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Unseren Lehrern und

Schülern gewidmet
Hans-Hartmut Peter, Werner Pichler,
Ulf Müller-Ladner (Hrsg.)

Klinische Immunologie
3. Auflage

mit 550 Abbildungen

Mit Beiträgen von:

Michael Albert, Katinka Albrecht, Barbara Ballmer-Weber, Christopher Baum, Marc Baumgartner, Peter Berlit, Thorsten Bley,
Luca Borradori, Jürgen Braun, Knut Brockow, Verena Bröcker, Gerd R. Burmester, Hildegard Büning, Jürgen Bux, Gion Caliezi,
Andrew Chan, Oliver Distler, Henning Ebelt, Hermann Eibel, Karin Engelhardt, Monika Engelhardt, Eugen Feist, Stefan Feske,
Christoph Fiehn, Volker Fingerle, Paul Fisch, Adriano Fontana, Michael Fricker, Dorothea Friess, Stephan Gadola, Heidemarie
Gast, Ekkehard Genth, Sandra Gisler Sáenz, Cornelia Glaser, Ralf Gold, Sigune Goldacker, Winfried Graninger, Alois Gratwohl,
Bodo Grimbacher, Erika Gromnica-Ihle, Kirsten de Groot, Wolfgang-Ludwig Gross, Gretha Hadiprasetya, Thomas Harr,
Oliver Hausmann, Arthur Helbling, Philipp Henneke, Silke Hofmann, Julia Holle, Konstanze Holl-Ulrich, Manfred Hönig,
Leonora Houet, Nicolas Hunzelmann, Thomas Hunziker, Hans-Iko Huppertz, Melanie Jäger, Peter Jandus, Gabriele Kehl,
Christoph Klein, Ina Kötter, Andreas Krause, Jens Gert Kuipers, Peter Lamprecht, Uwe Lange, Martin Laudien, Reinhold P. Linke,
Jürgen Lohmeyer, Birgit Lorenz, Elisabeth Märker-Hermann, Laura Maintz, Bernhard Maisch, Bernhard Manger, Michael P. Manns,
Günter Menz, Frauke Metzler, Burkhard Möller, Silke Mronga, Ulrich Müller, Ulf Müller-Ladner, Joachim Müller-Quernheim,
Klaus Neftel, Axel Nigg, Natalija Novak, Sabine Pankuweit, Hans-Hartmut Peter, Christiane Pichler, Werner Pichler,
Nicolò Pipitone, Antje Prasse, Mike Recher, Anne Rensing-Ehl, Markus Rihl, Gerhard Rogler, Petra Roll, Ekkehard Röther,
Jörg-Andres Rump, Abdulgabar Salama, Carlo Salvarani, Bernd Salzberger, Ulrich Salzer, Dominik Schaer, Ulrich Scherer,
Michael Schlesier, Annette Schmitt-Gräff, Jürgen Schölmerich, Carsten Schrader, Johann O. Schröder, Ilka Schulze, Hendrik
Schulze-Koops, Klaus Schwarz, Jochen Seufert, Christine Skerka, Carsten Speckmann, Frank Stöckl, Christian P. Strassburg,
Johannes Strunk, Norbert P. Südkamp, Ingo H. Tarner, Jens Thiel, Jan Thoden, André Tichelli, Hans-Peter Tony, Ernst Treher,
Peter Vaith, J. Hendrik Veelken, Nils Venhoff, Peter M. Villiger, J. Christian Virchow, Arndt Vogel, Claus Vogelmeier,
Thomas Vraetz, Ralph Wäsch, Ulrich Walker, Klaus Warnatz, Stefan M. Weiner, Tobias J. Weismüller, Karl Werdan,
Gundi Willer, Torsten Witte, Nikhil Yawalkar, Peter F. Zipfel, Gernot Zissel
Zuschriften an:
Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Hackerbrücke 6, 80335 München
E-Mail medizin@elsevier.com

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Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Herausgeber und Autoren dieses
Werkes haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die in diesem Werk gemachten therapeutischen Angaben (insbesondere hinsichtlich Indika-
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Alle Rechte vorbehalten


3. Auflage 2012
© Elsevier GmbH, München
Der Urban & Fischer Verlag ist ein Imprint der Elsevier GmbH.

12 13 14 15 5 4 3

Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, und Chugai Pharma Marketing Ltd., Frankfurt.

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Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstverständ-
lich sind in diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint.

Planung: Doris Funke, Tino Heeg, München


Lektorat: Dr. Bernhard Gall, Dorothea Pusch, München
Redaktion: Susanne Bogner, Dachau; Sonja Hinte, Bremen
Herstellung: Johannes Kressirer, Sibylle Hartl, München
Satz: abavo GmbH, Buchloe/Deutschland; TNQ, Chennai/Indien
Druck und Bindung: Printer Trento, Trento/Italien
Fotos/Zeichnungen: siehe Abbildungsnachweis auf S. VI
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Ulm

ISBN Print 978-3-437-23256-5


ISBN e-Book 978-3-437-59048-1

Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de und www.elsevier.com


Vorwort
Seit der 1. Auflage dieses Buchs im Jahr 1991, damals noch unter einer ganzen Serie bekannter und neuer Immundefektsyndro-
der alleinigen Verantwortung von H.H. Peter, und der 2. Auflage me. Diese Forschungsrichtung bestätigte neuere immunologi-
im Jahr 1996 (H.H. Peter und W.J. Pichler) ist eine lange Zeit ver- sche Prinzipien und untermauerte das Konzept, dass Immun-
gangen. Obwohl sich die elektronischen Informationsmöglichkei- defekte die Lehrmeister der klinischen Immunologie sind. Vor
ten seit dieser Zeit enorm verbreitet haben, zeigen die regelmäßi- allem aber kommt die moderne Immundefektforschung zu der
gen Anfragen vieler Kollegen, dass es trotzdem eine große Nach- klaren Erkenntnis, dass auch viele Autoimmunerkrankungen,
frage nach gebündeltem und klassifiziertem Wissen in Form einer autoinflammatorische Syndrome und allergische Reaktionen
Neuauflage der deutschsprachigen „Klinischen Immunologie“ typische Manifestationen verschiedener Immundefekte sein
gibt. Es spricht für die Qualität des Buchs, dass es nun nach 15 können, sodass die Grenzen zwischen Immundefekten, Au-
Jahren und einer kollektiven Anstrengung vieler Autoren zur Neu- toimmunität und Allergien zunehmend fließend werden. Ähn-
auflage gekommen ist. Nicht unerheblichen Anteil daran hatte der liches gilt auch für die malignen Erkrankungen des Immunsys-
Enthusiasmus des neuen Mitherausgebers, U. Müller-Ladner, der tems, in deren oft jahrelangen Prodromalstadien Zeichen der
vorwiegend den rheumatologischen Teil der 3. Auflage betreute Immundysregulation und Immundefizienz nicht selten im
und neue Ideen und Unterstützung einbrachte. Vordergrund stehen.
Um ein ausreichendes Maß an immunologischem Basiswissen 3. Die größte therapeutische Neuerung der klinischen Immunolo-
zu vermitteln und gleichzeitig die Krankheitsbilder so praxisnah gie geht auf die Einführung der Biologika zurück: Hunderte
wie möglich zu gestalten, griffen wir bei der Neuauflage auf die be- monoklonaler Antikörper und Rezeptorantagonisten wurden
währte Struktur der beiden Vorauflagen zurück: Einführung in die bei Autoimmunreaktionen, Tumorerkrankungen, allergischen
Prinzipien der Immunologie, Gliederung in Immundefekte, Au- Erkrankungen und Immundefekten getestet. Einige haben er-
toimmunität. Allergie und maligne Erkrankungen des Immunsys- staunliche Erfolge bei der Behandlung bisher schwer zu thera-
tems, Gemeinsamkeiten in Symptomatik und Therapie der ver- pierender Erkrankungen gezeigt. Die neuen Biologika haben
schiedenen Manifestationsformen klinisch-immunologischer Er- somit in den letzten zehn Jahren die Therapie verschiedenster
krankungen und detaillierte Aufarbeitung der Krankheitsbilder. Erkrankungen dramatisch verändert. Vor allem aber haben sie
Zum Schluss wird anhand von 25 typischen Fallbeispielen illu­ die entscheidende Rolle immunologischer Mechanismen bei
striert, in welch facettenreicher Weise die klinische Immunologie vielen Erkrankungen untermauert. Immunologie und Entzün-
den Schlüssel für das pathogenetische Verständnis vieler komple- dungsmechanismen müssen verstanden werden, um korrekt
xer klinischer Phänotypen bereitstellt. therapieren zu können. Der breite Transfer von grundlagenim-
Seit der letzten Auflage von 1996 hat sich die klinische Immu- munologischem Wissen in die Klinik hat die klinische Immu-
nologie stark weiterentwickelt und in einigen Bereichen grundle- nologie von einem interessanten Randgebiet zu einem zentra-
gend verändert. Dies spiegelt sich auch in der großen Zahl neu len Pfeiler der modernen Medizin werden lassen. Verstehen,
hinzugekommener Autoren wider, die entweder völlig neue Kapi- wie die Natur heilt – diese zentrale Aufgabe der klinischen Im-
tel verfassten oder ältere Kapitel komplett revidierten. Das präsen- munologie – ist heute auch ein zentrales Anliegen der diagnos-
tierte Wissen reflektiert somit den aktuellen Stand der klinischen tischen und therapeutischen Medizinforschung generell gewor-
Immunologie in Forschung und Praxis. den.
Drei Veränderungen sind im Vergleich zu den früheren Aufla- Vor diesem Hintergrund entstand das vorliegende Buch. Die Her-
gen besonders hervorzuheben: ausgeber hoffen, dass es die Erwartungen der Leser erfüllt, vielfäl-
1. Seit ca. 15 Jahren steht die angeborene, „innate“ Immunität im tige Anregungen liefert und nützliche Einblicke in häufige und
Mittelpunkt der immunologischen Forschung und bewirkt eine seltene Erkrankungen mit immunologischer Beteiligung bieten
neue Sichtweise auf Entzündungsprozesse: Angeborene Immu- kann.
nität, früher in einem Nebensatz erwähnt, wurde ein eigener Wir freuen uns, wenn dieses Buch für viele Kollegen auch zu-
Forschungszweig. Zwar wurde diese phylogenetisch älteste künftig als Nachschlagwerk und Anregung zum Weitersuchen die-
Form der Abwehr seit Langem als wichtig für die Bekämpfung nen kann.
vieler Infektionserreger angesehen, aber ihre Bedeutung beim
Menschen wurde lange Zeit unterschätzt. Das Kapitel 1 „Prin- Im Februar 2012
zipien der Immunologie“ von S. Gadola korrigiert diese Sicht- Hans-Hartmut Peter
weise in eindrücklicher Form und stellt die angeborenen Im- Freiburg
munmechanismen ins Zentrum der Immunologie. Werner Joseph Pichler
2. Eine Wissensexplosion erlebte auch das Gebiet der Immunde- Bern
fekte: die Kombination molekularbiologischer Techniken mit Ulf Müller-Ladner
moderner Immunologie und genauer klinischer Aufarbeitung Gießen/Bad Nauheim
der betreffenden Fälle führte zur molekularen Entschlüsselung
VI

Abbildungsnachweis

Wir danken allen, die Abbildungen zu diesem Dr. Marcus Treitl, Institut fur Klinische Dr. med. Carsten Lukas, Institut für diagnos-
Buch beigesteuert haben. Alle hier nicht Radiologie der Universitat München: 5.11, 5.12 tische und interventionelle Radiologie und
aufgeführten Abbildungen stammen von den Dr. Nils Onken, Prof.-Hess-Kinderklinik Nuklearmedizin, St. Josef-Hospital, Ruhr-
Autoren der jeweiligen Kapitel; © Elsevier Bremen: 5.15, 5.19 Universität Bochum: 13.4
GmbH, München. Frank Weller, Prof.-Hess-Kinderklinik Bremen: Priv.-Doz. Dr. M. Both: 15.2
5.16–5.18 EBMT/ESH (European Group for Blood and
Henriette Rintelen, Velbert: 2.1, 2.3–2.9, Rheumatologische Ambulanz, Kerckhoff Marrow Transplantation/European School of
2.19–2.22, 2.25–2.28, 3.1–4.3, 4.12–4.16, Klinik, Bad Nauheim: 5.26 Haematology): 16.2, 16.3
4.20–4.24, 4.28–4.33, 5.1, 6.1, 6.3, 6.4 oben; Prof. Marion Schneider, Ulm: 6.2 European John Wiley and Sons, Cancer: 16.4
7.1–7.3, 7.5a, 7.6, 7.17, 7.27, 7.29, 7.30, 7.38, Regula Rüegg, Zürich: 6.4 unten; Priv.-Doz. Dr. Häusermann, Dermatologie,
8.5–8.7, 8.10, 8.11, 8.14, 8.15, 9.7, 10.3, Prof. Dr. med. Rohrbach, Pathol. Institut Universitätsspital Basel: 16.5, 16.6
12.12–12.14, 12.17, 14.8, 17.5, 18.10, 18.31 Freiburg: 7.5b–d Dr. S. Krause, Kreiskrankenhaus Lemgo: 17.3a
Martha Kosthorst, Borken: 10.1, 10.2, 10.4, Prof. Dr. med. Böhm, Pathol. Institut, Dr. W. Fuhrmann, Diakoniekrankenhaus
10.11, 11.1, 11.2, 11.4–11.6, 12.1, 12.3, 12.6, Universität Freiburg: 7.15, 18.46b,c Stuttgart: 17.3b
12.8, 12.11, 12.16, 12.18, 12.19, 12.21, 12.41, Anke Bechstein, Bad Nauheim: 7.16 Dr. O. Karg, Zentralkrankenhaus Gauting: 17.3c
12.47, 13.1, 13.2, 13.5, 13.7, 13.8, 13.10, 14.1, Dr. Aschwanden, Universitätsspital Basel: 7.26 Andreas Frenzer, Gastroenterologie, Spital
14.3, 14.4, 14.9–14.11, 14.13, 14.19, 14.20, Dr. D. von Borczyskowski, UKE-Hamburg: 8.3 Thun: 18.1a
14.24–14.27, 14.31, 14.34–14.39, 14.45, 14.46, BMJ Publishing Group Ltd., Annals of the Hans Jörg Altermatt, Pathologie Länggasse,
15.3–16.4, 17.6–17.8, 18.2, 18.20, 18.24, 18.40 Rheumatic Diseases: 8.8 Bern: 18.1b
Dr. Thorsten Wiech, Institut für Pathologie, Dr. Annibale Versari, Abteilung für Nuklearme- Pathologisches Institut, Universität Bern: 18.5
Uniklinikum Freiburg: 2.2 dizin, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Schattauer Verlag, Stuttgart; aus: Röther et al.,
Ilka Bondzio, Centre of Chronic Immunodefici- Emilia, Italien: 8.9 Med. Welt 1987; 38: 1016–1022: 18.27a,
ency, Freiburg: 2.6, 2.8 V. Schacht, Abteilung für Dermatologie, 18.28–18.31
Dr. med. Walter Hermann, Kerckhoff-Klinik Universitätsklinikum Freiburg: 9.3 Dr. Marlene Arnold, Institut fur Pathologie der
Bad Nauheim: 2.16, 2.18 Prof. Dr. R. Waldherr, Institut für Pathologie, Universitat Bern: 18.33
Priv.-Doz. Dr. Strunk, Krankenhaus Porz: 2.17 Heidelberg: 9.4 Doz. Dr. med. U. Blum, Radiologisches Institut
Robert Koch-Institut, Berlin: 3.1 Prof. Dr. med. C.R.E. Rieger, Universitätskin- der Univ.-Klinik Freiburg: 18.41
Prof. Dr. Belohradsky, Haunersche Kinderkli- derklinik, Marburg: 9.6 Dr. Ellen Striepecke, Institut für Pathologie,
nik, München: 4.19 Prof. Dr. E. W. Herbst, Institut für Pathologie, Freiburg: 18.43
Springer Science + Business Media: 4.20, 8.10, Freiburg: 9.9 Prof. Dr. Langer, Radiologische Klinik, Uni
17.7 Priv.-Doz. Dr. Koch, Freiburg: 12.20 Freiburg: 18.46a
Rheumaeinheit, Klinkum der Universität Prof. Fink, Gießen: 12.33, 12.35, 12.38 Dr. Filbry, Abteilung für Radiologie, Katho-
München (Dr. Grünke): 5.9, 5.10, 5.13, 5.14 lisches Krankenhaus Hagen: 18.47
VII

Ergänzend zur Druckausgabe des Buchs finden Sie weitere Möglichkeiten im Internet unter www.elsevier.de (für den Login benötigen
Sie die PIN-Nummer von der 2. Umschlagsseite):
• Sie können das komplette Buch inklusive Literaturliste als E­ -Book aufrufen. Die elektronische Ausgabe ermöglicht Ihnen die Voll-
textsuche, und Sie können Lesezeichen und Notizen anbringen. Die Abbildungen des Buchs stehen Ihnen darüber hinaus zum
Download (z.B. für Präsentationen oder Vorlesungen) zur Verfügung.
• Treten Sie mit den Herausgebern in Kontakt! Haben Sie spezielle Fragen? Wollen Sie einen interessanten immunologischen Fall
vorstellen? Sie können auf den Internetseiten zum Buch über ein Kontaktformular mit den Herausgebern korrespondieren.

Aus Platzgründen war es leider nicht möglich, das komplette umfangreiche Literaturverzeichnis abzudrucken. Sie finden die Litera-
turliste online unter www.elsevier.de (als Teil des Online-Buchs; Login erforderlich, siehe 2. Umschlagsseite) oder unter ­http://books.
elsevier.de/978-3-437-23256-5 (kein Login erforderlich).
VIII

Autorinnen und Autoren

PD Dr. med. Michael Albert Prof. Dr. med. Jürgen Braun


Abteilung für Pädiatrische Hämatologie/Onkologie Rheumazentrum Ruhrgebiet
Dr. von Haunersches Kinderspital der LMU Landgrafenstraße 15
Lindwurmstraße 4 44652 Herne
80337 München
Prof. Dr. med. Knut Brockow
Dr. med. Katinka Albrecht Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie am Biederstein
Kerckhoff Klinik Biedersteiner Straße 29
Benekestraße 2 80802 München
61231 Bad Nauheim
Dr. med. Verena Bröcker
Prof. Dr. med. Barbara Ballmer-Weber Institut für Pathologie
Dermatologische Klinik Medizinische Hochschule Hannover
Universitätsspital Zürich OE 5110
Gloriastraße 31 Carl-Neuberg-Straße 1
8091 Zürich 30625 Hannover
Schweiz
Prof. Dr. med. Gerd R. Burmester
Prof. Dr. med. Christopher Baum Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Institut für Experimentelle Hämatologie Charité – Universitätsmedizin Berlin
Medizinische Hochschule Hannover Charitéplatz 1
Carl-Neuberg-Straße 1 10117 Berlin
30625 Hannover
PD Dr. rer. nat. Hildegard Büning
Dr. med. Marc Baumgartner Labor für AAV-Vektorentwicklung
Dermatologie und Venerologie FMH Universität zu Köln
Lasermedizin FMCH, Praxislabor KHM Klinik I für Innere Medizin und Zentrum
Fabrikstraße 10 für Molekulare Medizin Köln (ZMMK)
3360 Herzogenbuchsee Robert-Koch-Straße 21
Schweiz 50931 Köln

Prof. Dr. med. Peter Berlit FAAN, FANA, FAAEM Prof. Dr. med. Jürgen Bux
Klinik für Neurologie DRK-Blutspendedienst West
Alfried Krupp Krankenhaus Feithstraße 182
Rüttenscheid 58097 Hagen
Alfried-Krupp Straße 21
45117 Essen Dr. med. Gion Caliezi
Inselspital
Prof. Dr. med. Thorsten Bley Universitätsklinik für Rheumatologie,
Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Klinische Immunologie und Allergologie
Interventionelle ­Radiologie Freiburgstraße
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 3010 Bern
Martinistraße 52 Schweiz
20246 Hamburg
PD Dr. med. Andrew Chan
Prof. Dr. med. Luca Borradori Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
Inselspital St. Josef-Hospital
Universitätsklinik für Dermatologie Klinik für Neurologie
Freiburgstraße Gudrunstraße 56
3010 Bern 44791 Bochum
Schweiz
Autorinnen und Autoren IX

PD Dr. med. Oliver Distler Dr. med. Volker Fingerle


Universitätsspital, Department Rheumatologie Nationales Referenzzentrum für Borrelien
Gloriastraße 25 Konsiliarlabor für Ehrlichien
8091 Zürich Bayerisches Landesamt für Gesundheit und
Schweiz Lebensmittelsicherheit (LGL)
Dienststelle Oberschleißheim
PD Dr. med. habil. Henning Ebelt Veterinärstraße 2
Klinik für Innere Medizin III 85764 Oberschleißheim
Universitätsklinikum Halle (Saale)
Ernst-Grube-Straße 40 Prof. Dr. med. Paul Fisch
06097 Halle Universitätsklinikum Freiburg
Institut für Pathologie
Prof. Dr. rer. nat. Hermann Eibel Breisacher Straße 115a
Universitätsklinik Freiburg 79106 Freiburg
Centrum für Chronische Immundefizienz
Breisacher Straße 66 Prof. Dr. med. Adriano Fontana
79106 Freiburg Institut für Experimentelle Immunologie
Universität Zürich
Dr. rer. nat. Karin Engelhardt Irchel Y44J68
Universitätsklinikum Freiburg Winterthurerstraße 190
Centrum für Chronische Immundefizienz 8057 Zürich
Engesser Straße 4 Schweiz
79108 Freiburg
Dr. med. Michael Fricker
Prof. Dr. med. Monika Engelhardt Inselspital
Universitätsklinikum Freiburg Universitätsklinik für Rheumatologie,
Abteilung Innere Medizin I Klinische Immunologie und Allergologie
Hämatologie und Onkologie Abteilung Allergologie PKT2, D572
Hugstetter Straße 55 Freiburgstraße
79106 Freiburg 3010 Bern
Schweiz
PD Dr. med. Eugen Feist
Charité Universitätsmedizin Berlin Dr. med. Dorothea Friess
Klinik für Rheumatologie Inselspital
OE Neue Therapien Hämatologie/Stammzellenlabor, BHH A116a
Charitéplatz 1 3010 Bern
10117 Berlin Schweiz

Dr. med. Stefan Feske Prof. Stephan Gadola, DM, PhD, FRCP
New York University Medical Center Southampton General Hospital
Department of Pathology & Cancer Institute MP811, South Academic Block
SRB 316, 550 First Ave LE74A Tremona Rd
New York, NY 10016 SO16 6YD Southampton
USA Großbritannien

Prof. Dr. med. Christoph Fiehn Dr. med. Heidemarie Gast


ACURA Rheumazentrum Baden-Baden Inselspital
Rotenbachtalstraße 5 Universitätsklinik für Neurologie
76530 Baden-Baden 3010 Bern
Schweiz

Prof. Dr. med. Ekkehard Genth


Rheumaklinik Aachen
Burtscheider Markt 24
52066 Aachen
X Autorinnen und Autoren

Dr. med. Sandra Gisler Sáenz Prof. Dr. med. Wolfgang-Ludwig Gross
Dermatologische Klinik Klinik für Rheumatologie und Immunologie
Universitätsspital Zürich Klinikum Bad Bramstedt GmbH
Gloriastraße 31 Oskar-Alexander-Straße 26
8091 Zürich 24576 Bad Bramstedt
Schweiz
Dr. med. Gretha Hadiprasetya
Dr. med. Cornelia Glaser Jalan Margasatwa Raya Kompleks
Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Pondok Labu Indah D-3 12450
Universitätsklinikum Freiburg Jakarta Selatan
Hugstetterstraße 55 Indonesien
79106 Freiburg
Dr. med. Thomas Harr
Prof. Dr. med. Ralf Gold Dermatologische Klinik
Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum Universitätsspital Zürich
St. Josef-Hospital Gloriastraße 31
Klinik für Neurologie 8091 Zürich
Gudrunstraße 56 Schweiz
44791 Bochum
Dr. med. Oliver Hausmann
Dr. med. Sigune Goldacker Inselspital
Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Allergologisch-immunologische Poliklinik
Medizinische Universitätsklinik Universitätsklinik für Rheumatologie,
Hugstetterstraße 55 Klinische Immunologie und Allergologie
79106 Freiburg 3010 Bern
Schweiz
Prof. Dr. med. Winfried Graninger
Medizinische Universitätsklinik Prof. Dr. med. Arthur Helbling
Klinische Abteilung für Rheumatologie UK Graz Inselspital
Auenbruggerplatz 15 Allergologisch-immunologische Poliklinik
8036 Graz Universitätsklinik für Rheumatologie,
Österreich Klinische Immunologie und Allergologie
3010 Bern
Prof. emeritus Dr. med. Alois Gratwohl Schweiz
Dittingerstraße 4 und
4053 Basel Allergiestation Zieglerspital
Schweiz Medizinische Klinik Tiefenau Ziegler,
Spital Netz Bern AG
Prof. Dr. med. Bodo Grimbacher 3007 Bern
Universitätsklinikum Freiburg Schweiz
Centrum für Chronische Immundefizienz
Engesser Straße 4 Prof. Dr. med. Philipp Henneke
79108 Freiburg Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI
Prof. Dr. med. Erika Gromnica-Ihle Universität Freiburg
Rheumatologin/Internistin Breisacherstraße 117
Majakowskiring 11 79106 Freiburg
13156 Berlin
PD Dr. med. Silke Hofmann
Prof. Dr. med. Kirsten de Groot Universitäts-Hautklinik Freiburg
Medizinische Klinik III Hauptstraße 7
Klinikum Offenbach GmbH 79104 Freiburg
Starkenburgring 66
63069 Offenbach/Main
Autorinnen und Autoren XI

PD Dr. med. Julia Holle Dr. med. Gabriele Kehl


Klinik für Rheumatologie und Immunologie Klinikum Darmstadt GmbH
Klinikum Bad Bramstedt GmbH Grafenstraße 9
Oskar-Alexander-Straße 26 64283 Darmstadt
24576 Bad Bramstedt
Prof. Dr. med. Christoph Klein
Dr. med. Konstanze Holl-Ulrich Kinderklinik und Kinderpoliklinik im
Institut für Pathologie Dr. von Haunerschen Kinderspital
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Lindwurmstraße 4
Campus Lübeck 80337 München
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck Prof. Dr. med. Ina Kötter
Bereich Rheumatologie
PD Dr. med. Manfred Hönig Medizinische Universitätsklinik Abteilung II
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Otfried-Müller-Straße 10
Universitätsklinikum Ulm 72076 Tübingen
Eythstraße 24
89075 Ulm Prof. Dr. med. Andreas Krause
Klinik für Innere Medizin
Dr. med. Leonora Houet Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie
Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Immanuel Krankenhaus Berlin
Universitätsklinikum Freiburg Lindenberger Weg 19
Hugstetter Straße 55 13125 Berlin-Buch
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Jens Gert Kuipers
Prof. Dr. med. Nicolas Hunzelmann Rotes Kreuz Krankenhaus Bremen GmbH
Uniklinik Köln Klinik für internistische Rheumatologie
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie St.-Pauli-Deich 24
Kerpener Straße 62 28199 Bremen
50937 Köln
Prof. Dr. med. Peter Lamprecht
Prof. Dr. med. Thomas Hunziker Universität zu Lübeck
Inselspital Interdisziplinäres Vaskulitis-Zentrum UKSH
Universitätsklinik für Dermatologie Poliklinik für Rheumatologie
3010 Bern Klinikum Bad Bramstedt
Schweiz Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck
Prof. Dr. med. Hans-Iko Huppertz
Schwachhauser Heerstraße 163a Prof. Dr. med. Uwe Lange
28211 Bremen Internistische Rheumatologie, Osteologie, Physikalische Medizin
Justus-Liebig-Universität Gießen
Dr. med. Melanie Jäger Kerckhoff-Klinik GmbH
Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde Benekestraße 2-8
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH 61231 Bad Nauheim
Standort Gießen
Friedrichstraße 18 Dr. med. Martin Laudien
35392 Gießen Klinik für HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Dr. med. Peter Jandus Arnold-Heller-Straße 14
Inselspital 24105 Kiel
Universitätsklinik für Rheumatologie,
Klinische Immunologie und Allergologie Prof. Dr. med. Reinhold P. Linke
Freiburgstraße Referenzzentrum für Amyloidkrankheiten
3010 Bern IZB, amYmed
Schweiz Am Klopferspitz 19
82152 Martinsried
XII Autorinnen und Autoren

Prof. Dr. med. Jürgen Lohmeyer Dr. med. Frauke Metzler


Medizinische Klinik und Poliklinik II Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Medizinische Hochschule Hannover
Standort Gießen Carl Neuberg Straße 1
Abt. Infektiologie 30655 Hannover
Klinikstraße 33
35392 Gießen Prof. Dr. med. Burkhard Möller
Inselspital
Prof. Dr. med. Birgit Lorenz, FEBO Universitätsklinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde 3010 Bern
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Schweiz
Standort Gießen
Friedrichstraße 18 Dr. med. Silke Mronga
35392 Gießen Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Standort Marburg
Prof. Dr. med. Elisabeth Märker-Hermann Klinik für Innere Medizin
Klinik Innere Medizin IV Schwerpunkt Pneumologie
(Rheumatologie, Klinische Immunologie und Nephrologie) Baldingerstraße
HSK, Dr. Horst Schmidt Klinik GmbH 35043 Marburg
Klinikum der Landeshauptstadt Wiesbaden
Ludwig Erhard-Straße 100 Prof. Dr. med. Dr. h.c. Ulrich Müller
65199 Wiesbaden Konsiliararzt, Allergiestation Medizinische Klinik
Spital Ziegler
Dr. med. Laura Maintz Spitalnetz Bern
Universitätsklinikum Bonn Morillonstraße 79
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie 3007 Bern
Sigmund-Freud-Straße 25 Schweiz
53127 Bonn
Prof. Dr. med. Ulf Müller-Ladner
Prof. Dr. med. Bernhard Maisch Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Justus-Liebig-Universität Gießen
Standort Marburg Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Klinik für Kardiologie Kerckhoff Klinik
Baldingerstraße Benekestraße 2
35043 Marburg 61231 Bad Nauheim

Prof. Dr. med. Bernhard Manger Prof. Dr. med. Joachim Müller-Quernheim
Medizinische Klinik 3 Abteilung für Pneumologie
Rheumatologie, Immunologie Medizinische Klinik
Krankenhausstraße 12 Albert Ludwigs Universität Freiburg
91054 Erlangen Killianstraße 5
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Michael P. Manns
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Prof. Dr. med. Klaus Neftel
Medizinische Hochschule Hannover Ehemals Medizinische Klinik
Carl Neuberg Straße 1 Spital Ziegler
30655 Hannover Spitalnetz Bern
3007 Bern
PD Dr. med. Günter Menz Schweiz
Hochgebirgsklinik Davos
Herman-Burchard-Straße 1 Dr. med. Axel Nigg
7265 Davos-Wolfgang Medizinische Poliklinik
Schweiz Rheumaeinheit
Klinikum der Universität München
Campus Innenstadt
Pettenkoferstraße 8a
80336 München
Autorinnen und Autoren XIII

Prof. Dr. med. Natalija Novak Dr. med. Anne Rensing-Ehl


Klinik für Dermatologie und Allergologie Universität Freiburg
Experimentellen Allergologie und Immundermatologie Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI
Universität Bonn Breisacher Straße 117
Sigmund-Freud-Straße 25 79018 Freiburg
53105 Bonn
PD. Dr. med. Markus Rihl
PD. Dr. med. Sabine Pankuweit Rheumatologische Schwerpunktpraxis
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Dr. H. Voit/PD Dr. M. Rihl
Standort Marburg Jahnstraße 36
Klinik für Kardiologie 83278 Traunstein
Baldingerstraße
35043 Marburg Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Prof. Dr. med. Hans-Hartmut Peter Universitätsspital Zürich
Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Zürcher Zentrum für Integrative Humanphysiologie (ZIHP)
und Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI Universität Zürich
Medizinische Universitätsklinik Rämistraße 100
Hugstetterstraße 55 8091 Zürich
79106 Freiburg Schweiz

Dr. med Christiane Pichler Dr. med. Petra Roll


Inselspital Medizinische Klinik II Universität Würzburg
Universitätsklinik für Rheumatologie, Schwerpunkt Rheumatologie/klinische Immunologie
Klinische Immunologie und Allergologie Oberdürrbacher Straße 6
3010 Bern 97080 Würzburg
Schweiz
PD Dr. med. Ekkehard Röther
Prof. Dr. med. Werner Pichler Schrambergerstraße 28
Inselspital 78054 VS-Schwenningen
Universitätsklinik für Rheumatologie,
Klinische Immunologie und Allergologie PD Dr. med. Jörg-Andres Rump
Freiburgstraße Internist/Rheumatologe
3010 Bern Merianstraße 5
Schweiz 79098 Freiburg

Dr. Nicolò Pipitone, MD, PhD Prof. Dr. med. Abdulgabar Salama
U.O. di Reumatologia, Salita 6, Piano 3 Universitätsklinikum Charité
Arcispedale Santa Maria Nuova Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin
Viale Risorgimento, 80 - Institut für Transfusionsmedizin
42100 Reggio Emilia Campus Virchow-Klinikum
Italien Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Prof. Dr. med. Antje Prasse
Abteilung für Pneumologie Dr. Carlo Salvarani, MD
Universitätsklinikum Freiburg U.O di Reumatologia
Killianstraße 5 Arcispedale Santa Maria Nuova
79106 Freiburg Via Risorgimento 80
42100 Reggio Emilia
Dr. med. Mike Recher Italien
Klinik für Allergologie
Universitätsspital Basel Prof. Dr. med. Bernd Salzberger
4031 Basel Klinik I für Innere Medizin
Schweiz Infektiologie
Universitätsklinikum Regensburg
93042 Regensburg
XIV Autorinnen und Autoren

Dr. med. Ulrich Salzer Dr. med. Ilka Schulze


Universitätsklinikum Freiburg Universitätsklinikum Freiburg
Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI
Hugstetter Straße 55 Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
79095 Freiburg Mathildenstraße 1
79106 Freiburg
PD Dr. med. Dominik Schaer
Klinik für Innere Medizin Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops
Universitätsspital Medizinische Poliklinik
Rämistraße 100 Rheumaeinheit
8091 Zürich Klinikum der Universität München
Schweiz Campus Innenstadt
Pettenkoferstraße 8a
Dr. Hans Ulrich Scherer 80336 München
Department of Rheumatology
Leiden University Medical Center Dr. med. Klaus Schwarz
P.O. Box 9600 Institut für Transfusionsmedizin
2300 RC Leiden Universität Ulm
Niederlande Helmholtzstraße 10
89081 Ulm
Dr. rer. nat. Michael Schlesier
Universitätsklinikum Freiburg Prof. Dr. med. Jochen Seufert
Medizinische Klinik Universitätsklinikum Freiburg
Abt. Rheumatologie und Klinische Immunologie Abteilung Innere Medizin II
und Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie und Infektiologie
Hugstetterstraße 55 Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg 79106 Freiburg

Prof. Dr. med. Annette Schmitt-Gräff PD Dr. rer. nat. Christine Skerka
Pathologisches Institut Arbeitsgruppe Immunregulation
Postfach 214 Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie
79002 Freiburg Beutenbergstraße 11a
07745 Jena
Prof. Dr. med. Jürgen Schölmerich
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt Dr. med. Carsten Speckmann
Theodor-Stern-Kai 7 Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
60590 Frankfurt am Main Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI
Universität Freiburg
PD Dr. med. Carsten Schrader Mathildenstraße 1
2. Medizinische Klinik und Poliklinik 79106 Freiburg
Sektion für Stammzell- und Immuntherapie
UKSH, Campus Kiel Dr. med. Frank Stöckl
Arnold-Heller Straße 3 Medizinische Klinik III
24105 Kiel Klinikum Darmstadt GmbH
Grafenstraße 9
Prof. Dr. med. Johann O. Schröder 64283 Darmstadt
Sektion Rheumatologie
Medizinische Klinik I Prof. Dr. med. Christian P. Strassburg
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Arnold-Heller Straße 3, Haus 5 Medizinische Hochschule Hannover
24105 Kiel Carl Neuberg Straße 1
30655 Hannover
Autorinnen und Autoren XV

PD Dr. med. Johannes Strunk Prof. Dr. med. Peter Vaith


Krankenhaus Porz am Rhein Rheumatologie und Klinische Immunologie
Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität zu Köln Medizinische Universitätsklinik
Urbacher Weg 19 Hugstetter Straße 55
51149 Köln 79106 Freiburg

Prof. Dr. med. Norbert P. Südkamp Prof. Dr. med. J.Hendrik Veelken
Department Orthopädie und Traumatologie Hematology
Universitätsklinikum Freiburg Leiden University Medical Center
Hugstetter Straße 49 C2-R-140
79106 Freiburg 2300 Leiden
Niederlande
Dr. med. Ingo H. Tarner
Lehrstuhl für Innere Medizin mit Schwerpunkt Rheumatologie Dr. med. Nils Venhoff
Justus-Liebig-Universität Gießen Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie
Kerckhoff-Klinik GmbH Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI
Abteilung für Rheumatologie, Klinische Immunologie, Universitätsklinikum Freiburg
Osteologie und Physikalische Medizin Hugstetter Straße 55
Benekestraße 2–8 79106 Freiburg
61231 Bad Nauheim
Prof. Dr. med. Peter M. Villiger
Dr. med. Jens Thiel Inselspital
Rheumatologie/Immunologie Universitätsklinik für Rheumatologie,
Universitätsklinikum Freiburg Klinische Immunologie und Allergologie
Hugstetterstraße 55 Universitätsspital Bern
79106 Freiburg 3010 Bern
Schweiz
Dr. med. Jan Thoden
Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie Prof. Dr. med. J. Christian Virchow FRCP, FCCP, FAAAAI
Universitätsklinikum Freiburg Abteilung für Pneumologie / Internistische Intensivmedizin
Hugstetter Straße 55 Klinik I / Zentrum für Innere Medizin
79106 Freiburg Universitätsklinikum Rostock
Ernst-Heydemann-Straße 6
Prof. Dr. med. André Tichelli 18055 Rostock
Hämatologie Labor
Universitätsspital PD Dr. med. Arndt Vogel
4031 Basel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Schweiz Medizinische Hochschule Hannover
Carl Neuberg Straße 1
Prof. Dr. med. Hans-Peter Tony 30655 Hannover
Medizinische Klinik II
Universität Würzburg Prof. Dr. med. Claus Vogelmeier
Schwerpunkt Rheumatologie/klinische Immunologie Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Pneumologie
Oberdürrbacher Straße 6 Universitätsklinikum Gießen und Marburg
97080 Würzburg Standort Marburg
Baldingerstraße
Dr. med. Ernst Treher 35043 Marburg
Medizinische Klinik 2
Schwerpunkte Gastroenterologie Endokrinologie Rheumatologie Dr. med. Thomas Vraetz
Krankenhaus Hetzelstift Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Klinik IV:
Stiftstraße 10 Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
67434 Neustadt an der Weinstraße Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Universitätsklinikum Freiburg
Mathildenstraße 1
79106 Freiburg
XVI Autorinnen und Autoren

Prof. Dr. med. Ralph Wäsch Dr. med. Gundi Willer


Innere Medizin I Pneumologie, Allergologie
Hämatologie und Onkologie Hochgebirgsklinik Davos
Hugstetterstraße 55 Herman-Burchard-Straße 1
79106 Freiburg 7265 Davos-Wolfgang
Schweiz
Prof. Dr. med. Ulrich Walker
Felix Platter Spital Prof. Dr. med. Torsten Witte
Burgfelderstraße 101 Klinik für Immunologie und Rheumatologie
4055 Basel Medizinische Hochschule Hannover
Schweiz Carl Neuberg Straße 1
30625 Hannover
Prof. Dr. med. Klaus Warnatz
Universitätsklinikum Freiburg Prof. Dr. med. Nikhil Yawalkar
Centrum für Chronische Immundefizienz – CCI Inselspital
Abteilung für Rheumatologie und Klinische Immunologie Universitätsklinik für Dermatologie
Breisacher Straße 117 Universitätsspital Bern
79106 Freiburg 3010 Bern
Schweiz
Prof. Dr. med. Stefan M. Weiner
II. Medizinische Abteilung Prof. Dr. rer. nat. Peter F. Zipfel
Abteilung für Rheumatologie, Immunologie, Diabetologie, Leibniz Institut für Naturstoff-Forschung und
Endokrinologie, Hochdruckkrankheiten, Zentrum für Dialyse und Infektionsbiologie e. V.
Nephrologie Hans-Knöll-Institut
Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Abt. Infektionsbiologie
Nordallee 1 Beutenbergstraße 11a
54292 Trier 07745 Jena

Dr. med. Tobias J. Weismüller Prof. Dr. rer. nat. Gernot Zissel
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Abteilung für Pneumologie, Medizinische Klinik
Medizinische Hochschule Hannover Albert Ludwigs Universität Freiburg
Carl Neuberg Straße 1 Killianstraße 5
30655 Hannover 79106 Freiburg

Prof. Dr. med. Karl Werdan


Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin III
Universitätsklinikum Halle/Saale der Martin-Luther-Universität
Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Straße 40
06097 Halle/Saale
Abkürzungen XVII

Abkürzungen

A ASS Acetylsalicylsäure
ASST autologous serum skin test, autologer Serumtest
A. Aspergillus AST Aspartataminotransferase, früher GOT
AAE acquired angioedema, erworbene Angioödeme AST Antistreptolysintiter
AAV ANCA-assoziierte Vaskulitis AT Ataxia teleangiectatica
ABPA Allergische bronchopulmonale Aspergillose ATM Ataxia teleangiectasia mutated-Gen
ABPM Allergische bronchopulmonale Mykose
ACE Angiotensin converting enzyme B
ACh Acetylcholin
AChR Acetylcholinrezeptor(en) BAFF B-Zell-aktivierender Faktor
aCL Antikardiolipin-Antikörper BAL bronchoalveoläre Lavage
ACLE akuter kutaner Lupus erythematodes BASDAI Bath AS disease activity index
ACPA Antikörper gegen citrullinierte Antigene BASFI Bath AS functional index
AD atopische Dermatitis BAT Basophilen-Aktivierungstest
ADA Adenosindesaminase BCG Bacille-Calmette-Guerin(-Infektion)
ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung BeLPT Beryllium-Lymphozytenproliferationstest
AID Activation-induced cytidine deaminase BILAG British Isles Lupus Assessment Group Scale
AIDP acute inflammatory demyelinating polyradiculo­ BL Burkitt-Lymphom
neuropathy BOOP Bronchiolitis obliterans organisierende Pneunomie
AIH Autoimmunhepatitis BPI Bactericidal Permeability-Increasing Protein
AIHA autoimmunhämolytische Anämie BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit
AIM-2 absent in Melanoma-2 BZR B-Zell-Rezeptor
AION anteriore ischämische Optikusneuropathie
AIRE autoimmune regulator C
AITL angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom C4 Komplementfaktor 4
AK Antikörper CAPS cryopyrinassoziierte periodische Syndrome
ALK Alkalische Phosphatase CAST zellulärer Antigenstimulationstest
ALK-1 anaplastic lymphoma Kinase 1. immunhistochem. CCD cross-reactive carbohydrate determinants
Färbung CCLE chronischer kutaner Lupus erythematodes
ALL akute lymphatische Leukämie CE Cornified envelope
ALPS autoimmunlymphoproliferatives Syndrom CED chronisch entzündliche Darmerkrankung(en)
ALS amyotrophe Lateralsklerose CEL chronische eosinophile Leukämie
ALT Alaninaminotransferase, früher Glutamat-Pyruvat- CF zystische Fibrose
Transaminase (GPT) CGD chronic granulomatous disease (septische Granulomatose)
AMA antimitochondriale Autoantikörper CGRP Calcitonin gene related peptide
AMAN acute motor axonal neuropathy CHH Cartilage Hair Hypoplasia
AML akute myeloische Leukämie CIDP chronische inflammatorische demyelinisierende
AMSAN acute motor and sensory axonal neuropathy Polyneuropathie
ANA antinukleäre Antikörper C1-INH C1-Esteraseinhibitor
ANCA antineutrophile zytoplasmatische Antikörper CIMDL cocaininduzierte Mittellinien-destruierende Läsion
AOSD adult onset Still’s disease CINCA chronic infantile neurological cutaneous and articular
APC aktiviertes Protein C syndrome
APECED Autoimmunes Polyendokrinopathie-Candidiasis- CIU chronisch idiopathische Urtikaria
Ektodermales-Dystrophie-Syndrom CLL chronische lymphatische Leukämie
aPL Antiphospholipid-Antikörper CLR C-Typ Lektin-Rezeptoren
APM antigenpräsentierende Moleküle CML chronische myeloische Leukämie
APNH acquired peripheral nerve hyperexcitability syndromes, CMML chronisch myelo-monozytäre Leukämie
Syndrome mit erworbener Übererregbarkeit peripherer CMV Cytomegalievirus
Nerven COP kryptogene organisierende Pneumonie
APP Akute-Phase-Proteine COX-2 Cyclooxygenase-2
APR Akute-Phase-Reaktion CP chronische Periaortitis
APS Antiphospholipidsyndrom CRP C-reaktives Protein
APS1, 2 Autoimmunes polyglanduläres Syndrom Typ 1 oder 2 CsA Ciclosporin A
APTT aktivierte partielle Thromboplastinzeit CSS Churg-Strauss-Syndrom (synonym Eosinophile Granulo-
APZ Antigen-präsentierende Zelle(n) matose mit Polyangitis, EGPA)
ARA autosomal-rezessive Agammaglobulinämien CTA computertomographische Angiographie
ARTS-1 Aminopeptidase im endoplasmatischen Retikulum, CTCL kutanes T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides, Sézary-
schneidet Peptide im Rahmen der Antigenprozessierung, Syndrom)
entspricht ERAP-1 CTL cytotoxic T lymphocyte
AS ankylosierende Spondylitis, Spondylitis ankylosans CTX Cyclophosphamid
ASC Apoptosis-associated Speck-like protein containing a CVID variables Immundefektsyndrom (common variable
CARD immunodeficiency)
ASCA Anti-Saccharomyces-cervisiae-Antikörper CXT Computertomographie, Computertomogramm
ASDAS AS disease activity index
XVIII Abkürzungen

D fMLP formyliertes Methionyl-Leucyl-Phenylalanyl-Peptid


FSV felines Spumavirus
DAI DNA-dependent Activator of IRF FUO Fieber unklarer Genese (fever of unknown origin)
DAMP Danger Associated Molecular Patterns
DAS Disease Activity Score G
DC dendritic cell
DCM dilatative Kardiomyopathie GALT gut associated lymphoid tissues
DIC disseminated intravascular coagulation; disseminierte GBS Guillain-Barré-Syndrom
intravaskuläre Gerinnung GFI1 growth factor independence-1
DGS DiGeorge-Syndrom GM-CSF Granulocyte macrophage colony-stimulating factor
DiHS drug induced hyersensitivity syndrome β2-GP-1 β2-Glykoprotein 1
DIP distale Interphalangealgelenke GPA Granulomatose mit Polyangiitis (synonym Wegener
DIRA Defizienz des Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten Granulomatose, WG)
DLBCL diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom GvHD Graft-versus-Host-Disease
DLE diskoider Lupus erythematodes GvHR Graft-versus-Host-Reaktion
DLI Donorlymphozyteninfusion GWAS genome-wide association study
DM Dermatomyositis
DMARD Disease Modifying Antirheumatic Drugs H
DNA Desoxyribonukleinsäure HACA humaner, antichimärer Antikörper
DNAM-1 DNAX-akzessorisches Molekül-1 HAE hereditary angioedema, hereditäre Angioödeme
DRESS drug rash with eosinophilia and systemic symptoms HAX1 HCLS1 associated protein X-1
DSA digitale Subtraktionsangiographie HBD humanes β-Defensin
DSG 15-Desoxyspergualin HBV Hepatitis-B-Virus
DWI diffusion weighted images HCL Haarzellleukämie
DZ dendritische Zellen HCV Hepatitis-C-Virus
HEp- Humane Epithelioma-Zelllinie
E HES Hypereosinophiliesyndrom
EAA Exogen allergische Alveolitis HHT Hämagglutinationshemmtest
EBV Epstein-Barr-Virus HHV humanes Herpesvirus
ECLAM European Consensus Lupus Activity Measure HIDS Hyper-IgD-Syndrom
ECP eosinophilic cationic protein HIES Hyper-IgE-Syndrom
ECV essenzielle kryoglobulinämische Vaskulitis HIGM Hyper-IgM-Syndrom
EDC Epidermaler Differenzierungskomplex HIV Humanes Immundefizienzvirus
EDN eosinophil derived neurotoxin HLA Humanes Leukozyten-Antigen
EGF epidermal growth factor HLH hämophagozytische Lymphohistiozytosen
EGPA Eosinophile Granulomatose mit Polyangitis (synonym HMSN hereditäre motorische und sensible Neuropathie
Churg-Strauss-Syndrom, CSS) HPS hämophagozytisches Syndrom
EH Eczema herpeticatum HRCT High-resolution-Computertomographie
EIA Enzymimmunoassay HSP Henoch Schönlein Purpura
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay HSV Herpes-simplex-Virus
eMZL extranodales Marginalzonenlymphom HTLV-1 humanes T-Zell-lymphotropes Virus Typ I
ENA Antikörper gegen extrahierbare nukleäre Antigene HUS hämolytisch-urämisches Syndrom
EO endokrine Orbitopathie
Eo(s) Eosinophiler (Eosinophile) I
EPO eosinophile Peroxidase ICL idiopathische CD4-Lymphozytopenie
ERAP-1 Aminopeptidase im Endoplasmatischen Retikulum, ICAM Intercellular adhesion molecule
schneidet Peptide im Rahmen der Antigenprozessierung, IDEC inflammatory dendritic epidermal cells
entspricht ARTS-1 IFN Interferon
ERCP endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatikographie IFT Immunfluoreszenztest
Ig Immunglobulin(e)
F IgE Immunglobulin E
Fab Fragment antigen-binding IL Interleukin
FACS fluorescent activated cell sorting ILAR Internationalen Liga gegen Rheuma
Fc Fragment constant iNKT invariante NK-T-Zellen
FCAS familäre Kälteurtikaria, familial cold autoinflammatory IPL idiopathische plasmozytische Lymphadenopathie
syndrome IRF idiopathische retroperitoneale Fibrose
FCGR3B Fcγ-Rezeptor IIIb IRF5 interferonregulierender Faktor 5
Fc-IgE-RI Rezeptor Typ 1 für den Fc-Teil von IgE ivIg intravenöse Immunglobuline
FcR Fc-Rezeptoren
18
F-FDG-PET 18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-Positronenemissionstomo- J
graphie JC- JC-Virus, humanes Polyomavirus Typ 2
FGFR 1 Fibroblast growth factor receptor 1 Jh. Jahrhundert
FHL familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen JIA juvenile idiopathische Arthritis
FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
FKDS farbkodierte Duplexsonographie K
FL follikuläres Lymphom
FLG Filaggrin KA Kälteagglutinine
FMF familiäres Mittelmeerfieber KBR Komplementbindungsreaktion
Abkürzungen XIX

/kg KG pro Kilogramm Körpergewicht NMO Neuromyelitis optica


KLA kutane leukozytoklastische Angiitis (KLA) NO Stickstoffmonoxid
KOF Körperoberfläche NOMID neonatal-onset multisystem inflammatory disease
NOS NO-Synthetase
L NSAR nichtsteroidale Antirheumatika
NSF nephrogene systemische Fibrose
LAI Lupus Activity Index
NSIP nichtspezifische interstitielle Pneumonie
LBL lymphoblastisches Lymphom
LCMV lymphocytic choriomeningitis virus O
LDL Low-density-Lipoprotein
LEMS myasthenes Syndrom Lambert-Eaton OMP outer membrane protein
LFA-1 Leukocyte-function-associated antigen-1
LIF Leucemia inhibitory factor P
LCH Langerhans cell histiocytosis
PACNS primäre Angiitis des zentralen Nervensystems
LPL lymphoplasmozytisches Syndrom
PAF plättchenaktivierender Faktor
LPS Lipopolysaccharid(e)
PAG Polyacrylamidgel
LPT Lymphozytenproliferationstest
PAMP pathogen associated molecular pattern
LTP Lipidtransferprotein(e)
pANCA perinukleäre antineutrophile zytoplasmatische Antikörper
LTT Lymphozytentransformationstest
PAR Proteinase-activated receptor
LZ Langerhans-Zellen
PAS- Perjodsäure-Schiff-
M PBC primär biliäre Zirrhose
PBMC peripheral blood mononucleur cells
MAA myositisassoziierte Antikörper PCNSL primäre zerebrale Lymphome
MAGE-B2 melanoma-associated antigen gene B2 PCR Polymerasekettenreaktion
MAC Membran Attack Complex PCT Procalcitonin
MAG myelinassoziiertes Glykoprotein pDC plasmazytoide dendritische Zellen
MAIT mukosaassoziierte invariante T-Zellen PDGF platelet-derived growth factor
MALT mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe PDGFR platelet-derived growth factor receptor
MAMP Microbe Associated Molecular Patterns PET Positronenemissionstomographie
MAS Makrophagenaktivierungssyndrom PG Prostaglandine
MBP major basic protein PGA pädiatrische granulomatöse Arthritis
MCD-Peptid mastzelldegranulierendes Peptid PGSH Prostaglandinsynthesehemmer
MCP-1 Macrophage chemotactic peptide 1 PID Primäre Immundefekte
MCP Metakarpophalangealgelenk PKR protein kinase RNA
MCTD Mixed connective tissue disease, Sharp-Syndrom PLA2 Phospholipase A2
MDS myelodysplastisches Syndrom PLL Prolymphozytenleukämie
MEC Medullary Epithelial Cells PLO primäre lymphatische Organe
MFS Miller-Fisher-Syndrom PM Polymyositis
MGUS monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz PMBCL primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom
MMF Mycophenolat-Mofetil PMN neutrophile Granulozyten
MMN multifokale motorische Neuropathie PMR Polymyalgia rheumatica
MMP Matrix-Metalloproteinase PR3 Proteinase 3
MNGIE mitochondriale neurogastrointestinale Enzephalo­ PRCA pure red cell aplasia
myopathie PRR Pattern Recognition Receptor
MPA mikroskopische Polyangiitis PsA Psoriasisarthritis
MPGN membranoproliferative Glomerulonephritis PSC primär sklerosierende Cholangitis
MPKM makulopapulöse kutane Mastozytose PSV primäre systemische Vaskulitiden
MPN myeloproliferative Neoplasien PTCL periphere T-Zell-Lymphome
MPS myeloproliferatives Syndrom PTLD post-transplant lymphoproliferative disease
MRA Magnetresonanzangiographie PTPN22 Protein-Tyrosin-Phosphatase-Non-Rezeptor 22
MRT Magnetresonanztomographie, Magnetresonanztomo- py pack years
gramm
MS multiple Sklerose Q
MSA myositisspezifische Antikörper
MTX Methotrexat R
mTOR mammalian target of rapamycin
MWS Muckle-Wells-Syndrom ReA reaktive Arthritis
MZL Marginalzonenlymphom RA rheumatoide Arthritis
RABA Radio antigen binding assay
N RF Rheumafaktor
RIA Radioimmunopräzipitationsassay
NAk natürliche Antikörper
RLR RIG-like Rezeptoren
NBS Nijmegen-Breakage-Syndrom
ROS reactive oxygen species; reaktive Sauerstoffspezies
NET Neutrophil Extracellular Traps
RPGN rapid progressive Glomerulonephritis
NF-κB Nuklear-Faktor-κB
RS3PE remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting
NFAT nuclear factor of activated T cells edema
NHL Non-Hodgkin-Lymphom
RT-PCR Real-time Polymerasekettenreaktion
NK natural killer, auch: Natürliche Killerzellen
RZA Riesenzellarteriitis
NLR NOD-like Rezeptoren
XX Abkürzungen

S TIMP Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase


TKI Tyrosinkinaseinhibitor(en)
SAD spezifische Antikörper-Defizienz TLR Toll-like receptor
SBE subakute bakterielle Endokarditis TMA thrombotische Mikroangiopathien
SCF Stammzellfaktor TNF-α Tumor-Necrosis-Factor α
SCID schwerer kombinierter Immundefekt TNF-RI Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor I
SCLE subakuter kutaner Lupus erythematodes TOF time of flight
sec Sekunden TPMT Thiopurin-S-Methyltransferase
SHIP Src2-containing inositol phosphatase TPO Thyreoperoxidase
SIgAD selektive IgA-Defizienz TRAK TSH-Rezeptor-Autoantikörper
SIgGD IgG-Subklassen-Defekte TRAPS Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziiertes
SIS National Institutes of Health SLE Index Score periodisches Syndrom
SIT spezifische Immuntherapie TSH Thyeoidea-stimulierendes Hormon
SLAM Systemic Lupus Activity Measure TSLP Thymic stromal lymphopoietin
SLE systemischer Lupus erythematodes TTP thrombozytisch-thrombozytopenische Purpura
SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index TZR T-Zell-Rezeptor
SLICC Systemic Lupus International Collaborative Clinics
damage index U
SLO sekundäre lymphoide Organe
SLPI sekretorische Leukozyten-Protease-Inhibitoren U1-nRNP U1-nRibonukleoprotein
SMA smooth muscle actin UAS Urtikaria-Aktivitäts-Score
SNP single nucleotide polymorphism ULvWF unusually large von-Willebrand-Faktor
SOCS3 suppressor of cytokine signaling 3 UPR unfolded protein response
soJIA systemic onset juvenile idiopathic arthritis
SP Serinproteasen V
SPE Serumproteinelektrophorese VEGF vascular endothelial growth factor
SpA Spondyloarthritis/-arthritiden VEP visuell evozierte Potenziale
SPS Stiff-Person-Syndrom VGCC voltage gated calcium channels, spannungsabhängige
SR Scavenger-Rezeptoren Kalziumkanäle
SRF sekundäre retroperitoneale Fibrose VGKC voltage gated kalium channels, spannungsabhängige
SSA serum amyloid associated protein Kaliumkanäle
SSc systemische Sklerose vWF Von-Willebrand-Faktor
ssDNA Einzelstrang-DNA VZV Varicella-Zoster-Virus
STAT4 signal transducer and activator of transcription 4
STIR short tau inversion recovery sequence W
T WAS Wiskott-Aldrich-Syndrom
WASP WAS-Protein
T3 Trijodthyronin WG Wegener-Granulomatose
T4 Thyroxin Wo. Woche
TAC Tacrolimus
T-ALCL anaplastisches großzelliges Lymphom von T-Zell-Typ X
TAO Thrombangits obliterans
TCI topische Calcineurininhibitoren XLA X-chromosomale Agammaglobulinämie
TCS topische Kortikosteroide XLP X-chromosomal vererbtes lymphoproliferatives Syndrom
TF Transkriptionsfaktor
TG Thyreoglobulin Z
Th T-Helferzelle ZNS Zentralnervensystem
THGI transitorische Hypogammoglobulinämie
KAPITEL

1 Stephan D. Gadola

Einführung in das Immunsystem

Alle Lebewesen, vom Einzeller bis hin zu höheren Vertebraten, 1.1  Aufgaben, Elemente und
brauchen adäquate Schutz- und Reparaturmechanismen zur Si- Fähigkeiten des Immunsystems
cherung ihrer Integrität. Diese hochkomplexe Aufgabe beinhaltet
sowohl die Abwehr von Infektionen, die Erkennung und Elimina- Das Immunsystem ist eine systemübergreifende funktionelle
tion von genetisch veränderten Zellen, die Entsorgung von Zellab- Dienstleistungseinheit, die für die folgenden vitalen Aufgabenbe-
fallprodukten wie auch den Erhalt der Gewebehomöostase. Die für reiche zuständig ist:
diese Funktionen spezialisierten löslichen und zellularen Elemente • Erkennung und Reparatur von Gewebeschäden,
sowie die damit assoziierten spezialisierten Gewebestrukturen • Kontrolle über symbiotische, kommensale und parasitäre Mik-
werden unter dem Begriff „Immunsystem“ zusammengefasst. robiota (Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten) bei gleichzeitiger
Ein Hauptmerkmal aller Immunsysteme in höheren Organis- Erhaltung der immunologischen Toleranz gegenüber gesunden
men ist deren kontinuierliche Anpassung und Weiterentwick- eigenen Geweben,
lung als Reaktion auf eine sich stetig verändernde Umwelt, • Ausmusterung von alten und krankhaft veränderten Zellen.
­insbesondere die rasche genetische Veränderung von Bakterien Praktisch alle Körpergewebe leisten einen mehr oder weniger
und Viren. Damit ist im Prinzip gesagt, dass kein Immunsystem großen Anteil zur Erfüllung dieser Aufgaben, während umge-
jemals „perfekt“ sein kann in Bezug auf die Abwehr von Infekti- kehrt die Integrität der Organe, respektive ein gesunder Gesamt-
onen. In der Tat sind Infektionskrankheiten auch im heutigen organismus die Grundlage für ein harmonisches Funktionieren
Antibiotika-Zeitalter nachwievor weltweit die häufigste Todes- des Immunsystems darstellt. So führen beispielsweise Schäden
ursache. Ein weiteres Merkmal von Immunsystemen ist, dass von Grenzflächenepithelien alleine durch den Verlust der physi-
ihre Komplexität von der Komplexität des dazugehörigen Or- schen Barrierenfunktion lokal zu massiv erhöhtem Eindringen
ganismus abhängt. Ein offensichtlicher Grund hierfür ist die in von Mikroben ins Körperinnere, während die Immunabwehr bei
komplexen (gegenüber einfachen) Organismen höhere Anzahl Leberinsuffizienz durch die verminderte intrahepatische Synthe-
anatomischer Nischen, die das Eindringen und die Vermehrung se immunologischer Effektormoleküle generell geschwächt ist.
von Mikroben erlauben. Die wichtigsten Nischen beim Men- Andererseits werden die frühesten Warnsignale nach Gewebe-
schen sind die Organe, die mit der Außenwelt in mehr oder we- schäden und bei Eindringen von Mikroben durch Endothelien,
niger direktem Kontakt stehen, also Haut, Magen-Darm-Trakt, Epithelien und Stromazellen generiert, die auch zu einfachen Ab-
Lunge und Urogenitaltrakt. Ein weiterer Faktor, der die Kom- wehrmaßnahmen, z.B. zur Sekretion antibiotischer Peptide,
plexität von Immunsystemen bestimmt, ist die Größe eines ­fähig sind. Eine eindeutige physische Abgrenzung des Immun-
­Organismus. Das menschliche Immunsystem verfügt über aus- systems ist deshalb nicht wirklich möglich. Jedoch wird ein gro-
geklügelte Warn- und Verteilsysteme, ohne die eine rasche und ßer Teil der immunologischen Aufgaben durch eine Vielzahl
effektive Abwehrreaktion unmöglich wäre. Schließlich ist ein spezialisierter, gewebeständiger und mobiler Zellen übernom-
weiteres wichtiges Merkmal von Immunsystemen, dass sie Al- men, die ihren Ursprung im Knochenmark haben – den Leuko-
terungsprozessen unterworfen sind. Das menschliche Immun- zyten. Den verschiedenen, beim Menschen beschriebenen Leu-
system verändert sich von der Geburt bis zum Tod ständig, und kozytenarten und ihren spezifischen Fähigkeiten bei Gesundheit
nach heutigen Erkenntnissen hat die Alterung des Immunsys- und Krankheit ist deswegen ein großer Teil dieses Kapitels ge-
tems wahrscheinlich weitreichende Konsequenzen für die Alte- widmet. Zu den Immunorganen im eigentlichen Sinn werden die
rung des gesamten Organismus. Aufgrund seiner enormen Produktions- und Ausbildungszentren der Leukozyten gezählt,
Komplexität ist das menschliche Immunsystem anfällig für nämlich Knochenmark, Thymus sowie die sekundären lymphoi-
Fehlfunktionen, die sich nicht nur in einer verminderten Infek- den ­Organe, zu denen Milz, Lymphknoten und mukosaassoziier-
tabwehr und erhöhten Anfälligkeit auf Neoplasien äußern te ­lymphoide Gewebe gezählt werden.
­können, sondern auch in einer Vielfalt von Entzündungskrank-
heiten und degenerativen Erkrankungen. Die klinische Immu-
nologie ist daher ein äußerst spannender und vielfältiger Zweig 1.1.1  Leukozytenpopulationen
der Medizin und der Biologie. Im Folgenden werden die Grund-
lagen zum Verständnis des menschlichen Immunsystems Leukozyten sind die Dirigenten und Effektorzellen des Immunsys-
­dargelegt und somit der Zugang zu den späteren klinischen tems, auch wenn Endothelien, Mukosa und Hautepithelien, Hepa-
­Kapiteln erleichtert. tozyten sowie Stromazellen parenchymatöser Organe wie oben
erwähnt ebenfalls einen wichtigen Beitrag zur Immunabwehr,
4 1  Einführung in das Immunsystem

­insbesondere in den frühesten Stadien einer Infektion, leisten. He- des immunologischen Gedächtnisses (› S. 60; › Kap. 1.3.3). Sie
reditäre Defekte der Homöostase und der Funktionen von Leuko- vermitteln sowohl den Impfeffekt wie auch die Autoimmunität.
zyten führen zu schweren Infektionen und viele dieser Defekte • B-Lymphozyten verlassen das Knochenmark als nicht termi-
sind frühkindlich letal (› Kap. 4.2). Nach ihrer Entstehung aus nal differenzierte, „naive“ B-Lymphozyten. Ihre terminale Dif-
1 myeloischen oder lymphoiden hämatopötischen Stammzellen im ferenzierung zu Gedächtnis-B-Zellen oder Plasmazellen erfolgt
Knochenmark wandern myeloide und lymphoide Leukozyten zu- in den Keimzentren der sekundären lymphoiden Organe. Bei
nächst in die Blutbahn. Dort scheiden sich ihre Wege: Entstehung im Knochenmark erhält jeder B-Lymphozyt seinen
Myeloide Zellen.  Diese rezirkulieren nach Verlassen des Kno- eigenen individuellen Antigen-Rezeptor, den B-Zell-Rezeptor
chenmarks zwischen dem Blut und den sekundären lymphati- (BZR). Die Hauptaufgabe der B-Zellen ist die Sekretion von
schen Organen oder wandern direkt in die Gewebe aus. Dazu löslichen antigenspezifischen BZR, respektive den Antikör-
gehören die terminal differenzierten, mobilen und sofort ein- pern, wodurch sie zentrale Aufgaben bei der Infektabwehr,
satzbereiten Granulozyten (Neutrophile, Eosinophile, Basophi- aber auch bei der Homöostase erfüllen. Antikörpersezernie-
le) sowie die nicht-terminal differenzierten Monozyten und rende Plasmazellen können jahrzehntelang in Nischen des
Mastzell-Vorstufen. Monozyten wandern bei Bedarf in die Ge- Knochenmarks überleben. Sie sind die Träger der humoralen
webe aus, wo sie je nach Umgebungsbedingungen zu unter- adaptiven Immunität (› S. 71; › Kap. 1.3.5).
schiedlichen Makrophagen oder zu dendritischen Zellen (DC) • T-Lymphozyten entstehen im Thymus aus Vorläuferzellen, die
weiter differenzieren (› S. 54). Mastzell-Vorstufen differenzie- aus dem Knochenmark eingewandert sind. Dabei erhält jeder
ren in den Geweben je nach Umgebungsbedingungen weiter zu neu entstehende T-Lymphozyt seinen eigenen, individuellen
funktionell heterogenen Mastzellen (› S. 43). Antigen-Rezeptor, den T-Zell-Rezeptor (TZR), der Zeit seines
Die gewebeständigen myeloiden Zellen, allen voran die Mast- Lebens transmembranär auf der Oberfläche des T-Lymphozy-
zellen, erfüllen eine wichtige Funktion als Sentinelzellen des Im- ten exprimiert bleibt, also nicht sezerniert wird, und das
munsystems, welche die Präsenz von „Fremd“ und/oder „Gefahr“ Schicksal der T-Zelle bestimmt. T-Zellen sind die Träger der
in den frühesten Stadien einer Infektion und/oder eines Gewebe- zellulären adaptiven Immunität und als solche für die Lizensie-
schadens wahrnehmen. Nach Aktivierung setzen sie eine Reihe rung von B-Zellen und des immunologischen Gedächtnisses
von präformierten, in intrazytoplasmatischen Granula gespei- verantwortlich (› S. 62; › Kap. 1.3.4). Ihre Selektion und
cherten Effektormolekülen, wie z.B. Histamin oder das Zytokin Differenzierung sind deshalb besonders stark reguliert und set-
TNFα frei, welche die Entzündungsreaktion in Gang setzen. Mak- zen sich nach Verlassen des Thymus in den sekundären
rophagen (von „Makro“ (μακρóς), groß, und „Phag“ (ϕαγεῖν), lympho­iden Organen und den Geweben fort.
verzehren) sind die wichtigsten gewebeständigen Phagozyten • Natürliche Killerzellen (NK) sind granulaenthaltende, rasch
(Fresszellen) und erfüllen auch unter physiologischen Bedingun- einsetzbare lymphoide Effektorzellen, die früh in Entzündungs-
gen lebenswichtige homöostatische Aufgaben bei der Entsorgung herde einwandern und eine essenzielle Rolle bei Infekten mit
und Wiederverwertung alter und abgestorbener Zellen. Dendri- intrazellulären Erregern und bei der Elimination von Tumoren
tische Zellen sind die spezialisierten „professionellen“ antigen- spielen. Sie exprimieren selbst keine antigenspezifischen TZR
präsentierenden Zellen des Immunsystems, die für die effektive oder BZR, sind jedoch in der Lage, antigenspezifische Antikör-
und zielgerichtete Aktivierung des antigenspezifischen, adapti- per (Immunglobuline) über Immunglobulin-Rezeptoren (Fc-
ven Immunsystems (s.u.) und indirekt für die Ausbildung eines Rezeptoren) zu binden. Abhängig von der Art und vom Stadi-
immunologischen Gedächtnisses essenziell sind. um einer Infektion können sie entweder zu stark zytotoxischen
Die mobilen, terminal differenzierten myeloiden Zellen, d.h. Killerzellen oder zu regulatorischen NK-Zellen weiterdifferen-
die Granulozyten patrollieren den Organismus und wandern bei zieren, die Entzündungsbotenstoffe (Zytokine) sezernieren
Infektionen rasch aus dem Blut in die neu entstehenden Entzün- (› S. 56).
dungsherde ein. Neutrophile (Synonym: Polymorphnukleäre, • Invariante Natürliche Killer-T-Zellen (iNKT) und muko-
PMN), eosinophile und basophile Granulozyten verfügen über ein saassoziierte invariante T-Zellen (MAIT) sind bei Säugetie-
Arsenal unterschiedlicher Effektormechanismen zur Infektbe- ren hochgradig konservierte T-Zellen, die phänotypische und
kämpfung und Steuerung der weiteren Immunantwort (› S. 47). funktionelle Merkmale der NK-Zellen aufweisen und sehr
Ähnlich wie Mastzellen sind sie zur Freisetzung von präformier- früh, kurz nach Eintreffen der neutrophilen Granulozyten, in
ten, in zytoplasmatischen Granula gespeicherten Effektormolekü- Entzündungsherde einwandern. Die iNKT-Zellen scheinen für
len fähig. Je nach Granulozytenart werden so verschiedene Enzy- den Erhalt der immunologischen Toleranz wichtig zu sein,
me, biogene Amine und immunregulatorische Botenstoffe, sog. während für iNKT wie MAIT auch eine Rolle bei der Abwehr
Zytokine, ins Entzündungsgewebe abgegeben, welche die Qualität von bakteriellen Infekten angenommen wird (› S. 65). Es ist
und den Verlauf der Entzündung modulieren. unklar, ob iNKT und MAIT ein immunologisches Gedächtnis
Lymphoide Zellen.  Zu den lymphoiden Zellen gehören die anti- ausbilden können.
genunspezifischen Natürlichen Killerzellen (NK), die hochgradig Plasmazytoide dendritische Zellen (pDC).  pDC entstehen
antigenspezifischen T-Lymphozyten und B-Lymphozyten sowie im Knochenmark aus hämatopötischen Vorstufen der lymphoi-
die invarianten NK-T-Zellen (iNKT) und mukosaassoziierten in- den und myeloiden Reihen und wandern in die Gewebe aus. Sie
varianten T-Zellen (MAIT), deren Antigenspezifität noch nicht sind die Hauptproduzenten des Zytokins Interferon-α (IFNα)
vollständig geklärt ist. Die antigenspezifischen T- und B-Lympho- und spielen eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Viren
zyten sind die Träger der adpativen, erworbenen Immunität und (› Kasten S. 6).
1.1  Aufgaben, Elemente und Fähigkeiten des Immunsystems 5

Die hochkomplexen Aufgaben des Immunsystems können nur neu entstehen. MAMP, DAMP und PAMP werden auch als Alar-
durch eine perfekt orchestrierte Zusammenarbeit zwischen den mine bezeichnet. Körpereigene molekulare Muster können auch
Geweben, der Blutzirkulation, den verschiedenen Leukozytenpo- dann als Gefahrensignal interpretiert werden, wenn sie sich im
pulationen und den lymphoiden Organen adäquat erfüllt werden. „falschen“ Kompartiment befinden, z.B. die Präsenz von DNA im
Die verschiedenen Leukozyten in der Blutbahn und in den Gewe- Zytosol von Zellen, und so das Immunsystem alarmieren. 1
ben kollaborieren untereinander und interagieren mit den Blut- Gestresste Zellen, z.B. Tumorzellen, können von zytotoxischen
gefäßen, den Epithelien, Organgeweben und dem endokrinen wie T-Zellen und NK-Zellen außerdem dadurch erkannt werden, dass
auch dem Nervensystem. Unzählige unterschiedliche Moleküle – sie spezifische stressinduzierte Proteine, z.B. MICA, auf ihrer Zell­
Peptide, Proteine, Lipide, Nukleinsäuren und Kohlenhydrate – oberfläche hochregulieren oder indem sie HLA-Klasse-I-Moleküle,
unterstützen und regulieren die Homöostase, funktionelle Diffe- die auf allen gesunden kernhaltigen Zellen vorhanden sind, nicht
renzierung, Kommunikation, Migration und die Effektorfunktio- mehr exprimieren („Missing self“; ›  S. 57; ›  Kasten S. 58;
nen der zellulären Elemente (Anm.: Für einige Moleküle existie- › Abb. 1.17). Die „stressspezifischen“ transmembranären Rezep-
ren englische, jedoch keine geeigneten deutschsprachigen toren der NK-Zellen, die NK-Rezeptoren, können deshalb, im er-
Bezeichnungen. Im Folgenden wird wenn möglich die deutsche weiterten Sinn, ebenfalls den transmembranären Zelloberflächen-
Bezeichnung, ansonsten die englische Nomenklatur verwendet.). PRR zugerechnet werden (› S. 25).
Verschiedene molekulare und zelluläre Elemente bilden komple- Über die genetisch fixierten PRR ist das Immunsystem in der
xe hierarchisch geordnete, funktionelle Einheiten, welche die Lage, die Qualität einer Bedrohung zu erfassen und so dem aktu-
­elementaren Fähigkeiten des Immunsystems vermitteln: ellen Zell- oder Gewebeschaden einen spezifischen Kontext zuzu-
• Erkennung und Prozessierung von Fremd- und Gefahrensig- ordnen, z.B. „Steril“ versus „Bakteriell“ versus „Viral“ etc. Dieser
nalen, Kontext bestimmt die weitere Ausrichtung der Entzündungsre-
• Aufbbau einer Entzündungsreaktion und nötigenfalls einer aktion, respektive die Zusammensetzung und Funktionalität des
spezifischen Immunantwort, Entzündungsinfiltrats. Die korrekte Bestimmung des Kontextes
• Elimination von Mikroorganismen, infizierten und kranken ist somit das sine qua non einer effektiven Immunantwort, und
Zellen bei maximal möglicher Schonung nicht-infizierter ge- es macht deshalb auch Sinn, dass die Verantwortung dafür bei
sunder Zellen, den durch die Evolution selektionierten, genetisch fixierten
• Aufbau eines immunologischen Gedächtnisses zur effektiveren ­Rezeptoren liegt.
Immunabwehr bei Sekundärinfektionen,
• Initialisierung von Reparaturvorgängen mit Entsorgung geal- Die spezifische Erkennung individueller Antigene
terter und abgestorbener Zellen,
durch erworbene Rezeptoren des adaptiven
• Selbsterhaltung und Erneuerung des Immunsystems (Homöo­
Immunsystems
stase).
Unser Immunsystem (und dasjenige anderer kieferhaltiger Verte-
braten) verfügt neben den oben kurz besprochenen genetisch
1.1.2  Prinzipien der rezeptorvermittelten ­fixierten PRR über die erstaunliche Fähigkeit, quasi frei von geneti-
Erkennung von Fremd- und Gefahrensignalen schen Limitationen, jede erdenkliche molekulare Struktur über die
täglich neu kreierten Rezeptoren des adaptiven, erworbenen Im-
Erkennung molekularer Muster durch genetisch munsystems „antigenspezifisch“ zu erkennen. Diese Rezeptoren
fixierte Rezeptoren erlauben es dem Immunsystem, einigermaßen Schritt zu halten
mit der sich rasch verändernden Welt der Mikroben. Es handelt
Am Beginn einer Immunantwort steht die differenzierte Erken- sich hierbei um die auf T- und B-Lymphozyten exprimierten T-
nung von Fremd- und Gefahrensignalen. Unser Immunsystem hat Zell-Rezeptoren (TZR) und B-Zell-Rezeptoren (BZR) sowie die von
im Laufe der Evolution gelernt, fremde und gefahrenassoziierte B-Zellen sezernierten Antikörper (Synonym: Immunglobuline),
molekulare Muster („patterns“) mit hoher Verlässlichkeit zu er- die lösliche Analoga der BZR sind (› S. 58; › Kap. 1.3.1).
kennen. Diese Fähigkeit wird durch die keimbahnkodierten Pat-
tern Recognition Receptors (PRR; Mustererkennungsproteine) Antigenerkennung durch BZR und TZR des adaptiven
des natürlichen, angeborenen (innate) Immunsystems vermittelt. (erworbenen) Immunsystems
Die vielen verschiedenen PRR des humanen Immunsystems über- Alle extrazellulären Antigene, inklusive Eiweiße, Lipide, Kohlenhyd-
wachen je nach ihrer Art als lösliche oder transmembranäre Rezep- rate, Nukleinsäure, Metalle etc., können von spezifischen ­Antikörpern
toren den extrakorporalen Raum (Darmlumen und Hautoberflä- erkannt und damit ihrer Entsorgung zugeführt werden. Die frei im
che) sowie den Extra- und Intrazellulärraum. Beispiele für typische Plasma gelösten Antikörper besitzen typischerweise eine hohe Affini-
PRR sind das Mannose-bindende Lektin (MBL), das C-reakive tät für bestimmte Antigene, wodurch sie auch bei hoher Verdünnung
Protein (CRP), die Toll-like Rezeptoren (TLR), NOD-like Rezepto- sicher an „ihre“ spezifischen Antigene binden können. Im Gegensatz
ren (NLR) und die Scavenger-Rezeptoren (› S. 25). Mikrobielle zu den Antikörpern erkennen die transmembranären TZR „ihre“ An-
molekulare Muster werden als MAMP oder PAMP (microbe-/pa- tigene normalerweise nur im ­Zusammenspiel mit spezialisierten anti-
thogen-associated molecular patterns) bezeichnet. Gefahrensigna- genpräsentierenden Molekülen (APM) (›  S. 62; ›  Abb. 1.19,
le, respektive DAMP (danger-associated molecular patterns), sind › Abb. 1.20) auf der Oberfläche anderer Zellen. APM sind beson-
körpereigene molekulare Muster, die bei Zellstress und Nekrose ders dicht auf professionellen antigenpräsentierenden Zellen (APZ),
6 1  Einführung in das Immunsystem

d.h. dendritische Zellen, Makrophagen und B-Zellen, exprimiert. Die- „Fremd“ & „Gefahr“:  Die Immunabwehr wird dann maximal
se erkennen, internalisieren und verdauen Mikroben und bieten diese aktiviert, wenn beide Arten von Signalen, d.h. „Fremd“ und „Ge-
dann auf der Zelloberfläche via ihrer APM antigenspezifischen T- fahr“ gleichzeitig vorhanden sind, also z.B. beim Eintreten von
Zellen an (Antigenprozessierung und Antigenpräsentation). T-Zellen Bakterien in eine tiefe Hautwunde. Oberstes Ziel sind die rasche
1 sind somit in der Lage, intrazellulär entstandene Antigene, z.B. Be- Neutralisierung und die Hemmung der Replikation eingedrunge-
standteile von Viren, spezifisch zu erkennen. Die intrazelluläre Pro- ner Mikroben; diesem Ziel wird wenn nötig auch eigenes Gewebe
zessierung von Antigenen sowie die molekulären Mechanismen der geopfert. Es kommt zu einer starken akuten Entzündungsreaktion
Antigenpräsentation an TZR wurden bisher am besten erforscht für und je nach Schweregrad und Chronizität der Infektion auch zur
peptidpräsentierende APM, d.h. für HLA-Klasse-I- und -II-Moleküle Ausbildung einer antigenspezifischen Immunantwort mit immu-
(Synonym: Major Histocompatibility-Complex-[MHC]-I- und -II- nologischem Gedächtnis.
Moleküle). Die den HLA I strukturell ähnlichen CD1-Moleküle prä- Nur „Fremd“, aber keine „Gefahr“:  Sind nur Fremd-, jedoch
sentieren lipidhaltige Antigene, z.B. Glykolipide oder Lipopeptide von keine Gefahrensignale vorhanden, dann formiert sich im Gewebe
Mykobakterien, spezialisierten T-Zellen, z.B. invarianten Natürlichen eine „physiologische Entzündung“ bei der das ortsansässige Im-
Killerzellen (iNKT). MR1-Moleküle, die ebenfalls den MHC I ähnlich munsystem aktiv auf momentane „Toleranz“ gegenüber dem
sind, präsentieren noch nicht klar definierte bakterielle Antigene an fremden Stimulus eingestellt wird. Dies ist entscheidend für den
mukosaassoziierte invariante T-Zellen (MAIT). Ob Nukleinsäuren, Erhalt der Symbiose zwischen unserem Verdauungstrakt und der
z.B. kurze RNA-Bruchstücke von Viren, ebenfalls über APM an spezi- Darmflora, und von vitaler Bedeutung für das heranwachsende
fische T-Zellen präsentiert werden ­können, ist nicht bekannt. Leben während einer Schwangerschaft.
„Gefahr“ ohne „Fremd“:  Bei „Gefahr“ ohne „Fremd“, z.B. bei
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN Myokardinfarkt oder bei Tumoren, setzt je nach Stärke des Gewe-
Eigenheiten der BZR und TZR beschadens respektive des „Gefahrensignals“ eine mehr oder we-
Sowohl TZR wie auch BZR sind klonal verteilt, was bedeutet, dass jeder niger ausgeprägte transiente Entzündungsreaktion ein, jedoch
T- und B-Lymphozyt seinen individuellen TZR respektive BZR exprimiert. normalerweise keine antigenspezifische Immunantwort. Parallel
Alleine schon das TZR-Repertoire eines gesunden Erwachsenen wird auf dazu leiten Makrophagen Reparationsvorgänge ein.
1011 unterschiedliche Antigenspezifitäten geschätzt. Die Herstellung, und
somit die spezifischen Bindungseigenschaften der adpativen Rezeptoren,
beruht, im Gegensatz zu den oben beschriebenen keimbahnkodierten
Keimbahnkodierte Rezeptoren mit
Rezeptoren, auf stochastischen Prozessen („Zufallsprinzip“). Die Anti-
gen-Bindungsspezifität dieser erworbenen Rezeptoren ist somit unab- Brückenfunktion zwischen natürlichem und
hängig von der Dignität der Antigen-Quelle und nicht gekoppelt an einen adaptivem Immunsystem
spezifischen Fremd- oder Gefahrenkontext. Aufgrund des „unkritischen“
stochastischen Herstellungsprozesses entstehen jeden Tag Tausende von Zwischen dem natürlichen/angeborenen und dem phylogenetisch
„selbst“ erkennenden adaptiven TZR und BZR. Damit es nicht automa- jüngeren adaptiven/erworbenen Immunsystem bestehen mulitple
tisch zu einer schädigenden antigenspezifischen Immunantwort gegen Verflechtungen und Überlappungen. Die Verwischung der Gren-
eigenes Gewebe (Autoimmunität) kommt, sind die TZR- und BZR-tragen-
zen zwischen den beiden Systemen wird besonders deutlich durch
den Lymphozyten strengen Selektions- und Differenzierungsvorgängen
unterworfen. Diese werden durch die kontexterkennenden keimbahnko- Rezeptoren, deren Bauplan und Funktion unterschiedlichen Sys-
dierten PRR kontrolliert. Die primäre Selektion der B-Lymphozyten erfolgt temen zugeordnet werden können. So können z.B. die natürli-
im Knochenmark, die der T-Lymphozyten im Thymus. Für die weiteren chen Antikörper (NAk) und die TZR der invarianten Natürlichen
Selektions- und Differenzierungsvorgänge sind in erster Linie die sekun- Killer-T-Zellen (iNKT TZR) aufgrund ihrer Proteinstruktur den
dären lymphatischen Organe (SLO) zuständig. Erst nach ihrer Lizensie- Rezeptoren des adaptiven Immunsystems zugeordnet werden.
rung durch das natürliche Immunsystem erlangen reife T- und B-Zellen Andererseits sind diese Rezeptoren keimbahnkodiert und sie
die Fähigkeit, die von ihnen über ihre TZR und BZR hochspezifisch er-
­erkennen konservierte Strukturen, wodurch sie funktionell eher
kannten Strukturen (Antigene) in den richtigen, d.h. den vom natürlichen
Immunsystem erfassten Kontext zu setzen. Durch die funktionelle Brü- zum natürlichen, angeborenen Immunsystem gehören. Solche
ckenbildung zwischen den mustererkennenden PRR und den antigenspe- u.a. keimbahnkodierten Rezeptoren üben wichtige Brückenfunk-
zifischen adaptiven Rezeptoren ist unser Immunsystem in der Lage, jeder tionen zwischen den beiden Immunsystemen aus, sie erfüllen z.B.
erdenklichen molekularen Struktur einen spezifischen Kontext zuzuord- wichtige Funktionen bei der Signalerkennung in frühen wie auch
nen und entsprechend darauf zu reagieren. Fehlerhafte Deutung oder späten Phasen einer Entzündungsreaktion. Zu dieser speziellen
defekte Übersetzung des Fremd- und Gefahrenkontextes sind wahr- Gruppe gehören neben den erwähnten NAk und iNKT TZR u.a.
scheinlich von zentraler Bedeutung bei der Pathogenese von chronischen
auch die Fc-Rezeptoren, die Komplementrezeptoren sowie die
Infektions- und Autoimmunkrankheiten.
TZR der mukosaassoziierten invarianten T-Zellen (MAIT).
Fc-Rezeptoren(FcR).  FcR sind transmembranäre Rezeptoren,
die Antikörper über den konstanten Anteil (constant fraction, Fc)
Kontext und Immunantwort der Immunglobuline binden (› S. 71; › Kap. 1.3.5). Dadurch
sind FcR-tragende, aber im eigentlichen Sinne antigenunspezifi-
Wie oben besprochen können Fremd- und Gefahrensignale von sche Leukozyten, wie z.B. die NK-Zellen, Mastzellen, Makropha-
unterschiedlichen PRR des natürlichen Immunsystems getrennt gen oder plasmazytoide DC, in der Lage, die durch Antikörper
wahrgenommen werden, wodurch folgende Kontext-Szenarien vermittelte Antigenspezifität des humoralen adaptiven Immun-
möglich sind: systems für ­ihre Zwecke zu adaptieren.
1.1  Aufgaben, Elemente und Fähigkeiten des Immunsystems 7

