezifisch für Multiple Skle- beginnende postoperative Infektion zu diagnostizie-
rose, da Autoimmun-erkrankungen mit Beteiligung des ren. Als empfindlichste Kriterien können hier ledig-
ZNS (z. B. Lupus erythematodes) dieses Phänomen lich die althergebrachten Parameter, wie erhöhte
ebenfalls aufweisen [38]. Zellzahl im Ventrikelliquor oder lumbalen Liquor als
auch eine erhöhte Laktatkonzentration, herangezogen
Lupus erythematodes mit Beteiligung des ZNS werden. Die Darstellungen in den Quotientendiagra-
mmen sind meist durch die häufigen Blutkonta-
In 3/9 Fällen einer definitiven Beteiligung des ZNS minationen eingeschränkt verwertbar. Bei mehr als
wurde oligoklonales IgG und eine intrathekale MRZ- 7000 Erythrozyten/ werden grundsätzlich keine Quo-
Antikörpersynthese beobachtet [38]. Diese 3 Fälle mit tienten errechnet. Gelegentlich werden postoperativ
einer humoralen Immunreaktion haben auch entspre- hohe Albuminquotienten ohne Entzündungszeichen be-
chend der klinischen Fallbeschreibung eine verschie- obachtet. Diese können dann auch auf eine nicht voll-
dene Pathophysiologie in Form eines entzündlichen ständig beseitigte "oder postoperativ neue Störung der
Prozesses im Gegensatz zu einem vaskulären Verlauf Liquorzirkulation hinweisen. An diesem klinisch re-
in den anderen 6 Fällen. Diese 3 Fälle mit einer hu- levanten Beispiel wird die Bedeutung der neuen In-
moralen Immunreaktion hatten keine IgA- oder IgM- terpretationen der Proteinerhöhungen im Liquor als
Synthese, aber die IgG-Synthese war stark genug, um eine Liquorflußbehinderung im Gegensatz zur Vor-
auch als intrathekale Fraktion nachgewiesen zu werr stellung einer Störung der Blut-Liquor „Schranke"
den. deutlich.
Der Nachweis der MRZ-Reaktion ist derzeit die emp-
findlichste und beste Methode, um zum Zeitpunkt der
ersten klinischen Symptome einen chronisch-pathologi- Degenerative Erkrankungen
schen Immunprozeß im ZNS oder eine Autoimmun-
erkrankung mit Beteiligung des ZNS zu diagnostizieren Bei den degenerativen Erkrankungen wie Morbus
und damit dem Nachweis von oligoklonalem IgG inso- Alzheimer, Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, Multiinfarkt-
fern überlegen als oligoklonales IgG unspezifisch bei Demenzen u. a. sind keine Veränderungen in den Quo-
akuten wie bei chronischen Erkrankungen auftritt. tientendiagrammen zu beobachten.

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H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis 459

