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MEDICINA VETERINÁRIA
Uso de imunomoduladores nas enfermidades
infecciosas dos animais domésticos
Resumo
Imunomoduladores são substâncias que atuam no sistema imunológico conferindo aumento da resposta
orgânica contra determinados microorganismos, incluindo vírus, bactérias e protozoários, mediante à
produção de interferon e seus indutores. Existem muitas situações na medicina veterinária em que se
torna desejável potencializar a resposta imune, principalmente quando se pretende aumentar a resistência
às infecções e no tratamento de enfermidades imunossupressoras ou de doenças infecciosas multifatorias,
ou seja, nas quais vários agentes estão envolvidos e devido a isso, dificilmente obtêm-se sucesso no
emprego de tratamentos convencionais. Na medicina veterinária alguns imunomoduladores utilizados
são interferons , interleucinas, Bacilo de Calmett-Guérin (BCG) e seus derivados, Propionibacterium
acnes (Corynebacterium parvum), vacina bacteriana mista, PIND-ORF, Phosprenyl, Quillaja saponis,
Bordetella pertussis, avridina e levamizol. O presente trabalho avalia a aplicação dos diferentes
imunomoduladores na profilaxia e na terapêutica das doenças infecciosas dos animais domésticos.
Palavras-chave: Imunomoduladores, enfermidades infecciosas, animais domésticos
Abstract
Immunomodulators are substances that act in the immune system providing, increase of the organic
answer against microorganisms, including virus, bacteria and protozoa, by inducing the production of
interferon and its inducers. There are a lot of situations in veterinary medicine where it is usefull to
potencialize the immune response of individuals, mainly when is desired to increase the resistance to
infections and the treatment of immunossupressing or multifactorials infectious diseases. In veterinary
medicine some of more used immunomodulators are interferons and interferon inducers, interleukines,
Baccilus of Calmett-Guérin (BCG) and its derivated, Propionibacterium acnes (Corynebacterium parvum),
mixed bacterial vaccine, PIND-ORF, Phosprenyl, Quillja Saponis, Bordetella pertussis, avridine and the
levamizole. The present work review the available scientific literature, regarding the use of different
immunomodulators in the prophylaxis and in the therapeutics of infectious diseases in domestic animals.
Key words: Immunomodulators, infectious diseases, domestic animals
1
Médica Veterinária graduada na FMVZ_ UNESP, Botucatu, ex bolsista do CNPq, atual residente em Enfermidades Infecciosas
dos Animais- Departamento de Higiene Veterinária e Saúde Pública - FMVZ-UNESP, Botucatu.
2
Correspondência para: Prof. Dra. Jane Megid. Enfermidades Infecciosas dos Animais – Departamento de Higiene Veterinária e
Saúde Pública - FMVZ-UNESP, Botucatu. Email: jane@fmvz.unesp.br.
* Autor para correspondência
Recebido para publicação 09/08/06 Aprovado em 05/03/07
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Uso de imunomoduladores na enfermidades infecciosas dos animais domésticos
linfocinas induzidas por P. acnes, no tratamento de comparada aos grupos de animais que receberam
doenças pulmonares em cavalos. A utilização de uma outros imunomoduladores como Avridina e BCG.
série de três injeções de P. acnes demonstrou a Becker et al. (1989), avaliaram a eficácia do P.
propriedade imunoestimulatória e imunomoduladora acnes no tratamento de piodermite. Os animais
deste, caracterizadas por um aumento da expressão receberam P. acnes por um período de 12 semanas
de CD4, concentração de linfócitos no sangue e no associado ao uso de antibiótico, de uso preferencial
fluido da lavagem broncoalveolar, aumento da do veterinário. Do grupo teste 80% apresentaram
atividade não fagocítica dos leucócitos e decréscimo remissão completa ou melhora clínica significativa
celular no pulmão. durante o tratamento, enquanto no grupo controle,
Panangala et al.(1986) testaram a eficácia da tratado apenas com antibiótico, apenas 38%
imunomodulação do P. acnes associada à vacina para apresentaram remissão ou melhora clínica.