Komplementrezeptoren.  Sie ermöglichen es verschiedenen • mangelhafte Beseitigung von Zell- und Gewebedebris mit Risi-
Leukozyten, ähnlich wie FcR, indirekt antigenspezifisch, über Bin- ko der Induktion einer spezifischen (adaptiven) Immunant-
dung von komplementbeschichteten Immunkomplexen, aktiviert wort gegen eigenes Gewebe.
zu werden. Immunkomplexe entstehen aus Antikörpern nach Bin- Die frühe Entzündungsreaktion wird durch die folgenden zellulä-
dung ihres spezifischen Antigens (› S. 26; › Kasten S. 26). ren und löslichen Elemente gestartet: 1
Natürliche Antikörper (NAk).  NAk sind keimbahnkodierte • ortsansässige Mastzellen, die unmittelbar nach ihrer Aktivie-
Immunglobuline mit prädeterminierter Antigenspezifität, was be- rung präformierte Effektormoleküle aus intrazellulären Granu-
deutet, dass die B-Lymphozyten, die NAk sezernieren, nicht den la (Proteasen, biogene Amine, Zytokine, Chemokine) freisetzen
gleichen rigorosen Selektionsverfahren ausgesetzt sind wie kon- (› S. 45),
ventionelle B-Zellen, sondern ihre NAk-sezernierende Funktion • Lipidmediatoren (Eicosanoiden), die von Mastzellen, Makro-
wahrscheinlich gleich nach Verlassen des Knochenmarks aufneh- phagen und (etwas später) eingewanderten Granulozyten bin-
men können. NAk spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei nen Minuten aus Zellmembranlipiden freigesetzt werden
der Gewebehomöostase, indem sie gestresste, alte, apoptotische (› S. 17),
und nekrotische Zellen erkennen, beschichten und somit deren • eingewanderte Granulozyten, die weitere präformierte Effek-
Entsorgung durch FcR-tragende Phagozyten einleiten. Natürliche tormoleküle aus ihrer Granula freisetzen (› S. 47),
IgM-Antikörper gegen eigene Antigene werden bereits im Fetus • neu synthetisierte Zytokine, die von den verschiedenen orts-
produziert, im Sinne einer „gutartigen“ Autoimmunität. Anderer- ständigen und frisch eingewanderten Leukozyten freigesetzt
seits spielen Nak, die konservierte (d.h. im Laufe der Evolution werden (› S. 20).
nicht veränderte) mikrobielle Antigene erkennen, wahrscheinlich Der rasche, exponentielle Aufbau der Entzündungsreaktion wird
eine wichtige Rolle bei der initialen Infektabwehr. zudem vorangetrieben durch die Aktivierung allzeit bereiter, kas-
Invariante Natürliche Killer-T-Zellrezeptoren (iNKT TZR).  kadenartiger Effektorsysteme, respektive dem Komplement, dem
Sind keimbahnkodierte TZR, die in verschiedenen Säugetieren Kinin-Bradykinin-, und dem Gerinnungssystem.
hochgradig konserviert sind und die ebenfalls hochgradig konser- Kurze Zeit nach Beginn der Entzündungsreaktion treten bereits
vierten CD1d-Moleküle erkennen (›  S. 69). iNKT-Zellen sind klinisch messbare Veränderungen auf, die sich bei länger anhal-
hochpotente regulatorische Zellen, die u.a. eine wichtige Rolle bei tender Entzündung akzentuieren können.
der Kontrolle von Infekten (› Kap. 4.4.3) und dem Erhalt der im- • Wenige Minuten nach dem auslösenden Ereignis treten lokal
munologischen Toleranz spielen. die „klassischen“ Entzündungszeichen, Rubor, Calor, Dolor,
Mukosaassoziierte invariante T-Zellrezeptoren (MAIT-TZR).  Sie Tumor auf.
weisen ebenfalls Merkmale natürlicher, keimbahnkodierter Rezep- • Innerhalb von Minuten bis Stunden nach Beginn der Entzün-
toren auf, indem alle MAIT-TZR eine in Säugetieren hoch konservier- dungsreaktion wird durch proinflammatorische Zytokine die
te TZRα-Kette benutzen. Die vermutete Rolle der MAIT im Früh- Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse stimu-
stadium bakterieller Infekte wäre ebenfalls typisch für Effektor- liert, mit Synthese von ACTH und folglich auch Kortisol sowie
Leukozyten der angeborenen (innate) Immunität (› S. 70). Abfall des Wachstumshormons. In Kombination mit Zytoki-
nen, v.a. TNFα und IL-1β, treten Fieber und Appetitverlust
(Anorexie) auf.
1.1.3  Akute Entzündungsreaktion • Innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der akuten Ent-
zündungsreaktion kann eine deutliche Verschiebung des Ei-
Innerhalb der ersten Minuten und Stunden nach einer Gewebe- weißprofils im Blutplasma gemessen werden, was in der Klinik
schädigung/Infektion wird ein dem Schadens- und Gefahrenkon- als Akute-Phase-Reaktion (APR) bezeichnet wird (› Kap.
text entsprechendes Abwehrprogramm aufgebaut, wodurch die 1.1.4; › Tab. 1.1).
Replikation und Ausbreitung gefährlicher Eindringlinge im Wirts- • Die Entzündungsreaktion ist äußerst energieaufwändig und
organismus verhindert und die Reparatur des Schadens rasch vor- führt rasch zu einer negativen Stickstoffbilanz und Muskelabbau.
angetrieben werden soll: die akute Entzündungsreaktion. Da unser • Umstellungen des Lipid- und Glukose-Stoffwechsels führen bei
Organismus jederzeit und ohne Vorwarnung in der Lage sein chronisch-entzündlichen Zuständen zu erhöhter Insulinresis-
muss eine Entzündungsreaktion ohne jegliche zeitliche Verzöge- tenz und fördern das Voranschreiten der Atherosklerose.
rung zu generieren, sind die dazu notwendigen Komponenten ge-
netisch fixiert und somit Teil des angeborenen („natürlichen“)
Immunsystems. Störungen des natürlichen Immunsystems kön- Akzeleration und Dezeleration der
nen sich in einer exzessiven oder verminderten Entzündungsant- Entzündungsantwort
wort äußern, mit folgenden Komplikationen:
• erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und septische Ausbreitung Eine akute Entzündungsreaktion, wie sie z.B. nach mildem Trauma
lokaler Infektionen (› Kap 5.1), ausgelöst wird, kann bereits innerhalb von Sekunden bis wenigen
• Störungen der Wundheilung, Minuten klinisch manifest werden. Die Fähigkeit zum rapiden, ex-
• überschießende und/oder chronifizierte Entzündungsreaktion, ponentiellen Aufbau der Entzündungsreaktion ist notwendig, um
z.B. angeborene Hämophagozytosesyndrome (› Kap. 4.4.2), den Organismus vor eingedrungenen, sich rasch vermehrenden Mi-
Makrophagen-Aktivierungssyndrome (› Kap. 6.2) und auto- kroben zu schützen. Dies birgt jedoch die Gefahr einer unkontrol-
inflammatorische Syndrome (› Kap. 6.1), lierten, krankmachenden Aktivierung der Entzündungsreaktion.
8 1  Einführung in das Immunsystem

Der Ablauf einer Entzündungsreaktion muss daher auf allen Ebe- sind Folge der lokalen Vasodilatation und Durchlässigkeit kleiner
nen, vom Moment der initialen Signalerkennung im Gewebe bis hin Gefäße. Gleichzeitig wird durch die lokale Freisetzung von anti-
zur Beendigung der Reparaturvorgänge, engmaschig kontrolliert biotischen Peptiden, Enzymen und reaktiven Sauerstoff- und
werden. Akzeleration und Dezeleration, respektive Eskalation und Stickstoffprodukten (ROS, RNS) die Sofortabwehr gegen einge-
1 Deeskalation der Entzündungsreaktion werden durch ein komple- drungene Mikroben eingeleitet, während Chemokine, Zytokine
xes Gleichgewicht aus multiplen „Start“- und „Stopp“-Signalen ge- (z.B. TNFα), Komplementspaltprodukte und Lipidmediatoren fri-
steuert. Die Produktion und Freisetzung dieser Signale aus Leukozy- sche Leukozyten aus dem Blut zum Ort des Geschehens locken.
ten wird reguliert durch binäre, d.h. qualitativ unterschiedliche Sti- Die durch Mastzellen freigesetzten Tryptasen sind Enzyme, die
muli, welche die kombinierte Präsenz von endogenen, d.h. mit „Ge- verschiedene Proteine spalten können. Dadurch „aktivieren“ sie
webe-/Zellschaden“ assoziierten, sowie exogenen, d.h. „Fremd-/ spezifische, durch Proteasen aktivierte Rezeptoren (PARs), die
Mikroben“-assoziierten molekularen Mustern anzeigen. daraufhin Endothelzellen, neutrophile Granulozyten (PMN), Ner-
Endogene Stimuli der Entzündungsreaktion, die Gewebeschä- venendigungen und auch Mastzellen selbst aktivieren. Die Akti-
den anzeigen: vierung des Endothels sowie die Freisetzung von plättchenakti-
• aus nekrotischen Zellen freigesetzte Proteine, z.B. mitochondri- vierendem Faktor (PAF) durch PMN fördern den Austritt frischer
ale N-formylierte Peptide, Heat Shock Proteine oder der Tran- Leukozyten aus der Blutbahn in Richtung Entzündungsherd. Die-
skriptionsfaktor HMGB1 (high mobility group 1), ser für jede Entzündungsreaktion wichtige Vorgang wird als Leu-
• durch terminale Nervenendigungen im geschädigten Gewebe kodiapedese bezeichnet.
freigesetze bioaktive Peptide.
Bei schweren sterilen Gewebeschäden, z.B. bei ausgedehntem aku- IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN
ten Myokardinfarkt, können die klinischen Entzündungszeichen Leukodiapedese und Einwanderung der PMN zum Entzün-
daher ähnlich ausgeprägt sein wie bei einem bakteriellen Infekt. dungsherd (› Abb. 1.1)
Exogene Stimuli der Entzündungsreaktion, welche die Präsenz Die Leukodiapedese ist ein genau regulierter Vorgang, der durch spezifi-
von Mikroben anzeigen: MAMP, PAMP (› S. 5), d.h. Bestandtei- sche Rezeptor-Ligand-Interaktionen zwischen den Leukozyten und den
le von ins Gewebe eingedrungenen Mikroben. Endothelien der kleinen Gefäße gesteuert wird. Dabei spielen Selektine,
Je nach Zusammensetzung und Qualität der endogenen und β2-Integrine und Adhäsionsmolekule eine kritische Rolle. Genetische De-
fekte der an der Leukodiapedese beteiligten Moleküle (z.B. Leukocyte
exogenen Stimuli werden unterschiedliche Start-Signale freige-
Adhesion Deficiencies; › Kap. 4.5) führen aufgrund der defekten Aus-
setzt: wanderung der PMN ins infizierte Gewebe zu schweren nekrotischen In-
• biogene Amine (z.B. Histamin), fektionen mit fehlender Bildung von Eiter (Pus) und auch zu einer sehr
• Lipidmediatoren (Eicosanoide, z.B. Prostaglandin E2), starken Erhöhung der PMN im peripheren Blut.
• Enzyme (Proteasen, z.B. Tryptase, und Phospholipasen, z.B. In Antwort auf die im Entzündungsherd freigesetzten Botenstoffe wird
Phospholipase A2), auf lokalen Endothelien E- oder P-Selektin exprimiert. An diese binden
• präformierte Zytokine (v.a. TNFα) und Chemokine (z.B. IL-8), die PMN über ihre Oberflächenmuzine (Neutrophilen-Selektin und P-Se-
lektin Glykoprotein Ligand, PSGPL) und beginnen langsam an der Endo-
• reaktive Sauerstoff- und Stickstoffintermediate (ROS und RNI), thelienwand entlangzurollen. Verschiedene Entzündungsmediatoren,
• Spaltprodukte des Komplement-, Gerinnungs-, und Kinin-Bra- wie z.B. das Chemokin Interleukin-8 (IL-8), das Komplement-Produkt
dykinin-Systems. C5a oder bakterielle N-formyl-Peptide (z.B. fMLP, formyl-Methionyl-Leu-
cyl-Phenylalanyl), aktivieren die PMN, die daraufhin sekretorische Vesikel
mobilisieren und dadurch β2-Integrine (CD18), wie das LFA-1 (Lympho-
Skizzierung einer akuten Entzündungsreaktion cyte-function-associated antigen), an die Zelloberfläche der PMN brin-
gen. Diese Integrine binden an Adhäsionsmoleküle auf den aktivierten
Endothelzellen, ICAM-1 und ICAM-2 (inter-cellular adhesion molecules).
Die Initiierung der Entzündungsantwort in Geweben geschieht
Dadurch entsteht ein enger physischer Kontakt zwischen PMN und Endo-
nach der oben kurz umrissenen Erkennung von Fremd- und Ge- thelzellen und die PMN werden auf ihrer Wanderung entlang der Endo-
fahrensignalen durch örtliche Epithelien, Stromazellen und Sen- thelien gestoppt. Durch Freisetzung ihrer gelatinasehaltigen Granula
tinelzellen des Immunsystems, allen voran durch Mastzellen, verdauen die PMN enzymatisch die Basalmembran der kleinen Gefäße
aber auch durch Makrophagen und dendritische Zellen. Neuro- und traversieren schließlich die Gefäßwand (Leukodiapedese). Durch re-
gene bioaktive Peptide wie die Neurotrophine oder Substanz P, aktive O2-Metabolite (ROS, reactive oxygen species) stimuliert, sezernie-
die durch geschädigte oder gereizte Nervenendigungen freige- ren sie dann Metalloproteinasen, mit deren Hilfe sie die extrazelluläre
Matrix abbauen und entlang chemotaktischer Gradienten in Richtung des
setzt werden, sowie das Komplementsystem tragen ebenfalls zur
Problemherdes ins Gewebe wandern.
Entstehung einer Entzündung bei, z.B. durch Aktivierung von
Mastzellen (› S. 44; › Abb. 1.13).
Die von Mastzellen unmittelbar nach Aktivierung ausgeschüt- Granulozyten, gefolgt von Monozyten, NK, iNKT und mögli-
teten Proteasen, Histamin und TNFα, sowie die innerhalb von cherweise auch MAIT, sind die ersten Leukozyten, welche die
Minuten freigesetzten Eicosanoide führen sehr rasch zu lokalen Blutbahn verlassen, um in den Entzündungsherd zu gelangen.
Veränderungen der Schmerzschwelle sowie Vasodilatation und Qualität und Stärke des Granulozyteninfiltrats sind abhängig
erhöhter Gefässpermeabilität kleiner Gefäße, wodurch der Ein- vom initialen Auslöser der Entzündungsantwort, respektive der
strom von Immunzellen, Flüssigkeit und Effektormolekülen, z.B. durch Epithelien, Stromazellen, Mastzellen, Makrophagen und
Komplementfaktoren, in das entzündete Gewebe erleichtert wird. DC freigesetzten Entzündungsbotenstoffe (Zytokine). Einige
Die klassischen Entzündungszeichen Rubor, Calor und Tumor der am Entzündungsherd generierten Zytokine wirken endo-
1.1  Aufgaben, Elemente und Fähigkeiten des Immunsystems 9

„Rolling“ Adhäsion Leukodiapedese

Entzündungsmediatoren

Aktiviertes Endothel

Basalmembran (BM) Gelatinase verdaut BM

Muzine (Selektin, PSGPL)

E-/P-Selektin Entzündungsherd
Integrine

Adhäsionsmoleküle (z. B. ICAM-1)

Abb. 1.1  Leukodiapedese.

krin als Wachstumsfaktoren, ­indem sie die Produktion und Dif- • Produktion von reaktivem Sauerstoff (ROS) und reaktiven
ferenzierung spezifischer Zellreihen im Knochenmark in Gang Stickstoff-Intermediaten (RNI) in Phagolysosomen, was die
setzen. So wird z.B. Granulocyte-colony stimulating factor Abtötung phagozytierter Keime unterstützt (› S. 48; › Kas-
(G-CSF), der die Produktion der neutrophilen Granulozyten ten S. 49; › Abb. 1.14).
(Polymorph Nukleäre, PMN) ankurbelt, von Gewebemakropha- Oxidantien aktivieren proinflammatorische Matrix-Metallopro-
gen sezerniert. Bei bakteriellen und Pilzinfekten werden charak- teinasen (MMP) und hemmen antiinflammatorische Proteasen-
teristischerweise v.a. PMN in den Entzündungsherd rekrutiert, Hemmer. Aktivierte MMP, z.B. ADAM-(A disintegrin and metal-
während basophile und eosinophile Granulozyten vermehrt bei loproteinase)-17, spalten zellgebundenes TNFα von der Oberflä-
Infektionen durch Parasiten in die Gewebe einwandern. Mast- che von Makrophagen und frisch eingewanderten Monozyten ab
zellen und die verschiedenen Granuloztenarten, PMN, Basophi- und das so freigesetzte lösliche TNFα attrahiert weitere PMN aus
le und Eosinophile, verfügen über spezifische, aber auch teilwei- der Blutbahn. TNFα (und auch verschiedene Chemokine) ist
se überlappende Effoktormechanismen, deren Einsatz vom ak- auch am Einstrom anderer Leukozytenarten in den Entzün-
tuellen Kontext bestimmt wird. Bis vor kurzem wurde ange- dungsherd beteiligt:
nommen, dass diese Zellreihen homogene Populationen mit • Kurz nach den PMN erreichen iNKT-Zellen den Ort des Ge-
fixen Programmen darstellen. Neuere Untersuchungen haben schehens und interagieren mit den PMN,
jedoch gezeigt, dass sowohl Mastzellen wie auch PMN, Basophi- • Monozyten werden durch Azurozidin (aus PMN) ins Entzün-
le und Eosinophile eine bedeutende funktionelle Plastizität auf- dungsgebiet gelotst und differenzieren dort unter Einfluss von
weisen. PAMP, DAMP und Zytokinen zu Makrophagen oder dendriti-
Setzen Mastzellen neben Tryptase auch Leukotriene und schen Zellen.
TNFα frei, dann werden PMN zur Sekretion geringer Mengen Über PRR und Zytokine aktivierte Makrophagen sezernieren ähn-
des Enzyms Elastase stimuliert. Elastase spaltet im Gewebe den lich wie PMN multiple Effektormoleküle (Eicosanoide, Proteasen,
antiadhäsiven Anteil von Leukosialin (CD43) ab, was wiederum antibiotische Proteine, Zytokine und Chemokine) und steigern ih-
den verstärkten physischen Kontakt der PMN mit der extrazel- re Phagozytose sowie die Produktion von reaktivem Sauerstoff
luläre Matrix (EZM) über Integrin-Rezeptoren auf PMN ermög- (ROS) und Stickstoff (RNI).
licht. Die kombinierte Aktivierung der PMN über verstärkten Aktivierte Makrophagen, Monozyten und dendritische Zellen
Kontakt mit der EZM einerseits und lösliche, proinflammatori- sezernieren Interleukin-1β (IL-1β), ein Schlüsselzytokin der
sche Moleküle (z.B. TNFα, Chemokine oder das Komplement Entzündungskaskade. Synthese und Aktivierung von IL-1β sind
Spaltprodukt C5a) andererseits stellt ein typisches binäres besonders streng durch binäre Signale kontrolliert, da die un-
„Start“-Signal dar, das zu einer deutlich gesteigerten Aktivie- kontrollierte Freigabe von aktivem IL-1β zu schweren Gewebe-
rung der PMN führt. Die Folgen der Aktivierung von PMN schäden und systemischer Entzündung führen würde (› S. 30;
sind: Kasten S. 31). Die Aktivierung der inaktiven Vorstufe von IL-1β,
• Freisetzung von Proteasen (› S. 18), Hydrolasen, antibioti- pro-IL-1β, erfolgt primär, d.h. am Beginn einer Entzündungsant-
schen Proteinen (Defensine, BPI = bactericidal permeability- wort, intrazellulär durch einen makromolekularen Enzymkom-
increasing protein, Azurozidin), Oxidantien (Wasserstoffper- plex, Inflammasom genannt (› Abb. 1.10), und sekundär, bei
oxid, Chloramine, Hypohalite) u.a., bereits bestehender Entzündungreaktion, durch extrazelluläre
• Steigerung der Phagozytose, Elastasen.
10 1  Einführung in das Immunsystem

IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN Entzündungsherd eingewanderte Zellen beteiligen sich kurz nach


Effekte von aktivem IL-1β auf die frühe Entzündungsphase
ihrer Ankunft an der Amplifkation des proinflammatorischen
(› Abb. 1.2)
„Programms“, jedoch nur bei Vorliegen von binären „Start“-Sig-
• Aktives IL-1β induziert die Genexpression und Synthese von vielen nalen, d.h. nach Integration von wirts- und mikrobenassozierten
1 wichtigen Effektormolekülen der Entzündungs-/Immunantwort, insbe-
Stimuli.
sondere die Phospholipase A2 (PLA2), die Cyclooxygenase-2 (COX-2)
und die induzierbare Nitritoxid-Synthase (iNOS). Dadurch wird die Pro-
duktion von plättchenaktivierendem Faktor (PAF) und anderen Eico-
sanoiden (via PLA2), insbesondere Prostaglandinen (via PLA2 und Aktivierung der spezifischen Immunantwort
COX-2), sowie die Freisetzung von Stickstoffoxid (NO; via iNOS) ange- durch binäre Signale
heizt. In der Folge treten verstärkte Vasodilatation und Blutdruckabfall
auf und die Schmerzschwelle sinkt. Das oben beschriebene Prinzip, wonach binäre, wirt- (selbst-) und
• IL-β fördert einerseits die Aktivierung der Gerinnungskaskade, wo-
fremdassoziierte Start-Signale die Entzündungskaskade kontrol-
durch im geschädigten Gewebe die Dissemination von Mikroben in
die Blutbahn unterbunden wird, und andererseits die Induktion von lieren, gilt auch für die Aktivierung der spezifischen Immunant-
Proteasen, welche die extrazelluläre Matrix abbauen. Die Liquifizie- wort ­(› S. 3):
rung des lokal geschädigten Gewebes ist der erste Schritt zur Bereini- • Die Lizensierung von B-Zellen zu antikörperproduzierenden
gung des Gewebeschadens. langlebigen Plasmazellen erfordert einerseits sowohl die spezi-
• IL-1β und TNFα erhöhen synergistisch die Expression von Adhäsions- fische Erkennung eines (normalerweise „Fremd“-) Antigens
molekülen und Chemokinen im Entzündungsherd und verstärken da- über den B-Zellrezeptor, andererseits die Aktivierung durch
durch die Bildung eines entzündlichen Gewebeinfiltrats.
• IL-1β fördert auch wesentlich die Sekretion von IL-6. Dadurch wird die
antigenspezifische T-Zellen (› S. 74).
Akute-Phase-Reaktion (APR), respektive die Synthese von pro- und • Die Lizensierung von T-Zellen erfordert ihre gleichzeitige Akti-
antiinflammatorischen Akute-Phase-Proteinen, wie z.B. dem C-reakti- vierung über den antigenspezifischen T-Zellrezeptor und ko-
ven Protein (CRP), Serum Amyloid A (SAA) und α1-Antitrypsin, in stimulatorische Rezeptor-Ligand-Interaktionen mit antigen-
Gang gesetzt (› Kap. 1.1.4; › Tab. 1.1). präsentierenden Zellen (APZ; › S. 65; › Abb. 1.21).
• APZ erreichen ihre Kompetenz zur T-Zell-Stimulation entwe-
der durch Aktivierung via mikrobenassoziierte molekulare
Weitere Lymphozytenarten werden durch TNF in Kombination mit Muster (MAMP, PAMP) in Kombination mit Zytokinen oder
Defensinen (aus PMN) oder Prostaglandin E2 (PGE2, aus Mastzel- durch die Kombination aus MAMP/PAMP und wirtsassoziier-
len) sowie durch verschiedene Chemokine ins Entzündungsgebiet ten „Danger“-Signalen (DAMP).
rekrutiert, wo sie die Aktivierung der Phagozyten weiter stimulie- Je länger Start-Signale für Mastzellen und PMN im Gewebe per-
ren. sistieren, umso wahrscheinlicher kommt es zu einer effektiven
Die oben skizzierten Vorgänge veranschaulichen die über- Aktivierung von APZ, T- und B-Zellen, respektive zum Übergang
gangslose Akzeleration der Entzündungskaskade, die rasch zur einer akuten Entzündungsreaktion in eine spezifische Immun­
Bildung eines dichten Entzündungsinfiltrats führt. Frisch in den antwort.

Aktivierung von Prozessen Effekte auf Zellen und Gewebe Übergeordnete Effekte

Direkte (und indirekte) Wirkung auf Fieber , Fatigue, erniedrigte Krankheitsverhalten


das zentrale Nervensystem Schmerzschwelle („sickness behaviour“)
COX-2 PG2E Schmerzverstärkung, Vasodilatation,
Gefäßpermeabilität↑ Lokale Entzündungszeichen
Phospholipase A2 PAF
Stickstoffoxide (NO) NO Endothelzellaktivierung, erhöhte
Rasche Infektkontrolle
Blutgerinnung im Entzündungsherd

Zytokine (z.B. IL-6, TNFα, IL-12) Akutphasereaktion


Veränderte Stoffwechsellage
NADPH-Oxidase Intrazelluläre Keimabtötung

Antimikrobielle Peptide Extrazelluläre Keimabtötung


Adjuvanseffekt auf adaptive
Chemokine, Adhäsionsmoleküle Bildung des Entzündungsinfiltrates Immunantwort

Proteasen Gewebeliquifizierung

Leukozytendifferenzierung B- und T-Zelldifferenzierung(Th17)

Zellproliferation Neubildung myeloischerZellenim Reparaturvorgänge und


Knochenmark; Gewebeneubildung Gewebehomöostase

Abb. 1.2  Effekte von Interleukin-1β.


1.1  Aufgaben, Elemente und Fähigkeiten des Immunsystems 11

1.1.4  Die Akute-Phase-Reaktion Tab. 1.1  Akute-Phase-Proteine (APP). (Forts.)


A) Positive APP
Die bei Entzündung rasch auftretende Veränderung der Zusam- Pentraxine C-reaktives Protein (CRP, bindet Membran-Phosphati-
mensetzung der Plasmaproteine wird als Akute-Phase-Reaktion dylcholin; aktiviert Komplement C1q; opsonisiert apop-
(APR) bezeichnet. Die APR spiegelt die Anstrengungen des Organis- totische Partikel und Bakterien; interagiert mit T- und B- 1
mus wider, eine effektive Infektabwehr aufzubauen, den Metabolis- Lymphozyten)
mus zu regulieren und die Gewebehomöostase aufrechtzuerhalten. Serum-Amyloid P (IgG-Immunkomplexbildung, Komple-
Positive Akute-Phase-Proteine (APP) sind Eiweiße, deren Plasma- ment-Aktivierung)
konzentration innerhalb der ersten 24 Stunden um mindestens 25% Serum-Amylo- ersetzt kompetitiv Apolipoproteine in HDL (Cholesterol
ansteigt. Negative APP sind Eiweiße, deren Plasmakonzentration id A (SAA) und HDL-Scavenger)
rasch absinkt (› Tab. 1.1). Zu den negativen APP gehören u.a. das Eisen-/Kupfer- Caeruloplasmin (Kupfertransport; möglicherweise ROS-
Transthyretin und das kortisolbindende Protein, wodurch die ent- hämostase Scavengerprotein)
sprechenden Hormone, Thyroxin und Kortisol, vermehrt zur Verfü- Ferritin (Eisentransport)
gung stehen. Verschiedene APP unterstützen die Wundheilung, re- Hepcidin (hemmt intestinale Eisenresorption und Eisen-
gulieren Gerinnungsvorgänge und Komplement, inaktivieren Mik- freisetzung aus dem retikuloendothelialen System)
roorganismen, beseitigen Zelldebris und freie Radikale, regulieren Häm-Entsor- Haptoglobin (Hämoglobin-Scavenger)
den Lipidmetabolismus und die Eisen-, Kalzium-, und Kupferver- gung
wertung oder hemmen Proteasen. Zu den APP zählen auch ver- Häm-Oxigenase (Häm-Abbau)
schiedene Zytokine (z.B. IL-6), lösliche (zytokininhibitorische) Zy- Hämopexin (Häm-Transport)
tokinrezeptoren (z.B. löslicher TNF-Rezeptor) und Zytokinrezeptor- Endothelakti- Kallikrein
Antagonisten (z.B. IL-1-Rezeptor-Antagonist). vierung
Beispiele von Stoffwechselveränderungen, die bei APR inner- Zytokine/Zyto- IL-6, GM-CSF, IL1ra, sTNFR
halb der ersten 24 Stunden auftreten: kinregulation
• Verminderung der an Low- und High-density Lipoprotein Endotoxin-Bin- LPS-bindendes Protein (Makrophagen Aktivierung)
(LDL, HDL) gebundenen Cholesterinfraktion, dung
• Erhöhung von ACTH und freiem Kortisol sowie freiem Thyr­oxin, Generierung Mangan Superoxid Dismutase
• Aktivierung der Komplement- und Gerinnungskaskade, von reaktivem
• Verminderung der Serumspiegel von Kalzium, Zink, Eisen, Vi- Sauerstoff
tamin A, und α-Tocopherol (Vitamin E), Hemmung der Annexin-5 (Synonym: PAP-1; u.a. Bindung von Phos-
• Verschiebung der Proteinsynthese in der Leber. Apoptose phatidylserin)
Kalzium-Phos- Procalcitonin (Vorstufe von Calcitonin)
Tab. 1.1  Akute-Phase-Proteine (APP). phat-Stoff-
A) Positive APP wechsel
Wundheilung α1-saures Glykoprotein (Fibroblastenproliferation) Entzündungs- Sekretorische Phospholipase A2
Gerinnungs- α2-anti-Plasmin reaktion
modulatoren Proteasen- α1-anti-Chymotrypsinogen
Anti-Thrombin-3 hemmer
Faktor VIII α1-anti-Trypsin
Fibrinogen α2-Makroglobulin
Fibronectin Heparin Kofaktor 2
Prothrombin PSTI (Pankreatic secretory trypsin inhibitor)
Plasminogen, Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI)-1 Andere (Funk- Procalcitonin, α-Foetoprotein
tion unbe-
Urokinase
kannt)
Protein S
B) Negative APP
Vitronectin
Transportpro- Albumin, Transferrin, Apolipoprotein-1, Apolipo­
Von-Willebrand-Faktor teine protein-B
Komplement- Apolipoprotein H (β2-GP1) Gerinnung Antithrombin (bei Abfall vermehrte Gerinnungsneigung)
system
Hormonbin- Transthyretin (Prä-Albumin in der Serumelektrophorese,
C1-Inhibitor (-Kontrolle) dende Proteine thyroxinbindend), Transcortin, retinolbindendes Protein,
C2-, C3-, C4-bindendes Protein, C5, C9 α-Fetoprotein, kortisolbindendes Protein
Faktor B Oxido-Reduk- Paraoxonase-1
Plasminogen (Komplementaktivierung durch C1q-Spal- tasen
tung) Scavenger-Re- SR-B1 (CD36)
mannosebindendes Protein/Lektin (erkennt Mannose zeptoren
auf Bakterien)
12 1  Einführung in das Immunsystem

Zytokine und Akute-Phase-Reaktion schaften von IL-6 erklärt. IL-6 ist ein Schlüsselzytokin in allen Stadien der
Immunabwehr, und erhöhte Konzentrationen von IL-6 und sIL-6Rα sind
Die Produktion der meisten Akute-Phase-Proteine findet in der assoziiert mit der Krankheitsaktivität und dem Schweregrad verschiede-
Leber statt, ihre Synthese wird in Hepatozyten durch Zytokine in- ner Entzündungskrankheiten, z.B. Asthma, rheumatoide Arthritis (RA), ju-
1 venile idiopathische Arthritis (JIA), Morbus Crohn und Multiple Sklerose.
duziert. Viele verschiedene Zytokine können, alleine oder in Kom- • Rolle bei akuter Entzündung: IL-6 stimuliert die Synthese zahlrei-
bination, einen spezifischen Beitrag zur APR leisten. Eine Haupt- cher APP in der Leber, fördert die Thermogenese (Wärmebildung) via
rolle spielen jedoch die durch die oben beschriebenen Vorgänge Induktion der Prostaglandinsynthese und Stimulation der Hypothala-
induzierten, von aktivierten Mastzellen, Granulozyten, Makropha- mus-Hypophysen-Achse, verursacht eine Leukozytose und akzeleriert
gen, Monozyten und dendritische Zellen sezernierten Zytokine IL- die Differenzierung von myeloiden Vorstufen, z.B. von Megakaryozyten
1β, IL-6 und TNFα. Von diesen hat IL-6 die breiteste Wirkung auf im Knochenmark, und regt die Bildung neuer Blutgefäße im Entzün-
die intrahepatische Produktion von Akute-Phase-Proteinen. dungsherd (Angiogenese) an. Gleichzeitig übt IL-6 gegenregulatorische
Aktivität aus und trägt dabei zur Kontrolle der Entzündungsreaktion
Kortisol, dessen Serumspiegel kurz nach Beginn der Entzün- bei. Es induziert z.B. zwei lösliche Zytokin-Antagonisten, den löslichen
dungsreaktion ansteigt, hemmt die Produktion von TNFα, IL-1β p55-TNFα-Rezeptor (sTNFR) und den IL-1-Rezeptor Antagonisten (IL-
und IL-6, erhöht jedoch die Expression des IL-6-Rezeptors auf He- 1RA), deren rekombinante Analoga, Etanercept (für den sTNFR) und
patozyten. Dadurch wird die IL-6-vermittelte Synthese von Akute- Anakinra (für IL1RA), zur Therapie von Entzündungskrankheiten einge-
Phase-Proteinen in der Leber gesteigert. IL-1β wirkt im Zusammen- setzt werden. Außerdem hemmt IL-6 die Synthese von IL-1 und TNFα
spiel mit IL-6 stark synergistisch auf die Synthese von APP und ist in Monozyten. IL-6 ist direkt oder indirekt verantwortlich für einige der
auch für die Aufrechterhaltung der APR wichtig, da es die Synthese klassischen Laborveränderungen bei akuten Entzündungszuständen:
– Anämie durch Eisenverwertungsstörung (durch Induktion des Aku-
von IL-6 wesentlich fördert. IL-11 und Cardiotrophin-1, die zur sel- te-Phase-Proteins Hepcidin),
ben Zytokinfamilie gehören wie IL-6, sowie TNFβ, TGFβ, – Thrombozytose (via Differenzierung von Megakaryozyten im Kno-
Interferonγ, LIF (leucocyte inhibitory factor) u.a. Zytokine können chenmark),
alleine oder in Kombination ebenfalls verschiedene Akute-Phase- – Erhöhung der BSG (via Steigerung der Fibrinogensynthese), des
Proteine in Hepatozyen (in vitro) induzieren. APP können aufgrund CRP, Ferritin u.a.
• Rolle bei chronischer Entzündung: IL-6 fördert indirekt, über das
ihrer Zytokin-Regulierung in zwei Gruppen eingeteilt werden:
Chemokin MCP-1, die Akkumulation von Monozyten/Makrophagen
• Typ-1-APP benötigen für ihre maximale Synthese die synergisti- im Entzündungsherd, hemmt die Apoptose (natürlicher Zelltod), för-
sche Wirkung von IL-6 mit anderen Zytokinen, z.B. IL-1β, TNFα dert die Expansion von T- und B-Lymphozyten und unterhält die lokale
oder IL-17. Beispiele sind: Serum-Amyloid A (SAA), C-reaktives entzündliche Angioproliferation. Über seine spezifischen aktivierenden
Protein (CRP), Komplement C3, IL-6, α1-saures Glykoprotein 1, Wirkungen auf T- und B-Lymphozyten trägt IL-6 wahrscheinlich we-
Procalcitonin, lipopolysaccharidbindendes Protein (LBP) u.a., sentlich zur Pathogenese verschiedener Autoimmunkrankheiten bei:
• Typ-2-APP brauchen für ihre maximale Synthese IL-6 (oder spezifische Wirkungen auf B-Zellen: IL-6 stimuliert die Produktion von
ähnliche Zytokine). Beispiele sind: Fibrinogen, Haptoglobin, Antikörpern in B-Zellen und ist Wachstumsfaktor für Plasmazellen; als
solcher ist IL-6 auch für die Pathogenese des multiplen Myeloms von
α1-Antitrypsin, Hepcidin, α2-Makroglobulin u.a.
großer Bedeutung. Spezifische Wirkungen auf T-Zellen: In Kombinati-
Bei erfolgreicher Behandlung von rheumatisch-entzündlichen Er- on mit anderen Zytokinen (IL-1β, TGFβ, IL-21, IL-23) induziert IL-6 die
krankungen mit Zytokinantagonisten, welche die Wirkung von Differenzierung naiver T-Zellen zu IL-17-sezernierenden T-Helfer-
IL-6, IL-1β oder TNFα direkt hemmen, kann ein rascher und dra- (Th-)17-Lymphozyten. IL-17 spielt bei der Abwehr von bakteriellen
matischer Abfall der APP im Plasma beobachtet werden. und Pilzinfekten eine wichtige Rolle und fördert die Anreicherung und
Aktivierung von PMN im Entzündungsinfiltrat. Die Wirkungen chro-
nisch erhöhter IL-6-Spiegel auf das Immunsystem zeigen sich beim
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN
Vorhofmyxom und dem multizentrischen Castleman-Syndrom. Die IL-
Interleukin-6 (IL-6): Schlüsselzytokin der Immunantwort
6-Spiegel bei diesen Patienten korrelieren deutlich mit dem Vorliegen
(› Abb. 1.3)
einer Hypergammaglobulinämie, positivem Rheumafaktor, Anämie,
IL-6 ist der Hauptvertreter einer Familie von Zytokinen mit überlappendem Erhöhung von CRP und BSG sowie dem Auftreten einer sekundären
Wirkspektrum (› S. 22). Zur IL-6-Familie gehören neben IL-6 auch die Amyloidose. Bei chirurgischer Entfernung der Zytokinquelle (Myxom)
Zytokine IL-11, IL-27, leukemia inhibitory factor (LIF), Cardiotrophin-1, oder Behandlung mit anti-IL-6Rα-Antikörper (Tocilizumab) normalisie-
Cardiotrophin-like cytokine (CLC), ciliary neurotrophic factor (CNF), und ren sich die Werte innerhalb weniger Wochen, während die konstituti-
Oncostatin M. IL-6 kann durch verschiedee Zelltypen produziert werden: ven Symptome (Fieber, Fatigue) praktisch sofort ansprechen.
Leukozyten, Fibroblasten, Osteoblasten, Keratinozyten, Endothelzellen, • Effekte auf das neuroendokrine System: IL-6 fördert die Sekreti-
Mesangium- und einige Tumorzellen, insbesondere maligne Plasmazellen. on von ACTH, Kortisol und Prolactin, hemmt andererseits die Sekreti-
• Wirkungsmechanismus: Die Wirkungen aller Zytokine der IL-6-Familie on des Thyroidea-stimulierenden Hormons (TSH) und die Wirkung des
werden über eine gemeinsame Signaltransduktions-Rezeptorkette, das Wachstumshormons. Hohe IL-6-Spiegel können über Wirkung auf die
auf praktisch allen Zellen exprimierte Glykoprotein gp130, vermittelt. IL-6 Hypothalamus-Hypophysen-Achse zu ausgeprägter Fatigue bis hin zu
aktiviert Zielzellen über seine Bindung an einen Rezeptorkomplex, der Somnolenz führen. Über seine hemmende Wirkung auf das Wachs-
aus gp130 und der IL-6-spezifischen Rezeptorkette (IL-6Rα) besteht. Im tumshormon ist IL-6 für die Wachstumsretardierung bei juvenilen
Gegensatz zu gp130 wird IL-6Rα nur auf wenigen Zelltypen, v.a. Hepato- chronischen Entzündungskrankheiten verantwortlich. Außerdem er-
zyten und Leukozyten, exprimiert. Die Wirkpotenz von IL-6 (und anderen höht IL-6 die Insulinresistenz und erhöhte CRP- und IL-6-Serumspiegel
Zytokinen dieser Familie, z.B. IL-11) wird über einen speziellen Mechanis- sind Risikofaktoren für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes mellitus.
mus, genannt Trans-Signaling, massiv gesteigert. Hierbei aktiviert IL-6 al- • Effekte auf Knochen- und Knorpel und Bindegewebe: IL-6 spielt
le gp130-exprimierenden Zellen, also auch solche Zellen, die keine IL- wahrscheinlich bei der Pathogenese von destruktiven Gelenkentzündun-
6Rα-Kette exprimieren, in Form eines löslichen Komplexes, bestehend gen eine wichtige Rolle. Es fördert, über Induktion von Prostaglandin E2
aus IL-6 und löslichem (soluble, s) sIL-6Rα, was die pleiotropen Eigen- (PGE2) und das PGE2-induzierte Zytokin RANKL, die Osteoklastendiffe-
1.1  Aufgaben, Elemente und Fähigkeiten des Immunsystems 13

renzierung; es vermindert die Synthese von Proteoglykanen und Typ-II- bis 3-Fache des Ausgangswerts an, während andere APP, z.B. C3-
Kollagen in Chondrozyten und steigert die Fibroblastenproliferation. Komplement und Coeruloplasmin, um ca. 50% des Ausgangs-
werts ansteigen.

Eigenschaften einiger wichtiger Akute-Phase- 1


KLINIK
Proteine Bedeutung des CRP bei SLE
Bei SLE und verwandten autoimmunen Bindegewebskrankheiten („con-
Das C-reaktive Protein (CRP), das Serum-Amyloid A (SAA) und nective tissue disease“) findet sich typischerweise ein normaler bis nur
das Procalcitonin gehören zu den besonders stark hochregulierten leicht erhöhter CRP-Wert, trotz deutlich erhöhter BSG. Ursachen hierfür
APP und erfüllen wichtige Aufgaben bei der Infektabwehr und Ge- scheinen einerseits Polymorphismen im CRP-Gen, andererseits die hem-
webehomöostase. mende Wirkung des Zytokins Interferon-α (IFNα) auf die CRP-Synthese zu
sein. Die Serumkonzentration von IFNα korreliert bei SLE mit der Krank-
Das CRP steigt je nach Stärke des Entzündungsreizes rasch bis
heitsaktivität. Im peripheren Blut und in betroffenen Geweben bei SLE-
auf das 50.000-Fache des Ursprungswertes an und eignet sich auf- Patienten finden sich zudem deutlich erhöhte Mengen apoptotischen Ma-
grund seiner kurzen biologischen Halbwertszeit von 5–7 Stunden terials, das reich an Kernbestandteilen (Nukleoproteine, Nukleinsäuren) ist.
besonders gut als klinischer Verlaufsparameter einer Entzün- Die für SLE typischen anti-Nukleoprotein- und anti-Nukleinsäure-Antikör-
dungsreaktion. Das CRP gehört zur Familie der Pentraxine, zu per (z.B. anti-Histon- und anti-dsDNA Antikörper) resultieren zumindest
der auch Serum-Amyloid P (SAP) zählt. Es bindet Phosphocho- teilweise aus der ineffizienten Phagozytose apoptotischen Materials durch
linreste auf Zellmembranen von apoptotischen Zellen, Zelldebris Makrophagen, wodurch eine Immunisierung von T- und B-Zellen über den-
dritische Zellen (DC) möglich wird. Eine ähnliche Funktion könnte auch das
und Bakterien, wie z.B. Pneumokokken-C-Polysaccharid (daher
Pentraxin SAP ausüben. SAP bindet stark an Chromatin und DNA; Mäuse,
der Name: C-reaktives Protein) und Hämophilus influenzae. Die die kein SAP exprimieren, erkranken spontan an einem SLE-artigen Syn-
von CRP-beschichteten Zellen und Partikel aktivieren den klassi- drom mit anti-nukleären Antikörpern und schwerer Glomerulonephritis.
schen Komplementweg (› S. 27) und werden von Makrophagen
über Komplement- und Fc-Rezeptoren (FcγRI) rasch phagozyti-
ert und abgebaut. SAP bindet an verschiedene endogene Ligan- SAA kann im Gewebe bei vielen Entzündungskrankheiten nachge-
den, z.B. Histone, die bei Zellnekrose freigesetzt werden und stark wiesen werden (u.a. rheumatoide Arthritis, Atherosklerose und
toxisch auf Endothelien wirken können. Beide Pentraxine aktivie- Morbus Crohn). Es wird sowohl hepatisch wie auch extrahepatisch
ren außerdem die Komplementkaskade (› S. 25) und tragen so durch synoviale Fibroblasten, Makrophagen, Adipozyten und glatte
zusätzlich zur Aktivierung der Infektabwehr bei. Im Tierversuch Muskelzellen synthetisiert. SAA unterstützt die Infektabwehr, in-
schützt die Gabe von CRP vor schweren bakteriellen und mykoti- dem es in Leukozyten die Synthese von Zytokinen (TNFα, IL-1, G-
schen Infekten wie auch vor der Entwicklung eines systemischen CSF) und Chemokinen (IL-8) fördert. Dadurch werden PMN an den
Lupus erythematodes (SLE; › Kap. 7.1). Neben dem CRP wird Entzündungsherd gelockt, die Produktion von PMN im Knochen-
auch die preiswertere Senkungsgeschwindigkeit (BSG) der Ery­ mark gesteigert und die Synthese von Metalloproteinasen induziert.
throzyten im heparinisierten Vollblut (mm/h) zur klinischen SAA bindet, ähnlich wie MAMP und DAMP, an Mustererkennungs-
Verlaufsbeurteilung von Entzündungsreaktionen verwendet. Die rezeptoren (PRR) auf Makrophagen und PMN, d.h an den Toll-like
BSG wird neben erhöhten Gammaglobulinen v.a. durch Fibrino- Rezeptor-2 (TLR2) und den Scavenger-Rezeptor-B1 (SR-B1, CD36).
gen beschleunigt. Fibrinogen, wie auch Haptoglobin, das LPS- Über seine Bindung an CD36 beinflusst SAA den Lipidstoffwechsel
bindende Protein und α-Globuline mit Protease-Hemmung (z.B. in Makrophagen und in der Leber. SAA ersetzt kompetitiv die Apo-
α1-AT) steigen während der Akute-Phase-Reaktion um ca. das 2- lipoproteine ApoA1 und ApoE in high-density Lipoproteinen

Akutphasereaktion
Insulinresistenz

ACTH ↑, Fatigue,
TSH↓, GH↓
Leber
Stammzellproliferation
ZNS Leukozytose
Thrombozytose
Prostaglandine ↑
Chemokine ↑
Leukozyten IL-6
Angiogenese
Th17-Differenzierung
Proliferation
Gefäße
Lymphozyten

Gewebezellen B-Zellproliferation
Aktivierung
Proliferation (Mesangiumzellen,
Differenzierung
Fibroblasten, Keratinozyten u.a.)
Immunglobuline ↑
Plasmazellproliferation
Abb. 1.3  Effekte von Interleukin-6.
14 1  Einführung in das Immunsystem

(HDL). Aufgrund seiner kombinierten Rolle als DAMP und als Mo- Die Bedeutung der obigen Zusammenhänge zwischen der Entzündungs-
dulatorprotein des Cholesterinstoffwechsels spielt SAA wahrschein- antwort und dem Cholesterinstoffwechsel wird zusätzlich erhöht durch
lich eine wichtige pathogenetische Rolle bei ent­zünd­lich-de­genera­ die Tatsache, dass metabolische Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes-mel-
tiven  Er­krankungen  wie Alzheimer Demenz und Atherosklerose litus, Obesitas und metabolisches Syndrom sowie die Atherosklerose mit
1 einer chronischen APR einhergehen, die im Labor über die Erhöhung des
(s.unten). CRP (high-sensitivity CRP, hsCRP) und des SAA erfasst werden kann.

KLINIK
Akute-Phase-Reaktion (APR) und kardiovaskuläres Risiko Procalcitonin (PCT), das Vorstufen-Peptid von Calcitonin, steigt
Erkrankungen, die mit einer chronischen Aktivierung der APR einherge- im Serum innerhalb der ersten 24 Stunden bei nicht-abgekapsel-
hen, z.B. chronische Zahnwurzelinfektionen oder Autoimmunkrankheiten ten bakteriellen Infekten massiv an, nicht hingegen bei viralen In-
wie die rheumatoide Arthritis oder SLE, sind mit einem deutlich erhöhten fekten. Die PCT-Serumspiegel korrelieren bei schweren Infekten
Risiko atherosklerotischer Komplikationen assoziiert. Die APR führt zu mit der Prognose, nach Abklingen des Infekts sinken die PCT Se-
Veränderungen des Cholesterin-, Phospholipid- und Triglycerid-Metabo- rumspiegel um 30–50% pro Tag. Die Funktion von PCT bei Infek-
lismus sowie zu qualitativen Veränderungen der damit assoziierten mak-
ten ist nicht bekannt. IL-1β spielt neben TNFα und bakteriellen
romolekularen Lipoproteine, insbesondere des low-density Lipoproteins
(LDL) und des high-density Lipoproteins (HDL), welche die Entstehung der Zellwandbestandteilen (LPS, Peptidoglykan) die Schlüsselrolle bei
Atherosklerose fördern: der Induktion der PCT-Synthese. Bei viralen Infekten wird die IL-
• Oxidiertes LDL (oxLDL) und APR: LDL wird durch die bei Entzün- 1β-induzierte Synthese von PCT durch das antivirale Zytokin
dungsreaktionen freigesetzten reaktiven Sauerstoffradikale rasch oxi- IFNγ gehemmt.
diert. Oxidiertes LDL ist ein typisches DAMP, welches das natürliche Eisenstoffwechsel: Bakterien und Pilze konkurrieren bei einer
Immunsystem über spezifische Rezeptoren, z.B. den CD36/TLR4/TLR6 Infektion mit dem Wirt um Eisen und andere Spurenelemente.
Rezeptorkomplex, auf Makrophagen oder Mikroglia alarmiert. Unter
Sie benutzen dazu spezielle „Scavenger“-Moleküle, wie z.B. die
nicht-entzündlichen Bedingungen hemmt HDL die Bildung von oxLDL
durch das im HDL enthaltene antioxidative Enzym Paraoxonase-1 stark eisenadsorbierenden Mykobaktine. Hiergegen wirken ver-
(PON1). PON1 ist ein negatives APP; der HDL-Gehalt an PON1 ist bei schiedene APP, wie das Hepcidin (s.u.), Haptoglobin, Ferritin und
Entzündungszuständen deutlich vermindert. Transferrin, regulierend für den Eisenstoffwechsel des Wirts. Als
• Cholesterin und Entzündung: Der Abtransport von Cholesterin aus Folge dieser Maßnahmen kann bei chronischer Entzündungsre-
Gewebemakropagen und die hepatobiliäre Exkretion von Cholesterin aktion eine normozytäre normochrome Anämie auftreten.
sind bei chronischer APR deutlich vermindert. Noch vor Ausbildung einer Hepcidin spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der An­
Atherosklerose entstehen in Makrophagen intrazelluläre Cholesterin-Mi-
ämie bei Entzündungskrankheiten. Es drosselt die Verfügbarkeit
krokristalle, die von Rezeptoren des natürlichen Immunsystems als DAMP
wahrgenommen werden und die Bildung von aktivem IL-1β über das von Eisen für die Erythropoese, indem es die intestinale Eisenre-
„Inflammasom“ (› S. 30) induzieren. Dadurch wird in der Gefäßwand sorption und die Freigabe von Eisen aus dem retikuloendothelia-
ein Entzündungsprozess initiiert und unterhalten. Modifizertes LDL, z.B. len System (d.h. hauptsächlich Makrophagen) hemmt.
oxLDL, fördert die Entstehung von Cholesterinkristallen zusätzlich. Kaskadensysteme: Komplement-, Kinin-Kallikrein- und Blut-
• Cholesterinentsorung und APR: Für den effektiven Abtransport von gerinnungssystem sind extrazelluläre, aus multiplen löslichen und
Cholesterin aus Makrophagen muss dieses an die Zelloberfläche trans- membranassoziierten Proteinen bestehende Effektorsysteme, die
portiert und von da aus auf die in HDL-enthaltenen Apolipoproteine
durch ihre rasche, kaskadenartige, proteolytische Aktivierung cha-
übertragen werden. Schließlich wird das in HDL-gebundene Cholesterin
zur Leber transportiert und über die Galle ausgeschieden. Bei APR sind rakterisiert sind. Ihre initiale Aktivierung basiert analog zu den
alle diese Prozesse vermindert: Der für den Cholesterin-Efflux aus Mak- PRR auf der Erkennung veränderter Oberflächen und wird auf al-
rophagen essenzielle Transporter, ABCA1 (ATP-binding cassette trans- len Stufen über ein komplexes Gleichgewicht zwischen aktivieren-
porter protein A1), der direkt mit dem Cholesterin-Akzeptor HDL inter- den und inhibitorischen Faktoren reguliert. Die meisten Faktoren
agieren kann, wird durch verschiedene entzündliche, proatherogene Zy- werden in der Leber synthetisiert, viele dieser Faktoren sind typi-
tokine, v.a. IL-1β, TNFα, Platelet Derived Growth Factor (PDGF) und sche APP (› Tab. 1.1). Das Gleichgewicht zwischen Aktivierung
IFNγ, unterdrückt. Antiinflammatorische Zytokine wie Interleukin-10 (IL-
und Hemmung kann sich während der APR deshalb dramatisch
10) und Tissue Growth Factor (TGF)-β1, aber auch IL-6 erhöhen dage-
gen die Expression von ABCA1. In Abwesenheit anderer entzündlicher verändern. Alle drei Systeme sind bidirektional am Aufbau der
Zytokine fördert IL-6 so den Cholesterin-Efflux aus Makrophagen, dieser Entzündungsantwort beteiligt und zwischen allen drei Systemen
Effekt wird wahrscheinlich über die IL-6 vermittelte Induktion der Cyclo- bestehen funktionelle Verbindungen.
Oxygenase-2 (COX2) vermittelt. Selektive COX2-Hemmer, wie z.B. Ro- Das Komplementsystem (› S. 25) spielt eine vitale Rolle bei
fecoxib, supprimieren ABCA1 und fördern so die Entstehung von der Abwehr von Mikroben und beim Erhalt der Gewebshomöosta-
Schaumzell-Makrophagen, was das erhöhte kardiovaskuläre Risiko, das se sowie der immunologischen Toleranz. Es wirkt außerdem auf
diese Medikamente bergen, teilweise erklären könnte. Das Akute-Pha-
die lokale Durchblutung und Blutgerinnung.
se-Protein SAA verdrängt Apolipoprotein A1 und Apolipoprotein E aus
HDL und nimmt deren Stelle ein. Statt den Cholesterin-Efflux aus Mak- Das Kinin-Kallikrein-System steuert bei Entzündungsreaktio-
rophagen zu fördern, liefert dieses SAA-angereicherte Akut-Phasen-HDL nen den Vasotonus und die Gefäßpermeabilität. Bradykinin, das
zusätzliches Cholesterin an Makrophagen ab. Darüber hinaus ist die nach Spaltung von Kinin durch Kallikrein entsteht, ist Hauptmedia-
Synthese von Apolipoprotein A1 während der APR unterdrückt. Zusätz- tor dieser Effekte. Die Entstehung von Bradykinin wird über den C1-
lich wird die Exkretion von Cholesterin bei APR durch die verminderte Inhibitor (C1INH) reguliert, der außerdem auch einen der Aktivie-
Synthese des HDL-Akzeptors in der Leber, respektive des Scavenger-Re- rungswege des Komplementsystems („klassischer Weg“) kontrol-
zeptor-B1 (SR-B1, CD36), sowie des Cholesterylester-Transferproteins
liert. Hereditäre und erworbene C1INH-Defekte sind mit brady-
und hepatischer Lipasen gehemmt.
kininvermittelten schweren Angioödemen assoziiert. Bradykinin,
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 15

das physiologischerweise über Angiotensin Converting Enzyme 1.2  Spezifische Mustererkennungs- und
(ACE) abgebaut wird, spielt wahrscheinlich auch eine wesentliche Effektormechanismen des natürlichen
pathogenetische Rolle bei ACE-Hemmer-vermittelten Nebenwir- Immunsystems
kungen (Husten, Angioödem), Endotoxin-Schock sowie allergi-
schen Erkrankungen. Die Aktivierung von inaktivem Pre-Kallikrein Definitionsgemäß sind sämtliche Komponenten des natürlichen 1
zu aktivem Kallikrein geschieht über Faktor XIIa, ein Spaltprodukt Immunsystems in der Keimbahn genetisch fixiert und werden von
des Gerinnungsfaktors F.XII (Hageman-Faktor). Kallikrein aktiviert einer Generation zur nächsten weitergegeben. Einige der beim Men-
seinerseits direkt die Komplementfaktoren C3 und C5, wodurch die schen vorhandenen Rezeptoren und Prozesse des natürlichen Im-
proinflammatorischen „Anaphylatoxine“ C3a und C5a entstehen. munsystems existieren in sehr ähnlicher Form auch in anderen Or-
Die Gerinnungskaskade ist funktionell mit dem Komplement- ganismen, z.B. Achordatae (Wirbellose) und Pflanzen, und einige,
system wie auch anderen Teilen der APR verknüpft (s.unten). wie z.B. antibiotische Peptide, finden sich sogar bei Einzellern. Das
heutige natürliche Immunsystem des Menschen ist Resultat eines
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN langen, durch die Evolution optimierten Reifungsprozesses und ist
Entzündung und Gerinnung sowohl bei der erstmaligen Erkennung von „Fremd und Gefahr“
Bei Entzündungszuständen wird über diverse Mechanismen eine erhöhte (› S. 5) wie auch bei der Initiierung von Abwehrmaßnahmen sehr
Gerinnungsbereitschaft induziert, die im Extremfall zu disseminierter int- effektiv. Wie oben beschrieben ist neben der Verlässlichkeit auch die
ravaskulärer Gerinnung (DIC; disseminated intravascular coagulation) Schnelligkeit dieser Prozesse von entscheidender Bedeutung, da sich
oder lokalen Thrombosen führen kann. Entzündungsvorgänge steigern Mikroben sonst rasch im Organismus ausbreiten und vermehren. Es
die Bildung und Aktivierung von Thrombozyten, Endothelien und der Ge- macht daher Sinn, dass diese Aufgaben primär durch keimbahnko-
rinnungskaskade, während regulatorische antikoagulative und fibrinoly-
dierte Mechanismen, respektive das natürliche Immunsystem und
tische Mechanismen gehemmt sind. Andererseits wird die Entzündungs-
reaktion durch Gerinnungsvorgänge zusätzlich verstärkt, z.B. durch nicht etwa durch die zufällig generierten Rezeptoren des adaptiven
Freisetzung von proinflammatorischen Botenstoffen aus aktivierten Immunsystems gesteuert werden. Die Effektor- und Mustererken-
Thrombozyten oder durch die Aktivierung von neutrophilen Granulozyten nungsmechanismen des natürlichen Immunsystems bestimmen
durch aktivierte Thrombozyten (› S. 50). Sowohl die Neigung zu arteri- den entzündlichen Kontext und die Funktionweise des adaptiven
ellen wie auch zu venösen thrombotischen Komplikationen wird durch Immunsystems. Einige dieser Mechanismen wurden bereits darge-
bestimme Zytokine erhöht. So sind z.B. Polymorphismen des IL-6-Gens, legt. Im Folgenden werden die Mechanismen der Mustererkennung
die zu einer Erhöhung des IL-6-Spiegels im Plasma führen, mit einem er-
und einige der von Leukozyten verwendeten Klassen von Effektor-
höhten kardiovaskulären Risiko assoziiert. Auf venöser Seite sind akute
Entzündungszustände mit einem erhöhten Thrombose- und Lungenem- molekülen näher besprochen.
bolierisiko assoziiert. Mögliche Faktoren hierfür sind:
• Vermehrte Bildung von Fibrin: Fibrin entsteht durch die thrombin-
vermittelte Spaltung von Fibrinogen. Fibrinogen ist ein typisches positi- 1.2.1  Ausgewählte Effektormechanismen des
ves Akute-Phase-Protein; Endotoxin und Zytokine induzieren die Synthe- natürlichen Immunsystems
se von Tissue Faktor (TF), der Prothrombin zu Thrombin spaltet, und
Komplement mobilisiert gerinnungsfördernde Membran-Phospholipide
• Verminderte Hemmung der Thrombin-Bildung: Durch die TNFα-
Das natürliche Immunsystem verfügt über eine enorme Vielfalt
vermittelte Suppression von Heparin und Thrombomodulin sowie von intrazellulären und in den Extrazellulärraum freigesetzten
durch die α1-Antitrypsin (a1AT)-vermittelte Hemmung der Protein-C- Effektormolekülen, die gemeinsam die direkte Abwehr von Mik-
Aktivierung entsteht vermehrt Thrombin. α1AT ist ein typisches positi- roben, den Aufbau und die Regulation der Entzündungsreaktion
ves Akute-Phase-Protein. sowie die Homöostase der Leukozyten, der blutbildenden und
• Hemmung der Fibrinolyse: Durch die Erhöhung des Plasminogen- lymphoiden Organe und der entzündeten Gewebe inklusive
Aktivator-Inhibitors (PAI-1) während der APR wird die Umwandlung Wundheilungsprozesse vermitteln. Viele dieser Mechanismen,
von Plasminogen zu Plasmin gedrosselt.
• Endothelaktivierung: Über proinflammatorische Zytokine und PAR
z.B. die meisten Zytokine, werden auch von den B- und T-Lym-
(Protease-activated receptors) wird das Endothel aktiviert. phozyten des adaptiven Immunsystems verwendet und deshalb
• Endothelschädigung durch Histone: Bei Sepsis werden ver­ teilweise in späteren Abschnitten besprochen. Im Folgenden
mehrt Histone (H3 und H4) durch massiv aktivierte PMN freigesetzt wird auf 4 vitale Effektorklassen des natürlichen Immunsystems
(› S. 50). Diese führen über direkte zelltoxische Wirkung zu Endo- eingegangen:
thelschäden. Histone sind die von DNA umwobenen Proteinbestand- • antimikrobielle (antibiotische) Peptide und Proteine,
teile der Nukleosomen. Bei verschiedenen Erkrankungen, die mit Zell- • Eicosanoide,
stress, Gewebeuntergang und erhöhtem Thromboserisiko einherge-
hen, z.B. bei Trauma, Krebs, Eklampsie, Autoimmunkrankheiten und
• leukozytäre Serinproteasen („Granula-Serinproteasen“),
Schlaganfall, können erhöhte Konzentrationen an Nukleosomen im • Zytokine und Chemokine.
Plasma gemessen werden. Aktiviertes Protein C (APC) baut Histone
proteolytisch ab und kann dadurch die histoninduzierte Zytotoxizität
auf das Endothel verhindern. Hohe α1AT-Spiegel im Rahmen einer Antimikrobielle (antibiotische) Proteine und
ausgeprägten Akute-Phase-Reaktion können jedoch diese protektive Peptide
Wirkung des APC auf das Endothel unterminieren. In einer randomi-
sierten, doppelblinden kontrollierten Studie konnte gezeigt werden,
Einer der am stärksten konservierten Abwehrmechanismen, mit
dass rekombinantes APC (Drotrecogin α) die Mortalität von Patienten
mit schwerer Sepsis signifikant senkt. Verbreitung über das gesamte Pflanzen- und Tierreich, ist die
16 1  Einführung in das Immunsystem

Freisetzung antimikrobieller Peptide und Proteine. Typische Ver- tiv gegen HPV. Paneth-Zellen schützen die in unmittelbarer Nähe
treter dieser Klasse sind: gelegenen intestinalen Stammzellen über ihre Sekretion von HD5
• Lysozyme, sowie zusätzliche antibiotisch wirksamen Faktoren, z.B. Lysozym
• antimikrobielle Peptide: Defensine, Kathelizidine (beim Men- und sekretorische Phospholipase A2 (› S. 17).
1 schen: LL-37),
• antibiotische Proteine im engeren Sinn: Bacteridical Permeabi- Humane β-Defensine (HBD)
lity Increasing Protein (BPI), Ähnlich wie α-Defensine zeigen auch die vier humanen
• Serinproteasen, z.B. Proteinase 3, β-Defensine HBD1–4 ein breites Wirkspektrum. HBD1 und HBD2
• sekretorische Leukozyten-Protease-Inhibitoren (SLPI). finden sich außer in Leukozyten v.a. in Epithelien und sind haupt-
Lysozym und die antimikrobiellen Peptide i.e.S., d.h. Defensine sächlich gegen gramnegative Bakterien und Pilze aktiv. HBD1 ist
und Kathelizidine, spielen eine besonders wichtige Rolle bei der konstitutiv in Leukozyten und verschiedenen Grenzflächenepithe-
natürlichen Immunabwehr auf epithelialen Oberflächen, die in di- lien exprimiert, aber seine Expression wird durch bakterielle
rektem Kontakt mit der Außenwelt stehen („Barrieren-Gewebe“). MAMPS noch deutlich gesteigert. HBD2–4 werden erst nach PRR-
Die Funktionen der meisten antimikrobiellen Proteine und Pepti- vermittelter Aktivierung (durch MAMPS) und durch proinflam­
de gehen über die direkte Abwehr von Mikroben hinaus und um- matorische Zytokine, z.B. IL-1, IL-17, IL-22, IFNγ oder TNFα in-
fassen auch immunregulatorische und homöostatische Effekte, duziert. HBD3 hat das breiteste Wirkspektrum; es ist gegen diver-
z.B. bei der Wundheilung. Humane antibiotische Proteine/Peptide se grampositive und gramnegative Bakterien, Pilze sowie gegen
im engeren Sinn sind das Bactericidal Permeability Increasing HIV aktiv. Dieses Defensin kann auch in nicht-epithelialen Zellen,
Protein (BPI), die α- und β-Defensine und das Kathelizidin LL-37. z.B. der Plazenta oder der Leber, induziert werden.

Das humane Kathelizidin LL-37 und seine Spaltprodukte


BPI (Bactericidal Permeability Increasing Protein)
LL-37 wird in vielen Geweben, z.B. den lymphoiden Organen und
BPI ist das potenteste antibiotisch wirksame Protein beim Men- der Leber, v.a. aber in Epithelien der Haut und anderen Barriere-
schen. Es enthält zwei Domänen-Protein, wobei eine Domäne di- Geweben sowie in Leukozyten als inaktive Vorstufe (human Catio-
rekte bakterizide Wirkung, die andere Domäne Endotoxin (Lipo- nic Antimicrobial peptide-18, hCAP19) synthetisiert und nach
polysaccharid, LPS)-neutralisierende Wirkung hat. Als Holopro- Spaltung durch Serinproteasen, z.B. die Proteinase 3 (PR3; › S.
tein zeigt BPI starke Wirkung gegen gramnegative Bakterien, z.B. 18), aktiviert. Im Stratum corneum wird LL-37 nach seiner Frei-
Pseudomonas. Nach seiner Freisetzung aus azurophiler Granula, setzung weiter durch die Serinproteasen stratum corneum tryptic
insbesondere der PMN, wird BPI im Extrazellulärraum proteoly- enzyme (SCTE) und stratum corneum chymotryptic enzyme (SC-
tisch gespalten und die dabei entstehenden Peptide sind auch ge- CE) gespalten, wodurch antibiotisch hochpotente Peptide (KS30,
gen grampositive Bakterien wirksam. KS22 und LL29, durch SCTE) oder diverse chemotaktisch aktive
Peptide (durch SCCE) entstehen. Das antibiotische Wirkspektrum
umfasst sowohl grampositive wie auch gramnegative Bakterien,
Antibiotische Peptide
inklusive einige antibiotikaresistente Stämme, sowie einige Parasi-
Antibiotische Peptide umfassen eine heterogene Gruppe von relativ ten, z.B. Trypanosoma cruzi, und Mykobakterien. Die Produktion
kurzen (ca. 12–50 aminosäurehaltigen) kationisch geladenen und von LL-37 wird durch direkten Kontakt mit Bakterien sowie durch
amphiphilen Peptiden, die einerseits breite antibiotische Wirkung proinflammatorische Zytokine wie IL-6, IL-1α und TNFα, ande-
und andererseits immunmodulierende und Wundheilungseffekte rerseits aber auch durch 1,25-OH-Vitamin D3 verstärkt. Die ver-
haben können. Sie werden besonders stark in Leukozyten und in stärkte Produktion von antimykobakteriell wirksamem LL-37
Epithelien von mit der Außenwelt direkt in Kontakt stehenden durch Vitamin D3 liegt dem bereits vor mehr als 100 Jahren beob-
„Barriere-Geweben“ exprimiert. Ihre mikrobiziden Eigenschaften achteten therapeutischen Effekt von UV-Licht auf die Haut-Tuber-
werden durch ihre Fähigkeit zur Bindung und Perforation negativ kulose (Lupus vulgaris) zugrunde.
geladener mikrobieller Oberflächen vermittelt. Antibiotische Pepti- LL-37 verfügt auch über potente immunmodulierende Eigen-
de beim Menschen umfassen die cysteinreichen α- und β-Defensine schaften (s.u.) und es fördert über verschiedene Mechanismen die
sowie das Kathelizidin LL-37 und dessen Spaltprodukte. Wundheilung, z.B. durch Stimulation der Wundepithelialisierung
und die Induktion der Angiogenese. Außerdem hemmt LL-37 die
Humane α-Defensine Kollagensynthese und wirkt so antifibrotisch.
Zu den humanen α-Defensinen gehören die in azurophilen Granula
der PMN gespeicherten „human neutrophil peptides“ (HNP). Immunregulatorische und Wundheilungsfunktionen von
HNP1–4 und die beiden Kryptidine HD5 und HD6 sind konstitutiv Defensinen und LL-37
sowohl in Leukozyten wie auch in Paneth-Zellen des Dünndarms Neben ihren antibiotischen Eigenschaften haben LL-37 und De-
und in Grenzflächenepithelien des Urogenitaltrakts exprimiert. Die fensine diverse immunregulatorische, homöostatische und Wund-
verschiedenen HNP sind gegen ein breites Spektrum grampositiver heilungseffekte:
und gramnegativer Bakterien sowie gegen Pilze und verschiedene • Stimulation von Epithelzellen zur Freisetzung des auf PMN
Viren, inklusive dem humanen Papilloma-Virus, HIV, Herpesviren und iNKT chemotaktisch wirksamen IL-8,
und Influenza, aktiv. HD5 und HD6 wirken direkt mikrobizid auf • Aktivierung des klassischen Komplementaktivierungswegs
diverse grampositive und gramnegative Bakterien, HD5 ist auch ak- über Bindung an C1q,
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 17

• Aktivierung von Mastzellen mit Freisetzung von Histamin, Leukotriene (LT) und Thromboxan A2 (TXA2), sind prototypische
Prostaglandinen und TNFα, wodurch der Einstrom von PMN „Start“-Signale der Entzündungsreaktion, die hauptsächlich an der
induziert wird, sowie direkte chemotaktische Wirkung auf Entstehung der Kardinalsymptome der akuten Entzündungsreakti-
PMN und Monozyten, on, d.h. Fieber, Rötung und Schwellung, beteiligt sind. Im Gegensatz
• Amplifikation der TNFα- und IL-1β-Synthese und Hemmung dazu spielen „nicht-klassische“ Eicosanoide, z.B. die Lipoxine und 1
der IL-10-Produktion in Monozyten, Resolvine eine zentrale Rolle bei der Beendigung der Entzündungs-
• Stimulation der Phagozytoseaktivität und der Reifung von DC, reaktion und Wiederherstellung der normalen Gewebshomöostase.
wodurch in diesen die Fähigkeit zur Förderung der T-Helfer Die Synthese aller Eicosanoide beginnt mit der Abspaltung von
(Th)-Differenzierung in Richtung eines Th1 Phänotyps geför- Arachidonsäure aus Membranlipiden durch Phospholipase A2
dert wird, (PLA2). PLA2 ist auch an der Synthese von plättchenaktivierendem
• Chemotaxis von CCR6+-Zellen, insbesondere von immaturen Faktor (PAF), einem ebenfalls sehr potenten Entzündungsmedia-
DC und Gedächtniszellen, und Migration naiver CD4+CD45+- tor, beteiligt. Beim Menschen sind 19 verschiedene, zytosolische
und CD8+-Lymphozyten, und sezernierte Phospholipase-A2-Isoformen bekannt. Ihre Syn-
• Induktion von Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und Hem- these und Sekretion wird über proinflammatorische Zytokine, v.a.
mung von TIMP (Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase), IL-1β, IL-6 und TNFα, induziert. Lösliche PLA2 kann bei vielen Ent-
• Neutralisierung von Endotoxin, zündungskrankheiten in hohen Konzentrationen im Serum oder in
• Förderung der Angiogenese und akzlerierte Reepithelialisie- der Gewebeflüssigkeit nachgewiesen werden. PLA2 wirkt auch di-
rung nach Verletzungen. rekt mikrobizid gegen Bakterien. Die antiinflammatorische Wir-
kung von Glukokortikoiden wird über deren Induktion von Lipo-
KLINIK cortin-1 vermittelt. Lipocortin-1 hemmt die Phospholipase A2 und
Krankheitsassoziationen und therapeutische Aspekte antibio- dadurch die Synthese aller Eicosanoide. Je nach Kontext und Gewe-
tischer Proteine und Peptide be wird Arachidonsäure entweder durch Cyclooxygenasen (COX)
Eine gestörte Balance antibiotischer Peptide findet sich bei verschiedenen zu PGH2, der Vorstufe der Prostanoide, oder durch Lipoxygenasen
Erkrankungen, die epitheliale Oberflächen betreffen, wie z.B. Morbus (LOX) zu LTA4, der Vorstufe der Leukotriene, umgewandelt.
Crohn, Psoriasis, atopisches Ekzem und Rosazea.
• Hauterkrankungen: LL-37 ist bei atopischem Ekzem wahrscheinlich
durch die Wirkung der Zytokine IL-4 und IL-13 vermindert, während „Klassische” Prostanoide und Leukotriene
eine pathogenetische Rolle für LL-37 bei Rosazea (z.B. durch Stimulie-
rung der Angiogenese) und bei Psoriasis angenommen wird. Zu den klassischen Prostanoiden gehören die Prostaglandine (PG)
• Morbus Crohn/Colitis ulcerosa: Sowohl ein Mangel wie auch eine PGE2, PGD2, PGF2α sowie Prostazyklin (PGI2) und Thromboxan
überhöhte Konzentration antibiotischer Peptide im Gewebe kann zu A2 (TXA2). Ihre gemeinsame Vorstufe, PGH2, wird direkt aus
pathologischer Entzündung führen, durch verstärkte Kolonisation und Arachidonsäure durch die beiden Cyclooxygenasen COX-1 und
Invasion mikrobieller Erreger, respektive verstärkte Induktion proin- COX-2 synthetisiert. COX-1 wird konstitutiv in allen Geweben
flammatorischer Mechanismen. In diesem Zusammenhang interessant und unter dem Einfluss von Hormonen und anderen Faktoren ex-
ist die Tatsache, dass die β-Defensine HBD2 und HBD3 bei Morbus
primiert und ist wichtig für die Homöostase. Im Gegensatz dazu
Crohn vermindert und bei Colitis ulcerosa deutlich erhöht sind. Bei
Crohn-Patienten mit Ileitis sind außerdem die α-Defensine HD5 und wird COX-2 bei Gewebeschäden und Störungen der Homöostase
HD6 in Paneth-Zellen vermindert. Dieser Defekt ist stark mit Mutatio- z.B. über proinflammatorische Zytokine induziert.
nen im NOD2-Gen (› S. 31) und einer verminderten Expression des Prostaglandine (PG).  Verschiedene PG haben direkte entzün-
Transkriptionsfaktors TCF4 (T-cell factor 4) assoziiert. dungsfördernde und auch homöostatische Effekte; z.B. erhöht PGE2,
• Zystische Fibrose: Hohe Salzkonzentrationen, wie sie z.B. in Lungen- einer der Hauptmetaboliten des Arachidonsäure-Abbaus, die Per-
sekreten bei zystischer Fibrose (CF) vorkommen, inhibieren die Funktion meabilität kleiner Gefäße, verändert die Temperaturregulation im
von BPI und antibiotischen Peptiden. Außerdem finden sich bei CF-Pati-
Gehirn (Fieber) und erniedrigt die Schmerzschwelle (Hyperalgesie).
enten häufig neutralisierende Autoantikörper gegen BPI-Holoprotein und
Spaltprodukte. Die bei CF-Patienten quasi obligat bestehende chronische Außerdem induzieren Prostaglandine die Synthese von Zytokinen,
Kolonisation der Lungen mit Pseudomonas-Spezies und der pathologi- Chemokinen und Wachstumsfaktoren und sie steigern in Phagozy-
sche Gewebeumbau sind wahrscheinlich zu einem relevanten Teil durch ten die Produktion von reaktivem Sauerstoff und Stickstoff. Schließ-
die Mangelfunktion von BPI und den antibiotischen Peptiden bedingt. lich kann PGE2 über seine Aktivierung von G-Protein-gekoppelten
• Antibiotische Peptide haben großes Potenzial in der Therapie von In- Rezeptoren (EP1 bis EP4) auf DC und T-Zellen die Brückenbidlung
fektionskrankheiten, z.B. bei der Behandlung von antibiotikaresisten- zwischen der natürlichen und der adaptiven Immunantwort unter-
ten Keimen oder bakteriellen Biofilmen bei Katheterinfekten oder chroni-
stützen und Einfluss auf die Qualität der T-Zellantwort nehmen.
scher Lungenbesiedelung durch Pseudomonas bei zystischer Fibrose.
Thromboxan A2 (TXA2).  Das in aktivierten Thrombozyten
synthetisierte Thromboxan (TXA2) ist ein stark vasokonstriktori-
Eicosanoide sches Prostanoid. Seine Synthese ist von COX-1, aber nicht von
COX-2 abhängig. Die kardioprotektiven Eigenschaften von niedrig
Eicosanoide sind hochgradig potente, auto- und parakrin wirksame dosierter Acetylsalicylsäure (Aspirin) sind teilweise durch eine
Lipidmediatoren des Arachidonsäure-Stoffwechsels, die nach Ein- Hemmung der TXA2-Synthese erklärbar.
treten einer Gewebeschädigung innerhalb von Sekunden bis weni- Prostazyklin (PGI2).  PGI2 wird in Endothelien z.B. nach Sti-
gen Minuten über den Abbau von Membranlipiden synthetisiert mulation durch Thrombin oder Histamin produziert und wirkt
werden. „Klassische“ Eicosanoide, d.h. die Prostaglandine (PG), den Effekten von TXA2 entgegen, indem es einerseits die Vasodi-
18 1  Einführung in das Immunsystem

latation fördert, andererseits die Aktivierung und Aggregierung Gewebezellen (z.B. Epithelien oder Endothelzellen) synthetisiert
von Thrombozyten hemmt. oder von außen zugeführt werden müssen (z.B. in Form von
Fischöl!), während die Fertigstellung der Synthese in Leukozyten
KLINIK erfolgt. Lipoxine entstehen über verschiedene Synthesewege. Be-
1 Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) sonders interessant ist die Wirkung von Acetylsalicylsäure, die
NSAR sind die weltweit am häufigsten gebrauchten Medikamente gegen auch in kleinen Dosen (d.h. < 100 mg) COX-2 acetyliert und da-
Schmerzen und Entzündung. Sie supprimieren die Synthese von Prostano­ durch dessen Aktivität verändert. Acetyliertes COX-2 wandelt
iden, aber nicht die von Leukotrienen, durch Hemmung der Cyclooxygena- Arachidonsäure im Gewebe zu 15R-HETE um, das dann durch
sen. Allerdings haben NSAR auch gefährliche Nebenwirkungen, die teilweise LOX-5 in Leukozyten zu den Lipoxinen 15-epi-LXA4 und 15-epi-
durch die Hemmung der homöstatischen Effekte von COX-1-abhängigen LXB4 umgewandelt wird. Die kardioprotektiven Eigenschaften
Prostaglandinen, insbesondere ihre Bedeutung für die Integrität der gastro-
von niedrigdosierter Acetysalicylsäure könnten dadurch mitbe-
intestinalen Mukosa, erklärt sind. In der Tat sind COX-2-selektive NSAR,
welche die Funktion des konstitutiv exprimierten COX-1 allenfalls minimal dingt sein. Resolvine entstehen z.B. aus Omega-3-Fettsäuren, die
hemmen, mit einem niedrigeren Risiko für Gastritis und gastrointestinale in hoher Konzentration in Fischöl vorkommen. Omega-3-Fettsäu-
Blutung assoziiert, dafür aber mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko. ren können auch ohne die unterstützende Wirkung von Acetylsa-
Eine plausible Erklärung hierfür bietet die Tatsache, dass die Synthese von licylsäure durch COX-2 zu Vorstufen der späteren Resolvin-Syn-
TXA2 hauptsächlich von COX-1 abhängt, während Vorstufen von PGI2 (Pros- these in Leukozyten umgewandelt werden.
tazyklin) sowohl von COX-1 wie auch COX-2 synthetisiert werden. COX-2
selektive NSAR könnten deshalb zu einer relativen Verstärkung der vasokon-
striktorischen und plättchenaggregierenden Effekte von TXA2 ­führen.
Granula-Serinproteasen (SP)

Leukotriene (LT).  Das Schlüsselenzym der Leukotriensynthese Humane Serinproteasen (SP) sind eine große Klasse von > 170
ist die Lipoxygenase-5 (LOX-5), welche die Umwandlung von Ara- verschiedenen intra- und extrazellulär wirksamen, proteinspalten-
chidonsäure zu LTA4, der Vorstufe aller Leukotriene, katalysiert. Die den Enzymen, die zahlreiche immunologische und homöostati-
späteren Schritte der Leukotriensynthese sind von der zellspezifi- sche Effekte haben, z.B. die Induktion der Apoptose, Inaktivierung
schen Verfügbarkeit spezifischer Synthasen abhängig: In PMN und von mikrobiellen Virulenzfaktoren, Aktivierung von Zytokinen
Monozyten wird LTA4 zu LTB4 umgewandelt, das stark chemotak- oder Steuerung des entzündlichen Gewebeumbaus. Die wichtigs-
tisch auf PMN wirkt. In Mastzellen und Eosinophilen wird LTA4 ten humanen, intrazellulär in Granula gespeicherten SP sind die
dagegen zu LTC4, LTD4 und LTE4 umgewandelt. Diese, auch unter Granzyme (v.a. in Lymphozyten), neutrophile Proteasen (in Gra-
dem Namen „slow-reacting substances of anaphylaxis“ bekannten nulozyten) sowie die Tryptase und Chymase (in Mastzellen). Ge-
Leukotriene zeigen nur schwache chemotaktische Wirkung, haben mäß ihrer präferenziellen Substratspezifität werden diese in 3 Un-
dafür aber potente Effekte auf glatte Muskelzellen (z.B. Bronchokon- terfamilien eingeteilt:
striktion), kleine Gefäße (erhöhte Permeabilität) und Becherzellen • trypsinartige SP: Granzyme (Gzm), Tryptasen,
(Mukusproduktion). Medikamente, welche die Wirkung dieser Leu- • chymotrypsinartige SP: Chymotrypsin, Cathepsin G (Cat-G, hat
kotriene über Blockierung des Leukotrienrezeptors hemmen (Mon- auch trypsinartige Eigenschaften),
telukast, Zafirlukast), werden bei Asthma bronchiale eingesetzt. • elastaseartige SP: neutrophile Elastase (NE), Proteinase-3
(PR3).
„Nicht-klassische“ Eicosanoide: Lipoxine, Resolvine
und Maresin Kontrollmechanismen der SP
Beginn, Verlauf und Auflösung der Entzündungsantwort werden SP sind potenziell hochgradig zell- und gewebeschädigend und ih-
durch ein dynamisches Gleichgewicht von pro- und antiinflam­ re Aktivierung und Freisetzung muss daher streng kontrolliert
matorischen Mediatoren orchestriert. Eicosanoide, welche die Auf- werden. SP werden als Zymogene, d.h. inaktive Enzymvorstufen
lösung der Entzündungsreaktion vorantreiben, sind Zyklopente- synthetisiert. Andererseits werden SP bis zu ihrer gezielten Frei-
non-Metaboliten von PGD2 sowie die Lipoxine, Maresine (Macro- setzung an Proteoglykane in saurer Granula gebunden und da-
phage mediator in resolving inflammation) und Resolvine. Diese durch in Schach gehalten. Nach ihrer Freisetzung werden aktive
Mediatoren hemmen z.B. Plättchenaggregation, Induktion von SP rasch über spezifische Serinprotease-Inhibitoren (Serpin) in-
proinflammatorischen Zytokinen, Chemotaxis, Adhäsion und Leu- aktiviert. Ein wichtiges extrazelluläres Serpin ist das durch die Le-
kodiapedese von PMN, während sie den Einstrom von Monozyten ber synthetisierte α1-Antitrypsin (α1AT, SerpinA1), das freige-
ins Gewebe sowie deren Differenzierung zu nicht-entzündlichen setzte Elastasen, z.B. die Proteinase-3 (PR3), inaktiviert. Ein wich-
Makrophagen fördern. Dadurch wirken sie einer unnötigen Chro- tiges intrazelluläres, in PMN, Monozyten und Makrophagen ex-
nifizierung von Entzündungsreaktionen aktiv entgegen. Für den primiertes Serpin ist Serpin B1, das die Zellen vor Selbstverdauung
Zyklopentenon-Metaboliten von PGD2, 15d-PGJ2, konnte in ver- durch NE, Cat-G und PR3 schützt.
schiedenen Tiermodellen eine protektive Wirkung gegenüber Isch-
ämie-Reperfusionsschäden und adjuvansinduzierter Autoimmun-
Neutrophile Proteasen
entzündung nachgewiesen werden.
Die Synthese der Lipoxine und Resolvine erfolgt typischerwei- Die in PMN-Granula gespeicherten Vorstufen von neutrophiler
se in zwei getrennten Phasen, wobei ihre Vorstufen zunächst in Elastase (NE), Cathepsin G (Cat-G) und Proteinase 3 (PR3) wer-
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 19

den über Cat-G aktiviert. Nach Aktivierung der PMN werden alle Granzyme (Granula-Enzyme)
drei auf der Zellmembran exprimiert und bei starker Aktivierung
in den Extrazellulärraum abgegeben. NE und PR3 sind außer in Granzyme (Gzm) beim Menschen sind Gzm A, B, H, K und M. Sie
PMN auch in Mastzellen, Eosinophilen und Monozyten, Cat-G ist alle sind in zytotoxischen CD56dim-NK (›  S. 56) und CD8+-T-
auch in Monozyten und DC exprimiert. NE, PR3 und Cat-G üben Lymphozyten (› S. 68) exprimiert, die Granzyme mit Hilfe des 1
Schlüsselfunktionen bei der Sofortabwehr von Mikroben und der porenformenden Perforins in Zielzellen injizieren können. NKT
Einleitung der Immunantwort aus: Zellen und γδT-Zellen enthalten konstitutiv GzmM, während Me-
• Abbau der extrazellulären Matrix mit Erhöhung des Kontakts mory-T-Zellen GzmA und K exprimieren. Regulatorische Treg-
zwischen Leukozyten und Mikroben, Zellen induzieren nach ihrer Aktivierung über GzmA (nTreg) und
• Hemmung von Virulenzfaktoren und Metabolismus in Bakteri- GzmB (iTreg), abhängig von Perforin, die Apoptose in Effektor-T-
en und Pilzen (durch PR3), Zellen. Unter entzündlichen Bedinungen werden bestimmte Gran-
• Verdauung von Mikroben im Phagolysosom, zyme auch von Chondrozyten, Mastzellen oder basophilen Granu-
• funktionelle Reifung von DC über Spaltung von Protease Acti- lozyten in den Extrazellulärraum sezerniert. Gzm haben sowohl
vated Receptor (PAR) durch PR3, intrazelluläre wie auch extrazelluläre Effekte:
• Prozessierung von Antigenen für die Präsentation via HLA • Induktion der Apoptose in Zielzellen durch Aktivierung von
Klasse II (Cat-G), Caspasen (GzmB), Endo- und Exonukleasen (GzmA), Indukti-
• Induktion von Zytokinen und Chemokinen in Makrophagen on von ROS (Gzm A, K) oder anderen Mechanismen,
(NE: IL-8, MMP2, Cat-B), • Hemmung von Tumorwachstum und Metastasierung durch
• Modulation der Zytokinaktivität (NE inaktiviert, Cat-C akti- Abbau des mikrotubulären Netzwerks (GzmK),
viert TNFα), • Abbau der extrazellulären Matrix (GzmA, B, M) erleichtert die
• Erhöhung der Zellproliferation und Funktion von Immunzellen Migration von Immunzellen. Durch den Kontaktverlust mit der
(PR3). Matrix gehen einige Zellen, z.B. glatte Muskelzellen, in die
Apoptose (Anoikis),
KLINIK • Hemmung der intrazellulären Virusreplikation (z.B. GzmB),
SP und Krankheit • Induktion von IL-1β, IL-6 und TNFα in myeloischen Zellen
Serinproteasen können bei chronischen oder schweren Entzündungsreak- (GzmA) durch Zelloberflächenaktivierung,
tionen, insbesondere bei mangelnder Inaktivierung durch Serpine, zu • Hemmung der T-Zell-Proliferation (GzmB, s.o. iTreg).
schweren Gewebeschäden mit pathologischem Gewebeumbau („Remo-
deling“) und zu einer Schwächung lokaler Immunmechanismen führen. KLINIK
• PR3: Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (ANCA) gegen PR3 fin-
Granzyme bei Krankheiten
den sich mit hoher Spezifität bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, Sy-
nonym M. Wegener), einer systemischen Kleingefäßvaskulitis (› Kap. Granzyme (GzmA, B, K) sind im Plasma während Virusinfekten erhöht.
8.3). Diese „PR3-ANCA“ können die PR3 vor Inaktivierung durch α1AT Gzm+-Lymphozyten sind bei verschiedenen immunologischen Erkrankun-
schützen, wodurch bei WG pathologische Effekte von PR3, z.B. der Abbau gen, z.B. SLE, RA und Transplantatabstoßung, im peripheren Blut erhöht.
von elastischem Nasenknorpel, erklärt werden könnten. Die Expression Eine pathogenetische Rolle von Granzymen wird bei entzündlichen Lun-
von PR3 auf Granulozyten und der Anteil PR3+-Granulozyten ist im Blut genkrankheiten, z.B. bei COPD (GzmB) und bei Pneumonitis (GzmA,B, K),
bei WG auch während Remissionsphasen erhöht. PR3 (Synonym: Myelo- vermutet. Das Lungengewebe ist vulnerabel auf extrazelluläre Granzym-
blastin) ist darüber hinaus ein Wachstums- und Differenzierungfaktor für effekte, da keiner der in der Lunge vorhandenen Proteasehemmer (α1AT,
myeloische Zellen und bei Leukämie auf Myeloblasten stark erhöht. sekretorischer Leukozyten-Proteaseinhibitor [SLPI], Elafin) die Wirkung
• Cat-G kann, ähnlich wie PR3, Einfluss auf die Tumorgenese nehmen; von Granzymen hemmt.
es fördert die Metastasierung in den Knochen bei Mammakarzinom.
• NE: Hohe Gewebespiegel von NE finden sich bei verschiedenen ent-
zündlich-destruktiven Erkrankungen, z.B. chronisch-entzündlichen
Tryptase und Chymase
Darmerkrankungen, der COPD und chronischen Infekten des Urogeni-
taltrakts. Die Bestimmung der Plasma-NE-Spiegel ist bei Neutropenien Diese beiden SP sind für Mastzellen charakteristisch (›  S. 45).
nützlich: Bei defekter PMN-Produktion finden sich sehr niedrige, bei Sie üben wichtige Effektorfunktionen bei verschiedenen frühen
Verbrauchs-Neutropenie deutlich erhöht NE-Spiegel. In der Lunge
Entzündungsreaktionen aus:
kann NE durch Spaltung von Surfactant-Protein-D sowie Hemmung
der DC-Reifung und der T-Zellaktivierung die lokale Immunabwehr • Abbau und Umbau der extrazellulären Matrix (EZM), einerseits
schwächen. Andererseits induziert NE in Alveolarepithelien die Syn- über direkte Spaltung von EZM-Proteinen, andererseits durch Ak-
these von IL-8, das chemotaktisch auf PMN wirkt. Synthetische selek- tivierung von Pro-Kollagenase (Chymase) und anderen Enzymen;
tive NE-Inhibitoren können die Prognose des Lungen-ARDS (Acute Re- • Modulation der Entzündungsantwort durch Aktivierung oder
spiratory Distress Syndrom) bei Sepsis verbessern, während inhaliertes Abbau von Zytokinen und Chemokinen, z.B. Aktivierung von
α1-AT bei zystischer Fibrose wirksam ist und auch zur Behandlung des IL-1β, TGFβ und CXCL7 und Inaktivierung von RANTES und
Lungenemphysems bei Patienten mit hereditärem α1-AT Mangel ein-
Eotaxin (wodurch die Rekrutierung von Eosinophilen Granulo-
gesetzt wird. Homozygote α1-AT-Defekte sind assoziiert mit Lungen-
emphysem, Zirrhose, hepatozellulärem Karzinom und Kleingefäßvas- zyten vermindert wird);
kulitis. Zigarettenrauch hemmt α1-AT in der Lunge und beschleunigt • Einfluss auf Blutdruck und Blutgerinnung: über Spaltung von
so die proteolytische Lungengewebeszerstörung bei Rauchern. Angiotensin I zu Angiotensin II (Chymase) und Inaktivierung
von Fibrinogen (Tryptase). Im Zusammenspiel mit den lokal
vasodilatierenden Effekten des Mastzell-Mediators Histamin
20 1  Einführung in das Immunsystem

wird der Einstrom von Leukozyten zum Entzündungsherd ge- che Zytokinrezeptoren bei einigen chronischen Entzündungskrank-
fördert. heiten, wie z.B. Morbus Crohn oder rheumatoide Arthritis, als er-
Chymase wird intrazellulär durch Serpin 4B und extrazellulär folgreiche Therapie durchgesetzt, während rekombinante Zytokine
durch α1-AT und SLPI (secretory leukocyte protease inhibitor) ge- aufgrund ihrer Effekte als Wachstumsfaktoren oder Stimulatoren
1 hemmt, während SLPI und Lactoferrin möglicherweise hemmen- des Immunsystems ebenfalls therapeutisch genutzt werden, wie z.B.
den Einfluss auf Tryptase haben. Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) bei iatrogener
Neutropenie oder IFNα bei viralen Hepatitiden. Eingriffe in das Zy-
KLINIK tokinnetzwerk bergen jedoch immer die Gefahr schwerer Nebenwir-
Mastzellproteasen und Krankheit kungen, wie am Beispiel der unter anti-TNFα-Antikörper-
• Tryptase ist bei verschiedenen Erkrankungen und besonders stark bei Behandlung manchmal auftretenden, aggressiv verlaufenden disse-
der Mastozytose und bei allergischen Reaktionen erhöht. Lokale Mast- minierten Tuberkulose-Reaktivierung illustriert.
zellanreicherungen finden sich an Orten von invasivem Tumorwachs-
tum und experimentelle Studien legen nahe, dass Mastzellproteasen
Tumorwachstum, -invasion und -metastasierung fördern können. Transsignaling
• Erhöhte Chymase-Werte im Serum sind assoziiert mit kardiovaskulä-
Stabilität und dadurch die Wirksamkeit und Reichweite einiger
ren Komplikationen. Chymase könnte zur Pathogenese dieser Erkran-
kungen, z.B. durch seine Spaltung von HDL, die Induktion der Endo- Zytokine werden durch Bindung an lösliche Zytokinrezeptoren er-
thelzellapoptose, die Erhöhung des Blutdrucks oder die Ausdünnung höht, was als Transsignaling bezeichnet wird. Dieser Mechanis-
der Kollagenabdeckung atherosklerotischer Plaques, beitragen. mus wird z.B. von den gp130-aktivierenden Zytokinen IL-6 (über
den löslichen IL-6Rα) und IL-11 sowie von IL-15 (das über einen
hochaffinen IL-15-Rezeptor [IL15-R α-Kette] auf der Oberfläche
Zytokine von Zellen an Zielzellen „präsentiert“ wird) und IFNβ (gebunden
an löslichen IFNAR2) genutzt.
Zytokine sind eine große Gruppe niedermolekularer Proteine und
Peptide, die die rezeptorvermittelte Kommunikation zwischen Zel-
Klassifikation der Zytokine
len, respektive die Aktivierung oder Hemmung zellulärer Funktio-
nen in auto-, para- oder endokriner Art vermitteln und dadurch Da Zytokine je nach Kontext, z.B. Aktivierungsgrad der Zielzelle,
pleiotrope Funktionen bei der Steuerung der Homöostase, Differen- unterschiedlich wirken können, sind funktionelle Einteilungen, z.B.
zierung und bei Effektorfunktionen des Immunsystems ausüben. in pro- und antiinflammatorische Zytokine, problematisch. Z.B.
Praktisch alle kernhaltigen Zellen sind zur Produktion eines oder kann TNFα je nach Kontext entweder die Proliferation oder die
meherer spezifischer Zytokine in der Lage. Zu den Zytokinen gehö- Apoptose von PMN induzieren. Andererseits vermitteln alle Zytoki-
ren die Interleukine (IL), Interferone (IFN), Chemokine und ne ihre spezifischen Effekte über Bindung an transmembranäre Zy-
Wachstumsfaktoren, wobei alle neu entdeckten Zytokine einfach- tokinrezeptoren, die ligand-/zytokinbindende und signalübertra-
heitshalber als Interleukine bezeichnet werden. Die primäre Aufga- gende Ketten enthalten. Identische signalübertragende Ketten wer-
be der Zytokine für das Immunsystem besteht in der Orchestrierung den oft von verschiedenen „verwandten“ Zytokinrezeptoren ge-
des aktuellen Gesamtplans zur Abwehr einer Bedrohung. Zytokine nutzt, korrespondierende Zytokine entfalten teils überlappende
sind somit in komplexe Regelkreise integriert, wobei synergistische Wirkungen. Darauf basierend können Zytokine gemäß der von ih-
und antagonistische ­Effekte mit anderen Zytokinen eine wichtige nen aktivierten Zytokinrezeptoren klassifiziert werden:
Rolle bei der Amplifikation und Gegenregulation der Immunant- • Zytokine, die Klasse-I- oder Klasse-II-Zytokinrezeptoren akti-
wort spielen. ­Verschiedene genetische und erworbene Defekte von vieren, sowie damit verwandte Zytokine,
Zytokinfunktionen sind kausal mit schweren Immundefektsyndro- • IL-17-Zytokinfamilie,
men oder pathologischen Entzündungszuständen assoziiert. Ande- • TGF-β,
rerseits hat sich die hochselektive Hemmung von Zytokinen, z.B. • IL-1-Zytokinfamilie,
von TNFα, durch monoklonale Antikörper oder rekombinante lösli- • TNF-Zytokinfamilie.

