Monografía seleccionada

Avances en miocarditis
y miocardiopatía inflamatoria
Juan Manuel Barceló
Residencia Instituto Cardiovascular de Buenos Aires.

Resumen. Los avances en el campo de la genética, la biología molecular y la inmunología nos permiten detectar nuevos agentes etiológicos y
comprender con mayor profundidad la compleja fisiopatología de la miocarditis aguda y su evolución hacia formas crónicas (miocardiopatía
inflamatoria). Además, los tratamientos habitualmente se aplican en forma empírica sin saber, a ciencia cierta, sobre qué base fisiopatológica
estamos actuando. Los citados avances nos sirven de herramienta para generar nuevas clasificaciones que se traduzcan en un tratamiento más
racional según el perfil inmunológico y viral de cada paciente. El objetivo de esta monografía es realizar una revisión del tema con el fin de opti-
mizar el manejo de los pacientes con diagnóstico de miocarditis, de modo de perfeccionar los métodos complementarios y ofrecerles terapéuti-
cas coherentes con los mecanismos fisiopatológicos intervinientes.

Introducción Material y método

Cuando hablamos de miocarditis nos referimos a la infiltración del múscu-
lo cardíaco por células inflamatorias. Este proceso se genera por diversos
agentes infecciosos, tóxicos o en contexto de enfermedades autoinmunes.
La causa más frecuente, salvo en zonas endémicas de Chagas, son las
infecciones virales producidas por enterovirus.
Los síntomas son inespecíficos y la forma de presentación varía desde
casos asintomáticos hasta pacientes con insuficiencia cardíaca refractaria,
con necesidad de trasplante. La evolución es muchas veces incierta; la
inflamación aguda del miocardio puede resolverse sin dejar secuelas o,
por el contrario, persistir en el tiempo para constituir lo que comúnmente
llamamos miocarditis crónica o miocardiopatía inflamatoria (MCPI). El
diagnóstico es difícil; la biopsia endomiocárdica (BEM) es una herramienta
muy cuestionada debido a la baja sensibilidad reportada por algunos tra-
bajos. El tratamiento es muchas veces aplicado de manera empírica y, al
igual que en los estudios clínicos, sus resultados no son concluyentes. Esta
gran heterogeneidad etiológica, clínica y fisiopatológica que caracteriza a
la miocarditis hace que cada vez que se nos presente un paciente con sos-
pecha de esta enfermedad automáticamente nos generemos múltiples
interrogatorios, como: ¿A qué pacientes realizar biopsia? ¿Cuándo?
¿Cómo? ¿Cuántas? ¿Cuál será la evolución de nuestro paciente? ¿Será
útil la inmunosupresión? ¿En qué casos y cuándo debemos utilizarla?
¿Qué otras opciones terapéuticas tenemos?
En los últimos años, se han generado grandes avances especialmente en
el campo de la genética y la inmunología, los cuales nos permiten detec-
tar con mayor precisión los agentes etiológicos involucrados y comprender
mejor los diferentes mecanismos fisiopatológicos. Esto ha generado nue-
vas clasificaciones y criterios diagnósticos no solo basados en la histología
sino también en la presencia de genoma viral. Se suman nuevos métodos
de diagnóstico por imagen no invasivos, como la resonancia magnética
(RM) la cual, a través de la localización del miocardio comprometido,
intenta guiar a la biopsia endomiocárdica para mejorar su sensibilidad.
El objetivo de esta monografía no es realizar un informe detallado de los
diferentes tipos de miocarditis con sus características epidemiológicas o
clínicas. En cambio, intentaré describir y relacionar los avances previamen-
te mencionados con la intención de mejorar el manejo diario de los
pacientes con miocarditis viral y guiar su tratamiento según las bases
fisiopatológicas.