Brucella abortus B-19, em cobaios. Um grupo Cox (1988) demonstrou a eficácia do P.acnes no
recebeu P. acnes associado à vacina enquanto o outro tratamento do quadro de anemia de gatos positivos para
recebeu apenas a vacina. Os animais foram o vírus da Leucemia Felina (FeLV). Obteve-se um
desafiados com B. abortus, sacrificados após o aumento evidente nos eritrócitos e leucócitos após a
desafio e necropsiados. Os animais vacinados e que terapia com P.acnes, enquanto o grupo não-tratado
receberam o imunomodulador, apresentaram uma continuou anêmico e com baixa contagem de leucócitos.
menor quantidade de Unidades Formadoras de
Colônia (CFU) da semeadura de baço em Megid et al. (2001) obtiveram sucesso no
comparação aos animais que apenas foram tratamento de Papiloma oral em cães de diferentes
vacinados. Isto indica que o P. acnes administrado idades, através de aplicações semanais de P.acnes.
simultaneamente a vacina foi capaz de aumentar a Após a quinta aplicação observou-se completa
resposta imune nestes animais, devido a maior regressão dos papilomas. Hall et al. (1994), também
ativação de macrófagos,ao aumento dos mecanismos apresentaram resultados positivos no uso do P. acnes
citolíticos mediados por células-T ou devido ao no tratamento de Papiloma bovino, com aplicações
aumento de ambos os mecanismos. intralesionais. Os animais apresentaram regressão
completa das lesões em 15 semanas.
Glasgow et al. (1977) realizaram um experimento
em que tratavam camundongos com P.acnes e outros O P. acnes foi utilizado com sucesso na terapia
imunomoduladores como o BCG de 7 a 10 dias antes de endometrites, osteomielite em eqüinos e no
de serem desafiados com diferentes tipos virais, entre tratamento de feridas. (VAN KAMPEN, 1997).
estes o Herpesvirus hominis tipo 2, vírus da
encefalomiocardite e citomegalovírus. Os bons
BCG (Bacilo de Calmette-Guerrin)
resultados sugerem que a imunomodulação
proporcionada por estes agentes possa ser uma O BCG constitui-se de uma cepa vacinal atenuada
maneira de aumentar a resistência do hospedeiro do Mycobacterium bovis. É um dos mais potentes
contra infecções virais. potencializadores da síntese de citocinas, devido a
ativação de macrófagos, mas também exerce uma
Trabalhos realizados por Megid et al. (1998) com
potencialização generelizada da fagocitose, das
P. acnes e outros imunomoduladores (Avridina e
respostas mediadas por células B e células T
BCG) associados à vacina Fuenzalida & Palacios
(TIZARD, 2002).
em camundongos infectados e tratados pós-
exposição, demostraram taxa de sobrevivência Segundo Van Kampen (1997) o BCG vem sido
superior em animais que receberam P. acnes usado com sucesso no tratamento de diarréias
associado à vacina Fuenzalida & Palacios, quando causadas por Escherichia coli em bezerro. Os
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animais tratados apresentam melhora nos sintomas Leucemia Viral Felina (FeLV), doença de caráter
clínicos, além de haver diminuição na taxa de letal, em gatos naturalmente infectados. Nestes
mortalidade. estudos, os animais diagnosticados como FeLV
positivos através do método sorológico de ELISA,
Comack et al. (1991) utilizaram BCG em cavalos
foram separados em dois grupos distintos, sendo um
que apresentavam Complexo Respiratório Eqüino.
grupo tratado por um período de sete semanas com
Extrato super-purificado da parede do BCG foram
imunomodulador, segundo as instruções do fabricante,
aplicadas de forma intravenosa; o resultado foi o
e o outro grupo tratado com placebo. Embora não
completo restabelecimento, em 7 dias, do quadro
estatiscamente significante, os animais que receberam
clínico de 82% dos animais tratados, enquanto no Baypamun apresentaram uma concentração de
grupo não tratado, apenas 33% se restabeleceram. antígenos menor do que o grupo placebo, além de
Knottenbelt et al. (2000) utilizaram o BCG apresentarem melhora no quadro clínico geral. Este
comparativamente a outros protocolos terapêuticos resultado entra em conflito com os resultados obtidos
no tratamento de sarcóide periorbital em cavalos. em experimentos realizados por outros autores, que
Neste estudo de 445 casos de sarcóide periorbital, afirmaram conseguir de 80 a 100% de conversão
utilizou-se diferentes recursos terapêuticos como a sorológica dos animais infectados por FeLV que
excisão cirúrgica da massa, criocirurgia, receberam tratamento com Baypamun (HORBER;
imunomodulação com Bacilo de Calmette-Guerrin MAYR apud HARTMANN et al., 1998).