Rezeptorkette A A A B A CB DDD E F
Beispiele IL-1 IL-4, IL-2 TNFα IL-6
IL-17B IL-17A,F IL-15 Abb. 1.4  Aufbau der Zytokinrezeptoren aus Zytokinre-
TSLP IL-17F zeptorketten. Von links nach rechts: homodimere (AA),
TGFβ heterodimere (AB), heterotrimere (ACB), homotrimere
IFN1, IFNγ (DDD) und heterodimere (EF) Rezeptoren. Die Zytokine
sind als rote Ovale dargestellt.
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 21

Zytokinrezeptoren bestehen aus einer oder mehreren „Rezeptorket- vator of Transkription; STAT1-6, inklusive STAT5a und
ten“ (› Abb. 1.4), welche die spezifische Bindung des Zytokins und STAT5b)-Transkriptionsfaktoren. Diese gelangen nach Bildung
die Aktivierung der intrazellulären Signalkaskade (s.u.) vermitteln. von STAT-Homo- oder Heterodimeren in den Zellkern und in-
Die Aktivierung der Zytokinrezeptoren kann durch verschiedene iziieren dort nach Bindung an spezifische Promotorregionen
Mechanismen gehemmt werden (s.u., ›  Abb. 1.5), einige dieser die Transkription von Genen. 1
Mechanismen, z.B. lösliche IL-1β-Rezeptoren (sIL1R), werden the- • Den Signalkaskaden der IL-17, IL-1 und TNF-Zytokine ist
rapeutisch bei Entzündungskrankheiten eingesetzt. gemeinsam, dass sie u.a. NF-KB aktivieren können (s.u.), wäh-
rend TGF-β-induzierte Signalkaskaden hauptsächlich über
Smad-Proteine (Co-Smad/Smad 4) progagiert und über Phos-
Signalübertragung und Regulation der Zytokinwirkung
phatasen und I-Smad (Inhibitory Smads, Smad 6 und Smad 7)
Durch Bindung eines Zytokins an seinen Zytokinrezeptor auf der reguliert werden.
Oberfläche von Zielzellen kommt es intrazellulär zur physischen Die Zytokinwirkung wird sowohl extrazellulär wie auch intrazel-
Annäherung von Kinasen, die nicht-kovalent mit dem zytoplasma- lulär durch diverse Mechanismen reguliert.
tischen Anteil der Zytokinrezeptorketten assoziiert sind und folg- • Beispiele extrazellulärer Mechanismen (› Abb. 1.5):
lich zur gegenseitigen Phosphorylierung dieser Kinasen, wodurch – Zytokin-Rezeptor-Antagonisten (z.B. IL-1-Rezeptor-Antago-
die Signalkaskade in Gang gesetzt wird (› Abb. 1.6). Diese indu- nist, IL-1RA),
ziert im Zellkern ein genetisches Programm, respektive eine spezi- – lösliche Zytokin-Rezeptoren (Decoy Rezeptoren) ohne Sig-
fische „Signatur“ für das Zytokin (z.B. „IFNα-Signatur“, › Kasten nalübertragungswirkung, z.B.: sIL-13R, löslicher p75-TNFR2
S. 33). Allein TNFα kann die Expression von ca. 500 verschiedenen und SIGIRR (Single Immunoglobulin IL-1R-Related; hemmt
Genen induzieren. Die Signalkaskaden unterschiedlicher Zytokin- die Bildung des IL-1 Rezeptors).
rezeptorklassen zeigen qualitative Unterschiede: • Beispiele intrazellulärer Mechanismen: SOCS (Suppressor of
• Signalkaskaden von Klasse-I- und Klasse-II-Zytokinrezepto- Cytokine Signaling). SOCS sind eine wichtige Familie von acht
ren laufen über verschiedene Janus (Tyrosin)-Kinasen (Jak1, Proteinen (SOCS 1-7 und CIS, cytokine induced SH-2 domain
Jak2, Jak3 und Tyk2) und STAT (Signal Transducer and Acti- protein) welche der Fortleitung von Signalkaskaden über direk-

Antagonist löslicher stummer α-Rezeptor AK α-Zytokin AK


Rezeptor Rezeptor

Abb. 1.5  Hemmung der Zytokinwirkung (IL1RA = Inter-


leukin-1-Rezeptorantagonist; sIL1R = löslicher IL1-Rezep- Bsp. IL1RA sIL1R IFNAR2B Anti-IL6R Anti-TNFα
tor; IFNA2B = IFNα-Rezeptor 2B).

JAK JAK JAK JAK JAK JAK JAK JAK


STAT

STAT
STAT

SOCS
STAT
STAT

Translokation in den Zellkern


und Beginn der DNA-Transkription
Abb. 1.6  Aktivierung der Zytokinwirkung (JAK = Januski-
nase; P = Phosphor; STAT = Signal Transducer and Activa-
tor of Transcription; SOCS = Suppressor of Cytokine Signa- Effektormoleküle, Homöostase, Gegenregulation (SOCS)
ling).
22 1  Einführung in das Immunsystem

te oder kompetitive Hemmung von Kinasen entgegenwirken. Zytokin für die Homöostase von T-Zellen und wird auch als T-
SOCS werden selbst über Zytokine, aber auch über PRR-Signal- Zell „survival factor“ bezeichnet, während IL-9, ein von T-Zellen
kaskaden induziert, und neben ihrer hemmenden Wirkung auf produzierter Wachstumsfaktor für aktivierte T-Zellen, sowie Ak-
Zytokin-induzierte Signalkaskaden wird auch eine wichtige re- tivierungs-/Differenzierungsfaktor für B-Zellen, Mastzellen und
1 gulatorische Rolle für andere, z.B. PRR-induzierte Signalkaska- auch erythroide Progenitorzellen ist. IL-15 ist essenzieller
den vermutet. Polymorphismen in SOCS sind mit Krankheiten, Wachstumsfaktor wie auch Ko-Aktivator für NK Zellen, zytoto-
z.B. SOCS1 bei Asthma, assoziiert. xische CD8 T-Zellen, γδ-T-Zellen und NKT Zellen. IL-15 wird
von aktivierten dendritischen Zellen in Antwort auf Typ1 Inter-
ferone sezerniert. Schließlich sind IL-4 und IL-21 wichtig für die
Verwandte Zytokine, die Klasse-I-Zytokinrezeptoren
B-Zell Homöostase, Differenzierung und den Immunglobulin-
aktivieren
Klassenwechsel (› S. 58) und beide sind auch an der Differen-
Klasse-I-Zytokinrezeptoren enthalten ein Tryptophan (W)-Serin zierung und Aktivierung von T-Zellen beteiligt. Die beiden Zyto-
(S)-Motiv in ihren extrazellulären Domänen. Zu den Zytokinen, die kine IL-13 und TSLP (thymic stroma lymphopoetin) sind mit Cγ
Rezeptoren dieser Klasse aktivieren, gehören diverse Wachstums- Zytokinen funktionell oder strukturell eng verbunden.
faktoren und Hämatopoietine (z.B. IL-2, IL-7, Epo R, G-CSF, GM- • TSLP ist ein mit IL-7 eng verwandtes Zytokin. Es bindet an ei-
CSF, Thrombopoetin GF), Hormone (z.B. Prolactin), Differenzie- nen heterodimeren Rezeptor, der aus der IL-7Rα-Kette und der
rungsfaktoren, Neuropeptide u.a. Die Zytokine werden entspre- mit der Cγ eng verwandten TSLP-Rezeptor-Kette (TSLPR) be-
chend der von ihnen aktivierten signaltransduzierenden Zytokinre- steht. Ähnlich wie IL-7 spielt TSLP eine Rolle bei der Homöo­
zeptorketten in die folgenden Untergruppen eingeteilt: stase der T-Zellen, indem es die Proliferation aktivierter CD4+-
• Gp130 (CD130)-aktivierende Zytokine : Interleukin-6-Zyto- T-Zellen und das Überleben naiver CD8-T-Zellen unter physio-
kinfamilie, u.a. IL-6, IL-11, IL-27 (› Kasten S. 12). logischen Bedingungen und bei Lymphopenie fördert. Ande-
• Common-β-chain (CD131)-aktivierende Zytokine: IL-3, IL-5, rerseits ist TSLP ein Differenzierungsfaktor für
GM-CSF. Diese Zytokine werden besonders von aktivierten T- Th2-Helferzellen und wahrscheinlich auch für Treg-Zellen.
Lymphozyten sezerniert. Sie haben pleiotrope Effekte auf das TSLP spielt insbesondere in mukosaassoziierten Geweben eine
natürliche Immunsystem und sind wichtige Regulatoren und wichtige Rolle bei der Erhaltung der Gewebshomöostase. Im
Wachstumsfaktoren der Hämatopoiese. Darm wird TSLP von Darmepithelien ins submuköse Gewebe
• IL-3 (Rezeptor: IL-3α/βγ) ist Wachstums- und Differenzie- sezerniert, wo es einen antiinflammatorischen Einfluss auf
rungsfaktor für PMN, Mastzellen, Erythroblasten, Makropha- dendritische Zellen und T-Zellen ausübt.
gen und Megakaryozyten, wirkt chemotaktisch auf Eosinophile • IL-13 aktiviert einen aus einer IL-4Rα- und einer IL-13Rα1-
und PMN und fördert die Synthese von IL-6, IL-1β und TNFα Kette bestehenden Rezeptor, was seine mit IL-4 überlappenden
in aktivierten Makrophagen. Effekte erklärt. IL-4 und IL-13 werden von Zellen des natürli-
• IL-5 (Rezeptor: IL-5α/βγ) wird von aktivierten T-Helfer-2 chen und des adaptiven Immunsystems sezerniert, besonders
Lymphozyten, NKT Zellen und IgE-tragenden allergenaktivier- aber von T-Helfer-2 (Th2)-Lymphozyten.
ten Mastzellen sezerniert. Es fördert das Wachstum, die Diffe- • IL-12Rβ1-bindende Zytokine: IL-12, IL-23. Diese hauptsäch-
renzierung und das Überleben von eosinophilen und basophi- lich von aktivierten Monozyten, Makrophagen und DC freige-
len Granulozyten, die ihrerseits wesentlich zur Differenzierung setzten Zytokine spielen eine besondere Rolle bei der Differen-
von Th2-Lymphozyten beitragen. zierung von Th1 und von Th17 Lymphozyten und werden spä-
• Granulocyte and Monocyte-Colony Stimulating Factor (GM- ter besprochen. IL-12 ist mit IL-6 strukturverwandt (› S. 12).
CSF) fördert die Produktion von PMN und Monozyten und be- IL-27 und IL-35 werden aufgrund struktureller Merkmale
sitzt proinflammatorische Eigenschaften. ebenfalls zur IL-12-Zytokinfamilie gezählt. IL-27 übt regulato-
• Common-γ-chain (Cγ, CD132)-aktivierende Zytokine: IL-2, rische Effekte auf Th1- und Th2-Lymphozyten aus, IL-35, das
-4, -7, -9, -15, -21. Diese Zytokine sind wichtige Wachstums-, als einziges Zytokin dieser Familie nicht von Makrophagen
Differenzierungs- und Aktivierungsfaktoren von NK-, B-, T-, und/oder DC, sondern von aktivierten Treg-Zellen sezerniert
und NKT-Lymphozyten und werden eingehend in anderen Kapi- wird, hat immunsupprimierende Eigenschaften.
teln (z.B. › S. 68) besprochen. Diese Zytokine binden alle an
heterodimere (β/γ) oder heterotrimere (α/β/γ) Rezeptoren, die
Zytokine, die Klasse-II-Zytokinrezeptoren aktivieren
eine identische γ-Kette, die sogenannte „common γ chain“ (Cγ;
auch bekannt als IL-2Rγ), benutzen. Die Signalkaskaden der • Typ-I-Interferone: IFNα, IFNβ, IFNω, IFNε. Diese Zytokine,
„Cγ-Zytokine“ sind abhängig von Jak3. Patienten mit geneti- die in praktisch allen Zellen produziert werden können, akti-
schen Defekten der Cγ oder in Jak3 leiden an einem schweren vieren den heterodimeren IFNAR1-/IFNAR2-Rezeptor, der auf
kombinierten Immundefektsyndrom (› Kap. 4.2.1), was u.a. allen kernhaltigen Zellen exprimiert ist. IFNα wird besonders
durch die folgenden Wirkungen der Cγ-Zytokine erklärt ist: IL-2 stark und in endokrinwirksamen Mengen durch aktivierte pDC
ist ein Survival Faktor für T-Zellen und ein absolut essenzieller (› S. 37; › Kasten S. 38) sezerniert. Sie üben pleiotrope ho-
Wachstumsfaktor für FoxP3+– CD4+-regulatorische T-Zellen möostatische und immunaktivierende Funktionen aus.
(Treg). Es fördert außerdem die Proliferation aktivierter T-Zellen • Typ-II-Interferone: IFNγ. Interferonγ wird, im Gegensatz zu
und erhöht die zytotoxische Aktivität von NK-Zellen sowie die den Typ-I-Interferonen, ausschließlich durch Leukozyten und
Immunglobulin-Produktion von B-Zellen. IL-7 ist das wichtigste besonders von NK, iNKT, γδ-T-Zellen und Th1-Lymphozyten
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 23

sezerniert. Es ist ein für die Abwehr von intrazellulären Patho- apter ACT1/CIKS („NF-κB activator 1“/„Connection to IKK and
genen absolut vitales Zytokin. SAPK/JNK“), den TNF-Rezeptor-assoziierten Faktor 6 (TRAF6)
• Typ-III-Interferone: IFNλ1 (IL-29), IFNλ 2 (IL-28A), IFNλ 3 und schließlich NF-kB, ähnlich wie bei IL-1β- und TLR-induzier-
(IL-28B). Diese Zytokine werden bei viralen Infekten induziert ten Signalkaskaden.
und haben ähnlich wie Typ-I-Interferone antivirale Wirkun- 1
gen. Sie aktivieren einen heterodimeren Rezeptor, der neben
TGF-β-Superfamilie
einer IL-28Rα-Kette auch die IL-10Rβ-Kette enthält, und wer-
den daher auch zur IL-10-Zytokinfamilie gezählt (s.u.). Transforming growth factor-β (TGF-β) ist, wie auch TNF und
• IL-10-Zytokinfamilie : IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-17, eine phylogenetisch alte Zytokinfamilie, deren wichtigste
IL-28αβ, und IL-29. Diesen Zytokinen ist gemeinsam, dass sie he- Isoform beim Menschen, das TGFβ 1, von allen hämatopoeti-
terodimere Klasse-II-Zytokinrezeptoren aktivieren, die die IL-10- schen Zellen und diversen Stromazellen inklusive Epithelzellen
Rezeptor-1 (IL-10R1)-Kette benutzen. Die IL-10R1-Kette ist auf und Fibroblasten freigesetzt werden kann, z.B. bei Gewebeschä-
vielen Geweben und auch auf Immunzellen (T-, B-, NK-, NKT- den. TGFβ 1 wirkt auto- und parakrin. TGFβ hat pleiotrope Ef-
Zellen) exprimiert. IL-10 nimmt eine Sonderstellung als wichti- fekte und ist z.B. für die embryonale Entwicklung des Herzmus-
ges immunsupprimierendes Zytokin ein (s.u.), während IL-19, kels und der vaskulären Endothelien essenziell. TGF-β spielt eine
IL-20 und IL-24 eine funktionelle Untergruppe („IL-20 Familie“) zentrale Rolle bei der Entwicklung, Differenzierung, Homöostase
bilden. Zytokine der IL-20-Familie werden außer von aktivierten und Regulation des Immunsystems. Bei Mäusen mit defektem
Monozyten auch in Keratinozyten, z.B. nach Stimulation mit IL- TGFβ-Rezeptor kommt es innerhalb weniger Wochen zum Auf-
17 und IL-22, produziert und regulieren die Proliferation und treten einer fatalen Multiorgan-Autoimmunität, begleitet von
Differenzierung von Keratinozyten. Alle drei sowie auch IL-22 einer Expansion IFNγ-sezernierender T-Lymphozyten und Au-
sind hochgradig in der Haut von Psoriasisläsionen exprimiert. toantikörper produzierender B-Zellen. Die Effekte von TGFβ auf
das Immunsystem sind stark vom jeweiligen Kontext abhängig,
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN wobei TGFβ in hohem Maße selbst die Qualität des Kontexts
Das gegenregulatorische Schlüsselzytokin IL-10 mitbestimmt:
IL-10 übt vitale gegenregulatorische Funktionen zu diversen proinflam­ • TGFβ wirkt stark chemotaktisch auf PMN, Eosinophile, Mast-
matorischen Immunmechanismen aus und schützt den Organismus da- zellen, Monozyten und Makrophagen;
durch vor Autoimmunität. Es wird von vielen Leukozyten des natürlichen • Inhibition der Phagozytose und anderer Effektorfunktionen in
und adaptiven Immunsystems sezerniert, z.B. von Monozyten, Mastzel- Phagozyten,
len, Eosinophilen, aktivierten zytotoxischen T-Zellen wie auch Th1, Th2, • fördert die T-Zell-Entwicklung im Thymus, insbesondere für
Th17 und FOXP3+-Treg. Die Synthese von IL-10 wird z.B. durch Stress
iNKT-Zellen, die u.a. tolerogene Effekte haben,
und IL-6 (› S. 11) ausgelöst, und die Erhöhung von IL-10 im Plasma
geht oft parallel mit einer Erhöhung des Plasmakortisols. Die immunsup- • Differenzierung, v.a. von Th17- und FoxP3+-regulatorischen T-
pressiven Eigenschaften von IL-10 werden zumindest teilweise über den Zellen (Treg) sowie von Langerhans-Zellen,
Transkriptionsfaktor STAT3 vermittelt. IL-10 hemmt die Synthese ver- • Hemmung der Reifung von DC und auch der Antigen-Präsen-
schiedener proinflammatorischer Zytokine, z.B. IL-2, IL-3, TNFα, IFNγ, tation durch DC,
IL-12 und GM-CSF. Dadurch, und möglicherweise auch durch direkte Ef- • Suppression von Funktion und Differenzierung von zytotoxi-
fekte, übt IL-10 einen hemmenden Effekt auf die Aktivierung und Diffe- schen Th1- und NK-Zellen,
renzierung von Monozyten, Makrophagen, PMN, aktivierten zytotoxi-
schen T-Zellen, NK-Zellen, Th2-Zellen und B-Zellen aus, während IL-10
• in B-Zellen: Induktion des Ig-Klassenwechsels zu IgA,
die Differenzierung von Makrophagen und T-Lymphozyten in Richtung • Homöostase: antiproliferative und antiapoptotische Wirkung.
eines tolerogenen, regulatorisch-immunsuppressiven Phänotyps führt.
Einige Viren kodieren Proteine, die dem humanen IL-10 ähnlich sind und
IL-1-Zytokinfamilie: IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33
dadurch die Aktivierung antiviraler zytotoxischer Mechanismen hemmen.
Diese Zytokine spielen eine Schlüsselrolle bei der Einleitung der
frühen Immunantwort wie auch bei der Instruktion des adaptiven
IL-17-Zytokine
Immunsystems. Ihre Synthese und Aktivierung werden hochgra-
Die Hauptvertreter dieser Zytokine sind die proinflammatori- dig durch PRR-abhängige Signalkaskaden reguliert.
schen IL-17A und IL-17F, die von NK-Zellen, γδ-T-Zellen, iNKT-
Zellen und fetalen Lymphoid tissue inducer (Lti)-Zellen sowie von
TNF-Familie: TNFα, TNFβ, Lymphotoxinβ
Th17-Lymphozyten, oft gemeinsam mit IL-22, sezerniert werden.
Andere Vertreter sind IL-17B, IL-17C, IL-17D und IL-25 (IL-17E). Diese Zytokine üben z.T. überlappende pleiotrope, homöostatische
IL-17A und IL-17F spielen bei der Abwehr von extrazellulären und immunaktivierende Effekte auf nicht-leukozytäre Gewebe und
Bakterien und Pilzen eine wichtige Rolle, z.B. über ihre chemotak- das Immunsystem aus. Während TNFα in physiologischen Mengen
tische Wirkung und die Aktivierung von PMN. Im Gegensatz dazu wichtige homöostatische Funktionen, u.a. die Regulierung des zirka-
wirkt das von intestinalen Epithelzellen in Antwort auf normale dianen Rhythmus oder die Reparatur von Gewebeschäden über Sti-
Darmflora sezenierte IL-25 gegenregulatorisch auf die IL-17A/F- mulation von Fibroblasten, steuert, verursacht die chronische Über-
produzierenden Th17-Zellen. Die Signalübertragung bei IL-17A produktion von TNF schwere Störungen des Metabolismus (Kache-
und IL-17F unterscheidet sich deutlich von jener der oben ge- xie, Insulinresistenz, u.a.) mit Fieber und Erhöhung der Akute-Pha-
nannten Klasse-I- und Klasse-II-Zytokine und läuft über den Ad- se-Proteine; die exzessive Produktion von TNFα (Synonym:
24 1  Einführung in das Immunsystem

Kachexin), kann zu Schock, Gewebenekrosen, disseminierter intra- Chemokine


vaskulärer Koagulation und Vascular-Leakage-Syndrom führen.
TNFα kann seine Effekte entweder als Membranprotein (und da- Chemokine koordinieren die Lokalisation der Leukozyten in den
durch direkte Zell-Zell-Kontakte) oder als lösliches Protein ausüben, Immunorganen und peripheren Geweben und ermöglichen so das
1 wobei TNFα entweder direkt sezerniert oder von der Membran Zusammenspiel zwischen den zellulären Elementen der Immun­
durch Metalloproteinasen (TNFα converting enzyme, TACE) abge- antwort. Bisher wurden ca. 50 humane Chemokine identifiziert,
spalten werden kann. Je nach Kontext, z.B. Aktivierungsgrad der die aufgrund ihres Cystein-(C)-haltigen N-terminalen Aminosäu-
Zielzelle, kann TNFα unterschiedliche Effekte haben und z.B. entwe- re-Motivs strukturell in vier Familien (CC, CXC, CX3C und C) ein-
der ein Mediator der Apoptose oder Survival-Faktor sein. Dies hängt geteilt werden. Funktionell können Chemokine in die konstitutiv
wahrscheinlich mit der relativen Expression der beiden TNF-Rezep- exprimierten homöostatischen, die induzierbaren entzündlichen
toren TNFR1 (p55) und TNFR2 (p75) zusammen. und die Chemokine mit dualer Funktion unterteilt werden.
• TNFR1 wird auf allen Zellen exprimiert. Er gehört zur Familie der • Entzündliche Chemokine werden lokal im Entzündungsherd
Death Receptors (DR), die intrazelluläre Death Domains (DD) freigesetzt. Sie attrahieren über die Bildung eines Chemokin-
enthalten. Über die Rekrutierung von FADD (Fas-associated DD) gradienten diverse Leukozyten aus dem peripheren Blut zum
kann TNFR1 Caspase-aktivierende Signalkaskaden iniziieren, Entzündungsherd.
welche die Apoptose auslösen. Im Gegensatz zu anderen apopto- • Hömöostatische Chemokine werden z.B. in den primären und
seauslösenden Vertretern der DD-Familie (CD95/Fas, TRAIL/ sekundären lymphoiden Organen konstitutiv exprimiert. So
DR3 und TRAIL-2/DR5) kann TNFR1 über den Adaptor TRADD koordinieren sie z.B. die Migration der APZ und naiven T-
(TNFR-associated DD) auch Signalkaskaden zur Aktivierung von Lymphozyten zu den T-Zell-Arealen regionaler Lymphknoten,
NFκB (› S. 39) und JNK (Jun N-terminal kinase) iniziieren, wo- was für die Induktion einer effektiven adaptiven Immunant-
durch die Apoptose verhindert wird. wort unabdingbar ist.
• TNFR2: Im Gegensatz zu TNFR1 ist die Expression von TNFR2
weitgehend auf Zellen des Immunsystems beschränkt. TNFR2
gehört zu einer Gruppe von Rezeptoren, die zytoplasmatische 1.2.2  Aktivierung des natürlichen
TIM-Domänen (TNF-receptor associated factor [TRAF]-inter- Immunsystems durch molekulare Muster:
acting motifs) enthalten, die über TRAF-Adaptoren Signalkas- DAMP, MAMP und PRR
kaden mit Aktivierung von NFκB und den Kinasen JNK, p38,
ERK (extracellular signal-related kinase) und PI3K (Phospho­ Die spezifische Erkennung von „Fremd und Gefahr“ ist das sine qua
inositide 3-kinase) einleiten. Diese vermitteln diverse proin- non der Immunantwort (› Kap. 1.1.2). Diese Aufgabe wird durch
flammatorischen Effekte von TNFα, z.B.: eine Vielzahl verschiedener, genetisch fixierter Muster­erken­
– Chemotaxis und erleichterte Migration ins Gewebe von nungsezeptoren übernommen, die als Pattern Recognition Recep-
PMN, iNKT, Monozyten u.a., tors (PRR) bezeichnet werden. Verschiedene PRR erkennen körper-
– Aktivierung der Gerinnungskaskade in kleinen Gefäßen, eigene, mit Gefahr assoziierte DAMP (Danger Associated Molecular
– Aktivierung („Priming“) von PMN und Makrophagen sowie Patterns) oder fremde molekulare Muster auf Mikroben, die als
Induktion der Zytokinsynthese in Leukozyten, MAMP (Microbe Associated Molecular Patterns oder PAMP: Patho-
– Transformation und Fusion von Makrophagen (in Synergie gen Associated Molecular Patterns) bezeichnet werden. Solche
mit IFNγ) zu Riesenzellen, MAMP und DAMP können in fremden wie auch körpereigenen Nu-
– Maturation von DC, kleinsäuren, Lipiden, Kohlenhydraten und Proteinen enthalten sein.
– Förderung der T-Zell-Differenzierung zu Th1, DAMP entstehen bei Störungen der Zell- und Gewebehomöostase
– Nekrose von Tumorzellen und anderen „gestressten“ Zellen, durch chemische Modifikation, z.B. durch Oxidation von endoge-
z.B. infizierte Zellen. nen Molekülen. Andererseits können eigene Moleküle auch dann als

Tab. 1.2  Humane Pattern Recognition Receptors (PRR).


PRR tm Typische Lokalisation des PRR Effektordomänen
TLR + Zellmembran, Endolysosom TIR
Scavenger-Rezeptoren +/– Zellmembran/Plasma Internalisierungsmotive
C-Typ-Lectine, Gruppe II, V, VI + Zellmembran Internalisierungsmotive, ITIM, ITAM
C-Typ-Lectine, Gruppe III – Plasma collagen-like Domain
C1q-Komplement – Plasma collagen-like Domain
RIG-like Receptors (RLR) – Zytoplasma CARD
NLR – Zytoplasma PYD oder CARD
AIM2 – Zytoplasma PYD
DAI – Zytoplasma RHIM
Abkürzungen : tm, transmembranär; TLR, Toll-like/Interleukin-1 Receptor; ITIM, Immunoreceptor Tyrosin-based Inhibitory Motif; ITAM Immunoreceptor Tyrosin-
based Activation Motif; CARD, Caspase recruiting domain; PYD, Pyrin Domain; RHIM, RIP Homotypic Interaction Domain; NLR, Nod-like receptors; AIM2, absent
in melanoma 2; DAI, DNA-dependent activator of interferon-regulatory factors.
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 25

DAMP erkannt werden, wenn sie ins „falsche“ Kompartiment ge- erleichtern dadurch deutlich die rasche Aufnahme und Entsor-
langen, wie dies z.B. bei Zellnekrose der Fall ist. Die Aktivierung des gung durch Makrophagen, PMN und andere Phagozyen, z.B. über
natürlichen Immunsystems über PRR ist folglich nicht nur von der die Rezeptoren C1qR (CD93) und CD91, die spezifisch an C1q,
Spezifität dieser Rezeptoren, sondern auch von deren Kolokalisation MBP und andere Kollektine binden (s.u.). C1q, MBL und die Ficol-
mit ihren aktivierenden DAMP und MAMP abhängig. line L, M und H bilden nach ihrer Bindung an pathogene Oberflä- 1
chen die physische Grundlage der fokussierten Aktivierung des
Komplementsystems (s.u.). Außerdem wirken Kollektin- oder
Pattern Recognition Receptors (PRR) C1q-beschichtete Partikel ko-stimulatorisch auf Mastzellen, da sie
das Mastzell-Integrin α2β1 aktivieren.
PRR sind Eiweiße, die spezifische Domänen zur Erkennung von C1q ist ein archetypischer löslicher PRR, der an die folgenden
MAMP und DAMP enthalten. Ihre Einteilung erfolgt danach, ob sie molekularen Muster bindet:
als lösliche Eiweiße den Extrazellulärraum (z.B. Komplement, Ficol- • Deoxy-D-Ribose ist ein Baustein von Deoxyribonukleinsäuren
line, Kollektine) oder den Intrazellulärraum (z.B. NLR, RLR) über- (DNA),
wachen oder ob sie mittels transmembranärer Domänen mit Zell­ • Phosphatidylserin ist auf Membranen apoptotischer Zellen ex-
oberflächen oder intrazellulären membranumhüllten Komparti- poniert,
menten verankert sind (Scavenger-Rezeptoren, C-Typ-Lektine, • Proteoglykane der extrazellulären Matrix wie Fibromodulin,
TLR). Außerdem enthalten PRR Proteinbindungsdomänen oder Osteoadhärin und Chondroadhärin,
einfache kurze Peptidsequenzen, die die weitere Signalverarbeitung • abnorme Proteine wie z.B. Prionen, β-Amyloid-Fibrillen und
via komplexer Signalkaskaden oder die Internalisierung des Rezep- Fibromodulin (ein Knorpelprotein),
tors mitsamt gebundenem Liganden ermöglichen (› Tab. 1.2). • repetitive molekulare Muster auf Mikroben, z.B. bakterielle Po-
rine und Lipopolysaccharide,
• Immunglobuline IgM und IgG sowie die beiden Pentraxine C-re-
Extrazelluläre lösliche PRR aktives Protein (CRP) und Serum-Amyloid P (SAP), sofern diese
über spezifische Bindung auf pathogenen Oberflächen fixiert sind.
Zu den extrazellulären löslichen PRR gehören Komplement, Fi- Dank dieser Bindungseigenschaften beschichtet C1q einerseits hoch-
colline und die Kollektine. Diese beschichten sehr effektiv patho- effektiv apoptotische und nekrotische Zellen sowie DNA-haltigen
gene Oberflächen und können dadurch, je nach PRR, Mikroben Debris (ca. 107 C1q Moleküle/apoptische Zelle innerhalb der ersten
aggregieren und in ihrer Ausbreitung hemmen (z.B. Surfactant), 5 Minuten!), andererseits aber auch Bakterien und Pilze sowie anti-
die Phagozytose von beschichteten Mikroben und Zellen fazilitie- körperfixierte Zellen, Viren und andere Partikel. Die Opsonierung
ren (z.B. Kollektine) oder Komplement aktivieren (Kollektine, Fi- pathogener Oberflächen durch C1q steht am Anfang des „klassi-
coline, C1q). schen“ Komplementaktivierungswegs (s.u.; ›  Abb. 1.7, ›  Abb.
1.8).
Properdin ist ein Mustererkennungsprotein (PRR), das an eige-
Komplementsystem
ne und fremde DAMP respektive Glykosaminoglykan-Gruppen
Die Fähigkeiten des natürlichen Immunsystems zur Erkennung (GAGs) bindet, z.B. an Heparansulfate und Chondroitinsulfate
molekularer Muster und Elimination von „Fremd“ und „Gefahr“ oder an bakterielle Lipopolysaccharide. Properdin kann somit apo-
sowie die Prinzipien seiner Regulation durch Start- und Stopp-Sig- ptotische Zellen wie auch Bakterienoberflächen opsonieren
nale werden durch das Komplementsystem eindrücklich illustriert. (› Abb. 1.7, › Abb. 1.8). Es spielt eine Schlüsselrolle bei der Ini-
Komplement besteht aus > 30 hierarchisch geordneten, im Plasma tiierung des „alternativen“ und des „Properdin“-Komplementakti-
gelösten sowie zellmembranassozierten Proteinen, die im Wesent- vierungswegs (s.u.; › Abb. 1.9). Properdin-Defekte sind mit ver-
lichen die Aktivierung der Komplementfaktoren C3–C9 regulieren. mehrtem Auftreten von Neisserien-Infekten assoziiert.
Seine Mustererkennungs- und Effektorfunktionen sind für die In- Kollektine sind kollagenhaltige C-Typ-Lektine, die an Kohlenhy-
fektabwehr wie auch die Homöostase von zentraler Bedeutung. Au- dratreste auf Bakterien, Hefen, Viren und Parasiten binden. Sie be-
ßerdem spielt das Komplementsystem eine wichtige Rolle bei der wirken einerseits die Aggregierung dieser Mikroben, wodurch deren
bidirektionalen Brückenbildung zwischen natürlicher und adapti- Ausbreitung gehemmt wird, andererseits fazilitieren sie, ähnlich wie
ver Immunität. Verschiedene Störungen der Komplementaktivie- C1q, über C1qR die Phagozytose der Mikroben. Das mannose-/
rung und -regulation sind mit bakteriellen Infekten, Immunkom- mannanbindende Protein/Lektin (MBP/MBL) ist neben den unten
plexkrankheiten, Reperfusionsschäden nach Myokard- und Hirn- besprochenen Ficolinen Hauptinitiator des „Lektin“-Komplement­
infarkten oder einem haemolytisch-urämischen Syndrom ohne aktivierungswegs (› Abb. 1.7, › Abb. 1.8). Neben MBL gehören
vorausgegange hämorhagische Enteritis assoziiert (› Kap. 11.4). auch die Lungen-Surfactant-Proteine SP-A und SP-D, das Kongluti-
nin und Kollektin-43 zur Familie der Kollektine. Im Gegensatz zu
Mustererkennungsfunktionen des Komplementsystems MBL spielen sie keine direkte Rolle bei der Aktivierung des Komple-
Die im Plasma gelösten Mustererkennungsproteine (PRR) des hu- mentsystems. SP-A und SP-D sind hauptsächlich auf der luminalen
manen Komplementsystems sind das C1q, das zur Familie der Oberfläche pulmonaler Epithelien sowie in Epithelien des Gastroin-
Kollektine gehörige mannanbindende Protein/Lektin (MBP oder testinaltrakts exprimiert, während MBL, Konglutinin und Kollek-
MBL) sowie die Ficolline L, M und H. Diese Proteine beschichten tin-43 Serumproteine sind, die von der Leber synthetisiert werden.
pathogene Oberflächen, was als Opsonisation bezeichnet wird. Sie MBL ist ein typisches Akute-Phase-Protein (› Tab. 1.1).
26 1  Einführung in das Immunsystem

„Lektin“ „Klassisch“ „Properdin“


MBL Ficollin C1q
1 MASP-1/MASP-2 C1r/C1s

Abb. 1.7  Mustererkennungsfunktion von Komplement


Mikroben Apoptotische Zellen Immunkomplexe Mikroben DAMPs (MBL = mannose-/mannanbindendes Lektin; MASP =
MBL-assoziierte Serinproteasen).

Ficoline sind kollagenhaltige Plasmaproteine mit einer fibrino- IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN


Komplementrezeptoren (CR1, CR2, CR3, CR4, CRIg)
genartigen Domäne, welche die Bindung an pathogene Oberflächen,
insbesondere auf bekapselten grampositiven und -negativen Bakte- Die Stimulierung der Phagozytose und anderer Zellfunktionen durch kom-
plementopsonierte Partikel und Zellen wird iniziiert durch die Aktivierung
rien sowie apoptotischen Zellen, vermitteln. Beim Menschen sind
verschiedener Komplementrezeptoren:
die drei Ficoline L-, H-, und M-Ficolin bekannt. Die durch Ficoline • CR1 (CD35) ist ein multifunktionaler Rezeptor, der auf vielen Zellen
erkannten molekularen Muster enthalten typischerweise kohlenhy- exprimiert wird und sowohl die Spaltprodukte C3b, iC3b, C3dg und
dratassozierte Acetylgruppen, z.B. N-Acetylglucosamin, N-Acetyl- C4b wie auch C1q und MBL erkennt. CR1 leitet die Phagozytose op-
galactosamin oder β-(1→3)-D-Glukan. Ficoline weisen ähnliche Ef- sonierter Partikel und Mikroben durch Monozyten und PMN ein, sti-
fektoreigenschaften auf wie MBL und initiieren wie dieses den muliert in Phagozyten die Synthese proinflammatorischer Zytokine und
„Lectin“-Aktivierungsweg des Komplementsystems (›  Abb. 1.7, Prostaglandine, vermittelt den Abtransport von Immunkomplexen
über Erythrozyten (s.o.) und hat regulatorische Wirkung auf die Kom-
› Abb. 1.8). Ficolin-Defekte sind mit rezidivierenden respiratori-
plementaktivierung (› S. 28). Außerdem spielt CR1 eine wichtige
schen Infekten sowie SLE und IgA-Nephropathie assoziiert. Rolle bei der Stimulation von B-Zellen in Keimzentren.
• CR2 (CD21) ist ausschließlich auf B-Lymphozyten und follikulären
Effektorfunktionen des Komplementsystems dendritischen Zellen exprimiert und in B-Lymphozyten ein integrativer
Opsonierung:  Die gezielte Phagozytose von Partikeln, kranken Bestandteil des B-Zell-Rezeptor/Ko-Rezeptor-Komplexes. Durch selek-
Zellen oder Mikroben durch Makrophagen und PMN wird durch tive Bindung der Komplementspaltprodukte iC3b, C3d oder C3dg wird
ihre Beschichtung mit den oben beschriebenen PRR (C1q, Kol- die Schwelle zur B-Zell-Aktivierung deutlich gesenkt. Diese Kom-
plementspaltprodukte wirken somit als natürliche Adjuvantien der hu-
lektine, Ficolline) massiv gefördert. Dies wird als „Opsonisation“
moralen adaptiven Immunantwort.
bezeichnet und Proteine, die pathogene Oberflächen beschichten • CR3 (CD11b) und CR4 (CD11c) werden auf myeloiden Zellen als Teil
und so für die Phagozytose zugänglich machen, werden Opsonine eines heterodimeren Komplexes mit CD18 (CD11b/CD18 und CD11c/
genannt. Die Komplementspaltprodukte C3b, iC3b, C4b, C3c, CD18) exprimiert. Sie gehören zu den β2-Integrinen, die eine wichtige
C4c und C3dg, die erst nach Aktivierung des Komplementsys- Rollen bei Zell-Zell-Adhäsions- und Aktivierungsprozessen spielen.
tems entstehen, sind ebenfalls potente Opsonine. Sie induzieren CR3 und CR4 binden selektiv iC3b, wodurch die Phagozytose von
die Phagozytose durch Makrophagen und PMN über Bindung an iC3b-opsonierten Partikeln oder Zellen erleichtert wird.
• CRIg ist ein auf Makrophagen, z.B. Kupfferschen Sternzellen der Le-
spezifische Komplementrezeptoren (s.u.). Andererseits ist die
ber, exprimierter Rezeptor für C3b und iC3b, der die Entsorgung von
Opsonisation von kranken Zellen und Mikroben durch das Kom- opsonierten Bakterien und abgestorbenen Zellen unterstützt.
plementspaltprodukt C3b nicht nur für die Phagozytose, sondern
auch für die volle Aktivierung des Komplementsystems (s.u.) von
zentraler Bedeutung. Patienten mit C3-Mangel leiden deshalb an Membran Attack Complex (MAC):  Bei voller Aktivierung des
häufigen und schweren bakteriellen Infekten. Komplementsystems, d.h. Spaltung der „späten“ Komplementfak-
Klärung von Immunkomplexen aus der Blutbahn:  Wäh- toren C5–C9, kommt es lokal in Zellmembranen zur Formation
rend komplementopsonierte Zellen und Partikel direkt von des MAC, eines multimeren, die Zellmembran perforierenden res-
Phagozyten aufgenommen und entsorgt werden, spielen Eryth- pektive porenformenden Komplexes, der in Zielzellen die Apopto-
rozyten eine Schlüsselrolle beim Abtransport komplementbe- se oder Nekrose induziert (› Abb. 1.8). Dieser Mechanismus ist
schichteter Immunkomplexe aus der Blutbahn. Erythrozyten besonders wichtig für die Abwehr von Neisserien, während der
binden komplementopsonierte Immunkomplexe über den MAC bei grampositiven Bakterien mit dicker Kapsel nicht effektiv
Komplementrezeptor CR1 (CD35; s.u.) und geben die Immun- ist. Hereditäre Defekte später Komplementfaktoren sind mit häu-
komplexe anschließend an FcR-tragende Makrophagen des reti- figen Septikämien und Meningitiden durch Neisseria meningitidis
kuloendothelialen Systems ab. Die Entsorgung von Immun- assoziiert. Interessanterweise verlaufen diese Infekte aber weniger
komplexen aus der Blutbahn ist bei Patienten mit hereditärem schwer als bei immunkompetenten Patienten, wahrscheinlich auf-
C1q-Defekt besonders stark beinträchtigt, und C1q-Defekte grund des geringeren MAC-vermittelten „Kollateralschadens“.
sind in > 90% der Patienten mit dem Auftreten eines systemi- Anaphylatoxine:  Die Komplementspaltprodukte C4a, C3a und
schen Lupus erythematodes, einer typischen Immunkomplexer- C5a fördern die Entzündungsreaktion über chemotaktische Wir-
krankung, ­assoziiert. kung auf verschiedene Leukozytenpopulationen, Steigerung der
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 27

Gefäßpermeabilität, Aktivierung des Endothels, Kontraktion der Serinproteasen, nach Bindung der beiden größeren Spaltprodukte
glatten Muskelzellen und direkte rezeptorvermittelte stimulatori- C4b und C2a an Zell- oder Partikeloberflächen.
sche Wirkung auf Leukozyten. Mastzellen exprimieren z.B. den Die beiden initialen Serinproteasen des „klassischen“ Wegs
C5a-Rezeptor (C5aR) und entleeren nach Bindung von C5a an sind C1r und C1s. Diese sind nicht-kovalent mit C1q assoziiert,
C5aR ihre proinflammatorische Granula in den Extrazellulärraum. dem wichtigsten PRR des „klassischen“ Aktivierungswegs (s.o.). 1
C5a ist das potenteste Anaphylatoxin, gefolgt von C3a, während Analog zum „klassischen“ Aktivierungsweg sind die spezifischen
C4a höchstens schwache Wirkungen hat. C3a entsteht in frühen Serinproteasen des „Lektin“-Aktivierungswegs mit verschiede-
Phasen und C5a in späteren Phasen der Komplementaktivierung nen PRR assoziiert, allen voran mit dem mannosebindenden
(›  Abb. 1.8). Außerdem können Thrombin und Kallikrein C3 Lektin/Protein (MBL oder MBP) und mit Ficolinen (s.u.). Die
und C5 direkt zu C3a und C5a spalten. C4a wird nur bei zwei der Hauptvertreter dieser Serinproteasen sind die MBL-assoziierten
vier bekannten Komplementaktivierungswege (s.u.), dem „klassi- Serinproteasen MASP-1 und MASP-2. MASP-2, ein typisches Aku-
schen“ und dem „Lektin“-Weg, generiert. te-Phase-Protein, kann C3 auch direkt, d.h. unabhängig von C2
Modulation der adaptiven Immunantwort:  Spaltprodukte von und C4 spalten. Dieser „Bypass“ des „Lektin“-Aktivierungswegs ist
C3, insbesondere C3d, wirken ko-stimulatorisch auf die Aktivie- für die Abwehr von S. pneumoniae von Bedeutung, welche die Ab-
rung von B-Lymphozyten und erhöhen in diesen die Immunglo- lagerung von C2a und C4b auf ihren Oberflächen sabotieren, und
bulinsynthese. er erklärt auch, weshalb die relativ häufigen genetischen C4-Defek-
te nicht mit erhöhter Anfälligkeit für bakterielle Infekte einherge-
Komplementaktivierungswege (› Abb. 1.8, › Abb. 1.9) hen. Schließlich spaltet aktive MASP-2 auch Prothrombin, was die
Vier verschiedene Wege – der „klassische“, der „Lektin-“, der „alter- enge funktionelle Verbindung von Komplement, der Gerinnungs-
native“ und der „Properdin“-Weg – führen zur Aktivierung des kaskade und der Akute-Phase-Reaktion unterstreicht.
Komplementsystems. Sie alle kulminieren in der Spaltung des im Die gegenseitige autokatalytische Aktivierung von C1r und C1s,
Serum abundanten Komplementfaktors C3 zu einem größeren, C3b, respektive von MASP-1 und MASP-2, wird induziert durch eine Kon-
und einem kleineren Fragment, C3a. C3b enthält einen reaktiven formationsänderung in C1q, respektive MBL oder Ficolin, nach Bin-
Thioester über den es rasch kovalent an benachbarte Proteine und dung dieser PRR an molekulare Muster auf pathogenen Oberflächen.
Kohlenhydrate auf organischen Oberflächen gebunden wird. Die
stabile Verankerung von C3b, respektive Opsonierung pathogener „Alternativer“ und „Properdin“-Aktivierungsweg von Kom-
Oberflächen mit C3b, ist die Voraussetzung für die beiden zentralen plement
Effektorfunktionen von Komplement, die Unterstützung der Phago- Die C3-Konvertase dieser beiden Aktivierungswege, C3bBb, ent-
zytose von Zielzellen und Partikeln sowie die direkte Abtötung von steht aus der instabilen Zwischenstufe C3(H20)Bb. Grundlage da-
Mikroben und kranken Zellen über Formation des Membran Attack für ist die spontane Hydrolyse von C3 zu C3(H20), das ähnliche
Complex (MAC). Die Spaltung von C3 zu C3b erfolgt hauptsächlich Eigenschaften aufweist wie C3b und kovalent an den Serumfaktor
über eine von zwei C3-Konvertasen, C4bC2a und C3bBb; die Bil- B (Faktor B) bindet. Der an C3 gebundene Faktor B wird durch die
dung dieser C3-Konvertasen stellt den ersten Meilenstein der Kom- spezifische Serinprotease des „alternativen“ und des „Properdin“-
plementaktivierung dar. C4bC2a ist die gemeinsame C3-Konvertase Wegs, Faktor D, gespalten, wodurch vorübergehend C3(H20)Bb
des „klassischen“ und des „Lektin“ Komplement Aktivierungswegs, entsteht. C3(H20)Bb ist instabil, hat aber bereits C3-Konvertase-
und C3bBb ist die C3-Konvertase des „alternativen“ und des Aktivität und generiert somit C3b. C3b bindet ebenfalls effektiv an
„Properdin“-Komplementaktivierungswegs. Faktor B, wodurch schließlich, nach Spaltung durch Faktor D, die
Andererseits erfordert die Formation des MAC zusätzliche Ak- effekive, aber wenig stabile C3-Konvertase C3bBb entsteht.
tivierungsschritte, respektive die Bildung der beiden C5 Konverta- • Beim „alternativen“ Weg wird bereits entstandenes C3bBb auf
sen, C4bC2aC3b und C3bBbC3b. Diese entstehen direkt aus den pathogenen Oberflächen durch Properdin stabilisiert, wodurch
bereits vorhandenen beiden C3-Konvertasen nach Bindung von die Produktion von C3b lokal deutlich erhöht wird.
zusätzlichem C3b. Bei Komplementaktivierung durch endogene • Properdin kann über Rekrutierung von C3b die Bildung der
Liganden, aber nicht durch Immunkomplexe oder Mikroben C3bBb-Konvertase auf pathogenen Oberflächen initiieren, was
stoppt die Kaskade auf Höhe der C3-Konvertasen, d.h. sie setzt als „Properdin“-Aktivierungsweg bezeichnet wird.
sich nicht weiter in Richtung MAC-Formation fort, wodurch eine Beide Aktivierunswege benötigen relativ hohe Konzentrationen
übermäßige Aktivierung des Immunsystems bei Abwesenheit von der beteiligten Faktoren, insbesondere C3b und Properdin. Die
MAMP und PAMP vermieden wird. Diese partielle Hemmung ist meisten dieser Faktoren, aber nicht Properdin, sind klassische,
dadurch erklärt, dass endogene komplementaktivierende Fakto- von der Leber produzierte Akute-Phase-Proteine, weshalb die sys-
ren, wie z.B. Proteoglykane oder Pentraxine (z.B. CRP), neben C1q temische Bereitschaft zur Aktivierung während der Akute-Phase-
und anderen Opsoninen auch die Komplementinhibitoren Faktor Reaktion stark erhöht ist. Properdin wird unter homöostatischen
H und C4-bindendes Protein (C4BP) binden (› S. 28), welche die Bedingungen durch Monozyten, Mastzellen und Makrophagen
Formation der C5-Konvertasen verhindern. bereitgestellt. In Entzündungsherden wird Properdin in hohen
Mengen lokal durch PMN und T-Zellen freigesetzt, was eine Foku-
„Klassischer“ und „Lektin“-Aktivierungsweg von Komplement sierung der Komplementaktivierung ermöglicht.
Die C3-Konvertase C4bC2a bildet sich infolge der Spaltung der Beide Aktivierungswege wirken auch im Sinne einer Amplifikator-
beiden „frühen“ Serum-Komplementfaktoren C4 und C2 durch schlaufe auf den „klassischen“ und den „Lectin“-Aktivierungsweg.
28 1  Einführung in das Immunsystem

C2

C4

Phagozytose
1 C2b
C1r/C1s („klassisch“)
C4a
MASP-1/MASP-2 („Lektin“) Lyse

Opsonisation MAC
C4b

C2a

C3-Konvertase

C5 6 7 8 9
C3 C3b

C3b
C4b

C2a
C3a C5-Konvertase C5a
Abb. 1.8  „Klassischer“ und „Lektin“-Aktivierungsweg
Chemotaxis, Mastzellaktivierung von Komplement und ihre Folgen (MØ = Makrophage;
MAC = Membran Attack Complex).

„Properdin“ Weg „Alternativer“ Weg

Abb. 1.9  „Properdin“- und „alternativer“ Komplement­


aktivierungsweg.

Kontrollmechanismen der Komplementaktivierung C4b-haltiger Konvertasen zusätzlich über kompetitive Bindung


Die Aktivierung des Komplementsystems kann auf jeder Stufe von C4b.
durch gegenregulatorische Maßnahmen gestoppt werden. Dies ist • Bereits auf Membranen etablierte Bb- oder C4b-haltige Kon-
von vitaler Bedeutung, da die ungebremste Aktivierung des Kom- vertasen können durch den Decay-accelerating Factor (DAF,
plementsystems fatale Folgen hätte. Die meisten gegenregulatori- CD55) unter Beihilfe von CR1 und MCP sowie Faktor H oder
schen Maßnahmen zielen darauf, die Bildung und Aktivierung der C4BP abgebaut werden.
C3- und C5-Konvertasen auf gesunden eigenen Zellen zu hem- • Carboxypeptidasen (N, B, R) verdauen die Anaphylatoxine
men, um Kollateralschäden zu verhindern: C3a und C5a und wirken so antiinflammatorisch.
• Faktor I verhindert die Bildung der C3b- und C4b-haltigen C3- Zusätzlich zu den genannten inhibitorischen Mechanismen wird
und C5-Konvertasen durch raschen enzymatischen Abbau von die Formation des MAC auf gesunden humanen Zellen durch Pro-
membrangebundenem C3b und C4b. Dies geschieht jedoch nur tektin (CD59) und in gesunden Geweben durch das extrazelluläre
bei Vorhandensein der Kofaktoren MCP (CD46) und Komple- Matrixprotein Vitronektin (S-Protein) gehemmt.
mentrezeptor 1 (CR1, CD35), die auf gesunden Zellen expri-
miert sind, sowie Faktor H, der mit eukaryoten Zellmembranen KLINIK
Komplement und Krankheit
assoziiert ist. Die daraus entstehenden Spaltprodukte iC3b,
C3c, C3dg, C4c sind Opsonine. Störungen des Gleichgewichts zwischen Aktivierung und Hemmung der
Komplementkaskade tragen zu verschiedenen Krankheitszuständen bei.
• Faktor H ist der wichtigste Hemmer des „alternativen“ Wegs. Krankheiten bei defekter Komplementaktvierung:
Einerseits kooperiert er mit MCP, CR1 und Faktor I beim Abbau • Defekte Aktivierung aller Komplementaktivierungswege, aber insbe-
von C3b, andererseits verhindert er die Bildung der Bb-haltigen sondere der Mangel an C3, Ficolinen oder MBL sind mit dem Auftre-
Konvertasen durch kompetitive Verdrängung von Faktor B. ten rezidivierender frühkindlicher polymikrobieller Infekte verbunden.
• Analog zum Faktor H fördert C4b-bindendes Protein (C4BP)
den Abbau von C4b durch Faktor I und hemmt die Bildung
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 29

• Bei Mangel an Properdin oder späten Komplementfaktoren (C5–C9) zeitgleich auch gegenregulatorische Kontrollmechanismen lanciert
treten gehäuft Neisserien-Infekte auf, die jedoch, aufgrund des feh- (› S. 40). Störungen der Balance zwischen Aktivierung und Hemmung
lenden Kollateralschadens durch den MAC, gutartiger verlaufen als dieser genetischen Programme können zu erhöhter Infektanfälligkeit,
bei immunkompetenten Kindern. übermäßiger chronischer Entzündung und Autoimmunität führen.
• Defekte von C1q sowie der frühen Komplementfaktoren C2 und C4 • Signalkaskaden löslicher intrazellulärer PRR führen je nach PRR 1
sind typischerweise mit dem Auftreten von Autoimmunkrankheiten entweder zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und folglich zur
wie dem SLE assoziiert. Die verzögerte Entsorgung apoptotischer Zel- Initiierung genetischer Programme (z.B. die beiden NLR NOD1 und
len und die Anschoppung von Immunkomplexen in der Blutbahn und NOD2, sowie RLR und DAI) oder sie enden in der direkten enzymati-
Geweben werden als pathogenetische Hauptfaktoren vermutet. schen Aktivierung zytoplasmatischer Effektorproteine, z.B. von Caspa-
• Defekte des Lektin-Aktivierungswegs sind sowohl mit gehäuften respi- sen und Interleukin-1β (NLR; › Abb. 1.10).
ratorischen Infekten wie auch mit Autoimmunsyndromen assoziiert. • Für den Brückenschlag zwischen PRR-vermittelter Signalerkennung
MASP-2 spielt dabei eine Hauptrolle. Bei polymikrobieller Sepsis in und funktioneller Antwort, d.h. zwischen „Auftrag“ und „Ausfüh-
MASP-2-defizienten Tieren ist die Aktivierung des natürlichen Immun- rung“, spielen spezifische Adaptorproteine, die mit Proteinbin-
systems mit Induktion der Zytokine TNFα und IL-1β markant erniedrigt. dungsdomänen oder kurzen Peptidsequenzen in PRR interagieren
Krankheiten bei übermäßiger Aktivierung oder mangelnder können, eine zentrale Rolle. Eine sowohl für die Signalübertragung
Hemmung von Komplement: der TLR wie auch für den IL-1β-Rezeptor (IL1R) essenzielle Proteinbin-
• Die Aktivierung von Komplement über den Lektin-Weg, und im Speziel- dungsdomäne ist die TLR-ILR1-Domäne (TIR). So propagiert z.B. das
len über MASP-2, spielt wahrscheinlich eine wichtige pathogenetische TIR-haltige Adaptorprotein Myeloid Differentiation Factor-88 (MyD88)
Rolle bei sepsisassoziiertem Multiorganversagen, bei Reperfusionsschä- die Signalkaskaden der meisten humanen TLR, außer TLR3 (› Abb.
den nach Myokard-, Nieren- und Hirninfarkten sowie bei Transplan- 1.10, › Abb. 1.11, › Abb. 1.12), und auch diejenige des Interleu-
tatabstoßung. Gegen MASP-2 gerichtete therapeutische Antikörper kin-1-Rezeptors. Ein anderes Beispiel sind die Pyrindomänen (PYD)
werden deshalb in klinischen Studien für diese Indikationen getestet. und die Caspase Activating and Recruting Domänen (CARD), die für
• Eine pathogenetische Rolle des Komplementsystems wird u.a. auch bei die Signalübertragung bei NLR und RLR essenziell sind (› Abb.
der rheumatoiden Arthritis, Morbus Alzheimer, übertragbaren spongi- 1.10). Neben dieser „vertikalen“ Art der Signalübertragung können
formen Enzephalopathien und der altersbedingten Makuladegenerati- Proteinbindungsdomänen auch die homo- und heterotypische Oligo-
on, die mit Polymorphismen im Faktor H assoziiert ist, vermutet. merisierung von Immunrezeptoren, d.h. die Formation von homotypi-
• Heterozygote Gendefekte der frühen Komplementregulatoren Faktor H, schen und Heterokomplexen vermitteln. Diese Art der „horizontalen“
Faktor I oder MCP führen zu einer exzessiven Aktivierung des alternati- Signalausbreitung ist z.B. entscheidend für die Aktivierung der zytoso-
ven Wegs und sind ursächlich mit dem Auftreten eines hämolytisch-ur- lischen NLR und RLR. Dieselben Mechanismen werden in analoger
ämischen Syndroms (HUS) assoziiert. Bei Faktor-H-Defekten kann zu- Weise zur Signalübertragung bei anderen Immunrezeptoren, z.B. Zyto-
sätzlich eine membranoproliferative Glomerulonephritis auftreten. kinrezeptoren, B- und T-Zellrezeptoren angewandt, und in vielen Fäl-
• Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) wird durch somati- len existieren funktionelle Querverbindungen zwischen verschiedenen
sche Mutationen des CD59-Gens oder des CD55-Gens in erythroiden Immunrezeptoren, wie dies am obigen Beispiel der MyD88-abhängi-
Vorläuferzellen verursacht. Die davon betroffenen Erythrozyten wer- gen Signalkaskaden bei TLR und IL1R illustriert ist.
den durch ungebremste MAC-Formation lysiert. Die Expression von Adaptorproteinen kann zwischen verschiedenen Zelltypen
• Defekte des C1-Inhibitors (C1INH) sind stark assoziiert mit dem Auftre- und auch in Abhängigkeit vom Aktivierungsgrad stark variieren, was teilwei-
ten von Angioödemen. Dies beruht jedoch weniger auf der fehlenden se erklärt, weshalb die Akivierung des selben Rezeptortyps in verschiede-
Hemmung von C1INH auf C1q, C1r oder C1s, sondern auf der fehlenden nen Zelltypen zu unterschiedlichen Resultaten führen kann. Adaptorproteine
C1INH-vermittelten Gegenregulation des Kallikrein-Bradykinin-Systems. stellen auch eine dankbare Zielscheibe für mikrobielle Ausweichstrategien
(Escape) dar. So kodieren viele Viren für nicht-funktionelle Schein-(Decoy-)
rezeptoren, die das Voranschreiten von Signalkaskaden kompetitiv hemmen.

Zelluläre PRR Intrazelluläre lösliche PRR


Lösliche intrazelluläre PRR im Zytoplasma und transmembranäre Intrazelluläre lösliche PRR bilden nach Aktivierung, d.h. spezifischer
PRR, die in Membranen auf der Zelloberfläche oder in endosoma- Erkennung von MAMP oder DAMP im Zytosol der Zelle, über Oligo-
len Kompartimenten verankert sind, lösen nach ihrer Akivierung merisierung via homotypischer Interaktionen makromolekulare Sig-
über MAMP und DAMP komplexe intrazelluläre Signalkaskaden nal- und Effektorkomplexe. Zu diesen PRR gehören die NOD-like Re-
aus, welche die zelluläre Immunantwort bestimmen. zeptoren (NLR), mit Bildung von Inflammasomen und NODosomen,
die RIG-like Rezeptoren (RLR), mit Bildung des Mitosignalosoms,
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN und die beiden zytoplasmatische DNA-bindenden Proteine DAI
Intrazelluläre Signalkaskaden, Proteinbindungsdomänen und (DNA-dependent Activator of IRF) und AIM-2 (absent in Melano-
Adaptorproteine ma-2). Diese hochgradig regulierten PRR und ihre Signalkaskaden
Die Übersetzung der durch die zellulären PRR detektierten Signale in eine kontrollieren die Synthese und Aktivierung von Schlüsselzytokinen
funktionelle Antwort der Zelle, z.B. die Induktion der pro-IL-1β-Synthese der Immunantwort, z.B. IL-1β (› S. 8; › Kasten S. 10 und › Abb.
im Zellkern nach Aktivierung von Toll-like Rezeptoren (TLR) auf der Zel- 1.2) und Typ-1-Interferone (› Kasten S. 33), und sie können je nach
loberfläche, geschieht über intrazelluläre Signalkaskaden. Grad ihrer Aktivierung die Apoptose der betroffenen Zellen auslösen.
• Signalkaskaden transmembranärer PRR, insbesondere der TLR
(› S. 35) und der C-Typ-Lektine (› S. 40), enden typischerweise in
der Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren, z.B. von Nuklear- NOD-like Rezeptoren (NLR), Inflammasome und NOD-
Factor-κB (NF-κB) oder Interferon Regulatory Factors (IRFs), die im Zell- Signalosome
kern komplexe genetische Programme starten und so die Entzündungs- Das menschliche Immunsystem verfügt über 22 strukturverwand-
antwort in Gang setzen (› Abb. 1.11). Immer werden dabei quasi te NOD-like Rezeptoren (NLR), die sich als Antwort auf verschie-
30 1  Einführung in das Immunsystem

TLR IL1R1

1
NOD-Signalosom MyD88 MyD88 Inflammasom

IL-1β

Zellkern

Pro-IL-1β
NFκB

IL-1β- IL-1β-
Synthese Aktivierung

DAMP/MAMP LRR NACHT CARD/PYD ASC RIP Caspase Abb. 1.10  Synthese und Aktivierung von IL-1β durch das
NOD-Signalosom und Inflammason.

dene Fremd- und Gefahrensignale im Zytosol von Zellen (nicht NLR-Rezeptoren beim Menschen
membranassoziiert) quasi ad hoc zu oligomeren makromolekula- Die 22 humanen NLR werden entsprechend ihrer N-terminalen
ren Effektorkomplexen, den Inflammasomen oder NOD-Signalo- Effektordomänen in 5 Familien eingeteilt:
somen, formieren. Dabei handelt es sich um hocheffiziente En- • NLRP (NLRP1–14) enthalten eine N-terminale PYD-Domäne.
zym-Aktivierungsplattformen, die wichtige Effektormechanismen NLRP1 besitzt zusätzlich eine C-terminale CARD-Domäne,
des natürlichen Immunsystems über Caspasen (Inflammasome) über die Caspase-1 oder Caspase-5 rekrutiert werden kann,
und RIP-Kinasen (NOD-Signalosome) katalysieren. Die Effektor- • NLRC (NOD1 (= NLRC1), NOD2 (= NLRC2), NLRC3, NLRC4/
funktionen von Inflammasomen und NOD-Signalosomen über- IPAF enthalten je eine CARD-Domäne am N-Terminus,
kreuzen bei den proinflammatorischen Schlüsselzytokinen IL-1β • NLRA (Synonym: Class II Transactivator, CIITA), nur ein Ver-
und IL-18: NOD Signalosome kurbeln die Synthese inaktiver Vor- treter beim Menschen,
stufen dieser Zytokine an, Inflammasome katalysieren deren Akti- • NLRB (Synonym: NAIP), nur ein Vertreter beim Menschen,
vierung durch enzymatische Spaltung (› Abb. 1.10). • NLRX, nur ein Vertreter beim Menschen.