Esta monografía se realizó sobre la base de una búsqueda bibliográfica
en MEDLINE y PubMed con las palabras clave: myocarditis, inflammatory
cardiomyophaties, dilated cardiomyopathy, immnohistochemistry, adhe-
sion molecules. En varias oportunidades se consultó a expertos interna-
cionales vía email, como U. Kuhl de Alemania y M. Prochorec de Polonia.
Resultados
1. Etiología
Un gran número de etiologías pueden producir miocarditis (Tabla 1); sin
embargo, la miocarditis de tipo viral es la causa más frecuente, utilizandose
a ésta como modelo de estudio.1-5
Los agentes virales que con mayor frecuencia afectan al miocardio son el
adenovirus y coxsackievirus. Otros virus potencialmente cardiotrópicos son:
citomegalovirus, Epstein Barr, hepatitis C, parvovirus B19, herpes virus y HIV.
2. Bases fisiopatológicas
La miocarditis es una enfermedad de difícil comprensión debido a su pro-
gresión en etapas, las cuales difieren en mecanismos fisiopatológicos,
herramientas diagnósticas y terapéuticas.
En la primera etapa, la fase viral o de miocarditis aguda se inicia con la
entrada del virus al miocardio, lo que genera miocitólisis y gatilla una
respuesta inmune dirigida a la eliminación del virus.
En la segunda etapa, la fase de miocarditis crónica, la persistencia del
genoma viral o la respuesta inmune inapropiada (autoinmunidad) gene-
ran, a través de linfocitos, citokinas y anticuerpos, un infiltrado inflamato-
rio crónico que disminuye las unidades contráctiles del miocardio reem-
plazándolas por tejido fibrótico.
La tercera etapa o fase de miocardiopatía inflamatoria se caracteriza por un
remodelado patológico del miocardio que lleva a la insuficiencia cardíaca.
El paso de una fase a otra es muchas veces indiferenciable, lo cual,
sumado a la posibilidad de reinfección y reactivación de la autoinmuni-
dad, dificulta el manejo de los pacientes con miocarditis.
Fase de miocarditis aguda
Las bases moleculares de la miocarditis generada por virus son complejas
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Tabla1. Etiologías de miocarditis.

gran heterogeneidad de presentación clínica y la variable evolución de la
Viral
miocarditis. Esto en parte se debe a un receptor celular llamado CAR
Adenovirus (coxackievirus-adenovirus receptor) (Figura 1). Éste, además de ser res-
Coxsackievirus ponsable de la fijación y entrada del virus en los miocitos, tiene impor-
Parvovirus tantes funciones biológicas. Durante el desarrollo fetal, esta proteína CAR
HCV es la encargada de generar los estrechos contactos entre miocitos sin ser
durante la vida adulta una proteína estructural fundamental debido a su
HIV
baja expresión en miocardios sanos. Se considera que la presencia de este
Bacteriana receptor CAR en el miocardio es un factor clave para la infección, replica-
Mycobacterium ción y persistencia viral en el huésped. Por lo tanto, los individuos genéti-
Streptococcus spp
camente determinados a tener mayor expresión de este receptor serán los
más susceptibles de padecer miocarditis viral y desarrollar las formas clíni-
Mycoplasma pneumoniae
cas más graves. Además, los pacientes con miocardiopatía dilatada "idio-
Treponema pallidum pática" muestran fuerte reexpresión de patrones embriológicos de esta
Micológica proteína, que hace al miocardio más vulnerable a infecciones virales debi-
Aspergillus do a su función de receptor vírico.6,7
Candida Luego de la infección primaria del huésped, el virus llega al miocardio
Coccidioides atravesando la primera línea de defensa constituida por el sistema linfá-
tico. El receptor CAR no solo permite la entrada del virus al miocito sino
Cryptococcus
que también activa una serie de co-receptores intracelulares, los cuales
Histoplasma gatillan la respuesta inmune. En este punto, el virus intenta utilizar los
Protozoal recursos celulares para su replicación mientras que el sistema inmune