Diskussion der Liquorkonzentration des intrathekal konstant ge-


bildeten ICAMs. Dieses Beispiel kann also nicht be-
Liquorfluß und Blut-üquor nützt werden, um, wie die Autoren [44] spekulieren,
Schrankenfunktion zwischen einer entzündungsbedingten Störung des
DifFusionsweges zwischen Blut und Liquor und einer
Wie kürzlich gezeigt wurde [6], kann das Verhältnis nicht-entzündlichen Blut-Liquor Schrankenfunktions-
von zwei einzelnen Proteinarten mit wachsender Protein- störung zu unterscheiden.
konzentration im Liquor (Blut-Liquor Schrankenfunk- Mit diesem neuen Verständnis der Blut-Liquor
tionsstörung) als hyperbolische Funktion theoretisch Schrankenfunktion [6, 7], insbesondere der Schranken-
begründet werden. Dies ist am Beispiel in Abb. 2 bei funktionsstörung mit der Veränderung des Liquorflusses
einer bakteriellen Meningitis ohne humorale Immun- als einziger Variabler, werden eine Reihe von bislang
reaktion unmittelbar nachvollziehbar. Mit einem sich schwieriger erklärbaren Beobachtungen funktioneil
normalisierenden Albuminquotienten bewegen sich die sinnvoll interpretierbar.
IgG-, IgA- oder IgM-Quotienten parallel zur hyperbo-
lischen Grenzlinie bei konstanter Selektivität und kon-
stantem Permeabilitätskoeffizienten [6] für die Blut- Intrathekale Synthese von IgG, IgA und IgM
Liquor Schrankenfunktion. In der Abb. 3 folgt auch die
intrathekale IgM-Fraktion über einen längeren Zeitraum Die krankheitsbezogenen Muster einer intrathekalen
[12 Wochen, 2. bis 5. Punktion) mit einem konstanten Immunglobulinreaktion sind über einen längeren Zeit-
IgM1F = 60 %, parallel der hyperbolischen Grenzlinie. raum im Verlauf der Erkrankungen relativ konstant. Da-
Dieser parallele Verlauf einer intrathekalen Fraktion ist mit wird deutlich, daß die neuroimmunologische Re-
nur verständlich über die Tatsache, daß bei einem gulation sich von der systemischen Immunregulation
schneller werdenden Liquorfluß sowohl die aus dem insofern unterscheidet, als der klassische Wechsel von
Gehirn stammenden als auch die aus dem Blut stam- einer frühen IgM-Klassenreaktion zu einer spezifische-
menden IgM-Fraktionen im Liquor gleichermaßen be- ren IgG-Klassenreaktion intrathekal nicht nachvollzo-
einflußt werden, d. h. daß bei einer konstanten Blut- gen wird. Durch die Quotientenbildungen wird außer-
IgM-Konzentration und einer konstanten intrathekalen dem diese im Blut bei verschiedenen akuten Erkran-
IgM-Synthese das Verhältnis IgM^ : IgMCSF = IgMIF kungen ablaufende Veränderung der Immunglobulin-
konstant bleibt, obwohl sich der Albuminquotient, d.h. klassen-Dominanz in den Quotientendiagrammen nicht
die Liquorflußgeschwindigkeit drastisch ändert Wer- widergespiegelt. Damit sind die Relationen der im ZNS