Struktur und Funktion NLR-haltiger Effektorkomplexe Inflammasome


NLR enthalten ähnlich wie TLR (› S. 35) eine „Leucine-rich Repeat“- Inflammasome formieren sich nach Aktivierung verschiedener NLR,
(LRR)-Domäne, über die ihre Aktivierung durch MAMP und DAMP wobei sich – analog zu den Zelloberflächen-TLR (› S. 35) – auch
initiiert wird. Ihre Fähigkeit zur Bildung makromolekularer Komple- Hetero-Inflammasome bilden können. Inflammasome rekrutieren
xe respektive Oligomerisierung verdanken NLR ihren NACHT-Do- über ihre CARD- und PYD-Domänen direkt oder indirekt, z.B. über
mänen, die somit eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von Inflam- ASC, Caspasen, die sich in der Folge, ähnlich wie die an C1q-Kom-
masomen- und NOD-Signalosom-assoziierten Caspasen und Kinasen plement gebundenen C1s und C1r (› S. 27), gegenseitig aktivieren.
spielen (s.u.). Die spezifischen Funktionen der 22 humanen NLR wer- Die wichtigste Inflammasom-assoziierte Caspase ist Caspase-1. Sie
den durch N-terminale Effektordomänen bestimmt, welche die Rek- katalysiert die Spaltung von inaktivem pro-IL-1β zu aktivem IL-1β,
rutierung spezifischer Adaptor- und Effektormoleküle über homoty- einem der wichtigsten frühen proinflammatorischen Zytokine
pische Protein-Protein-Bindung vermitteln. Die beiden wichtigsten (› Kasten S. 10; › Abb. 1.2), sowie von pro-IL-18 zu IL-18. Die
Effektordomänen sind CARD (Caspase-recruiting Domain) und PYD Aktivierung von Caspase-1 kann z.B. durch NLRP1, NLRP3, NLRC4/
(Pyrin Domain), das wichtigste Adaptorprotein für die Formation von IPAF sowie auch NLRP2, 6, 7, 10 und 12, aber nicht durch NOD1 und
Inflammasomen und NOD-Signalosomen ist das aus einer CARD- NOD2 vermittelt werden. Die spezifischen Funktionen von Inflam-
und einer PYD-Domäne bestehende ASC (Apoptosis-associated masomen werden durch ihre Zusammensetzung bestimmt. Es wer-
Speck-like protein containing a CARD; ›  Abb. 1.10). Der modul­ den daher verschiedene „Inflammasom-Typen“ unterschieden:
artige Aufbau von Inflammasomen und NOD-Signalosomen über ho- Das NLRP1-Inflammasom.  NLRP1 kann bei gewissen Infekti-
motypische PYD-PYD- und CARD-CARD-Interaktionen ermöglicht onen (z.B. Bacillus anthracis) mit NOD2 Hetero-(NLRP1/NOD2)-
ihre Regulation über PYD- und CARD-Domänen-haltige Kompetitor- Inflammasome bilden und wird ähnlich wie NOD2 durch Mura-
proteine, wie z.B. Pyrin und das Pyrin-bindende PSTPIP1 (Proline- myldipeptide (MDP) aktiviert. Es kann via ASC-Caspase-1 und
Serine-Threonine Phosphatase interacting Protein-1), welche die Ak- über die C-terminale CARD-Domäne eine weitere Caspase-1 oder
tivierung NLRP3-haltiger Inflammasome beinflussen. eine Caspase-5 rekrutieren.
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 31

Das NLRP3-(Cryopyrin, NALP-3)-Inflammasom.  Das NLRP3- schleunigte Form der Apoptose, genannt Pyroptose, führt. Die drei
Gen kodiert das „NACHT-, LRR- and pyrin-domain-containing pro- in Serie geschalteten BIR-(Baculovirus IAP repeat)-Domänen von
tein 3“ (NALP3 = Cryopyrin). Das NLRP3-Inflammasom enthält die NAIP, die Apoptose-induzierende Enzyme rekrutieren, spielen für
Adaptorproteine ASC und CARDINAL (TUCAN, CARD8) sowie die die Induktion der Pyroptose wahrscheinlich eine wichtige Rolle.
Caspase-1. Viele verschiedene MAMP und DAMP wurden als Sti- 1
muli für das NLRP3-Inflammasom beschrieben, interessanterweise NOD1- und NOD2-Signalosome
auch inorganische und organische kristalline Partikel wie Urat- und NOD-Signalosome formieren sich im Zytosol nach Aktivierung
Pyrophosphatkristalle, β-Amyloid-Fibrillen, Quarzstaub, Asbest von NOD1 und NOD2 durch Peptidoglykan-Abbauprodukte aus
oder Aluminiumhydroxid. Der wahrscheinliche gemeinsame Nen- bakteriellen Zellwänden. NOD1 wird spezifisch durch Desmura-
ner dieser Stimuli ist die übermäßige Bildung von reaktivem Sauer- mylpeptid und NOD2 durch Muramyldipeptid aktiviert. NOD1
stoff (ROS) in Phagolysosomen von Phagozyten (› Kasten S. 49; und NOD2 sind essenzielle PRR in Grenzflächenepithelien und
›  Abb. 1.14). Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms durch NOD-Signalosome spielen eine wichtige Rolle bei der Infektab-
Aluminiumhydroxid, das in vielen Impfstoffen verwendet wird, lie- wehr und Immunregulation des Darms und der Lunge.
fert eine plausible Erklärung für dessen Adjuvanswirkung auf den Die CARD-haltigen NOD1 und NOD2 rekrutieren nach ihrer Akti-
spezifischen Impfeffekt. NLRP3-Defekte in Mäusen (NLRP3 K.O.) vierung die CARD-haltige Kinase RIP2. Dies führt schließlich zur Ak-
sind mit einer starken Infektanfälligkeit auf C. albicans sowie schwe- tivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB, der u.a. die Synthese von
rer respiratorischer Insuffizienz nach viralen respiratorischen Infek- Lysozym und antibiotischen Peptiden in Paneth-Zellen des Darms so-
ten assoziiert. Tiermodelle deuten zudem einerseits auf eine wichti- wie von proinflammatorischen Zytokinen, z.B. von pro-IL-1β, hoch-
ge Rolle des NLRP3- Inflammasoms bei der IL-1α-vermittelten reguliert. Darüber hinaus können NOD2-Signalosome, via CARD9-
Wundheilung von Hautverletzungen, andererseits bei der Entwick- Adaptorprotein, auch Januskinasen (JNK) und p38-Kinase aktivieren.
lung einer Kontaktdermatitis hin (› Kap. 6.1, › Kap. 18.13).
KLINIK
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN NLR und Krankheit
Inflammasom-Aktivierung Genetische Veränderungen in humanen NLR sind je nach Art des NLR und
Am besten bekannt sind die Mechanismen der Inflammasom-Aktivierung Lokalisation der Mutation im NLR-Gen mit autoinflammatorischen perio-
für das NLRP3-Inflammasom. Veränderungen der Zellhomöostase, insbe- dischen Fiebersyndromen oder granulomatösen Erkrankungen assoziiert
sondere die Anreicherung von ROS und der Abfall der zytosolischen Kalium- (› Kap. 6.1).
konzentration, spielen dabei eine wichtige Rolle. Die Anreicherung von re- • NOD-Signalosom-assoziierte Krankheiten: Funktionsmindernde
aktivem Sauerstoff, z.B. als Folge einer „frustranen“ Phagozytose von Mutationen in den LRR von NOD1 und NOD2 finden sich bei einem si-
Uratkristallen mit Daueraktivierung des NADPH-Oxidase-Systems (› Kas- gnifikanten Anteil der Patienten mit Morbus Crohn und Asthma. An-
ten S. 49; › Abb. 1.14), führt im Zytosol zur Freisetzung des Thioredoxin- dererseits sind „gain of function“ Mutationen in der NACHT-Oligome-
interacting protein (TXNIP, s.u.), das daraufhin NLRP3 aktiviert. Dazu pas- risierungsdomäne von NOD2 kausal mit dem Blau-Syndrom, einer he-
send kann die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms in vitro durch Hem- reditären chronisch-granulomatösen Multiorganerkrankung, und
mung der Phagozytose (durch Cytochalasin D), die Hemmung der Phagozy- wahrscheilich auch mit der frühkindlichen Sarkoidose assoziiert.
tose-induzierten zellulären O2-Aufnahme (durch Colchicin) sowie die • Inflammasomassoziierte Krankheiten: Mutationen in NLRP-ko-
Neutralisierung von ROS (durch N-Acetylcystein oder Thioredoxin) komplett dierenden Genen sind kausal assoziiert mit einer Gruppe von seltenen
verhindert werden. Der Abfall der intrazellulären Kaliumkonzentration wird familiären periodischen Fiebersyndromen (s.u.). Eine wichtige patho-
durch spezifische Ionenkanäle wie P2X7 und Pannexin-1 vermittelt. Über genetische Rolle der NLR wird außerdem bei verschiedenen häufiger
Pannexin-1-Kanäle können, ähnlich wie durch die oben erwähnten bakte- vorkommenden, „erworbenen“ chronisch-entzündlichen Erkrankun-
riellen Sekretionssysteme, auch spezifische NLR-Liganden, z.B. Muramyldi- gen angenommen, deren gemeimsames Merkmal das therapeutische
peptide, ins Zellinnere gelangen. Eine hohe extrazelluläre ATP-Konzentra- Ansprechen auf IL-1β-blockierende Biologika ist. Zu diesen Erkrankun-
tion fördert ebenfalls die Aktivierung von Inflammasomen, wahrscheinlich gen gehören sowohl „klassische“ rheumatische Entzündungskrank-
über Aktivierung von P2X7. ATP kann einerseits von gestressten Zellen, heiten wie Morbus Still, Gicht und Pseudogicht als auch subklinisch-
Thrombozyten oder chromaffiner Granula des Nebennierenmarks (in Folge entzündliche Erkrankungen wie der Typ2 Diabetes mellitus.
von körperlichem oder psychologischem Stress), andererseits auch von ver- • NLRP1-Inflammasom: NLRP1-Mutationen finden sich stark gehäuft
schiedenen Mikroben, z.B. Candida, in die Umgebung abgegeben werden. bei vitiligoassoziierten Autoimmunsyndromen. Außerdem wurde eine Ak-
Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms wird physiologischerweise tivierung von NLRP1-Inflammasomen in Neuronen des zerebralen Kortex
durch Pyrin bzw. dessen PrySpry-Domänen negativ reguliert. Ein weiteres nach stumpfem Hirntrauma nachgewiesen, was auf eine mögliche patho-
Regulatorprotein ist PSTPIP1 (Proline-Serine-Threonine Phosphatase in- genetische Rolle von NLRP1 bei posttraumatischen Hirnschäden hinweist.
teracting Protein-1), das mit Pyrin interagiert und so die hemmende Wir- • NLRP3-Inflammasom: In der NACHT-Domäne von NLRP3 (Synonym:
kung von Pyrin auf das NLRP3-Inflammasom steuert. Cryopyrin) lokalisierte „gain of function“ Mutationen wurden erstmals
bei Patienten mit familiärer Kälteurtikaria und periodischem Fieber (fami-
lial cold induced autoinflammatory syndrome, FCAS) beschrieben. Weite-
re hereditäre cryopyrinassoziierte periodische (Fieber-)Syndrome (CAPS),
Das NLRC4-(IPAF)-Inflammasom.  NLRC4 wird durch Flagel- die durch „gain of function“ Mutationen in NLRP3 verursacht werden,
lin aktiviert, einem wichtigen Virulenzfaktor von gramnegativen sind das Muckle-Wells-Syndrom und das CINCA/NOMID-Syndrom (chro-
Bakterien, der durch bakterielle Sekretionssysteme aktiv in die nic infantile neurologic cutaneous and articular). Hereditäre autoin-
Wirtszellen injiziert wird. Bei intrazellulären Infektionen durch flammatorische Syndrome, die durch Defekte in Regulatorproteinen ver-
Legionella pneumophila bilden sich gemischte NLRC-/NAIP-In- ursacht werden, sind das familiäre Mittelmeer-Fieber (Pyrin) und das PA-
flammasome, deren Aktivierung obligat zum Absterben der infi- PA-(pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne)-Syndrom
zierten Makrophagen samt bakteriellem Inhalt über eine stark be-
32 1  Einführung in das Immunsystem

(PSTPIP1). Hinweise auf eine Rolle von NLRP3 bei rheumatoider Arthri- wahrscheinlich akzessorische Funktionen, z.B. indem es in vivo die
tis sind die deutliche stärkere Expression von NLRP3 in Synoviozyten Interferon-β-Antwort nach RIG-1-/MDA-5-Aktivierung verstärkt.
von RA- gegenüber Arthrose-Gelenken sowie die Assoziation des
Schweregrades der RA (bei Männern) mit dem gleichzeitigen Vorhan- Nukleinsäureerkennung über RIG-1 und MDA-5
1 densein von Polymorphismen in NLRP3 (Q705K) und dem Adaptorpro-
tein CARDINAL (C10X). Unabhängig von genetischen Veränderungen
RIG-1, MDA5 und LPG-2 verfügen über eine stark basische, nuklein-
in NLR oder Adaptorproteinen wird vermutet, dass die exzessive NL- säurebindende zytoplasmatische Domäne (CTD) und eine Helikase-
RP3-Inflammasomaktivierung in Makrophagen und anderen Phagozy- Domäne. Normale, im Zytosol vorkommende humane RNA-Spezies,
ten in Folge einer „frustranen Phagozytose“ (s.o.) schwer verdaulicher z.B. mRNA, tRNA und auch ribosomale RNA, wirken nicht stimula-
Partikel, wie z.B. von Uratkristallen, Asbest oder β-Amyloidfibrillen, ei- torisch auf RIG-1 und MDA-5, obwohl sie an diese binden können.
ne wichtige pathogenetische Rolle bei Gicht, Pseudogicht, Alzheimer Die Bindung von Nukleinsäuren an RIG-1 und MDA-5 ist daher nicht
Demenz, Silikose, Asbestose und anderen Krankheiten spielt. Die chro- gleichbedeutend mit der Aktivierung des Mito-Signalosoms. Diese
nische Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms durch Asbestfasern in
Makrophagen und Mesothelien deutet auch auf eine mögliche Rolle
scheint von der Aktivität respektive der „frustranen Aktivierung“ der
beim malignen Mesotheliom hin; passend zu dieser Hypothese fördert Helikase-Domäne der RLR abhängig zu sein. Helikasen sind Enzyme,
IL-1β die Proliferation von gesunden und malignen Mesothelien. die gepaarte RNA- und DNA-Stränge entwinden. Damit sie ihr Sub­
Schließlich weisen verschiedene Fakten auf eine Schlüsselrolle des NL- strat „einfädeln“ können, sollte dieses am 3’-Ende einen Überhang
RP3-Inflammasoms bei der Entstehung eines Typ2 Diabetes mellitus hin. von Nukleotiden aufweisen, jedoch möglichst keine blockierenden
Zum einen das guten klinische Ansprechen auf IL-1β blockierende Thera- Gruppen, wie z.B. Phosphate. RLR-aktivierende RNA-Spezies weisen
pien, zum anderen auch die Tatsache, dass das NLRP3-aktivierende Pro- Merkmale auf, die diesen Kriterien entgegengesetzt sind:
tein TXINP in den Insulin-produzierenden β-Zellen des Pankreas in Ant-
wort auf Glukose stark hochreguliert wird und TXINP K.O. Mäuse vor
• Virale RNA-Spezies aus RNA-Viren, z.B. von Influenza oder Ra-
Typ2 Diabetes mellitus geschützt sind. bies, die einerseits eine „Pfannenstiel“-Konformation mit Komple-
mentarität des 5’- und 3’-Endes und andererseits an ­ihrem 5’-En-
de drei Phosphate (5‘-PPP) aufweisen, wirken stark stimulatorisch
Nukleinsäurespezifische zytosolische PRR auf RLR. Sowohl die „Pfannenstiel“-Konformation wie auch das
Die Präsenz von fremden oder alterierten Nukleinsäuren (NS) im 5’-PPP-Ende sind für die virale Replikation essenziell, da sie als
Zytosol ist ein starkes Alarmsignal, denn sie bedeutet entweder die Andockstellen für den Promotor der viralen Polymerase dienen.
drohende oder bereits laufende intrazelluläre Replikation von Mi- • Virale oder bakterielle zytoplasmatische DNA kann durch die
kroben, die Entartung der Zelle oder eine schwere Störung der RNA-Polymerase III transkribiert werden, wodurch ebenfalls
Zellhomöostase. PRR, die durch NS-haltige MAMP und DAMP im RLR-aktivierende 5’-PPP-haltige RNA-Moleküle entstehen.
Zytosol aktiviert werden, induzieren je nach Zellart, PRR und Po- RLR können somit auch zur Abwehr von DNA-haltigen Mikro-
tenz des Stimulus die Synthese von Typ-1-Interferonen, die Sekre- ben, wie DNA-Viren (z.B. Adenovirus, HSV, EBV) oder intra-
tion von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere IL-1β, zellulären Bakterien (z.B. Legionella pneumophilia), beitragen.
oder den programmierten Zelltod (Apoptose und Pyroptose). • Virale dsRNA mit „Pfannenstiel“-Ende, aber ohne 5’-Phosphate,
Die spezifische Erkennung von zytoplasmatischer doppelsträn- z.B. kurze dsRNA-Fragmente, die beim Abbau viraler RNA durch
giger RNA (dsRNA) wird hauptsächlich durch die RIG-like Rezep- die RNAse L entstehen, können RIG-1 ebenfalls aktivieren, führen
toren (RLR) RIG-1 und MDA-5 vermittelt, die nach ihrer Aktivie- jedoch zu einer schwächeren Produktion von Typ-1-Interferonen.
rung die Bildung des Mito-Signalosoms, eines makromolekularen • Virale RNA-Spezies, die RIG-1 und MDA-5 aktivieren, zeigen
Effektorkomplexes zur Induktion von Typ-1-Interferonen, initiie- teils überlappende, teils unterschiedliche Merkmale: RIG-1
ren. Demgegenüber wird die Präsenz von zytoplasmatischer dop- wird besser durch kleinere dsRNA-Fragmente (< 1.000 Basen-
pelsträngiger DNA (dsDNA) durch die Rezeptoren DAI (DNA-de- paare) und MDA-5 durch größere dsRNA-Fragmente (> 2.000
pendent activator of interferon-regulatory factors) und AIM2 (ab- Basenpaare) aktiviert. Dies erklärt teilweise ihre unterschiedli-
sent in melanoma 2) detektiert, deren Aktivierung zu inflamma- che Rolle bei der Abwehr verschiedener Viren:
somähnlichen Effektorkomplexen führt. – RIG-1 induziert im Gewebe die Typ1-IFN-Antwort auf ver-
schiedene ssRNA-Viren, z.B. Orthomyxoviren (Influenza A),
Die Erkennung von dsRNA durch RIG-like Rezeptoren Paramyxoviren (Masern, Mumps, Sendai), Vesiculo-Stoma-
Die zur Gruppe der zytosolischen RLR gehörenden, RNA-bindenden titis-Virus oder Hepatitis C.
RIG-1, MDA-5 und LPG-2 sind, im Gegensatz zu den transmembra- – MDA-5 ist für die Typ-1-Antwort auf Picornaviren (Entero-
nären nukleinsäurebindenden TLR (› S. 35), in praktisch allen Ge- viren: Polio, Rhinovirus, Coxsackie, Echo), Kardioviren (En-
webezellen exprimiert. RLR erfüllen vitale Aufgaben bei der frühen zephalomyokarditis Virus, EMCV), Aphtoviren (Foot-and-
Immunreaktion gegen pathogene zytosolische RNA und damit ins- Mouth) und Hepatoviren (Hepatitis A) wichtig.
besondere bei der Abwehr von RNA-Viren. Die Wichtigkeit dieses Andererseits sind RIG-1 und MDA-5 gemeinsam für die Abwehr
Systems wird dadurch illustriert, dass viele Viren für Proteine kodie- verschiedener Viren, wie z.B. Dengue-Virus, West-Nile-Virus und
ren, die RLR oder Komponenten des Mito-Signalosoms hemmen. Reoviren essenziell.
RIG-1 und MDA-5, aber nicht LPG-2, enthalten, ähnlich wie NLRC
(› S. 30), zwei CARD-Domänen, die nach Aktivierung dieser RLR Das Mito-Signalosom
die Rekrutierung des CARD-haltigen Effektorproteins Interferon-β Nach Aktivierung von RIG-1 und MDA-5 bilden diese Oligomere
Promotor Stimuluator-1 (IPS-1, Synonyme: CARDIF, MVAS), und Komplexe und binden über ihre CARD-Domänen an das auf mito-
dadurch die Bildung des Mito-Signalosoms erlauben. LPG-2 erfüllt chondrialen Membranen exprimierte CARD-haltige Adaptorpro-
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 33

tein IPS-1. Dadurch wird eine Signalkaskade über TRAF3 und – Erhöhung der Expression von TLR7 und TLR9, MyD88 und IRF7 in
TRADD eingeleitet, die zur Aktivierung von IRF-(interferon regu- B-Zellen und pDC, wodurch deren Sensitivität für RNA- und DNA-
latory factor)-Transkriptionsfaktoren und schließlich zur Indukti- enthaltende Immunkomplexe gesteigert wird (› S. 37; › Kasten
on der Typ-1-Interferon-Synthese im Zellkern führt. Typ-1-Inter- S. 38);
– Erhöhung der zellulären Expression von DAI und AIM2 (s.u.), wo- 1
ferone sind für die Abwehr von Viren und verschiedenen intrazel- durch sich Zellen für den Angriff durch DNA-haltige Mikroben
lulären Erregern und wahrscheinlich auch für die Abwehr von wappnen können;
Tumoren von vitaler Bedeutung. – Aktivierung von Natürlichen Killerzellen, die Virus-infizierte und
entartete Zellen abtöten (› S. 56);
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN – verbesserte Antigenpräsentation durch Hochregulation der MHC-
Typ-1-Interferone (IFNα und IFNβ) Klasse-I- und -II-Expression (› S. 63) und des Peptidtransporters
TAP sowie Differenzierung und Reifung von dendritischen Zellen;
Typ-1-IFN steuern vitale Mechanismen der Homöostase und Immunab- – Induktion der IL-15-Produktion und dadurch Erhöhung der Prolife-
wehr gegen intrazelluläre Mikroben und krankhaft veränderte Zellen. Zur ration und der zytotoxischen Aktivität von NK-Zellen und MHC-
Familie der Typ-1-Interferone beim Menschen gehören 13 verschiedene Klasse-I-abhängigen CD8+-T-Lymphozyten;
IFNα-Varianten und jeweils ein IFNβ, IFNε, IFNκ und IFNo. Diese aktivie- – Steigerung der humoralen Immunantwort durch polyklonale Akti-
ren einen auf allen kernhaltigen Zellen exprimierten heterodimeren Re- vierung von B-Zellen mit Stimulation der Antikörperproduktion (Ad-
zeptor, IFNAR1/IFNAR2, und induzieren dadurch komplexe Transkripti- juvanteffekt auf die humorale adaptive Immunität!) sowie Förde-
onsprogramme, mit Steuerung von > 100 verschiedenen Genen („Typ-1- rung der Differenzierung von Plasmablasten und Plasmazellen und
IFN-Signatur“). Eine „Typ-1-IFN-Signatur“ findet sich bei Infekten mit Induktion des Immunglobulin-Klassenwechsels in Richtung IgG2;
intrazellulären Pathogenen, Tumoren und typischerweise auch bei Pati- – Migration von pDC und CD8+-T-Lymphozyten zu Geweben mit ho-
enten mit Autoimmunkrankheiten, z.B. SLE. Das kürzlich mit modernen her Typ-1-IFN-Produktion, z.B. via Induktion von Chemokinrezep-
immunologischen Methoden untersuchte Grippevirus von 1918, das welt- toren (z.B. MCP-1);
weit mehr Opfer gefordert hat als die beiden Weltkriege, unterscheidet – verminderte Apoptose von antigenspezifischen CD8+/CD4+-Ge-
sich von herkömmlichen Viren, indem es praktisch keine Typ-1-IFN-Ant- dächtnis-T-Lymphozyten und von antigenspezifischen B-Lympho-
wort auslöst, was die hohe Virulenz erklärt. Ähnlich verhält es sich mit zyten u.a.
einer deutlich verminderten virusinduzierten IFNβ-Sekretion in respiratori-
schen Epithelien bei Patienten mit Asthma, was die typischerweise durch
Rhinoviren ausgelösten Asthma-Exazerbationen erklären könnte. Ande- Die Erkennung von dsDNA durch DAI und AIM2
rerseits sind verschiedene Polymorphismen in IFNAR1 mit Anfälligkeit oder Die Präsenz von dsDNA im Zytosol, gleich welchen Ursprungs, ist
Schutz gegen Hepatitis B, Trypanosomen, Malaria u.a. intrazelluläre Mik- per se ein Alarmsignal und führt deshalb obligat zur Aktivierung
roben sowie mit Autoimmunität assoziiert. Schließlich wird rekombinantes von Abwehrprogrammen. Zytosolische DNA wird normalerweise
IFNβ therapeutisch bei Multipler Sklerose und rekombinantes IFNα zur umgehend durch verschiedene DNAsen verdaut und Patienten
Behandlung chronischer Virusinfektionen, z.B. Hepatitis C, oder von mali-
mit Defekten in solchen DNAsen, z.B. TREX-1, entwickeln je
gnen Tumoren eingesetzt, und nicht selten treten während einer solchen
Behandlung antinukleäre Antikörper und SLE-artige Symptome auf. nach Schweregrad der Enzymstörung entzündliche, durch Typ-1-
Effekte von Typ1-IFN auf Immunantwort und Homöostase: Interferon vermittelte Organerkrankungen, z.B. einen SLE oder
• Homöostase: Typ-1-Interferone verbessern einerseits das Überleben von das Aicardi-Goutieres-Syndrom. Beim Menschen wurden bisher
gesunden, nicht gestressten Zellen und induzieren andererseits die Apop- zwei dsDNA-erkennende zytosolische PRR identifiziert, DAI
tose in krankhaft veränderten Zellen. Z.B. fördert IFNβ, das von Fibro­ (DNA-dependent Activator of IRF) und AIM2 (Absent In Me-
blasten konstitutiv abgegeben wird, durch Hochregulation des antiapop- lanoma-2), die beide durch Typ-1-IFN induzierbar sind.
totischen Faktors BCL-XL die Langlebigkeit von antigenspezifischen
DAI (Synonyme: DLM-1, ZBP1):  DAI ist ein in allen lymphati-
B-Lymphozyten sowie von CD4+- und CD8+-Gedächtnis-T-Lymphozyten
(› S. 62), was für deren Überleben im Ruhezustand, d.h. in Abwesenheit schen Geweben, insbesondere Lymphknoten, Tonsillen und Milz
spezifischer Antigenstimuli, essenziell ist. BCL-XL+-T-Zellen finden sich z.B. exprimierter zytosolischer DNA-Sensor, der offenbar gleicherma-
in Gelenken bei rheumatoider Arthritis, wobei IFNβ hier durch Fibroblas- ßen durch mikrobielle wie auch humane dsDNA aktiviert wird.
ten und ähnliche Zellen des RA-Pannusgewebes bereitgestellt wird. Nach Bindung an DNA formieren sich DAI-DAI-Dimere, die eine
• Intrazelluläre Mechanismen zur Hemmung der Pathogenrepli- Signalkaskade mit Aktivierung des Transkriptionsfaktors IRF3
kation: Typ-1-IFN induzieren eine Reihe von Enzymen, die die Repli- auslösen, was schließlich zur Synthese von Typ-1-IFN führt. Au-
kation intrazellulärer Mikroben und/oder infizierter Zellen unterbinden:
ßerdem kann DAI nach Bindung an B-DNA auch zur Aktivierung
– PKR (RNA-aktivierte Proteinkinase R) hemmt die virale Proteinsyn-
these durch Phosphorylierung von dsRNA-Substraten, z.B. des Elon- von NF-κB und somit Induktion proinflam­matorischer Zytokine
gations-Initiationsfaktor eiF2α. führen, was wahrscheinlich beim Adjuvanseffekt von Plasmid-
– 2‘-5‘ Oligoadenylat-Synthase (OAS) bindet an dsRNA und generiert DNA in DNA-Impfstoffen eine Rolle spielt.
kurze 2‘-5‘ Oligoadenylate, die Ribonuklease L (RNAse L) aktivie- AIM-2 (absent in Melanoma-2):  AIM-2 (Gen: Aim2) ist ein in
ren. In der Folge verdaut aktivierte RNAse L virale wie auch eigene vielen Tumorzellen (aber eben nicht Melanomzellen) sowie Ma-
RNA, wodurch Virus und infizierte Wirtszelle absterben. krophagen und dendritischen Zellen exprimierter PRR, der zyto-
– Mx (Myxovirus resistence gene, a GTPase) sequestriert virale Ribo-
plasmatische DNA, egal ob viralen, bakteriellen oder humanen
nukleoproteine in spezifischen subzellulären Kompartimenten und
hemmt dadurch die Virusreplikation. Ursprungs, über eine spezielle HIN200-Domäne erkennt. Im Ge-
• Aktivierung spezifischer Immunmechanismen: Typ-1-Interfero- gensatz zu DAI führt die Aktivierung von AIM-2 nicht zur Typ-
ne sind sowohl für die frühe natürliche wie auch die später einsetzen- 1-IFN-Synthese. Nach Aktivierung respektive Bindung an dsD-
de adaptive Immunantwort auf verschiedene intrazelluläre Erreger es- NA rekrutiert Aim-2 über eine C-terminale PYD-Domäne den
senziell. Sie regulieren beispielsweise die folgenden Mechanismen der Adaptor ASC (› S. 30) und initiiert dadurch die Formation ei-
Zellmigration, Aktivierung und Differenzierung: nes Caspase-1-haltigen AIM-2-Inflammasoms, das die Spaltung
34 1  Einführung in das Immunsystem

und Aktivierung der proinflammatorischen Zytokine IL-1β und Plasmodien. MARCO ist nur auf wenigen Makrophagentypen
IL-18 katalysiert. Bei anhaltender Aktivierung von Aim-2 wird konstitutiv exprimiert, dafür wird die Expression von MARCO
in nicht neoplastisch veränderten Zellen die Pyroptose, eine auf allen Makrophagen nach deren Aktivierung durch PAMP-
rasch ablaufende Form der Apoptose induziert. Tierstudien an und MAMP-spezifische Toll-like Rezeptoren deutlich hochregu-
1 Aim-2-defekten Mäusen weisen auf eine vitale Rolle dieses zyto- liert. MARCO bindet auch an den Cord-Faktor (Trehalose
solischen PRR für die natürliche Immunabwehr gegen DNA-Vi- 6,6’-Dimycolat, TDM), ein mykobakterielles Zellwandlipid, das
ren, insbesondere Zytomegalievirus, wie auch intrazelluläre stark stimulierend auf Makrophagen wirkt. Nach Bindung an
Bakterien, z.B. Francisella tularensis und Listeria monocytoge- TDM assoziiert MARCO mit CD14 und dem Toll-like Rezeptor
nes, hin. Typ-1-IFN induzieren sowohl die Expression von Aim- TLR2, der in Makrophagen eine proinflammatorische Signalkas-
2 wie auch die Expression von p202 (Gen: if202), dem wichtigs- kade auslöst. Andere SR dieser Klasse vermitteln die nicht-opso-
ten bekannten Aim-2-Antagonisten. Interessanterweise wurde nische Phagozytose von Hefezellen durch Endothelzellen, über
in verschiedenen autoimmunen Maus-Stämmen eine inverse Bindung an Zymosan (SRCL-1), oder die Bindung von E. coli
Korrelation der Aim2- und if202-Genexpression beobachtet. und S. aureus an Epithelien (SCARA5).
Scavenger-Rezeptoren der Klasse B (SR-B):  Der wichtigste SR-
B ist CD36, der nicht nur auf Makrophagen, sondern auch auf
Transmembranäre PRR
Plättchen und Adipozyten exprimiert ist. CD36 erkennt sowohl al-
PRR, die eine transmembranäre Domäne enthalten, spielen bei der terierte körpereigene wie auch mikrobielle molekulare Muster:
Aktivierung der zellulären natürlichen Immunität und der Gewebe- • polyanionische Liganden, z.B. die Lipoteichonsäure (LTA) von S.
homöostase eine Schlüsselrolle. Zu dieser Gruppe gehören die Sca- aureus oder das Macrophage Activating Lipopeptide-2 (MALP-2)
venger-Rezeptoren, die Toll-like Rezeptoren (TLR) und die C- von Mycoplasma. CD36 assoziiert nach seiner Bindung an
Typ Lektin-Rezeptoren. Ein Merkmal dieser PRR ist ihre Koopera- MALP-2 oder LTA mit den beiden Toll-like Rezeptoren TLR2
tionsbereitschaft untereinander, z.B. TLR mit Scavenger-Rezepto- und TLR6 zu einem CD36/TLR2/TLR6-Heterotrimer (› S. 35),
ren oder C-Typ Lektin-Rezeptoren, wodurch ein bedeutend der in Makrophagen proinflammatorische Signalkaskaden aus-
größeres Spektrum an DAMP und MAMP abgedeckt werden kann. löst. CD36 bindet auch an gramnegative Bakterien wie Klebsiella
Nach ihrer Aktivierung werden in den betroffenen Zellen auf Gen- pneumoniae, E. coli oder Salmonella typhimurium und mögli-
Ebene komplexe Abwehr- und/oder Wundheilungsprogramme ge- cherweise auch an Cryptococcus neoformans und andere Pilze.
startet, was je nach PRR zur Internalisierung des Rezeptor-Ligand- • alterierte körpereigene molekulare Strukturen (DAMP) wie z.B.
Komplexes (speziell bei Scavenger-Rezeptoren), zur Synthese im- β-Amyloid, oxidierte Phospholipide oder oxidiertes LDL (low-
munregulatorischer Mediatoren (Zytokine, Eicosanoide, antimik- density Lipoprotein). Nach Bindung an oxidiertes LDL oder
robielle Peptide u.a.), Exozytose von zytoplasmatischer Granula mit β-Amyloid assoziiert CD36 mit den beiden Toll-like Rezepto-
Freisetzung von Effektormolekülen oder zur Steigerung der Phago- ren TLR4 und TLR6 zu einem CD36/TLR4/TLR6-Heterotrimer,
zytose mit Aktivierung des NADPH-Oxidase-Systems u.a. führt. der in Makrophagen die Produktion und Sekretion von proin-
flammatorischen Chemokinen, reaktivem Sauerstoff (ROS) und
Scavenger-Rezeptoren Zytokinen induziert.
Scavenger-Rezeptoren (SR) sind insbesondere auf Makrophagen Für den auf Monozyten und Makrophagen exprimierten Scaven-
und Monozyten, aber auch auf dendritischen Zellen, Endothelzel- ger-Rezeptor CD163 wurde ebenfalls eine duale Funktion bei der
len sowie, je nach SR-Typ, auf wenigen anderen Zelltypen expri- Gewebehomöostase und der Infektabwehr nachgewiesen. CD163
mierte transmembranäre PRR. SR, wie z.B. SR-A, MARCO und vermittelt die Bindung und Internalisierung von Hämoglobin-
CD36, erkennen molekulare Muster auf apoptotischen Zellen, Mi- Haptoglobin-Komplexen, wodurch die toxische Wirkung von frei-
kroben oder alterierten körpereigenen Proteinen und Lipiden. Sie em Hämoglobin nach Blutungen gehemmt wird. Andererseits bin-
fördern die natürliche Immunabwehr und die Homöostase, indem det dieser PRR auch an bakterielle Zellwandkomponenten. Ein
sie in Makrophagen die Phagozytose von apoptotischen Zellen weiterer Vertreter der SR-B-Klasse, SR-BI (CLA-1), fördert in den-
oder Mikroben unabhängig von Komplement unterstützen (nicht- dritischen Zellen die Endozytose von Viruspartikeln und unter-
opsonische Phagozytose). Aufgrund ihres strukturellen Domä- stützt somit die antivirale Immunität.
nenaufbaus werden SR derzeit in acht Klassen (A–H) eingeteilt.
Die Funktionsweise und Bedeutung dieser Rezeptoren für das na- KLINIK
türliche Immunsystem werden im Folgenden anhand der beiden Klinische Bedeutung der Scavenger-Rezeptoren
Scavenger-Rezeptorklassen A (SR-A) und B (SR-B) dargestellt. SR-A, MARCO und bakterielle Infekte: Aufgrund von Studien mit
Scavenger-Rezeptoren der Klasse A (SR-A):  Zu diesen gehö- SR-A-defizienten Mäusen wird eine wichtige Rolle der SR-A bei der natür-
ren SR-AI und SR-AII, die auf Makrophagen und dendritischen lichen Immunabwehr von verschiedenen Bakterien, z.B. S. pneumoniae, N.
Zellen exprimiert sind, sowie der auf Makrophagen exprimierte meningitidis, L. monocytogenes oder S. aureus, sowie bei Infekten durch
SR-A MARCO. SR-A erkennen anionische Gruppen auf bakteri- Plasmodien angenommen. Die Expression von MARCO auf Makrophagen
wird durch das körpereigene Zytokin Interferon γ (IFNγ) stark supprimiert.
ellen und parasitären Proteinen und Lipiden, z.B. auf Lipid A
IFNγ ist ein Schlüsselzytokin der natürlichen und adaptiven Immunabwehr
gramnegativer Bakterien oder Lipoteichonsäure grampositiver von viralen Infekten. Dieser Mechanismus könnte die bekannte und ge-
Bakterien. Sie fazilitieren somit die Phagozytose von Bakterien fürchtete Assoziation zwischen sekundären Pneumokokken-Pneumonien
und Parasiten, z.B. Neisseria meningitidis, Staphylococcus aure- und respiratorischen Infekten mit Influenza-Viren erklären.
us, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae oder von
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 35

SR-B/CD36, Atherosklerose und M. Alzheimer: CD36 induziert kooperieren typischerweise sowohl untereinander wie auch mit
die Phagozytose von oxidiertem LDL und anderen alterierten Lipiden anderen PRR, z.B. Scavenger-Rezeptoren oder C-Typ Lektin-Re-
und Proteinen in Makrophagen und ist wesentlich an der Bildung von zeptoren, und diese Heterokomplexe vermitteln die Erkennung
Schaumzell-Makrophagen in atherosklerotischen Plaques beteiligt. Es einer Vielzahl von mikrobiellen und endogenen Zellwand- und
wird außerdem angenommen, dass CD36 an der Immunpathogenese 1
des Morbus Alzheimer und anderer neurodegenerativer Erkrankungen
Matrixbestandteilen, d.h. von Proteinen, Lipiden und Kohlenhy-
wesentlich beteiligt ist. Mikroglia im Gehirn exprimieren CD36 und wer- draten (›  Tab. 1.3). Die Bildung von Heterokomplexen liefert
den nach Bindung von β-Amyloid an CD36 über den CD36/TLR4/TLR6- eine mechanistische Erklärung für die unterschiedlichen zellulä-
Heterotrimer zur Sekretion proinflammatorischer Zytokine angeregt. ren Effekte nach Aktivierung eines TLR über verschiedene MAMP
und DAMP. So wird durch die Aktivierung von TLR2 und TLR4
durch MAMP, jedoch nicht DAMP, nebst Entzündungs- und
Toll-like Rezeptoren Wundheilungsprozessen zusätzlich die spezifische adaptive Im-
TLR sind eine Familie prototypischer, transmembranärer PRR, munantwort angekurbelt. Die Bildung von Heterokomplexen er-
die es dem zellulären natürlichen Immunsystem ermöglichen, klärt auch, wie z.B. TLR2 durch mehr als 20 unterschiedliche, so-
diverse MAMP und DAMP des Extra- und Intrazellulärraums di- wohl endogene wie auch mikrobielle Liganden aktiviert werden
rekt zu erkennen und über Initialisierung intrazellulärer Signal- kann. Das Mustererkennungsspektrum der TLR wird zusätzlich
kaskaden rasch eine adäquate Abwehr- und Wundheilungsreak- dadurch erweitert, dass unterschiedliche Bereiche ihrer LRR-Do-
tion aufzubauen. Im Gegensatz zu Scavenger-Rezeptoren und C- mänen unterschiedliche molekulare Muster binden können.
Typ Lektin-Rezeptoren (› S. 40) sind TLR nicht an der Interna-
lisierung von MAMP- und DAMP-haltigen Pathogenen und Intrazelluläre TLR (TLR3, TLR7-9)
Partikeln beteiligt. Das menschliche Immunsystem verfügt über Diese TLR bilden typischerweise homodimere Komplexe (z.B.
10 verschiedene TLR, die neben ihrer transmembranären Domä- TLR3-TLR3), die in Endosomen durch nukleinsäurehaltige
ne auch über eine LRR-Domäne zur Ligand-Bindung (› S. 30) MAMP und DAMP aktiviert werden (›  Abb. 1.12). Die da-
und eine TIR-Domäne zur intrazellulären Signalüberleitung ver- durch ausgelösten Signalkaskaden induzieren insbesondere die
fügen. TLR finden sich nicht nur auf hämatopoietischen Zellen Synthese von Typ-1-Interferonen, die einerseits direkte und in-
des Immunsystems, sondern auch auf Epithelien, Endothelien, direkte antimikrobielle Wirkung haben, andererseits aber auch
Stroma- und Parenchymzellen. Je nach Art des TLR, des TLR- die Apoptose infizierter Zellen auslösen können. Intrazelluläre
aktivierenden Liganden und je nach zellspezifischer Expression TLR spielen, gemeinsam mit NLR und den weiter oben bespro-
von Komponenten der intrazelllären Signalkaskade (z.B. von Ad- chenen RLR, DAI und AIM2, eine Schlüsselrolle bei der Generie-
aptorproteinen) werden durch TLR unterschiedliche genetische rung einer effektiven Immunantwort gegen Viren und intrazel-
Programme in Gang gesetzt. Dank dieser Eigenschaften sind TLR luläre Bakterien sowie bei der Eliminierung krankhaft veränder-
für die rasche qualitative Erfassung des Fremd- und Gefahren- ter Zellen. Andererseits können diese TLR auch zur Entstehung
kontextes auf Oberflächen und im Gewebe sowie für die Indukti- von Autoimmunkrankheiten beitragen.
on einer daran angepassten Immunreaktion von besonderer Be-
deutung. Die TLR-vermittelte Aktivierung führt z.B. in Makro- IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN
phagen zur Regulation von > 100 Effektomolekülen und -mecha- Translokation und Lizensierung der TLR
nismen. Nachfolgend sind einige der durch TLR-Aktivierung Damit TLR effektiv aktiviert werden können, müssen sie direkt mit aktivie-
hochregulierten Immunabwehrmechanismen aufgelistet: renden Liganden auf der Zelloberfläche oder in endosomalen Komparti-
• Synthese von antimikrobiellen Faktoren (z.B. Defensine, Lipo- menten in Kontakt kommen. TLR verlassen das endoplasmatische Retiku-
calin, induzierbare NO Synthase, u.a.), lum (ER), d.h. den Ort ihrer Entstehung, mit Hilfe spezifischer Transport-
proteine, z.B. UNC93B (für intrazelluläre TLR) und PRAT4A (für TLR2,
• Aktivierung der Phagozytose und des NADPH-Oxidase-Sys- TLR4 und TLR9). Intrazelluläre TLR gelangen via UNC93B zunächst in
tems in Makrophagen, zytosolische Vesikel, die schließlich mit jenen sauren endolysosomalen
• verlängertes Überleben von neutrophilen Granulozyten, Kompartimenten fusionieren, die TLR-aktivierende nukleinsäurehaltige
• Synthese und Sekretion von Interleukinen, Interferonen, Che- Liganden enthalten. Diese Fusion geschieht über einen hochgradig regu-
mokinen, Wachstumsfaktoren und Proteasen, lierten Prozess, „Autophagie“, der durch bestimmte proinflammatorische
• Hochregulation ko-stimulatorischer Rezeptoren auf antigen- Stimuli, z.B. Interferonγ, angeheizt wird und bei vielen zellulären Immun-
präsentierenden Zellen (DC u.a.), mechanismen, z.B. der Präsentation von Peptidantigenen aus M. tuber-
culosis über MHC Klasse II sowie der Zellhomöostase, eine wichtige Rolle
• Faktoren der Wundheilung (z.B. Secretory Leukocyte Peptidase spielt. TLR7 und TLR9, und wahrscheinlich auch TLR3 und TLR8, werden
Inhibitor, SLPI) u.a. erst nach Erreichen der sauren endosomalen Kompartimente voll funkti-
Die 10 humanen TLR erfüllen ihre Mustererkennungsaufgaben ent- onstüchtig, d.h. nach ihrer Spaltung durch pH-abhängige endosomale
weder hauptsächlich auf der Zelloberfläche (TLR1, TLR2, TLR4, Proteasen, insbesondere Cathepsine. Die bei verschiedenen Autoim-
TLR5, TLR6, TLR10) oder in intrazellulären Endolysosomen (TLR3, munkrankheiten oft eingesetzten Medikamente Chloroquin und Hydroxy-
TLR7, TLR8, TLR9). Über TLR10 ist derzeit noch wenig bekannt. chloroquin hemmen die Azidifizierung von Endolysosomen und behindern
dadurch die Aktivierung von TLR3, TLR7 und TLR9 durch Nukleinsäuren.
Zelloberflächen-TLR (TLR1, TLR2, TLR4-6)
Zelloberflächen-TLR detektieren DAMP und MAMP im Extrazel- Eigenschaften spezifischer Zelloberflächen-TLR
lulärraum und spielen so u.a. eine vitale Rolle bei der Abwehr von TLR2: TLR2 bildet auf der Zelloberfläche u.a. Heterokomplexe mit
Bakterien, Pilzen, Viren und Parasiten (› Abb. 1.11). Diese TLR TLR1 und TLR6 und kooperiert auch mit anderen PRR-Klassen, z.B.
36 1  Einführung in das Immunsystem

Tab. 1.3  Humane TLR.


TLR Strukturelle Besonderheit Komplexbildung Liganden (Bsp.) des TLR-Komplexes
a) Zelloberflächen TLR
1 TLR1 eine hydrophobe Tasche TLR1-TLR2 triazylierte Lipopeptide und -proteine
TLR2 zwei hydrophobe Taschen TLR1-TLR2 triazylierte Lipopeptide und -proteine
TLR2-TLR6 diazylierte Lipopeptide und -proteine
TLR2-TLR6-CD36 MALP-2 Lipopeptid aus Mycoplasma
TLR2-MBL ?
TLR2-Integrin β2 ?
TLR4 eine hydrophobe Tasche TLR4-MD2 Lipopolysaccharid (LPS, Endotoxin)
TLR4-TLR6-CD36 oxidiertes LDL
TLR5 Flagelin
TLR6 keine hydrophobe Tasche TLR2-TRL6 diazylierte Lipopeptide und -proteine
b) Intrazelluläre TLR
TLR3 TLR3-Homodimer dsRNA, Poly(I:C)
TLR7 TLR7-Homodimer ssRNA
TLR8 TLR8-Homodimer ssRNA
TLR9 TLR9-Homodimer dsDNA (CpG DNA)
TLR10 ? TLR2-TLR10 ? Lipopeptide

den C-Typ Lektin-Rezeptoren Dectin-1 (› S. 40) und MBL (› S. • aus nekrotischen Zellen freigesetzte DAMP, z.B.HSP22,
27), den Scavenger-Rezeptoren CD36 und MD2 sowie Integrin β3 HMGB1 (wie TLR2),
und Vitronectin. TLR2 trägt so zur Aktivierung des natürlichen Im- • durch oxidativen Stress veränderte Moleküle, z.B. oxidiertes
munsystems durch verschiedene exogene (fremde) und endogene low-density Lipoprotein (oxLDL) und oxidierte Phospholipide,
(körpereigene) lipid-, glykan- oder proteinhaltige MAMP und DAMP • β-Amyloid, Serumamyloid A,
bei: • antimikrobielle Peptide, z.B. β2-Defensin 2.
• Lipopeptide aus Bakterien und Mykoplasmen, Am besten charakterisiert ist die Rolle von TLR4 bei der Erken-
• Lipoarabinomannan aus Mykobakterien, nung von Lipopolysaccharid (LPS, Synonym: Endotoxin) aus
• Peptidoglykane und Lipoteichonsäure aus grampositiven Bak- gramnegativen Bakterien, die in Kooperation mit dem lipidbin-
terien, denden Rezeptor MD2 (Myeloid Differentiation-2) erfolgt. Die Ak-
• virale Hämagglutinine (z.B. von Masernvirus), tivierung des TLR4-MD2-Komplexes wird durch das LPS-binden-
• Muzine aus Parasiten, de Protein (LBP) wesentlich unterstützt. LBP ist ein Typ-1-Akute-
• Zellwandglykane aus Pilzen (über Kooperation mit Dectin-1) u.a., Phase-Protein (› Tab. 1.1), das LPS im Extrazellulärraum/Plas-
• Abbauprodukte der extrazellulären Matrix, z.B. Versican und ma aufspürt und an den TLR4-MD2-Komplex weitergibt. Die
Hyaluronsäurefragmente, Annäherung des LBP/LPS-Komplexes an den TLR4-MD2-Kom-
• aus nekrotischen Zellen freigesetzte DAMPS, z.B. HMGB1 und plex wird auf Monozyten durch den CD14-Rezeptor vermittelt.
Hitzeschockproteine (HSP60, HSP70, gp96). TLR5: Dieser TLR erkennt bakterielles Flagellin, ein für die Virulenz
Die TLR2-induzierte Immunantwort ist abhängig vom Zelltyp, von begeißelten Baktieren essenzielles Protein, und spielt eine beson-
der Art des aktivierenden Liganden und des TLR2-Kooperati- dere Rolle bei der Immunabwehr von invasive Bakterien im Darm. So
onspartners. So führt z.B. die TLR2-vermittelte Aktivierung ist TLR5 hochgradig auf CD11c+CD11b+-dendritischen Zellen der in-
von Makrophagen durch bakterielle Lipopeptide zur Produkti- testinalen Lamina propria exprimiert, die in mukosaassoziierten lym-
on von proinflammatorischen Zytokinen (z.B. TNFα, IL-1β phoiden Geweben (MALT) einerseits die Entwicklung von IgA-pro-
und IL-12) und antimikrobiellen Peptiden, während die TLR2- duzierenden Plasmazellen und andererseits die Differenzierung von
abhängige Aktivierung von Monozyten durch virale Hüllprote- naiven T-Zellen zu „antibakteriellen“ Th17- und Th1-Zellen fördern.
ine die Synthese von antiviralen Typ-1-Interferonen induziert.
TLR4: Ähnlich wie TLR2 wird TLR4 mit Hilfe seiner Kooperati- KLINIK
onspartner durch diverse exogene und endogene MAMP und Zelloberflächen-TLR und Pathogenese
DAMP aktiviert: Eine übermäßige und/oder chronische TLR-vermittelte Aktivierung des
• LPS aus gramnegativen Bakterien, natürlichen Immunsystems kann für den Organismus fatale Folgen haben.
• virale Proteine, z.B. aus respiratory syncytial Virus (RSV), • TLR2: TLR2 spielt wahrscheinlich durch Aufrechterhaltung eines für
• Pneumolysin aus S. pneumoniae, das Tumorwachstum förderlichen entzündlichen Milieus eine wichtige
• Phytotoxine, z.B. Paclitaxel (Medikament bei Brustkrebs!), pathogenetische Rolle bei bestimmten Tumoren. TLR2, als Teil eines
TLR2-TLR6-CD14-Heterokomplexes, wird durch Versican, ein von be-
• Abbauprodukte der extrazellulären Matrix, z.B. Biglykan, Fib- stimmten Tumoren reichlich produziertes Proteoglykan, aktiviert.
ronectin EDA (Extradomäne A), Hyaluronsäure, Tenascin-c,
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 37

Bakterielle Membrankomponenten Flagellin Lipopolysaccharid


oder DAMPs (z.B. Oxidiertes LDL) (Bakterien) (LPS)

TLR2 TLR1 TLR5 – TLR5 TLR4 – TLR4


TLR4 TLR6 1

Korezeptor CD14 MD2

TIRAP MyD88 TIRAP

MyD88 MyD88

TRAM
NFκB

TRIF
IRF3

– –
Abb. 1.11  Zelloberflächen-TLR.

• TLR4:Neben seiner physiologischen Rolle bei der Immunabwehr von TLR3 macht das Immunsystem somit auf die Präsenz von sich er-
Bakterien, Viren und Parasiten (z.B. Toxoplasmen) kann TLR4 auch zu folgreich im Organismus vermehrenden intrazellulären Mikroben
schweren infektgetriggerten, immunpathologischen Organschäden aufmerksam. Dieser TLR ist hochgradig in CD8α+CD4–CD11c+-
führen. Ein klassisches Beispiel ist der gramnegative septische (Endo- dendritischen Zellen exprimiert, die sehr aktiv apoptotische Zellen
toxin-)Schock, bei dem die Aktivierung des TLR4-MD2-Komplexes auf phagozytieren und auf die Präsenz von dsRNA-haltigen MAMP
Makrophagen durch LPS (Endotoxin) eine zentrale Rolle spielt. TLR4
spielt auch eine wichtige pathogenetische Rolle bei der Entstehung
und DAMP überprüfen. Die TLR3-vermittelte Aktivierung dieser
von akuten Lungenschäden bei Vogelgrippe (H5N1-Virus). Die Aktivie- CD8α+CD4–CD11c+-DC kurbelt ihre antigen­präsentierenden und
rung von TLR4 erfolgt hier über oxidierte Phospholipide, die im Rah- ko-stimulatorischen Funktionen stark an und damit ihre Fähig-
men der Luftwegsinfektion mit H5N1 entstehen (ähnlicher Mechanis- keit, in Lymphknoten Antigen-spezifische zytotoxische T-Zellen
mus auch bei H1N1-Infektion wahrscheinlich, › Kap 18.24). Außer- zu lizensieren. Außer auf myeloischen DC ist TLR3 auch auf Mak-
dem ist TLR4 wahrscheinlich auch wesentlich an der Entstehung al- rophagen, Mikroglia im ZNS sowie auf Fibroblasten und Epitheli-
tersabhängiger entzündlicher Erkrankungen wie M. Alzheimer und en, nicht aber auf plasmazytoiden DC exprimiert.
Atherosklerose beteiligt. In Kooperation mit TLR6 und CD36 induziert
TLR4 dabei die Aktivierung von Mikroglia und Makrophagen durch
TLR7 und TLR8: Diese TLR weisen in Bezug auf Struktur und
β-Amyloid respektive durch oxidiertes LDL. Bei rheumatoider Arthritis Funktion starke Ähnlichkeiten auf. Beide TLR bilden Homodime-
finden sich in entzündeten Gelenken diverse Abbauprodukte der ext- re (TLR7-TLR7, TLR8-TLR8), die in endosomalen Kompartimen-
razellulären Matrix, z.B. Fibronectin EDA, Tenascin-C oder gp96, die ten durch Einzelstrang-(single strand, ss)-RNA aktiviert werden,
potenziell TLR2 und TLR4 aktivieren können. z.B. durch die folgenden mikrobiellen und synthetischen ssRNA:
• ssRNA-Viren (z.B. Influenza, HIV),
Spezifische Eigenschaften intrazellulärer TLR • Guanosin-Analoga (Loxoribine),
Diesen TLR ist ihre Fähigkeit zur Erkennung von endosomalen nuk- • Pyrimidin-Analoga (Bropirimin),
leinsäurehaltigen MAMP und DAMP gemeinsam. Ihre Aktivierung • imidazoquinolinartige Liganden, z.B. Imiquimod (R-837) und
führt zu unterschiedlichen, teils überlappenden Signalkaskaden, die Resiquimod (R-848),
insbesondere die Synthese von Typ-1- Interferonen, aber auch die • [poly(U)] RNA (TLR7).
Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie z.B. IL-6 induzieren. TLR7 und TLR8 werden besonders effektiv durch Uridin oder
TLR3: TLR3 bildet in Endosomen TLR3-TLR3-Homodimere, guanosin-/adenosin-reiche ssRNA-Moleküle aktiviert. Guano-
die durch doppelsträngige (ds)RNA aktiviert werden. TLR3-akti- sin- und uridinreiche Liganden führen via TLR7 zur Sekretion
vierende dsRNA können viralen, bakteriellen oder endogenen Ur- von Typ-1-Interferonen, während adenosin- und guanosinrei-
sprungs sein: che Liganden eher proinflammatorische Zytokine (TNFα und
• dsRNA Viren (Reoviren, z.B. Rotavirus), IL-12) induzieren. Beide TLR finden sich in Monozyten und Ma-
• dsRNA, die bei der Replikation von ssRNA-Viren (z.B. RSV, krophagen. TLR7 ist außerdem, wie auch TLR9, in Plasmazyto­
EMCV, West Nile Virus), DNA-Viren (z.B. Herpesviren) oder iden DC (pDC) exprimiert, und die Zytokinsekretion von pDC
intrazellulären Bakterien durch Paarung von zwei vollständig nach Stimulierung durch RNA-Viren (z.B. IFNα, TNFα, IL-6) ist
komplementären RNA Molekülen entsteht, komplett abhängig von TLR7. Dagegen wird TLR8 in Mastzellen
• körpereigene, posttranslationell chemisch alterierte RNA aus exprimiert.
nekrotischen Zellen,
• small interfering RNAs (siRNA mit Haarnadel-Konformation),
• synthetisch hergestellte dsRNA vom Typ [poly(I:C)].
38 1  Einführung in das Immunsystem

Pilze, Parasiten Apoptotische Zellen


Viren (RNA, DNA)

Bakterien
SpecialChar_Roman_8pt
1 SpecialCar_Roman_6pt

SpecialChar_Bold_8pt
SpecialChar_Bold_6pt

dsRNA ssRNA ssRNA dsDNA

TLR3 TLR7 TLR8 TLR9

TRIF MyD88 MyD88 MyD88


IRF3,
NFκB NFκB, IRF5, IRF7

und
Abb. 1.12  Intrazelluläre TLR.

IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN rasch durch DNA-verdauende DNAsen abgebaut wird. Besonders


Plasmazytoide dendritische Zellen und Nukleinsäuren effektiv wird TLR9 aktiviert durch:
Plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) exprimieren, ähnlich wie konven- • hypomethylierte dsDNA, in Form von Nukleotid-Hexameren
tionelle DC, hochgradig das antigenpräsentierende MHC-Klasse-II-Molekül mit einem zentralen CpG-Motiv sowie einem
HLA-DR, jedoch nicht die beiden typischerweise auf myeloischen Zellen • 5’-Purin- und 3’-Pyrimidinende.
exprimierten Proteine CD11c (ein Integrin) und CD33 (ein sialinsäurebin- Diese dsDNA-Motive sind typisch für bakterielle und virale
dendes Lektin). Über ihren auf der Zelloberfläche hochgradig exprimierten
DNA (z.B. Herpesviren), während die DNA von Vertebraten
Fc-Rezeptor IIa (FcRIIa) binden und internalisieren pDC Immunkomplexe,
die so in endosomale Kompartimente gelangen, wo sie auf die in pDC methyliert ist. Der TLR9-Homodimer ist intrazellulär in DC, NK
ebenfalls hochgradig exprimierten nukleinsäurespezifischen TLR7 und und B-Zellen sowie v.a. in pDC exprimiert. Daneben wurde ge-
TLR9 treffen. Demgegenüber ist der in konventionellen DC und Makropha- zeigt, dass TLR9 mit TLR7 in Endosomen einen heterodimeren
gen exprimierte TLR3 in pDC nicht vorhanden. Nach TLR-vermittelter Akti- Komplex bilden kann, wobei TLR9 die Signaltransduktion über
vierung durch Nukleinsäuren sezernieren pDC hohe, endokrinwirksame TLR7 hemmt (Gleiches gilt möglicherweise für TLR8). Sowohl
Mengen an Typ-1-Interferonen, insbesondere IFNα. Damit nehmen sie eine TLR7 wie auch TLR9 sind konstitutiv stark exprimiert in pDC
Sonderstellung bei der IFNα-vermittelten Immunantwort ein. Bei viralen
und beide werden in B-Zellen durch das von pDC in hohen
Infektionen wandern pDC rasch an den Ort der Infektion und heizen dort
die Abwehr gegenüber viralen und auch anderen intrazellulären Erregern Mengen sezernierte IFNα hochreguliert. In intestinalen Epithel-
an. Über ihre Sekretion von IFNα und IL-6 induzieren pDC die B-Zell-Diffe- zellen wird TLR9 auf der dem Darmlumen zugeneigten Zel-
renizierung zu antikörpersezernierenden Plasmazellen. Es deutet vieles loberfläche exprimiert, wo TLR9 eine Rolle bei der Erhaltung
darauf hin, dass die Aktivierung von pDC durch Nukleinsäuren eine zent- der immunologischen Toleranz gegenüber symbiotischer Darm-
rale pathogenetische Rolle bei Autoimmunkrankheiten spielt, die u.a. flora spielt.
durch Autoantikörper gegen Nukleinsäuren respektive Nukleoproteine
charakterisiert sind, z.B. dem SLE oder Sjögren-Syndrom:
• Die Konzentration von IFNα und die durch IFNα hochregulierten Gene
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN
(„IFNα-Signatur“) korrelieren deutlich mit der Krankheitsaktivität bei SLE. Intrazelluläre TLR und Pathogenese
• pDC akkumulieren in entzündlichen Nieren- und Hautläsonen bei SLE, Neben ihrer vitalen Rolle bei der Abwehr von Viren und anderen intrazel-
wie auch in entzündlichen Speicheldrüsenläsionen bei Sjögren-Syn- lulären Erregern können intrazelluläre TLR sehr wahrscheinlich zu einer
drom. Reihe von chronischen Entzündungskrankheiten beitragen.
• Nukleinsäurehaltige Immunkomplexe von SLE-Patienten sind in vitro • TLR3 scheint eine nicht-redundante Rolle bei der Immunabwehr be-
starke Stimuli für die pDC-Sekretion von IFNα, dieser Effekt kann stimmter Viren im Zentralnervensystem zu spielen. Genetische Defekte
nachgeahmt werden durch Stimulation der pDC mit einem Gemisch von TLR3 oder dem TLR3-Transportprotein UNC93B sind stark mit
aus nukleinsäurefreien SLE-Immunglobulinen und apoptotischem, nu- dem Auftreten von Herpes-simplex-Enzephalitiden assoziiert. Anderer-
kleinsäurehaltigem Zellmaterial. seits findet sich bei Patienten mit der durch Masernviren ausgelösten
subakuten Panenzephalitis eine Variante des TLR3-Gens im Bereich
der LRR-Domäne.
TLR9: Der in Endosomen lokalisierte TLR9-TLR9-Homodimer • TLR8 ist beim Menschen für die Pathogenese der durch Coxsackie-B-
vermittelt die Erkennung von dsDNA, die in gesunden Zellen aus- Virus ausgelösten Karditis mitverantwortlich.
schließlich im Zellkern zu finden ist und in apoptotischen Zellen
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 39

• TLR7 und TLR9, die beiden auf B-Lymphozyten und pDC exprimierten Calor, Dolor, Tumor und Functio laesa essenziell. Inaktive Vorstufen von
TLR, spielen möglicherweise eine wichtige Rolle bei Autoimmunkrank- NF-κB liegen im Zytosol der meisten Zellen vor, was die rasche Aktivie-
heiten, die mit antinukleären Antikörpern einhergehen, z.B. dem SLE. rung von NFκB innerhalb von Minuten nach Zellaktivierung (z.B. via PRR)
Zum einen sind sowohl TLR7 wie auch TLR9 wichtig für die pDC-ver- erlaubt („rapid-acting“). Die Aktivierung von NFκB erhöht z.B. die Über-
mittelte Produktion von IFNα, das ein Schlüsselzytokin bei der Patho- lebensfähigkeit von Leukozyten im entzündlichen Milieu, führt zur Hoch- 1
genese des SLE ist. Zum anderen können Nukleinsäuren, die normaler- regulierung von Adhäsionsmolekülen und Chemokinen in Endothelien
weise im Extrazellulärraum sehr rasch durch Enzyme abgebaut werden, und im Gewebe und induziert die Produktion von antimikrobiellen Effek-
bei vermehrtem Anfall von apoptotischem und nekrotischem Zellmate- tormolekülen. NFκB reguliert die Transkription von mindestens 500 ver-
rial oder Defekten von DNAsen, z.B. TREX-1, endosomale Komparti- schiedenen Genen, inklusive vieler proinflammatorischer Zytokine, wie
mente in B-Zellen und pDC über die folgenden Wege erreichen und IL-6, TNFα und IL-12p40, und liegt bei vielen Entzündungskrankheiten,
dadurch die Aktivierung autoreaktiver B-Zellen über IFNα fördern: z.B. bei Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis und Asthma, in chronisch
– Direkte Erkennung und Endozytose von NS-Ribonukleoproteinkom- aktivierter Form vor. Die proinflammatorischen Effekte von NFκB werden
plexen (z.B. U1snRNP/RNA-Komplexe) durch autoreaktive B-Lym- in Schach gehalten durch gegenregulatorische Mechanismen, die durch
phozyten via B-Zellrezeptor, NFκB selbst eingeleitet werden (s.u.). Die gezielte pharmakologische
– Internalisierung von NS-Autoantikörperkomplexen (z.B. anti-Chro- Hemmung von NFκB könnte bei Entzündungskrankheiten von Nutzen
matin-Antikörper), NS-C1q-Antikörperkomplexen u.a. via Fc-Rezep- sein. Allerdings ist NFκB auch ein wichtiger Regulator der Homöostase
toren (FcRIIa) auf pDC, und fördert das Überleben und die Proliferation von Zellen. Diese Effekte
– RAGE (Receptor for advanced glycosylation products)-vermittelte von NFκB werden auch von verschiedenen Tumoren „genutzt“. NFκB
Endozytose von DNA-HMGB1-Komplexen, die bei Zellnekrose ent- stellt somit ein mögliches Bindeglied dar zwischen der Pathogenese chro-
stehen, nischer Entzündungsreaktionen und der Entstehung von Tumoren.
– Endozytose von LL37-DNA/RNA-Aggregaten.
Normale, methylierte humane Nukleinsäuren (NS) haben einen hemmen-
den Effekt auf die Aktivierung von NS-detektierenden PRR. Demgegen- Je nach Zelltyp, TLR oder aktivierenden MAMP und DAMP werden
über entwickeln Mäuse nach Injektion von demethylierter DNA eine in Zellen verschiedene proinflammatorische Programme induziert.
schwere anti-dsDNA-Autoantikörper-vermittelte Glomerulonephritis. Bei Diese Unterschiede basieren einerseits auf strukturellen Unterschie-
SLE wurde an einigen Patienten eine verminderte Aktivität der DNA- den zwischen den TLR und den spezifischen TLR-bindenden Adap-
Methyltransferase beobachtet und interessanterweise können verschie- torproteinen, andererseits auf Unterschieden in der zellulären Ex-
dene Medikamente, welche die Methyltransferase hemmen, z.B. Hyd- pression der TLR und ihrer Signaling-Komponenten. Z.B. führt die
ralazin und Procainamid, zu einem SLE-artigen Krankheitsbild beim Men-
schen führen (DIL, Drug Induced Lupus). Apoptotische Zellen enthalten
Aktivierung von TLR9 in Endosomen von B-Lymphozyten und
alterierte NS, die TLR aktivieren können, was jedoch normalerweise durch plasmazytoiden dendritischen Zellen zur Synthese von proinflam­
die rasche Entsorgung dieser Zellen, noch vor Erreichen später Apoptose- matorischen Zytokinen und Typ-1-Interferonen, während anderer-
stadien verhindert wird. Bei massiver Überlastung dieser Entsorgungsme- seits die Aktivierung von TLR9 auf der Oberfläche von intestinalen
chanismen, was z.B. im Tiermodell durch intraperitoneale Injektion des Epithelzellen antientzündliche Programme induziert und so zur Er-
apoptoseinduzierenden Mineralöls Pristan erreicht wird, tritt ebenfalls ein haltung der Toleranz gegenüber der normalen Darmflora beiträgt.
SLE-artiges Bild mit anti-dsDNA-Antikörpern auf. Auch die Erhöhung der Die initiale Übersetzung der DAMP- und MAMP-vermittelten
Sensitivität NS-detektierender TLR kann zu Autoimmunität führen. Soge-
nannte „YAA-Mäuse“, die eine natürliche TLR7-Genduplikation in sich
TLR-Aktivierung in Signalkaskaden wird durch vier TIR-haltige Pro-
tragen, entwickeln spontan einen schweren SLE mit antinuklearen Anti- teine (›  S. 29) ermöglicht: Die Hauptadaptorproteine MyD88
körpern (ANA) und Glomerulonephritis, während Mäuse mit nicht-funk- (Myeloid Differentiating Factor-88) und TRIF (TIR-domain-contai-
tionellem TLR7-Gen oder Defekten in MyD88 vor solchen Autoim- ning adapter-inducing interferon-β) sowie die Sortierproteine TI-
munkrankheiten in verschiedenen Tiermodellen geschützt sind. RAP/Mal und TRAM (TRIF-Related Adaptor Molecule). Das TIR-
haltige Adaptorprotein SARM hat gegenregulatorische Funktion.

Signaltransduktion nach TLR-Aktivierung Signalkaskaden der Zelloberflächen-TLR


Die durch TLR ausgelösten Signalkaskaden aktivieren im Zytosol als Die Aktivierung von TLR2-, TLR4- und TLR5-haltigen Hetero-
inaktive Vorstufen gespeicherte Transkriptionsfaktoren (TF), die komplexen (z.B. TLR-1-2, TLR4-MD2, TLR2-6 oder TLR5) führt
daraufhin in den Zellkern gelangen, wo sie die Transkription von typischerweise über MyD88-abhängige Signalkaskaden zur Akti-
Genen hoch- und herabregulieren. Spezifische TF, die durch huma- vierung von NF-κB, IRF5 sowie Mitogen-Activated-Kinase-
ne TLR-Signalkaskaden aktiviert werden, sind z.B. NF-κB und AP-1 (MAPK)-Kaskaden und AP-1, und diese Transkriptionsfaktoren
(Activator Protein-1), die u.a. die Synthese proinflamatorischer Zy- regulieren verschiedene proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-
tokine (IL-1, IL-6, IL-p40, u.a.) induzieren, sowie Interferon related 6, IL-12, TNFα) sowie andere Faktoren, die für die Abwehr von
factors (IRFs)-3 und -7, die v.a. Typ-1-Interferone hochregulieren. extrazellulären Bakterien und Pilzen essenziell sind. TLR4 wird
nach Aktivierung an der Zelloberfläche und Initialisierung einer
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN über TIRAP und MyD88 propagierten Signalkaskade internalisiert
Nuclear Factor-κB (NF-κB) und gelangt so in endosomale Kompartimente. Dabei wird TIRAP
NF-κB ist ein klassischer Transkriptionsfaktor, der komplexe genetische durch das Sortierprotein TRAM (TRIF-Related Adaptor Molecule)
Programme in Epithelien, Endothelien, Stroma- und Parenchymzellen so- und MyD88 durch TRIF (TIR-domain-containing adapter-indu-
wie hämatopoietischen Zellen reguliert. Am stärksten wird NFκB durch cing interferonβ) ersetzt, wodurch eine zweite Signalkaskade ge-
TNFα, IL-1β und über LPS-vermittelte TLR-Aktivierung induziert. NFκB startet wird, die über IRF3 zusätzlich zur Produktion von Typ-1-
spielt eine fundamentale Rolle bei allen Entzündungsvorgängen und ist Interferonen führt. MyD88 propagiert die Signalkaskaden aller
für die Entstehung aller klassischen Entzündungzeichen, d.h. Rubor,
TLR, außer TLR3. Interessanterweise steuert MyD88 auch die int-
40 1  Einführung in das Immunsystem

razellulären Signalkaskaden proinflammatorischer Zytokinrezep- nen reguliert und das bekannte Phänomen der Endotoxin-To-
toren, z.B. des IL-1β-Rezeptors, dessen Aktivierung zum Auftreten leranz nach wiederholter LPS-Stimulierung von TLR4 vermit-
der klassischen systemischen Entzündungszeichen führt (› S. 8), telt.
sowie der Rezeptoren für IL-18 und Interferon-γ. • Zinkfingerproteine binden spezifisch an Nukleotidsequenzen,
1 z.B. von zytokinkodierenden mRNA, und inaktivieren diese
Signalkaskaden der endosomalen TLR durch enzymatische Spaltung. So destabilisiert z.B. das nach
Die in Endolysosomen lokalisierten TLR7, TLR8 und TLR9 lösen TLR-Aktivierung induzierte Zinkfingerprotein Tristetraprolin
nach iher Aktivierung ebenfalls MyD88-propagierte Signalkaska- (TTP) die mRNA von TNFα. Tristetraprolindefiziente Mäuse
den aus, die zusätzlich den Transkriptionsfaktor IRF7 aktivieren, entwickeln spontan ein schweres TNFα-abhängiges autoimmu-
wodurch im Zellkern die Synthese von IFNβ und auch IFNα indu- nes Entzündungssyndrom mit Polyarthritis.
ziert wird. TLR3 benutzt anstelle von MyD88 den Signalingadaptor
TRIF, der über NFκB und MAPK die Synthese proinflammatori- C-Typ Lektin-Rezeptoren
scher Zytokine und über IRF3 die Synthese von IFNβ hochreguliert. Interaktionen zwischen Rezeptoren der Lektin-Klasse und Kohlen-
hydraten regulieren verschiedenste biologische Vorgänge, z.B.
Gegenregulatorische Mechanismen des natürlichen Immun- Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen oder den Glykoprotein-
systems am Beispiel der TLR stoffwechsel. Eine große Familie von löslichen und transmembran-
Jede Aktivierung des natürlichen Immunsystems birgt in sich den ären Lektinen, die strukturverwandte Carbohydrate-Recognition
Ursprung effektiver gegenregulatorischer Mechanismen, wodurch Domains (CRD) benutzen, sind die C-Typ Lektin-Rezeptoren
die ungebremste chronische Aktivierung des Immunsystems nach (CLR, auch CLEC, C-type LECtin domain family member). Neben
Elimination des ursprünglichen Stimulus verhindert wird. Dieses den oben genannten Funktionen spielen verschiedene CLR eine
Kernprinzip der natürlichen Immunität kann gut am Beispiel der vitale Rolle für das Immunsystem, insbesondere als PRR bei der
TLR illustriert werden. Infektabwehr und der Immunhomöostase. Auch Selektine (L-, E-
• Regulatorische Proteine der TLR-Signalkaskaden: Das Fort- und P-Selektine), die Zell-Zell-Interaktionen und die Migration
schreiten der TLR-induzierten Signalkaskaden, und dadurch von Leukozyten ins Gewebe fördern, gehören zu den CLR. Lösliche
die Aktivierung proinflammatorischer Transkriptionsfaktoren CLR mit PRR-Funktion sind die Kollektine, die z.B. bei der Akti-
wie NFκB, werden im Zytosol durch regulatorische Proteine vierung von Komplement eine wichtige Rolle spielen. Die trans-
wie A20 oder TANK (TRAF-associated NFkB activator) kont- membranären, auf myeloiden Leukozyten exprimierten CLR initi-
rolliert. Genetische Defekte dieser Faktoren führen in MyD88- ieren nach ihrer Aktivierung intrazelluläre Signalkaskaden, die
kompetenten Mäusen, aber nicht MyD88K.O.-Mäusen zum ähnlich den TLR komplexe genetische Programme in Gang setzen.
spontanen Auftreten von schweren autoimmunen Entzün-
dungssyndromen, die auf Antibiotika ansprechen. Dies weist IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN
stark daraufhin, dass die schwere Autoimmreaktion in diesen Kohlenhydrate als MAMP und DAMP
Mäusen in erster Linie durch TLR-vermittelte Erkennung en- Durch ihre spezifischen physikalischen Eigenschaften sind Kohlenhydrate
dogener Mikroben ausgelöst wird. essenzielle Bausteine von Glykanen, Glykolipiden, Glykoproteinen und
• Regulatorische Nukleoproteine: Nach MAMP- und DAMP- Nukleinsäuren in praktisch allen Organismen. Außerdem sind sie, wie
vermittelter Stimulierung der TLR führen intrazelluläre Signal- Lipide, die Produkte komplexer Biosynthesen und daher nicht leicht „mu-
kaskaden zur Aktivierung verschiedener Transkriptionsfakto- tierbar“. Dank dieser Eigenschaften eignen sich Kohlenhydrate als MAMP
oder DAMP (z.B. auf Krebszellen), was in der Vielfalt kohlenhydratbin-
ren, wie z.B. NFκB. Diese induzieren im Zellkern die Synthese
dender CLR mit spezifischen Immunfunktionen zum Ausdruck kommt. Der
von nukleären Proteinen, welche die Induktion proinflam­ Grad und die Art der Glykosylierung werden hauptsächlich durch Glyko-
matorischer Programme durch die obigen TF fördern oder syltransferasen und Glykosidasen bestimmt. Alleine für die Glykosyltrans-
hemmen. So fördert das NFκB-induzierte Nukleoprotein IKBζ ferasen sind ca. 90 verschiedene Enzym-Familien bekannt, was die enor-
die Induktion von IL-6 und IL-12p40, während IκB-NS die In- me Vielfalt der Kohlenhydrate erklärt. Die Expression und Funktion dieser
duktion von TNFα und IL-6 hemmt. Enzyme in verschiedenen Organismen, Geweben und Zellen werden
• „Nicht-kodierende“ (non-coding) Mikro-RNA Spezies (miR), durch diverse physiologische Vorgänge, z.B. Zelldifferenzierung, reguliert.
In menschlichen Monozyten sind beispielsweise ca. 90 unterschiedliche
wie z.B. das durch NFκB induzierte miR-155, spielen eine wich-
Glykosyl- und Sulfotransferasen exprimiert, und die Expression von ca.
tige regulatorische Rolle für das natürliche und adaptive Im- 30% dieser Enzyme verändert sich bei der Differenzierung der Monozyten
munsystem. miRNA binden komplementär an Nukleotidse- zu Makrophagen oder dendritischen Zellen, was u.a. das veränderte Ad-
quenzen in nicht-kodierenden 3’-terminalen Bereichen von häsions- und Migrationsverhalten dieser Zellen erklärt. Darüber hinaus
mRNA-Molekülen und führen diese in der Folge ihrem raschen wird die Expression dieser Enzyme durch pathophysiologische Mechanis-
enzymatischen Abbau zu. men, wie Zellstress, maligne Entartung oder proinflammatorische Zytoki-
• Die epigenetische Repression von Genloci pro-inflammatori- ne, verändert, wodurch „neue“, immunstimulierende, da CLR-aktivieren-
de, molekulare Muster entstehen können. Veränderungen des Glykan-
scher Zytokine, z.B. IL-6 und IL-12p40, wird nach TLR-Akti-
Musters – Überexpression, verminderte Expression oder Neo-Expression
vierung durch spezifische Histon-Deazetylasen (HDAC) res- von embryonalen Glykanen – finden sich bei fast allen Tumoren und sind
pektive Veränderung der Chromatinstruktur (Chromatin Re- z.B. durch Überexpression von Sialyl- oder Fucosyltransferasen bedingt.
modelling) sowie durch DNA-Demethylasen (HDM) vermittelt. Einige dieser Glykane modulieren durch ihre Bindung an CLR (z.B. DC-
Z.B. wird nach TLR-Aktivierung über NFκB die Demethylase SIGN und MGL) die Funktionen des Immunsystems zu ihren Gunsten.
Jmjd3 induziert, welche die Aktivität von LPS-induzierten Ge-
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 41

Tab. 1.4  CLR mit Relevanz für das humane Immunsystem. motive oder Tyrosin-haltige ITIM- und ITAM-Motive (s.u.; › S.
Typ Gruppe CLR 57; › Kasten S. 58 und › Abb. 1.17) bestimmt:
Typ 1 VI Mannose-Rezeptor (MR) • Opsoninunabhängige Endozytose und Phagozytose mit Ak-
DEC-205 (Dendritic cell and thymic epithelial tivierung des NADPH-Oxdiase-Systems. Verschiedene CLR
cells-205) binden und internalisieren Partikel, Zellen und Mikroben, wo- 1
II DC-SIGN (DC-specific intracellular adhesion molecule durch diese aus der Blutbahn oder den Geweben entfernt und
[ICAM]-3 grabbing non-integrin) ihrer weiteren Degradierung/Prozessierung in endosomalen
MGL (Macrophage Galactose-binding lectin) Kompartimenten der Zelle zugeführt werden. Dadurch wird
MCL (Macrophage C-Type lectin) auch die Präsentation von Antigenen über MHC und CD1
Typ 2 Langerin (Langerhans cell specific C-type lectin)
(› S. 62) gefördert.
MINCLE (Macrophage-inducible C-type lectin)
Dectin-2 (DC-associated C-type lectin-2) • Initiierung einer intrazellulären Signalkaskade mit Indukti-
BDCA-2 (Blood DC Antigen-2) on von Effektormolekülen. Dectin-1 und -2 sowie MINCLE
DCIR (DC immunoreceptor) und CLEC5 induzieren nach ihrer Aktivierung durch MAMP
DCAR (DC immunoactivating receptor) proinflammatorische Programme, die einerseits die Sofortab-
III Kollektine wehr gegen verschiedene Erreger, z.B. Pilze (Dectin-1 und -2)
IV Selektine (L-, E-, und P-Selektin) oder Mykobakterien (MINCLE, Dectin-2) ermöglichen und an-
V Dectin-1 dererseits die Differenzierung von spezifischen T-Helferzellen
DCAL-1 (DC-associated lectin-1) und DCAL-2 steuern. Die Signalkaskaden dieser CLR werden durch Phos-
MDL-1 (Myeloid-DAP12-associating lectin) phorylierung spezifischer ITAM (Immunoreceptor Tyrosin-
Typ II Natürliche Killerzell-(NK)-Rezeptoren based Activating Motif) -Motive gestartet, die entweder integ-
raler Bestandteil dieser CLR oder von assoziierten Adaptorpro-
Klassifikation der humanen CLR teinen sind.
CLR können aufgrund der Anzahl ihrer CRD (s.o.) in Typ1 (mono- • Hemmung der Zellaktivierung. DCIR und DCAL tragen in ih-
mere CLR, multiple CRD) und Typ2 (homodimere und -trimere rem intrazytoplasmatischen Anteil ein Immunoreceptor Tyro-
CLR, eine einzelne CRD) und aufgrund weiterer Merkmale in ver- sin-based Inhibitory (ITIM)-Motif, das die Aktivierung von
schiedene Gruppen unterteilt werden (›  Tab. 1.4). Die für das Zellen hemmt. Über den Nutzen dieser CLR für die Immunant-
Immunsystem wichtigsten CLR finden sich in den Gruppen II–VI. wort ist noch wenig bekannt.
Mehrere CLR sind recht spezifisch mit gewissen Zellarten asso- • Modulation von Signalkaskaden anderer PRR, insbesondere
ziiert. Der MR findet sich primär auf Makrophagen; DC-SIGN, der TLR. Für DC-SIGN, BDCA2, DCIR und MICL ist bisher
DEC-205 und Dectin-1 kommen in verschiedenen DC-Typen vor; keine eigenständige Funktion in Abwesenheit der Aktivierung
BDCA2 (CLEC4C) und Langerin sind quasi exklusiv in pDC res- anderer PRR bekannt. Die Aktivierung dieser auf DC expri-
pektive auf Langerhans Zellen und dermalen DC exprimiert. mierten Rezeptoren hat jedoch wichtige modulatorische Effekte
auf die Signalkaskaden verschiedener TLR, wodurch diese CLR
Mustererkennung durch CLR direkt in die Generierung des spezifischen entzündlichen Kon-
CLR erkennen verschiedene kohlenhydrathaltige molekulare Mus- texts und somit die Instruktion der adaptiven Immunantwort
ter auf Mikroben und alterierten Zellen: eingreifen können:
• höhergradige Mannose- und/oder Fucose-Reste: z.B. durch – DC-SIGN moduliert die Effekte von NF-κB-aktivierenden
MR, DC-SIGN, Langerin, MBL, TLR (TLR3, TLR4 und TLR5), indem es z.B. die Synthese
• N-Acetyl-Galactosamin (GalNAc) und N-Acetyl-Glucosamin von IL-10 fördert,
(GlcNAc): z.B. durch MGL, – BDCA2 moduliert in pDC die TLR9-Signalkaskade: Es ver-
• β-1,3-Glukan: durch Dectin-1. mindert die TLR-9-induzierte Synthese von Typ-1-IFN, TNF
Ähnlich wie die NLR und TLR erkennen verschiedene CLR neben und IL-6, erhöht dafür aber die Produktion von IL-10 und
fremden auch körpereigene Kohlenhydrate, einige CLR binden IL-8,
auch an Proteine. Die Funktionen von Natürlichen Killerzellen – DCIR (CLEC4A) vermindert die TLR8-vermittelte Produkti-
werden u.a. über CLR gesteuert, die körpereigene, mit Zellstress on von TNF-α und IL-12 sowie die TLR9-vermittelte Synthe-
assoziierte molekulare Muster erkennen (› S. 57), und die CLR- se von Typ-1-IFN und TNF-α,
vermittelte Aktivierung von Makrophagen und dendritischen Zel- – MICL (CLEC12) wirkt der TLR4-induzierten IL-12 Synthese
len, z.B. durch Lewis-Typ-Blutgruppenantigene (MR, DC-SIGN, in mDC, Monozyten, Makrophagen und PMN entgegen.
Langerin und MBL) oder andere, z.T. noch unbekannte molekula- • Immunhomöostase: CLR, die körpereigene Liganden erken-
re Muster hat große Bedeutung für die Immunhomöostase. nen, erfüllen wichtige homöostatische Funktionen:
– Phagozytose von apoptotischen und nekrotischen Zellen und
Zelluläre Funktionen transmembranärer Gruppe-II-, -V- und Partikeln mit exponierten terminalen Mannoseresten: MBL,
-VI-CLR MR, MINCLE, Dectin-1 und MGL,
Transmembranäre CLR auf myeloiden Zellen steuern verschiede- – Phagozytose von neoplastischen Zellen: MGL bindet an Tu-
ne zelluläre Effektorfunktionen des Immunsystems und ähnlich mor-Muzine, DC-SIGN an CEA,
wie bei den NLR werden diese durch kurze Peptid-Motive im int- – Interaktion von antigenpräsentierenden Zellen mit T-Zellen:
razytoplasmatischen Anteil des Rezeptors, z.B. Internalisierungs- DCAL, Langerin, Dectin-2,
42 1  Einführung in das Immunsystem

– Rolling und Migration von Leukozyten ins Gewebe: DC- rung von Bakterien, Mykobakterien, Pilzen und Viren einleitet.
SIGN (bindet ICAM-2 und -3), Allerdings deuten Studien mit MR-defizienten Mäusen darauf hin,
– Zellaktivierung und Differenzierung durch Etablierung von dass die homöostatischen Funktionen des MR wichtiger sind als
Zell-Zell-Kontakten, z.B. zwischen antigenpräsentierenden seine PRR-Funktionen, die durch andere PRR größtenteils abge-
1 Zellen und T-Zellen oder zwischen DC und PMN, deckt sind.
– Entsorgung bioaktiver Glykoproteine: MR klärt lysosomale DEC-205.  Das zum MR-homologe DEC-205 vermittelt ähnliche
Hydrolase und verschiedene Hypophysenhormone (Lutro- Funktionen auf myeloiden DC und ist dadurch an der Aktivierung
pin und Thyreotropin). und Instruktion von antigenspezifischen T-Zellen beteiligt. Spezi-
fische Antikörper gegen DEC-205 werden von DC internalisiert
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN und gelangen in Kompartimente, die antigenpräsentierende MHC
Die Bedeutung von ITIM und ITAM-Motiven für Immunrezep- und CD1-Moleküle enthalten. Kovalent mit antigenkonjugierten
toren DEC-205 spezifische Antikörper lösen deshalb in vivo eine kräfti-
Immunrezeptor Tyrosin-haltige inhibitorische (ITIM) und aktivierende ge, gegen das Antigen gerichtete spezifische T-Zellantwort aus. Die
(ITAM) Motive sind kurze Aminosäuresequenzen im intrazytoplasmati- DC-zentrierte Expression einiger CLR eröffnet somit Möglichkei-
schen Anteil verschiedener Immunrezeptoren oder in damit assoziierten ten für effizientere Impfstrategien.
Adaptorproteinen. ITIM hemmen und ITAM fördern das Fortschreiten von DC-SIGN.  DC-SIGN ist hauptsächlich auf DC, aber auch auf
Signalkaskaden über Rekrutierung von dephosphorylierenden Tyrosin-
pDC, Monozyten, PMN und Makrophagen exprimiert. Durch die
Phosphatasen respektive phosphorylierenden Kinasen. ITIM und ITAM
sind für diverse Zelldifferenzierungs-, Überlebens- und Aktivierungsvor- Bindung an mannosehaltige Glykane ist dieser CLR an der Immun­
gänge im Immunsystem von zentraler Bedeutung. abwehr diverser Viren, z.B. HIV und Masernvirus, Bakterien, Can-
ITIM-Motive finden sich „intrinsisch“ im intrazytoplasmatischen Anteil dida, Protozoen, z.B. Schistosomen-Eier, und Mykobakterien be-
verschiedener transmembranärer Immunrezeptoren, z.B. bei den C-Typ teiligt. So sind z.B. genetische Polymorphismen in DC-SIGN mit
Lektin-Rezeptoren DCIR (CLEC4a) und DCAL-2 (MICL) oder bei verschie- einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber M. tuberculosis assoziiert.
denen „Killer Inhibitory Receptors (KIR)“ (› S. 57; › Abb. 1.17). Außerdem wird DC-SIGN durch das wichtige Erdnuss-Allergen
ITAM-Motive sind bei einigen Immunrezeptoren ebenfalls im intrazyto-
Ara h1 aktiviert. Neben seiner Funktion als endozytisch-phagozy-
plasmatischen Anteil integriert („intrinsisch ITAM“), z.B. bei den beiden
CLR Dectin-1 und CLEC2 oder dem Fc-Rezeptor FcRIIa, aber häufiger tischer Rezeptor moduliert DC-SIGN über die Serin/Threonin-
„adoptieren“ Immunrezeptoren die ITAM-vermittelten, signaltransduzie- Proteinkinase Raf1 Signalkaskaden von NF-κB-induzierenden
renden Eigenschaften über Bindung an ITAM-haltige Adaptorproteine. TLR (TLR3, TLR4, TLR5), mit dadurch erhöhter Produktion von
ITAM-haltige Adaptoren, die Aktivierungsvorgänge in Makrophagen und IL-10 und IL-8. Die Bindung von DC-SIGN an ICAM-3 auf T-Zel-
dendritischen Zellen ermöglichen, sind z.B.: len ist für den ersten Kontakt zwischen DC und T-Zellen und da-
• Fcε receptor Iγ chain (Fcε RIγ; Synonym FcRγ): Dectin-2, MINCLE (s.u.)
her für die Bildung einer immunologischen Synapse wichtig. An-
und BDCA-2
• DAP12: MDL-1/CLEC5a
dererseits werden durch die DC-SIGN-vermittelte Bindung an
ITAM-haltige Adapatorproteine sind auch für die Aktivierung von B- und ICAM-2-exprimierende Endothelien kleiner Gefäße das „Rolling“
T-Lymphozyten sowie von Natürlichen Killerzellen essenziell: und die Adhäsion und dadurch die Migration von Leukozyten ins
• FcRγ, CD3ζ, DAP12: verschiedene aktivierende NK-Rezeptoren Gewebe ermöglicht. Schließlich bindet DC-SIGN über Mac-1 und
(› S. 57; › Abb. 1.17), CEACAM (CEA-related Cell Adhesion Molecule) auch an aktivier-
• CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD3ζ (TCRζ): CD3/T-Zellrezeptor Signalkaskade te PMN. Durch diese Interaktion respektive den dadurch vermit-
(› S. 58; › Abb. 1.18), telten engen Kontak mit PMN-sezernierten entzündlichen Zytoki-
• Ig(α) (CD79a) und Ig(β) (CD79b): B-Zellrezeptor Signalkaskade
nen, z.B. TNF-α, werden die Th1-induzierenden Funktionen der
(› S. 58; › Abb. 1.18).
In Folge der Immunrezeptor-Aktivierung wird das ITAM-Motiv, respektive DC deutlich verstärkt.
das darin enthaltene Tyrosin über Src (Spleen Tyrosin) Kinasen, z.B. Fyn, Dectin-1.  Dieser CLR findet sich primär auf DC sowie auf Mo-
Lyn oder Lck phosphoryliert, was das Andocken von SH2-Domänen-hal- nozyten, Makrophagen, PMN und Mikroglia. Dectin-1 erkennt
tigen (Src homology domain-2 containing proteins) Kinasen, z.B. SYK und u.a. β-1,3-Glukane, die essenzielle Zellwandbestandteile von Pil-
ZAP70 oder anderen Adaptorproteinen, und damit das Fortschreiten der zen, z.B. C. albicans, Aspergillus fumigatus, Pneumocystis carinii,
Signalkaskade ermöglicht. ITAM-vermittelte Signalkaskaden führen ty- Trychophyton rubrum u.a., sind. β-1,3-Glukane sind im Hyphen-
pischweise zur Aktivierung von NF-κB (› S. 39) und MAPK (Mitogen
stadium durch mannosehaltige Glykane maskiert, kommen je-
Activated Protein Kinase) sowie anderen Effektormechanismen, wie z.B.
der Aktivierung von Phospholipase (PL)Cγ, Proteinkinase C oder Phos- doch während des Aussprossens an die Zelloberfläche, wo sie
phatidylinositol-3 Kinase (PI3K). Virale ITAM-haltige Proteine, wie z.B. durch Dectin-1 erkannt werden können. Hochgradig Dectin-1-ex-
das Epstein-Barr Virus (EBV) latent membrane protein 2A (LMP2A) ver- primierende Leukozyten finden sich v.a. in Grenzflächengeweben
ändern den Aktivierungszustand von Wirtszellen (z.B. EBV-infizierte B- wie z.B. der Lunge. Die ITAM-abhängige (s.o) Aktivierung von
Lymphozyten) zu ihren Gunsten. Dectin-1 durch β-Glukan-haltige MAMP führt neben der Einlei-
tung von Phagozytose und NADPH-Oxidase zur Induktion zweier
Signalkaskaden, über SYK/CARD9 und Raf-1, die auf Höhe von
Eigenschaften ausgewählter CLR NF-κB konvergieren und so die Genexpression verschiedener Ef-
Mannose-Rezeptor (MR, CD206).  Der MR ist ein primär auf fektormechanismen einleiten. Dies führt zur Synthese von Leuko-
Makrophagen und Leberendothelien exprimierter, endozytischer trienen (LTB4), Chemokinen (CXCL12) und proinflammatori-
CLR, der nach Bindung an Mannose-, Fukose- und GlcNAc-haltige schen Zytokinen (IL-1b, IL-6, IL-12, IL-23), welche die Differen-
MAMP und DAMP die Phagozytose und intrazelluläre Inaktivie- zierung von T-Helfer-1- und -17-Zellen fördern (› S. 68). Th-17-
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 43

Zellen verstärken die antifungalen Immunmechanismen von IgA-Antikörpern bei Patienten mit IgA-Nephropathie wichtig.
Makrophagen und PMN. Die Bedeutung dieser Aktivierungswege MGL spielt eine eher ominöse Rolle bei der Immunantwort auf
wird illustriert durch Patienten mit genetischen Dectin-1- oder Viren; die MGL-vermittelte Endozytose von Filoviren (Ebola und
CARD9-Defekten, die an rezidivierender mukokutaner Candidia- Marburg) scheint die Verbreitung dieser Viren im Organismus zu
sis leiden. fördern. Dagegen scheint MGL, gemeinsam mit anderen PRR, an 1
Dectin-2.  Dieser CLR erkennt spezifisch α-Mannan-haltige der Abwehr von Schistosomen beteiligt zu sein.
MAMP, welche die äußere Zellwand diverser Pilze, Bakterien,
Dermatophyten (Hausstaubmilben!) und Mykobakterien bildet.
Im Gegensatz zu Dectin-1 kann Dectin-2 somit Pilze im Hyphen- 1.2.3  Effektorzellen der natürlichen Immunität
stadium erkennen. Außer Dectin-1 (β-Glukan, Hefestadium) und
Dectin-2 (Mannan, Hyphenstadium) benutzen DC und Makro- Mastzellen
phagen zur Erkennung der verschiedenen Entwicklungsstadien
von C. albicans auch die Mannosyl-Gruppen-erkennenden TLR4, Mastzellen (›  Abb. 1.13) sind die essenziellen Sentinelzellen
MR und DC-SIGN. Dieselben PRR sowie zusätzlich MINCLE (s.u.) (Wächterzellen) und Dirigenten der frühen Immunantwort in Ge-
sind auch an der Erkennung von M. tuberculosis beteiligt. Dies il- weben (›  Tab. 1.5). Ihre Bedeutung als Wächterzellen wird
lustriert, dass verschiedene Klassen von PRR bei der Abwehr von durch ihre hohe Dichte in Grenzflächengeweben der Haut und
Mikroben kooperieren. Mukosa sowie ihre strategische Lokalisation in unmittelbarer Nä-
Nach Aktivierung von Dectin-2 wird einerseits die Phagozytose he zu Blut- und Lymphgefäßen, Nervenendigungen und lokalen
eingeleitet, andererseits über Rekrutierung des ITAM-haltigen Ad- dendritischen Zellen unterstrichen. Sie sind mit diversen PRR und
aptors FcRγ eine Syk/CARD9-Signalkaskade gestartet, die zur Akti- anderen Rezeptoren, z.B. C5aR oder Rezeptoren für spezifische
vierung von NFκB und schließlich zur Synthese von TNFα, IL-6, Immunglobuline, ausgestattet, durch die sie die Präsenz von
dem IL-1-Rezeptor-Antagonist (IL1RA) und anderen Mediatoren Fremd- und Gefahrensignalen direkt und indirekt erkennen.
führt. Außerdem induziert die Aktivierung von Dectin-2 über Man- Ihren Namen verdanken Mastzellen dem mit Granula gefüllten
nanreste in Hausstaubmilben die Produktion von Cysteinyl-Leuko- Zytoplasma. Über die unmittelbare Freisetzung dieser Granula so-
triene und trägt so möglicherweise zu Allergie-Symptomen bei. wie ihre ausgeprägte Fähigkeit zur ebenfalls sehr raschen Synthese
MINCLE.  MINCLE wird in Makrophagen durch LPS und ande- großer Mengen an Eicosanoiden (›  S. 17), insbesondere LTC4
re Stimuli induziert. Es vermittelt die Erkennung von kohlenhyd- und PGD2, sind Mastzellen die ersten Leukozyten, die bei Gewebe-
rathaltigen MAMP auf Mykobakterien, z.B. Trehalose-6,6’-Dimy- schäden oder Pathogeninvasion gezielt reagieren. Im Unterschied
colate (TDM; auch als Cord-Faktor bekannt), Malassezia furfur zu neutrophilen und eosinophilen Granulozyten leben Mastzellen
und Candida, sowie kohlenhydratfreien DAMP auf nekrotischen nach Aktivierung und Entleerung ihrer Granulaspeicher weiter
Zellen, z.B. die Spliceosom-associated protein 130-(SAP130)- und sind sogar in der Lage, während einer laufenden Infektion
Komponente des U2snRNP-Komplexes. Die Aktivierung von oder nach Abheilung ihre Granulaspeicher neu aufzufüllen. Der
MINCLE führt per se nicht zur Phagozytose, dafür aber zu starker Gehalt reaktivierter Granula kann von der ursprünglichen Zusam-
Induktion von antimikrobiellen Faktoren, insbesondere Stickstoff- mensetzung, in Abhängigkeit vom herrschenden Milieu, deutlich
monoxid (nitric oxide) und Th1-/Th17-induzierenden Zytokinen. abweichen. Mastzellen verfügen somit über ein einfaches immu-
Ähnlich wie Dectin-2 benutzt MINCLE dazu den ITAM-haltigen nologisches Gedächtnis, dank welchem sie bei erneuten Heraus-
Adaptor FcRγ und initiiert über dessen Phosphorylierung Syk/ forderungen gezielter reagieren können. Mastzellen sind auch die
CARD9-Signalkaskaden mit Aktivierung von NFκB. Die MINCLE- einzigen primär im Gewebe lokalisierten Leukozyten, die präfor-
vermittelte Aktivierung von Makrophagen durch mykobakteriel- miertes TNFα aus spezifischer Granula freisetzen können. Das an
les Zellwand-TDM ist für die Bildung von Granulomen und somit Mastzellgranula gebundene TNFα erreicht über die Lymphe die
wahrscheinlich für die Abwehr von Mykobakterien essenziell. An- regionalen Lymphknoten und induziert in diesen u.a. die Retenti-
dererseits ist die MINCLE-vermittelte Erkennung und Entsorgung on verschiedener Lymphozytenpopulationen, was innerhalb der
nekrotischer Zellen von Bedeutung für die Immunhomöostase. ersten 24 Stunden nach Beginn der Entzündungsreaktion zur kli-
MGL.  MGL ist auf DC und Makrophagen exprimiert und er- nisch feststellbaren Lymphknotenschwellung führt.
kennt spezifisch terminale Galactosyl-N-Acetylreste (GalNAc). Ein komplettes Fehlen von Mastzellen wurde beim Menschen
Diese Kohlenhydrate sind in den allermeisten normalen Zellen nie beschrieben und ist mit größter Wahrscheinlichkeit nicht mit
durch andere Gruppen maskiert, jedoch nicht in einigen tumoras- dem Leben vereinbar. Die experimentelle, sekundäre Mastzellde-
soziierten Glykoproteinen, z.B. MUC1, oder der auf T-Zellen ex- pletion in Mäusen führt je nach untersuchtem Modell zu rapide
primierten Tyrosinphosphatase CD45. Es wird daher eine ho- fatal verlaufenden bakteriellen, parasitären oder anderen Infekten.
möostatische Rolle für MGL bei der (Herunter-)Regulation der Durch ihren raschen und anhaltenden Einfluss auf das inflamm-
adaptiven T-Zell-Immunität angenommen und die Expression atorische Millieu im Gewebe wirken Mastzellen außerdem regula-
von terminalen GalNAc-Resten auf bestimmten Tumoren stellt torisch auf die spezifische Immunantwort und üben je nach Kon-
möglicherweise eine Ausweichstrategie dieser Tumore dar. Ande- text eine proinflammatorische, adjuvante oder eine antiinflamm-
rerseits wird durch Aktivierung von MGL die Phagozytose und atorische, tolerogene Wirkung aus. Andererseits führt die exzessi-
Antigenpräsentation über MHC Klasse II in Makrophagen und ve Aktivierung von Mastzellen, wie sie z.B. durch spezifische
DC erhöht. Die Bindung von MGL an aberrant glykosyliertes Im- IgE-Antikörper vermittelt werden kann, zu allergischen Sofortre-
munglobulin A ist möglicherweise für die Entstehung von anti- aktionen bis hin zum fatalen anaphylaktischen Schock.
44 1  Einführung in das Immunsystem