Trypanosoma cruzi utiliza toda su maquinaria para la eliminación del genoma viral. Los pép-
Parásitos tidos virales son procesados en el aparato de Golgi y luego presentados
Toxoplasmosis en la superficie celular a través del complejo de histocompatibilidad
(HLA).8. De esta manera, los linfocitos reconocen las células infectadas
Larva migrans
eliminándolas por medio de citokinas o perforinas. Este efecto protector
Tóxica de miocitólisis trae aparejado la pérdida de unidades contráctiles, lo cual
Antraciclinas se traduce en el deterioro de la función ventricular.9
Numerosos estudios han demostrado que la capacidad del huésped de
Interleukina-2
eliminar al microorganismo depende del tipo de respuesta inmunológica
Cocaína
que se genera. Se considera que los linfocitos Th1, los cuales se caracteri-
Sulfamidas zan por la producción de citokinas proinflamatorias como el interferón
Cefalosporinas (IFN), son los responsables de la protección contra organismo intracelula-
Diuréticos res como los virus.10 Algunos pacientes presentan insuficiente activación
Digoxina de este tipo celular Th1, con menor respuesta de linfocitos citotóxicos.11
Antidepresivos tricíclicos
Esta condición favorece la persistencia del genoma viral, lo cual se tradu-
ce en disfunción ventricular, ya sea por efecto lítico directo del virus sobre
Dobutamina
los miocitos o por interacción con la síntesis de ARN y las proteínas de la
Inmunológica matriz celular.
Churg-Strauss
En la mayoría de los pacientes, la respuesta inmune tipo Th1 genera un
proceso inflamatorio con la activación suficiente de linfocitos e IFN que
Miocarditis de células gigantes
logran eliminar al virus. Histológicamente, en esta fase aguda o activa de
Diabetes miocarditis, podemos observar miocitólisis causada por linfocitos T citotó-
Sarcoidosis xicos. Luego de pocas semanas, en la mayoría de pacientes, el infiltrado
Lupus inflamatorio del miocardio desaparecerá espontáneamente, quedando
Hipertiroidismo como cicatriz del proceso una escasa fibrosis intercelular.12
Arteritis de Takayasu
Fase de miocarditis crónica
Granulomatosis de Wegener
A diferencia de lo que ocurre en la mayoría de los pacientes, en algunos
casos el proceso inflamatorio del miocardio pude no resolver espontáne-
y actualmente se encuentran bajo intensa investigación. Esta primera amente. Esto se debe a dos mecanismos totalmente diferentes pero que
fase comprende la entrada del virus al organismo, su internalización en pueden superponerse. El primero, como ya se mencionó, es una respues-
los miocitos, replicación y activación de la respuesta inmune, que varía ta inmune insuficiente que permite la persistencia del genoma viral, el
desde la eliminación completa del virus hasta el control parcial de la cual es transcripto en el citosol celular a diferentes productos que dañan
infección y/o la autoinmunidad. las proteínas del citoesqueleto. El segundo mecanismo se debe a un pro-
Desde hace varios años se buscan las bases moleculares que expliquen el ceso de autoinmunidad. Es decir, el sistema inmune responde de manera
tropismo hacia los miocitos de estos virus, estructuralmente diferentes, la exagerada con la activación de linfocitos T y autoanticuerpos que recono-

Figura 1. CAR receptor viral. Esta proteína de la familia de las inmunoglobulinas interviene
en la internalización del genoma viral al miocardio. Los pacientes con predisposición genética
para la expresión de este receptor son más susceptibles a desarrollar miocarditis.
cen no solo antígenos virales sino también antígenos del miocardio, lo
cual lleva a su destrucción y reemplazo por fibrosis. Se reconoce a esta
etapa como un período de transición entre la fase de miocarditis aguda y
la fase de miocardiopatía inflamatoria caracterizada por dilatación y
deterioro de la función ventricular.