den nur die intrathekal gebildeten Anteile berechnet gebildeten intrathekal synthetisierten Immunglobulin-
(IgM^J würde dies zum Fehlschluß fuhren, daß die klassen nicht im Sinne einer Akuität eines entzündli-
intrathekale IgM-Synthese zwischen 2. und 5. Punkti- chen Prozesses interpretierbar. Die intrathekale IgM-
on drastisch abgenommen hat. Bei Untersuchungen von Synthese bleibt bei der Neuroborreliose über Jahre do-
Liquorproteinen, die dominierend aus dem ZNS stam- minant. Es kann weniger von einem Verlaufs-typischen
men, wurde gerade dieser Aspekt der Liquorfluß-ab- als von einem Krankheits-typischen Bild gesprochen
hängigen Konzentrationsänderungen in vielen Fällen zur werden. Wiederum ist das Auftreten einer intrathekalen
Ursache einer Fehlinterpretation. So wurde z. B. beim IgM-Synthese, wie sie bei der progressiven Paralyse
Angiotensin-Converting-Enzyme als Marker für bei der Spondylitis tuberculosa, der Neuroborreliose
Sarkoidosen des ZNS mit Überraschung festgestellt, oder auch der Mumps-Meningitis und Multiplen Skle-
daß auch Meningitiden erhöhte ACE-Werte im Liquor rose mit unterschiedlicher Häufigkeit beobachtbar ist,
haben. Die Korrelation der zunehmenden ACE-Kon- nicht in sich aussagekräftig. Lediglich in Kombination
zentration im Liquor, die vorwiegend aus dem ZNS mit. anderen Liquordaten entstehen für die IgM-Syn-
stammt, mit der Reduktion des Liquorflusses, d.h. mit these mehr oder weniger Krankheits-charakteristische
ansteigendem Albuminguotienten (Wagemann und Rei- Reaktionsmuster.
ber) macht diese Zusammenhänge deutlich: Die bei Im Gegensatz dazu ist bei der intrathekalen IgA-Syn-
Meningitis erhöhte Liquor-ACE-Konzentration ist al- these zum Zeitpunkt einer ersten diagnostischen Punkti-
leinige Konsequenz des verlangsamten Liquorflusses. on ein sehr typischer Hinweis auf eine bakterielle Ursa-
Auch die Untersuchungen zum löslichen interzellu- che der Erkrankung gegeben, obgleich auch hier die
lären Cell-adhesion-molecule (s ICAM) im Liquor [44] Reaktion bei verschiedenen bakteriellen Ursachen ver-
zeigen für die Fälle, in denen im Rahmen neurologi- schieden ausfällt. Im späteren Verlauf können wieder-
scher Erkrankungen ICAM vermehrt freigesetzt wird, um auch IgA-Synthesen kombiniert mit IgM-Synthe-
bei gleichzeitiger Blut-Liquor Schrankenfunktions- sen bei einer viralen Infektion auftreten, wie z. B. im
störung eine Korrelation zwischen ICAM-Konzentra- Fall einer Herpes simplex Enzephalitis in Abb. 7. Ganz
tionen im Liquor und dem Albuminquotienten. Dies ist offensichtlich ist die intrathekale Immunreaktion stark
ein naheliegendes Ergebnis einer verlangsamten Liquor- mit den speziellen Pathomechanismen der einzelnen Er-
flußgeschwindigkeit mit einer notwendigen Erhöhung krankungen assoziiert. Es darf für die pathophysio-