Mastzelldifferenzierung und -vermehrung im Gewebe Rezeptorvermittelte Regulation der Mastzellfunktionen

Mastzellen differenzieren unter dem Einfluss des Stammzellfak- Die verschiedenen Mastzellfunktionen werden über eine Vielzahl
tors (SCF) aus myeloischen Vorläuferzellen, die den SCF-Rezep- von aktivierenden und inhibitorischen Rezeptoren reguliert
1 tor, KIT, exprimieren. SCF wird in Geweben durch Fibroblasten, (› Tab. 1.6).
Endothelien und Stromazellen sezerniert und ist auch wesentlich • Bei Gewebeschädigung und Zellstress freigesetzte bioaktive
an der Steuerung der Mastzellfunktionen beteiligt. Obwohl termi- Peptide, wie z.B. Substanz P und Neurotensin aus Nervenendi-
nal differenziert, können sich Mastzellen im Gewebe unter dem gungen oder Endothelin-1-aktivierten Mastzellen ebenso wie
Einfluss von SCF und Interleukin-5 stark vermehren. Eine Ver- die weiter oben besprochenen Komplementspaltprodukte C3a
mehrung von Mastzellen im Gewebe kommt bei vielen Erkran- und C5a (› S. 25). Der auf Mastzellen exprimierte C5a-Rezep-
kungen vor, wird aber insbesondere bei parasitären Infektionen tor (C5aR) kann außerdem über Zymosan, ein essenzielles Zell-
und bei der Mastozytose, einer tumorartigen Mastzellvermehrung wandbestandteil von Hefepilzen aktiviert werden.
durch „gain-of-function“ Mutationen in KIT, beobachtet. • Mastzellen exprimieren verschiedene Klassen von PRR ein-
schließlich Toll-like Rezeptoren (TLR1–TLR7 und TLR9),
NOD-like Rezeptoren (NLR) sowie die C-Typ Lektine Dectin-1
Tab. 1.5  Eigenschaften von Mastzellen. und -2. Je nach Art des Stimulus werden unterschiedliche Ef-
• entstehenin den Geweben nach Differenzierung aus myeloiden Vor- fektorfunktionen aktiviert. Z.B. setzen Mastzellen nach ihrer
läuferzellen Aktivierung über TLR3 durch virale Nukleinsäuren antiviral
• können im Gewebe auch nach terminaler Differenzierung proliferieren wirksame Interferone frei und locken über Chemokine antivi-
• erkennen
molekulare Muster über PRR und andere Rezeptoren (z.B. rale zytotoxische T-Zellen und NK-Zellen ins Gewebe.
Komplementrezeptoren) • Eine besondere Rolle bei der Aktivierung von Mastzellen spielen
• dirigieren
das Entzündungsinfiltrat über verschiedene sekretorische Ef- Fc-Rezeptoren. Mastzellen exprimieren den hochaffinen Rezep-
fektormechanismen: tor für Immunglobulin E (IgE), FcεR1, sowie die beiden Immun-
– Exozytose von Granula: innerhalb von Sekunden globulin-G-(IgG)-Rezeptoren FcγRIIa (CD32a) und FcγRI
– Synthese von Eicosanoiden: innerhalb von Minuten (hochaffiner IgG-Rezeptor, CD64, nur nach Aktivierung). Diese
– Neosynthese von Zytokinen und Chemokinen: innerhalb von Stun- fixieren IgE- und IgG-Antikörper über deren antigenunspezifi-
den sche konstante Anteile (Fc-Anteile), wobei die Antigenbindungs-
• sind langlebig und üben „Gedächtnisfunktionen“ aus: fähigkeit der Antikörper erhalten bleibt. Mastzellen adoptieren
so die Kompetenz des humoralen adaptiven Immunsystems,
– Aktivierung nach Bindung polyvalenter Antigene an FcR-fixierte spe-
zifische IgE oder IgG spezifisch auf Antigene zu reagieren, und üben deshalb auch in-
direkt eine immunologische Gedächtnisfunktion aus. Entschei-
– wiederholte Granula-Exozytose mit sukzessiver Anpassung des Gra-
nulagehalts einer individuellen Mastzelle an den immunologischen dend für diese besonders potente Art der Mastzellaktivierung ist
Kontext die Kreuzvernetzung der über die Fc-Rezeptoren „präsentierten“
• Phagozytose
IgE- und IgG-Antikörper durch polyvalente Antigene. Diese Art
der positiven Rückkopplung zwischen der adaptiven humoralen
• Kommunikation mit anderen Leukozyten und den Geweben

Zytokine
MAMPs Chemokine
DAMPs Komplement
(C5a, C3a)
TLR ZR
IgE
Antigen
FcεR1
(Allergen) C5aR
Neuropeptide
Substanz P
Eicosanoide
GcPR

Histamin Zytokine
Tryptase Phospholipasen
(IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, IL-10, u.a.)
Chymotryptase Wachstumsfaktoren (GM-CSF)
Carboxypeptidase Chemokinliganden (z.B. CCL5)
Heparin
Chondroitinsulfat
TNFα Stunden (Neosynthese)
Prostaglandine (PGD2)
Leukotriene (LTB4, LTC4)
sofort ! PAF Abb. 1.13  Mastzellaktivierung und Funktionen (C5aR =
C5a-Rezeptor; GcPR = G-coupled Proteinrezeptor, z.B.
Minuten Prostaglandinrezeptor; ZR = Zytokinrezeptor; PAF = plätt-
chenaktivierender Faktor).
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 45

Immunantwort und dem natürlichen Immunsystem scheint be- unmittelbaren, sekundenschnellen Degranulation, zur raschen,
sonders wichtig für die effiziente Klärung von Parasiten und innerhalb von Minuten vollendeten Produktion von Eicosanoiden
Würmern. Andererseits ist dieser potente Mechanismus auf- oder zur verzögerten, Minuten bis Stunden dauernden Synthese
grund seiner pathogenetischen Bedeutung bei allergischen Er- von Zytokinen und Chemokinen angeregt. Mastzellen sind auch
krankungen, von allergischer Rhinitis bis zum anaphylaktischen zur Phagozytose und intrazellulären Keimabtötung von Mikroben 1
Schock, berüchtigt. Die Aktivierung von Mastzellen über Fc-Re- fähig und können Antigene über HLA-Moleküle an T-Zellen prä-
zeptoren kann auch über eine antigenunspezifische Kreuzver- sentieren (›Kap. 1.3.4).
netzung Fc-gebundener IgG erfolgen, und zwar durch bakterielle
Superantigene, wie z.B. Protein A aus S. aureus. Mastzellgranula: Träger der immunologischen
• Die Funktionen der Mastzellen können durch das adaptive zellu- Sofortreaktion
läre Immunsystem gesteuert werden. Zum Beispiel fördern T- Mastzellgranula sind weit mehr als einfache Speichervesikel von
Zellen über Sekretion von Chemokinen wie CCL3 (MIP1α) und Effektormolekülen. Es sind hochgradig bioaktive Nanopartikel mit
CCL2 sowie direkten Kontakt die Degranulierung von Mastzellen. integriertem Sofort- und „Slow release“-Mechanismus, wodurch
• Mastzellen können auch durch verschiedene Insektentoxine sie Nahwirkungen im Gewebe wie auch Fernwirkungen in regio-
aktiviert werden, z.B. durch Mastoparan aus Wespengift oder nalen Lymphknoten entfalten können.
durch Komponenten aus Moskito-Speichel. Diese Wirkung Mastzellgranula bestehen aus einer Matrix von negativ gelade-
wird durch die Bindung dieser Toxine an G-Protein-gekoppelte nen Proteoglykanen – Chondroitin Sulphat E und Heparin – an
Rezeptoren vermittelt. die verschiedene Enzyme, z.B. Chymase, Tryptase und Carboxy-
Der Grad der Mastzellaktivierung wird über eine Reihe weiterer peptidase A, Zytokine (TNFα) und biogene Amine, allen voran das
Faktoren – Zytokine, Chemokine, Eicosanoide, Sphingosin-1 Histamin gebunden, sind. Nach Degranulation in den Extrazellu-
Phosphat, u.a. – moduliert (Tabelle MZ2). So hemmt Prostaglan- lärraum gehen einige Entzündungsmediatoren, z.B. Histamin, so-
din E2 die IgE-vermittelte Mastzellaktivierung und die Eicosano- fort in Lösung über und entfalten lokale proinflammatorische
id-Produktion in Mastzellen über den Rezeptor EP2 und unter- Wirkungen. Andere Effektormoleküle, die an Proteoglykane ge-
drückt damit Mastzell-abhängige allergische Reaktionen. bunden sind, z.B. TNFα, gelangen in Granula über Lymphgefäße
zu den regionalen Lymphknoten und entfalten dort ihre Wirkung.
Effektormechanismen von Mastzellen
Präformierte Effektormoleküle: Sofortwirkung nach Mastzell-
Mastzellen initieren, amplifizieren und modulieren die Entzün- degranulation
dungsreaktion über präzise dosierte und zeitlich gestaffelte Me- Die wichtigsten bekannten präformierten Effektormoleküle in Mast-
chanismen. Je nach Stärke der Stimulation werden Mastzellen zur zellgranula sind Histamin, Tryptase und Chymase, Carboxypeptida-
se A, Proteoglykane (Chondroitinsulfat A, Heparin) und TNFα.
Tab. 1.6  Mastzellrezeptoren. Histamin.  Histamin ist ein biogenes Amin mit pleiotropen So-
A) Aktivierende Rezeptoren forteffekten, die aufgrund der kurzen Halbwertszeit von < 1 Minu-
• Rezeptoren
für die Komplementspaltprodukte (Anaphylatoxine) C3a te von der kontinuierlichen Produktion respektive Sekretion des
und C5a: C3aR, C5aR (CD88) Histamins abhängig sind. Die verschiedenen Histaminwirkungen
• Toll-like Rezeptoren (TLR), z.B. TLR2, TLR3, TLR4 für die Entzündungs- respektive die Immunantwort werden über
• Rezeptoren
für neurogene Faktoren, z.B. den Nerve growth factor (Re- unterschiedliche Histaminrezeptoren (HR1–HR4) vermittelt. Die
zeptor: TRKA) Aktivierung von HR1 und HR3 hat proinflammatorische Effekte
• Fc-Rezeptoren für Immunglobulin E (FcεR1) und G (FcγRIIa/CD32a, und fördert die zelluläre Immunität, während die Produktion von
FcγRI/CD64*) Antikörpern gehemmt wird. Spiegelbildlich dazu fördert Histamin
• Zytokinrezeptoren: KIT, IL-3R, IL-4R, IL-5R, IL-9R, IL-10R, GM-CSFR, über Aktivierung von HR2 die humorale Immunität und die Tole-
IFNγR ranz von T-Zellen. Die wichtigsten Wirkungen von Histamin auf
• Chemokinrezeptoren: CCR3, CCR5, CXCR2, CXCR4 die akute Entzündungsreaktion sind:
• Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor 2 • Vasodilatation kleiner Gefäße,
• CD48(Rezeptor, der über Glykosyl-Phosphatidylinositol [GPI] mit der
• Kontraktion glatter Muskelzellen (Bronchospasmus!),
Zellmembran verankert ist) • Aktivierung von Endothelien,
B) Inhibitorische Rezeptoren
• Stimulation von Nervenendigungen (Sekretion von Neuropep-
tiden; Schmerz, Juckreiz),
• β2-adrenerger Rezeptor**
• Induktion der Mukussekretion in Epithelzellen,
• Adenosinrezeptor A2B** • Steigerung der Chemotaxis von PMN und Eosinophilen,
• Prostaglandin E2 Rezeptor** • Steigerung der Synthese von Prostaglandinen.
• IL-10-Rezeptor Mastzell-Tryptasen.  Mastzellgranula sind durch ihren Gehalt
• TGFβ-Rezeptor an den Serinproteasen Tryptase, Chymase und Carboxypeptidase
* Die Expression des hochaffinen IgG-Rezeptors FcRI (CD64) wird auf Mast- A charakterisiert. Tryptasen werden konstitutiv als inaktive
zellen nach Aktivierung durch IFNγ hochreguliert. α-Protryptase und β-Protryptase sezerniert. Humane Mastzellen
** Diese inhibitorischen Mastzell-Rezeptoren gehören zur Familie der G-Pro- weisen je nach Gewebelokalisation große Unterschiede in Bezug
tein-gekoppelten Rezeptoren. auf den Proteasegehalt ihrer Granula auf.
46 1  Einführung in das Immunsystem

• Tryptase-/chymasehaltige Mastzellen (MTC) sind vermehrt lo- ebenfalls Bronchokonstriktion und wirkt chemotaktisch auf
kalisiert im Bindegewebe der Haut (Dermis) sowie in der Sub- Basophile und Eosinophile. PGF2, ein Metabolit von PGD2,
mukosa des Gastrointestinaltrakts, dem Herzen, den Konjunk- führt zur Konstriktion von Koronararterien.
tiven und dem perivaskulären Gewebe. Ihre Granula sind au-
1 ßerdem reich an Carboxypeptidase A und Cathepsin G. De-novo-Proteinsynthese von Effektormolekülen: verzögerte
• Tryptasehaltige Mastzellen (MT) finden sich in der Mukosa des Effekte der Mastzellaktivierung
Respirations- und Gastrointestinaltrakts. Die De-novo-Synthese von proinflammatorischen Proteinen in
Tryptasen spalten viele verschiedene Proteine und bauen dadurch Mastzellen kommt erst nach Stunden voll zum Tragen. Dies er-
z.B. Fibrinogen und Fibronectin ab, während sie andererseits ver- klärt, warum auch noch spät nach stattgehabter Allergen-Expositi-
schiedene Zymogene, z.B. Pro-Urokinase, Pro-Matrix-Metallopro- on entzündliche Reaktionen auftreten können.
teinase (MMP) 3, PAR-2-Rezeptor (Protease activated Receptor-2) • Zytokine: Mastzellen synthetisieren je nach Stimulus über 30
oder Komplement C3 aktivieren. Über die tryptasevermittelte Ak- verschiedene Zytokine, z.B. IL-3, GM-CSF und IL-5, welche die
tivierung von MMP und Urokinase steuern Mastzellen den Gewe- Produktion und das Überleben eosinophiler Granulozyten för-
beumbau (Remodelling) bei Entzündungsreaktionen, z.B. nach dern;
Myokardinfarkt. Tryptasen aktivieren verschiedene Zelltypen, för- • IL-4 und IL-13, IL-6, IL-10 und TNFα-Chemokine: Über CX-
dern die Chemotaxis von Immunzellen und verstärken synergis- CL8 (IL-8) leiten Mastzellen die Rekrutierung von PMN, NK
tisch die histamininduzierte Kontraktion glatter Muskelzellen. und iNKT-Zellen ein, während sie über CCL3 (Macrophage in-
Mastzellen sind zu wiederholter Degranulation respektive Wieder- flammatory protein 1α) T-Lymphozyten und NK-Zellen anlo-
auffüllen ihrer Granula fähig. Sie können dadurch ihren Granula- cken.
gehalt in Abhängigkeit von Umgebungsfaktoren, z.B. Zytokinen, • Antibiotische Peptide. Humane Mastzellen synthetisieren
verändern und somit ihre Funktionen während des Verlaufs einer das zur Familie der Kathelizidine gehörende LL-37, das neben
Entzündungsreaktion anpassen. seiner direkten bakteriziden Wirkung, z.B. auf Mykobakterien,
Die Serumkonzentration von Tryptasen ist bei der Mastozytose eine Reihe von immunregulatorischen Wirkungen hat
erhöht. Bei Mastzellaktivierung werden über Granula-Exozytose (› S. 16). So induziert LL-37 in Makrophagen > 40 verschie-
vorwiegend reife, aktive β-Tryptase und Carboxypeptidase A frei- den Gene mit Wirkungen auf die Chemotaxis, Angiogenese,
gesetzt. Die Halbwertszeit von Tryptase und Carboxypeptidase ist adjuvanten Effekten u.a.
deutlich länger als die von Histamin, und erhöhte Spiegel dieser
beiden Enzyme können noch mehrere Stunden nach einer Ana-
Direkte Effekte von Mastzellen auf andere Zelltypen
phylaxie nachgewiesen werden. Allerdings steigen die Tryptase-
Spiegel bei schwerer Nahrungsmittelallergie oft nicht an. Mastzellen üben pleitrope Effekte auf andere Leukozyten aus und
Präformierte Zytokine und Chemokine.  Mastzellgranula ent- orchestrieren so die frühe Entzündungsantwort.
halten die für PMN stark chemotaktischen TNFα und IL-8 sowie • Makrophagen werden z.B. durch die Mastzellprodukte IL-4,
IL-5, das Eosinophile anlockt und in diesen die Expression des TNFα oder LL-37 reguliert.
IgE-Rezeptors hochreguliert. TNFα ist das dominante Zytokin in • Dendritische Zellen (DZ) wandern unter dem Einfluss von
Mastzellgranula. Es leitet die Endothelzellaktivierung und somit Mastzellen in die Gewebe und in die drainierenden Lymphkno-
die Chemotaxis von PMN, iNKT und anderen Immunzellen ein, ten und steigern ihre funktionelle Aktivität, z.B. die Präsentati-
aktiviert dendritische Zellen und Makrophagen und induziert in on von Antigenen an T-Zellen.
Epithelien die Sekretion antibiotischer Peptide. • B-Zellen wandern unter dem Einfluss von Mastzellmediatoren
Andere präformierte Mediatoren.  Arylsulfatase, Hexosamini- vermehrt in die Keimzentren sekundärer lymphoider Organe
dase, Glucoronidase, Peroxidase. und steigern ihre Antikörperproduktion.
• T-Zellen werden über Mastzell-Chemokine, z.B. CCL5 oder
Eicosanoide: Wirkung innerhalb von Minuten nach Mastzell­ CCL3, ins Gewebe gelockt. Aktivierte Mastzellen exprimieren
aktivierung außerdem verschiedene HLA-Moleküle und können sich an der
Nach ihrer Aktivierung mobiliseren Mastzellen über Phospholipa- antigenspezifischen Aktivierung von T-Zellen beteiligen.
se A2 Arachidonsäure (› S. 17) aus ihren Zellmembranen und • PMN und andere Granulozyen werden über diverse Mast-
synthetisieren innerhalb weniger Minuten über Cyclooxygenasen zellprodukte zum Entzündungsherd gelotst und aktiviert,
und Prostaglandin-Synthase-D-Prostaglandin PGD2 sowie über z.B. durch TNFα, Proteasen (MCP1), Eicosanoide (LTB4)
den 5-Lipoxygenase-Weg die Leukotriene LTB4 und LTC4. oder IL-6.
• LTB4 wirkt stark chemotaktisch auf PMN, Eosinophile, Throm- Ebenso bedeutsam sind die Effekte von Mastzellen auf das Gewe-
bozyten und T-Zellen. be. Z.B. steuern sie den Abbau und Wiederaufbau der Gewebe
• Die Cysteinyl-Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 führen in den während akuter und chronischer Entzündungsreaktionen.
Lungen zu Bronchokonstriktion, erhöhter Mukusproduktion • Eicosanoide und TNFα aktivieren lokale Endothelzellen und
und Gefäßpermeabilität und fördern zusätzlich den Einstrom führen zu einer Erhöhung der Permeabilität in frühen Phasen
von eosinophilen Granulozyten in den Entzündungsherd. der Entzündungsreaktion.
• Prostaglandine erhöhen die Gefäßpermeabilität und die Che- • Mastzell-Eicosanoide wie LTC4 und LTD4 (das insbesondere
motaxis von Granulozyten. Sie aktivieren Nervenendigungen auch von Eosinophilen produziert wird) stimulieren die Kon-
und wirken so schmerzverstärkend. Prostaglandin D2 induziert traktion glatter Muskelzellen, was u.a. zu Bronchokonstriktion
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 47

führen kann. Darüber hinaus induzieren Mastzell-Tryptasen in KLINIK


Klinische Bedeutung der Mastzellen
glatten Muskelzellen (und anderen Zellen) die Produktion von
IL-8, das PMN, iNKT und eosinophile Granulozyten ins Gewe- Bei schweren allergischen Reaktionen sind die biogenen Amine aus frei-
be lockt. gesetzten Granula, allen voran Histamin, und die rasch produzierten Eico-
• Epithelzellen werden durch Mastzellprodukte zur Produktion sanoide für die Symptome der Anaphylaxie verantwortlich. Verzögerte 1
Symptome nach Anaphylaxie, die erst Stunden später auftreten, sind durch
von Mukus und von Zytokinen angeregt. die mittlerweile eingesetzte Synthese von Zytokinen und Chemokinen be-
• Die gegenseitige Stimulierung von Nervenzellen und Mastzel- dingt. Als Mastzellen-Mediatoren-Freisetzungssyndrom wird der
len in entzündeten Geweben führt zu Juckreiz und Schmerzver- Symptomenkomplex aus Pruritus, Flush, Tachykardie, Palpitationen,
stärkung. Schwindel, Atemnot, Nausea, Diarrhö und Kopfschmerzen bezeichnet.
Ferner wird bei diversen Entzündungs-, Schmerz- und Tumorerkrankungen
eine pathogenetische Beteiligung von Mastzellen angenommen. So finden
Pathogenspezifische Mastzellfunktionen sich bei Fibromyalgie deutlich vermehrt Mastzellen in der Dermis, was die
erniedrigte Schmerzschwelle bei diesen Patienten erklären könnte.
Mastzellen orchestrieren ein der Gewebeschädiung und dem In- Spezifische Mastzell-Erkrankungen sind die Mastozytose und das da-
fekterreger angepasstes funktionelles Abwehrprogramm und be- mit verwandte monoklonale Mastzellen-Aktivierungssyndrom. Die Mas-
teiligen sich auch direkt an der Elimination von Pathogenen. tozytose ist charakterisiert durch eine Akkumulation von Mastzellen in
Mastzellen sind wesentlich an der Abwehr von Parasiten, Wür- Geweben, insbesondere in der Haut, im Knochenmark, Gastrointestinal-
mern, Bakterien und Viren beteiligt. In der Lunge und im Darm trakt, Milz, Leber und Lymphknoten. Bei Hautbefall finden sich hyperpig-
fördern Mastzellen über ihre Sekretion von Histamin und Aktivie- mentierte Pusteln mit positivem Darrier-Zeichen (Urtikaria nach physika-
lischer Reizung der Haut). Die Serumtryptase ist bei der Mastozytose er-
rung von Nerven- und glatten Muskelzellen die Expulsion von Mi-
höht. Das monoklonale Mastzellen-Aktivierungssyndrom kann zu „idio-
kroben und verhindern damit die Kolonisation. Diese Art der Eli- pathischer“ Anaphylaxie führen. Es findet sich eine Mastzellvermehrung
mination ist besonders wichtig bei Parasiten und toxinbildenden im Knochenmark, aber kein Hautbefall.
bakteriellen Durchfallerregern (Cholera, Clostridien). Außerdem Verschiedene synthetische kleinmolekulare Mastzellaktivatoren, wie
fördern sie, u.a. über ihre Sekretion von IL-13, die Mukusproduk- z.B. MCD (Mastcell degranulating peptide), Catestatin oder Compound
tion in epithelialen Zellen, wodurch die Klärung von Partikeln und 48/80, fördern die Mobilisierung von dendritischen Zellen und Lympho-
Mikroben einschließlich Viren aus der Nasen-, Darm-, Lungen- zyten in drainierende Lymphknoten. Im Tierversuch führten solche Mast-
zellaktivatoren zu einer stark erhöhten Bildung spezifischer IgG- oder
und Blasenschleimhaut gefördert wird.
IgA-Antikörper, abhängig davon, ob das Antigen-Mastzellaktivator-Ge-
• Parasiten: Mastzellen ermöglichen die Elimination und Lang- misch subkutan (IgG) oder intranasal (IgA) verabreicht wurde. Mastzel-
zeitkontrolle verschiedener Parasiten, z.B. indem sie eosinophi- laktivatoren könnten deshalb in der Zukunft als Adjuvantien bei Impfung
le und basophile Granulozyten zum Entzündungsherd rekrutie- eingesetzt werden.
ren und verschiedene Faktoren sezernieren, die zur Expulsion
der Parasiten führen. Andererseits leiten sie durch Stimulation
des Bindegewebes die Abkapselung („Einkerkerung“) der Para-
siten im entzündeten Gewebe ein. Mastzellen können sich bei Granulozyten
Infektionen durch Helminthen unter dem Einfluss von SCF
massiv im Entzündungsherd vermehren. Granulozyten, gefolgt von Monozyten, NK, iNKT und möglicher-
• Bakterien: Mastzellen sind für die Abwehr bakterieller Infekte weise auch MAIT sind die ersten Leukozyten, welche die Blutbahn
von vitaler Bedeutung. Einerseits durch ihre zentrale Funktion verlassen, um in den Entzündungsherd zu gelangen. Am besten
als Wächterzellen und Aktivatoren der frühen Immunantwort, bekannt ist ihre Rolle bei der Sofortabwehr von Mikroben und
andererseits durch Direkteffekte auf das betroffene Gewebe. In beim Aufbau der Entzündungsreaktion. Granulozyten wirken aber
Antwort auf endogene Gefahrensignale leiten Mastzellen ver- auch stark immunregulatorisch und sind wichtige Brückenbildner
schiedene Abwehrreaktionen in den Geweben ein. So werden zwischen der natürlichen und der adaptiven Immunantwort. Im
Mastzellen durch Substanz P aktiviert, einem neurogener Me- Gegensatz zu Mastzellen verlassen Granuloztyen das Knochen-
diator, der von Nervenzellen nach Stimulation mit Chlostri- mark bereits als vollständig differenzierte Effektorzellen. Zur Fa-
dientoxin A freigesetzt wird, und stimulieren daraufhin die milie der Granulozyten gehören drei spezifische Zelltypen:
Flüssigkeitsproduktion im Darm (Diarrhö) und den Einstrom • polymorphnukleäre neutrophile Granulozyten (PMN, Neutro-
von PMN sowie anderen Leukozyten. phile),
• Viren: Die Rolle der Mastzellen für die Abwehr von Viren ist • eosinophile Granulozyten (Eosinophile),
noch wenig untersucht. Virale Nukleinsäuren können über den • basophile Granulozyten (Basophile).
intrazellulären Toll-like Rezeptor TLR3 (› S. 37) Mastzellen Ähnlich wie Mastzellen speichern diese drei Zellarten präformier-
aktivieren. Diese produzieren dann antiviral wirksame Typ-1- te Effektormoleküle in zahlreichen zytoplasmatischen Granula,
Interferone, IFNα und IFNβ, und sezernieren chemotaktische die sie nach Aktivierung praktisch ohne Zeitverlust freisetzen
Faktoren, die antivirale, IFNγ-produzierende CD8+-T-Zellen können. Granulozyten exprimieren ähnlich wie Mastzellen eine
und NK-Zellen anlocken. Andererseits dienen Mastzellen un- Reihe verschiedener PRR, die eine Schlüsselrolle bei ihrer Aktivie-
freiwilligerweise verschiedenen Viren, z.B. HIV oder RSV, als rung spielen. Ein weiteres gemeinsames Merkmal aller Granulo-
Reservoir. zyten ist ihre gegenüber Mastzellen relativ kurze Lebensdauer von
wenigen Tagen (PMN) bis Wochen (Basophile). Bei vielen chro-
nisch-entzündlichen Erkrankungen kann eine massive Anreiche-
48 1  Einführung in das Immunsystem

rung von Granulozyten im Gewebe beobachtet werden. Qualität miliärer Neutropenie (›  Kap. 4.5) oder hereditären Defekten
und Stärke des Granulozyten-Infiltrats sind abhängig vom initia- der Leukodiapedese (Leukocyte Adhesion Deficiencies), bei de-
len Auslöser der Entzündungsantwort und den durch Epithelien, nen schwere nekrotische, nicht-eitrige bakterielle Infektionen
Stromazellen, Mastzellen, Makrophagen und DC freigesetzten Zy- auftreten.
1 tokinen und Lipidmediatoren. Einige der am Entzündungsherd
generierten Zytokine wirken endokrin als Wachstumsfaktoren, Homöostase und Aktivierung der PMN
indem sie die Produktion und Differenzierung von Granulozyten Bei Gesundheit beträgt der Anteil der PMN an der Gesamtpopula-
im Knochenmark ankurbeln. So wird z.B. Granulocyte-Colony tion der Leukozyten im peripheren Blut rund 60%. PMN werden
Stimulating Factor (G-CSF), der die Produktion der PMN stimu- im Knochenmark aus hämatopoietischen Vorläuferzellen unter
liert, von Gewebemakrophagen sezerniert. Bei bakteriellen und dem Einfluss von G-CSF gebildet. Bei Entzündung im Gewebe er-
Pilzinfekten werden charakteristischerweise v.a. PMN in den Ent- höhen aktivierte Makrophagen ihre G-CSF-Sekretion, wodurch
zündungsherd rekrutiert, während basophile und eosinophile die PMN-Produktion im Knochenmark gesteigert wird. Die Akti-
Granulozyten vermehrt bei Infektionen durch Parasiten in die Ge- vierung der PMN wird ähnlich wie die der Mastzellen durch ver-
webe einwandern. Granulozytendefekte (›  Kap. 4.5) oder schiedene PRR, Scavenger-, Zytokin-, Eicosanoid-, Komplement-,
schwere Neutropenien nach Chemotherapie gehen mit stark er- und Fc-Rezeptoren gesteuert, PMN können somit über verschie-
höhtem Infektrisiko einher. dene DAMP, PAMP, Komplement und auch das adaptive Immun-
Eigenschaften von Granulozyten: system aktiviert werden. Besonders stark werden PMN durch die
• Speicherung präformierter Effektormoleküle in zytoplasmati- Kombination endogener und exogener Stimuli aktiviert.
schen Granula und Fähigkeit zur sofortigen partiellen oder • endogene Stimuli: Interleukin-8, H202, TNFα, IL-1β, IFNγ,
kompletten Degranulation je nach Grad ihrer Aktivierung, • exogene Stimuli: LPS, N-formylierte Peptide, Bakterien, Pilze
• Aufnahme von Molekülen oder/und Partikeln ins Zellinnere u.a.,
über Endo- und Phagozytose, • endogen-exogene Stimuli: LPS-aktivierte Thrombozyten, Anti-
• intrazelluläre Keimabtötung in Phagolysosomen mit Hilfe von gen-Antikörper-Immunkomplexe.
reaktivem Sauerstoff (ROS),
• rasche Synthese und Freisetzung von Lipidmediatoren (Eico- Effektormechanismen der PMN
sanoide) und verzögerte Synthese von Zytokinen und Chemo- Die Funktionen der PMN werden in Abhängigkeit von den lokal
kinen, vorhandenen Start- und Stopp-Signalen (› S. 7) über ihre rezep-
• Rezirkulation zwischen der Blutbahn, den Geweben und den torvermittelte Detektion von DAMP, PAMP, Zytokinen, Lipidme-
sekundären lymphoiden Organen, diatoren, Komplement u.a. Faktoren reguliert und so dem aktuel-
• Präsentation von Antigenen an spezifischen Lymphozyten über len Fremd- und Gefahrenkontext angepasst.
HLA-Moleküle (› S. 63), PMN verfügen über verschiedene Effektormechanismen, um
• kurze Lebensdauer von Tagen (PMN) bis Wochen (Eosinophi- Mikroben einzufangen, zu inkorporieren und abzutöten
le, Basolphile) im Gewebe. (› Abb. 1.14):
Mastzellen und die verschiedenen Granulozytenarten verfügen • Phagozytose und Aktivierung des NADPH-Oxidase Systems,
über teilweise überlappende wie auch zellspezifische Effoktorme- • Granula: spezialisierte Lysosomen, die Effektormoleküle ent-
chanismen, deren Einsatz vom aktuellen entzündlichen Kontext halten (z.B. antimikrobielle Proteine wie BPI, Defensine, Cat-
bestimmt wird. Bis vor kurzem wurde angenommen, dass diese helicidine; Proteasen; Phospholipasen),
verschiedenen Zellreihen jeweils homogene Populationen mit fi- • mobile endozytische Vesikel: sekretorische Vesikel,
xen Programmen darstellen. Heute ist bekannt, dass sowohl Mast- • NETose.
zellen wie auch PMN, Basophile und Eosinophile eine bedeutende
funktionelle Plastizität aufweisen. Phagozytose und intrazelluläre Abtötung von Mikroben
PMN sind effiziente Phagozyten, die große Mengen an Mikroben
und Partikeln über die Formation von Phagosomen ins Zellinnere
Neutrophile Granulozyten (polymorph-nukleäre, PMN)
aufnehmen können. Durch Fusion der Phagosomen mit speziali-
PMN sind versatile und äußerst potente Effektorzellen, die inner- sierten Lysosomen respektive Granula entstehen Phagolysoso-
halb weniger Minuten in Entzündungsherde einwandern kön- men. In diesen werden die phagozytierten Mikroben gleichzeitig
nen. Trotz ihrer beträchtlichen Größe (ca. 12–15 μM) sind sie mit antibiotischen Proteinen, mikrobizid wirkenden ROS und
dank ihres speziell gelappten Zellkerns erstaunlich flexibel und RNS sowie Enzymen (Proteasen) „bombardiert“ und in den meis-
somit zum raschen Austritt aus der Blutbahn in die Gewebe fähig ten Fällen erfolgreich abgetötet und in ihre Bestandteile zersetzt.
(Leukodiapedese; › S. 8; › Abb. 1.1). Verschiedene ihrer Re- Nach Abschluss der Phagozytose gehen die meisten Neutrophilen
zeptoren, z.B. der an IL-8 bindende Chemokinrezeptor CXCR2 in die Apoptose und werden noch vor Erreichen später Apoptose-
oder der C5a-Rezeptor, dirigieren sie zu den frühesten Entzün- Stadien von Makrophagen einverleibt und verdaut, wodurch die
dungsstadien in Geweben, wo sie eine Schlüsselrolle bei der So- Freisetzung toxischer PMN-Produkte in den Extrazellulärraum
fortabwehr von Mikroben, der Orchestrierung des Entzündungs- verhindert werden kann. Eine wichtige Rolle bei der Keimabtö-
infiltrats und bei der Steuerung der adaptiven Immunreaktion tung in Phagolysosomen spielt die Produktion von ROS und RNS
spielen. Ihre vitale Bedeutung für die Abwehr von Mikroben, ins- durch das NADPH-Oxidase-System.
besondere von Pilzen und Bakterien, ist direkt ­ersichtlich bei fa-
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 49

IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN dem wesentlich an der Ausbildung von NET (s.u.; › Abb. 1.14) beteiligt,
Das NADPH-Oxidase-System während intrazelluläre ROS bei Übertritt aus dem Phagolysosom ins Zyto-
Ein wesentlicher Teil der antimikrobiellen Leistung von PMN, Makropha- sol die Aktivierung von Inflammasomen auslösen. Genetische Defekte des
gen und Monozyten wird durch das NADPH-Oxidase-System vermittelt. NADPH-Oxidase-Systems durch Mutationen in den phox-Genen führen
Die NADPH-Oxidase ist ein aus fünf phox-Untereinheiten (phagocytosis- zum Krankheitsbild der chronischen Granulomatose, das mit schwerwie- 1
associated oxidase: gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox, p40phox) genden bakteriellen und mukotischen Infekten einhergeht (› Kap. 4.5).
und einer GTPase (Rac 1 oder Rac2) zusammengesetzter Enzymkomplex,
der sich infolge der Phagozytose an der Membran des Phagolysosoms
formiert und über Proteinkinase C (PKC) aktiviert wird. Proinflammatori- PMN-Granula
sche Zytokine, wie IL-1β, TNFα und IFNγ, und Eicosanoide, z.B. LTB4, in- Die diversen von PMN produzierten Effektormoleküle – antibioti-
duzieren die Formation des NADPH-Oxidase-Enzymkomplexes, während sche Polypeptide, Enzyme, Lipidmediatoren, Sauerstoff- und
seine Aktivierung über PKC am Ort der Infektion durch DAMP und PAMP, Stickstoffmetaboliten etc. – sind in unterschiedlich spezialisierten
z.B. durch N-formylierte Peptide, ausgelöst wird. Die aktivierte NADPH-
Lysosomen, den Granula, exprimiert. Die Kompartimentalisation
Oxidase generiert durch Oxidierung von NADPH reaktive Sauerstoffmeta-
boliten (ROS). Als erstes ROS entsteht Superoxid (O2-), das entweder in verschiedene Granulatypen verhindert, dass sich bestimmte Ef-
spontan oder mit Hilfe der Superoxid-Dismutase zu Wasserstoffperoxid fektormoleküle gegenseitig neutralisieren. Andererseits werden
(H202) umgewandelt wird. H202 wird durch die in den primären Granula die unterschiedlichen Granula je nach Situation differenziert und
(s.u.) vorhandene Myeloperoxidase zu Hypochlorit (HOCl) umgewandelt. gestaffelt eingesetzt. Mit steigendem Grad ihrer Aktivierung set-
H2O2 und andere ROS durchwandern Zellmembranen und können so zen PMN über ihre Granula verschiedene Elastasen, Metalloprote-
auch „benachbarte“ Neutrophile aktivieren. Die verschiedenen ROS, ins- inasen und Gelatinasen sowie ROS frei. Deren lytische Wirkung
besondere HOCl, oxidieren und chlorinieren Proteine, Nukleinsäuren und
auf die extrazelluläre Matrix unterstützt die Abwehr von mikrobi-
Lipide von Mikroben, wodurch diese abgetötet werden. Andererseits sind
ROS auch für das eigene Gewebe toxisch und ihre Freisetzung in den ellen Infekten zusätzlich durch Demarkation des infizierten Be-
extrazellulären Raum oder ins Zytosol der Zelle ist mit chronischen Ent- reichs. Andererseits tragen PMN über dieselben Mechanismen
zündungskrankheiten assoziert. In PMN sind extrazelluläre ROS außer- auch zu Gewebeschäden bei verschiedenen akuten und chroni-
schen Entzündungskrankheiten bei, z.B. bei bakteriellen Meningi-

NADPH-Oxidase

NAD(P)H

Phagozytose Phagolysosom
IL-1β, TNFα
IFNγ, LTB4 u.a. NO Superoxid Dismutase
NAD(P)+

Cl-
gp91 Myeloperoxidase
Rac phox67
phox22 Primäre/
Azurophile
(MPO+)
phox47

Spezifische
Granula

Zytosol

Abb. 1.14  NADPH-Oxidase und antimikrobielle PMN-Funktionen.


50 1  Einführung in das Immunsystem

tiden, Granulomatose mit Polyangiitis (Synonym M. Wegener) wichtige endogene Stimuuli sind ROS. PMN von Patienten mit
oder der rheumatoiden Arthritis. chronischer Granulomatose (s.o., NADPH-Oxidase) zeigen in vit-
Traditionell wurden die verschiedenen Granula-Typen in PMN ro keine NET, wenn sie mit Bakterien oder Pilzen stimuliert wer-
entsprechend ihres Färbeverhaltens und Proteingehalts in primäre den, dafür aber nach Zugabe von H2O2.
1 (azurophile), sekundäre (spezifische) und tertiäre Granula unter-
teilt. Neue Erkenntnisse über die Granulazusammensetzung zei- KLINIK
gen jedoch, dass Neutrophile ein Kontinuum an verschiedenen NET und Krankheit
Granula enthalten, die sich in ihrem Gehalt an Effektormolekülen NET spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei bakteriellen Septikämi-
wie auch ihrer Bereitschaft zur Mobilisierung respektive Degranu- en. Bei gramnegativer Sepsis werden Thrombozyten (Tc) über Lipopolysac-
lation unterscheiden. Dabei weisen die Granula, die während der charid-Bindung an TLR4 aktiviert und die so aktivierten Tc adhärieren in
letzten Stadien der PMN-Differenzierung im Knochenmark gebil- Lebersinusoiden an PMN, in welchen sie eine rapide verlaufende NETose
det werden, die höchste Bereitschaft zur Mobilisierung auf. auslösen. Die dadurch innerhalb weniger Minuten entstehenden NET bil-
den einen der frühesten Abwehrmechanismen nach Eindringen von Bakte-
• Peroxidase-positive „primäre/azurophile“ Granula enthalten Mye­ rien in die Blutbahn. Eine exzessive NET-Formierung wurde im Lungenge-
loperoxidase (MPO), die u.a. die Umwandlung von H202 zu Hypo- webe bei Patienten mit zystischer Fibrose beschrieben, NET können ferner
chlorit (HOCl) katalysiert. Diese Granula können weiter nach ih- immunhistochemisch auch in Biopsaten von akuter Appendizitis, bakteriel-
rem Gehalt an α-Defensinen (› S. 16) unterteilt werden. Azuro- ler Pneumonie und anderen granulozytären Entzündungen nachgewiesen
phile Granula entfalten ihre proteolytische und bakterizide Wir- werden. Außerdem enthält Eiter (Pus) bekanntlich viel DNA sowie Histone
kung hauptsächlich im Zellinneren nach Fusion mit Phagosomen. und besteht deshalb wahrscheinlich zu einem wesentlichen Anteil aus NET.
• Peroxidase-negative „sekundäre/spezifische“ Granula sind he- NET spielen möglicherweise eine pathogenetische Rolle bei bestimmten
nicht-infektiösen Entzündungskrankheiten, z.B. bei Präeklampsie. Plazen-
terogen und werden je nach Proteingehalt in Laktoferrin-,
täre Mikropartikel, die während der Spätschwangerschaft von Syncytiotro-
CRISP3 (Cysteine-rich secretory protein 3)- sowie Gelatinase- phoblasten in die maternale Zirkulation abgegeben werden, können, ähn-
und Ficolin-1-reiche Granula unterteilt. Daneben können sie lich wie aktivierte Thrombozyten, in PMN die NETose auslösen.
zusätzlich Haptoglobin, Orosomukoid und Scavenger-Rezepto-
ren wie Pentraxin 3 enthalten. Die antibiotischen Proteine spe-
zifischer Granula kommen sowohl intrazellulär nach Fusion Regulatorische Funktionen der PMN
mit dem Phagosom wie auch extrazellulär nach Granula-Exo- Die von PMN sezernierten Proteasen spalten lokale Chemokine
zytose zum Einsatz. Gelatinasereiche Granula enthalten Metal- und Zytokine sowie Chemokin- und Zytokinrezeptoren auf ande-
loproteasen zum Abbau extrazellulärer Matrix. ren Zellen. Dadurch und über ihre Sekretion verschiedener Zytoki-
ne (IL-12, TNFα, IL-6, IL-4, TGFβ), Chemokine (IL-8, CXCL1, CX-
Sekretorische Vesikel CL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8) und Wachstumsfaktoren (z.B. GM-
Sekretorische Vesikel sind von Granula klar zu unterscheiden. Es CSF) sind PMN wesentlich am Aufbau des Entzündungsinfiltrats
handelt sich hierbei um hochgradig mobile Vesikel endozytischen beteiligt. Sie können darüber hinaus Endothelien (erhöhte Kapil-
Ursprungs, die daher Plasmaproteine enthalten. Nach Aktivierung lardurchlässigkeit durch die Granula-Proteine PR3 und Azurozi-
der Neutrophilen werden sie sehr rasch mobilisiert und in die Plas- din, Zytokine, u.a. Faktoren), Monozyten, Makrophagen, dendriti-
mamembran der Neutrophilen inkorporiert. Sie spielen eine wichtige sche Zellen und auch verschiedene Lymphozytenarten aktivieren.
Rolle für die Adhäsion an Endothelien und somit für die Leukodiape-
dese und Migration ins Gewebe, und sie unterstützen wahrscheinlich Interaktion von PMN mit T-Zellen
auch die antigenpräsentierenden Funktionen der Neutrophilen. Bei verschiedenen Krankheitszuständen, insbesondere bei persis-
tierenden Infektionen, chronischen Entzündungreaktionen und
NETose Tumoren, kolokalisieren PMN im Gewebe mit T-Zellen. So besteht
Bei starker Aktivierung begehen PMN einen spektakulären, präzi- das Entzündungsinfiltrat bei implantatassoziierter Osteomyelitis
se orchestrierten Suizid, der in der Ejakulation ihres Kern- und aus 50–70% PMN und bis zu 30% T-Zellen.
Zytoplasmainhaltes endet, wodurch extrazellulär sogenannte Neu- Die Rolle der PMN für die adaptive Immunabwehr wurde lange
trophil Extracellular Traps (NET ) entstehen. Bakterien und Pilze Zeit ignoriert oder klar unterschätzt. In der Tat üben PMN wichtige
bleiben an diesen NET kleben und werden durch die mit den NET direkte und indirekte regulatorische Funktionen auf die adaptive
assoziierten Histone (v.a. Histon A2), antimikrobiellen Peptide, T-Zell-Antwort aus. Einerseits mobilisieren und aktivieren PMN
ROS, RNS, Proteasen und Phospholipasen abgetötet. NET sind über TNFα, Granulaproteine und direkte Zellkontakte dendritische
ausgesprochen potente antimikrobielle Gebilde. So inaktiviert die Zellen (DC), andererseits wirken sie direkt auf T-Zellen ein:
in den globulären Domänen der NET lokalisierte neutrophile Pro- T-Zell-Aktivierung durch PMN:  Je nach Fremd- und Gefah-
tease verschiedenste Virulenzfaktoren, grampositive und -negati- renkontext beteiligen sich aktivierte PMN über ihre Präsentation
ve Bakterien, während Histon A2 stark mikrobizid wirkt. Anderer- von Antigenen oder Superantigenen via HLA-Klasse-II-Moleküle
seits können NET durch DNA-verdauende Enzyme, DNAsen, rela- an der spezifischen Aktivierung von T-Zellen. Sie exprimieren da-
tiv leicht zerstört werden, und einige grampositive Bakterien, ins- rüber hinaus verschiedene ko-stimulatorische Moleküle, wie z.B.
besondere DNAse+-Gruppe-A-Streptokokken können ihrer CD80, CD83 und CD86, und über Sekretion von IL-12 können sie
Abtötung durch NET dadurch entrinnen. die Differenzierung naiver T-Zellen zum T-Helfer-1-Phänotyp len-
Zur Induktion der NETose müssen binäre Start-Signale, d.h. en- ken (› S. 68). Außerdem binden PMN exosomale Vesikel ande-
dogene und exogene Gefahrensignale vorhanden sein. Besonders rer Zellen an ihre eigene Zelloberfläche und können über diesen
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 51

Mechanismus wahrscheinlich ebenfalls Antigen an T-Zellen prä- von IL-10 und reaktivem Sauerstoff (ROS), und andererseits
sentieren. Tierstudien haben gezeigt, dass die durch PMN-unter- durch Verdauung der für T-Zellen und NK-Zellen essenziellen
stützte Th1-Antwort für die Abwehr intrazellulärer Hefen und Aminosäure L-Arginin über Arginase und Stickstoff-Oxid-(NO)-
Bakterien, z.B. Legionellen, von vitaler Bedeutung ist. Anderer- Synthase (NOS). Humane PMN exprimieren konstitutiv hoch-
seits werden sowohl Lebensdauer wie auch Funktionen von PMN gradig Arginase I, die in azurophilen Granula gespeichert ist. 1
durch Zell-Zell-Kontakte mit spezifischen T-Zellen erhöht. Auch Dieser Mechanismus ist wahrscheinlich für die Erhaltung der fe-
einige Zytokine, die von T-Zellen und anderen Leukozyten sezer- tomaternalen Immuntoleranz während der Schwangerschaft
niert werden, vermitteln einen ähnlichen Effekt (› Tab. 1.8). wichtig sowie für die Supprimierung der NK-Zell-Aktivität in der
Spätschwangerschaft. Im peripheren Blut schwangerer Frauen
findet sich eine deutlich erhöhte Arginase-Aktivität, die haupt-
Tab. 1.8  Zytokin- und Zellkontakt-Effekte auf PMN. sächlich auf PMN zurückzuführen ist. Extrem hohe Spiegel von
Zytokin Wirkung Produzenten Arginase I finden sich in eitrigen Sekreten. Dass die Aktivierung
IL-17 Rekrutierung NK, iNKT, γδT-Zellen, von T-Zellen während akuten eitrigen Entzündungen gehemmt
Th17-Lymphozyten ist, scheint sinnvoll, und ist ein möglicher Grund weshalb bei
IFNγ Verlängerte Lebensdauer, NK, iNKT, Th1-Zellen chronischen Infekten nicht regelmäßig Autoimmunität auftritt.
Aktivierung mit Hochregulation Außerdem finden sich bei rheumatoider Arthritis in der Synovi-
von D64, MHC II, CD80, CD86, alflüssigkeit entzündeter Gelenke massenhaft Arginase- und
NADPH-Oxdiase-System, ver- NOS-produzierende PMN. PMN leisten über diese Mechanismen
stärkte Phagozytose
einen wichtigen Beitrag zur Erhaltung der immunologischen To-
TNFα Verlängerung Lebensdauer, Mastzellen, aktivierte leranz während bakterieller und nicht-bakterieller Entzündungs-
Hochregulation von CD83, De- Makrophagen, T-Zel-
situationen. Die PMN-vermittelte Hemmung der T-Zell-Aktivie-
granulation, Expression von len, PMN, u.a.
PR3 auf Zelloberfläche (Priming) rung über IL-10, ROS und Arginase kann sich aber auch negativ
auswirken, z. B. wenn dadurch die Immunantwort gegen Tumor-
Direkte T- Aktivierung der NADPH Oxida-
Zell-PMN- se, Hochregulation von MHC II,
zellen geschwächt wird. In soliden Tumoren wie auch in der
Zell-Kontake CD69 (in T-Zellen wird IFNγ- Fraktion mononukleärer Zellen im peripheren Blut von RA- und
Synthese induziert) SLE-Patienten finden sich vermehrt spezielle PMN, sogenannte
low-density Granulozyten (LDG), die T-Zellfunktionen über
KLINIK H2O2 und wahrscheinlich auch Arginase supprimieren. Weiter-
Autoantikörper gegen PMN-generierte Neo-Epitope hin finden sich im peripheren Blut von Patienten mit malignem
Bei enzymatischer Verdauung von extrazellulären Proteinen durch Gelati- Melanom in Abhängigkeit des Stadiums vermehrt IL-10-und Ar-
nasen, Elastasen und weitere von PMN-sezernierte Proteasen entstehen ginase-sezernierende PMN.
sogenannte Neo-Epitope, d.h. Peptidstrukturen, die vom adaptiven Im-
munsystem als fremd erkannt werden und deshalb die Bildung von Auto-
Antikörpern auslösen könnten. Einige der von PMN-sezernierten Prote­ine, Eosinophile Granulozyten
z.B. das bei gramnegativen Infekten freigesetzte „bactericidal permeability
Eosinophile Granulozyten sind charakterisiert durch ihren hohen
increasing protein“ (BPI; › S. 16), entfalten nach proteolytischer Spaltung
neue Wirkungen. BPI wirkt als Holoprotein stark antibiotisch gegen gram- Anteil an kationischen, basischen Proteinen, wodurch sie mit sau-
negative Bakterien und neutralisiert LPS. BPI-Spaltprodukte sind hingegen rem Eosin angefärbt werden können. Eosinophile sind mit allergi-
auch hochaktiv gegen verschiedene grampositive Bakterien sowie Pilze. schen, parasitären und neoplastischen Erkrankungen assoziiert.
Diese Spaltprodukte sind kurze Peptide und im eigentlichen Sinne Neo- Ihre spezifischen Granula enthalten spezifische, stark basische,
Epitope. Tatsächlich finden sich bei Krankheiten, die mit einer chronischen durch saures Eosin anfärbbare Effektorproteine, die nicht nur für
hohen bakteriellen Belastung und chronischer neutrophiler Entzündung Parasiten, sondern auch für humane Gewebe toxisch sind. Außer-
einhergehen, insbesondere bei der zystischen Fibrose und der Colitis ulce-
dem können sich Eosinophile über ihre Präsentation von Antige-
rosa, bei einem großen Teil der Patienten Auto-Antikörper gegen verschie-
dene Spaltprodukte von BPI. Ein ähnlicher Fall ist nen und Zytokinsekretion, allen voran IL-4 und IL-13, an der Dif-
die Proteinase 3 (PR3) (› S. 18, die ebenfalls antibiotische Wirkung, z.B. ferenzierung von Th2-Zellen in sekundären lymphoiden Organen
gegen S. aureus, entfalten kann und sich sogar selbst in verschiedene Pep- beteiligen (› Abb. 1.15).
tide spaltet. Auto-Antikörper gegen PR3 sind typisch für Granulomatose Eosinophile stammen von CD34+-hämatopoetischen Stamm-
mit Polyangiitis (GPA; M. Wegener) , bei der charakteristischerweise neben zellen im Knochenmark ab. Sie differenzieren unter dem Einfluss
einer schweren chronisch-neutrophilen Entzündung auch eine chronische der Zytokine IL-3, GM-CSF und insbesondere IL-5, das auch ein
Kolonisation des Nasenraums mit S. aureus vorliegt. PR3-Antikörper finden
wichtiger „Survival“-Faktor in peripheren Geweben ist. IL-5 wird
sich, möglicherweise aufgrund überlappender Pathomechanismen, auch
vermehrt bei Patienten mit chronischer Endokarditis oder Amöbiasis. Aller- von verschiedenen Zellen des natürlichen und adaptiven Immun-
dings verfügen PMN über verschiedene potente Mechanismen zur Hem- systems produziert: Basophile, Mastzellen, CD4+-Th2-Lymphozy-
mung von autoreaktiven T-Zellen; tatsächlich treten Autoimmunphänome- ten und CD8+-Tc2-Lymphozyten. Nach Austritt aus dem Kno-
ne bei bakteriellen Infekten eher selten auf. chenmark verweilen Eosinophile 8–18 Stunden in der Blutbahn
und wandern dann, unter physiologischen Bedingungen, in die
Immunsuppressive Eigenschaften von PMN Mukosa des Gastrointestinaltrakts und in den Uterus aus, wo sie
PMN können die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen wahrscheinlich zum Erhalt einer auf Toleranz eingestellten Im-
und NK-Zellen stark hemmen. Einerseits direkt, über Sekretion munhomöostase beitragen.
52 1  Einführung in das Immunsystem

Tab. 1.9  Interaktion von PMN mit anderen Zellen. Effektorfunktionen


Zelltyp PMN-Effekte Mechanismus/Effektor- Ähnlich wie andere Granulozyten können Eosinophile als Antwort
moleküle auf verschiedene Stimuli in Sekunden präformierte Effektormole-
Endothelzellen Permeabilität Azurocidin, PR3, TNFα, küle aus Granula freisetzen, innerhalb weniger Minuten proin-
1 CCL1, -2, -3, -8, flammatorische Eicosanoide produzieren und eine Reihe weiterer
Kontakt via ICAM-1 zu Effektorproteine mit Verzögerung de novo synthetisieren. Ähnlich
E-Selektin wie PMN reagieren Eosinophile je nach Grad ihrer Stimulierung
Monozyten Rekrutierung MCP-1, MIP1a/b, MIP3a/ entweder mit dosierter Granula-Exozytose und Produktion von
b,TNFα, IL-1a/b Eicosanoiden (s.u. „Lipidkörperchen“), „Piecemeal“-Exozytose
Makrophagen antimikrobiell Azurocidin, Defensine, LL37 oder programmiertem Zelltod mit Freisetzung aller gespeicherten
DC Rekrutierung Defensine, LL-37, Laktofer- Granula. Eosinophile speichern in ihrem Zytoplasma zwei Arten
rin, CCL19, CCL20 von Granula, primäre und spezifische, die fundamentale Unter-
Maturation TNFα schiede zu anderen Leukozyten-Granula aufweisen:
T-Zellen Aktivierung Antigenpräsentation • Primäre Granula sind durch den hohen Gehalt des Proteins Ga-
lectin-10 charakterisiert, dessen Funktion unbekannt ist. Es bil-
Suppression Arginase, ROS, NO
det die Charcot-Leyden-Kristalle, die bei hypereosinophilen
Rekrutierung CXCL1, -5, -6, -7, -8 gastrointestinalen und respiratorischen Erkrankungen im Stuhl
Differenzierung IL-4, IL-6, IL-12, IL-10, TGFb respektive Bronchialsekret nachgewiesen werden können.
• Spezifische Granula bestehen zu 50% aus dem kationischen
Eosinophile werden besonders bei entzündlichen Erkrankungen ins Major Basic Protein (MBP), das in vitro toxisch auf Parasiten
Gewebe rekrutiert, die mit Erhöhung der Zytokine IL-4 und IL-13 (Helminthen und Schistosomula) wirkt, und zu 25% aus der
einhergehen. Diese Zytokine werden in hohen Mengen von Baso- eosinophilen Peroxidase (EPO), welche die Produktion von to-
philen, invarianten natürliche Killerzellen und Th2-Lymphozten se- xischen Sauerstoff- und Stickstoff-Metaboliten katalysiert. Wei-
zerniert und induzieren die Expression von chemotaktischen Fakto- tere kationische Proteine sind das Eosinophil-derived Neuroto-
ren – Eotaxinen (CCL11, CCL24 und CCL26) – und Integrinen auf xin (EDN) und das eosinophile kationische Protein (ECP). EDN
lokalen Endothelien (VCAM-1: vascular cell adhesion molecule 1). wirkt lähmend auf Parasiten, wodurch deren Expulsion aus
Auch Lipidmediatoren (plättchenaktivierender Faktor, PAF; LTD2 dem Darm oder den Lungen fazilitiert wird. EDN und ECP
Leukotrien), Komplementspaltprodukte (C5a) und das Chemokin können beide RNA spalten und sind in vitro nicht nur gegen
RANTES (CCL5) wirken stark chemotaktisch auf Eosinophile. Parasiten, sondern auch gegen RNA-Viren, z.B. RSV, aktiv. Die

Basophile, Mastzellen
IL-5 Th2- und Tc2-Lymphozyten
iNKT-Lymphozyten

TLR
FcεRII
HLA II

FcγRII
IL-4, TSLP

FcαR1
sIgA

Primäre Granula
Spezifische Granula GcPR Galectin-10
 funktionelle Rezeptoren (Charcot-Leyden-Kristalle)
 Zytokine (IL-4, GM-CSF, IL-6, TNFα u.a.)
 MBP, EDN, ECP (basische Proteine) Lipidkörperchen
 EPO (Peroxidase, ROS/RNS-Produktion)  Eicosanoidproduktion

Toxische Proteine, Mukusproduktion ↑ und Muskelkontraktion


Abb. 1.15  Aktivierung und Funktionen der eosinophilen
Granulozyten (MBP = Major Basic Protein; EPO= eosino-
Paralyse und Expulsion phile Peroxidase; EDN = Eosinophil-derived neurotoxin;
ECP = Eosinophil-cationic protein; GPCR = G-Protein cou-
pled receptor; TSLP = Thymic stroma lymphopoetin).
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 53

spezifischen Granula eosinophiler Granulozten tragen auf ihrer Gewebe-Eosinophilie einhergehen. Bei Asthma sind Eosinophile an der
Oberfläche verschiedene funktionelle Rezeptoren und verfügen bronchialen Hyperreaktivität, der erhöhten Mukusproduktion und dem
so über einen einzigartigen signalgesteuerten Freisetzungsme- entzündlichen Gewebeumbau beteiligt. Eosinophile reagieren sehr sensi-
chanismus, durch den sie ihre Mediatoren in differenzierter tiv auf Glukokortikoide und die Eosinophilenzahl im peripheren Blut kor-
reliert invers mit dem zirkadianen Rhythmus der Nebennierenrindense- 1
Weise, stimulusspezifisch freisetzen können. kretion. Allergische Erkrankungen wie Asthma sowie Churg-Strauss-
• Lipidkörperchen: Wenige Minuten nach Aktivierung können im Syndrom und hypereosinophile Syndrome können mit Steroiden effektiv
Zytoplasma von Eosinophilen mikroskopische öltröpfchenartige behandelt werden, der klinische Therapieerfolg korreliert mit der Reduk-
Gebilde beobachtet werden, als Zeichen einer raschen Produkti- tion der Blut- und Gewebeeosinophilie. Andererseits besteht bei akuten
on von Lipid-Mediatoren: LTC4, PGE2, Thromboxan und PAF. bakteriellen und viralen Infekten typischerweise eine Eosinopenie. Bei
• Zytokinsynthese: Eosinophile synthetisieren eine Vielzahl von Zy- gleichzeitigem Bestehen einer Eosinophilie und Fieber sollte deshalb dif-
tokinen und Chemokinen, die sie in Antwort auf spezifische Sti- ferenzialdiagnostisch an eine Nebenniereninsuffizienz gedacht werden.
Seit einiger Zeit steht zur Behandlung des hypereosinophilen Syndroms
muli rasch und selektiv aus Granula freisetzen können: IL-3, IL-4, und des steroid-refraktären eosinophilen Asthmas auch der monoklonale
IL-5, IL-13, IL-10, IL-12, IL-16, IL-18, TNFα, TGFβ, CCL5, CCL11. anti-IL-5 Antikörper Mepolizumab (Bosatria®) zur Verfügung.

Modulation des adaptiven Immunsystems durch eosinophile


Granulozyen Basophile Granulozyten
Nach Aktivierung exprimieren Eosinophile HLA-II-Moleküle,
über die sie T-Zellen aktivieren können. Über die Sekretion von Basophile Granulozyten sind die seltensten und kleinsten Granu-
IL-4, IL-5 und IL-13 können sie die Differenzierung naiver T-Zel- lozyten (5–8 μM). Weniger als 1% der Leukozyten im peripheren
len zum Th2-Phänotyp steuern. Außerdem exprimieren sie das Blut sind Basophile. Sie differenzieren aus hämatopoietischen
Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase, das Tryptophan zu Kynure- Stammzellen im Knochenmark unter dem Einfluss von IL-3 und
nin abbaut. Kynurenin hemmt Th1-Zellen. zirkulieren in der Blutbahn als terminal differenzierte Zellen, sind
jedoch zur Auswanderung in Gewebe fähig und können dort wo-
Aktivierung der Eosinophilen chenlang überleben. Dies kann z.B. bei atopischer Dermatitis und
Im Unterschied zu Mastzellen und Basophilen werden Eosinophile allerigschen Luftwegsaffektionen beobachtet werden. Ihre Aktivie-
nicht über den hochaffinen FcεRI stimuliert, sondern über den rung über den hochaffinen IgE-Rezeptor Fcε1 und einige ihrer Ef-
ebenfalls hochaffinen IgA-Rezeptor, FcαRI/CD89, der besonders fektorfunktionen weisen Ähnlichkeiten zu Mastzellen auf. Baso-
stark durch sekretorisches IgA aktiviert wird. Dies deckt sich mit phile können hohe Mengen an IL-4 und IL-13 freisetzen und da-
der vermuteten Rolle der Eosinophilen bei der Immunhomöostase durch direkten Einfluss auf die Gewebe und die funktionelle Diffe-
im Darm und anderen mukosalen Geweben. Außerdem können renzierung anderer Leukozyten, z.B. Makrophagen und
Eosinophile über den FcγRII/CD32 und partiell auch über den CD4+-T-Zellen, nehmen. Im Gegensatz zu Mastzellen und anderen
niedrigaffinen FcεRII aktiviert werden. Eosinophile werden durch Granulozten sind sie nur schwach zur Proliferation respektive zur
verschiedene Mediatoren und Zytokine (IL-3, IL-5, GM-CSF, CC Phagozytose von größeren Partikeln fähig.
Chemokine, PAF) voraktiviert („priming“), wodurch einerseits die
evtl. nachfolgende Aktivierung über Immunkomplexe potenziert Aktivierung und Effektormechanismen von Basophilen
wird; andererseits wird dadurch wahrscheinlich der Zytokingehalt Ähnlich wie andere Granulozten exprimieren Basophile eine Viel-
der zytoplasmatischen Granula differenziert gesteuert. Eosinophi- zahl von Rezeptoren, die ihre Aktivierung auslösen oder potenzie-
le tragen auf ihrer Oberfläche eine große Anzahl weiterer potenzi- ren können:
ell aktivierender Rezeptoren, z.B. TLR, Prostaglandin- und Leuko- • Zytokin- und Chemokinrezeptoren (z.B. IL-3R, IL-5R, GM-CSF
trienrezeptoren, Zytokinrezeptoren und den PAF-Rezeptor. Diese respektive CCR2, CCR3),
unterstützen ihre Funktionen als Sentinelzellen und Regulatoren • Komplementrezeptoren (CD11b, CD11c, CD35 und CD88),
des natürlichen und adaptiven Immunsystems. • Prostaglandinrezeptoren (CRTH2),
• Immunglobulinrezeptoren (tetramerischer FceRI und FcgRI-
KLINIK Ib),
Eosinophile und Krankheit • TLR.
Eine Vermehrung von Eosinophilen im peripheren Blut (normal < 500/ Die Aktivierung von Basophilen führt je nach Art der Stimulation
mm3) kommt v.a. bei allergischen Erkrankungen und Reaktionen (Medi- lediglich zu einer Sensitivierung, genannt „Priming“, oder zur vol-
kamente!), Helminthen und anderen parasitären Erkrankungen sowie len Aktivierung mit Granula-Exozytose, Produktion von Eico-
dem hypereosinophilen Syndromen (> 1.500/mm3) vor, ferner bei Churg- sanoiden und Induktion der Zytokinsynthese (› Abb. 1.16).
Strauss-Syndrom und spezifischen primären Immundefektsyndromen • Granula: Das dominante Effektormolekül in Basophilen-Gra-
(› Kap. 4.3.4). Die von Eosinophilen freigesetzten kationischen Prote­
nula ist wie bei Mastzellen das Histamin, das in den Granula an
ine sind in höheren Konzentrationen toxisch für Endothelien und andere
Gewebe. Eine wichtige Komplikation bei langandauernder hochgradiger Chondroitinsulfat gebunden ist und nach Granula-Exozytose
Eosinophilie ist deshalb die Endokardschädigung, die zur Endomyokard- aus den Granula freigesetzt wird. Basophile Granula können
fibrose führen kann. Die von Eosinophilen freigesetzten Zytokine, v.a. auch geringe Mengen Tryptase enthalten.
IL-4, induzieren in Makrophagen ein „Wundheilungsprogramm“ mit Se- • Eicosanoide: Basophile produzieren nach Aktivierung rasch
kretion von Kollagen. Schwere, krankmachende Gewebefibrose kommt die zysteinylierten Leukotriene LTC4, LTD4 und LTE4, welche
v.a. bei Schistosomen-Infestationen im Darm vor, die mit einer massiven die Gefäßpermeabilität erhöhen und bronchokonstriktorisch
54 1  Einführung in das Immunsystem

• Induktion von Th2-Lymphozyten. Basophile können naive T-Zellen


„Priming“ Aktivierung zum Th2-Helferzelltyp aktivieren. In der Tat übernehmen IL-4 sezernie-
rende, MHC-Klasse-II-exprimierende Basophile die Rolle der professio-
MAMPS/DAMPS nellen antigenpräsentierenden Zellen anstelle der DC bei der Induktion
1 (TLR2, TLR4, TLR7) von CD4+-Th2-Lymphozyten in Antwort auf proteasehaltige Allergene,
IL-3, IL-5
GM-CSF Helminthen oder Antigen-IgE-Komplexe. Basophile exprimieren den Se-
lektin-Liganden CD62L und wandern nach Aktivierung in die sekundär-
TLR C5a
en lymphoiden Organe ein, wo sie IL-4 und TSLP (thymic stromal lympo-
ZR
poetin) sezernieren und naive T-Zellen über MHC Klasse II stimulieren,
IL-33 was in diesen ein Th2-Differenzierungsprogramm auslöst.
C5aR
• Expulsion von Parasiten. Die Expression von TLR sowie die Tatsa-
Eicosanoide che, dass Basophile durch Komponenten von Parasiten stimuliert wer-
und PAF den können, wie z.B. Hausstaubmilben (DerP1) oder Proteasen aus
GcPR FcεR1 Hackenwürmern, deutet auf eine wichtige Rolle bei der Elimination
IgE IK
von Parasiten aus dem Darm und der Lunge hin.
• Pathophysiologische Rolle. Basophile sind an IgE-vermittelten und
IgE-unabhängigen allergischen Reaktionen beteiligt und finden sich
IL-4 u.a. in erhöhter Anzahl im Lungengewebe bei schwerem Asthma. Im
IL-13 LTC4 Histamin Tierversuch vermitteln Basophile, die durch IgG1-Komplexe über ihren
GM-CSF LTD4 Tryptase FcR aktiviert wurden, via Sekretion von plättchenaktivierendem Faktor
IL-6 u.a. LTE4 Granzym B (PAF) systemische anaphylaktische Reaktionen. PAF ist ein hochpoten-
tes „Vasoamin“, das die Gefäßpermeabilität 10.000-fach stärker er-
höht als Histamin. Der Schweregrad einer Anaphylaxie beim Men-
Gewebe: Glatte Muskelzellkontraktion, Gewebeumbau, schen korreliert mit der Serumkonzentration von PAF.
Mukusproduktion, Vasodilatation, Gefäßpermeabilität ↑

Immunzellen: IgE-Klassenwechsel, B-Zellproliferation, Th2-


Lymphozytendifferenzierung, Wundheilungsmakrophagen ↑ Monozyten, Makrophagen und dendritische
Zellen

Unter dem Einfluss von Macrophage-colony-stimulating factor


Abb. 1.16  Aktivierung und Funktionen der basophilen Granulozyten.
(M-CSF) entstehen aus hämatopoietischen Stammzellen im Kno-
chenmark Monozyten, die in den Geweben je nach Kontext unter
wirken. Im Gegensatz zu Mastzellen produzieren Leukotriene dem Einfluss von Zytokinen weiter zu Makrophagen und dendriti-
kein Prostaglandin PGD2. schen Zellen (DC) differenzieren. Die DC erfüllen hochspeziali-
• De-Novo-Synthese von Effektorproteinen: Nach Aktivierung sierte Funktionen für die Instruktion des adaptiven Immunsys-
sezernieren Basophile rasch und in hohen Mengen IL-4 sowie tems und werden dort besprochen.
IL-13 und GM-CSF. Sie können auch die Serinprotease Gran-
zym B sezernieren (› S. 18).
Monozyten-Populationen beim Menschen
Verschiedene Mechanismen können in Basophilen die Freisetzung
von IL-4 und IL-13 beeinflussen: Monozyten sind die primären Sentinelzellen des Immunsystems in
• Durch Zytokine (IL-3, IL-5 oder GM-CSF) präaktivierte Baso- der Blutbahn. Ca. 90% der humanen Monozyten, die „klassischen“
phile zeigen nach voller Aktivierung über den FcεRI eine stark Monozyten, exprimieren sehr stark CD14 (CD14++), den Ko-Rezep-
gesteigerte Degranulation und Sekretion von IL-4 und IL-13. tor für Lipopolysaccharide (LPS) gramnegativer Bakterien, genauer:
• Das zur IL-1 Zytokin-Familie gehörende IL-33 aktiviert Basophile LPS/LBP-Komplexe (›  S. 35). Die zweite große Population von
über den nukleären ST2-Rezeptor zur Expression von IL-4 und Monozyten, ca. 10% unter physiologischen Bedingungen, exprimie-
IL-13 und potenziert ebenfalls die IgE-vermittelte Degranulierung. ren hochgradig CD16 (FcγRIII), den schwach affinen Rezeptor für
• Die Toll-like Rezeptoren TLR2 und TLR4 sind auf der Oberflä- Immunglobulin-G-(IgG)-Komplexe, und deutlich weniger CD14
che von Basophilen exprimiert und vermitteln ebenfalls die Se- (CD16+/CD14+). Diese Monozyten werden als „alternative“ oder
kretion von IL-4 und IL-13 sowie die Potenzierung von IgE- „proinflammatorische“ Monozyten bezeichnet (s.u.).
vermittelter und IgE-unabhängiger Basophilen-Aktivierung.
• Superantigene, die IgE binden, z.B. gp120 von HIV, induzieren CD16+/CD14+ „proinflammatorische“ („alternative“)
die Sekretion von IL-4 und IL-13. Monozyten
CD16++/CD14+-Monozyten werden bei schwerer körperlicher An-
KLINIK strengung katecholaminabhängig aus peripheren Pools in die Blut-
Physiologische und pathopysiologische Rolle der Basophilen bahn mobilisiert. Andererseits steigt ihr Anteil im peripheren Blut
• IgE-Klassenwechsel und Proliferation von B-Zellen. Durch die bei verschiedenen entzündlichen Krankheitszuständen, z.B. rheu-
Sekretion von IL-4 und IL-6, die auch unabhängig von IgE erfolgen matoider Arthritis, und besonders stark bei gramnegativer Sepsis.
kann, sowie die Expression von CD40L sind basophile Granulozten in „Alternative“ Monozyten können in vitro aus „klassischen“ Mono-
der Lage, B-Zellen zum Ig-Klassenwechsel in Richtung IgE und zur zyten differenzieren. Dies deutet daraufhin, dass CD16+/CD14+-Mo-
Proliferation anzuregen. nozyten auch in vivo aus CD14++-Monozyten differenzieren, z.B.
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 55

nach CD14- und TLR-vermittelter Aktivierung mit LPS. „Alternati- Weise. Diese Veränderungen sind reversibel, weshalb sich der Dif-
ve“ Monozyten werden auch als „proinflammatorische“ Monozyten ferenzierungszustand von Makrophagen sozusagen in einem dy-
bezeichnet, da sie im Vergleich zu CD14++/CD16-Monozyten deut- namischen Gleichgewicht befindet. Je nach Kontext verwandelt
lich höhere Mengen der proinflammatorischen Zytokine TNFα und sich der funktionelle Phänotyp der Makrophagen von „homöosta-
IL-12, aber nur vernachlässigbare Mengen des immunsupprimie- tischen“ zu „klassisch aktivierten“, „Wundheilungs-“, oder „regu- 1
renden Zytokins IL-10 sezernieren. Eine mögliche Erklärung dafür latorischen“ Makrophagen.
ist, dass CD16 in diesen Monozyten (aber nicht in bestimmten ande- • „Homöostatische“ Makrophagen führen alltägliche Aufgaben
ren CD16+-Zellen, z.B. DC) eng mit dem Komplementrezeptor 3 für die Erhaltung der Organhomöostase unter nicht-entzündli-
(CR3) assoziiert ist, was ihre Aktivierung über komplementhaltige chen Bedingungen aus. Die rezeptorvermittelte Phagozytose
IgG-Komplexe ermöglicht. Außerdem wird eine höhere Kompetenz von physiologischerweise im Gewebe anfallendem „Material“,
dieser Monozyten in Bezug auf die Präsentation von Antigenen über d.h. im Rahmen der Zellmauserung, wird über Scavenger-, In-
HLA-Moleküle angenommen. Dazu passend exprimieren CD16+/ tegrin-, Komplement-, Phosphatidyl- und Thrombospondin-
CD14+-Monozyten gegenüber CD16–/CD14++ deutlich mehr HLA- Rezeptoren eingeleitet, die entweder inhibitorische oder keine
DR und sie differenzieren zu potenteren DC in Bezug auf Antigen- Signale an das Zellinnere weiterleiten.
präsentation und Migrationsverhalten. • „Klassisch aktivierte“ Makrophagen sind die klassischen Ma-
krophagen der Immunabwehr. Sie sind charakterisiert durch ih-
re rege Phagozytose und die Freisetzung von reaktiven Sauer-
Makrophagen
stoff- und Stickstoffspezies (› S. 48; › Kasten S. 49), Lipid-
Makrophagen sind extrem anpassungsfähige Zellen, die je nach mediatoren und Proteasen. Weiterhin sezernieren sie Chemoki-
den gerade vorliegenden Umgebungsfaktoren in den Geweben vi- ne und proinflammatorische Zytokine, insbesondere IL-6,
tale homöostatische oder Immunabwehrfunktionen übernehmen. IL-1β, IL-23, IL-12, TNFα und IFNγ, und sie exprimieren anti-
Die Plastizität von Makrophagen ist durch die Vielzahl der be- genpräsentierende HLA-Klasse-II- und CD1b-Moleküle. Diese
kannten Phänotypen in verschiedenen Geweben illustriert: „klassisch aktivierten“ Makrophagen differenzieren im Gewebe
• Knochen: Osteoklasten, unter dem kombinierten Einfluss verschiedener proinflamm-
• ZNS: Mikroglia, atorischer Zytokine, deren Synthese und Freisetzung über PRR-
• Lunge: Alveolarmakrophagen, vermittelte Signalkaskaden induziert wird. Besonderen Stellen-
• Leber: Kupffersche Sternzellen, wert bei der Differenzierung hat TNFα in Kombination mit
• Bindegewebe: Histiozyten, IFNγ oder IFNβ. Während TNFα von verschiedenen Leukozyten
• Milz: weiße Pulpa-Makrophagen, rote Pulpa-Makrophagen, des natürlichen und adaptiven Immunsystems, einschließlich
Marginalzonen, Makrophagen, Metallophile, der Makrophagen selbst, produziert werden kann, wird IFNγ in
• Keimzentren: Kerntrümmer-Makrophagen. frühen Phasen wahrscheinlich hauptsächlich von NK- und
Die klassische Funktion von Makrophagen, die Anfang des 20. iNKT-Zellen und in späteren Phasen von antigenspezifischen
Jahrhunderts zu ihrer Entdeckung durch Elie Metchnikoff geführt Th1-Lymphozyten bereitgestellt. Die von „klassisch aktivierten“
hat, ist die Phagozytose. Makrophagen phagozytieren und entsor- Makrophagen sezernierten Zytokine verstärken einerseits die
gen alte Zellen, apoptotische Zellen, Zelldebris, Mikroben und al- Akute-Phase-Reaktion (› S. 11), andererseits unterstützen sie
lerlei andere partikuläre Gebilde. So klären sie z.B. täglich ca. 200 die Differenzierung naiver T- Zellen zu einem Th1- und Th17-
Milliarden (2 × 1011) Erythrozyten aus der Blutbahn, und ihre Rol- Phänotyp (› S. 65). Die von ihnen sezernierten Proteasen spie-
le beim „Recycling“ von Eisen und Hämoglobin ist für den Orga- len eine wichtige Rolle beim entzündlichen Gewebeumbau, z.B.
nismus absolut vital. Ihre Fähigkeit zur Phagozytose ist gekoppelt über Verdauung der extrazellulären Matrix. Sind Makrophagen
mit dem NADPH-Oxidase-System und den dadurch generierten über längere Zeit hohen Konzentrationen an TNFα und IFNγ
oder aktivierten Mediatoren (› S. 48; › Kasten S. 49) sowie ih- ausgesetzt, was z.B. im Rahmen chronischer intrazellulärer In-
rer Eigenschaft als „professionelle“ antigenpräsentierende Zelle fektionen wie der Tuberkulose oder bei Fremdkörperreaktionen
(APC). Makrophagen synthetisieren und sezernieren je nach Kon- vorkommt, dann verändert sich ihre Morphologie und es ent-
text eine Vielzahl von Effektormolekülen, Lipidmediatoren, Zyto- stehen epitheloidzellige Makrophagen und/oder mehrkernige
kinen, Chemokinen, Wachstumsfaktoren u.a., die sowohl den Riesenzellen. In der Umgebung dieser Zellen finden sich prak-
Auf- und Abbau der Entzündungsreaktion wie auch Wundhei- tisch immer T-Zellen und häufig auch NK- und iNKT-Zellen.
lungsprozesse leiten. Funktionsstörungen dieser Zellen sind des-
halb mit verschiedenen Krankheitszuständen, z.B. mit Hyperin- KLINIK
flammation (beim Makrophagen-Aktivierungssyndrom) oder ex- Bedeutung der „klassisch-aktivierten“ Makrophagen
zessiver Fibrose (z.B. bei Sarkoidose) assoziiert. M. tuberculosis, Leishmania u.a. intrazelluläre Pathogene haben effektive
Mechanismen zur Hemmung der IFNγ-induzierten Aktivierung entwi-
Funktionelle Phänotypen der Makrophagen ckelt. Die vitale Bedeutung der durch TNFα und IFNγ vermittelten „klas-
(„Subpopulationen“) sischen“ Makrophagen-Aktivierung wird auch durch die Tatsache illust-
Bei Veränderungen der Gewebehomöostase, wie z.B. bei Gewebe- riert, dass die stark erhöhte Infektanfälligkeit bei verschiedenen primären
und erworbenen humanen Immundefekten (z.B. HIV-Infektion) mit einer
schäden, Eindringen von Mikroben oder lokalem Tumorwachs-
mangelnden Funktion „klassisch aktivierter“ Makrophagen assoziiert ist.
tum, verändern Makrophagen ihren Phänotyp und die neu ins So sind hereditäre IFNγ-Rezeptordefekte wie auch Defekte des NADPH-
Gewebe eingewanderten Monozyten differenzieren in gleicher
56 1  Einführung in das Immunsystem

Oxidase-Systems (chronische Granulomatose) mit schweren, früh auftre- rendes (Signal 2). Signal 1 wird typischerweise über TLR-Aktivie-
tenden Infektkomplikationen durch intrazelluläre Bakterien, Protozoen rung übermittelt, während viele verschiedene Stimuli die Rolle von
und Mykobakterien assoziiert. Andererseits können Makrophagen bei Signal 2 übernehmen können. Vor allem die durch Aktivierung der
chronischer, exzessiver und ungebremster Aktivierung zu schweren Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse freigesetz-
1 Krankheitssymtpomen und zu erheblichem Gewebeschaden führen.
ten Glukokortikoide hemmen die proinflammatorischen Funktio-
nen von Makrophagen und unterstützen deren Umwandlung zu re-
Im Gegensatz zu den „klassisch aktivierten“ sind die „alternativ gulatorischen Makrophagen. Daneben kann Signal 2 auch durch ei-
aktivierten“ Makrophagen sehr heterogen und können mindes- ne Reihe anderer Faktoren, u.a. IgG-haltige Immunkomplexe, IL-10,
tens in zwei weitere Kategorien, Wundheilungs- und immunregu- apoptotische Zellen oder Prostaglandine, vermittelt werden.
latorische Makrophagen, eingeteilt werden.
• „Wundheilungs“-Makrophagen differenzieren bei Fehlen von
stimulierenden MAMP und proinflammatorischen Zytokinen Natürliche Killerzellen
unter dem kombinierten Einfluss der Zytokine IL-4 und IL-13.
IL-4 ist eines der ersten Signale bei Gewebeschaden. Sowohl IL- NK-Zellen sind etwas größere, granulahaltige CD3–CD56+-Lympho-
4 wie auch IL-13 können einerseits von Mastzellen und den zyten, die durch ihre potenten, rasch mobilisierbaren Effektorfunk-
früh am Entzündungsort eintreffenden basophilen Granulozy- tionen – einerseits die Sekretion von Zytokinen, andererseits ihre
ten und iNKT-Zellen, andererseits aber auch von den in späte- direkt zelltoxischen Effekte – eine wichtige Rolle bei der natürlichen
ren Phasen der Entzündungsreaktion vorhandenen Th2-Lym- Immunabwehr, insbesondere von Viren und anderen intrazellulä-
phozyten freigesetzt werden. Diese Makrophagen sezernieren ren Mikroben, spielen. Außerdem spielen NK-Zellen, wie alle Zellen
Enzyme, wie Arginase, welche die Produktion von extrazellulä- des natürlichen Immunsystems, eine wichtige Rolle bei der Homöo-
ren Matrixproteinen, d.h. Polyaminen und Kollagen, unterstüt- stase, indem sie krankhaft veränderte Zellen, z.B. hochgradig ge-
zen, weshalb ihnen eine Rolle bei der Wundheilung respektive stresste oder neoplastisch veränderte Zellen direkt elimineren. Bei
Reparatur von Gewebeschäden zugesprochen wird. Anderer- Gesunden sind 5–15% der mononukleären Zellen im peripheren
seits sind Makrophagen an pathologischen fibrotischen Um- Venenblut NK-Zellen. Diese sind durch ihre fehlende Expression
bauvorgängen, z.B. bei Tumoren, der Schistosomiasis (Bilhar- von B- oder T-Zell-Rezeptoren (BZR, TZR, › S. 58) und der mit
ziose) oder der Sarkoidose, beteiligt. In diesen Makrophagen diesen assoziierten Signalkomponenten, d.h. CD19- und CD3, cha-
sind klassische Immunabwehrfunktionen wie die Sekretion von rakterisiert. Alle NK-Zellen exprimieren mehr oder weniger stark
proinflammatorischen Zytokinen, die Antigenpräsentation CD56, ein Adhäsionsmolekül, das Zell-Zell-Kontakte fördert, sowie
über MHC-Moleküle und die Aktivierung des NADPH-Oxida- verschiedene, keimbahnkodierte, inhibitorische und aktivierende
se-Komplexes unterdrückt, wodurch sie fakultativ intrazellulä- transmembranäre Immunrezeptoren, die in Zusammenarbeit mit
ren Mikroben, wie Mycobacterium tuberculosis, Leishmania TLR oder anderen PRR den Aktivierungszustand der NK-Zellen re-
major oder Yersinia enterocolica, als Reservoir dienen können. gulieren und über ihre Effektorfunktionen bestimmen (s.u.).
• Regulatorische Makrophagen sind durch die Freisetzung der
beiden immunregulatorischen/-suppressiven Zytokine IL-10
NK-Zell-Populationen beim Menschen
und TGF-β charakterisiert. Im klaren Gegensatz zu den „klas-
sisch aktivierten“ Makrophagen dienen sie nicht dem Aufbau Humane NK-Zellen können anhand der Oberflächenmarker CD56
einer Entzündungsantwort, sondern der Wiederherstellung ei- und CD16 in zwei Hauptpopulationen eingeteilt werden, die, in
nes nicht-entzündlichen Gewebezustands. Während die für die Analogie zu den Monozyten, wahrscheinlich unterschiedlichen
Wiederherstellung (oder Erhaltung) der Homöostase wichtige Differenzierungsstufen entsprechen:
Phagozytosetätigkeit in diesen Makrophagen voll erhalten • „Zytotoxische“ CD56dimCD16high-NK sind die rasch mobilisierba-
bleibt, sind die Mechanismen zur intrazellularen Keimabtö- ren Natürlichen Killerzellen des natürlichen Immunsystems, die
tung, z.B. das NADPH-Oxidase-System, unterdrückt, weshalb im peripheren Blut zirkulieren und bei Bedarf rasch in infizierte
diese Makrophagen, ähnlich wie „Wundheilungs“-Makropha- Gewebe auswandern. Ihre zytolytische und gleichzeitig mikrobi-
gen einigen intrazellularen Mikroben, z.B. Trypanosomen, ide- zide Wirkung wird durch Perforin und Granzyme (› S. 19) ver-
alen Unterschlupf bieten. Im Unterschied zu „Wundheilungs“- mittelt, die in ähnlicher Weise auch von zytotoxischen CD8+-T-
Makrophagen beteiligen sich regulatorische Makrophagen nicht Lymphozyten verwendet werden (› S. 68). Perforin ist ein po-
an der Produktion extrazellulär Matrixproteine, dafür aber an renformendes Protein, das, nach Etablierung eines engen Kon-
der Präsentation von Antigenen über MHC Klasse II. Im Gegen- takts zwischen der NK-Zelle und der Zielzelle, die „Injektion“
satz zu „klassisch aktivierten“ Makrophagen unterstützen sie je- von Granzymen in die Zielzelle erlaubt. NK-Zellen können ande-
doch nicht die Differenzierung von zytotoxischen und proin- re Zellen auch über Induktion der Apoptose via TRAIL
flammatorischen Th1- und Th17 -Zellen, sondern die von regu- (› S. 23) abtöten. Durch ihre hochgradige Expression des Fcγ-
latorischen T-Zellen (Treg). Tumorassoziierte Makrophagen Rezeptors CD16 machen sich diese NK-Zellen die hochspezifi-
produzieren hohe Mengen an IL-10 und können deshalb als schen Antigen-Erkennungsfähigkeiten der durch Plasmazellen
„regulatorische“ Makrophagen bezeichnet werden, welche die produzierten Antikörper (› S. 71) zu Nutze. NK-Zellen können
entzündliche Immunabwehr zu Gunsten des Tumors hemmen. dadurch in sehr engen physischen Kontakt mit antikörperbe-
Die Umwandlung zu regulatorischen Makrophagen erfordert min- schichteten Zellen treten und diese über die obigen Mechanis-
destens zwei Signale: ein aktivierendes (Signal 1) und ein modulie- men respektive „Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxici-
1.2  Spezifische Mustererkennungs- und Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems 57

ty“ (ADCC) abtöten. Diese NK-Zellen sind auch zur Sekretion Die Spezifität der KIR wird durch die Art und Anzahl ihrer extra-
von proinflammatorischen Zytokinen, v.a. IFNγ, TNFβ und GM- zellulären Immunglobulin-(Ig-)-Domänen (D) bestimmt, während
CSF, fähig, wodurch sie in infizierten Geweben u.a. die „klassi- ihre Funktion als inhibitorische oder aktivierende Rezeptoren mit
sche“ Aktivierung von Makrophagenfunktionen fördern. der Länge ihrer intrazytoplasmatischen Domäne (short, S oder long,
• „Immunregulatorische“ CD56brightCD16dim-NK sind in Lymph- L) korreliert. Diese Merkmale bestimmen auch die Bezeichnung, so 1
knoten lokalisiert. Durch ihre Sekretion von Zytokinen, insbe- heißen die humanen KIR z.B. KIR2DS1, KIR3DL1 oder KIR3DS1.
sondere IFNγ (aber auch IL-10, TNFα, TNFβ oder GM-CSF) Die aktivierenden Signalkaskaden von KIR mit kurzer zytoplasmati-
nehmen sie Einfluss auf die in den Lymphknoten stattfindende scher Domäne (z.B. KIR2DS1) werden über das Adaptorprotein
Differenzierung von naiven T- und B-Zellen sowie die Reifung DAP12 eingeleitet, während inhibitorische KIR ein oder zwei ITIM-
von DC, die daraufhin z.B. die T-Zell-Differenzierung zu einem Motive (› Kasten S. 42) in ihrem zytoplasmatischen Anteil tragen.
IFNγ-produzierenden Th1-Typ (› S. 68) leiten. Nach Aktivie- Verschiedene KIR binden an HLA-A (z.B. KIR3DL2 an HLA-A3 und
rung durch Zytokine (Lymphokine), insbesondere IL-2 und IL- HLA-A11), -B (z.B. KIR3DL1 an HLA-Bw4) oder -C (verschiedene
15, können diese NK-Zellen, ähnlich wie CD56dimCD16high–NK, HLA-C Allele von verschiedenen KIR erkannt).
auch starke zytotoxische Effekte haben (LAK, Lymphokine Ac- Natural Cytotoxicity Receptors (NCR). NKp30, NKp44,
tivated Killers) und so z.B. unreife DC abtöten. Diese NK-Zellen NKp46, und NKp80 erkennen diverse Stress-Signale und DAMP,
können zu CD56dim CD16high-NK weiterdifferenzieren, worauf z.B. virale Hämagglutinine, und vermitteln die Aktivierung der
sie die Lymphknoten verlassen und die Immunabwehr im Blut NK-Effektorfunktionen.
und anderen Gewebe unterstützen. C-Type Lektin-Rezeptoren binden ähnlich wie KIR an MHC-I-
und MHC-I-ähnliche Liganden:
• NKG2D: Alle NK-Zellen (sowie auch iNKT- u.a. T-Zellen) ex-
Regulation der NK-Funktionen über inhibitorische und
primieren den aktivierenden homodimeren Rezeptor NKG2D,
aktivierende Rezeptoren
der die mit MHC I strukturverwandten Liganden MIC-A, MIC-
NK-Zellen werden durch Typ-1-Interferone (IFNα), IL-2, IL-12, B, RÄT1 (Retinoic Acid Early Transcript 1) und UBPL (UL16-
IL-15 und IL-18 präaktiviert („licenced to kill“). Ob sie ihr zelltoxi- binding proteins) erkennt.
sches Potenzial gegenüber einer anderen Zelle anwenden oder • NKG2A und NKG2B bilden in Kombination mit CD94 Hetero-
nicht, hängt von der Präsenz von inhibitorischen und/oder akti- dimere, die HLA-E erkennen. NKG2A und B enthalten im zyto-
vierenden Signalen auf der „Zielzelle“ ab, respektive dem Gleich- plasmatischen Anteil ITIM-Motive und hemmen die Aktivie-
gewicht der Aktivierung verschiedener inhibitorischer und akti- rung von NK-Zellen.
vierender Rezeptoren auf der NK-Zelle (› Abb. 1.17): • NKG2C, E und H bilden ebenfalls HLA-E-erkennende Hetero-
Killer Inhibitory Receptors (KIR) sind eine Familie von inhibi- dimere mit CD94, enthalten jedoch keine ITIM-Motive und ak-
torischen und aktivierenden Rezeptoren, die spezifisch an verschie- tivieren NK-Funktionen über das Adaptorprotein DAP12. NK-
dene HLA-Klasse-I- Moleküle binden, die im MHCI-Genlokus ko- G2E ist besonders in NK-Zellen der Dezidua während der
diert werden. Sie sind auf allen normalen, gesunden kernhaltigen Schwangerschaft exprimiert und Östrogen E2, Raloxifen und
Zellen exprimiert. Ihr Fehlen auf der Zelloberfläche wird als „Mis- Tamoxifen induzieren die Gen-Expression von NKG2E.
sing Self“ bezeichnet (s.u.; › Abb. 1.17) und bedeutet immer eine • NKG2F kooperiert nicht mit CD94 und hat DAP12-mediierte,
ernsthafte, krankhafte Veränderung, z.B. die Präsenz eines Virus aktivierende Eigenschaften.
(Herpesviren) oder die neoplastische Transformation der Zelle.