Fase de miocardiopatía inflamatoria
Luego de la fase de miocarditis crónica, de duración variable, en la cual
un infiltrado inflamatorio linfocitario destruye el tejido miocárdico y lo
reemplaza por tejido fibrótico, se llega a una fase de miocardiopatía dila-
tada. Además, independientemente de este remodelado patológico que
se genera por la pérdida de elementos contráctiles y alteración de la
matriz de colágeno, puede persistir en esta etapa un infiltrado inflamato-
rio y/o genoma viral que perpetúan el daño tisular.
Surge de esta manera la hipótesis de que estas dos entidades (miocardi-
tis y miocardiopatía dilatada) son una misma enfermedad en diferentes
etapas.13 Por lo tanto, es probable que muchos de los cuadros de insufi-
ciencia cardíaca de origen desconocido que comúnmente llamamos mio-
cardiopatía dilatada (MCPD) "idiopática" sean en realidad secuelas de
miocarditis virales no resueltas en pacientes con cierta predisposición
genética. Apoyando esta hipótesis, un estudio reciente Kuhl y cols.
demuestra alta prevalencia de genoma viral (67%) en un grupo de 245
pacientes con MCPD. Además, la evolución de la miocarditis aguda
depende fuertemente de factores genéticos, los cuales regulan no solo la
internalización y migración del virus sino también la respuesta del siste-
ma inmune y las alteraciones que se producen en la matriz miocárdica.
3. Clínica
La mayoría de los individuos expuestos a estos virus no presentan mani-
festaciones clínicas de origen cardíaco, aunque en algunos casos se gati-
lla una miocarditis aguda. La forma de presentación clínica abarca un
amplio espectro: pacientes asintomáticos, cuadros que simulan un sín-
drome coronario, miocarditis fulminante con colapso hemodinámico o
muerte súbita desencadenada por arritmias ventriculares.14 Algunos
pacientes suelen presentar síntomas gripales como fiebre, mialgias o rini-
tis precediendo a cuadros de insuficiencia cardíaca.15
Diferentes estudios encontraron que los casos de miocarditis fulminante
tenían mejor pronóstico a largo plazo que los casos de miocarditis no ful-
minante.16 Se sospecha que esto se debe a la intensa respuesta inmuno-
lógica antiviral que se produce en la presentación fulminante, la cual
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parece ser insuficiente en el tipo oligosintomático y predispone a la per-
sistencia del virus en miocardio y a la transformación hacia una MCPD. El
algoritmo de la Figura 8 intenta explicar las diferentes formas de presen-
tación y su heterogénea evolución.17
4. Diagnóstico
Biopsia endomiocárdica
La utilización de la biopsia endomiocárdica (BEM) para el diagnóstico de
miocarditis y cardiomiopatías se introdujo en 1960. Desde entonces fue-
ron dos los cuestionamientos que se le realizaron a este método para su
utilización rutinaria. El primero estaba relacionado con sus posibles com-
plicaciones, y el segundo, con su valor diagnóstico.
Con respecto a las complicaciones de la BEM, en un registro de 2.747
biopsias consecutivas publicado por Frustaci se observó perforación de la
pared libre del ventrículo derecho en solo el 0,4%, sin fallecimientos.