(BCG), aplicação tópica de agente citotóxico e Doenças respiratórias de origem viral podem ter
radiação. O tratamento com radiação mostrou-se o conseqüências econômicas importantes num rebanho
mais eficaz com 100% de resolução dos casos, mas bovino, devido à queda de produção e óbito dos
apresenta desvantagens, como aplicação difícil e custo animais devido à complicações respiratórias, o que
elevado. Em contrapartida, o tratamento com pode ocorrer com animais de todas as idades. A mais
infiltração intranodular de BCG demonstrou bons comum destas enfermidades respiratórias é a
resultados (69% de resolução dos casos) e deve ser Rinotraqueíte Infecciosa Bovina (IBR), cujo agente
considerado como uma opção de tratamento para causador é o Herpesvírus Bovino tipo-1 (BHV-1).
esta enfermidade que quando não tratada Em trabalhos realizados por Castrucci et al.
adequadamente tem alto índice de recorrência, (2000) verificou-se a efetividade do imunomodulador
geralmente de forma mais agressiva, de crescimento Baypamun em limitar a disseminação do HBV-1.
rápido e de infiltração extensa. Bovinos infectados experimentalmente com o HBV-
1 foram divididos em grupos de animais tratados e
não-tratados com imunomodulador. Os animais
PIND-ORF (Baypamun, Bayer). infectados e que receberam Baypamun
PIND-ORF, comercialmente conhecido como apresentaram sinais clínicos clássicos constituídos de
Baypamun é um imunomodulador constituído da hipertermia, tosse, secreção nasal e ocular, perda de
estirpe viral D1701 do Parapoxvírus que acomete peso e apatia menos severos em comparação ao
os ovinos, e como outros imunomoduladores, ativa grupo não-tratado. No mesmo experimento animais
os mecanismos imunes antígeno-independentes, como saudáveis coabitaram com um animal infectado,
a produção de interferon pelas células mononucleares sendo que apenas metade dos animais saudáveis
infectadas por vírus; diferenciação de células imaturas receberam Baypamun; como resultado, os animais
em células maduras e proliferação dos linfócitos. não-tratados desenvolveram a sintomatologia clássica
e severa da enfermidade, enquanto os animais que
Em estudos realizados por Hartmann et al. (1998), receberam imunomodulador foram apenas
o Baypamun foi utilizado no tratamento da parcialmente afetados (CASTRUCCI et al., 1994).
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mesmo oligonucleotídeos sintéticos que expressem prevenção de infecções por agentes bacterianos
o CpG estimulam rapidamente as células B, células intracelulares. Os animais receberam Cpg-ODN
T, células NK, alem de estimular a proliferação dos sintético ou de origem bacteriana, três dias antes de
macrófagos e a produção de citocinas, incluindo serem desafiados com doses consideradas como
interferons (IFN-³) e interlucinas (IL-12, IL-6, IL- letais, de Listeria monocytogenes e Francisella
18). A rápida indução da resposta imune inespecífica, tularensis. Como resultado, os animais que
incluindo a produção de citocinas relacionadas a Th- receberam CpG-ODN já apresentavam proteção
1, ocasiona um incremento precoce no combate a eficaz contra a infecção, 3 dias após o tratamento e
disseminação de agentes intracelulares (ELKINS et esta persistiu por mais de 2 semanas. Todos os animais
al., 1999). sobreviveram, mesmo após serem desafiados com
doses letais das bactérias supracitadas, ratificando
Como já citado anteriormente, a Escherichia coli
as observações referentes à ação imunomoduladora
é um dos principais agentes oportunistas da PWDS,
do CpG-ODN devido a atividade não-específica de
resultando em grandes perdas econômicas nas
linfócitos e a imunorregulação de citocinas. Pode-se
criações comerciais. A infecção neonatal pode ser
concluir, que o CpG-ODN pode ser utilizado
prevenida através da ingestão de colostro rico em
isoladamente na rotina clínica, devido aos seus
anticorpos de porcas vacinadas. No entanto, nenhuma
benefícios, ou associado à vacinas, a fim de contribuir
vacina está disponível para a PWD, pois a ocorrência
para o desenvolvimento de uma resposta imune maior
desta enfermidade depende de outros fatores, como
e mais duradoura.