Aktivierung Aktivierung

Aktivierung
Hemmung

Phosphatase Kinase Missing


ITAM Self

ITIM Adaptor
Lyse Lyse
NK-Zellmembran

Inhibitorischer Aktivierender
Rezeptor (KIR) Rezeptor Hemmung Hemmung

HLA I Aktivierender
(hemmt) Ligand

Zellmembran
Abb. 1.17  Regulation der NK-Zellen durch inhibitorische
und aktivierende Rezeptoren (ITIM = immuntyrosinhalti- Keine Lyse Keine Lyse
ges inhibitorisches Motiv; ITAM = immuntyrosinaktivatori-
sches Motiv; KIR = Killer inhibitory receptor).
58 1  Einführung in das Immunsystem

• NKR-P1 (CD161) ist ein auf NK-Zellen, iNKT und einem Teil stellt nicht das Überleben des Organismus sichern. In der Evoluti-
der aktivierten CD8+-T-Zellen exprimierter Rezeptor, der an on tritt ab der Stufe der kieferhaltigen Vertebraten ein neues Mo-
das durch IL-2 regulierte Lectin-like Transcript-1 (LLT1) bin- dul des Immunsystems, das adaptive Immunsystem auf, welches
det. CD161 hemmt die Funktionen von NK-Zellen, während es das natürliche Immunsystem unterstützt, komplementiert und re-
1 die Sekretion von IFNγ in iNKT-Zellen fördert. guliert. Das adaptive Immunsystem ist definiert durch seine hoch-
Neben diesen drei Hauptklassen exprimieren NK-Zellen verschie- gradig antigenspezifischen Rezeptoren, d.h. einerseits die zellulä-
dene andere inhibitorische und aktivierende Rezeptoren, welche ren T-Zell-Rezeptoren (TZR) und B-Zell-Rezeptoren (BZR) und
die Erkennung von virusinfizierten oder neoplastisch veränderten andererseits die Antikörper (AK; Synonym: Immunglobuline, Ig),
Zellen erlauben, z.B. ITSM-enthaltende Rezeptoren wie 2B4, Mye- die löslichen, sezernierten BZR entsprechen. Die spezifischen Ef-
loide (z.B. LIR-1), Nektin und nektinartige Rezeptoren (z.B. fektorzellen des adaptiven Immunsystems sind dementsprechend
DNAM1/CD226), KLRG-1 (Killer cell lectin receptor subfamily G die TZR- respektive BZR-exprimierenden T-Lymphozyten (T-Zel-
member), CEACAM-1 u.a. len) und B-Lymphozyten (B-Zellen) sowie die antikörpersezernie-
renden Plasmazellen, die aus B-Zellen differenzieren (s.u.).
KLINIK
„Missing Self“, aktivierende NK-Rezeptoren und Krankheit
• Das „Missing Self“-Konzept: “Verschiedene Viren, und insbeson- 1.3.1  Rezeptoren des adaptiven Immunsystems
dere Herpesviren, die zu den großen DNA-Viren gehören, sabotieren
die Prozessierung und Präsentation ihrer Virusproteine über HLA Klas- Die Rezeptoren des adaptiven Immunsystems sind im Unterschied
se I (HLA-I). Die Expression von HLA-I auf der Zelloberfläche ist auch zu den PRR des natürlichen Immunsystems nicht in der Keim-
in vielen Tumorzellen oder stark gealterten Zellen unterdrückt. Da alle bahn fixiert, sondern werden jeden Tag neu in frisch entstehenden
gesunden kernhaltigen Zellen HLA-I auf ihrer Oberfläche exprimieren,
T- und B-Lymphozyten durch stochastische (zufällige) Prozesse
wird dies als „Missing Self“ bezeichnet. Solche Zellen können nicht
durch die zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten des adaptiven Immun- generiert. Dabei erhält jede T- und B-Zelle ihren eigenen, einzigar-
systems eliminiert werden, da diese „ihre“ Antigene im Kontext von tigen TZR respektive BZR. BZR und AK können Antigene direkt
HLA-I auf Zielzellen erkennen. Im Gegensatz dazu können HLA-I-ne- und ohne fremde Hilfe binden respektive beschichten. Im Gegen-
gative Zellen durch NK-Zellen erkannt und abgetötet werden: Einer- satz dazu erkennen die auf T-Zellen exprimierten TZR „ihre“ Anti-
seits werden NK-Zellen über aktivierende Rezeptoren wie NKG2D gene nur im Kontext von körpereigenen, antigenpräsentierenden
durch verschiedene stressinduzierte Proteine auf der Oberfläche der Molekülen (APM), die ihnen das Antigen auf der Zelloberfläche
„Zielzellen“ stimuliert, z.B. MICA und MICB, andererseits sind diesel-
anderer Zellen als APM-/Antigen- Komplex anbieten.
ben MHC-I-negativen Zellen nicht in der Lage, die Auslösung zytotoxi-
scher Mechanismen in den NK-Zellen über KIR, NKG2A/CD94 oder
andere MHC-I-spezifische inhibitorische NK-Rezeptoren zu hemmen.
• „Stress“ und NK-Aktivierung: In „gestressten“ Zellen, z.B. in Gemeinsamkeiten und Unterschiede von Struktur
neoplastisch veränderten Zellen, sind DNA-Reparaturmechanismen und Funktion adaptiver Rezeptoren
hochreguliert, u.a. mit Aktivierung der Proteinkinasen Ataxia Telan-
giectasia Mutated (ATM) und ATM und Rad3-related (ATR), die ihrer- • Der antigenbindende Anteil der TZR, BZR und AK ist aus Im-
seits die Expression von NKG2D- und DNAM-1-Liganden auf der Zell­
munglobulindomänen zusammengesetzt (› Abb. 1.18), die
oberfläche induzieren.
• NK- und NK-Rezeptor-Defekte: Das Fehlen von funktionellen NK- ihrerseits eine β-Faltblatt-Proteinstruktur aufweisen. Die das
Zellen ist beim Menschen mit schweren und/oder rezidiverenden aty- Antigen direkt kontaktierenden Bereiche dieser Domänen be-
pischen Herpesvirus-Infekten, familiärer hämophagozytischer Lympho- stehen aus 6 bis 7 kurzen, flexiblen Peptidschlaufen, die auf-
histiozytose (FHL, › Kap. 4.4.2) und bei einigen Patienten auch mit grund ihres Entstehungsprozesses (s.u.) extrem variabel (hy-
Humanem Papilloma-Virus (HPV) assoziiert. Andererseits sind NK-De- pervariabel) sind und passenderweise als Complementarity De-
fekte mit Autoimmunität (z.B. SLE) und Funktionsstörungen gewisser termining Region (CDR) Loops (Schlaufen) bezeichnet werden.
NK-Rezeptoren, z.B. NKG2D mit Autoimmunität und Krebs verbunden.
BZR verfügen über zwei gepaarte Antigenbindungsdomänen
(Fragment antigen-binding, Fab), d.h. sie sind bivalent, wäh-
rend TZR monovalent sind. Die Affinität eines durchschnittli-
1.3  Adaptives Immunsystem chen TZR für einen bestimmten APM-/Antigen-Komplex ist
typischerweise mindestens 1.000-mal geringer als die Affinität
Wie in den vorangegangenen Abschnitten besprochen, kann das eines AK für Antigen. Die Gesamtbindungsstärke zwischen ei-
natürliche Immunsystem durch seine genetisch prädeterminier- ner T-Zelle und einer antigenpräsentierenden Zelle, und damit
ten PRR und die damit funktionell verbundenen Effektorprogram- auch die Wahrscheinlichkeit der T-Zell-Aktivierung durch ein
me sehr rasch und effektiv auf eingedrungene Mikroben und Ge- Antigen, ist daher stark von der Anzahl der spezifischen TZR-
webeschäden reagieren. Das Arsenal an unterschiedlichen TLR, APM/Antigen-Interaktionen abhängig.
NLR und CLR (› S. 29) ist beim Menschen im Vergleich zu ande- • Über transmembranäre Domänen sind BZR und TZR fest mit
ren Lebensformen, z.B. zu Seeigeln oder Gräsern, jedoch eher be- der Zellmembran verankert.
scheiden. Während das natürliche Immunsystem von Pflanzen, • Über ihren kurzen zytoplasmatischen Anteil sind die TZR und
Avertebraten und auch kieferlosen Vertebraten diesen Lebensfor- BZR mit ITAM-haltigen Signalinduktionskomplexen assoziiert:
men ausreichenden Schutz vor Krankheitserregern bietet, kann TZR mit CD3 und BZR mit CD79. Antikörpersezernierte Immun-
das natürliche Immunsystem des Menschen alleine auf sich ge- globuline (Ig) entsprechen den extrazellulären Anteilen der BZR.
1.3  Adaptives Immunsystem 59

• Ig werden entsprechend ihren Effektordomänen respektive den RAG-2-(Recombination Activating Gene-1/-2)-Enzyme in Lympho-
Fc-Anteilen (Fc, Fragment constant) in fünf verschiedene Ig- zyten und tritt in der Evolution erst ab der Stufe der kieferhaltigen
Klassen, IgM, IgD, IgA, IgG und IgE, eingeteilt. Die unter- Vertebraten in Erscheinung. Die antigenbindenden variablen Antei-
schiedlichen Fc-Anteile werden durch die konstanten (C) Gen- le zukünftiger TZR und BZR (inklusive AK) werden durch die V-, D-,
segmente Cμ (für IgM), Cδ (für IgD), Cα (für IgA), Cγ (für IgG) und J-Segmente kodiert, während die Effektorfunktionen dieser Re- 1
und Cε (für IgE) kodiert. Die IgG und IgA werden zusätzlich zeptoren durch die konstanten (C) Anteile kodiert sind. Durch zu-
aufgrund analoger Prinzipien in die Subklassen IgG1 bis IgG4 sätzliche posttranskriptionelle, ebenfalls stochastische Prozesse wird
sowie IgA1 und IgA2 eingeteilt (› S. 71; › Abb. 1.23; die Variabilität der BZR und TZR weiter um ein Vielfaches erhöht.
› Tab. 1.13). B-Lymphozyten exprimieren in frühen Differen- So verändert das Enzym Terminale deoxy-Nucleotid Transferase
zierungsstadien zunächst IgM und später zusätzlich IgD mit (TdT) unmittelbar im Anschluss an die V-(D)-J-Rekombination die
gleicher Antigenspezifität. Die Effektordomänen der IgM und V-D-, V-J- und D-J-Schweißstellen, während das Enzym Activation-
IgD können in reifen B-Zellen unter dem Einfluss spezifischer Induced (Cytidine) Deaminase (AID) zusätzliche Mutationen in be-
Faktoren, insbesondere von Zytokinen, durch Rekombination reits etablierten BZR reifer B-Lymphozyten induziert, was als soma-
der kodierenden konstanten Gensegmente ausgewechselt wer- tische Hypermutation (SHM) der Immunglobuline bezeichnet
den („Ig-Klassenwechsel“; Class Switch recombination, CSR), wird. Durch diese Mechanismen wird die Generierung einer un-
wodurch sie zu IgA, IgG oder IgE werden. Dadurch ändern sich glaublich hohen Anzahl verschiedener Rezeptoren, ca. 1011–1013 für
die Effektorfunktionen der AK, ohne dass dabei die Antigen- BZR und TZR, ermöglicht, wobei die genetische Fixierung all dieser
spezifität verloren geht. Rezeptoren in der Keimbahn (wie bei PRR) aus Platzgründen offen-
sichtlich unmöglich wäre.

Entstehung der TZR und BZR


Notwendigkeit der Selektion und Differenzierung
Im Unterschied zu den keimbahnkodierten PRR des natürlichen Im- adaptiver BZR und TZR
munsystems entstehen TZR und BZR durch das „kaleidoskop­artige“
Zusammenschweißen von verschiedenen genetischen Bausteinen, Die enorme Diversität der durch die obigen Prozesse generierten
d.h. die Rekombination einer großen Auswahl von keimbahnkodier- BZR und TZR erlaubt es dem adaptiven Immunsystem, für jede
ten Variablen (V), diversen (D) und junktionalen (J) Gensegmenten erdenkliche molekulare Struktur im Universum, und natürlich
und einer limitierten Auswahl von konstanten (C) Segmenten. Diese auch für alle körpereigenen Strukturen, einen passenden Rezeptor
Fähigkeit zur De-novo-Generierung von TZR und BZR via V-(D)-J- zu generieren. Der offensichtliche Vorteil den eine solche, quasi
Rekombination ist abhängig von der Expression der RAG-1- und unlimitierte Auswahl von täglich neu generierten antigenspezifi-

Antikörper (AK, z.B. IgG)


Leichtkette (L) FC FV
Epitop Fab
Hinge CL VL
CDR A CL VL
CH1 VH g
CH1 VH
CH2 FV: Antigen-(Ag-)Bindung
Schwerkette (H) FC : Funktion
→ C1q-Bindung
CH3 → FcR-Bindung

BZR (IgM) TZR


CH VL
CH1 Vα Vβ
VH

CH2 CD3δε CD3γε


Cα Cβ
CH3
Igα Igβ Igβ Igα
CH4

ITAM
Abb. 1.18  Aufbau der Antikörper, BZR und TZR (CDR = ITAM
complementarity determining region; Fc = fragment cons-
tant; Fv = fragment variable; Fab = Fragment antigen bin- CD3ζζ
ding; C = constant; V = variable).
60 1  Einführung in das Immunsystem

schen Rezeptoren mit sich bringt, ist die Fähigkeit zur raschen Ad- spezielle regulatorische Lymphozytenarten, z.B. CD56+-NK-Zellen
aptation an neue pathogene Strukturen respektive die Fähigkeit (› S. 56) und iNKT-Zellen (› S. 69) involviert. Der immunologi-
zur „Ko-Evolution“ des „adaptiven“ Immunsystem mit sich rasch sche Kontext, in dem die antigennaiven T- und B-Zellen zum ersten
verändernden Viren, Bakterien und anderen Mikroben. Anderer- Mal „ihr“ Antigen erkennen, bestimmt über ihre spätere funktio-
1 seits könnte die Bestückung potenter Effektor-Lymphozyten mit nelle Ausrichtung. Dieser Kontext kann sowohl pro- wie auch anti-
solch zufällig generierten Rezeptoren zum „Horror autotoxicus“ inflammatorisch sein und wird in erster Linie durch das natürliche
(Paul Ehrlich, 1906), d.h. zur autoimmunen Destruktion von eige- Immunsystem bestimmt. Dementsprechend kann auch das adapti-
nem Gewebe durch diese Zellen oder die durch sie sezernierten AK ve Immunsystem nicht nur eine stimulatorisch proinflammatori-
führen. Zum Zeitpunkt der BZR- und TZR-Induktion auf den neu sche Wirkung, sondern auch eine regulatorisch hemmende Wir-
entstehenden B- und T-Lymphozyten im Knochenmark respekti- kung auf das natürliche Immunsystem ausüben.
ve dem Thymus sind diese Lymphozyten jedoch noch nicht funkti-
onell differenziert, d.h. sie verfügen nicht über potenziell schädi-
gende Effektormechanismen; diese Fähigkeiten erlangen sie erst 1.3.3  Funktionen des adaptiven Immunsystems
später, nach Durchlaufen komplexer „zentraler“ und „peripherer“
Selektions- und Differenzierungsmechanismen in den primären Die übergeordnete Funktion des adaptiven Immunsystems ist es, den
und sekundären lymphoiden Organen (PLO und SLO s.u.). Funktionszustand des natürlichen Immunsystems zu regulieren und
somit Entzündungsreaktionen zu attenuieren oder zu verstärken.

1.3.2  Selektion und Ausbildung adpativer


Lymphozyten in lymphoiden Organen Regulierung der Entzündungsreaktion gegen
symbiotische Darmflora
Ziel der „zentralen“ Selektionsmechanismen ist es, die Entlassung
von B- und T-Lymphoyzten aus den PLO, d.h. Knochenmark und Die Fähigkeit des adaptiven Immunsystems zur Regulation des
Thymus, in die Zirkulation zu verhindern, die einen komplett un- natürlichen Immunsystems ist von besonderer Bedeutung für die
brauchbaren oder einen zu stark autoreaktiven BZR respektive Homöostase des Intestinaltrakts, genauer die immunologische To-
TZR exprimieren und dadurch potenziell eine autoimmune Ent- leranz gegenüber der symbiotischen Darmflora. Die normale
zündungsreaktion initiieren könnten. Darmflora ist für die optimale Nahrungsausbeute, z.B. die Aufnah-
Die funktionelle Differenzierung der B- und T-Lymphozyten me von komplexen Kohlenhydraten mit der Nahrung, essenziell.
wird nach ihrer Entlassung in die Blutbahn in SLO, und unter ge- Andererseits sind die Trilionen von Darmbakterien nur durch ei-
wissen Umständen auch in lymphoiden Strukturen in chronisch- ne einzige Schicht intestinaler Epithelzellen vom Körperinnern
entzündeten Geweben, d.h. in tertiären lymphoiden Strukturen, getrennt und diese Zellschicht wird alle 24 Stunden erneuert, wes-
komplettiert. Das zentrale SLO der Blutbahn ist die Milz, während halb eine Begegnung dieser Bakterien mit dem zellulären Immun-
strategisch positionierte regionale Lymphknoten und die muko- system früher oder später nicht zu vermeiden ist. Die PRR des na-
saassoziierten lymphoiden Gewebe (MALT, Mucosa Associated türlichen Immunsystems können nun aber nicht absolut verläss-
Lymphoid Tissues) die SLO der Gewebe sind. Als makrophagenrei- lich zwischen MAMP von symbiotischen und hochvirulenten Bak-
che Filter, die Mikroben den Zugang vom peripheren Gewebe zum terien unterscheiden. Das natürliche Immunsystem müsste sich
Venensystem und dadurch deren systemische Dissemination ver- deshalb ständig entweder für „Angriff“ oder „Toleranz“ entschei-
weigern, erfüllen SLO wichtige Funktionen für das natürliche Im- den, was bei einer „Fehlentscheidung“ zu einer unnötigen Entzün-
munsystem. Außerdem sind SLO als „Ausbildungsstätten“ für ad- dungsreaktion gegen symbiotische Darmflora oder zur Invasion
aptive T- und B-Lymphozyten für die Entstehung einer adaptiven durch virulente Mikroben führen könnte. Subtile Strukturunter-
Immunantwort absolut essenziell. Durch ihre strategische Positio- schiede zwischen virulenten und nicht-virulenten (und daher
nierung und ihre spezielle Mikroarchitektur ermöglichen SLO, in harmlosen) Darmbakterien, die durch humane PRR nicht diskri-
unterschiedlichen Kompartimenten, den direkten Kontakt zwi- miniert werden, können mit hoher Präzision durch die Rezepto-
schen APC und naiven antigenspezifischen Lymphozyten sowie ren des adaptiven Immunsystems erkannt werden. In der Tat wird
zwischen differenzierten T-Helfer-Zellen und B-Lymphozyten. der Aktivierungsgrad des natürlichen Immunsystems im Darm
Durch Sekretion von Wachstums- und Differenzierungsfaktoren durch das adaptive Immunsystem mit seiner Balance zwischen
fördern sie außerdem die Proliferation antigenspezifischer adapti- immunaktivierenden Th17- und regulatorischen FoxP3+-T-Lym-
ver Lymphozyten. Die funktionelle Reifung der B-Lymphozyten zu phozyten (Treg) einerseits und der Sekretion von schleimhaut-
AK-sezernierenden Plasmazellen (› S. 74) findet in SLO unter der schützenden IgA-Antikörpern andererseits bestimmt (›S. 72).
Leitung von antigenspezifischen T-Lymphozyten statt, deren eige-
ne funktionelle Differenzierung durch professionelle antigenprä-
sentierende Zellen (APC), insbesondere die dendritischen Zellen Intensivierung und Aufrechterhaltung der
(DC), reguliert wird. Dabei spielen einerseits akzessorische Prozes- Entzündungsreaktion bei Infekten
se in DC, wie die Prozessierung und Präsentation von Antigenen
(„Antigenpräsentation“), die Sekretion von regulatorischen Zytoki- Das natürliche Immunsystem mit seinen nicht zufälligen, durch die
nen und die Zelloberflächenexpression „ko-stimulatorischer Mole- Evolution optimierten/selektierten Rezeptoren initiiert die Immun-
küle“, eine wichtige Rolle. Andererseits sind in den Prozess auch abwehr gegen eingedrungene Mikroben und orchestriert die initiale
1.3  Adaptives Immunsystem 61

Intrazelluläre Prozessierung
Antigen und Beladen von APM
1

freie AK Epitope
(z.B. IgG)
APM

BZR
(IgM) TZR

Abb. 1.19  Antigenerkennung durch Antikörper (AK),


BZR und TZR (APM = Antigen präsentierendes Molekül).

Entzündungsreaktion. Mikroben haben jedoch unzählige Strategien lären Bakterien und Pilzen unterstützt, z.B. durch Aktivie-
entwickelt, mit denen sie die Abwehrmechanismen des natürlichen rung der PMN oder Produktion antibiotischer Peptide in
Immunsystems unterwandern können, was bei hohem Grad der Vi- Epithelzellen.
rulenz zu einer akuten Bedrohung des Organismus und bei weniger – Zytotoxische T-Zellen, v.a. CD8+, aber auch CD4+, eliminie-
hohem Grad der Virulenz zu einem chronischen, für den Organis- ren virusinfizierte und andere kranke Zellen ähnlich wie die
mus schädlichen Aktivierungszustand des natürlichen Immunsys- NK-Zellen über Induktion der Apoptose via Perforin und
tems führen kann. So können z.B. Mykobakterien in Endosomen von Granzymen, aber auch über die apoptoseinduzierenden Re-
Makrophagen jahrelang überleben und sich darin sogar vermehren. zeptoren Fas (CD95) und TRAIL. Sie können ferner Zytoki-
Das adaptive Immunsystem kann die natürlichen Immunab- ne, z.B. IFNγ, sezernieren und dadurch z.B. Makrophagen
wehrmechanismen auf verschiedene Weise amplifizieren und da- zusätzlich aktivieren.
durch entscheidend zur Überwindung eines Infekts beitragen: • B-Lymphozyten können Zytokine sezernieren und Antigene an
• T-Zellen, v.a. T-Helferzellen, γδ-T-Zellen, iNKT-Zellen und T-Lymphozyten präsentieren. Sie unterstützen das natürliche
wahrscheinlich auch MAIT, sezernieren Zytokine, welche die Immunsystem v.a. durch die Produktion von Antikörpern, d.h.
Abwehrmechanismen des natürlichen Immunsystems wie auch die von Plasmazellen sezernierten, antigenspezifischen Im-
von B-Zellen aktivieren: munglobuline (› Abb. 1.19):
– T-Helfer-1-Zellen, aber auch zytotoxische CD8-T-Zellen, γδ- – Antikörper aggregieren Mikroben und leiten, abhängig von
T-Zellen und iNKT-Zellen sezernieren IFNγ, das in Phagozy- ihrer Ig-Klasse (s.u.), die fokusierte Aktivierung des Komple-
ten intrazelluläre Abwehrmechanismen, z.B. die NADPH- mentsystems ein.
Oxidase, aktiviert und in Synergie mit TNFα die Transfor- – Antikörperbeschichtete Mikroben und Partikel aktivieren
mation von Makrophagen zu Epitheloidzellen und Riesen- Monozyten, Makrophagen und andere Phagozyten über Bin-
zellen induziert; IFNγ wirkt auch auf B-Lymphozyten, in dung an Fc-Rezeptoren und steigern dadurch deren Phago-
denen es die Produktion von Antikörpern der Immunglobu- zytosetätigkeit, NADPH-Oxidase, Zytokinsekretion u.a.
lin-Subklasse IgG2 induziert. – Antikörper-Antigen-Komplexe (Immunkomplexe) verstär-
– T-Helfer-2-Zellen und je nach Kontext auch iNKT-Zellen se- ken die Effektorfunktionen von NK-Zellen (ADCC;
zernieren IL-13, IL-4 und IL-5. Diese Zytokine aktivieren › S. 56), Monozyten und Makrophagen über Aktivierung
Mastzellen, Eosinophile und Basophile und sind an der Ab- des FcγRIIIa-Rezeptors CD16.
wehr respektive der Expulsion von multizellulären Parasiten,
z.B. Helminthen, beteiligt, u.a. durch Induktion der schleim- KLINIK
produzierenden Epithelien und Aktivierung der glatten Autoinflammation, Autoimmunität und molekulare Mimikry
Muskulatur. Das Th2-Zytokin IL-4 induziert in B-Lympho- Die pathologische Überaktivierung der entzündungsfördernden Mecha-
zyten die Produktion von Antikörpern der Immunglobulin- nismen des natürlichen Immunsystems wird als Autoinflammation
klasse E (IgE). Die IgE-vermittelte Stimulation FcεR- bezeichnet. Diese tritt einerseits in Folge genetisch fixierter Ungleichge-
exprimierender Mastzellen, Eosinophiler und Basophiler ist wichte des natürlichen Immunsystems auf, z.B. bei Mutationen in NLR
für die Abwehr von Parasiten essenziell. oder assoziierten Signalkaskaden (› Kap. 6.1; primäre Autoinflammati-
on). Demgegenüber kann eine chronische, pathologische Überaktivie
– T-Helfer-17-Zellen, γδ-T-Zellen und iNKT-Zellen sezernie-
rung des natürlichen Immunsystems in Geweben auch im Rahmen meta-
ren IL-17, das die natürliche Immunabwehr von extrazellu-
62 1  Einführung in das Immunsystem

bolischer Ungleichgewichte, z.B. bei Gicht oder Atherosklerose auftreten wandern sie rasch ins Gewebe aus, wo sie stark proliferieren
(sekundäre Autoinflammation). und auch IFNγ und TNFα sezernieren.
Autoimmunität bezeichnet das Vorhandensein von „Selbst“-erkennen- Dank der Gedächtnisfunktion adaptiver T- und B-Lymphozyten
den T-Zellen, B-Zellen oder Autoantikörpern. Ob eine Autoimmunität mit kann, bei erneutem Kontakt mit demselben Erreger, die Replikation
1 Krankheitssymptomen assoziiert ist oder nicht, hängt wesentlich von ihrer
Fähigkeit ab, die Effektormechanismen des natürlichen Immunsystems, z.B.
von Mikroben in der Frühphase einer Reinfektion effektiv gehemmt
Komplement, Makrophagen oder plasmazytoide DC zu aktivieren. Für viele werden, wodurch die Dauer der akuten Entzündungsphase und da-
Autoantikörper, z.B. die bei 5% der gesunden Bevölkerung nachweisbaren mit das Ausmaß der Gewebeschädigung deutlich vermindert werden.
antinukleären Antikörper (ANA), ist unklar, ob sie Krankheitswert besitzen
oder lediglich ein Epiphänomen darstellen. Der systemische Lupus erythe-
matodes (SLE) gilt als Prototyp einer Autoimmunerkrankung beim Men- 1.3.4  Zelluläres adaptives Immunsystem
schen, v.a. wegen der Fülle der bei SLE-Patienten nachweisbaren Autoan-
tikörper. Andererseits treten SLE-typische Auto-AK, wie z.B. anti-dsDNA-
AK, sowie eine „SLE-typische“ Immunkomplex-Glomerulonephritis bei
Die Haupteffektorzellen der zellvermittelten Immunantwort sind
Mäusen mit Einzelgen-Mutationen in Komponenten des natürlichen Im- die T-Zellen. Im Gegensatz zu B-Zellen erkennen T-Zellen „ihre“
munsystems (z.B. Komplement-Faktoren C1q, C2 und C4) auf. Eine primä- Antigene im Kontex antigenpräsentierender Molekule (APM) auf
re Dysregulation des natürlichen Immunsystems kann demnach zum Auf- der Oberfläche anderer, körpereigener Zellen (›  Abb. 1.19;
treten von Autoimmunität führen, die ihrerseits, über positive Rückkopp- › Abb. 1.20). Das humane Immunsystem verfügt über verschie-
lungsmechanismen, zur perpetuierenden, krankheitsauslösenden Überakti- dene APM-Klassen, die je nach Art peptid-, glykopeptid-, lipid-
vierung des natürlichen Immunsystems führen kann. Autoimmunität kann und lipopeptidartige Antigene an T-Zellen präsentieren. Gewisse
auch im Rahmen einer „normalen“ Abwehrreaktion gegen Mikroben, in
Folge einer molekularen Mimikry auftreten. Ein klassisches Beispiel
APM, v.a. die „klassischen“ HLA-I-Moleküle (s.u.), sind quasi ubi-
hierfür ist das Guillain-Barre-Syndrom (GBS, autoimmune Polyradiculitis), quitär auf allen kernhaltigen Zellen vorhanden, während andere
das durch Antikörper gegen Kohlenhydrat­antigene von Campylobacter je- APM, z.B. die „klassischen“ HLA-II-Moleküle, physiologischer-
juni verursacht werden kann. Anti-C.-jejuni-Antikörper können mit Kohlen- weise nur auf Zellen des Immunsystems und insbesondere auf
hydraten in Myelinscheiden, z.B. dem Gangliosid GM1, kreuzreagieren und „professionellen“ antigenpräsentierenden Zellen (APC) expri-
so ein GBS auslösen (› Kap. 13.2). Da in diesem Fall keine primäre Stö- miert sind. Für das Verständnis der verschiedenen humanen T-
rung des natürlichen und/oder adaptiven Immunsystems vorliegt, klingt die Zell-Populationen ist das Wissen um ihre „APM-Restriktion“, d.h.
Entzündungsreaktion in der Regel nach Verschwinden der spezifischen An-
tikörper spontan ab, was jedoch Wochen bis Monate dauern kann.
ihre Abhängigkeit von spezifischen APM in Bezug auf Selektion
und Aktivierung, essenziell (› Tab. 1.10, › Abb. 1.20).

Gedächtnisfunktion des adaptiven Immunsystems Antigenpräsentierende Moleküle (APM) des


humanen Immunsystems
Ein weiteres Hauptmerkmal des adaptiven Immunsystems ist die
Fähigkeit zur Entwicklung einer antigenspezifischen Gedächtnis- ›  Tabelle 1.10 und ›  Abbildung 1.20 zeigen die beim Men-
funktion der B- und T-Lymphozyten. Ein Teil der B- und T-Lym- schen bekannten Klassen und Subklassen antigenpräsentierender
phozyten differenziert nach Erstkontakt mit Antigen zu Gedächt- Moleküle (APM) sowie die verschiedenen Arten der durch diese
niszellen (memory cells), die bei erneuter Infektion sehr rasch
proliferieren und Effektorfunktionen ausüben können. Diese Fä- Tab. 1.10  Antigenpräsentierende Moleküle (APM).
higkeit des adaptiven Immunsystems bildet die Grundlage für den APM-Klasse Art des Antigens T-Zellen
Impfeffekt, d.h. die erhöhte Resistenz gegenüber einem mikrobiel- HLA* (Synonym: MHC*) Peptide, Phospho-, Glyko- CD4+ und CD8+
len Erreger bei Zweitkontakt. • HLA I (MHC I) peptide CD8+ (TZRαβ*)
• Gedächtnis-(Memory)-B-Zellen (CD19+CD20+CD27+) vermeh- • HLA II (MHC II) 8–11 Aminosäuren lang CD4+ (TZRαβ)
ren sich bei erneutem Kontakt mit Antigen sehr rasch und dif- 11–24 Aminosäuren lang
ferenzieren weiter zu Plasmazellen, die Antikörper sezernieren CD1* Lipide, Lipopeptide CD4+, CD8+ und
und dadurch die humorale, systemisch wirksame Immunab- • CD1a (Gruppe 1) Sulfatide, Lipopeptide (My- DN*
wehr unterstützen. • CD1b (Gruppe 1) kobaktin) TZRαβ
• CD1c (Gruppe 1) Glukomonomykolat, Gang- TZRαβ
• Plasmazellen sind terminal differenzierte B-Zellen
• CD1d (Gruppe 2) lioside, Phosphatidylinositol TZRαβ und
(CD19+CD20–CD27+CD38+), die jahrzehntelang in Nischen des
u.a. TZRγδ*
Knochenmarks überleben. Die von ihnen sezernierten Antikör- Mykoketide, Lipopeptide TZRαβ, iNKT*
per bieten einen Sofortschutz. u.a.
• „Effektor“-Gedächtnis-T-Zellen (CD3+CD4+[CD8+] Glykosylceramide, Lipopep-
CD45R0+CD62L–) können nach abgelaufener Infektion für lan- tide u.a.
ge Zeit im Gewebe verbleiben und bei erneuter Infektion sehr MR1* Unbekannt TZRαβ, MAIT*
rasch große Mengen an IFNγ und TNFα produzieren sowie zy- *  HLA, Histocompatibility Leukocyte Antigen; MHC, Major Histocompatibili-
totoxische Effekte über Perforin und Granzyme ausüben. ty Complex; CD1, Cluster of Differentiation 1; MR1, MHC-related 1;
• „Zentrale“ Gedächtnis-T-Zellen (CD3+CD4+[CD8+] TZRαβ, αβ-T-Zellrezeptor; TZRγδ, γδ-T-Zellrezeptor; DN, CD4–/CD8– dop-
CD45R0+CD62L+) überleben nach abgelaufener Infektion in pelnegative T-Zellen; iNKT, invariante Natürliche Killer T-Zellen; MAIT,
mukosaassoziierte invariante T-Zellen.
den sekundären lymphoiden Organen. Bei erneuter Infektion
1.3  Adaptives Immunsystem 63

T-Helfer Zytotoxische TZRαβ, γδ iNKT MAIT


TZRαβ TZRαβ CD4, CD8, CD4, CD8, CD4, CD8,
CD4 CD8 DN DN DN 1
Peptide Peptide Lipide und Glycolipide
(11-24 AS)
TZR
(8-11 AS)
TZR
Lipopeptide
TZR TZR
? TZR

α2 α1 α2 α1 α2 α1 α2 α1
β1 α1

CD4 β2m CD8 β2m β2m β2m


α2 β2 α3 α3 α3 α3

HLA Klasse II HLA Klasse I CD1a CD1d MR1


(Synonym: MHCII) (Synonym: MHCI) CD1b
CD1c
CD1d

Abb. 1.20  Erkennung von Peptid- und Lipidantigenen durch T-Lymphozyten (APZ = antigenpräsentierende Zelle; TZR = T-Zell-Rezeptor; HLA = Histocompatibility
Leukocyte Antigen; MHC = Major Histocompatibility Class; CD1 = Cluster of Differentiation 1; DN = CD4-/CD8-doppelnegative; AS = Aminosäure; β2m = β-2 Mi-
kroglobulin).

APM präsentierten Antigene und die zugehörigen, APM-restrin- Peptide, entstehen durch Verdauung zytoplasmatischer Proteine im
gierten T-Zell-Popluationen. Proteasom, einem makromolekularen proteolytischen Komplex, der
auch wichtige zellhomöostatische Funktionen ausübt. Über den
energieabhängigen ATP-Transporter TAP (Transporter associated
Histocompatibility Leukocyte Antigens (Major
with Antigen Presentation) gelangen die Peptide vom Zytosol ins
Histocompatibility Complex)
endoplasmatische Retikulum (ER), wo sie mit Hilfe von Tapasin
HLA-(Synonym: MHC)-Moleküle sind die prototypischen APM des (TAP associated protein) auf die im ER frisch synthetisierten HLA-I-
T-zellulären adaptiven Immunsystems, die kurze Peptide, inklusive Moleküle geladen und durch die Peptidase ERAP 1 (ER-Aminopep-
Glyko- und Phosphopeptide, an T-Zellen präsentieren. Aufgrund tidase; Synonyme: ARTS1, ERAAP) fertig zugeschnitten werden.
ihrer Proteinfaltstruktur können zwei Hauptklassen, HLA-I und Die Prozessierung und Präsentation von zytoplasmatischen Pep-
HLA-II, unterschieden werden. HLA-I-/peptidspezifische T-Zellen tidantigenen durch HLA-I wird durch bestimmte proinflammatori-
exprimieren in der Regel auch CD8, einen Korezeptor, der an die sche Zytokine, z.B. IFNα und IFNγ amplifiziert.
nicht-polymorphen Anteile bzw. die α3-Domäne der HLA-I binden HLA-II sind unter physiologischen Bedingungen nur auf mye-
kann. HLA-II-/peptidspezifische T-Zellen exprimieren dagegen den loischen Zellen des Immunsystems exprimiert, insbesondere auf
CD4-Korezeptor, der an die nicht-polymorphen Anteile von HLA-II den professionellen APC, d.h. den DC, B-Zellen und Makropha-
respektive deren β2-Domänen binden kann. Die HLA-I- und HLA- gen. Im Rahmen einer Entzündungsreaktion können sie aber auch
II-kodierenden Gene sind im menschlichen Genom auf Chromosom auf T-Zellen, Epithelien, Endothelien oder Parenchymzellen hoch-
6 innerhalb des sogenannten HLA-Lokus lokalisiert. Im HLA-Lokus reguliert werden und auf diesen dann ebenfalls antigenpräsentie-
sind auch die Gene für verschieden Komplementfaktoren, TNFα so- rende Funktionen ausüben. Eine Funktion der HLA-II für das na-
wie Komponenten der Antigenprozessierung enthalten. türliche Immunsystem wurde bisher noch nicht beschrieben. Die
HLA-I sind auf der Oberfläche aller gesunden kernhaltigen Zellen aus je einer α1-α2- und β1-β2-Polypeptidkette zusammengesetz-
exprimiert. Sie bestehen aus einer membrandistalen, peptidpräsen- ten HLA-II-Moleküle präsentieren 11–24 Aminosäuren lange Pep-
tierenden α1-α2-Superdomäne und einer membranproximalen, mit tidantigene extrazellulären Ursprungs, insbesondere an TZRαβ+-
β2-Mikroglobulin assoziierten α3-Domäne. Zu den HLA-I-Molekü- CD4+-Zytokin-sezernierende T-Helfer-Zellen, aber auch an zyto-
len gehören die hochgradig polymorphen „klassischen“ HLA-A, toxische CD4+-T-Zellen.
HLA-B und HLA-C sowie die nur gering polymorphen, „nicht-klas- Beim Menschen sind fünf HLA-II-Klassen bekannt: HLA-DP,
sischen“ HLA-E, HLA-F und HLA-G-Moleküle. Den NK-Zellen des HLA-DQ und HLA-DR sind direkt an der Präsentation von Pep-
natürlichen Immunsystems dienen HLA-I, unabhängig von der tidantigenen an T-Zellen beteiligt, während HLA-DM und HLA-
Aminosäuresequenz des von ihnen präsentierten Peptidliganden, DO regulatorische Funktionen ausüben. Die HLA-DP, -DQ und
als inhibitorisches Signal (›  S. 57; ›  Abb. 1.17). Im Gegensatz –DR Loci sind wie die „klassischen“ HLA-I hochgradig poly-
dazu werden peptidantigenspezifische, zytotoxische CD8+-TZRαβ+- morph. HLA-II-Moleküle werden wie HLA-I im ER synthetisiert,
T-Zellen nach Bindung ihres TZR an einen „klassischen“ HLA-I/ verlassen dieses jedoch mit Hilfe der „invariant chain“ (li), die
Peptid-Komplex in hochspezifischer Weise aktiviert. HLA-I signali- gleichzeitg die Antigenbindungstasche der HLA-II-Moleküle vor
sieren diesen CD8+-T-Zellen die Präsenz eines intrazellulären Pa- Beladung mit körpereigenen Peptiden schützt. Die Beladung der
thogens. Die von HLA-I präsentierten 8–11 Aminosäure langen HLA-II-Moleküle mit antigenen Peptidliganden extrazellulären
64 1  Einführung in das Immunsystem

Ursprungs findet schließlich in späten endosomalen, d.h. phagoly- ko-, Sulfo-, Phospholipide und Lipopeptide an T-Zellen. Beim
sosomalen Kompartimenten (MIIC) statt, nach proteolytischer Menschen sind fünf verschiedene CD1-Proteine, CD1a–CD1e,
Spaltung von „li“ durch Cathepsine und kompetitiver Bindung des vorhanden, von denen nur CD1a–d eine direkte APM-Funktion
zunächst noch in der HLA-II-Bindungstasche verbleibenden Pep- für T-Zellen ausüben, während CD1e die Prozessierung von Gly-
1 tidrests „CLIP“ durch HLA-DM. Diese Prozesse im MIIC und die kolipiden in Phagolysosomen unterstützt. CD1a–d werden auf-
direkt daran anschließende Wanderung der fertigen HLA-II/Pep- grund struktureller Merkmale in zwei Gruppen eingeteilt:
tid-Komplexes auf die Zelloberfläche sowie die Expression von ak- Gruppe-1-CD1-Moleküle: CD1a, CD1b und CD1c.  Für diese
zessorischen ko-stimulatorischen Molekülen auf der Zelloberflä- drei CD1-Moleküle wurden bisher v.a. fettsäurehaltige Liganden
che sind abhängig von PRR-vermittelten Aktivierungsprozessen in aus Mykobakterien identifiziert, wobei die Bedeutung dieser CD1-
MIIC, d.h. der Aktivierung des natürlichen Immunsystems. Moleküle für die Infektabwehr gegen Mykobakterien oder andere
lipidreiche Mikroben noch unklar ist.
KLINIK • CD1a ist ein seit langem bekannter „Marker“ für Langerhans-
Polymorphismus der HLA, Haplotyp und Krankheitsassoziationen zellen und zirkuliert in diesen zwischen der Zelloberfläche und
HLA-DP, HLA-DW, HLA-DR und die „klassischen“ HLA-I (HLA-A, -B, -C) den Birbeck-Granula. Dideoxy-Mycobaktin (DDM), ein Lipo-
zeichnen sich durch einen extremen Polymorphismus aus. So sind für HLA- peptid aus M. tuberculosis, sowie Sulfatid, ein körpereigenes
B > 1.000 verschiedene Allele bekannt und alleine für HLA-B27 sind 28 Sulfolipid, können über CD1a an T-Zellen präsentiert werden.
Subtypen (HLA-B27*01–HLA-B27*28) beschrieben. Als HLA-Haplotyp • CD1b ist stark auf klassisch aktivierten Makrophagen und auch
wird die in einem Individuum vorhandene Kombination an unterschiedli- auf Schaumzellmakrophagen in atherosklerotischen Läsionen
chen HLA-A, -B, -C sowie HLA-DP, -DQ und -DR-Allelen bezeichnet. Für
exprimiert. Außerdem kann CD1b, ähnlich wie HLA-II, unter
einzelne HLA-Allele wie auch für bestimmte Kombinationen (Haplotypen,
z.B. der HLA-A1/HLA-B8-Haplotyp) bestehen statistisch signifikante Asso- entzündlichen Bedingungen auch auf anderen Zellen, z.B. Neu-
ziationen mit entzündlichen Erkrankungen oder mit erhöhter Anfälligkeit ronen in Multiple-Sklerose-Läsionen, exprimiert sein. CD1b
auf Infekte oder Tumoren. Eine besonders deutliche Assoziation besteht kann, ähnlich wie HLA-II, in späten endosomalen und phagoly-
z.B. zwischen HLA-B27 (respektive den Subtypen HLA-B27*02, B27*04 sosomalen Kompartimenten mit antigen- respektive lipidhalti-
und B27*05) und dem Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis), gen Liganden beladen werden und diese nach Wanderung an die
HLA-DR3 und dem Risiko an einer Autoimmunhepatitis zu erkranken, be- Zelloberfläche an T-Zellen präsentieren. Dank seiner voluminö-
stimmten HLA-DP-Allelen mit dem Auftreten einer Berylliose sowie „Shared
sen und versatilen Antigenbindungsdomäne kann CD1b neben
Epitope“-enthaltenden HLA-DR-Molekülen (Subtypen von HLA-DRB, z.B.
HLA-DR4) mit Auftreten und Schweregrad einer rheumatoiden Arthritis. Phosphatidylinositol und Gangliosiden auch extrem langkettige
• HLA-DP und Berylliose: IFNγ-sezernierende, HLA-DP-restringierte, mykolsäurehaltige Lipidantigene aus Mykobakterien an T-Zellen
Beryllium-spezifische CD4+-Th1-Lymphozyten spielen eine Schlüsselrolle präsentieren und außerdem wahrscheinlich auch triglyzeridarti-
bei der Entstehung der granulomatösen Lungenberylliose. HLA-DP-Alle- ge, d.h. drei Fettsäuereketten enthaltende Liganden.
le, die ein negativ geladenes Glutamat an Position 69 der HLA-DP-β- • CD1c ist insbesondere auf B-Zellen und plasmazytoiden DC
Kette besitzen, ermöglichen die Bindung von Beryllium, was für die Sti- (pDC) exprimiert. Es rezirkuliert zwischen der Zelloberfläche und
mulation der pathogenen Th1-Zellen essenziell ist (› Kap. 18.16).
• „Shared Epitope (SE)“: Beim SE handelt es sich um eine in ver-
frühen lysosomalen Kompartimenten und kann u.a. Lipopeptide
schiedenen HLA-DRB vorkommende Variante einer Peptid-Bindungs- und mykobakterielle Mykoketide an T-Zellen präsentieren.
tasche, die aufgrund ihrer Struktur und Ladungseigenschaften die Prä- Gruppe-2-CD1-Moleküle:  CD1d ist ein in den meisten Säuge-
sentation von zitrullinierten Peptiden an T-Zellen möglich macht. Anti- tieren hochgradig konserviertes APM. Am besten bekannt ist seine
körper gegen zitrullinierte Peptide (ACCP, Anti-Cyclic Citrulline Pepti- Funktion als Restriktionselement für die invarianten Natürlichen
de), die hochspezifisch für RA sind, kommen praktisch ausschließlich Killer T-Zellen (iNKT), die wichtige immunregulatorische Funkti-
bei SE-positiven RA-Patienten vor. onen ausüben (s.u.). Verschiedene Glykosylceramide, aber auch
Trotz der statistisch hochsignifkanten Assiziationen zwischen bestimmten
phosphatidylhaltige Liganden, Glycerolipide und Lipopeptide
HLA-Allelen oder -Haplotypen mit verschiedenen Krankheitsrisiken ent-
wickeln nur wenige Patienten mit diesen „HLA-Risikogenen“ die entspre- können von CD1d an unterschiedliche T-Zellen präsentiert wer-
chenden Erkrankungen und für den klinischen Alltag sind sie bislang den. Die größte Bedeutung hat bisher jedoch ein aus Meerschwäm-
praktisch ohne Bedeutung. Allerdings könnte die Bestimmung des „SE- men isoliertes, d.h. xenogenes Glykolipid erlangt, respektive des-
Status“ bei RA an Bedeutung gewinnen, da klinische Studien auf eine sen synthetisches Analog, KRN7000. KRN7000 wird von CD1d an
unterschiedliche Wirksamkeit von B-Zell-depletierenden gegenüber iNKT-Zellen präsentiert und stimuliert in diesen potente Effektor-
TNFα-blockierenden Therapien bei ACCP+-und ACCP-RA-Patienten hin- funktionen (s.u.). Humane und Maus-CD1d/KRN7000-Komplexe
gewiesen haben.
können sowohl Maus- wie auch humane iNKT-Zellen stark akti-
vieren. Diese einzigartige Spezies-Spezies-Kreuzreaktivität weist
Cluster of Differentiation-(CD)-1-Moleküle auf eine wichtige, da hochgradig konservierte regulatorische
Funktion des CD1d/iNKT-Systems in Säugern hin.
CD1-Moleküle weisen strukturell Ähnlichkeiten mit den HLA-I-
Molekülen auf, indem sie wie diese aus einer membrandistalen,
MR1 (MHC-related 1)
antigenpräsentierenden α1-α2-Superdomäne und einer memb-
ranproximalen, mit β2-Mikroglobulin nicht-kovalent assoziierten MR1 ist, ähnlich wie CD1d, ein nicht-polymorphes, HLA-I-ähnli-
α3-Domäne bestehen. Im Gegensatz zu den HLA-I- und HLA-II- ches APM, das für die Selektion und Aktivierung der in Menschen
Molekülen sind CD1-Moleküle nicht polymorph und sie binden und Mäusen hochgradig konservierten mukosaassoziierten invari-
und präsentieren auch nicht Peptide, sondern fettsäurehaltige Gly- anten T-Zellen (MAIT) verantwortlich ist. Allerdings sind weder
1.3  Adaptives Immunsystem 65

die MR1-Atomstruktur noch an MR1 bindende, respektive MAIT- primierten TZR mit körpereigenen APM produktiv interagieren
aktivierende Liganden bekannt. können, Wachstumsfaktoren, während T-Lymphozyten ohne
funktionellen TZR in die Apoptose geführt werden. HLA-restrin-
gierte T-Zellen werden durch kortikale Epithelien, CD1-restrin-
T-Lymphozyten (T-Zellen) gierte T-Zellen über kortikale Thymozyten positiv selektioniert. 1
• Negativ-Selektion. Die positiv selektionierten T-Zell-Klone wan-
T-Zellen sind eine heterogene Familie von thymusabhängigen, dern in den Markbereich des Thymus, wo diejenigen T-Lympho-
TZR-exprimierenden Lymphozyten, die je nach Art und funktio- zyten aussortiert respektive in die Apoptose geführt werden, de-
neller Differenzierung über potente zelltoxische oder regulatori- ren TZR mit einer „zu hohen“ Affinität an körpereigene APM/
sche Effekte verfügen. In Kooperation mit den Geweben sowie an- Antigen-Komplexe auf medullären Epithelien (MEC, Medullary
deren Zellen des natürlichen und adaptiven Immunsystems erfül- Epithelial Cells) und dendritischen Zellen binden, und daher in
len T-Zellen essenzielle Aufgaben bei der Abwehr von Infektions- der Peripherie später zu autoimmunen T-Zellen heranreifen
erregern, der Differenzierung von B-Zellen, der Induktion und könnten. Der Transkriptionsregulator AIRE (autoimmune regu-
Erhaltung von immunologischer Toleranz, der Gewebehomöosta- lator) spielt dabei eine wichtige Rolle, indem er in MEC die ekto-
se und der Elimination von Tumorzellen. Die Bedeutung der T- pe Expression eines breiten Repertoirs organspezifischer Prote-
Zellen für den Organismus wird durch seltene genetische Defekte intranskripte hochreguliert und dadurch die Negativ-Selektion
der T-Zell-Entwicklung und -Funktion (›  Kap. 4.2) sowie die potenziell autoimmuner T-Zell-Klone ermöglicht. Mutationen in
häufigeren erworbenen T-Zell-Defekte (allen voran AIDS) ein- AIRE sind kausal assoziiert mit dem autoimmunen Polyendo-
drücklich veranschaulicht. Andererseits spielen proinflammatori- krinopathie-Syndrom APECED (› Kap. 4.4.4; › Kap. 12.1).
sche T-Zellen eine pathogenetische Schlüsselrolle bei vielen chro- Trotz dieser zentralen Selektionsmechanismen gelangen immer
nischen Entzündungskrankheiten, während immunsupressive noch T-Lymphozyten in die periphere Blutbahn, die einen po-
T-Zellen die Elimination von Tumorzellen hemmen können. tenziell autoimmunen TZR tragen. Das immunpathogene Poten-
zial dieser T-Zellen wird nach Verlassen des Thymus durch peri-
phere Aktivierungs-, Differenzierungs- und Selektionsvorgänge
Klassifikation humaner T-Zell-Populationen
bestimmt.
Allen T-Zellen gemeinsam ist die Expression des TZR-assoziier-
ten, ITAM-haltigen CD3-Signalinduktionskomplexes (Unterein-
Grundbedingungen für die Aktivierung und
heiten: CD3ζ/TCRζ, CD3ε, CD3γ, und CD3δ; › Abb. 1.18) sowie
Differenzierung von adaptiven T-Lymphozyten
der Protein-Tyrosin-Phosphatase (PTP) CD45. Bei Gesundheit
sind ca. 70% der mononuklearen Zellen im peripheren Blut CD3+/ Der allergrößte Teil der T-Lymphozyten ist beim Verlassen des
CD45+-Lymphozyten respektive T-Lymphozyten. Thymus „antigen-naiv“ und funktionell unreif. Die funktionelle
• TZRαβ vs. TZRγδ: Der größte Teil (85–95%) der T-Zellen im pe-
ripheren Blut sind αβ-T-Zellen, d.h. sie exprimieren einen aus ei-
ner α- und einer β-Kette zusammengesetzten, heterodimeren
TZRαβ, während die übrigen 5–15% γδ-T-Zellen (TZRγδ) sind.
• CD4 vs. CD8 vs. DN: TZRαβ+ und TZRγδ+, CD3+/CD45+-T-Zel- Antigen-präsentierende Zellen (APZ) APZ, iNKT u.a.
len werden phänotypisch anhand ihrer Expression der beiden
Korezeptoren CD4 und CD8 in CD4+, CD8+ und CD4–/CD8–- APM/Antigen- Ko-Stimulation Zytokine und
doppelnegative (DN) T-Zellen eingeteilt. Während CD4 und CD8 Komplex und Ko-Inhibition Mediatoren
an HLA-II respektive HLA-I binden und die intrazelluläre Sig-
nalkaskade in diesen T-Zellen unterstützen (s.u.), ist die funktio- Bsp. MHC/Peptid CD40 B7.1 PD1L IL-1β
nelle Bedeutung der Expression dieser Korezeptoren auf CD1-
und MR1-abhängigen TZRαβ+ und auf γδ-T-Zellen unklar.
• APM-Restriktion: Von zentraler funktioneller Bedeutung ist
die Abhängigkeit (Restriktion) der T-Zellen von spezifischen
APM. Bei peptidspezifischen TZRαβ+-T-Zellen korreliert die
Spezifität für HLA-I und HLA-II mit der Expression von CD8
respektive CD4 (› Abb. 1.20).

Zentrale Selektion der T-Zellen im Thymus Bsp TZR CD40L CD28 PD1 IL-1R
.
TZR+-T-Zellen entstehen im Thymus aus TZR-Vorläuferzellen des
Knochenmarks. Im Thymus durchlaufen sie ein rigoroses Selekti- Aktivierung, funktionelle Polarisierung
onsverfahren, das im Wesentlichen in zwei Hauptschritte, eine oder Hemmung, Anergie, Apoptose
Positiv-Selektion und eine Negativ-Selektion unterschieden wird:
• Positiv-Selektion. In kortikalen Thymusabschnitten erhalten die-
jenigen T-Lymphozyten, die über ihren individuellen, frisch ex- Abb. 1.21  Signal 1, 2 und 3 der T-Zell-Aktivierung.
66 1  Einführung in das Immunsystem

Differenzierung und Lizensierung dieser T-Lymphozyten erfolgt ge Mechanismen hochreguliert, z.B. durch Aktivierung der APZ via
schrittweise in den SLO und den entzündeten Geweben in Abhän- Toll-like Rezeptoren (› S. 35), spezifische Antikörper, IFNγ oder,
gigkeit von drei Arten von Signalen (› Abb. 1.21). im Fall der CD8+-T-Zellen, durch aktivierte, CD40L-exprimierende
CD4+-T-Zellen (› S. 66). Die oben genannten ko-stimulatorischen
1 Signal 1: TZR-vermittelter Erstkontakt mit Antigen Rezeptoren der TNFR-Familie sind auch auf verschiedenen NK-
Das Schicksal der naiven T-Zellen ist in erster Linie davon abhän- und NKT-Zell-Populationen exprimiert und an der Steuerung ihrer
gig, ob sie während ihrer Lebenszeit auf einen APM/Antigen- Funktionen beteiligt. Andererseits werden die Liganden für ko-sti-
Komplex treffen, an den sie mit ihrem individuellen TZR binden mulatorische Rezeptoren nicht ausschließlich auf APZ, sondern, un-
können. Die Wahrscheinlichkeit für ein solches Zusammentreffen ter entzündlichen Bedingungen, auch in Geweben, z.B. Muskel- oder
ist in den SLO am größten, aufgrund der dort bestehenden hohen Endothelzellen exprimiert, was darauf hindeutet, dass die Effektor-
Dichte an Antigen und APZ. T-Zellen, deren TZR mit besonders funktionen der T-Zellen am Zielort respektive dem Entzündungs-
hoher Affinität an einen APM/Antigen-Komplex in SLO binden, herd weiter gefördert werden.
beginnen mit der Expression des Chemokinrezeptors CXCR5,
wandern daraufhin in spezifische B-Zell-Areale der SLO und diffe- KLINIK
renzieren zu follikulären T-Helferzellen (TFH), welche die Diffe- Klinische Bedeutung der Ko-Stimulation und Ko-Inhibition von
renzierung von B-Zellen zu Plasmazellen unterstützen (› S. 74). T-Zellen
T-Zellen, deren TZR mit „normaler“ Affinität an APM/Antigen- • Ko-Stimulation und Impfeffekt: Die Induktion ko-stimulatorischer
Komplexe binden, wandern in T-Zell-Areale, wo sie unter dem Rezeptoren und der dazugehörigen Liganden auf APZ („Adjuvansef-
Einfluss weiterer Signale zu Effektorzellen oder regulatorischen fekt“) ist für den Impfeffekt absolut essenziell. Damit ein bestimmter
T-Zellen differenzieren, funktionell „abgeschalten“ werden (Aner- Impfstoff eine T-Zell-Antwort auslösen kann, ist deshalb nicht nur das
spezifische, mit dem Impfstoff applizierte Antigen, sondern auch die
gie) oder in die Apoptose gehen.
Zugabe von „Adjuvantien“ sehr wichtig, die das natürliche Immunsys-
tem aktivieren. Bei Impfung mit attenuierten Viren oder Bakterien wer-
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN den „Adjuvantien“ durch die mikrobiellen Komponenten bereitgestellt.
TZR-vermittelte, Ko-Rezeptor-unterstützte T-Zell-Aktivierung: Im Gegensatz dazu müssen synthetisierten Peptidimpfstoffen Adjuvan-
Das „Kinetic-Segregation“-(KS)-Modell tien zugefügt werden, z.B. Alum (enthält Aluminiumhydroxid). Alum
Das sine qua non der T-Zellaktivierung ist die intrazelluluäre Phosphorylie- führt dabei in APZ u.a. zur Aktivierung von Inflammasomen und Frei-
rung des ITAM-haltigen CD3-Signalinduktionskomplexes (Untereinheiten: setzung von aktivem IL-1β (› S. 29; › Abb. 1.11; › Kap. 1.12).
• Ko-Stimulation und Krankheit: Die Expression von ko-stimulatori-
CD3ζ/TCRζ, CD3ε, CD3γ und CD3δ) sowie des mit CD3ζ/TCRζ assoziierten
Adaptorproteins ZAP-70, die primär durch die Protein-Tyrosin-Kinase Lck schen Liganden und Rezeptoren ist bei vielen chronischen Entzün-
(lymphocyte-specific protein tyrosine kinase) erfolgt. Die spezifische Rolle dungskrankheiten im betroffenen Gewebe erhöht und an der Perpetu-
des TZR für die T-Zellaktivierung ist dabei (gemäß dem sogenannten KS- ierung der Entzündungsreaktion beteiligt. Die experimentelle thera-
Modell) die antigenspezifische, fokale Ausbildung eines sehr engen physi- peutische Blockade von ko-stimulatorischen Rezeptoren führt in ver-
schen Kontakts der T-Zelle mit einer professionellen APZ, respektive die schiedenen Tiermodellen zu einer substantiellen Verbesserung der
Initialisierung einer immunologischen Synapse. Im zentralen Bereich dieser Krankeitssymptome, z.B. bei Asthma (Bsp.: anti-OX40L AK), Kolitis
Synapse, d.h. dem Ort der größten Annäherung zwischen T-Zelle und anti- (Bsp: anti-TL1A oder anti-41BB AK), SLE (Bsp.: anti-41BB AK) oder
genpräsentierender Zelle, erfolgt die ungehinderte Aktivierung von CD3 Organtransplantation (Bsp.: anti-CD70 AK).
• Ko-Inhibition und Krankheit: Die ko-stimulatorische Wirkung von
durch Lck, da die gegenregulatorisch wirksame, CD3 dephosphorylierende
Protein-Tyrosin-Phosphatase CD45 aufgrund ihrer großen extrazellulären CD28 wird durch kompetitive Bindung von CTLA-4 an B7.1 (CD80)
Domäne nicht mehr in diesen Bereich vordringen kann. Die beiden T-Zell- und B7.2 (CD86) effektiv gehemmt. Rekombinantes CTLA-4-Ig-Fusi-
Korezeptoren CD4 und CD8 unterstützen die T-Zellaktivierung durch Re­ onsprotein ist für die Behandlung der rheumatoiden Arthrtitis zugelas-
krutierung von zusätzlichen Lck-Molekülen zur Synapse. sen und könnte in Zukunft auch für die Erhöhung der Akzeptanz von
Organtransplantaten zum Einsatz kommen. Die Expression von ko-in-
hibitorischen Liganden, z.B. PD-1L, ist in vielen Tumoren erhöht; da
gleichzeitig tumorspezifische T-Zellen in Patienten hochgradig PD1 ex-
Signal 2: Ko-Stimuluation und Ko-Inhibition
primieren, sind sie in der Regel anerg. Die Behandlung von Patienten
Die antigenspezifische, TZR-vermittelte Aktivierung der T-Zellen mit anti-PD1-Antikörpern kann zu einer Erhöhung der zellulären Anti-
führt in diesen zur erhöhten Oberflächenexpression von ko-stimu- Tumor-Immunität führen.
latorischen und ko-inhibitorischen Rezeptoren, die mit passenden
Liganden auf APC interagieren können (›  Tab. 1.11). Die ver-
schiedenen Liganden und Rezeptoren gehören zu einer von zwei Signal 3: Zytokine
großen Proteinfamilien: der Immunglobulin- (Ig) und der TNF- Von APZ und anderen akzessorischen Zellen, z.B. iNKT und NK-
Rezeptor-(TNFR)-„Superfamilie (SF)“. Zellen, sezernierte Zytokine induzieren und stabilisieren in den
Die Ko-Stimulation der T-Zellen ist für ihr weiteres Überleben über Signal 1 und Signal 2 aktivierten T-Lymphozten die Expressi-
und die Differenzierung zu Effektorzellen essenziell, denn ohne Ko- on von Transkriptionsfaktoren, welche die Art und Ausprägung
Stimuluation werden TZR-aktivierte T-Zellen anerg oder sie gehen des funktionellen Phänotyps der T-Zellen determinieren (s.u.).
in die Apoptose. Andererseits können aktivierte T-Zellen über ko-
inhibitorische Rezeptor-Ligand-Interaktionen an ihrer weiteren
Besondere Fähigkeiten der T-Zellen
Entwicklung zu proinflammatorischen Effektorzellen gehemmt
werden. Die für die T-Zell-Ko-Stimulation essenziellen Liganden Naive T-Zellen sind äußerst mobile Zellen, die nach Verlassen des
werden auf der Oberfläche der APZ durch verschiedene unabhängi- Thymus zwischen der Blutbahn und den SLO auf der Suche nach
1.3  Adaptives Immunsystem 67

„ihrem“ Antigen zirkulieren. Sie exprimieren den Chemokinre- bene Migration, d.h. die Einwanderung von T-Zellen in lymphoide
zeptor CCR7 (CD197) und das Adhäsionsmolekül L-Selektin Organe oder die Einwanderung von „Effektor“-T-Zellen in Ent-
(CD62L), was ihnen ermöglicht, über hochendotheliale (postkapil- zündungsherde, unabhängig vom Gewebetyp. Migration wird
läre) Venolen (HEV) in SLO einzuwandern (Migration); HEV ex- ebenfalls durch Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren auf
primieren sowohl Liganden für CCR7 (CCL21 und CCL19) wie T-Lymphozyten sowie die dazu passenden, während Entzün- 1
auch für L-Selektin (z.B. GlyCAM-1 in Lymphknoten oder Mad- dungsreaktionen in den Geweben exprimierten Selektin-, Integ-
CAM-1 in gut associated lymphoid tissues [GALT]). Nach erstma- rin- und Chemokin-Liganden gesteuert. Die meisten Effektor-T-
liger antigenspezifischer Stimulation durchlaufen sie ein dem ent- Zellen exprimieren Chemokinrezeptoren, die ihre Auswanderung
zündlichen Kontext des Antigens angepasstes Differenzierungs- in die Gewebe erleichtern: CCR5, CRTH2 (von Th2-Zellen benutzt)
programm in den SLO. Der entzündliche Kontext wird dabei und CCR6. Eine Ausnahme bilden die sogenannten follikulären T-
durch eine Reihe von akzessorischen Zellen, allen voran den dend- Helferzellen (TFH), die unter Zuhilfenahme von CXCR5 und
ritischen Zellen, vermittelt, die zu diesem Zweck aus dem betroffe- CXCR4 in die Lymphfollikel der SLO wandern. Bei Abklingen ei-
nen Gewebe in die nächstgelegenen regionalen SLO einwandern. ner Entzündungsreaktion respektive Kontrolle des Infekts werden
DC tragen nicht nur das Antigen mit sich, sondern auch wesentli- Chemokinliganden durch apoptotische Zellen und andere Mecha-
che Information über die Qualität der Entzündungsreaktion im nismen (z.B. Decoy Rezeptoren) rasch neutralisiert.
Gewebe. Die naiven T-Lymphozyten können dadurch fernab vom Zell-Zell-Interaktionen: Die direkte Interaktion mit anderen
„Schlachtfeld“ expandieren und differenzieren, bevor sie selbst ins Zellen ist das sine qua non aller T-Lymphozytenfunktionen – im
Geschehen eingreifen. Im Verlauf ihrer Differenzierung in den Gegensatz zu den B-Zellen, die ihre Wirkungen über die Sekretion
SLO werden die zukünftigen klonalen Effektor- und Gedächtnis- löslicher Antikörper quasi fernab vom Infektionsherd entfalten
T-Zellen mit unterschiedlichen Fähigkeiten ausgestattet: können (› Abb. 1.19). Nach TZR-spezifischer Aktivierung regu-
„Homing“.  Homing bezeichnet die Fähigkeit von langlebigen lieren T-Zellen verschiedene Zelloberflächenmoleküle hoch, durch
Gedächtnis-T-Zellen, „punktgenau“ in spezifische, nicht-lympho­ die sie direkten Einfluss auf andere Zellen nehmen können:
ide Gewebe, z.B. die Haut, einzuwandern, auch in Abwesenheit • Induktion der Apoptose: Über Expression von Fas-Ligand
einer Entzündungsreaktion. Diese Fähigkeit wird durch spezifi- (CD95L) oder TRAIL (› S. 23) können aktivierte zytotoxische
sche Adhäsionsmoleküle und Chemokinrezeptoren auf T-Lym- T-Zellen gezielt die Apoptose von Fas-Rezeptor- oder TRAIL-
phozyten sowie die dazu passenden, gewebespezifischen Selektine, Rezeptor- (TRAIL RI/DR4 oder TRAIL RII/DR5) exprimieren-
Integrine und Chemokine vermittelt. Die Expression von Homing- den Zellen induzieren.
Rezeptoren wird in T-Zellen während ihrer Differenzierung in den • Verlängerung der Lebensdauer: Durch Kontaktstimuluation
regionalen lymphoiden Organen der entsprechenden Organe pro- und parakrine, zytokinvermittelte Stimulation (z.B. via TNFα
grammiert. Davon unterschieden wird die oben bereits beschrie- oder IFNγ) können T-Zellen das Überleben anderer Effektor-
zellen im Entzündungsherd verlängern.
Tab. 1.11  Ko-stimulatorische und ko-inhibitorische Ligand-Rezeptor- • CD40L (CD154)-vermittelte Effekte: Aktivierte CD40-Ligand
Paare auf APZ und aktivierten T-Lymphozyten. (CD40L)-exprimierende T-Zellen üben verschiedene Effekte
Liganden Ko-stimulatori- Ko-inhibitorische Proteinfami- auf CD40-Rezeptor-positive Zielzellen, wie Endothelien, DC,
sche Rezeptoren Rezeptoren lie (SF) Makrophagen und B-Lymphozyten, aus:
B7.1 CD28 CTLA-4 (CD152) Ig – verstärkte Aktivierung von IFNγ-stimulierten Makrophagen
(CD80) mit in der Folge gesteigerter Phagozytosetätigkeit und
B7.2 CD28 CTLA-4 (CD152) Ig NADPH-Oxidase-Aktivität;
(CD86) – funktionelle Reifung von dendritische Zellen, die daraufhin
ICOSL ICOS Ig ko-stimulatorische Moleküle der TNF-Rezeptorfamilie ex-
PD-L1, - PD1 Ig primieren;
PD-L2 – Differenzierung von B-Zellen in Keimzentren durch IL-21-se-
HVEM (s.u.) BTLA (CD272) TNFR (HVEM), zernierende CD40L+-follikuläre T-Helferzellen (TFH; › S. 47);
Ig (BTLA) – in Kooperation mit IL-4: Induktion des Immunglobulin-
OX40L OX40 TNFR Klassenwechsels in aktivierten B-Zellen. Genetische Defekte
von CD40L sind eine Ursache des Hyper-IgM-Syndroms
4-1BBL 4-1BB TNFR
(› Kap. 4.1.2).
CD70 CD27 TNFR
CD40L ist neben T-Zellen auch auf anderen Leukozyten (z.B.
TL1A DR3 TNFR Mastzellen, Thrombozyten, Makrophagen, Basophilen Granulozy-
CD30L CD30 TNFR ten, NK Zellen, B Lymphozyten) und auch auf nicht-hämatopoieti-
CD40L CD40 TNFR schen Zellen (glatte Muskelzellen, Endothelien, Epithelien) expri-
LIGHT, LTα HVEM TNFR miert. Z.B. führt die Bindung von aktivierten CD40L+-Thrombo-
Abkürzungen: ICOS(L), Inducible T Cell Costimulator(Ligand); BTLA, B and T zyten an CD40+-Endothelien zur Aktivierung der Endothelien und
lymphocyte Associated; HVEM, Herpes Virus Entry Mediator; LIGHT, Lymphoto- ist wahrscheinlich wichtig für die Entstehung der Atherosklerose.
xin-like, Inducible expression, competes with herpes simplex virus glycoprotein Zytokinsekretion:  Die Sekretion von Zytokinen ist einer der
D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes; LTα, Lymphotoxin α; Haupteffektormechanismen von T-Zellen. Über Zytokine verstärken
CTLA-4, Cytotoxic T lymphocyte Antigen-4; PD1, Programmed Death 1.
oder regulieren T-Zellen die unterschiedlichen Abwehrprogramme
68 1  Einführung in das Immunsystem

des natürlichen Immunsystems (s.o). Abhängig vom Muster der von Mechanismen, welche die Präsentation antigener Tumor- oder Vi-
ihnen sezernierten Zytokine werden HLA-restringierte TZRαβ+-T- ruspeptide via HLA-I verhindern, wodurch sie dem Angriff durch
Zellen in verschiedene CD4+-T-Helfertypen (Th0, Th1, Th2, Th17, zytotoxische T-Zellen entgehen. Die „klassischen“ CD8+-T-Zellen
Th22, Th9, Treg) respektive CD8+-T-zytotoxische Subtypen (Tc1, des adaptiven Immunsystems sind die zytotoxischen, IFNγ-
1 Tc2, etc.) eingeteilt (s.u. „T-Helferzellen“). Außerdem können T- sezernierenden Tc1, die infizierte Zielzellen samt Inhalt abtöten und
Lymphozyten verschiedene Chemokine sezernieren, z.B. IL-8, und pathogenenthaltende Phagozyten über IFNγ aktivieren können.
dadurch Effektorzellen (z.B. PMN) mit entsprechendem Chemokin-
rezeptor für IL8 (IL-8R, CXCR2) an den Ort der Entzündung locken. Differenzierung und Funktionen der CD8+ peptidspezifischen
Granula-Exozytose:  T-Lymphozyten sind, ähnlich wie die NK- T-Zellen
Lymphozyten (›  S. 56), zur kalziumabhängigen Exozytose von Die Differenzierung der CD8+-Tc folgt den oben beschriebenen
spezifischen Granula fähig, diee einerseits Perforin, andererseits Grundprinzipien (Signal 1, 2 und 3). Wie für alle T-Zellen spielen
verschiedene Granzyme (Grzm A, B, K, M; › S. 19), Granulysine dendritische Zellen als APZ die Hauptrolle für die Differenzierung der
und Zytokine enthalten können. Die Granula-Exozytose von Per- CD8+-Tc. Peptidspezifische CD8+-T-Zellen expandieren nach Erst-
forin und Granzymen ist einer von zwei zytotoxischen Mechanis- kontakt mit Antigen in den SLO sehr rasch unter dem Einfluss der
men zur Induktion von Apoptose in Zielzellen. Perforin-Defekte Cγ-Zytokine (› S. 22) IL-2 und IL-15. Bei Patienten mit akuter Mo-
beim Menschen sind mit schweren viralen Infekten und der fami- nonukleose können EBV-spezifische CD8+-Tc1 bis zu 50% der Ge-
liären haemophagozytotischen Lymphohistiozytose (FHL, samt-T-Zellen im peripheren Blut ausmachen. Typ-1-IFN, in den
›  Kap. 4.4.2) assoziiert. Granzym-Defekte wurden beim Men- SLO v.a. durch eingewanderte pDC bereitgestellt, und IL-12 sind
schen bisher noch nicht beschrieben. wichtige Steuerzytokine, welche die Ausprägung der funktionellen
Expansion und Kontraktion der T-Zellen:  T-Zellen beginnen Eigenschaften der Tc1 orchestrieren, d.h. der Expression zytotoxi-
ca. 48 Stunden nach ihrer vollen Aktivierung, sich 3- bis 4-mal pro scher Faktoren wie Perforin, Granzymen und Granulysin sowie des
Tag zu teilen, wodurch sie sich innerhalb einer Woche milionen- Zytokins IFNγ. Nach Abklingen der Infektion gehen die meisten die-
fach vermehren können (Expansionsphase). Nach Klärung des In- ser CD8+-Tc in die Apoptose, während je ein kleiner Teil zu Effektor-
fekts gehen die meisten T-Zellen rasch in die Apoptose (Kontrakti- und zentralen Gedächtniszellen (› S. 62) weiterdifferenziert, die bei
onsphase), während ein kleiner Teil als Gedächtniszellen in den erneuter Infektion praktisch ohne Verzögerung ins Geschehen ein-
„Memory Pool“ gelangt. Innerhalb von Stunden nach antigenspe- greifen können. CD8+-Tc können außer zu klassischen, IFNγ-
zifischer Aktivierung wird auf T-Zellen die hochaffine IL-2-Rezep- produzierenden Tc1-Zellen je nach Dominanz der von den DC bereit-
torkette CD25 hochreguliert. Das Cγ-Zytokin IL-2 ist für die ra- gestellten Steuerzytokine und anderer Faktoren auch zu IL-4-sezer-
sche Expansionsfähigkeit der T-Zellen wichtig, während die Cγ- nierenden Tc2 oder zu IL-17F-sezernierenden Tc17 differenzieren.
Zytokine IL-7 und IL-15 für die homöostatische Proliferation von
Gedächtnis-T-Zellen nach abgelaufener Infektion wichtig sind. HLA-II-restringierte, CD4+-T-Helfer-Zellen
Peptidspezifische, HLA-II-restringierte CD4+-T-Zellen können
ähnlich wie die oben beschriebenen CD8+-Tc1 direkte zytotoxi-
HLA-restringierte TZRαβ+-T-Zellen
sche Funktionen auf HLA-II+-Zielzellen im Entzündungsgewebe
Der größte Teil des T-Lymphozyten-Pools im peripheren Blut be- ausüben, was z.B. bei Hepatitiden eine wichtige Rolle spielt. Die
steht aus peptidspezifischen, HLA-I-restringierten CD8+- und große Bedeutung dieser CD4+-T-Zellen für das adaptive Immun-
HLA-II-restringierten CD4+-TZR αβ+-Zellen. CD4+ und CD8+ system beruht jedoch vor allem auf ihrer Fähigkeit, sich unter dem
können teilweise überlappende Funktionen in Bezug auf ihre zyto- Einfluss des aktuellen entzündlichen Kontextes in SLO zu hochpo-
toxische Aktivität und Zytokinsekretion aufweisen; CD8+- tenten zytokinsezernierenden Helferzellen (Th) zu entwickeln, die
TZRαβ+-Zellen sind jedoch aufgrund ihrer HLA-I-Restriktion für das natürliche Immunsystem und auch die Differenzierung der B-
die direkte Abwehr von intrazellulären Erregern prädestiniert, Lymphozyten unterstützen und regulieren.
während CD4+-TZRαβ+-Zellen eher regulatorische, zytokinver-
mittelte Funktionen ausüben. Die synonyme Verwendung der Be- Humane CD4+-T-Helferzellpopulationen und regulatorische
griffe „Zytotoxische T-Zelle (CTL)“ für CD8+- und „T-Helferzelle (Treg-)Zellen
(Th)“ für CD4+-T-Zellen ist jedoch in einigen Fällen irreführend. Für die effiziente Immunabwehr verschiedenartiger Pathogene ei-
nerseits sowie die Erhaltung der immunologischen Toleranz gegen
HLA-I-restringierte, CD8+-TZR αβ+-T-Zellen (Synonyme: eigene Gewebe andererseits sind unterschiedliche Immunmecha-
Tc, CTL) nismen notwendig, die durch die differenzierte Zytokinsekretion
CD8+-Tc-Zellen können über Bindung ihres TZR an HLA-I potenzi- unterschiedlicher T-Helferzellpopulationen (Th) und regulatori-
ell direkt mit allen kernhaltigen Zellen des Organismus interagieren, scher T-Zellen (Treg) wesentlich unterstützt werden. Die folgen-
sofern eine genügend hohe Gesamtbindungsstärke (Avidität) zwi- den CD4+-Th und Treg-Populationen differenzieren aus naiven
schen der T-Zelle und der Zielzelle zustande kommt. Die Avidität CD4+-TZRαβ+-Zellen in SLO (› Abb. 1.22):
wird von zwei Faktoren bestimmt: der Affinität des TZR für den spe- • Th1-Zellen unterstützen durch Sekretion von IFNγ v.a. die Ab-
zifischen HLA-I/Peptid-Komplex und der Zahl respektive Dichte wehr intrazellulärer Pathogene.
dieser HLA-I/Peptid-Komplexe auf der Oberfläche der Zielzelle. Tu- • Th2-Zellen unterstüzten durch Sekretion von IL-4, IL-5 und IL-
morzellen und Viren, insbesondere die großen DNA-Viren der Her- 13 die Abwehr von extrazellulären Bakterien und die Expulsion
pesgruppe (EBV, CMV, VCV, HSV), verfügen über verschiedene von Parasiten.
1.3  Adaptives Immunsystem 69

• Th17-Zellen sezernieren IL-17A, IL-17F und IL-22. Über den Tab. 1.12  Humane T-Helferpopulationen und regulatorische T-Zellen
Chemokinrezeptor CCR6 wandern sie rasch in Entzündungs- (Treg).
herde ein und beteiligen sich insbesondere an der Abwehr von Th Spezifische Th- Differenzie- STAT Transkripti-
extrazellulären Bakterien und Pilzen. Zytokine rungsfaktoren onsfaktoren
• iTreg-Zellen sezernieren die immunregulatorischen und -sup- Th17 IL-17A, IL-17F, TGF-β, IL-1β, STAT3 RORγt, RORα 1
pressiven Zytokine TGFβ, IL-10 und IL-35 und exprimieren IL-22 IL-6/IL-21, IL-23
den ko-inhibitorischen Rezeptor CTLA-4. Sie sind für die Er- Treg TGF-β, IL-35, TGF-β, ATRA, IL-2 STAT5 FoxP3
haltung der immunologischen Toleranz essenziell. IL-10
• Th9 entstehen im Rahmen von Parasitosen und Allergien unter Th1 IFNγ IL-12, IL-18, IFNγ STAT1, 4 T-bet
dem Einfluss von TGFβ aus Th2-Zellen oder direkt aus naiven Th2 IL-4, IL-5 IL-4, TSLP, IL-2, STAT6, 5 GATA-3
T-Zellen nach Stimulation mit IL-4 und TGFβ sowie anderen IL-33
Zytokinen (s.o.). Th9 IL-9 TGFβ, IL-4, IL-21, ? ?
• Th22-Zellen produzieren IL-22 und TNFα, aber kein IL-17. IL- Typ1 IFN
22 fördert die Wundheilung der Haut. Th22 IL-22 IL-6, TNFα, IL-21 ? AHR
TFH IL-21 IL-6, IL-21 STAT3 BCL-6
KLINIK Abkürzungen: ATRA, all-trans Retinsäure; TSLP, thymic stromal lymphopoe-
Immunpathogene T-Helferzellen und Treg tin; AHR, Aryl Hydrocarbon Receptor; TFH, Follkuläre T-Helferzellen.
Für den Erfolg der antimikrobiellen Immunantwort ist die Induktion des
„richtigen“ T-Helferzelltyps entscheidend, da ansonsten die Persistenz
des Pathogens und folglich der Entzündungsreaktion mit immunpatho- tionen, die von ihnen typischerweise sezernierten Zytokine sowie
logischen Folgen für den Organismus drohen. Zum Beispiel ist für die die für ihre Differenzierung notwendigen Faktoren (Zytokine,
erfolgreiche Elimination der Nematode Trichuris muris aus dem Gastro- STAT, TF) sind in › Tabelle 1.12 und › Abbildung 1.22 zusam-
intestinaltrakt eine robuste Th2-Antwort notwendig. Bei ineffizienter
mengefasst.
Th2-Antwort vermehrt sich der Parasit und es kommt zu einer exzessi-
ven, jedoch – in Bezug auf die Elimination des Parasiten – unwirksa- Die Differenzierung von Treg und Th17-Zellen ist reziprok re-
men Th1- und Th17-Antwort, mit entzündlicher Folgeschädigung des guliert. Th17-Zellen sind frühe proinflammatorische T-Zellen des
Darms. Alle oben genannten T-Helferzell-Typen und auch Treg können adaptiven Immunsystems. Unter dem Einfluss von IL-12 oder IL-4
wesentlich zur Pathogenese chronischer Erkrankungen beitragen (aus- können sie in späteren Stadien der Entzündungsreaktion zu Th1-
führlichere Besprechungen hierzu finden sich in den nachfolgenden respektive Th2-Zellen weiterdifferenzieren. Analog dazu können
klinischen Kapiteln): Th2-Zellen in späteren Stadien von allergischen Entzündungsre-
• Th1: Typ1-Diabetes-mellitus, autoimmune Uveitis, rheumatoide Arthri-
aktionen unter dem Einfluss von TGFβ zu Th9-Zellen weiterdiffe-
tis, Immunpathologie bei granulomatösen Erkrankungen u.a.;
• Th2: allergische und atopische Erkrankungen, chronische Transplan- renzieren. Th1, Th2 und auch Th17 können außerdem zu IL-21
tatabstoßungsreaktion (Graft versus host disease, GvHD), progressive sezernierenden TFH weiterdifferenzieren und alle T-Helferpopula-
systemische Sklerose, SLE u.a.; tionen sind zur Sekretion von gegenregulatorischem IL-10 und
• Th17: rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankun- wahrscheinlich auch IL-27 fähig, wodurch immunpathologische
gen, Multiple Sklerose; Kollateralschäden verhindert werden sollen.
• Th22: rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Psoriasis, atopische Der-
matitis;
• TFH: SLE (› Kap. 7.1); CD1d-restringierte, invariante Natürliche Killer
• Th9: allergische und atopische Erkrankungen; T-Zellen: iNKT
• Treg: Neoplasien. Treg schützen Tumorzellen durch ihre tolerogene
Wirkung auf andere T-Zellen. CD1d-abhängige humane iNKT-Zellen sind durch Ko-Expressi-
on von NK-Rezeptoren, z.B. NKR-P1A (CD161), und einem se-
mi-invarianten TZR Vα24-Jα18/Vβ11 charakterisiert. Im Gegen-
T-Helferzell-Differenzierung satz zu den HLA-restringierten, peptidspezifischen T-Zellen zei-
Die funktionelle Differenzierung einer naiven CD4+-T-Zelle zu ei- gen iNKT bei Verlassen des Thymus außerdem bereits Merkmale
ner bestimmten Th-Zellart erfolgt in den SLO entsprechend den aktivierter Gedächtniszellen und verfügen über einsatzbereite
oben beschriebenen Prinzipien (Signal 1–3) unter Führung der Effektorfunktionen, insbesondere die Fähigkeit zur raschen Se-
DC, wahrscheinlich im Zusammenspiel mit NK und iNKT-Zellen kretion großer Mengen diverser Zytokine. Nach Beginn einer
und je nach Gewebe weiteren akzessorischen Zellen, z.B. lymphoid Entzündungsreaktion wandern iNKT innerhalb von wenigen
inducer cells des Darms. Eine Schlüsselrolle spielen dabei die von Stunden in den Entzündungsherd ein, wo sie u.a. die Funktionen
diesen DC und akzessorischen Zellen sezernierten Steuerzytokine, und das Überleben der PMN beeinflussen. Den iNKT-Zellen
die in den naiven CD4+-T-Zellen die Aktivierung von unterschied- wird deshalb eine wichtige brückenbildende Funktion zwischen
lichen STAT-(Signal Transducer and Activator of Transcription) dem natürlichen und dem adaptiven Immunsystem zugeschrie-
und Transkriptionsfaktoren (TF) auslösen. Dadurch wird in den ben. Sie sind einerseits zur Sekretion „gegensätzlicher“ Zytokine
frisch aktivierten T-Zellen die Synthese von spezifischen Zytoki- wie IL-4, IL-13, IL-17F und IFNγ, andererseits zur Aktivierung
nen induziert, die ihrerseits die Programmierung der T-Zellen von APZ und zur Zytolyse von Zielzellen fähig. Aufgrund von
über auto- und parakrine Aktivierung weiter stabilisieren. Die ver- tierexperimentellen Studien wird eine duale Rolle, einerseits als
schiedenen bisher beim Menschen identifizierten T-Helferpopula- Amplifikatoren der proinflammatorischen Immunabwehr gegen
70 1  Einführung in das Immunsystem

IL-17A TGFβ
IL-23 IL-1β ATRA IL-2 iTreg
IL-17F TH17 IL-35
IL-6 FoxP3+
TGFβ IL-10
1
IL-21

naive Th1/Th2
T Zelle Hochaffiner TZR
und IL-6, IL-21

TFH IL-21
AHRL IL-6, IL-12 IL-4 TGFβ
IL-21 IL-18 IL-33 IL-4
TNFα IFNγ TSLP IL-21
IFNα IL-2 IFNα

TGFβ

TH22 TH1 TH2 TH9

IL-22 IFNγ IL-4 IL-9


IL-5
IL-13

Abb. 1.22  Differenzierung und Zytokinsekretion humaner T-Helferzellen.