Posteriormente Maish también observó un baja tasa de perforaciones del
1,8% en biopsias de ventrículo derecho y 2% en biopsias de ventrículo
izquierdo.18
En cuanto al alcance del valor diagnóstico de la BEM, es necesario desta-
car que hasta el momento no existe un método no invasivo que permita
reconocer el infiltrado inflamatorio del miocardio y menos aun la presen-
cia de genoma viral. Estos datos son de vital importancia, no solo para el
diagnóstico de miocarditis sino también para la diferenciación etiopato-
génica de la miocardiopatía dilatada, la cual trae aparejado diferentes
pronósticos y posibilidades terapéuticas. Por lo tanto, a pesar de sus limi-
taciones, la BEM sigue siendo el método de elección para el diagnóstico
inequívoco de la miocarditis.19
Análisis histológico: los criterios de Dallas y sus limitaciones
En 1986, un grupo de patólogos se reunió en Dallas con la intención de
desarrollar la primera clasificación histopatológica que unificase criterios
para el diagnóstico de miocarditis. Según esta clasificación de Dallas, se
define a la miocarditis activa como la infiltración inflamatoria del miocar-
dio sumado el proceso de miocitólisis (Figura 2) y miocarditis borderline
a la presencia del infiltrado miocárdico sin miocitólisis (Figura 3). En un
estudio retrospectivo de 112 pacientes consecutivos con diagnóstico de
miocarditis por BEM, el 77% presentaba infiltrados de tipo inflamatorio
linfocitario, 10% granulomatoso, 6% células gigantes (Figura 4) y el 6%
eosinófilo.20
Cuando se trasladaron estos criterios histológicos de Dallas para la detec-
ción de infiltrados inflamatorios en pacientes con miocardiopatía dilatada
de origen indeterminado, se observó que la tasa de miocarditis era baja,
de alrededor del 10%.21 Esto se debe básicamente a dos aspectos clave:
uno, error de muestreo; y otro, variabilidad interobservador.
El error de muestreo es responsable de un gran número de falsos negati-
vos que tiene el análisis histológico de la BEM para el diagnóstico de
miocarditis y se debe principalmente a la distribución focalizada de los
infiltrados inflamatorios. Análisis de autopsias de pacientes con miocardi-
tis demostraron que son necesarias más de 17 biopsias para obtener el
diagnóstico correcto en el 80% de casos; un número muy superior a las
6 muestras que generalmente se toman.22 Como veremos más adelante,
el advenimiento de la RM permite guiar la BEM hacia zonas de miocar-
dio comprometido; se reduce de esta manera el error de muestreo y se
aumenta la sensibilidad del método.
Como ejemplo de variabilidad interobservador en el análisis histológico
utilizando solo los criterios de Dallas es preciso citar lo ocurrido en el
famoso estudio US Myocarditis Treatment Trial. En este estudio participa-
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Figura 2. BEM con hematoxilina y eosina. Se observa el abundante infiltrado inflamatorio de
tipo linfocitario asociado a necrosis miocítica que caracteriza a la miocarditis activa.
Figura 3. BEM con hematoxilina y eosina. Infiltrado inflamatorio sin degeneración miocítica
catalogado como miocarditis "borderline" por los criterios de Dallas.
Figura 4. BEM con hematoxilina y eosina. Miocarditis de células gigantes.
ron 31 centros en el análisis de BEM de 2.233 pacientes con sospecha
de miocarditis; de ellos, 214 presentaban diagnóstico de miocarditis por
la BEM, pero solamente 111 pacientes fueron incluidos en el estudio
debido a la gran discrepancia entre patólogos expertos. Estos hallazgos
evidencian la gran subjetividad y desacuerdo que existe cuando se inten-
tan aplicar los criterios de Dallas. Estudios en humanos demuestran que
la necrosis miocítica, necesaria para diagnosticar miocarditis activa según
la clasificación de Dallas, solo es detectable los primeros 7 días desde el
inicio de los síntomas.23 Por lo tanto, se llega al consenso en que los cri-
terios de Dallas basados en la histología convencional son más adecua-
dos para la fase de miocarditis aguda, especialmente en presencia de un
excesivo infiltrado inflamatorio y miocitólisis. En cambio, en las fases de
miocarditis crónica y miocardiopatía inflamatoria, no alcanza con los cri-
terios histológicos y es necesario recurrir a técnicas de mayor compleji-
dad como es la inmunohistoquímica.