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460 H, Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmaster im Ltquor cerebrospinalis

logische Interpretation dabei auch nicht außer acht ge* ständiich, wenn das Immunsystem als ein Netzwerk ge-
lassen werden, daß die diagnostische Erstptinktion zu sehen wird, das als Ganzes reagiert und dessen Reak-
sehr unterschiedlichen Zeitpunkten (Tage bis Wochen) tionen als Konsequenzen emergenter Eigenschaften [41]
nach der Invasion des Erregers ins ZNS vorgenommen verstanden werden.
wird [8].
Akuität neurologischer Erkrankungen
Polyspezifische Immunreaktion im ZNS
Die entscheidenden Zeichen im Liquor für eine akute,
Der Nachweis einer intrathekalen Antikörpersynthese, aktive Erkrankung des Zentralnervensystems sind eine
z. B. bei einer Zoster Ganglionitis mit VZV-Antikörper- erhöhte Zellzahl und ein erhöhter Albuminquotient, als
synthesc oder bei einer Neurosyphilis mit TPHA-Anti- Ausdruck einer Liquorflußbehinderung. Die Anwesen-
körpernachvveis, stellt die klassischen Beobachtungen dar, heit einer intrathekalen, humoralen Immunreaktion kann
bei denen Antikörper gegen die ursächlichen Antigene nicht als Zeichen der Krankheitsakuität und -aktivitat
intrathekal gebildet werden. Dagegen ist die, bei der benützt werden. Hier bleiben immer 3 Möglichkeiten
Multiplen Sklerose häufige, intrathekale Synthese von einer Interpretation der intrathekalen Antikörper-
Masern-, Röteln- und Zoster-Antikörpern in Abwesen- synthese:
heit eines passenden Antigens [40] eine Herausforde- 1) Es handelt sich um eine akute Erkrankung mit der
rung für das Verständnis des klassischen Immunologen, Reaktion auf ein monospezifisches Antigen.
der mit einem Clonal Selection Paradigma umgeht. 2) Es liegt eine postakute im Verlauf abnehmende
In diesem Zusammenhang ist die Beobachtung wich- Antikörpersynthese ohne klinische Relevanz vor.
tig, daß bei einer subakuten sklerosierenden Pan- 3) Die intrathekale Antikörpersynthese ist Teil einer
enzephalitis die Masern-spezifischen Antikörper nur ma- polyspezifischen Immunreaktion, wie sie typischer-
ximal 20 % des intrathekal gebildeten IgGs ausmachen weise bei akuten und vor allem chronisch entzündli-
[45]. chen Erkrankungen des ZNS gefunden werden.
Hier ist das neue Konzept eines immunologischen
Netzwerkes, das als Netzwerk der zweiten Generation
[41] bezeichnet wird, ein gewichtiger Hinweis für das Danksagung
Verständnis vieler pathologischer Prozesse, die mit dem
Immunsystem verbunden sind. Auf dieser Basis ist es Ich möchte diese Arbeit Herrn Prof. Dr. Helmut J. Bauer
möglich, die lebenslange Entwicklung des Immunsystems widmen, der meine ersten Schritte in die Liquordiagnostik
als eine Serie von Symmetrie-brechenden Ereignissen richtungsweisend begleitete. Mein Dank gilt auch mei-
(Bifurkationen) zu beschreiben mit der Einführung neuer nen Kollegen in der Neurologischen Klinik in Göttin-
Attraktoren [41], mit denen die Zahl möglicher neben- gen, ohne deren kritische, hilfreiche Zusammenarbeit
einander existierender, stabiler Zustände des Immun- diese Entwicklungen in der Liquordiagnostik so nicht
systems ständig wächst. Eine Reihe von Ansätzen, um möglich gewesen wären.
dieses neue Paradigma zu testen, sind weltweit unternom-
men worden.
So zeigen z. B. Untersuchungen im Blut der Patien- Literatur
ten mit einer Polyradikulitis Guillain-Barre [46], daß
eine polyspezifische Immunreaktion mit erhöhten 1. KabatEA,GlusmanMandKnaubV(1948) Quantitative
Antikörperspiegeln gegen verschiedenste Antigene als estimation of the albumin and gamma globulin in normal
auch Autoantigene abläuft mit einem für jeden Patien- and pathologic cerebrospinal fluid by immunochemical
ten individuell verschiedenen Muster. Die Titer- methods. Am J Med 4,653-662
bewegungen, die die Serologen bislang unterhalb des 2. Bauer HJ (1953) Über die Bedeutung der Papierelektro-
phorese des Liquors für die klinische Forschung. Dtsch Z
„Cut-Off1 ihrer Testsysteme „verdrängt" hatten, wer- Nervenheilkunde 170,381-401
den nun zum Gegenstand der Betrachtung. Zwei- bis 3. Thompson EJ(1988) The CSF Proteins: A Biochemical
dreifache Konzentrationsanstiege [47] aber auch bis zu Approach. Eisevier, Amsterdam
-fachen Werten der Antikörperkonzentration vor ei- 4. Reiber H (1995) External Quality Assessment in Clinical
ner Infektion werden als polyspezifische Immunreaktion Neurochemistry: Survey of Analysis for Cerebrospinal Fluid
beobachtet. Insbesondere bei der vermehrten Auto- (CSF) Proteins Based on CSF/Serum Quotients. Clin Chem
antikörperbildung bei z. B. bakterieller Pneunomie wird 41,256-263
niemand eine „Reaktivierung" vermuten, wie dies bei 5. Reiber H and Felgenhauer K (l 987) Protein transfer at the
einem Antikörperanstieg gegen HSV als naheliegend blood cerebrospinal fluid barrier and the quantitation of the
humoral immune response within the central nervous System.
vermutet wird.
Clin Chim Acta 163,319-328
Bislang nur schwer erklärbare Nebeneffekte von In-
fektionen und Impfungen werden immer besser ver-

Lab. med. 19:444-462 (1995)


H. Reiber: Die diagnostische Bedeutung neuroimmunologischer Reaktionsmuster im Liquor cerebrospinalis 461

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