Pathogene und andererseits als Induktoren der immunologi- TZRγδ+-T-Zellen


schen Toleranz, angenommen. Numerische und funktionelle De-
fekte der iNKT-Zellen finden sich bei vielen humanen Autoim- TZRγδ+-T-Zellen sind funktionell den NK-Zellen ähnlich und
munkrankheiten, während im Tiermodell die Wiederherstellung spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der raschen Abwehr
eines „gesunden“ iNKT-Repertoirs das spontane oder antigen-/ von intrazellulären Pathogenen und bei der Entsorgung kranker
adjuvansinduzierte Auftreten von Autoimmunität verhindert. Zellen. Wie NK und auch iNKT-Zellen erkennen sie gestresste Zel-
len, die MICA und/oder MICB exprimieren, über den C-Typ Lek-
tin-Rezeptor NKG2D. Die primäre Einteilung der γδ-T-Zellen er-
Gruppe-1-CD1-restringierte T-Zellen
folgt aufgrund ihrer variablen TZRδ-Kette (Vδ) in Vδ1+-, Vδ2+-
Im Gegensatz zu den CD1d-restringierten iNKT-Zellen ist über und Vδ3+-γδ-T-Lymphozyten. Die Spezifität der TZRγδ+-Zellen
CD1a-, CD1b- und CD1c-abhängige T-Zellen praktisch nichts be- ist im Vergleich zu den TZRαβ+-Zellen verhältnismäßig wenig er-
kannt. Die Diversität der von diesen T-Zellen verwendeten TZR forscht.
suggeriert eine den HLA-II-restringierten T-Zellen ähnliche adap- • Vδ1+- und Vδ3+-γδ-T-Zellen überwiegen in den Geweben, wo-
tive Funktion bei der Immunabwehr von lipidhaltigen Pathoge- bei je nach Gewebelokalisation unterschiedliche variable
nen, z.B. Mykobakterien oder Nocardien. γ-Ketten (Vγ1–Vγ9) vorkommen. Eine Fraktion humaner
Vδ1+-T-Zellen in Darmepithelien wird durch nicht-polymor-
phe lipidpräsentierende CD1c-Moleküle spezifisch stimuliert.
MR1-restringierte mukosaassoziierte invariante
• Vδ2Vγ9+-γδ-T-Zellen bilden die dominante Fraktion der γδ-T-
T-Zellen (MAIT)
Lymphozyten im peripheren Blut (> 90%). Im Gegensatz zu
Noch weniger bekannt ist über die zweite humane T-Zellpopulati- den TZR γδ+-T-Zellen werden Vδ2Vγ9+-T-Zellen direkt, d.h.
on mit „semi-invariantem“ TZR, die MAIT-Zellen. MAIT fehlen in unabhängig von bekannten antigenpräsentierenden Molekü-
Mäusen, die unter keimfreien Bedingungen aufwachsen, und ihre len, durch Pyrophosphomonoester („Phospho-Antigene“), wie
Selektion und Differenzierung scheint u.a. von IgA-sezernieren- z.B. Isopentenyl-Pyrophosphat, Alkylamine und Aminobis-
den Plasmazellen abhängig zu sein. phosphonate, stimuliert. Über die Selektionsprozesse dieser T-
Zellen ist noch wenig bekannt.
1.3  Adaptives Immunsystem 71

IgG IgM sIgA IgE

J-Kette Sekretorische 1
Komponente
J-Kette

IgA IgD

Abb. 1.23  Immunglobulinklassen.

1.3.5  Humorales adaptives Immunsystem tische Hypermutation (SHM), durch welche die Affinität der AK
gegenüber Antigen optimiert wird, und der Immunglobulin-Klas-
B-Zellen sind die Träger der spezifischen, adaptiven humoralen Im- senwechsel (CSR, Class Switch Recombination) von IgM zu IgA,
munantwort. Sie sind durch ihre klonspezifische Expression antigen- IgG, IgE oder IgD, durch den sich die Effektoreigenschaften der
spezifischer Immunglobuline respektive eines für jeden B-Zell-Klon AK ändern (› S. 59).
individuellen B-Zellrezeptors (BZR) charakterisiert. Die prominen-
teste Funktion der B-Zellen ist die Sekretion hochaffiner antigenspe-
Struktur der Immunglobuline
zifischer Antikörper durch Plasmazellen, d.h. terminal differenzierte
B-Zellen (› Abb. 1.19). Einzelne Plasmazellen können große Men- Immunglobuline (› Abb. 1.18, › Abb. 1.22; › Abb. 1.23) sind
gen antigenspezifischer Immunglobuline respektive Antikörper ei- die Hauptvertreter der gleichnamigen Protein-Superfamilie (Ig-
ner bestimmten Ig-Effektorklasse („Isotyp“) sezernieren, die je nach Superfamilie). Es handelt sich um Glykoproteine, die, in monome-
Typ eine biologische Halbwertszeit von bis zu 21 Tagen haben (z.B. rer Form, aus je zwei schweren (heavy, H) und zwei leichten (light,
IgG1; › S. 72; › Tab. 1.13, › Abb. 1.23). Hochaffine Antikörper L) Polypeptidketten zusammengesetzt sind, die konstante (CH,
stellen die höchste Stufe der Entwicklung adaptiver Immunmecha- CL) und variable (VH, VL) Abschnitte enthalten. Wie weiter oben
nismen dar, und die Differenzierung der B-Zellen zu langlebigen besprochen (› S. 59) entstehen die Immunglobuline durch sto-
Plasmazellen ist daher rigorosen Kontrollmechanismen, sowohl chastische Prozesse. Die genetischen Komponenten der H-Ketten
durch das natürliche Immunsystem wie auch durch verschiedene T- aller Ig-Klassen und Subklassen (VH, D, JH und die Ig-Klassenbe-
Helferzellpopulationen, unterworfen (› S. 75). stimmenden CH: Cμ, Cδ, Cα1, Cα2, Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cε,) sind
Außer zu Plasmazellen differenziert ein kleiner Teil der B-Zel- im H-Genlokus auf Chromosom 14 kodiert. Die fünf Ig-Klassen
len zu Gedächtnis-B-Zellen, die bei erneutem Antigenkontakt sehr beim Menschen sind IgM, IgD, IgA, IgG und IgE. Die beiden hu-
rasch expandieren und dann zu AK-sezernierenden Plasmazellen manen L-Kettentypen kappa (κ) und lambda (λ) sind auf Chromo-
differenzieren. Neben der Produktion von AK üben B-Zellen auch som 2 respektive Chromosom 22 kodiert.
wichtige Funktionen als „professionelle“ antigenpräsentierende Fab, Fc und „Hinge“-Region.  Die N-terminalen Bereiche der L-
Zellen und als zytokinsezernierende B-Lymphozyten aus. Die Be- und H-Ketten enthalten die variablen Abschnitte VL und VH und
deutung dieser B-Zellfunktionen wird durch verschiedene klini- sind für die Bindung an Antigen verantwortlich. Die antigenbin-
sche und histopathologische Beobachtungen gestützt: denden Fab-Fragmente bestehen aus VL-CL/VH-CH1. Jeder mo-
• Bei vielen Autoimmunkrankheiten finden sich Infiltrate von nomere Antikörper ist in Bezug auf seine Antigenbindungsfähig-
nicht-terminal differenzierten, CD20+-B-Zellen im betroffenen, keit bivalent, d.h. er besitzt zwei identische Fab-Fragmente. Die
nicht-lymphoiden Gewebe. konstanten Abschnitte der Leichtketten (CL) und der Schwerket-
• Die gezielte therapeutische Depletion von CD20+-Zellen durch ten (CH) bilden zusammen die konstante Fraktion (Fc) der Im-
monoklonale anti-CD20-Antikörper (z.B. Rituximab), die alle munglobuline. Die Ig-Klasse und die Effektorfunktionen der Ig
B-Zellen außer den frühesten und spätesten Differenzierungs- werden durch die CH-Domänen determiniert:
stadien (Pro-B-Zellen und Plasmazellen) betrifft, führt bei ver- • IgD, IgA und IgG enthalten je drei CH-Domänen, CH1–CH3,
schiedenen entzündlich-rheumatologischen Erkrankungen, so mit einer mehr oder weniger flexiblen „Hinge“-Region (Hinge,
z.B. bei Granulomatose mit Polyangiitis (GPA; M. Wegener) English: Scharnier) zwischen CH1 und CH2;
oder der rheumatoiden Arthritis, oft zu einer klinischen Ver- • IgM und IgE enthalten je vier CH-Domänen, CH1–CH4, dafür
besserung innerhalb der ersten 4 Wochen (› Kap. 3.4). aber keine „Hinge“-Region.
Monomere und oligomere Ig.  Während IgD, IgG und IgE aus-
schließlich als monomere Ig vorliegen, können IgA mit Hilfe einer
Immunglobuline J-Kette tetravalente Dimere bilden, während IgM mit oder ohne J-
Kette multivalente Pentamere und Hexamere bilden. Die Assoziati-
Im Laufe der B-Zelldifferenzierung zu Plasmazellen kommt es on mit der J-Kette vermittelt diesen Ig die Fähigkeit, transzellulär
schrittweise zur Umwandlung des zunächst membranständigen, transportiert und dadurch in den Extrazellulärraum sezerniert zu
niedrigaffinen BZR zum schließlich löslichen, hochaffinen Anti- werden. IgA-Dimere werden nach Bindung einer sekretorischen
körper. Dabei spielen zwei Prozesse eine Schlüsselrolle: die soma- Komponente (SP), man spricht dann von sekretorischem IgA
72 1  Einführung in das Immunsystem

(SIgA), besonders effektiv auf der luminalen Oberfläche von den basolateral auf Schleimhautepithelien lokalisierten polymeri-
Schleimhäuten transepithelial freigesetzt. Andererseits können die- schen Immunglobulinrezeptor (pIgR) gebunden und mit einem
se oligomeren IgA und IgM im Gegensatz zu monomeren Ig auf- Teil dieses Rezeptors (secretory piece, SP) pinozytotisch durch die
grund ihrer Größe nicht effektiv in den Interstitialraum vordringen. Epithelzelle geschleust und an der Oberfläche der Darmepithelien
1 Glykosylierung der Ig.  Die Glykosylierung der Ig, die v.a. die Fc- als SIgA freigesetzt. SIgA übt hier eine präventive Funktion aus,
Region, und dort insbesondere die „Hinge-Region“ betrifft, hat gro- indem es die Penetration von Mikroben oder Proteinen der Muko-
ßen Einfluss auf die Eigenschaften der Ig, wie z.B. ihre Konformati- sa verhindert. Die sekretorische Komponente SP verleiht dem
on, Löslichkeit, intrazellulären Transport, Entsorgung aus dem Plas- SIgA Resistenz gegen einen raschen proteolytischen Verdau durch
ma, sowie ihre Fähigkeit, an Fc-Rezeptoren oder Komplementfakto- Bakterienproteasen. Bereits in die Darmwand eingedrungene Mi-
ren (C1q, MBL) zu binden. Veränderungen der Ig-Gly­kanstruktur kroben, Endotoxine oder Proteine können ebenfalls durch SIgA
sind mit verschiedenen Krankheitszuständen assoziiert (s.u.). neutralisiert werden, wodurch die Aktivierung anderer Immun-
mechanismen verhindert werden kann. IgA1-Antigen-Komplexe
im Serum können über Bindung an FcαRI (CD89) verschiedene
Funktionen der verschiedenen humanen Ig-Klassen
Granulozyten und APC aktivieren und in diesen proinflammatori-
und -Subklassen
sche Mechanismen, z.B. ADCC (› S. 56), Degranulation und Ak-
Allen Antikörpern gemeinsam ist ihre Fähigkeit, mit hoher Spezi- tivierung der NADPH-Oxidase auslösen. Die IgA-Nephropathie
fität an Antigene zu binden. Als Epitop wird dabei die präzise Bin- wird durch aberrant glykosyliertes IgA1 hervorgerufen, das in
dungsstelle des Antikörpers auf dem Antigen bezeichnet. Die Ef- Form von IgA1-Polymeren einen alternativen IgA-Rezeptor, d.h.
fektorfunktionen der Antikörper sind je nach Klasse und Subklas- den Transferrin-Rezeptor (Tfr) in Mesangiumzellen der Nieren
se respektive ihrem Fc-Anteil sowie dem Glykosylierungsgrad aktiviert, wodurch die Produktion profibrotischer Zytokine und
verschieden. Besondere Bedeutung kommt dabei der Struktur und die Proliferation der Mesangiumzellen stimuliert wird.
Flexibilität der Hinge-Region zu (› Tab. 1.13). IgE.  Die Serumkonzentration von freiem IgE liegt bei Gesunden
IgM.  IgM sind die ersten Antikörper, die bei einer humoralen < 1μg/ml, da der größte Teil der IgE-Moleküle über den hochaffinen
adaptiven Immunantwort gebildet werden. Die Affinität einzelner FcεRI an Mastzellen, Eosinophile, Basophile und Langerhans-Zellen
IgM-Fab-Fragmente für Antigen ist typischerweise deutlich gerin- gebunden ist, die dadurch quasi die antigenspezifischen Fähigkeiten
ger als diejenige der Fab von „reifen“ IgG. Durch die hohe Anzahl des adaptiven Immunsystems adoptieren. Bei Kreuzvernetzung der
der in IgM-Pentameren und -Hexameren vorhandenen Antigen- über FcεRI verankerten IgE durch Bindung von Antigen werden die-
Bindungsstellen kann dies mehr als wettgemacht werden, sofern se Leukozyten stark aktiviert, was z.B. bei Mastzellen zur Degranula-
das Antigen selbst in repetitiver Form, z.B. auf der Oberfläche von tion und Zytokinproduktion führt (› S. 44). Die extreme Potenz
Mikroben, vorliegt. In diesem Fall „entfaltet“ sich IgM aus seiner dieses IgE-vermittelten Mechanismus wird durch die schweren IgE-
Pentamer-/Hexamerkonformation, was die Bindung von C1q an vermittelten anaphylaktischen Sofortreaktionen bei Allergikern il-
die Fc-Regionen der IgM-Moleküle ermöglicht und dadurch die lustriert. Im Gegensatz dazu hat die Bindung von IgE an FcεRII
hocheffiziente Aktivierung des Komplementsystems erlaubt. IgM (CD23), den niedrigaffinen FcR für IgE, der auf Eosinophilen, B-
kann über Bindung an Fcα/μR den FcR für IgA- und IgM-B-Lym- Zellen, Monozyten und Basophilen exprimiert ist, regulatorische
phozyten und Makrophagen aktivieren. Effekte. IgE-Auto-AK spielen wahrscheinlich auch eine Rolle bei Au-
IgD.  IgD spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle als natürliche toimmunerkrankungen. Basophile wandern nach Aktivierung
Antikörperklasse bei Infekten. Der Klassenwechsel von IgM zu IgD durch autoreaktives IgE in SLO ein, wo sie die Differenzierung von
kann T-Zell-unabhängig erfolgen, und die von solchen Plasmablas- Th2-Zellen fördern und dadurch die Produktion von Auto-AK pro-
ten sezernierten IgD-Monomere beschichten im oberen Respirati- pagieren. Bei SLE-Patienten mit Lupus nephritis finden sich oft er-
onstrakt Bakterien und neutralisieren deren Produkte. IgD binden höhte Serum-IgE-Spiegel, IgE-Auto-AK und aktivierte, HLA-II+ ba-
außerdem über ihren Fc-Anteil an einen noch unbekannten IgD- sophile Granulozyten in Lymphknoten und Milz.
Rezeptor auf Basophilen und anderen Leukozyten des natürlichen IgG (Subklassen: IgG1-IgG4, Tabelle 4).  IgG sind die Hauptef-
Immunsystems. Die Kreuzvernetzung der IgD auf Basophilen führt, fektor-Immunglobuline der systemischen Infektabwehr und die
ähnlich wie die Kreuzvernetzung von IgE auf Mastzellen, zur Akti- Mediatoren des Impfschutzes. Die vier humanen IgG-Subklassen,
vierung der Basophilen mit Degranulation und Freisetzung proin- IgG1–IgG4 werden in Antwort auf unterschiedliche Antigene, Anti-
flammatorischer und antimikrobieller Faktoren, z.B. Kathelizin, IL- gendosen und Antigen-Eintrittspforten induziert. Antivirale AK
1 und IL-4. Dies könnte die autoinflammatorischen Symptome beim sind fast ausschließlich IgG1 und IgG3, während antibakterielle AK
Hyper-IgD-Syndrom (› Kap. 6.1) zumindest teilweise erklären. in Bezug auf ihre IgG-Subklassen deutlich heterogener sind, wahr-
IgA (Subklassen: IgA1 und IgA2).  IgA-Antikörper bilden die scheinlich aufgrund der größeren Vielfalt qualitativ unterschiedli-
größte Ig-Fraktion und erfüllen besonders wichtige Immunfunkti- cher antigener Strukturen in Bakterien, die sowohl T-Zell-abhängige
onen auf Schleimhautoberflächen. Die Lamina Propria des Dünn- Proteinantigene wie auch T-Zell-unabhängige Polysaccharid-Anti-
darms enthält massenweise Plasmazellen, die pro Tag bis zu 5 gene enthalten. Strukturunterschiede in den konstanten Anteilen
Gramm SIgA produzieren. Strukturell sind IgA durch die Bildung (Fc), insbesondere im Bereich der „Hinge“-Region, verleihen den
von SIgA (s.o), das v.a. aus IgA2 besteht, und durch eine kurze einzelnen IgG-Subklassen unterschiedliche physikalische und Anti-
Hinge-Region charakterisiert, die einerseits für ihre fehlende Akti- genbindungs-Eigenschaften. Beispielsweise verfügen IgG3, die bei
vierung von C1q, andererseits für ihre hohe Resistenz gegenüber viralen Infekten als erste IgG im Serum ansteigen, über eine lange,
bakteriellen Proteasen verantwortlich ist. Dimeres IgA wird über prolinreiche „Hinge“-Region, die effektiv C1q binden und dadurch
1.3  Adaptives Immunsystem 73

Tab. 1.13  Eigenschaften der Immunglobuline.


Ig Struktur Antigene Bindung Ops Bindung an FcR Plazenta- Spezielle Funktionen
an C1q transfer
IgM Pentamere, Hexa- alle +++ + Fcα/μR - natürliche AK; sekretorische IgM; ca.
mere; 10% der Serum-Ig. 1
J-Kette
IgA Monomere und alle - - Fcα/μR - mukosale Immunität; Proteasenresis-
Dimere (SIgA); J- tenz; ca. 15% der Serum-Ig
Kette
IgD Monomere alle - - ? - Natürliche AK; binden an, und akti-
vieren Basophile; Weniger als 0,5%
der Serum-Ig.
IgG1 Monomere; T-Zell-abhängige ++ ++ FcγRI (++) + steigen bei viralen Infekten nach den
sehr flexible Antigene: Prote­ FcγRIIa (++) IgG3 an; bilden die größte Fraktion
„Hinge“-Region ine; T-Zell-unab- FcγRIIb (++) der IgG im Serum
hängige FcγRIII (++)
Polysaccharid-Ag
(Kohlenhydrate);
Allergene
IgG2 Monomere; T-Zell-unabhängi- + + FcγRIIa + zweitgrößte Fraktion der IgG im Se-
Starre „Hinge“- ge rum; Resistenz gegenüber Proteasen;
Region bakterielle Anti- Antikörper gegen bekapselte Bakte-
gen-Polysaccha- rien; Fördert die Komplementaktivie-
rid-Ag (Kohlenhy- rung über den Lektinweg.
drate)
IgG3 Monomere; lange T-Zell-abhängige +++ +++ FcγRI (+++) + anfällig auf Proteasen und kurze
prolinreiche Antigene: Prote­ FcγRIIa (+++) Halbwertszeit (7 Tage); erste IgG-
„Hinge“-Region ine; T-Zell-unab- FcγRIIb (+++) Subklasse, die bei viralen Infekten im
hängige Polysac- FcγRIII (+++) Serum ansteigt; bilden die drittgröß-
charid-Ag (Koh- te Fraktion der IgG im Serum
lenhydrate);
Allergene
IgG4 Monomere; Proteine, Kohlen- - - FcγRI (+) + kleinste IgG-Serumfraktion; steigen
kurze „Hinge“- hydrate, Allerge- bei Antigen-Persistenz an und können
Region ne nicht-identische Leichtketten-Anteile
enthalten; regulatorische Funktion
IgE Monomere Proteine, Allerge- - - FcεRI vermitteln die allergische Sofort-Re-
ne FcεRII aktion/Anaphylaxie; weniger als
0,01% der Serum-Ig
Ops = Opsonisation.

Komplement aktivieren kann, andererseits aber anfällig für enzy- IgG-Subklassen und Fcγ-Rezeptoren (FcγR)
matische Spaltung ist und die kürzeste Halbwertszeit aller IgG auf-
weist. Im Gegensatz dazu kann IgG4 aufgrund seiner sehr kurzen FcγR spielen eine wichtige Rolle bei der Phagozytose, Entsorgung
Hinge-Region kein Komplement aktivieren. Bakterielle Polysaccha- von Immunkomplexen, Antigen-Präsentation in Keimzentren, bei
rid-Antigene induzieren hauptsächlich AK der IgG2-Subklasse, die der AK-vermittelten Zelltoxizität (ADCC), der Produktion von Ef-
durch ihre starre „Hinge“-Region einerseits resistenter gegenüber fektormolekülen und der Regulation der Ig-Synthese:
enzymatischer Spaltung und andererseits besser für die Bindung an • FcγRI (CD64) ist der hochaffine Rezeptor für IgG1 und IgG3 auf
Kohlenhydratgruppen geeignet sind. Alle vier Subklassen werden Phagozyten und APZ. Er bindet auch schwach IgG4 aber nicht
transplazentar von der Mutter auf den Fetus übertragen und unter- IgG2.
stützen dadurch die Immunabwehr des neugeborenen Kindes wäh- • FcγRII (CD32) ist der schwach affine Rezeptor für IgG, der nur
rend der ersten drei Lebensmonate. Der transplazentare Transfer aggregiertes IgG binden kann. CD32 ist außer auf Phagozyten
wird wesentlich durch einen speziellen „homöostatischen“ Fc-Re- und APZ auch auf Endothelien, Eosinophilen, Thrombozyten
zeptor, FcRn (neonatal FcR) vermittelt. Außer der Aktivierung von und B-Zellen präsent.
Komplement erfüllen IgG1 und 3 auch eine wichtige Funktion als • FcγRIIa (CD32a) ist ein ITIM-haltiger inhibitorischer Fc-Rezep-
Opsonine, die die Phagozytose von Mikroben begünstigen. Diese tor auf praktisch allen Leukozyten, der in B-Zellen die Produkti-
Subklassen aktivieren darüber hinaus weitere Effektorfunktionen in on von Antikörpern mittels negativer Rückkopplung hemmt.
Makrophagen, Monozyten, Granulozyten, DC und B-Zellen über ih- • FcgRIIIa/b (CD16) binden IgG1 und IgG3 mit niedriger Affini-
re Bindung an verschiedene Fcγ-Rezeptoren (s.u.). tät. FcγRIIIa ist auf Makrophagen, Monozyten, NK und be-
74 1  Einführung in das Immunsystem

stimmten T-Zellen, FcγRIIIb auf PMN exprimiert. CD16a auf Nach Verlassen des Knochenmarks rezirkulieren naive B-Zellen
NK-Zellen induziert die AK-abhängige Zytotoxizität (ADCC) in zwischen Blutkreislauf und den SLO, bis sie auf „ihr“ spezifisches
AK-beschichteten Zielzellen. Antigen treffen. Die antigenspezifische BZR-vermittelte Aktivie-
rung einer B-Zelle induziert in dieser die Synthese von TNFα, das
1 als „Survival Factor“ autokrin das Überleben der aktivierten B-Zel-
Entstehung und zentrale Selektion der B-Zellen le ermöglicht. Das an den BZR gebundende Antigen wird samt BZR
im Knochenmark internalisiert, verdaut und in endosomalen Kompartimenten auf
antigenpräsentierende Moleküle geladen. Weiterhin wird auf der
B-Zellen entstehen im Knochenmark, wo sie vor Eintritt in die Blut- Zelloberfläche der Chemokinrezeptor CCR7 exprimiert, wodurch
bahn erste Selektionsschritte durchlaufen. B-Zellen, die über ihren die B-Zelle zu den äußeren T-Zell-Arealen der SLO geleitet wird.
BZR zu stark durch körpereigene Antigene stimuliert werden, gehen Hier präsentiert die B-Zelle das prozessierte Antigen via HLA-II
in die Apoptose. Diese Negativ-Selektion der B-Zellen im Knochen- oder CD1 auf der Zelloberfläche (› S. 62). Kommt es zur Interak-
mark ist weniger rigoros als diejenige der T-Zellen im Thymus, so- tion mit antigenspezifischen T-Zellen, differenziert die B-Zelle
dass bis zu ca. 50% der in die Blutbahn entlassenen B-Zellen einen weiter in Richtung Plasmazelle oder Gedächtnis-B-Zelle. Verschie-
autoreaktiven BZR tragen. Die BZR dieser antigennaiven B-Zellen dene Faktoren, insbesondere BLIMP1 (B-Lymphocyte Maturation
sind vom Typ IgM und IgD und weisen eine relativ niedrige Affinität Protein1), IRF8 (interferon regulatory factor 8) und EBi2 (EBV-in-
auf. Für die Aktivierung und weitere Differenzierung dieser B-Zellen duced Gen2), sowie der B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF; TNFS-
sind deshalb genügend hohe Konzentrationen an löslichem Antigen F13B; BLyS) bestimmen den Weg der weiteren Differenzierung zu
oder eine oberflächengebundene repetitive Anordnung des Antigens, Plasmazellen, wobei die folgenden drei Szenarien möglich sind:
z.B. auf Bakterien, notwendig. Optimale Verhältnisse für die Aktivie- • Szenario 1: B-Zellen, die keine produktive Verbindung mit anti-
rung und Proliferation von B-Zellen finden sich in den SLO und ins- genspezifischen T-Zellen eingegangen sind und die auch nicht
besondere in hochspezialisierten Arealen der SLO, den Keimzentren. über andere Mechanismen, z.B. TLR, aktiviert wurden, werden
anerg. Diese B-Zellen können mit aktivierten B-Zellen nicht um
IMMUNOLOGISCHE GRUNDLAGEN den Überlebens- und Aktivierungsfaktor BAFF kompetitieren.
Das Keimzentrum – Entstehungsort hochaffiner Antikörper • Szenario 2: B-Zellen, die BLIMP1 hochregulieren und EBi2 wei-
Keimzentren sind transiente, dynamische Strukturen, die auch bei sehr terhin exprimieren, differenzieren außerhalb von Lymphfolli-
geringen Antigenmengen optimale Bedingungen zur B-Zell-Aktivierung keln (extrafollikuläre Entwicklung) zu kurzlebigen Plasmazel-
gewährleisten. Sie unterstützen außerdem die Proliferation und Differen- len. In der Milz finden sich diese Plasmazellen, die nach ca. 3
zierung spezifischer, geeigneter B-Zellen, während potenztiell Auto-Anti- Tagen in die Apoptose gehen, in der Vebindungszone zwischen
körper-produzierende B-Zellen zensiert werden. Die Keimzentrumsreakti- dem T-Zell-Areal und der roten Pulpa; im Lymphknoten wan-
on führt physiologischerweise zu langlebigen Plasmazellen, die pathogen-
dern sie zu den Marksträngen. Die Antikörper dieser Plasma-
spezifische, hochaffine lösliche Antikörper sezernieren, sowie zu langlebi-
gen Gedächtniszellen, die ebenfalls hochaffine, pathogenspezifische BZR zellen sind häufiger vom Typ IgM und besitzen in der Regel ei-
auf ihrer Oberfläche tragen. Bei erneutem Kontakt mit dem Antigen proli- ne weniger hohe Affinität für das Antigen, obwohl extrafolliku-
ferieren Gedächtniszellen und wandeln sich zu AK-sezernierenden Plas- läre Plasmazellen sowohl zu Ig-Klassenwechsel wie auch soma-
mazellen um. Keimzentren sind in verschiedene Zonen organisiert, die z.T. tischer Hypermutation fähig sind.
lichtmikroskopisch abgegrenzt werden können, und in denen unterschied- • Szenario 3: B-Zellen, die unter dem Einfluss von IRF8 und nach
liche Stadien der B-Zellreifung zu Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Zellen Suppression von EBi2 den Transkriptionsfaktor BCL-6 hochre-
ablaufen: Die innere, „dunkle Zone“ wird hauptsächlich von sich schnell
gulieren, beginnen den Chemokinrezeptor CXCR5 zu exprimie-
teilenden Zentroblasten gebildet und dient der B-Zell-Amplifikation, dem
Immunglobulinklassenwechsel und der somatischen Hypermutation der ren, wandern daraufhin in die primären Lymphfollikel und be-
Immunglobulingene. Die peripherer gelegene „helle Zone“ beinhaltet ginnen stark zu proliferieren. Dies ist der Beginn der Keimzen-
nicht-proliferierende Zentrozyten, die von Zentroblasten abstammen, fol- trumsreaktion.
likuläre dendritische Zellen (FDC) sowie eine spezialisierte Subpopulation B-Zell-Blasten, welche die primären Lymphfollikel besiedeln und
von IL-21-sezernierenden CD4+CD57+ICOS+-follikulären T-Helfer-Zellen so neue Keimzentren gründen, differenzieren zunächst zu Zentro-
(TFH). Hier findet die Lizensierung antigenaktivierter B-Zellen für ihre wei- blasten und wandern mit Hilfe des Chemokinrezeptors CXCR4 in
tere Differenzierung zu Plasmazellen und Gedächtniszellen statt. Diese
die Nähe der T-Zell-Zone,wo sie die dunkle Zone der Keimzentren
beiden B-Zell-reichen Areale der Keimzentren sind von einer äußeren T-
Zell-reichen Zone aus CD4+CD57–ICOS-T-Lymphozyten umgeben, in den bilden. Zentroblasten zeigen eine starke Expression des Enzyms
Tonsillen schließt sich daran noch die Mantelzone mit nicht-proliferieren- activation induced cytidin deaminase (AID), das den Immunglo-
den IgD+-B-Zellen und CD4+-T-Zellen an. bulin-Klassenwechsel (CSR) und die somatische Hypermutation
(SHM) der Ig-VH- und -VL-Gene ermöglicht. Die SHM ist ein sto-
chastischer Prozess, der zu Zufallsmutationen in den Komplemen-
Die Aktivierung von B-Zellen und ihre Entwicklung zu
tarity determining regions (CDR) der Ig-VH/VL-Gene und damit
Plasmazellen
zu einer Veränderung der Antikörper-Affinität führen kann. Es
Das Verständnis der multiplen Kontrollstationen, insbesondere kann dabei allerdings auch zu Veränderungen der Antikörper-
der „Start“- und „Stopp“-Signale auf dem Weg der B-Zell-Reifung Spezifität kommen. In der Tat entstehen durch die Kombination
zu langlebigen Plasmazellen ist für die Entwicklung von Therapi- von CSR und SHM in Keimzentren immer auch B-Zellen, die
en, z.B. Impfstoffen, und das Verständnis der Pathogenese von hochaffine Autoantikörper exprimieren. Dass daraus keine patho-
Autoimmunkrankheiten unerlässlich. genen Plasmazellen entstehen, ist den rigiden Selektionsmecha-
1.3  Adaptives Immunsystem 75

nismen in den Keimzentren zu verdanken. Im Zuge der weiteren teiligt, indem sie deren Apoptose via Fas(CD95)–Fas-Ligand-
Differenzierung zu Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Zellen wer- (CD95L)-Interaktionen induzieren. Bei ungenügenden Überle-
den die Zellen zu nicht-proliferierenden CXCR4-Zentrozyten, die benssignalen, inbesondere ungenügender Induktion antiapoptoti-
die hellen Zonen des Keimzentrums besiedeln. Zentrozyten expri- scher Mechanismen (BCL-2 und BCL-X), gehen die Zentrozyten in
mieren den durch CSR und SHM veränderten BZR auf ihrer Ober- die Apoptose. Die effektive Entsorgung der vielen apoptotischen 1
fläche und es beginnt nun ein kompetitives Selektionsverfahren, in B-Zellen in Keimzentren wird in erster Linie durch Kerntrümmer-
dessen Verlauf nur die Zentrozyten überleben, die über ihren ver- Makrophagen (KTM) übernommen, die darauf spezialisiert sind,
meintlich „optimierten“ BZR sowohl mit follikulären Helfer-T- größere Mengen an Zelldebris zu binden, zu internalisieren und zu
Zellen wie auch den zahlenmäßig stark limitierten follikulären verdauen. KTM exprimieren auf ihrer Oberfläche den Lactadhä-
dendritischen Zellen (FDC) interagieren können. In einem ersten rin-Rezeptor avβ3-Integrin sowie den C1q-Rezeptor CR3 und im
Schritt der Differenzierung von Zentrozyten kommt es zum „Anti- Zellinneren DNAse I zum Abbau von Kernresten. Apoptotische
gen-Transfer“ von FDC auf Zentrozyten: das Antigen wird den Zellreste werden rasch von C1q und Lactadhärin bedeckt, wo-
Zentrozyten in Form eines Komplement-C3-haltigen Immunkom- durch die rasche Aufnahme in KTM erfolgen kann. Dies ist ein
plexes angeboten, der über den Fc-Teil des Antikörpers an einen zentraler Mechanismus, der verhindert, dass die zahlreichen und
niedrigaffinen FcγR und über C3 an den CR2 auf der Oberfläche unterschiedlichen, auf apoptotischen Zellresten exponierten
der FDC gebunden ist. Nur Zentrozyten mit einem hochaffinen Selbst-Antigene, wie z.B. DNA, RNA und Histone, von dendriti-
BZR können den FDC das Antigen „entreißen“ und internalisie- schen Zellen aufgenommen und präsentiert werden können. Bei
ren. Für die Interaktion der Zentrozyten mit den FDC sind darü- verschiedenen Autoimmunkrankheiten, insbesondere SLE, wurde
ber hinaus verschiedene Adhäsionsmoleküle (LFA-1 mit ICAM-1; im Gewebe oder Blut von Patienten freier apoptotischer Zelldebris
VLA4 mit VCAM1) wichtig. Nach intrazellulärer Prozessierung nachgewiesen.
des so erworbenen Antigens präsentieren die Zentrozyten dieses Zentrozyten, die die oben dargestellten Selektionsprozesse er-
wiederum über HLA-II oder CD1 an die T-Zell-Rezeptoren (TZR) folgreich passiert haben, differenzieren zu langlebigen Plasmazel-
der TFH. Aktivierte TFH exprimieren CD40L und sezernieren Zy- len. Sie verlieren die Expression von CXCR5, wodurch sie das
tokine, insbesondere IL-21. Diese Faktoren fördern das Überleben Keimzentrum verlassen können, und erhöhen ihre Expression von
der B-Zelle und induzieren den nächsten Differenzierungsschritt. CXCR4, was sie zu CXCL12+-Stromazellnischen im Knochenmark
Weitere wichtige Faktoren hierzu sind SPIB (ETS-Familie), der leitet. Dort können sie dank lokal produzierter Überlebensfakto-
BZR Ko-Rezeptor CD45 und die GTPase TC21, die das BZR-Signal ren jahrzehntelang überleben. Wichtige Überlebensfaktoren sind
an PI3K weiterleitet. insbesondere das von Stromazellen sezernierte IL-6 sowie B-cell
CD4+-T-Helferzellen, die über einen hochaffinen TZR für das activating factor (BAFF), das von Makrophagen und dendritischen
von B-Zellen präsentierte Antigen verfügen und dadurch in der Zellen bereitgestellt wird.
äußeren T-Zell-Zone stabile Verbindungen zu B-Zellen herstellen
können, differenzieren zu TFH (› Abb. 1.22). Zusätzlich zum TZR
Pathophysiologie der B-Zell-Differenzierung bei
spielen auch Zell-Zell-Verbindungen via SLAM-assoziertem Pro-
Autoimmunkrankheiten
tein (SAP) und ICOS-ICOS-Ligand eine Rolle. TFH sind durch ihre
starke Sekretion von IL-21 gekennzeichnet, können aber auch Auf die Frage „Wie kommt es zur Bildung pathogener Autoanti-
niedrigere Mengen an IL-17 und IFNγ sezernieren. IL-21 ist für körper?“ gibt es viele mögliche Antworten. Dies ist bedingt durch
das Überleben aktivierter Keimzentrums-B-Zellen und somit für die sehr komplexen, oben im Wesentlichen umrissenen Mechanis-
deren positive Selektion essenziell. TFH differenzieren auch aus men der B-Zell-Aktivierung, -Selektion, und -Differenzierung.
dem Pool anderer T-Helferzellen, z. B. Th1, Th2 oder Th17. So Autoantikörperbildung in Keimzentren sekundärer lympho­
können TFH bei einer Infektion durch Helminthen aus Th2-Lym- ider Organe.  Keimzentren können einerseits an der Genese pa-
phozten differenzieren, während sie in den Peyerschen Plaques thogener Autoantikörper beteiligt sein, andererseits können ge-
des Dünndarms präferenziell aus FoxP3+-T-Zellen entstehen. Bei sunde Keimzentren die Genese solcher Autoantikörper verhin-
der Differenzierung zu TFH spielt, analog zur Differenzierung von dern. In verschiedenen Tiermodellen, bei denen spontan Autoim-
Keimzentrums-B-Zellen, die Hochregulierung von BCL-6 eine munität auftritt, ist die spontane Entstehung von Keimzentren
Rolle, als Folge stabiler T-/B-Zell-Interaktionen. BCL-6 induziert zeitlich klar assoziiert mit dem Auftreten von Autoantikörpern
einerseits die Expression von CXCR5, wodurch die Zellen ins und Krankheitssymptomen. Dies deutet daraufhin, dass eine Dys-
Keimzentrum finden, sowie die Expression der MikroRNA miR- regulation der Keimzentrumsreaktion ursächlich an der Entste-
155. Andererseits reprimiert BCL-6 den microRNA Cluster 17–92 hung von Autoimmunkrankheiten beteiligt sein könnte. Die
und bremst die Transkriptionsfaktoren T-bet und RORyt, die für Keimzentrumsreaktion kann auf verschiedenen Ebenen der B-
die Differenzierung von Th1 und Th17 essenziell sind. Der TFH- Zell-Differenzierung gestört sein:
Phänotyp ist dynamisch und diese Zellen können sich je nach Situ- • Eine defekte Expression des inhibitorischen Rezeptors FcγRIIb
ation wieder zu Th1- oder Th17 T-Helferzellen umwandeln. Die auf B-Zellen respektive Mutationen im FcγRIIb-Gen führen so-
Entwicklung von TFH wie auch von Th17-T-Zellen wird über die wohl in Keimzentren wie auch extrafollikulär zu einer stärkeren
Aktivierung von ICOS mit konsekutiver Expression von c-Maf und B-Zell-Aktivierung, wodurch sich der kompetitive Vorteil nützli-
IL-21 gesteuert. cher B-Zellen gegenüber autoreaktiven B-Zellen vermindert.
TFH exprimieren CD95L (FasL) und sind sehr wesentlich an der • Ungedrosselte IL-17-Produktion durch Keimzentrums-TFH
Negativ-Selektion von CD95+ (Fas+)-Keimzentrums-B-Zellen be- führt zu verlängerter Aufenthaltsdauer von B-Zellen im Keim-
76 1  Einführung in das Immunsystem

zentrum und erhöht das Risiko der Entstehung hochaffiner Au- mäßige Produktion von IL-21 und für defekte Apoptose-Mecha-
toantikörper. nismen.
• Sind zu viele, langlebige TFH in Keimzentren vorhanden, ver-
schwindet der kompetitive Vorteil nützlicher B-Zellen gegen- KLINIK
1 über Autoantikörper-produzierenden B-Zellen ebenfalls. Dies Therapiemöglichkeiten bei autoantikörperassoziierten Erkran-
wurde zunächst in verschiedenen Tiermodellen nachgewiesen, kungen
z.B. in Mäusen mit transgener Überexpression von TNF-Rezep- Aus den obigen Erläuterungen geht hervor, dass die inadäquate B-Zell-
tor-Ligand OX40L, von induzierbarem T-Zell-Ko-Stimulator Aktivierung einen zentralen Risikofaktor für das Auftreten von humoraler
(ICOS; inducible T cell co-stimulator) oder von TLR7. Mutatio- Autoimmunität darstellt, wobei der jeweilige Mechanismus mehr oder
nen des Roquin-Gens (Rc3h1) sind bei Mäusen des Sanroque- weniger wichtig scheint. Verschiedene Substanzen können auf unter-
schiedliche Weise die pathogenetische Wirkung von B-Zellen unterbinden:
Stamms kausal mit einer starken Vermehrung von TFH in
Hemmung der B-Zell-Aktivierung:
spontan sich bildenden Keimzentren sowie im peripheren Blut • TNFα-blockierende Substanzen neutralisieren die Wirkung von TNFα
assoziiert sowie mit dem Auftreten von anti-DNA-Autoanti- systemisch, wodurch auch die autokrine proliferative Wirkung von
körpern und einer SLE-artigen Erkrankung. Bei einem Teil von TNFα nach B-Zell-Aktivierung gehemmt werden kann.
Patienten mit schwer verlaufendem SLE und hohen Autoanti- • Cyclosporin A und FK506 hemmen die Effekte von PI3K.
körpertitern, aber nicht bei Gesunden, können im peripheren • Chloroquin und Hydroxychloroquin hemmen die Azidifizierung von En-

Blut TFH-artige CD4+-CXCR5+-T-Zellen nachgewiesen wer- dosomen und dadurch auch die Fusionierung von TLR7- und TLR9-
haltigen intrazellulären Vesikeln mit RNA/DNA-haltigen Endosomen.
den, die hochgradig ICOS exprimieren. • Glukokortikoide supprimieren die Synthese von IFNα.
Autoantikörperbildung in ektopen Keimzentren tertiärer lym- • Monoklonale Antikörper gegen BAFF (Belilumab) oder gegen IFNα (in
phoider Organe.  Ektope Keimzentren sind Keimzentren, die in klinischen Studien bei SLE).
chronisch-entzündeten Geweben, in sogenannten tertiären lym- • Medikamente, die primär auf die Hemmung von T-Zellen abzielen, ha-
phoiden Strukturen, außerhalb der SLO entstehen. Einerseits kön- ben auch einen indirekten Einfluss auf die Produktion T-Zell-abhängi-
nen sich ektope Keimzentren an der Bildung von Autoantikörpern ger wie auch T-Zell-unabhängiger (via Hemmung von TFH) Autoanti-
beteiligen, wie es z.B. für ektope, synoviale Keimzentren bei rheu- körper.
B-Zell-Depletion:
matoider Arthritis gezeigt wurde; diese ektopen Keimzentren ge-
Anti-CD20-Antikörper: Bei rheumatoider Arthritis, Granulomatose mit
nerierten pathogene anti-CCP-Autoantikörper. Andererseits gibt Polyangiitis (GPA; M. Wegener) sowie einem Teil der SLE-Patienten kann
es Hinweise, dass gut organisierte ektope Keimzentren die Bildung die Depletion von CD20+-B-Zellen (Rituximab) klinisch sehr wirksam sein
von Autoantikörpern auch verhindern können. und mit einem Abfall, manchmal sogar Verschwinden bestimmter spezi-
TLR-vermittelte, T-Zell-unabhängige extrafollikuläre B-Zell- fischer Autoantikörper einhergehen. Interessanterweise reagieren nicht
Aktivierung.  Autoantikörper können auch außerhalb von alle im Serum nachweisbaren Autoantikörper eines Patienten gleich auf
Keimzentren, d.h. extrafollikulär in sekundären lymphoiden Or- die Rituximab-Therapie. Autoantikörper, die eine Korrelation zur klini-
schen Entzündungsaktivität aufweisen, z.B. anti-PR3-, anti-dsDNA- oder
ganen entstehen. Die extrafollikuläre B-Zellaktivierung kann hier-
anti-CCP-Antikörper, reagieren auf Rituximab möglicherweise sensitiver
bei unabhängig von antigenspezifischen T-Zellen erfolgen. Im als andere Autoantikörper, wie ANA oder SS-A/SS-B. Dies hängt mögli-
Tiermodell wurde dies insbesondere für Autoantikörper gegen cherweise mit der Tatsache zusammen, dass langlebige Plasmazellen
Nukleinsäuren gezeigt. kein CD20 exprimieren und daher durch Rituximab nicht eliminiert wer-
Wie oben erwähnt, werden nukleinsäurehaltige Autoantigene, den.
d.h. RNA und DNA, reichlich auf apoptotischem Zelldebris expo- Hemmung von Plasmazellen:
• Bortezomib: Langlebige, sekretorisch aktive Plasmazellen können mit-
niert. B-Zellen, die auf ihrer Oberfläche einen RNA- oder DNA-
tels pharmakologischer Hemmung des Proteasoms „gestresst“ und in
spezifischen BZR exprimieren, internalisieren diese Nukleinsäure-
die Apoptose geführt werden. Der Proteasomhemmer Bortezomib, der
moleküle. Schließlich gelangen die RNA- und DNA-Moleküle in ursprünglich zur Lymphomtherapie entwickelt worden war, wurde er-
endosomale Fusionskompartimente, in denen sie auf TLR7 und folgreich in einem SLE-Tiermodell getestet.
TLR9 treffen. Die Aktivierung von TLR7 durch RNA oder von • Anti-IL-6Ra-Antikörper: Die Hemmung der IL-6-Wirkung durch thera-
TLR9 durch DNA führt zur Hochregulierung der IFNα-Produktion peutische anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper (Tocilizumab) könnte eben-
und zur weiteren Aktivierung der B-Zelle. Über einen analogen falls einen Effekt auf langlebige Plasmazellen im Knochenmark haben,
TLR7- und TLR9-vermittelten Mechanismus können auch plas- da hier IL-6 ein wichtiges Überlebenssignal darstellt.
• Anti-IL-17: Anti-IL-17-Antikörper werden zurzeit in klinischen Studien
mazytoide dendritische Zellen (pDC) aktiviert werden, die IFNα in
bei rheumatoider Arthritis getestet, primär mit dem Ziel, die autoreak-
hohen, systemisch nachweisbaren Mengen sezernieren können tiven Funktionen von Th17-T-Zellen zu blockieren. Diese Therapie
(› Kasten S. 38). Diese pDC internalisieren Antigene über Im- könnte aber auch IL-17-produzierende TFH beinflussen und positive
munkomplexe via ihrem FcγR. Interessanterweise wurden pDC Effekte auf die Dysregulation der Keimzentrumsreaktion bei SLE oder
vermehrt in entzündeten Geweben bei kutanem SLE (SCLE) und anderen Konnektivitiden haben.
bei Lupus nephritis nachgewiesen. • Anti-IL21: Anti-IL-21-Antikörper könnten insbesondere die Entwick-

TLR- und T-Zell-unabhängige extrafollikuläre B-Zell-Aktivie- lung von Keimzentrums-B-Zellen hemmen und somit die Bildung
hochaffiner Antikörper vermindern. Allerdings wäre hier mit großer
rung.  In genetisch veränderten Mäusen, die den B-Zell-Akti-
Wahrscheinlichkeit auch die Bildung nützlicher pathogenspezifischer
vierungsfaktor BAFF (auch TNFSF13B oder BLyS) übermäßig Antikörper betroffen
produzieren, kommt es zur extrafollikulären, T-Zell- und auch
TLR-unabhängigen Produktion von anti-DNA-Antikörpern und
einem SLE-artigen Krankheitsbild. Ähnliches gilt für die über-
KAPITEL

2 Diagnostische Verfahren

2.1  Differenzialdiagnose der lich. Die Lymphknoten ermöglichen eine intensive Interaktion
Lymphadenopathie zwischen antigenbeladenen dendritischen Zellen und Makro-
Philipp Henneke und Carsten Speckmann phagen auf der einen und antigenspezifischen B- und T-Lym-
phozyten auf der anderen Seite. Chemotaktische Gradienten sor-
gen dafür, dass die Lymphozytensubpopulationen in spezifi-
Definitionen
schen Lymphknotenstrukturen akkumulieren (Cyster 1999). Als
Unter Lymphadenopathie wird die pathologische Veränderung follikuläre Hyperplasie wird die Proliferation von B-Zellen
von Form, Farbe oder Größe eines oder mehrerer Lymphknoten nach mikrobiellem oder autoimmunem Stimulus bezeichnet
verstanden. Es werden die akute Lymphadenopathie (plötzli- (Keimzentrumsreaktion), als parakortikale oder interfollikulä-
cher Beginn, Dauer < 2–3 Wochen), die chronische, die lokali- re Hyperplasie die T-Zell-Proliferation. Diese findet sich typi-
sierte und die generalisierte (mindestens zwei unabhängige Sta- scherweise nach viraler, allergischer oder autoantigener Stimu-
tionen) Lymphadenopathie unterschieden. Angesichts man- lation. Lymphozyten, denen keine passenden Antigene präsen-
gelnder Datenlage zur physiologischen Lymphknotengröße tiert werden, verlassen die Lymphknoten unverändert. Hingegen
bleibt die Diagnose im Einzelfall ungenau. Im Kindesalter sind proliferieren und differenzieren Lymphozyten, die stimuliert
Lymphknoten häufiger als bei Jugendlichen und Erwachsenen werden, bevor ihre Abkömmlinge den Lymphknoten verlassen.
tastbar, insbesondere im Bereich des Halses und des Mundbo- Die Zirkulation von Lymphozyten erfolgt über postkapilläre Ve-
dens. Hier gilt bei Kindern ein Durchmesser ab 2 cm, bei Er- nolen und efferente Lymphbahnen (Ioachim und Medeiros
wachsenen ab 1 cm als pathologisch. Bei inguinalen Lymphkno- 2009).
ten wird generell eine Größe bis 1,5 cm, bei axillären Lymph-
knoten bis 1 cm als normal angesehen. Supraklavikuläre und
Ätiologie der Lymphadenopathie
kubitale Lymphknoten sind immer pathologisch. Unter den
nicht der klinischen Routineuntersuchung zugänglichen Ätiologisch müssen Malignome, Infektionen, Autoimmunerkran-
Lymphknoten sind besonders jene in Mediastinum und Abdo- kungen, Immundefekte und Stoffwechselerkrankungen unter-
men (normal bis 1 cm) von Bedeutung. Allerdings finden sich schieden werden. Selten können auch Medikamente und andere
auch bei gesunden Kindern in bis zu 15% vergrößerte mesente- Noxen (z.B. Tätowiertusche) zu Lymphadenopathien führen. Bei
rielle Lymphknoten (Rathaus et al. 2005). lokalen Lymphadenopathien überwiegt die entzündliche Genese.
Transiente Lymphadenopathien sind häufige Erscheinungen, Es sollte zunächst nach Entzündungen im regionären Lymphab-
allerdings kommt es nur vergleichsweise selten zu einer weiter- flussgebiet gesucht werden, z.B. Ekzemen oder Entzündungen im
führenden Abklärung. Abklärungsbedürftig sind Lymphknoten- Mundraum (bei Lymphknotenvergrößerungen des Mundbodens).
vergrößerungen, die länger als zwei Wochen ohne deutliche Die Ursachen persistierender Lymphknotenvergrößerungen
Rückbildungstendenz bestehen. Die jährliche Inzidenz von kli- (>  2 Wochen) mit Lymphadenopathie als führendem Symptom
nisch relevanten Lymphadenopathien liegt laut einer populati- sind in › Tabelle 2.1 aufgeführt.
onsbezogenen holländischen Studie bei 0,6%. Ca. die Hälfte der
in allgemeinärztlicher Praxis gesehenen Lymphknotenvergröße-
Anamnestische Risikofaktoren
rungen sind zervikal, ca. ein Viertel ist generalisiert. Nur jeder
dreißigste ärztlich beurteilte Lymphknoten wird biopsiert, da- Die Abschätzung der Expositionswahrscheinlichkeit ist für die
von zeigt jeder dritte ein Malignom (Jung und Trumper 2008, Eingrenzung einer potenziell infektiösen Genese hilfreich. Dies gilt
Fijten und Blijham 1988). In Deutschland werden gegenwärtig z.B. für die Tuberkulose (ethnischer Hintergrund, Reisen), die
pro Jahr allein 13.000 Non-Hogkin-Lymphome diagnostiziert Bruzellose (Aufenthalt im östlichen Mittelmeerraum), Bartonello-
(RKI 2010). se (Katzenkontakt), Toxoplasmose (Katzenkontakt, rohes Fleisch,
Gartenarbeit), Tularämie (Nagerkontakt, Insektenstiche), Leish-
maniose (Aufenthalt im Mittelmeerraum), kutane Mykobakterio-
Physiologie
sen (Aquariumkontakt, Tauchverletzungen).
Lymphknoten sind Teil des sekundären lymphatischen Systems.
Der Mensch besitzt ca. 600 Lymphknoten. Der prinzipielle Auf-
bau wird aus › Abbildung 2.1 und › Abbildung 2.2 ersicht-
80 2  Diagnostische Verfahren

primärer Follikel

sekundärer Follikel
mit Keimzentrum

hochendotheliale
Venolen

2
Mark
(B-, T-Zellen,
Plasmazellen
Randsinus-Makrophagen)

Parakortex
(T-Zellen,
dendritische Zellen)

Kortex
(B-Zellen, follikuläre
dendritische Zellen)

Abb. 2.1  Schematischer Aufbau eines Lymphknotens.

als 12 Monate bestehen, liegt in der Regel kein Malignom zugrun-


de (Jung und Trumper 2008). Unter den malignen Lymphomen
fällt das Hodgkin-Lymphom durch derbe, indolente, kaum ver-
schiebliche Lymphknotenschwellungen auf.
Letztendlich sollten wahrscheinliche Ursachen soweit als
möglich abgeklärt werden. Ein Basis-Programm sollte enthal-
ten: klinische Untersuchung mit Klassifizierung der Lymph-
adenopathie, Milzgröße, Blutbild mit Differenzierung, LDH,
Abb. 2.2  Histologische Über- Harnsäure, Serologie für Bartonella (IgG > 1:256 hat sehr hohe
sicht eines normalen Lymph- Spezifität), EBV (EBNA1/2 beweist durchgemachte Infektion,
knoten (Vergrößerung 100x, schließt somit EBV als Ursache praktisch aus), Toxoplasmose,
Färbung mit Hämatoxylin-Eo- Tuberkulin-Hauttest und γ-Interferon-Test (IGRA), HIV-Com-
sin; Foto: Dr. Thorsten Wiech,
Institut für Pathologie, Uniklini- bitest, Immunglobuline;. Röntgen-Thorax zur Abklärung einer
kum Freiburg). mediastinalen Lymphadenopathie. Weitere z.B. rheumatologi-
sche, ausführlichere serologische und weiterführende immuno-
logische Untersuchungen sollten gezielt entsprechend anamnes-
Differenzialdiagnostische Hilfen
tischer und klinischer Hinweise durchgeführt werden. Alle pa-
Größe, Form, Konsistenz, Verschieblichkeit und Schmerzhaftig- thologisch vergrößerten Lymphknoten, die länger als 4 Wochen
keit können im Einzelfall differenzialdiagnostische Anhaltspunkte bestehen und bei denen keine eindeutige Diagnose gestellt wer-
liefern, allerdings ist die Zuverlässigkeit der klinischen Parameter den konnte, sollten biopsiert und feingeweblich untersucht wer-
sehr beschränkt. Auch ein primär nicht entzündlich vergrößerter den. Eine Entfernung eines Lymphknotens in toto sollte ange-
Lymphknoten kann aufgrund der Kapselspannung schmerzhaft strebt werden, um ausreichend Material für Pathologie und Mik-
sein. robiologie (nativ!) zu erhalten. Am Nativmaterial sollten in enger
Die Kinetik der Größenentwicklung kann – allerdings unsichere Absprache mit den Mikrobiologen kulturelle und molekularbio-
– Anhaltspunkte liefern (z.B. schnelles Wachstum ALL, maligne logische Untersuchungen auf wahrscheinliche Erreger durchge-
Lymphome, langsames bei chronischen Entzündungen). Im Kin- führt werden. Eine Feinnadelbiospie führt diagnostisch meist
desalter sind zervikale Lymphknotenkonlomerate mit trophi- nicht weiter und birgt zudem bei Mykobakteriosen das Risiko ei-
schen Störungen der darüber liegenden Haut hochverdächtig auf ner Fistelbildung.
nicht-tuberkulöse Mykobakterien. Fistelbildungen sind typisch
für mykobakterielle Infektionen und Aktinomykose. Ulzerationen
Therapie
finden sich z.B. bei der Tularämie.
Bei Patienten jenseits des 40. Lebensjahres verbirgt sich in 90% Die Therapie richtet sich nach den jeweiligen Grunderkrankungen
der Fälle hinter einem supraklavikulären Lymphknoten ein Ma- und wird in den entsprechenden Kapiteln separat behandelt
lignom. Bei Lymphknoten, die kürzer als zwei Wochen oder länger (› Tab. 2.1).
2.1  Differenzialdiagnose der Lymphadenopathie 81

Tab. 2.1  Übersicht von Grunderkrankungen und Infektionen, die regelmäßig mit einer Lymphknotenvergrößerung einhergehen.
Entität/Ursache Lokalisation Weitere Symptome Diagnostik (außer Verweis Kapitel
Histologie)
Infektionen
Pyogen: S. aureus, Streptokokken lokalisiert Schmerzen, Fieber Abstrich
Lues inguineal je nach Stadium Serologie
Mykobakteriose (Tuberkulose, zervikal/submandibulärmediasti- Hauttest, IGRA,
nicht-tuberkulös, Lepra) nal Gewebekultur/PCR
Bartonellose zervikal, axillär Serologie 2
Toxoplasmose lokal/generalisiert Serologie › Kap. 6.1
Borreliose lokal/generalisiert Erythema migrans Serologie › Kap. 17.3
Tularaemie lokal Ulkus der Haut Serologie,
Aktinomykose zervikal, präaurikulär Fistelbildung sehr lange Kultur
Brucellose generalisiert Fieber, Hepatosplenomegalie Serologie
Lymphogranuloma inguinale inguineal schmerzhaft, Ulzera, Lymph­ Serologie, Kultur, PCR
ödem
Yersiniose abdominell Pseudoappendizitis Serologie
Ulcus molle inguineal genitale Ulzera Abstrich
Leishmaniose lokalisiert (kutane L.)/generali- Zytopenie, Hepatosplenome- Serologie, KMP, PCR
siert (viszerale L.) galie, Zytopenie (bei viszeraler
Form)
Pilzerkrankungen (Histoplasmose, lokal/ generalisiert Husten, Ulzera Histologie,
Blastomykose) Kultur, PCR, Beta-D-Glu-
kan
Rickettsien zervikal, nuchal PCR
EBV lokal/ generalisiert Splenomegalie Serologie, PCR › Kap. 15.1
Adenoviren zervikal Respiratorische Infektion, PCR
Konjunktivitis
CMV zervikal Pharyngitis PCR, Kultur Urin
HIV generalisiert Combi-Test, PCR › Kap. 4.6.1
Immunologische Erkrankungen
CVID mediastinal/generalisiert respiratorische/gastrointesti- IgG, IgA › Kap. 2.2
nale Infektionen
ALPS generalisiert Hepatosplenomegalie, doppelt negative T-Zel- › Kap. 4.4.1
Autoimmunzytopenie len, sFASL, Apoptose,
IgG, Vit.-B12, IL10
XLP generalisiert nur männliche Patienten, Sple- SAP/XIAP-Expression, › Kap. 4.4.3
nomegalie, Hämophagozytose NKT- Zellen, „activation
induced cell death“ EBV/
CMV-PCR im Blut
ITK-Defizienz generalisiert Splenomegalie, Hämophago- ITK Expression EBV PCR › Kap. 4.2.4
zytose im Blut › Kap. 4.4.3
Septische Granulomatose lokal/generalisiert Lymphknoten und Organabs- Sauerstoffradikale (DHR) › Kap. 4.5
zesse, z.T. Kolitis
Thyreoitiden zervikal TSH, Ak › Kap. 12.1
Dermato-/Poliomyositis lokal/generalisiert ANA, ENA, Jo-1, Mi-2, › Kap. 7.4
tRNA synthetase
Sjögren-Syndrom generalisiert fehlender Speichelfluss ANA, ENA, SSA/Ro60, › Kap. 7.3
SSB/La
Systemische juvenile Arthritis generalisiert Fieber, Exanthem, Arthritis, Ferritin, CRP, BKS › Kap. 6.1
(M. Still) Serositis, Hepatosplenomega-
lie
SLE generalisiert Arthritis, Erythem ANA, ENA, Anti-DNA › Kap. 7.1
Sarkoidose mediastinal B-Symptome, Arthritis ACE › Kap. 10.1
Rosai-Dorfman-Syndrom beidseits zervikal Fieber, Gewichtsverlust › Kap. 15.1
82 2  Diagnostische Verfahren

Tab. 2.1  Übersicht von Grunderkrankungen und Infektionen, die regelmäßig mit einer Lymphknotenvergrößerung einhergehen. (Forts.)
Entität/Ursache Lokalisation Weitere Symptome Diagnostik (außer Verweis Kapitel
Histologie)
Immunologische Erkrankungen
Kikuchi-Syndrom generalisiert Fieber, Kopfschmerzen › Kap. 15.1
Kawasaki zervikal hohes Fieber, Enanthem, › Kap. 8.2
Exanthem
Morbus Crohn mesenterial Erythema nodosum z.T. vor Calprotectin im Stuhl › Kap. 12.3
2 Darmsymptomen
Langerhans-Histiozytose generalisiert Ekzem › Kap. 15.1
Onkologische Erkrankungen › 
AML/CML/ALL lokal/generalisiert ggf. B-Symptome Blutbild/ KMP › Kap. 15.1
Maligne Lymphome › Kap. 15.2
Metastasen lokal/generalisiert je nach Primärtumor › Kap. 15.1
Speichererkrankungen (z.B. Glyko- generalisiert Hepatosplenomegalie Enzymtest, Genetik › Kap. 4.5
genose Typ I, M. Fabry, M. Gau- › Kap. 17.1
cher, Amyloidosen)
Sonstiges› 
Medikamente (z.B. Diphenylhydan- generalisiert › Kap. 14.7
toin, Carbamazepin, Allopurinol) › Kap. 18.2
Dermatopathische Lymphadenpa- lokal generalisierte Hauterkrankung, › Kap. 12.7
thie (Pautrier-Woringer-Syndrom) z.B. Psoriasis
Amyloidose generalisiert Diarrhö › Kap. 17.1

2.2  Diagnostische Verfahren zur listen kann einerseits eine frühzeitige Diagnosestellung und ande-
Abklärung der primären und rerseits eine Kostenersparnis durch Vermeidung unnötiger Diag-
sekundären Immundefizienz nostik und v.a. von Folgeschäden erreicht werden. Auch die
Michael Schlesier, Klaus Warnatz und Hermann Eibel Bewertung der Immundefektdiagnostik ist nur in Kenntnis der
klinischen Beschwerden möglich und setzt diese Zusammenarbeit
zwischen Ärzten in Klinik und Diagnostik voraus.
2.2.1  Einleitung Während bei manchen Immundefekten eine genetische Ursache
nicht bekannt ist und deswegen genetische Untersuchungen der
Der entscheidende erste Schritt in der Diagnostik von Immunde- Forschung vorbehalten sind, ist bei allen Immundefekten mit einer
fekten ist der klinische Verdacht. Dieser ist bei schweren kombi- bekannten genetischen Grundlage immer eine genetische Diagnose-
nierten Immundefekten (SCID) lebenswichtig, bei den meisten sicherung anzustreben. Diese setzt das informierte Einverständnis
anderen ist die Verzögerung der Diagnose häufig mit einer erhöh- des Patienten oder gesetzlichen Vertreters voraus, ist aber dann hilf-
ten Morbidität und Reduktion der Lebensqualität und manchmal reich für die definitive Sicherung der Diagnose, eine humangeneti-
auch der Lebenserwartung verbunden. Andererseits empfiehlt sche Beratung und möglicherweise Zugang für eine Gentherapie.
sich aufgrund der weiten Verbreitung der subjektiven Wahrneh- Grundsätzlich müssen mit zunehmenden Alter v.a. auch sekundäre
mung einer „Immunschwäche“ eine strukturierte Stufendiagnos- Formen einer Immundefizienz ausgeschlossen werden.
tik, die von einer breit einsetzbaren Basisdiagnostik bis zur geziel-
ten Spezialdiagnostik im Einzelfall reicht. Als Basisdiagnostik, die
bereits von dem primär versorgenden Arzt durchgeführt werden 2.2.2  Angeborenes Immunsystem
sollte, gilt die Bestimmung eines großen Blutbildes und der quan-
titativen Serumimmunglobuline. Die weitere Diagnostik wird Komplementsystem
durch die klinische Präsentation bestimmt und sollte in Absprache
mit einem in der Immundefektdiagnostik erfahrenen Arzt erfol- Das Komplementsystem besteht aus mehr als 30 Proteinen und
gen. Dieses Vorgehen berücksichtigt die Tatsache, dass inzwischen stellt ein schnell verfügbares und streng reguliertes System zur Ly-
über 200 verschiedene genetisch definierte Formen der Immunde- se und Opsonisierung von Erregern, Immunkomplexen und Zell-
fizienz bekannt sind (Notarangelo et al. 2009), die alle selten sind trümmern dar und vermittelt die Aktivierung anderer Kompo-
und sich klinisch unterschiedlich manifestieren. Im Fall einer ver- nenten des Immunsystems (Walport 2001). Die Aktivierung des
mehrten Infektanfälligkeit ist das Infektprofil wesentlich für die Komplementsystems erfolgt kaskadenartig entweder auf dem
Bestimmung der Art des Immundefekts. Für die verschiedenen In- über C1 führenden klassischen Weg durch Antikörper-/Antigen-
fektprofile wurden differenzialdiagnostische Algorithmen entwi- Komplexe oder CRP, über den alternativen Weg durch bakterielle
ckelt (de Vries et al. 2006). Durch die Zusammenarbeit mit Spezia- Zellwandbestandteile oder über den Lektin-Weg. Alle Wege füh-
2.2  Diagnostische Verfahren zur Abklärung der primären und sekundären Immundefizienz 83

ren über die Aktivierung und Spaltung von C3 als zentraler Kom- in der Regel, den Komplementdefekt zu lokalisieren. In Einzelfäl-
plementkomponente. Komplementbeladene Zellen werden ent- len kann die funktionelle Testung von Einzelfaktoren erforderlich
weder phagozytiert oder durch kaskadenartige Aktivierung und sein. Hierzu ist ggf. ein Speziallabor zu beauftragen. Die Komple-
Anlagerung der terminalen Komponenten C5 bis C9 lysiert. De- mentanalyse sollte ergänzt werden durch die Bestimmung eines
fekte von Komplementfaktoren führen zu rezidivierenden vorwie- Komplement-Aktivierungsprodukts, wie des Spaltprodukts C3d,
gend bakteriellen Infektionen. Wenn inhibitorische Komponen- um Komplementdefizienz infolge eines erhöhten Umsatzes von
ten betroffen sind, kommt es zu starker Schädigung körpereigener angeborenem oder erworbenem Komplementmangel zu unter-
Zellen. scheiden (Mollnes et al. 2007).
Zur Aufdeckung von Komplementdefekten sind labordiag- 2
nostisch primär funktionelle Tests der Komplementaktivierung
sinnvoll (Schur 1983; Mollnes et al. 2007). Die häufig vorgenom- Granulozytenfunktion
mene alleinige Bestimmung der Faktoren C3 und C4 reicht dage-
gen nicht aus, um Komplementdefizienzen aufzudecken oder Als primäre Diagnostik bei Verdacht auf Granulozytendefekte
von erhöhtem Komplementverbrauch zu unterscheiden. Weit sollte im Differenzialblutbild eine Neutropenie, wie z.B. die ver-
verbreitet sind hämolytische Tests des klassischen (CH50) und schiedenen Formen der schweren kongenitalen Neutropenien
des alternativen (AH50) Komplementwegs. Im Falle des CH50- (›  Kap. 4.5), ausgeschlossen werden. Diese Untersuchung
Tests bilden Antikörper-beladene Schafserythrozyten den Im- muss auch zyklische Formen der Neutropenie durch wöchentli-
munkomplex, der die Aktivierung des klassischen Wegs einleitet che Differenzialblutbilduntersuchungen über mindestens 6 Wo-
und bis zur Bildung des terminalen lytischen Komplexes und da- chen erfassen.
mit zur Lyse der Test-Erythrozyten führt. Durch die Freisetzung Schwere bakterielle oder Pilz-Infektionen sowie granulomatöse
von Hämoglobin in den zellfreien Überstand kann der Test foto- Entzündungen, bevorzugt bei Kleinkindern, lassen differenzialdia-
metrisch ausgewertet werden. Der CH50-Test wird in Form einer gnostisch an einen Defekt der Granulozytenfunktion denken. Der
Titrationsreihe frischer oder bei minus 80°C aufbewahrter Seren häufigste Defekt ist die septische Granulomatose (chronic granu-
durchgeführt. Der CH50-Wert gibt letztlich die reziproke Serum- lomatous disease, CGD), die durch Mutationen in den Komponen-
verdünnung an, bei der eine halbmaximale Erythrozytenlyse er- ten der NADPH-Oxidase ausgelöst wird. Dies führt zur Unfähig-
reicht wird. Verminderungen oder Defekte einzelner Komple- keit, reaktive Sauerstoffspezies zu bilden („oxidative burst“) und
mentfaktoren machen sich als verminderter CH50-Wert be- phagozytierte Erreger abzutöten. Zur Testung einer NADPH-Oxi-
merkbar. In ähnlicher Weise wird der AH50-Test durchgeführt, dase-Defizienz werden Granulozyten mit Phorbolester (Aktivator
mit dem Unterschied, dass Kaninchen- oder Meerschweinchen- der Proteinkinase-C) maximal stimuliert. Die dadurch ausgelöste
Erythrozyten verwendet werden, die den alternativen Komple- Bildung von Sauerstoffradikalen und H2O2 führt zur Oxidation
mentweg aktivieren. Zur Unterdrückung des klassischen Wegs von geeigneten Substraten, mit denen die Granulozyten beladen
müssen Kalzium-Ionen durch einen Chelatbildner depletiert werden. Der klassische Nitroblau-Tetrazolium(NBT)-Test ist heu-
werden. Als Alternative zu Hämolyse-Tests gibt es kommerziell te weitgehend ersetzt durch eine durchflusszytometrische Analyse,
verfügbare automatisierte Tests, die Liposomen als Immunkom- bei der die intrazelluläre Oxidation von Dihydrorhodamin zum
plexe verwenden. In den Liposomen eingeschlossen befindet sich fluoreszenten Rhodamin beurteilt wird (DHR-123-Test) (Jirapon-
ein Enzym, das durch komplementabhängige Lyse aus den Lipo- gananuruk et al. 2003; ›  Abb. 2.3). Die im NADPH-Oxidase-
somen freigesetzt wird. Eine anschließend im Überstand ablau- Komplex am häufigsten vorkommenden Mutationen sind X-chro-
fende enzymatische Reaktion kann quantitativ ausgewertet wer- mosomal vererbt und in der gp91phox-Untereinheit lokalisiert.
den und ist proportional zur Komplementaktivität. Wesentlich Diese Mutationen führen meist zum kompletten Fehlen eines oxi-
für diese funktionellen Komplementtests ist, dass nur wenige dative burst. Der Konduktorinnenstatus weiblicher Familienange-
Stunden altes oder bei minus 80°C gelagertes Material benutzt höriger ist gut erkennbar an einer regulären und einer defekten
wird, da bei Serumalterung ein In-vitro-Komplementumsatz ein- Neutrophilen-Population. Weitere Mutationen sind in den Unter-
setzt und zu deutlich zu niedrig gemessenen Komplementwerten einheiten p22phox, p47phox und p67phox beschrieben, die auto-
führen kann. somal-rezessiv vererbt werden.
Seit einigen Jahren existieren auch ELISA-basierte Tests der Auch der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Defekt führt
Komplementaktivierung. Mit an die Mikrotiterplatte gekoppel- durch verminderte Bereitstellung von NADPH zu vermindertem
ten spezifischen Aktivatoren für den klassischen, alternativen und oxidative burst. Anstelle der durchflusszytometrischen Technik
den Lektin-Weg wird in den Testseren die Komplementkaskade zur Analyse des oxidative burst kommt teils auch die Chemilumi-
angestoßen. Über den Nachweis und die Quantifizierung des ent- neszenz-Technik zum Einsatz.
stehenden terminalen Komplexes mit spezifischen monoklonalen Andere Defekte der Granulozytenfunktion betreffen die Extra-
Antikörpern wird die Komplementaktivierung beurteilt. vasation, bedingt durch Defekte in Adhäsionsmolekülen (Bunting
Aus dem Muster pathologischer Befunde der Komplementakti- et al. 2002). Ursache der Leukozyten-Adhäsions-Defizienz Typ I
vierung über den klassischen, alternativen oder Lektin-Weg lässt (LAD I) ist die fehlende oder reduzierte Expression des β2-
sich schließen, ob gemeinsame späte oder spezifische frühe Kom- Integrins CD18 mit gleichzeitig gestörter Expression der
plementkomponenten defekt sind (Walport 2001; Mollnes et al. α-Integrin-Ketten (CD11a, CD11b oder CD11c). Bei LAD Typ II
2007). Eine immunchemische Bestimmung der Einzelfaktoren findet sich ein Defekt der Synthese von fucosylierten Zelloberflä-
mittels Nephelometrie, radialer Immundiffusion oder ELISA hilft chenmolekülen, der auf neutrophilen Granulozyten, insbesondere
84 2  Diagnostische Verfahren

Kontrolle Mutter Patient


100 100 100

80 80 80
Abb. 2.3  Analyse des „oxidative burst“ neutrophiler
60 60 60
Granulozyten mit der DHR-123-Methode. Die Abbildung
40 40 40 zeigt einen Normalbefund (links), den mütterlichen Kon-
duktorinnen-Status bei X-chromosomaler-gp91phox-Mu-
20 20 20
tation (Mitte) und einen männlichen Patienten mit fehlen-
0 0 0 dem „oxidative burst“ bei gp91phox-Mutation (rechts).
2 100 101 102 103 100 101 102 103 100 101 102 103 Die ungefüllten Histogramme zeigen die Reaktion unsti-
DHR-123-Fluoreszenz mulierter Granulozyten, die gefüllten repräsentieren die
Reaktion PMA-stimulierter Granulozyten.