Inmunohistoquímica
Las técnicas de inmunohistoquímica se basan en la utilización de anti-
cuerpos marcados contra antígenos celulares conocidos. Esta técnica, a
diferencia de la histología convencional, nos permite la identificación
inequívoca de los diferentes tipos celulares involucrados en el infiltrado
inflamatorio y su cuantificación.
A partir de 1990 la utilización de la inmunohistoquímica generó grandes
avances en el entendimiento de la dinámica y complejidad que tiene el
proceso inflamatorio en esta patología. Desde entonces surge la necesi-
dad de buscar un tipo celular lo suficientemente sensible y específico
para confirmar la presencia de infiltración intramiocárdica. Diferentes
estudios que analizaban autopsias de personas fallecidas de causa no
cardíaca, así como también biopsias de pacientes con MCPD de origen
coronario o valvular, encontraron un bajo número de linfocitos T CD3+
(menor a 5,5 linfocitos/mm2). Surge entonces, como nuevo criterio de
inflamación miocárdica, la presencia de más de 7 linfocitos T CD3+/mm2,
lo cual corresponde a más de 2 linfocitos T CD3+ por campo de alto
aumento.24
Debido a que el infiltrado inflamatorio se relaciona con activación de
moléculas de adhesión presentes en el endotelio vascular, su detección
por inmuhistoquímica es otro componente importante en el diagnóstico
de inflamación miocárdica. Estas moléculas de adhesión como HLA ICAM
VCAM se generan luego de que el endotelio es activado por citokinas y
facilitan la migración de los linfocitos activados hacia el tejido dañado
(Figura 5).25,26
Esta mayor sensibilidad para la detección de infiltrados inflamatorios mio-
cárdicos que aporta la inmunohistoquímica en comparación con la histo-
logía convencional está ejemplificado en un estudio comparativo publica-
do por Kuhl, en el cual se realizó BEM a 300 pacientes con MCPD de ori-
gen desconocido. Cuando se utilizó en ellos la clasificación histológica de
Dallas, sólo el 5,6% de los pacientes cumplía con criterios para miocardi-
tis. En cambio, cuando se analizaron las mismas biopsias con inmunohis-
toquímica, el 43% de los pacientes presentaba infiltración miocárdica
compatible con miocarditis crónica o miocardiopatía inflamatoria.24
Chander y cols. demostraron que los antígenos linfocitarios se preservan
mejor congelados; por lo tanto, debemos recordar crioprecipitar las BEM
destinadas a inmunohistoquímica para obtener una correcta cuantifica-
ción del infiltrado celular.
Biología molecular: detección de genoma viral
Técnicas de biología molecular, especialmente la PCR (polymerase chain
reaction), permiten la detección de genoma viral en el tejido miocárdico
 38 | J. M. Barceló

A B

C D

Figura 5. Inmunohistoquimica de BEM en miocardiopatía inflamatoria. Se observan linfocitos T CD3+ (A), moléculas de adhesión HLA (B), ICAM (C) y VCAM-1 (D) (flechas).

(Figura 6). En un estudio multicéntrico, del total de 624 pacientes con
diagnóstico histológico de miocarditis el 38% presentó genoma viral en
la BEM. Algo aún más interesante, publicado recientemente, es que el
25% de los pacientes en los cuales se logra amplificar el genoma viral
tienen dos o más tipos de virus diferentes.27-31
Es importante destacar que todos los estudios concuerdan en que la
serología viral, tanto IgG como IgM, no se correlaciona con la presencia
de genoma viral en el miocardio; por lo tanto, la presencia o ausencia de
estos anticuerpos en sangre no permite sacar conclusiones acerca de la
infección en el miocardio.
Dado la baja sensibilidad de los criterios de Dallas para el diagnóstico de
miocarditis, especialmente las formas crónicas, surgió en 1995 un nueva
clasificación propuesta por la Organización Mundial de la Salud (WHO).