a mistura dos animais, a mudança de temperatura
ambiental, a umidade, a dieta e o declínio da imunidade Em trabalho realizado por Lowry et al. (2005), o
colostral que ocorre no período do desmame. A CpG-ODN foi utilizado in vitro, na estimulação de
imunidade protetora constituída de anticorpos, leucócitos e in vivo, na proteção contra Salmonella
principalmente IgA presente no intestino delgado, enteritidis (SE). O CpG-ODN foi administrado em
impede a adesão da E. coli. Em trabalho realizado frangos de um dia de vida, seguido do desafio oral
por Van Der Stede et al. (2003) leitões foram com SE. Houve uma redução significativa da invasão
imunizados com F4 (fímbria produzida pela E. coli) dos órgãos pela SE nos animais tratados com este
durante o período de lactação associado a imunomodulador. Uma menor taxa de mortalidade
administração de dois imunomoduladores, também foi observada em frangos que apresentavam
1a,25(OH)2D3 e CpG-ODN com o objetivo de peritonite aguda, ocasionada pela SE. Este estudo
incrementar a proteção contra E. coli, e após evidenciou que o CpG-ODN tem ação estimulatória
determinado período foram desafiados com este sobre o sistema imune inespecífico, bem como
enteropatógenos. Os resultados demonstraram que incrementa a resistência à infecções por patógenos
a imunização dos leitões lactentes associada a intestinais em frangos recém-nascidos.
suplementação com 1a,25(OH)2D3 reduziu a excreção
Ainda sobre o uso de CpG-ODN em aves recém-
de E. coli nas fezes, relacionada a uma maior produção
nascidas, Gomis et al. (2004), utilizaram este
de IgA na mucosa intestinal; os animais que receberam
imunomodular com o objetivo de investigar sua ação
CpG-ODN apresentaram uma proliferação significativa
nos casos de septicemia ocasionada por E. coli.
dos linfócitos T. Estes resultados demonstram que tanto
Frangos de dois dias de idade e ovos embrionados
o 1a,25(OH)2D3 como o CpG-ODN possuem o
de 18-19 dias foram inoculados com uma dose de
potencial de incrementar as vacinas de uso veterinária
CpG-ODN. Após três dias de terem recebido
contra enteropatógenos.
imunomodulador, os frangos foram desafiados com
Elkins et al. (1999) utilizaram o CpG-ODN para E.coli e observados por um período de sete dias. A
avaliar a eficácia deste imunomodulador na taxa de sobrevivência do grupo tratado foi
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patógenos resistentes, como Candida albicans, CASTRUCCI, G.; FRIGERI, F.; OSBURN, B. I.; FERRARI,
M.; BARRECA, F.; SALVATORI, D. Further investigations
Plasmodium spp, Toxoplasma gondii e
on the efficacy of a non-specific defence inducer evaluated
Staphylococcus aureus resistentes a metaciclina e in calves exposed to infectious bovine rhinotracheitis
até mesmo em animais imunossuprimidos. Este agente virus. Comparative Immunology, Microbiology and
antimicrobiano atua como restaurador da função dos Infectious Diseases, Oxford, v.21, n.2, p.155-163, Apr.1998.
fagócitos, além de diminuir a produção de vários CASTRUCCI, G.; OSBURN, B. I.; FRIGERI, F.; FERRARI,
citocinas pró-inflamatórias. M.; SALVATORI, D.; LO DICO, M.; BARRECA, F. The
use of immunomodulators in the control of infectius
bovine rhinotracheitis. Comparative Immunology,
Microbiology and Infectious Diseases, Oxford, v.23, n.3,
Conclusão p.91-97, Jul. 2000.
A imunomodulação é ainda um vasto campo para CHAVALI, S. R.; BARTON, L. D.; CAMPBELL, J.
a pesquisa em medicina veterinária. Em vista de todos B.Immunopotentiation by orally-administered Quillaja
saponins: effects in mice vaccinated intraperitoneally
os trabalhos apresentados nesta revisão da literatura against rabies. Clinical and Experimental Immunology,
científica, podemos concluir que os Oxford, v.74, n.3, p.339-343, Dez. 1988.
imunomoduladores podem ser recursos valiosos, na COMACK, S.; ALKEMADE, S.; ROGAN, D. Clinical study
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