CD15s (Sialyl Lewis X, Ligand für endotheliale Selektine), betrifft. Eine sehr kleine Population lymphozytärer Zellen (ca. 0,2–0,5%
Beide Adhäsionsdefizienzen lassen sich primär mittels monoklo- der Lymphozyten) exprimiert neben CD16 und CD56 auch CD3 und
naler Antikörper gegen die betroffenen Proteine mit Hilfe der einen konservierten αβ-T-Zellrezeptor. Diese sog. NKT-Zellen er-
Durchflusszytometrie untersuchen. kennen präferentiell mikrobielle und sonstige Lipidantigene, die
Damit Bakterien oder Pilze abgetötet werden können, müssen über CD1-Moleküle präsentiert werden. NKT-Zellen sind insbeson-
diese von Granulozyten phagozytiert werden. Zur Auslösung der dere beim X-chromosomal vererbten lymphoproliferativen Syn-
Phagozytose sind verschiedene Rezeptoren erforderlich, wie Kom- drom (XLP) und dem Wiskott-Aldrich-Syndrom, aber auch bei an-
plement- und Fc-Rezeptoren für opsonisierte Erreger sowie toll- deren Immundefekten erniedrigt (Pasquier et al. 2005).
like(TLR)- und Lektin-Rezeptoren (› Kap. 1.1.2; › Kap. 1.2.2).
Zur Untersuchung der Phagozytose (Hampton und Winterbourn
1999) kommen Tests zum Einsatz, die entweder mit spezifischen 2.2.3  Adaptives Immunsystem
Erregern (z.B. Candida oder Staphylococcus aureus) oder mit stan-
dardisierten opsonisierten Testerregern (z.B. E. coli) arbeiten. Humorale Immunantwort
In Spezialfällen kann es sinnvoll sein, die Chemotaxis von neu-
trophilen Granulozyten in einem Gradienten chemotaktischer Bestimmung von Immunglobulinen im Serum
Moleküle wie Formylpetide (fMLP), Komplementspaltprodukte
(C5a) oder Chemokine (IL-8) zu untersuchen. Die Antikörper als Träger der spezifischen humoralen Immunant-
wort finden sich in der γ-Globulinfraktion der Eiweißelektropho-
rese (synonym: Serumproteinelektrophorese, SPE), bei der die Se-
NK-Zellen rumproteine auf einer Trägerfolie im elektrischen Feld nach ihrer
Ladung aufgetrennt werden (›  Abb. 2.4A). Die SPE empfiehlt
Natürliche Killer- oder NK-Zellen sind mittelgroße bis große Lym- sich als orientierende Untersuchung v.a. bei Verdacht auf Plasmo-
phozyten mit zytotoxischer Granula in einem hellen Zytoplasma. zytom. Dagegen sollte bei V.a. einen Antikörpermangel direkt eine
Sie entstehen im Knochenmark und zeichnen sich durch sponta- quantitative Bestimmung von Serum-Immunglobulinen durchge-
ne, nicht-MHC-restringierte Killerzellaktivität gegen zahlreiche führt werden. Die Hauptimmunglobulin-Fraktionen im Serum
Tumorzellen, virusinfizierte Zellen und Stammzellen aus (Biron werden repräsentiert durch das pentamere IgM, das stets als pri-
2010). Sie exprimieren CD16 und CD56, die in der Diagnostik zur märe humorale Immunreaktion auf Antigene gebildet wird, sowie
Charakterisierung dieser Population genutzt werden. Die zahlrei- das IgG und das IgA, die beide erst nach Immunglobulinklassen-
chen inhibierenden und aktivierenden Oberflächenrezeptoren wechsel im Keimzentrum bei T-Zell-abhängigen Immunantwor-
(› Kap. 1.2.3) haben bisher keine differenzialdiagnostische Be- ten oder auch z.T. T-Zell-unabhängig in der Mukosa gebildet wer-
deutung in der Immundefektdiagnostik. Mehrere primäre Im- den. Beide, IgG- und IgA-produzierende B-Zellen machen dabei in
mundefekte (SCID, CID), aber auch der systemische Lupus erythe- einem Selektionsprozess eine Affinitätsreifung durch. Antigenre-
matodes (SLE) gehen mit einer Erniedrigung der zirkulierenden exposition führt oft direkt zu einer IgG- und/oder IgA-vermittel-
NK-Zellpopulation einher. Diese spielen im Rahmen des Immun- ten Gedächtnisantwort. IgG repräsentiert den größten Anteil der
defekts jedoch eine eher untergeordnete Rolle. Eine isolierte Er- Immunglobuline (Normbereich für Erwachsene 7–16 g/l), IgA
niedrigung der NK-Zellen ist selten und bislang nicht verstanden folgt mit 0,7–4,0 g/l vor IgM mit 0,4–2,3 g/l. Bei Kindern unter 8
(Orange 2006). Jahren, insbesondere bei Kleinkindern, liegen die Normwertberei-
Die Funktion der NK-Zellen lässt sich in vitro klassischerweise che niedriger, da sich die humorale Immunität erst durch Exposi-
in einem 51Cr-Release Assay mit der MHC-Klasse-I-negativen Ery- tion auf Umweltantigene entwickelt. In sehr geringer Konzentrati-
throleukämie-Zellinie K562 als Zielzelle messen. on kommen auch IgE und IgD im Serum vor.
Funktionsstörungen der NK-Zellen liegen insbesondere im Die Messung von Immunglobulinen wie auch vieler anderer Pro-
Rahmen der Hämophagozytosesyndrome vor. Die Untersuchung teine im Serum erfolgt fast immer anhand automatisierbarer Tech-
wird im Zusammenhang mit den funktionellen Untersuchungen niken der Nephelometrie oder Turbidometrie. Dabei wird durch
bei T-Lymphozyten besprochen (s.u.). Behandlung von Serumproben mit spezifischen tierischen Antikör-
pern gegen das jeweilige Serumprotein eine spezifische Immunprä-
2.2  Diagnostische Verfahren zur Abklärung der primären und sekundären Immundefizienz 85

IgM
IgA IgG

Alb α1 α2 β γ
Abb. 2.4  Eiweißelektrophorese und Nachweis monoklo- a
naler Gammopathien in der Immunfixationselektrophore-
se. (a) Histogramm einer normalen Eiweißelektrophorese
mit Darstellung der Proteinfraktionen Albumin, α1- und Normalspender Plasmozytom
α2, β- und γ-Globuline. Die Immunoglobuline IgG, IgA und
IgM laufen elektrophoretisch im γ- und β-Bereich. (b) Für
einen Normalspender (links) und einen Patienten mit Plas-
mozytom zeigt die Abbildung die Eiweißelektrophorese
(SPE) und die Immunfixation nach Präzipitation mit Antise-
ren gegen die Schwerketten γ, α und μ sowie die Leicht-
ketten κ und λ. Beim Patienten zeigt eine zusätzliche Spur
die Immunfixation mit Antiseren gegen freie λ-Leichtketten.
Der Befund entspricht dem Nachweis einer monoklonalen SPE γ α κ λ SPE γ α κ λ λfrei
Gammopathie vom Typ IgGλ und Nachweis einer Bence- b
Jones-Proteinämie vom Typ Lambda.

zipitation ausgelöst. Die durch die Präzipitation entstehende Trü- stellt der variable Immundefekt dar (CVID; › Kap. 4.1.2). Ent-
bung ist unter geeigneten Bedingungen proportional zur Konzent- scheidend ist der Ausschluss sekundärer Ursachen, wie v.a. der
ration des Analyten und kann lichtoptisch in entsprechenden Gerä- Eiweißverlust über Darm oder Niere, Lymphome und Medika-
ten gemessen werden. Unter Einbeziehung einer Kalibration mit menten-assoziierte Hypogammaglobulinämien.
WHO-Referenzmaterial, das für viele Serumproteine, so auch für Eine Hypergammaglobulinämie verlangt den Ausschluss einer
die Immunglobuline, zur Verfügung steht, können die Konzentra- monoklonalen Gammopathie (s.u.). Polyklonale Hypergammaglo-
tionen der Analyte einheitlich berechnet werden. Für einige gerin- bulinämien werden v.a. i.R. von Kollagenosen, chronischen vira-
ger konzentrierte Serumproteine kann durch Bindung der tieri- len Infektionen und Leberzirrhose, aber auch einzelnen primären
schen Antiseren an Polystyrolpartikel eine Verstärkung der Präzi- Immundefekten (ALPS) als Zeichen der Immundysregulation ge-
pitation und damit der Sensitivität erreicht werden. Für sehr gering funden.
konzentrierte Analyte (wie z.B. IgD) kommen allerdings nur sensi- Für den Immunglobulin-Isotyp IgG finden sich im Serum 4
tivere immunologische Techniken wie radiale Immundiffusion, Subklassen, die mit IgG1 bis IgG4 bezeichnet und mittels Immun-
Enzym- oder Fluoreszenz-gebundene Tests in Frage. nephelometrie quantifiziert werden. Auch ein selektiver IgG-Sub-
Hypogammaglobulinämie ist ein wesentlicher diagnostischer klassenmangel, insbesondere ein Mangel an IgG2 und IgG4, oft in
Befund vieler primärer Immundefekte (› Tab. 2.2). Bei der Diag- Verbindung mit IgA-Mangel, kann zu einer Infektanfälligkeit ge-
nostik müssen alle drei Immunglobulinklassen bestimmt werden. genüber bekapselten Bakterien führen und eine Indikation für ei-
Eine Erniedrigung muss durch eine Folgeuntersuchung innerhalb ne Immunglobulin-Substitution darstellen. Die kostspielige IgG-
der nächsten 4 Wochen bestätigt werden. Subklassenbestimmung sollte nur bei Patienten mit der typischen
Der häufigste Befund ist eine selektive Erniedrigung des IgA, die Klinik eines Antikörpermangels und normwertigem Serum-IgG
bei ²⁄₃ der Fälle ohne klinische Bedeutung ist (› Kap. 4.1.2). Die durchgeführt werden.
schwerste Form des Antikörpermangels präsentiert sich als Die Messung von Gesamt-Serum-IgE ist bei atopischen
Agammaglobulinämie bereits im Kleinkindesalter (Conley 2005). Krankheitsbildern, insbesondere bei Verdacht auf ein Hyper-
Eine Erniedrigung von IgG und IgA bei normalen oder sogar er- IgE-Syndrom (› Kap. 4.3.4) indiziert. Eine Differenzierung auf-
höhten IgM-Werten führte zu der Identifizierung von Hyper-IgM- grund der Höhe des IgE ist nicht möglich. Serum-IgE ist auch im
Syndromen (oder Immundefekten mit Störung des Klassenwech- Rahmen von parasitären Infektionen, Vaskulitiden und bei ein-
sels; Kracker 2010). Die häufigste Form des Antikörpermangels zelnen kombinierten Immundefekten erhöht. Bei dem „Hyper-
86 2  Diagnostische Verfahren

Tab. 2.2  Primäre Immundefekte mit Antikörpermangel.


Art des Immundefektes IgG IgA IgM
X-chromosomale Agammaglobulinämie – – –
Autosomal-rezessive Agammaglobulinämie – – –
CVID – –(–) (–)
Good-Syndrom – – –
CD40L- und CD40-Defekt –(–) –(–) n(+)
B-Zellintrinsische Defekte des Klassenwechsels –(–) –(–) n(+)
2
NEMO-Defizienz –(–) –(–) n(+)
Selekt. IgA-Defizienz n –(–) n
IgG-Subklassenwechsel n(–) n n
Spez. Antikörperdefekt n n n
SCID einschließlich ADA-Defizienz n(–)* – –
X-chromosomale lymphoproliferative Syndrome, fakultativ auch bei anderen Syndromen – – –
*  IgG kann aufgrund der diaplazentaren Übertragung in den ersten Monaten normal sein.
–: nicht nachweisbar; (–): Spuren nachweisbar; n: normal; n(+): erhöht; n(–): leicht erniedrigt.

IgD Syndrom“, einem autosomal-rezessiv vererbten periodischen ist dies durch eine zusätzliche Leichtkettenbande erkennbar, die
Fiebersyndrom mit Missense-Mutationen im Mevalonat-Kinase- freie monoklonale Lambda-Leichtketten repräsentiert. Freie mo-
(MVK)-Gen (› Kap. 6.1), ist das Serum-IgD erhöht, ohne dass noklonale Leichtketten führen häufig zu Nierenschäden und kön-
dieser Befund jedoch die Diagnose des Syndroms beweist. nen dann stark angereichert im Urin des Patienten als sog. Bence-
Jones-Protein nachgewiesen werden. Seit einigen Jahren können
freie Kappa- oder Lambda-Leichtketten auch quantitativ mittels
Nachweis monoklonaler Gammopathien
Nephelometrie bestimmt werden (Bradwell et al. 2001). Diese
Bei auffälliger Eiweißelektrophorese mit erhöhtem oder ernied- Messung hat sich als guter Verlaufsparameter bei der Therapie von
rigtem Anteil der Gammaglobulin-Fraktion, bei erheblich von Plasmozytomen erwiesen. Es ist jedoch zu betonen, dass die quan-
Normwerten abweichenden Immunglobulinwerten oder klini- titative Leichtketten-Bestimmung nicht die Immunfixation er-
schem Verdacht auf ein Plasmozytom sollte eine Immunfixati- setzt, da der Nachweis der Monoklonalität nur durch Immunfixa-
onselektrophorese (kurz auch Immunfixation) durchgeführt tion erfolgen kann.
werden. Diese Technik beinhaltet zunächst die Durchführung
einer Serumelektrophorese auf einem Agarosegel, wobei jedes
Impfantikörper
Patientenserum auf mehreren Parallelspuren aufgetrennt wird.
Nach Abschluss der elektrophoretischen Trennung werden die- Zur Überprüfung der spezifischen Immunantwort ist die Bestim-
se Parallelspuren unterschiedlich weiter behandelt. Die erste mung von IgG-Antikörpern gegen übliche Impfstoffantigene ver-
Spur wird überschichtet mit einer sauren alkoholischen Lösung, breitet (› Kap. 3.1). Mit kommerziellen ELISA-Techniken lassen
die zur Präzipitation aller Proteine führt. Weitere Spuren wer- sich Antikörperspiegel gegen die T-Zell-abhängigen Proteinanti-
den mit spezifischen Antiseren gegen humane Immunglobuline gene Tetanus- und Diphtherie-Toxin analysieren. Auch die Be-
überschichtet, wodurch eine Immunpräzipitation des jeweiligen stimmung von anti-HBs-Titern nach Hepatitis-B-Impfung kann
Immunglobulins im Gel erreicht wird. Nach diesem Präzipitati- hilfreich sein. Grenzwerte für protektive Antikörpertiter sind nicht
onsschritt werden nicht präzipitierte Proteine in einem Koch- für alle Antigene etabliert. Auf der Seite der Polysaccharidantigene
salzbad aus dem Agarosegel ausgewaschen. Das Gel wird an- ist die Bestimmung von Pneumokokken-Antikörpern bewährt
schließend getrocknet und mit Proteinfarbstoff gefärbt (Bartl et (Paris und Sörensen 2007). Ein kommerzieller ELISA ist verfüg-
al. 1998). Das Ergebnis ist in › Abb. 2.4B zu sehen. Reguläre, bar, bei dem IgG-Antikörper gegen die 23 in Pneumovax® enthal-
polyklonale Immunglobuline stellen sich in der SPE-Spur sowie tenen Polysaccharid-Serotypen bestimmt werden. Die Analyse
in den Isotyp-spezifischen Spuren als homogene Verteilung mit von Antikörpern gegen einzelne Serotypen ist aufwändiger und
Schwerpunkt im γ-Bereich dar; der Präzipitationsschwerpunkt wird nur von wenigen spezialisierten Labors mittels eines WHO-
für IgA ist allerdings in Richtung β-Bereich verschoben empfohlenen ELISA-Protokolls durchgeführt. Protektive Antikör-
(› Abb. 2.4B links). Monoklonale Immunglobuline stellen sich perspiegel sind für Pneumokokken-Polysaccharid nicht gut etab-
in der Immunfixation als elektrophoretisch einheitlich laufende liert und in der Literatur umstritten (Paris und Sörensen 2007).
Banden dar, wobei zu einer monoklonalen Schwerkettenbande Um die spezifische Antikörperbildung zu testen, ist die Bestim-
jeweils auf gleicher Höhe eine korrespondierende Leichtketten- mung der Serumspiegel vor und 4 Wochen nach Impfung erfor-
bande zu finden ist. derlich. Das Fehlen spezifischer Impfantworten ist ein diagnosti-
Im gezeigten Beispiel (› Abb. 2.4B rechts) handelt es sich um sches Kriterium bei primären Immundefekten mit Antikörper-
ein Plasmozytom vom Typ IgGλ. Bei vielen Plasmozytomen wird mangel (Goldacker et al. 2007; › Tab. 2.3).
ein Überschuss an Leichtketten produziert. Im gezeigten Beispiel
2.2  Diagnostische Verfahren zur Abklärung der primären und sekundären Immundefizienz 87

Tab. 2.3  Bestimmung von Impfantikörpern.


Antikörper Normbereich Normalbefund CVID
Gesamt-IgG (g/l) 7,0–16,0 10,5 0,9
Gesamt-IgA (g/l) 0,7–4,0 1,0 < 0,06
Gesamt-IgM (g/l) 0,4–2,3 1,8 < 0,17
Diphtherie-Toxin (IgG, IU/ml) > 0,1 0,55 < 0,05
Tetanus-Toxoid (IgG, IU/ml) > 0,1 2,79 < 0,05
Pneumokokken-Polysaccharide
(IgG, μg/ml) vor/nach Impfung 2
Serotyp 4 0,1/0,9 < 0,05/< 0,05
Serotyp 5 0,3/3,8 < 0,05/< 0,05
Serotyp 6B 0,4/9,6 < 0,05/< 0,05
Serotyp 7F 3,1/16,0 < 0,05/< 0,05
Serotyp 9V 0,2/8,7 < 0,05/< 0,05
Serotyp 14 0,4/25,4 < 0,05/< 0,05
Serotyp 18C 0,3/21,7 < 0,05/< 0,05
Serotyp 19F 0,5/6,9 < 0,05/< 0,05
Serotyp 23F 0,4/7,0 < 0,05/< 0,05

Zelluläre Immunantwort In einer zweiten Diagnostikstufe kann der Differenzierungszu-


stand der T-Zellen Aufschluss geben über chronische Aktivie-
Phänotypische Analysen rungszustände des Immunsystems oder aberrante Subpopulatio-
nen. Bei CD4+-T-Zellen können die Anteile von naiven Zellen und
Der erste Schritt bei der Abklärung von Immundefizienz ist die von Gedächtniszellen mittels Spleißvarianten des Oberflächenmo-
Analyse des Differenzialblutbildes, bei der insbesondere auf eine leküls CD45 (CD45RA und CD45RO) unterschieden werden. Auch
Lymphopenie geachtet werden muss. Die Erniedrigung einzelner CD8+-T-Zellen zeigen eine differenzielle Expression von Oberflä-
Subpopulationen kann jedoch durch die Expansion anderer Popu- chenmolekülen im naiven oder Effektor-Zustand. So zeigen naive
lationen verdeckt sein, weswegen bei der Abklärung von Immun- CD8+-T-Zellen die Doppelexpression von CD27 und CD28, wäh-
defekten des spezifischen Immunsystems die quantitative Unter- rend enddifferenzierten zytotoxischen Effektorzellen beide Ober-
suchung der einzelnen Hauptlymphozytenpopulationen entschei- flächenmoleküle fehlen. Im aktivierten Zustand exprimieren T-
dend ist. Abhängig von Klinik und Befunden können in weiteren Zellen vermehrt MHC-Klasse-II-Moleküle (HLA-DR) auf der Zell­
Schritten der Differenzierungs- und Aktivierungszustand sowie oberfläche. Für einige T-Zell-Subpopulationen sind altersabhängi-
Funktionen der T- und B-Zellen untersucht werden. ge Referenzwerte publiziert (Shearer et al. 2003, van Gent et al.
Für die phänotypische Differenzierung der Lymphozytensubpo- 2009). Üblicherweise exprimieren über 90% der CD3+-T-Zellen
pulationen ist die Durchflusszytometrie Standard. Mit Hilfe mo- den alpha-/beta-T-Zellrezeptor und weisen eine polyklonale Be-
noklonaler Antikörper gegen Oberflächenmoleküle von T-Zellen nutzung verschiedenster variabler Elemente in α- und β-Kette auf.
(CD3, CD4, CD8), B-Zellen (CD19) und NK-Zellen (CD16, CD56) Eine Analyse des T-Zell-Repertoires mit Hilfe der Durchflusszyto-
werden zunächst die jeweiligen prozentualen Anteile innerhalb der metrie oder molekularbiologischer Techniken kann klonale T-
Lymphozytenpopulation bestimmt und dann unter Verwendung Zell-Expansionen aufdecken.
der Lymphozytenzahl die absoluten T-, B- und NK-Zellzahlen er- Hinweise auf einen zellulären Immundefekt sind eine relative
rechnet. Altersabhängige Referenzwerte sind publiziert und müs- Expansion der CD45RO-positiven CD4-Gedächtniszellen, eine Ex-
sen zur Beurteilung der Ergebnisse herangezogen werden (Comans- pansion der γδ-T-Zellen und die Oligoklonalität der CD4-T-Zellen.
Bitter et al. 1997, van Gent et al. 2009). Die Verteilung der verschie- Bei V.a. auf spezifische Immundefekte sind weitere Untersuchun-
denen Populationen erlaubt die Differenzierung des schweren kom- gen indiziert. Innerhalb der αβ-T-Zellrezeptor-exprimierenden T-
binierten Immundefekts (SCID) des Neugeborenen. Bei V.a. SCID Zellpopulation findet sich normalerweise nur ein sehr kleiner An-
muss die Übertragung maternaler T-Zellen als mögliche Ursache teil von unter 1% von Zellen, die weder CD4 noch CD8 exprimie-
einer falsch normalen Analyse beachtet werden. Bei V.a. zellulären ren. Eine Vermehrung dieser doppelt-negativen T-Zellen ist asso-
Immundefekt ist insbesondere die Bestimmung der absoluten CD4- ziiert mit Lymphoproliferation und insbesondere mit dem
T-Zellzahl fester Bestandteil der Immundefektdiagnostik. In Analo- autoimmunlymphoproliferativen Syndrom (ALPS; Su und Lenar-
gie zur klinischen Beobachtung bei HIV-Infektion ist bei einer CD4- do 2008; › Kap. 4.4.1). In den letzten Jahren haben regulatori-
Zellzahl unter 200/μl von einer schweren Immundefizienz auszuge- sche T-Zellen an Bedeutung gewonnen, die durch Expression der
hen. Die Bestimmung der B-Zellzahl ist v.a. für die Diagnostik der IL-2-Rezeptor-alpha-Kette (CD25) und des Transkriptionsfaktors
Agammaglobulinämie relevant, hält aber zunehmend Einzug in die FOXP3 sowie Fehlen der IL-7R-alpha-Kette (CD127) charakteri-
Verlaufskontrolle nach B-Zell-depletierender Therapie. siert sind. Ein angeborener Defekt in FOXP3 und das Fehlen regu-
88 2  Diagnostische Verfahren

latorischer T-Zellen führt zu schwerer Immundysregulation und rie analysieren. Die schrittweise Umlagerung der Immunglobulin-
Autoimmunität im Rahmen des IPEX-Syndroms (Bennett und gene in den CD10+ pro- und prä-B-Zellen spiegelt sich wider in
Ochs 2001; › Kap. 4.4.5). zunächst fehlender μ-Schwerkettenexpression (pro-B), dann
Die Untersuchung von B-Zellsubpopulationen hat bisher durch die nur intrazellulär nachweisbare μ-Kette und eine Ersatz-
nicht denselben Stellenwert in der Diagnostik wie bei T-Zellstö- Leichtkette (prä-B), dann der Oberflächen-Expression von IgM
rungen, weshalb diese Untersuchungen auch meist Speziallaboren (unreife B-Zellen) und schließlich durch die zusätzliche Expressi-
vorbehalten sind. Alle peripheren B-Zellen exprimieren CD19, das on von IgD (transitionelle B-Zellen). Die Phänotypisierung der B-
als Linien-Marker für die Phänotypisierung am besten geeignet ist. Zellvorstufen im Knochenmark ist relevant für die Diagnostik von
2 Bis auf eine – normalerweise kleine – Subpopulation, die Plasmab- angeborenen B-Zelldefizienzen, wie z.B. dem Morbus Bruton, oder
lasten, koexprimieren die B-Zellen den Marker CD20, Zielstruktur kombinierten Immundefekten, die sich mit einem frühen Diffe-
von Rituximab. Mit Hilfe der Oberflächenexpression von Ig-Isoty- renzierungsblock manifestieren (Noordzij et al. 2002 a, b).
pen (IgD, IgM, IgG, IgA) sowie CD27 lassen sich IgM+IgD+CD27neg-
naive B-Zellen von IgM+IgD+CD27+-Marginalzonen B-Zellen,
Funktionelle Analysen
IgMnegIgDnegIgA oder IgG+ CD27+-klassengewechselten Gedächt-
nis-B-Zellen und IgnegCD27++-Plasmablasten abtrennen (› Tab. Bei einigen Defekten reichen phänotypische Analysen nicht aus
2.4 für Normwerte bei Erwachsenen). Durch zusätzliche Markie- und müssen ergänzt werden durch die Analyse spezifischer Effek-
rung von CD21- und CD38-Expression können in der naiven torfunktionen. Für T-Zellantworten ist der Proliferationstest oder
IgM+IgD+CD27neg B-Zellfraktion IgM++IgD+CD21intCD38++-tran- Lymphozytentransformationstest nach Stimulation mit PHA,
sitionelle B-Zellen identifiziert werden, die als Vorläuferzellen den anti-CD3 oder anti-CD3/CD28 ein wichtiges Instrument (Bonilla
Nachschub für die reifen B-Zellen bilden und aus dem Knochen- 2008). Standard war bisher der 3H-Thymidin-Einbau in stimulier-
mark in die Milz einwandern. Neben diesen B-Zellpopulationen,
die je nach Alter in unterschiedlicher Zusammensetzung auch bei Kontrolle Patient
Gesunden vorkommen, findet man bei einer Untergruppe der 60.59 16.09 92.07 6.24

CVID-Patienten vermehrt auch CD19+IgM+CD27–CD21loCD38–-


5 5
10 10

aktivierte B-Zellen. Die Prozentsätze an klassengewechselten Ge- 10


4
10
4

dächtniszellen, Marginalzonen-B-Zellen und CD21loB-Zellen bil- IgD 10


3
10
3

den die Grundlage für ein Klassifizierungssystem für CVID-Patien-


ten, das gut mit klinischen Parametern übereinstimmt (Warnatz et 0 0

al. 2002; Piqueras et al. 2003; Wehr et al. 2008; ›  Abb. 2.5;
›  Kap. 4.1.2). Die deutliche Reduktion klassengewechselter B- a 1.44 21.88 1.50 0.20

0 3 4 5 0 3 4 5
10 10 10 10 10 10
Zellen ist zwar bei ca. 90% der Patienten mit CVID zu finden, aber CD27
weder spezifisch noch ausreichend sensitiv für diese Diagnose. 5
15.20 0.06
5
0.37 0.04

Für Kinder sind teilweise Referenzbereiche publiziert (van Gent 10 10

et al. 2009). 10
4
10
4

Die sich im Knochenmark entwickelnden B-Zellvorläufer lassen IgA 10


3
10
3

sich ebenfalls über differenzierungsabhängige Oberflächenmarker


und intrazellulär exprimierte Proteine mittels Durchflusszytomet- 0 0

Tab. 2.4  B-Zell-Subsets: Normalwerte im peripheren Blut von Er- b 75.27 9.47 98.16 1.43
0 3 4 5 0 3 4 5
wachsenen. IgG
10 10 10 10 10 10

B-Zellsubpopulation Laborinterner Refe- 5 5


renzbereich 1 10 10

(5.–95. Perzentile) 10
4
10
4

+ +
IgM IgD 67,3–91,8 % CD21 10
3
10
3

IgM–IgD– (klassengewechselte B-Zellen) 7,7–32,0 %


IgA+ 2,7–14,8 % 0 0

+
IgG 3,8–13,6 % c
IgM+IgD+CD27– (naive B-Zellen) 43,2–82,4 % 0
10
3
10
4
10
5 0
10
3
10
4
10
5

CD38
IgM+IgD+CD27+ (Marginalzonen-B-Zellen) 7,2–30,8 %
IgM–IgD–CD27+ (klassengewechselte Ge- 6,5–29,2 % Abb. 2.5  B-Zell-Phänotypisierung bei einer Normalperson (links) und einem
dächtniszellen) Patienten mit CVID (rechts). Die Darstellung a zeigt nicht-klassengewechselte
IgM+CD27–CD21loCD38– 0,8–7,7 % Marginalzonen-B-Zellen (IgD+CD27+) und klassengewechselte (IgD–CD27+) Ge-
dächtniszellen. Die Färbung b separiert die klassengewechselten Zellen in IgG+
IgM++IgD++CD21intCD38++CD24++ (transitio- 0,6–3,5 % und IgA+-B-Zellen. In Färbung c sind die differenzierungsabhängigen Oberflä-
nelle B-Zellen) chenmoleküle CD21 und CD38 dargestellt. Beim CVID Patienten sind CD27+-
Plasmablasten (CD20–CD38++CD27++) 0,4–3,6 % Gedächtniszellen defizient, entsprechend fehlen IgA+ und IgG+-B-Zellen (Krei-
1  n = 55, Altersbereich 20–51 Jahre, 5.–95. Perzentile se). Dagegen sind transitionale B-Zellen (CD21-intermediär CD38-hoch) und
eine atypische B-Zellpopulation (CD21-niedrig CD38-negativ) angereichert.
2.2  Diagnostische Verfahren zur Abklärung der primären und sekundären Immundefizienz 89

te Zellen und die quantitative Bestimmung der DNA-Synthese ohne Radioaktivität auskommen und auf Einzelzellniveau Prolife-
nach 3 Tagen mit einem β-Counter. Aufgrund der Nachteile des ration untersuchen können. Diese Tests erreichen aber für schwa-
Arbeitens mit radioaktiven Substanzen und der fehlenden Zuord- che Antworten, z.B. auf Antigene, keine ausreichende Sensitivität.
nung zu Zellpopulationen wurden Alternativtests entwickelt, die So wird beispielsweise das Nukleotid-Analogon Bromuridin an-
stelle von 3H-Thymidin der Zellkultur zugesetzt und mit fluores-
zenzmarkierten Bromuridin-Antikörpern detektiert. Alternativ
4000 wird ein Fluoreszenzfarbstoff (Carboxyfluorescein-Diacetat-Succi-
nimidylester, CFSE) in das Zytoplasma der zu analysierenden Zel-
3000
len eingeführt, der sich mit jeder Zellteilung gleichmäßig auf die 2
2000 Tochterzellen verteilt (Lyons 2000). Mittels Durchflusszytometrie
können dann die verschiedenen Zellgenerationen anhand ihrer
1000 Fluoreszenzstärke unterschieden werden. Die gleichzeitige Bela-
0
dung der Zellen mit spezifischen monoklonalen Antikörpern er-
100 101 102 103 laubt die gezielte Charakterisierung der proliferierenden Subpo-
Medium CFSE pulationen (› Abb. 2.6). Viele kombinierte Immundefekte füh-
ren zu einer Störung der T-Zell-Proliferation. Die Referenzwerter-
stellung muss in jedem Labor etabliert werden und stellt sicherlich
weiterhin eine Schwäche bei der Interpretation grenzwertiger Be-
1200
funde dar.
900 Die Aktivierung von Zellen lässt sich auch durch die Neu- oder
Mehrexpression von spezifischen Zelloberflächenmolekülen
600 untersuchen. Nach Stimulation mit Phytohemagglutinin (PHA)
300 oder anti-CD3 über Nacht lassen sich die aktivierungsabhängigen
Oberflächenmoleküle IL-2R (CD25), CD40L, ICOS und Fas (CD95)
0 mittels Durchflusszytometrie nachweisen. Relevant ist diese Diag-
100 101 102 103 nostik für die Aufdeckung eines X-chromosomal vererbten De-
PHA CFSE
fekts des CD40-Liganden (› Abb. 2.7), eines CD25- oder ICOS-
Defekts. Allerdings muss einschränkend betont werden, dass bei
Abb. 2.6  Durchflusszytometrischer T-Zell-Proliferationstest. Mit dem Farbstoff einer normalen Expression generell Punktmutationen in den be-
CFSE beladenene mononukleäre Zellen wurden für 5 Tage in Medium (oberes
troffenen Genen nicht sicher ausgeschlossen werden können. Zu-
Histogramm) oder in Gegenwart des starken T-Zellstimulus PHA (unteres Histo-
gramm) inkubiert. Nach Ernten der Zellen und Färben mit T-Zell-spezifischen nehmend steht auch die Untersuchung von phosphorylierten Sig-
Antiköpern erfolgte ein Analysefenster auf CD4+T-Zellen und die proliferations- nalmolekülen nach Aktivierung zur Verfügung (Beispiel: phos-
abhängige Ausverdünnung des Farbstoffs CFSE wurde gemessen. In der stimu- phoStat5 nach IL-2-Stimulation).
lierten Zellprobe sind die verschiedenen Zellgenerationen gut zu erkennen. (Die In der Zellkultur lässt sich mit geeigneten Stimuli die Produkti-
Abbildung wurde freundlicherweise von Ilka Bondzio, Centre of Chronic Immu-
on von Zytokinen auslösen, die dann mittels Enzymimmuntest
nodeficiency, Freiburg, zur Verfügung gestellt.)

Kontrolle Mutter Patient


100 100 100

80 80 80

60 60 60

40 40 40

20 20 20

0 0 0
100 101 102 103 100 101 102 103 100 101 102 103
CD25

100 100 100

80 80 80
Abb. 2.7  Analyse der Expression von CD40-Ligand auf
60 60 60
aktivierten T-Lymphozyten bei einer Normalperson (links),
einer Konduktorin (Mitte) und einem männlichen Patien- 40 40 40
ten mit x-chromosomal vererbtem CD40L-Defekt (rechts).
Die oberen gefüllten Histogramme zeigen die Expression 20 20 20
des aktivierungsabhängigen Oberflächenmoleküls CD25,
0 0 0
die unteren gefüllten Histogramme die Expression von 100 101 102 103 100 101 102 103 100 101 102 103
CD40L (die ungefüllten Histogramme repräsentieren Zel- CD40-Ligand
len ohne den jeweiligen Antikörper).
90 2  Diagnostische Verfahren

oder auch mit Fluoroszenz-basierter Technik quantifiziert werden Medium K562


kann. Wichtig sind diese Methoden in der Diagnostik von Defek- 103 103
ten von Zytokinen wie IL-2, Interferon-γ, IL-12 und IL-17. Alter-

Normalspender
nativ zum Nachweis im Zellkulturüberstand können die Zytokine 102 102

auch intrazellulär mit fluoreszenzmarkierten Antikörpern gefärbt 101 101


und im Durchflusszytometer detektiert werden.
Bei der Diagnostik von familiären Hämophagozytose-Syn- 100 100
dromen (› Kap. 4.4.2) ist die Untersuchung der zytotoxischen
2 Funktion von T-Zellen und NK-Zellen entscheidend (zur Stadt et 100 101 102 103 100 101 102 103
al. 2009). Diese Funktion setzt zunächst die Erkennung der Ziel-
zelle anhand der Oberflächenrezeptoren voraus. Im Falle der
CD8+-zytotoxischen T-Zellen werden Fremdpeptide im Kontext 103 103
von MHC Klasse I durch den T-Zellrezeptor erkannt; NK-Zellen
102 102
erkennen mit mehreren aktivierenden und inhibitorischen Re-

Patient
zeptoren Zielstrukturen unabhängig von MHC. Die erfolgreiche 101 101
Aktivierung einer zytotoxischen Zelle führt zur Ausbildung einer
immunologischen Synapse zwischen Effektor- und Zielzelle und 100 100
zur gerichteten Ausschüttung lytischer Moleküle (z.B. Perforin)
aus der intrazellulären Granula in die Kontaktzone. Dieser Pro- 100 101 102 103 100 101 102 103
zess der aktivierungsabhängigen Degranulation lässt sich durch-
a Degranulation (CD107a)
flusszytometrisch messen. Dazu werden zytotoxische Effektor-
zellen zusammen mit geeigneten Zielzellen inkubiert. Die erfolg-
te Aktivierung und Degranulation wird durch das Erscheinen Killing (%)
eines normalerweise intrazellulären Granula-spezifischen Glyko- 100
proteins (LAMP-1 oder LAMP-2, CD107a oder b) auf der Zell­ Kontrolle
oberfläche der Effektorzelle nachgewiesen. Innerhalb der intra- 80 Patient
zytoplasmatischen Granula kann ebenfalls mittels Durchfluss­ 60
zytometrie das reguläre Vorhandensein des Effektormoleküls
40
Perforin detektiert werden. Die entscheidende zytotoxische Ef-
fektorfunktion, die Lyse der Zielzelle, lässt sich mit Hilfe eines 20
radioaktiven Tests nachweisen, bei dem die Zielzellen mit 51CrO4
0
beladen werden. Als Zielzelle zur Messung von NK-Zytotoxizität 10 1 0,1 0,01
wird üblicherweise die erythroleukämische K562-Zelllinie ver- b NK : T-Ratio
wendet (›  Abb. 2.8). Die Maus-Zelllinie L1210 besitzt Fc-Re-
zeptoren, über die sie mit Antikörpern beladen werden kann. Abb. 2.8  Defekte NK-Zell-Degranulation und NK-Zytotoxizität bei einem Pati-
Durch die Wahl der Antikörperspezifität kann sie durch T- oder enten mit Munc13-4 Mutation. a: Beim Kontakt mit der Zielzelle K562 zeigen
NK-Zellen erkannt werden. Nach Ko-Inkubation von Effektor- NK-Zellen eines Normalspenders (oben) eine gerichtete Ausschleusung lytischer
Granula (Nachweis über das Erscheinen von CD107a auf der Zelloberfläche).
und Zielzellen ist die Menge des im zellfreien Überstand messba-
Dagegen können NK-Zellen eines Patienten mit Hämophagozytose-Syndrom
ren radioaktiven 51Cr ein Maß für die Lyse der Zielzellen. Alter- (FHL3) in Gegenwart von K562 nicht degranulieren (unten). b: Aufgrund des
nativen zum radioaktiven Zytotoxizitätstest in Form von durch- Degranulationsdefekts sind NK-Zellen des Patienten unfähig, die Zielzelle K562
flusszytometrischen Messungen der Zelltod-abhängigen Steige- zu lysieren (51CrO4-Methode), während NK-Zellen einer Tageskontrolle in Ab-
rung der Membranpermeabilität für den DNA-bindenden hängigkeit vom verwendeten Verhältnis von Effektor- zu Zielzelle eine Zytotoxi-
zität im grau schattierten Referenzbereich erreichen (Abbildung: Ilka Bondzio,
Farbstoff Propidiumiodid sind aktuell noch nicht ausreichend
Centre of Chronic Immunodeficiency, Freiburg).
validiert.
Die gezielt ausgelöste Apoptose ist für die Homeostase des Im-
munsystems und für die Vermeidung von Autoreaktivität von tifiziert. Eine defiziente Apoptose gilt als ein entscheidendes Dia-
großer Bedeutung. Durch verschiedene genetische Defekte kann gnosekriterium für ALPS (›  Kap. 4.4.1). Bei ALPS-Patienten
die Apoptoseauslösung in Immunzellen defekt sein. Diese Defek- mit somatischen Mutationen im CD95-Gen lässt sich der Apo­
te führen zum Krankheitsbild des ALPS (Su und Lenardo 2008). ptosedefekt nur in CD4-/CD8-doppelt-negativen T-Zellen nach-
Zum Testen des über Fas (CD95) vermittelten Apoptosewegs weisen.
werden T-Zellen aktiviert und über eine Woche kultiviert. Diese Zur Messung der B-Zell-Effektorfunktion bei Patienten mit
T-Zell-Blasten exprimieren u.a. hohe Mengen an CD95 und kön- Antikörpermangel können in Speziallaboren aufgereinigte B-Zel-
nen durch Behandlung mit Antikörpern gegen CD95 oder mit len nach In-vitro-Stimulation mit CD40L und IL-21 über 6–9 Tage
CD95-Ligand in die Apoptose geführt werden. Apoptotische Zel- zu Plasmablasten differenziert werden. Die Differenzierung zu
len werden mittels Durchflusszytometrie durch die selektive Bin- Plasmablasten lässt sich anhand von Oberflächenmarkern (CD27,
dung von Annexin V an apoptotische Zellen sowie deren Perme- CD38, CD138) und durch die Sekretion von Antikörpern bestim-
abilität für den DNA-bindenden Farbstoff Propidiumiodid quan- men (› Abb. 2.9).
2.3  Diagnostische Abklärung von systemischen Autoimmunkrankheiten 91

Plasmazellausreifung in vitro Plasmazellen im Lymphknoten

IgM CD38
105 105

104 104
Normal-
spender
103 103
2
102 102
0 0

0 102 103 104 105 0 102 103 104 105


CD27 CD27

IgM CD38
105 105

104 104

103 103
CVID
102 102
0 0

0 102 103 104 105 0 102 103 104 105


CD27 CD27

Abb. 2.9  Defiziente Plasmazellausreifung bei einem CVID-Patienten. Die obere Reihe zeigt bei einem Normalspender die Ausreifung naiver B-Zellen zu Plasma­
blasten und Plasmazellen (eingerahmt) nach einer 7-tägigen Kultur in Gegenwart von CD40L und IL-21. Diese Zellen sind hoch positiv für CD27 und CD38 und
teilweise klassengewechselt (IgM-negativ). In der Immunhistologie eines Lymphknotens (rechts) zeigen sich beim Normalspender neben naiven IgD-positiven (blau)
B-Zellen auch Plasmazellen (CD138+, braun). Bei einem CVID-Patienten (untere Reihe) erfolgt dagegen keine Plasmazellausreifung in der Zellkultur; in der Lymph-
knotenhistologie finden sich ebenfalls keine Plasmazellen.

2.3  Diagnostische Abklärung von zentration), der Akute-Phase-Reaktion (IL-6-abhängige Synthese


systemischen Autoimmunkrankheiten von Plasmaproteinen in Hepatozyten), der Aktivierung des Komple-
Ekkehard Genth und Ulf Müller-Ladner mentsystems sowie der Aktivität fibrotischer und anderer Prozesse.
Schließlich spielen in der Diagnostik von Art, Schweregrad und
2.3.1  Einleitung Ausdehnung der Beteiligung verschiedener Organsysteme neben
den bildgebenden Verfahren (Röntgen, Computertomographie,
Die Diagnostik systemischer entzündlich-rheumatischer Erkran- Kernspintomographie, Szintigraphie, Ultraschall u.a.) insbesonde-
kungen muss einigen Besonderheiten dieser Krankheitsgruppe re labormedizinische Untersuchungen von Funktions- und Schä-
Rechnung tragen. Es handelt sich zum einen um seltene Krankhei- digungsmarkern eine wesentliche Rolle. Sie werden ergänzt durch
ten, zum anderen sind die einzelnen Krankheitsbilder durch eine bioptische bzw. histologische Untersuchungen, die v.a. bei den
außerordentliche klinische und immunologische Variabilität ge- Myositiden und Vaskulitiden zum Einsatz kommen.
kennzeichnet mit zahlreichen Untergruppen (subsets) und Überlap- Die zahlreichen zur Diagnostik eingesetzten Methoden zeigen
pungsformen (overlaps) in Verbindung mit verschiedenen Autoan- teilweise erhebliche Unterschiede hinsichtlich Nachweisempfind-
tikörpern und unterschiedlichen immungenetischen Assoziationen. lichkeit, Spezifität, Quantifizierbarkeit, Reproduzierbarkeit, Stan-
Unter den diagnostischen Parametern spielen, dem Charakter dardisierung und Praktikabilität. Insbesondere für die Autoanti-
dieser Erkrankungsgruppe entsprechend, Methoden zum Nachweis körperdiagnostik gilt eine starke Abhängigkeit der Ergebnisse von
von Autoimmunreaktionen, im Wesentlichen von Autoantikörpern, der eingesetzten Methodik, die in unterschiedlichem Ausmaß ver-
eine vorrangige Rolle. Der zweite Schwerpunkt der Diagnostik gilt schiedene Facetten der jeweiligen Autoimmunreaktion erfasst. Epi­
den am Krankheitsgeschehen beteiligten Prozessen und Reaktionen. top- und Antigenspezifität, Affinität, Immunglobulinklassen- und
Die Bestimmung der Konzentrationen von Komponenten oder Ak- -subklassenverteilung, Komplementbindungsverhalten und andere
tivierungs- bzw. Spaltprodukten verschiedener Mediatorsysteme im Variable beeinflussen das Resultat. Deshalb sind in vielen Fällen die
Serum oder in Exsudatflüssigkeiten erlaubt eine Beurteilung des Resultate verschiedener Methoden nicht direkt vergleichbar und
Grads der polyklonalen B-Zell-Aktivierung (Immunglobulinkon- ggf. auch von unterschiedlicher diagnostischer Bedeutung.
92 2  Diagnostische Verfahren

Die Diagnostik orientiert sich an Sensitivität, Spezifität und parat, verschiedenen inneren Organen und Nervensystem
Vorhersagewert (predictive value) des positiven und negativen Er- (› Kap. 7.1).
gebnisses, wobei in vielen Fällen gilt, dass die diagnostische Spezifi- Der SLE ist der Prototyp einer nicht organspezifischen Autoimmu-
tät mit der Höhe der Antikörperkonzentration zunimmt. Trotz nerkrankung, bei der zahlreiche verschiedene Autoantikörper gegen
manchmal geringer Sensitivität – bezogen auf nosologische Kate- Antigene des Zellkerns, des Zytoplasmas, der Zelloberfläche und von
gorien –, weisen einzelne Autoantikörper eine hohe Spezifität für Zellprodukten beschrieben wurden (›  Tab.  2.5). Hinzu kommen
charakteristische Syndrome auf. Diese Zusammenhänge sind teil- auffällige Veränderungen des Komplementsystems (verminderte hä-
weise so eng, dass auf der Grundlage definierter Autoantikörperbe- molytische Aktivität, Verminderung verschiedener Komplement-
2 funde Syndrome konzipiert wurden (z. B. Mixed connective tissue komponenten, Vermehrung von Aktivierungsprodukten), Erhöhung
disease). Der diagnostische Prozess, ausgehend von den A-priori- zirkulierender Immunkomplexe und eine Veränderung von Zahl und
Wahrscheinlichkeiten, versucht vor allen Dingen, mit sensitiven Funktion zirkulierender T-, B- und NK-Lymphozyten.
Screeningmethoden im Zuge einer Stufendiagnostik das diagnosti-
sche Ziel einzugrenzen und anhand spezifischer Parameter die Dia-
gnose zu stellen. In Unkenntnis der Ätiologie der systemischen Untersuchung auf antinukleäre Antikörper
entzündlich-rheumatischen Erkrankungen kann die Diagnose nur
in der Zusammenschau aller relevanten Untersuchungsergebnisse Bei Verdacht auf SLE ist zuerst eine Untersuchung auf antinukleä-
und unter Einschluss immunologischer Parameter erfolgen. re Antikörper (ANA) im Serum mit dem indirekten Immunfluo-
reszenztest durchzuführen. Der indirekte Immunfluoreszenztest,
am besten unter Verwendung von kultivierten Zellen (z.B. HEp-2-
2.3.2  Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht Zellen), gilt als Methode der Wahl.
auf systemischen Lupus erythematodes Kultivierte Zellen, die auf Glas- oder Kunststoffoberflächen
wachsen, werden auf Objektträger aufgetragen und, nachdem sie
Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine entzündliche sich angeheftet haben, mit Alkohol fixiert. Auf verschiedenen Stel-
Multisystemerkrankung mit Beteiligung von Haut, Bewegungsap- len des Objektträgers werden verdünnte Patientenseren aufgetra-
gen. Nach einem Inkubationsvorgang und anschließenden Wasch-
Tab. 2.5  Autoantikörper bei systemischem Lupus erythematodes schritten wird fluoreszenzfarbstoffmarkiertes Antihumanimmun-
(gesammelte Angaben aus der Literatur). globulinserum (besser gereinigtes IgG oder IgG-F(ab)'-Fragment)
Antikörper gegen Häufig- Molekulare Eigenschaften des vom Tier auf die Auftragstelle gegeben, wiederum inkubiert, ge-
keit (%) Antigens waschen und anschließend unter dem Auflichtfluoreszenzmikro­
Native DNA 30–90 doppelsträngige DNA skop ausgewertet (› Abb. 2.10). Der Nachweis von ANA ist eine
Denaturierte DNA 50–95 einzelsträngige DNA brillante Fluoreszenz über dem Zellkern.
Histone 50–95 H1, H2a, H2b, H3, H4 In jedem Fall sollte der ANA-Titer durch Austesten einer geo-
Sm 7–15 Proteine 28, 29, 16, 13 kD u.a., kom- metrischen Verdünnungsreihe bestimmt werden, mit Angabe des
plexiert mit U1- bis U6-RNS lmmunfluoreszenzmusters am Zellkern (s.u.). Im Allgemeinen
U1-nRNP 15–25 Proteine 70, 33, und 22 kD, komple- werden ANA-Titer über 1:80 als positiv bewertet. Mit den Refe-
xiert mit U1-RNS renzseren der WHO (z.B. Serum 66/233) steht heute eine brauch-
Ku 2–10 DNA-bindende Proteine 66 und 86 kD bare Standardisierung zur Verfügung (Feltkamp et al.1988).
SS-A (Ro) 25–57 Proteine 60 und 52 kD, komplexiert
Ein negativer ANA-Befund im Immunfluoreszenztest schließt ei-
mit Y1- bis Y5-RNS nen aktiven unbehandelten SLE mit hoher Wahrscheinlichkeit (95–
SS-B (La) 5–15 Ko-Faktor der RNS-Polymerase III,
Phosphoproteine 48 kD
Phospholipide 21–63 anionische Phospholipide (Komplex
mit β2-Glykoprotein I u.a.)
Ribosomale Proteine 4–12 Phosphoproteine 38, 16 und 15 kD,
29 kD (L7)
PCNA/Cyklin ca. 3 Protein 36 kD
SL(Ki) ca. 3 Protein 34 kD
Neurofilamente ca. 29 intermediäre Filamente?
Vimentin ca. 52 Typ-3 Intermediärfilament
Abb. 2.10  Typischer Befund
HSP90 ca. 50 Heat-shock-Protein 90 kD von antinukleären Antikörpern
Thrombozyten ca. 10 verschiedene Determinanten im indirekten Immunfluores-
zenztest an Testzellen (HEp-2).
Erythrozyten ca. 14
Die an Zellkerne gebundenen
Lymphozyten 35–80 Antikörper aus Patientenseren
Granulozyten werden mit fluoreszenzmar-
kierten Anti-Human-IgG-Anti-
C1q 60* C1q
körpern sichtbar gemacht.
* nur bei SLE-assoziierter Lupusnephritis, < 15% SLE ohne Lupusnephritis
2.3  Diagnostische Abklärung von systemischen Autoimmunkrankheiten 93

99%) aus (› Tab. 2.6). Bei Verdacht auf einen ANA-negativen SLE Glykoprotein-1, Lupusantikoagulans-Tests). Nach den Klassifikati-
kann die Untersuchung auf Antikörper gegen Ribosomen (PI, PII, onskriterien des American College of Rheumatology (ACR) für den
PIII) und/oder Cardiolipin bzw. β2-Glykoprotein-1-Antikörper wei- SLE gilt neben dem Nachweis von ANA das Vorliegen von Antikör-
tere Aufschlüsse geben (› Kap. 18.18). Die Bestimmung von Anti- pern gegen Doppelstrang-DNA, Sm-Antikörpern, LE-Zellen oder
körpern gegen ssDNA, die mit den üblichen indirekten Immunfluo- Antikardiolipin-Antikörpern (biologisch falsch-positive Syphilisre-
reszenztests nicht erfasst werden, weil ssDNA in Säugetierzellker- aktion) als weiteres serologisches Kriterium (Tan et al. 1982). Beim
nen durch Proteine maskiert ist, ist heute nicht mehr Bestandteil der sog. ANA-negativen SLE gelingt oft der Nachweis von Phospholi-
Routinediagnostik des SLE, insbesondere wegen unzureichender di- pidantikörpern oder Antikörpern gegen Ribosomen. In älteren Pub-
agnostischer Spezifität und Standardisierung der Methoden. likationen wurden bei ANA-negativem SLE v.a. SS-A-Antikörper 2
Da ANA auch bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen vor- beschrieben. SS-A-Antikörper werden mit den heutigen Immunfluo­
kommen, besteht der zweite Schritt in der Diagnostik des SLE, die reszenztests für ANA auf HEp-2-Zellen jedoch regelmäßig erfasst.
Spezifität der nachgewiesenen ANA zu identifizieren bzw. ver- Bei Patienten mit Lupusnephritis fand man bei 60% Antikörper ge-
schiedene lupustypische Autoantikörper nachzuweisen. Die wei- gen C1q, bei aktiver Nephritis in > 85% (Sinico et al. 2005).
tere Differenzierung der ANA ist im Allgemeinen nur dann erfolg-
versprechend, wenn es sich um hohe ANA-Titer (> 1:160) handelt.
Antikörper gegen Antigene des Nukleosoms
Das Immunfluoreszenzmuster der ANA, bedingt durch eine un-
terschiedliche Lokalisation der nukleären Antigene im Zellkern, Antikörper gegen doppelsträngige (native) DNA (dsDNA-Anti-
kann wichtige Hinweise auf die Spezifität der nachgewiesenen An- körper) sind, insbesondere wenn es sich um hohe Bindungsaktivi-
tikörper geben (›  Tab. 2.7; ›  Abb. 2.11). Die Immunfluores- täten bzw. Titer handelt, sehr spezifisch für den SLE; hohe Werte
zenzmuster werden in den letzten positiven Verdünnungen des
Serums beurteilt und lassen sich besonders gut an Monolayerzel- Tab. 2.7  Fluoreszenzserologisch nachweisbare Muster antinukleärer
len anhand der charakteristischen Antigenverteilungsmuster in Antikörper (Antigenlokalisation bzw. -verteilung in verschiedenen
Phasen des Zellzyklus).
ruhenden und sich teilenden Zellen erkennen.
Nukleus Chromo- Nukleo- Mögliche Spezifität
somen lus
Untersuchung auf krankheitsspezifische Homogen + – Nukleosom (dsDNA, Histone)
Autoantikörper Feingranulär – – SS-B, SL, Ku, Mi-2, andere
+ ringförmig DNA-Topoisomerase I
Im nächsten Schritt erfolgt die Untersuchung auf krankheitsspezifi- – homogen Pm-Scl, andere
sche Autoantikörper, sog. Markerantikörper. Hierzu zählen insbe- Grobgranulär – – U1-RNP, U2-RNP, Sm, andere
sondere Antikörper gegen Antigene des Nukleosoms (dsDNA, His- Zentromer + – CenP-A, CenP-B, CenP-C
tone) und gegen Phospholipidkomplexe (Kardiolipin; β2-
Dots – – SP100, Coilin u.a.
Nukleolär – homogen To-RNP, andere
Tab. 2.6  Vorkommen von ANA (gesammelte Angaben aus der Lite-
schollig Fibrillarin
ratur). Indirekter Immunfluoreszenztest an HEp-2-Zellen.
granulär NOR-90, RNA-Polymerase I u.a.
Krankheit Häufigkeit (%)
Membranös – – Lamin A, -B, -C, andere
Systemischer Lupus erythematodes (LE)
Matrix – –
• aktiv 90
Spindelapparat + –
• inaktiv 80–100
Arzneimittelinduzierter LE 95–100
Diskoider LE 10–50
MCTD (Sharp-Syndrom) 100
Systemische Sklerose 85–98
Poly-/Dermatomyositis 50–70
Sjögren-Syndrom 63–78
Polyarteriitis nodosa 18–25
Rheumatoide Arthritis 15–40
Felty-Syndrom 30–60
Juvenile chronische Arthritis 24–67
Arthritis psoriatica Ca. 15
Andere rheumatische Krankheiten < 5
Chronisch-aktive Hepatitis 25–33
Fibrosierende Alveolitis Ca. 33
Abb. 2.11  Antikörper gegen Zentromerproteine bei systemischer Sklerose zei-
Myastenia gravis 40–60 gen dieses unverwechselbare Muster.
94 2  Diagnostische Verfahren

sind prädiktiv (Genth et al. 1977, Swaak et al. 1986). Bei anderen nicht mehr gebräuchlich. Seine diagnostische Sensitivität (ca.
entzündlich-rheumatischen Erkrankungen werden dsDNA-Anti- 80%) und insbesondere die Spezifität (ca. 95%) liegen deutlich
körper nur sehr selten beobachtet, Ausnahmen sind das primäre niedriger als der des dsDNA-Antikörpernachweises.
Sjögren-Syndrom (pSS; bis 10%), die Myasthenia gravis (bis 22%) Neben dem Nachweis von Antikörpern gegen Nukleosomen,
und die rheumatoide Arthritis (RA; bis 1%); meist handelt es sich der vorwiegend mit ELlSA- und Blot-Methoden geführt wird, hat
hierbei um niedrige Titer bzw. Bindungsaktivitäten. die Bestimmung von Antikörpern gegen isolierte Histone (H1,
Von großer Bedeutung für die diagnostische Spezifität des H2a/H2b, H3, H4) in der Diagnostik einzelner medikamentenin-
dsDNA-Antikörper-Nachweises ist die Reinheit der im Test ver- duzierter Lupussyndrome eine gewisse Bedeutung erlangt. Wäh-
2 wendeten DNA-Präparation. Falsch-positive Testergebnisse kön- rend beim SLE vorwiegend Antikörper gegen H1 und H2b gefun-
nen durch Verunreinigungen mit Einzelstrang-DNA, die durch den werden, sind bei fast allen Patienten mit procainamidindu-
Denaturierung aus linearer DNA entsteht, hervorgerufen werden, ziertem Lupussyndrom sowie häufig bei LE nach Hydralazin,
da Einzelstrang-DNA-Antikörper nicht lupusspezifisch sind. Isoniazid, Carbamazepin, Salazopyrin u.a., aber auch bei asymp-
Am häufigsten werden zum Nachweis von dsDNA-Antikörpern tomatischen ANA-positiven Patienten Antikörper gegen H2a/
die Crithidia-luciliae-Immunfluoreszenztechnik (positive Kineto- H2b-Komplexe nachweisbar. Andere medikamenteninduzierte
plastenfluoreszenz: ›  Abb. 2.12) und Bindungstests, meist als Lupussyndrome haben keine so ausgeprägte Histonspezifität.
immunoenzymatische (ELlSA) Festphasentests mit oberflächen- Histonantikörper werden entweder qualitativ mit Hilfe von Im-
gebundener DNA, verwendet. Vielen der auf dem Markt befindli- munoblot- oder Immunodot-Bindungungassays unter Verwen-
chen ELISA wird, vor allem gegenüber dem Crithidia-Test, eine dung von gereinigten Antigenen nachgewiesen oder quantitativ
höhere Sensitivität, aber oft schlechte Spezifität zugesprochen. mit Hilfe von ELISA-Methoden. Internationale Standards existie-
Wichtig ist, dass im Test reine doppelsträngige (native) DNA ver- ren bisher nicht.
wendet wird, da sonst ein falsch-positiver Testausfall bei Anwe-
senheit von einzelstrangspezifischen DNA-Antikörpern erzielt
Antikörper gegen nukleäre Ribonukleoproteinpartikel
wird.
Die Bindungsaktivitäten (Avidität, Titer) von dsDNA-Antikör- Unter den Antikörpern gegen nukleäre Ribonukleoproteinpartikel
pern stehen beim SLE in Beziehung zu einer (meist diffus prolife- sind Antikörper vom Smith-Typ (Sm-Typ) für die SLE-Diagnos-
rierenden) Glomerulonephritis und zeigen lockere Zusammen- tik aufgrund ihrer hohen Spezifität von besonderer Bedeutung und
hänge mit der Krankheitsaktivität. Bei Patienten mit aktivem, un- gelten als weiteres diagnostisches Kriterium des SLE (Tan et al.
behandeltem SLE mit Nierenbeteiligung finden sich meist sehr 1982). Sm-Antikörper werden mittels Immunoblot, Dot-binding
hohe dsDNA-Antikörpertiter vom IgG-Typ. Im inaktiven Stadium Assays, ELISA mit gereinigten oder rekombinanten Antigenen
der Erkrankung, bei immunsuppressiv behandelten Patienten oder Agarpräzipitationstests (Immundiffusion, Gegenstromelek­
oder bei Kranken ohne Nierenbeteiligung können dsDNA-Anti- trophorese) nachgewiesen.
körper fehlen. Für die Verlaufsbeurteilung ist wesentlich, dass ein Der prädiktive Wert des Nachweises von Sm-Antikörpern für
deutlicher Titeranstieg in Verbindung mit einem Abfall der ge- den SLE liegt bei über 83%, wenngleich die Sensitivität des Sm-
samthämolytischen Komplementaktivität (CH50) und der Serum- Antikörper-Nachweises beim SLE mit ca. 10(–15)%, vergleichs-
konzentrationen von C3, C4 und C1q den Schub einer SLE-Neph- weise gering ist. Sm-Antikörper, die im lmmunoblot mit den Pro-
ritis anzeigt, allerdings nicht immer (Swaak et al. 1986). teinen B, B', D und E von kleinen nukleären Ribonukleoprotein-
Andere Antikörper gegen Antigene des Nukleosoms haben in partikeln reagieren, sind häufig mit Antikörpern assoziiert, die
der SLE-Diagnostik eine geringere Bedeutung, sind jedoch als er- spezifisch für Antigene (70-kD-Protein, A und C) von U1-Ribonu-
gänzende Parameter in Einzelfällen sinnvoll. Der Nachweis von kleoproteinpartikeln sind. Während die Angaben über die klini-
LE-Zellen, der vorwiegend bei Fehlen von Antikörpern gegen Des- schen Assoziationen von Sm-Antikörpern beim SLE uneinheitlich
oxyribonukleoprotein bzw. Nukleosomen positiv ausfällt, ist heute sind (lockere Assoziation mit Serositis, Lungenfibrose u.a.), sind
U1-nRNP-Antikörper in Abhängigkeit von der Titerhöhe mit cha-
rakteristischen klinischen Symptomen vergesellschaftet.
U1-nRNP-Antikörper finden sich bei 15–25% SLE-Patienten,
meist in niedrigen Titern. Sind sie in hohen Titern nachweisbar,
handelt es sich häufig um ein Overlap-Syndrom vom Typ der
Mischkollagenose (MCTD, Sharp-Syndrom). Es finden sich Symp-
tome der Sklerodermie (Raynaud-Phänomen, geschwollene Fin-
ger und Hände, akrale Sklerodermie. Ösophagusmotilitätsstörung,
fibrosierende Alveolitis u.a.), der Polymyositis (proximale Mus-
kelschwäche, Erhöhung der Kreatinkinase im Serum u.a.), des SLE
und der RA (Sharp et al. 1976). Für den Nachweis von U1-nRNP-
Abb. 2.12  Positiver dsDNA- spezifischen Antikörpern stehen Immunoblot, Dot-binding As-
Antikörpernachweis mit Crithi-
dia luciliae. Beweisend ist die
says, ELISA mit gereinigten oder rekombinanten Antigenen und
Fluoreszenz des Kinetoplasten, Agarpräzipitationstests (Immundiffusion, Gegenstromelektro-
der zu 99% dsDNA enthält. phorese) zur Verfügung.
2.3  Diagnostische Abklärung von systemischen Autoimmunkrankheiten 95

Antikörper gegen SS-A (Ro) und SS-B (La) nifestationen des neonatalen Lupussyndroms zur Welt zu bringen,
beträgt ca. 10%, mit Herzblock ca. 2%.
Antikörper gegen SS-A sind im engeren Sinn kein diagnostischer Ro-Antikörper, die mittels Enzymimmunoassays (z.T. unter
Marker für den SLE (› Tab. 2.8). Sie kommen nur bei etwa 25– Verwendung gentechnologisch hergestellter Antigene), Dot- oder
40% der ANA-positiven SLE-Patienten vor und sind gegen 1 oder Immunoblotmethoden oder Immundiffusionstechnik nachgewie-
2 Proteinkomponenten (60 kD, 52 kD) kleiner zytoplasmatischer sen werden können, reagieren mit zwei Polypeptiden (60 und
Ribonukleoproteinpartikel gerichtet. Sie sind positiv bei 70–100% 52 kD). Zwar unterscheiden sich Patienten mit SLE und Sjögren-
der Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (insbesondere bei Syndrom in der Häufigkeit der Reaktivität mit diesen Proteinen
Fällen mit extraglandulären Symptomen [Vaskulitis, Polyneuro- sowie weiteren Isoformen des Ro-Proteins aus Erythrozyten, diese 2
pathie, Lymphom u.a.]), bei ANA-positivem (ca. 40%) und ANA- serologischen Unterschiede reichen jedoch nicht aus, um die bei-
negativem (60%) SLE, dabei vorrangig assoziiert mit Sicca-Syn- den Krankheiten eindeutiger unterscheiden zu können.
drom und photosensitiven Exanthemen, beim subakuten kutanen
Lupus sowie bei nahezu 100% der Mütter von Feten bzw. Säuglin-
Antikörper gegen Phospholipidkomplexe
gen mit neonatalem Lupussyndrom (kongenitaler Herzblock, pho-
tosensitive Exantheme). SS-A-Antikörper sind – v.a. bei niedrigen Ein viertes serologisches Kriterium für die Diagnose des SLE ist
Titern und bei Nachweis von Antikörpern nur gegen die 52-kD- der Nachweis einer biologisch falsch-positiven Syphilis-Reaktion
Komponente – nicht spezifisch für die genannten Erkrankungen (VDRL-Test, Wassermann-Reaktion, Pallida-Reaktion u.a.), ohne
und können z.B. auch bei der RA, der systemischen Sklerose und dass spezifische Antikörper gegen Treponema pallidum gefunden
Myositiden vorkommen. werden können (Tan et al. 1982). Dieses seit langem bekannte
Bei SLE-Patienten mit SS-A-Antikörpern finden sich häufig eine Phänomen beruht auf dem Vorliegen von Phospholipidantikör-
Sicca-Symptomatik (bis zu 80%; Xerophthalmie, Xerostomie) oder pern, die auch die Ursache des sog. Lupusantikoagulansphäno-
fotosensitive Exantheme, insbesondere bei Patienten mit hohen mens mit Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplas-
Anti-SS-A-Titern. In diesen Fällen sind oft auch Antikörper ge- tinzeit (APTT) sind. Antiphospholipidantikörper sind gegen ne-
gen SS-B (La) nachzuweisen, die ebenfalls eng mit dem primären gativ geladene Phospholipide (Kardiolipin u.a.) in Kombination
Sjögren-Syndrom assoziiert sind. mit einer Serumproteinkomponente (Apolipoprotein H = β2-
Die Bestimmung von Ro-Antikörpern spielt in der Diagnostik sel- Glykoprotein I, seltener auch andere wie Prothrombin) gerichtet.
tener Untergruppen des Lupus erythematodes eine wichtige Rolle β2-Glykoprotein I ist nicht nur ein essenzieller Kofaktor für den
(› Tab. 2.8; Bell und Maddison 1980), v.a. beim sog. ANA-negati- Antiphospholipid-Antikörpernachweis, darüber hinaus ist phos-
ven SLE (Maddison et al. 1981; › Kap. 18.18), beim subakuten ku- pholipidfreies β2-Glykoprotein  I häufig auch selbst Zielstruktur
tanen Lupus erythematodes (anuläre oder papulöse Läsionen ohne von Autoantikörpern.
Vernarbungstendenz; Sontheimer et al. 1982), beim SLE mit Beginn Nachweismethoden: Antikörper gegen Phospholipide hem-
im Alter (jenseits des 60. Lebensjahrs) und beim neonatalen Lupus- men in vitro phospholipidabhängige Mechanismen der Gerin-
syndrom (Izmirly, Rivera und Buyon 2007). Beim neonatalen Lu- nung. Die Zumischung von Plasma derartiger SLE-Patienten zu
pussyndrom kommt es durch diaplazentare Übertragung der Ro- normalem Plasma führt im Gegensatz zum Gerinnungsfaktoren-
(z.T. auch La-) Antikörper von klinisch oft asymptomatischen Müt- mangel zu einer Verlängerung der Gerinnungszeit (positiver Plas-
tern und durch Reaktion dieser Antikörper mit Antigenen in Zellen matauschversuch).
des Reizleitungssystems und der basalen Epidermis zur Ausbildung Mit optimierten Gerinnungstests zum Nachweis des Lupusanti-
eines kongenitalen Herzblocks bzw. von anularen Erythemen der koagulans und empfindlichen Bindungstests mit Phospholipiden
Haut. Das Risiko einer anti-Ro-positiven Mutter, ein Kind mit Ma- (vorwiegend negativ geladene Phospholipide wie Kardiolipin)
können Antiphospholipidantikörper bei SLE-Patienten in bis zu
Tab. 2.8  Vorkommen von Antikörpern gegen SS-A und SS-B (Anga- 70% der Fälle gefunden werden (Harris et al. 1983).
ben der Literatur). Antiphospholipidantikörper sind nicht spezifisch für den SLE.
Erkrankung Antikörper gegen Sie kommen – meist in niedrigen Titern – auch bei anderen ent-
SS-A (Ro) SS-B (La) zündlich-rheumatischen Erkrankungen, aber auch im Verlauf von
viralen (infektiöse Mononukleose u.a.) oder bakteriellen (Syphilis,
Sjögren-Syndrom (primär) 66–100% 40–94%
andere Spirochätosen u.a.) Infektionen sowie arzneimittelinduziert
• mit Lymphom ca. 70% 67%
(Phenylhydantoin, Chlorpromazin, Procainamid u.a.) vor. Anti-
• bei SLE 60–90% 30–60% phospholipid-Antikörper sind beim SLE, insbesondere wenn sie in
• bei rheumatoider Arthritis < 15% < 5% hohen Antikörperkonzentrationen vorkommen (>  40  GPU/ml),
Systemischer Lupus erythematodes mit dem Auftreten von zentralen, peripher arteriellen und venösen
• ANA positiv 25–57% 5–15% Thrombosen (Harris et al. 1983), rezidivierenden Aborten, fetalem
• ANA negativ 68–84% Distress-Syndrom (Lockshin et al. 1985), Thrombozytopenie, En-
• mit C2-Mangel 50–75% dokarditis vom Libman-Sacks-Typ, Chorea minor, Livedo reticula-
ris, C4-Verminderung und weiteren anekdotisch beobachteten
• mit Beginn nach 60. Lj. 83% 3
Symptomen assoziiert. Patienten mit hohem IgG-Antikörper-Titer
• neonatal > 95%
gegen Kardiolipin haben ein 4- bis 25-fach erhöhtes Risiko für ver-
Subakuter kutaner Lupus erythematodes ca. 65% schiedene der genannten Manifestationen. Die genannten klini-
96 2  Diagnostische Verfahren

schen Erscheinungen werden v.a. bei Patienten mit persistierend gegen Leukozyten und gegen Gerinnungsfaktoren (Gerinnungs-
hohen Antikörpertitern beobachtet. Wenn mindestens ein klini- störungen durch Inhibitoren von Faktor VIII, V u.a.; › Tab. 2.5).
sches Kriterium im Krankheitsverlauf auftritt und ein serologisches
Kriterium erfüllt ist (Antikardiolipin-Antikörper vom IgG- oder
IgM-Typ > 40 GPL-U/ml, Anti-β2-Glykoprotein-1-Antikörper vom Untersuchungen zur Beurteilung der
IgG- oder IgM-Typ oder Lupusantikoagulanstest positiv) liegt ein Krankheitsaktivität
Antiphospholipidsyndrom vor (› Kap. 7.2; Miyakis et al. 2006).
Das Antiphospholipidsyndrom kann auch bei Patienten ohne Für die labormedizinische Aktivitätsbeurteilung des SLE hat die Un-
2 definitive Zuordnung zu einer entzündlich-rheumatischen Er- tersuchung des Komplementsystems mit der Messung der hämoly-
krankung beobachtet werden; man spricht dann von einem pri- tischen Gesamtaktivität (CH50), der quantitativen Bestimmung von
mären Antiphospholipidantikörpersyndrom (› Tab. 2.9). Diese C3 und insbesondere C4 sowie der Messung ihrer Spaltprodukte
Diagnose kann allerdings erst nach langjähriger Verlaufsbeobach- C3d bzw. C4d im Serum eine Bedeutung. Persistierend niedrige
tung sowie nach einer sorgfältigen Ausschlussdiagnostik als gesi- CH50-, C3- und C4-Konzentrationen und erhöhte Komplement-
chert angesehen werden. spaltprodukten signalisieren Krankheitsaktivität. Diese Untersu-
Das gehäufte Vorkommen von Antiphospholipidantikörpern chungen dienen auch der Erkennung von genetischen Komple-
wird auch bei idiopathischer Thrombozytopenie sowie bei ansons- mentdefekten (v.a. C2, C4 u.a.), die sowohl mit einem SLE als auch
ten unauffälligen Frauen mit rezidivierenden Aborten in der mit SLE-artigen Krankheitserscheinungen nach Infekten vergesell-
Früh-, und Spätschwangerschaft und bei ansonsten unerklärter schaftet sein können. Zur Aktivitätsbeurteilung sind neben den
Kinderlosigkeit beobachtet. oben angegebenen Parametern (dsDNA-Antikörper-Konzentration,
Gebräuchliche Nachweismethoden von Antiphospholipidanti- Komplementaktivität und Anti-C1q-Autoantikörper) die Bestim-
körpern sind der ELISA (IgG und – weniger spezifisch – IgM, evtl. mung von Lymphozytenzahl, BSG und Immunglobulinkonzentrati-
IgA) gegen Kardiolipin oder β2-GP-1, Lupusantikoagulans-Tests on von Wichtigkeit. Das CRP ist beim SLE selbst in der aktiven Pha-
(Inhibitoren der plasmatischen Gerinnung) mit geeigneten Phos- se oft nicht wesentlich erhöht (< 3 mg/dl). Deutlich erhöhte Werte
pholipidpräparationen und -methoden (z.B. Russell-Viper-Ve- sind verdächtig für eine komplizierende bakterielle Infektion.
nom-Test). Hinweisend auf das Lupusantikoagulans ist die verlän-
gerte APTT; der Nachweis erfolgt im Plasmatauschversuch (Zuga-
be von 20% Patientenplasma zu Normalplasma verlängert die Weitere Untersuchungen
APTT). Zwischen Anti-Kardiolipin-ELISA und Lupusantikoagu-
lans-Test findet sich nur in ca. 60% der Fälle Übereinstimmung Untersuchungen von zirkulierenden Immunkomplexen im Se-
Unter den zahlreichen weiteren Autoantikörpern beim SLE sind rum haben beim SLE in diagnostischer Hinsicht keine wesentliche
im Einzelfall bedeutsam die Bestimmung von Antikörpern gegen Bedeutung erlangt. Die zahlreichen Methoden, die jeweils unter-
das ribosomale Protein P (assoziiert mit Lupuspsychose), gegen schiedliche Qualitäten im breiten Spektrum verschiedener Im-
Erythrozyten (Coombs-positive hämolytische Anämie), gegen munkomplexe erfassen, sind nicht hinreichend miteinander ver-
Thrombozyten (thrombozytengebundene Immunglobuline u.a.), gleichbar, nicht zufriedenstellend reproduzierbar und anderen di-
agnostischen Parametern nicht überlegen. Der Nachweis von Im-
munkomplexablagerungen in der nicht sonnenexponierten,
Tab. 2.9  Häufige klinische Assoziationen von Antiphospholipidanti-
körper.
unveränderten Haut (sog. Lupusbandphänomen) hat sich eben-
falls wegen mangelnder Spezifität und nicht ausreichender Sensiti-
Assoziation Details
vität (ca. 60%) nicht bewährt (Harrist und Mihm 1980).
Thrombose
• arteriell periphere Arterien (Grangrän) Tab. 2.10  Wichtige Parameter und Methoden in der Organdiagnos-
• ZNS
(Hemiparese, Krampfanfälle, Migräne, tik bei SLE.
Chorea, Multiinfarktdemenz u.a.) Organsystem Parameter/Methoden
• Herz (Infarkt) Niere Kreatinin (Clearance), Proteinurie (Anti-C1q-Autoanti-
• Mesenterium (Infarkt) körper, Differenzierung), Erythrozyturie (Morphologie,
Zylinder), Biopsie u.a.
• Auge (Amaurosis)
Herz EKG, UKG, Röntgenthorax, Herzkatheter u.a.
• und andere
Lunge Röntgen, Lungenfunktionstests, Diffusionskapazität u.a.
• venös tiefe Beinvenenthrombose, rezidivierende
pulmonale Embolien, Ulcus curis, Budd-Chia- Magen, Darm Test auf okkultes Blut im Stuhl
ri-Syndrom u.a. Seröse Häute Röntgen, Sonographie, Punktionsdiagnostik u.a.
Periphere Vaskulopathie Livedo reticularis, Sneddon-Syndrom ZNS EEG, Liquordiagnostik, CT, MRT, Szintigraphie, Positro-
Valvulopathie Libman-Sacks u.a. nenemissionstomographie, Angiographie
Deziduale Vaskulopathie rezidivierender (habitueller) Abort, fetales Auge Retinadiagnostik, Perimetrie
Distress-Syndrom (Plazentainfarkte) Blutgefäße Kapillarmikroskopie, Thermometrie, Biopsie, Angiographie
Thrombozytopenie bei SLE und idiopathisch Blut Leukozyten-, Lymphozyten-, Thrombozyten- und Erythro-
Hämolytische Anämie bei SLE zytenzahl, Hämoglobingehalt, Retikulozytenzahl, LDH u.a
2.3  Diagnostische Abklärung von systemischen Autoimmunkrankheiten 97

In der Organdiagnostik des SLE spielen labormedizinische nachgewiesen. Ihr diagnostischer Wert wird allerdings kontrovers
Funktions- und Schädigungsmarker der verschiedenen Organe im beurteilt (Witte 2005). Der Nachweis weiterer Autoantikörper (an-
Serum und Urin jedoch eine wichtige Rolle (› Tab. 2.10). timitochondriale Antikörper vom Typ M2 u.a., Schilddrüsenanti-
körper. Zentromerantikörper [s.u.] u.a.) ist oft Zeichen einer
gleichzeitig bestehenden chronischen nicht eitrigen Cholangitis
2.3.3  Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht oder primären biliären Zirrhose, einer Thyreoiditis oder einer sys-
auf Sjögren-Syndrom temischen Sklerose mit limitierter Sklerodermie. Beim primären
Sjögren-Syndrom findet sich häufig eine polyklonale Gammopa-
Das Sjögren-Syndrom ist eine Autoimmunopathie der exokrinen thie mir Vermehrung von IgG. Mit empfindlichen Methoden kön- 2
Drüsen, bei der es auf der Grundlage einer chronischen lympho- nen nicht selten auch monoklonale Immunglobuline und freie
plasmazellulären Entzündung, v.a. der Tränen- und Speicheldrü- Leichtketten nachgewiesen werden; ihre Konzentrationen müs-
sen, zu Drüsenschwellungen und fortschreitenden Funktionsver- sen im Verlauf kontrolliert werden, da sie Hinweise für ein sich
lusten mit Auftreten einer Sicca-Symptomatik kommt (ausführli- entwickelndes B-Zell-Lymphom liefern können.
che Darstellung des Krankheitsbildes › Kap. 7.3). Kryoglobuline (kältepräzipitierbare Immunkomplexe) stehen
häufig im Zusammenhang mit einer Vaskulitis; hierbei kann es
auch zur Komplementaktivierung mit Konzentrationsabfall der
Allgemeine Diagnostik Komponenten des klassischen Wegs und Anstieg der Aktivie-
rungsprodukte (C3d, C4d) im Serum kommen. Das sekundäre
Die Diagnostik besteht zunächst im Nachweis der exkretorischen Sjögren-Syndrom im Rahmen einer rheumatoiden Arthritis zeigt
Funktionseinschränkung (Sicca-Syndrom) am Auge (pathologi- keine spezifischen immunologischen Marker; SS-A (oder-B)-Anti-
scher Schirmer-I-Test, verkürzte Tränenabreissprobe) und an den körper können vorkommen.
Speicheldrüsen (verminderte Speichelflussrate, pathologischer Sa-
xon-Test = verminderte Speichelaufnahme einer Baumwollkom-
presse nach 2-minütigem Kauen, verminderte Sequenzszintigra- 2.3.4  Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht
phie der Speicheldrüsen mit 99m-Technetium u.a.). auf systemische Sklerose (Sklerodermie)
Zum anderen können verschiedene morphologische Verände-
rungen als Folgen der verminderten Tränenproduktion am Auge Die Diagnose der verschiedenen Formen der systemischen Sklero-
mittels Spaltlampe (Keratitis punctata oder filiformis, pathologi- se (SSc) basiert in erster Linie auf dem klinischen Nachweis und
scher Bengalrosa-Test) und an der Mundschleimhaut (Pflaster- der Verteilung der Dermatosklerose (Sklerodermie), die jedoch bei
zunge u.a.) bzw. der Vaginalschleimhaut (Colpitis sicca) nachge- einzelnen Formen erst nach längerer Erkrankungsdauer sicher zu
wiesen werden. Typische radiologische Veränderungen der Spei- beurteilen ist (LeRoy et al. 1988). Initial finden sich oft eine Rayn-
cheldrüsen (Gangerweiterung, Sakkulation u.a.) werden mit der aud-Symptomatik mit und ohne diffuse Finger- und Handschwel-
Sialographie erfasst. Bewährt hat sich die Biopsie der kleinen Lip- lungen sowie andere Zeichen einer klinisch noch undifferenzier-
penspeicheldrüsen mit dem Nachweis entzündlicher Infiltrate un- ten Kollagenose. Die Klassifikationskriterien des American College
ter dem Bild der fokalen bis diffusen Sialoadenitis mit zahlreichen of Rheumatology sind für die Frühdiagnose einzelner Formen der
Lymphozytenaggregaten (mehr als 1 Lymphozytenfokus von über systemischen Sklerose zu wenig sensitiv (ausführliche Darstellung
50 Lymphozyten pro 4 mm2) und myoepithelialen Zellen. Als Zei- des Krankheitsbilds › Kap. 7.5; Masi et al. 1980).
chen der entzündungsbedingten Schädigung der Speicheldrüsen
können Erhöhungen von Amylase im Serum und Urin nachgewie-
sen werden. Eine gleichzeitige Lipaseerhöhung wie bei der Pankre- Gefäß- und Organdiagnostik
atitis fehlt.
Die Gefäß- und Organdiagnostik entdeckt mit empfindlichen Me-
thoden oft schon frühzeitig morphologische oder funktionelle Stö-
Immunologische Diagnostik rungen an den Gefäßen (Kapillarmikroskopie des Nagelfalzes, An-
giographie mit Kontrastmittel- oder Fluoreszenzfarbstoffen, Blut-
Die immunologische Diagnostik besteht in erster Linie im Nach- flussmessungen, Thermometrie, u.a.) und am Ösophagus (Szinti-
weis von Antikörpern gegen SS-A (Ro), die bei ca. 70–100% der graphie, Cineradiographie, Manometrie). An den Lungen kommt
Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom, meist in hohen Titern, es zu entzündlichen Veränderungen in der BAL, zu radiologischen
gefunden werden (› Kap. 7.3). Gleichzeitig kommen meist auch Zeichen (basale streifige Verdichtungen), funktionellen Störungen
Antikörper gegen SS-B (La; ca. 50–60%) vor. Der Nachweis dieser (restriktive Ventilationsstörung, verminderte Kohlenmonoxid-
Autoantikörper kann der Entwicklung einer Sicca-Symptomatik Diffusionskapazität) und schließlich klinischen Symptomen (Dys-
um Jahre vorausgehen. Zahlreiche Methoden (Immundiffusions- pnoe, Sklerophonie). Die Nierenbeteiligung kann durch Untersu-
technik, Gegenstromelektrophorese, Immunoblot, RIA- und ELI- chung des Urins (Proteinurie, Erythrozyturie, Zylindrurie) und
SA-Methoden u.a.) werden verwendet. Bei Patienten mit SS-A- der glomerulären Nierenfunktion (Clearance-Untersuchungen,
bzw. SS-B-Antikörpern werden häufig auch Rheumafaktoren be- Kreatinin im Serum u.a.) erkannt werden. Regelmäßige Kontrol-
obachtet (60–70%). Antikörper gegen α-Fodrin wurden bei bis zu len des Blutdrucks sind zur frühzeitigen Feststellung einer pulmo-
98% der Patienten mit Sjögren-Syndrom mit ELISA-Methoden nalen Hypertonie bzw. der renalen Krise erforderlich. Zahlreiche
98 2  Diagnostische Verfahren

Tab. 2.11  SSc-assoziierte Autoantikörper (Häufigkeitsangaben nach


der Literatur).
Antikörper gegen Häufigkeit (%)
DNA-Topoisomerase I 12–40
Zentromerantigene (CenP-A, CenP-B, CenP-C) 16–42
RNS-Polymerase I und III 4–22 Abb. 2.13  Antikörper gegen
Th (7-2-RNS-Protein-Komplex) 3–13 DNA-Topoisomerase-1 (Scl-
70) bei diffuser systemischer
Fibrillarin (U3-RNP) 3–6 Sklerose.
2 Pm-Scl1 1–16
1
U1-nRNP 5–15 munfluoreszenzmuster beobachtet man bei Antikörpern gegen
Ku1 0–5 Pm-Scl, Fibrillarin (U3-RNP), Th (7-2-RNS-Protein-Komplex)
1  meist als Sklerodermie-Overlap-Syndrom. und RNS-Polymerase I).
SSc-assoziierte ANA treten früh im Krankheitsverlauf auf und
verändern sich in ihrer Konzentration nicht in diagnostisch rele-
Methoden stehen zur Erfassung der kardiovaskulären und myo- vanter Weise. Sie sind ein wichtiges Instrument zur Frühdiagnose
kardialen Funktion zur Verfügung (EKG, 201-Thallium-Szintigra- (Koenig et al. 2008, LeRoy und Medsger 2001). Die Koinzidenz ver-
phie, Echokardiographie, Kardio-MRT u.a.). schiedener SSc-assoziierter Antikörper wurde bisher nur sehr sel-
ten beobachtet. Nach den bisher vorliegenden Studien liegt die di-
agnostische Bedeutung SSc-assoziierter ANA darin, dass sie ver-
Aktivitäts- und Verlaufsdiagnostik schiedene, klinisch und prognostisch unterschiedliche Verlaufsva-
rianten der SSc charakterisieren (Koenig et al. 2008, LeRoy et al.
In der Aktivitäts- und Verlaufsdiagnostik der SSc haben Parame- 1988; › Kap. 7.5).
ter des Kollagenstoffwechsels (Prokollagen-III-Peptid im Serum,
Hydroxyprolinausscheidung im Urin), der immunologischen Ak-
Antikörper gegen DNA-Topoisomerase I (Scl-70)
tivität (IL-2 u.a.) und der Endothelschädigung (Faktor-VIII-asso-
ziiertes Antigen) neben konventionellen Verfahren (BSG, Akute- Diese Antikörper sind bei 12–40% der Patienten mit SSc nach-
Phase-Proteine, Immunglobuline u.a.) eine begrenzte Bedeutung. weisbar und gelten als sehr spezifisch für die SSc (Vorhersage-
wert eines positiven Befunds > 98%). Bei Patienten mit Antikör-
pern gegen DNA-Topoisomerase I (Shero et al. 1986) entwickelt
Immunologische Diagnostik sich die Sklerodermie relativ schnell (innerhalb eines Jahres
nach dem Auftreten des Raynaud-Phänomens) und befällt rasch
Die immunologische Diagnostik besteht in erster Linie im Nachweis fortschreitend ausgedehnte Hautareale, oft unter Mitbeteiligung
von ANA, insbesondere von SSc-typischen Markerantikörpern der proximalen Extremitäten und des Stamms (diffuse SSc).
(›  Tab. 2.11). Mit der indirekten Immunfluoreszenztechnik an Frühzeitig und häufig sind Manifestationen an Lungen, Ösopha-
HEp-2-Zellen werden bei über 95% der Patienten mit SSc-ANA gus und Gelenken, auch können gravierende Manifestationen an
nachgewiesen (bei Verwendung von Gefrierschnitten von Säuge- den Nieren (maligne Hypertonie, Glomerulonephritis) und am
tierorganen nur bei ca. 60%). Häufig (12–54%) findet sich ein nuk- Herzen auftreten. Antikörper gegen DNA-Topoisomerase I wer-
leoläres lmmunfluoreszenzmuster. Ein negativer ANA-Befund den mit Enzymimmunoassays, Blot-Techniken (Dot-Blot, Line-
schließt die Diagnose einer SSc zwar nicht vollständig aus, ist aber Immunoassay) und der Immundiffusionstechnik unter Verwen-
extrem selten und sollte eine weitere differenzialdiagnostische Ab- dung von Referenzseren nachgewiesen. Eine internationale Stan-
klärung zum Ausschluss anderer SSc-Formen einleiten (generali- dardisierung existiert bisher nicht.
sierte Morphaea, profunde Sklerodermien, Fasziitiden u.a.).
Wenn unter der Fragestellung „Sklerodermie“ ANA nachgewie-
Antikörper gegen die Zentromerregion von
sen wurden, ist eine Identifizierung der Antikörperspezifität sinn-
Chromosomen
voll. Auch hier ergeben die Immunfluoreszenzmuster weiterfüh-
rende Hinweise oder erlauben, wie im Fall der Zentromerantikör- Diese Antikörper haben ein granuläres Immunfluoreszenzmuster
per (Fritzler und Kinsella 1980), aufgrund des typischen lmmun- an Monolayerzellen mit Markierung der Metaphasenplatte
fluoreszenzmusters die Identifizierung dieser Antikörper. Ein (› Abb. 2.11) und charakterisieren eine protrahiert verlaufende
nukleoläres und granuläres Immunfluoreszenzmuster ist verdäch- SSc mit eher günstiger Prognose (Fritzler und Kinsella 1980, Steen
tig auf Vorliegen von Antikörpern gegen DNA-Topoisomerase et al. 1997). Oligosymptomatische Fälle mit Zentromerantikör-
(Scl-70; feingranuläres und nukleoläres Muster, positive Assoziati- pern ohne wesentliche Zeichen einer SSc (vorwiegend Raynaud-
on mit Chromosomen; › Abb. 2.13) Symptomatik mit geringen kapillarmikroskopischen Veränderun-
Antikörper gegen U1-nRNP bewirken ein grobgranuläres Mus- gen) und Assoziationen mit primärer biliärer Zirrhose (Reynolds-
ter mit Aussparung der Nukleolen und negativer Chromosomen- Syndrom: ›  Kap. 18.19), Sjögren-Syndrom und rheumatoider
assoziation (Ein überwiegend oder ausschließlich nukleoläres Im- Arthritis werden gelegentlich beobachtet. Neben der Immunfluo-
2.3  Diagnostische Abklärung von systemischen Autoimmunkrankheiten 99

reszenztechnik werden zum Nachweis von Zentromerantikörpern Immunologische Diagnostik


auch die ELlSA-Technik mit rekombinantem Antigen (CenP-B)
und Blot-Methoden eingesetzt. Der Nachweis myositistypischer Autoantikörper hat für die Diag-
nostik der akuten und chronischen Polymyositis keine wesentliche
Bedeutung, da diese Antikörper bei der „reinen“ Polymyositis nur
Seltenere sklerodermieassoziierte Autoantikörper
selten positiv sind (Fudman und Schnitzer 1986). Die meisten die-
Weitere Autoantikörper bei SSc reagieren mit RNS-Polymerasen, ser Antikörper charakterisieren vielmehr Overlap-Syndrome, bei
insbesondere mit RNS-PoIymerase III (Koenig et al. 2008, Reimer denen eine Poly- oder Dermatomyositis im Vordergrund steht
et al. 1987), Th (7-2-RNS-Protein-Komplex; Ceribelli et al. 2010), (› Tab. 2.12; Genth 2005). Der ANA-Test an HEp-2-Zellen eignet 2
Fibrillarin (U3-Ribonukleoprotein; Torney et al. 2001) sowie an- sich nicht zur Screeningdiagnostik (63–78% positiv), da ein Teil
deren Antigenen (Mierau und Genth 2006).