En ella, la miocarditis crónica es definida como la infiltración inflamatoria
del miocardio detectada por inmunohistoquímica con más de 7 linfocitos
T CD3+/mm2 en la BEM en ausencia de dilatación ventricular o deterioro
de la función sistólica. Se diagnostica miocardiopatía inflamatoria con el
mismo criterio histológico pero con compromiso de la función ventricular.
Ambas entidades se subclasifican en viral o no viral según la detección
de genoma viral por PCR.
Métodos por imágenes
El ecocardiograma debe ser el primer método a utilizar en los pacientes
con sospecha de miocarditis, ya que permite descartar otros tipos de car-
diomiopatía. Si bien el 70% de los pacientes con miocarditis presenta
alguna anomalía segmentaría o global en la contractilidad ventricular,
estos hallazgos son totalmente inespecíficos.32,33 Trabajos publicados
recientemente intentan utilizar el Doppler tisular como evaluación pro-
nóstica y de la respuesta al tratamiento.
Estudios de medicina nuclear que utilizaban anticuerpos monoclonales
contra la miosina marcados con indio fueron testeados para el diagnosti-
co no invasivo de la miocarditis. A pesar de tener sensibilidad aceptable,
su baja especificidad, de alrededor del 50%, cuestiona la utilidad del
método.
La RM aparece como el método de imágenes de mayor aceptación, espe-
cialmente con la utilización de contraste endovenoso, el cual realza
zonas de miocardio con lesión o edema celular.34 En un estudio publica-
do por Mahrholt, se realizó RM cardíaca con contraste a 32 pacientes
con sospecha clínica de miocarditis. Para determinar si la RM visualiza
áreas de miocarditis, la biopsia fue tomada de la región de realce de con-
traste. En 21 de los 28 pacientes en los que el realce de contraste estaba
presente, las biopsias pudieron ser obtenidas de la región de realce. En
los 7 pacientes restantes, la región de realce no pudo ser alcanzada con
el biótomo, y se tomaron muestras del ventrículo derecho.35,36 En 19 de
los 21 (88%) pacientes cuyas biopsias fueron tomadas de la región de
realce de contraste, el análisis histopatológico reveló focos de miocarditis
(Figura 7). Además, de los 7 pacientes en los que la biopsia no había sido
obtenida de las regiones con realce y de 4 pacientes sin realce de con-
traste, en sólo uno de ellos se detectó inflamación miocárdica compatible
con miocarditis. Esto arroja un valor predictivo positivo de 70% y negati-
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EV: enterovirus HHV6: herpesvirus 6 humano
ADV: adenovirus PVB19: parvovirus B 19
HCMV: citomegalovirus humano HCV: hepatitis C virus
EBV: virus de Epstein Barr
Figura 6. Porcentajes de genoma viral en una población de MCPD idiopática. Modificado de
Circulation 2005;111;887-893.
vo del 100% cuando se logra guiar la biopsia a la zona de realce.
Otro dato interesante que aporta este trabajo es la distribución de los focos
de miocarditis. Al igual que en los estudios post mortem, la pared libre del
ventrículo izquierdo es la zona donde se encontró mayor realce del contras-
te y por lo tanto mayor compromiso. En cambio, el septum del ventrículo
derecho, donde comúnmente se realizaba la BEM, no evidenció gran com-
promiso. Por lo tanto, la RM parece ser útil en pacientes con sospecha de
miocarditis al permitir guiar la biopsia y aumentar su sensibilidad.
5. Tratamiento
El tratamiento de la miocarditis representa un gran desafío, principal-
mente debido a la complejidad clínica, fisiopatológica y diagnóstica que
caracteriza a esta patología:
1. La forma clínica de presentación es muy heterogénea abarcando
casos de miocarditis asintomática con resolución espontánea hasta
miocarditis fulminante con requerimiento de trasplante cardíaco.
Otras veces las formas subagudas oligosintomáticas progresan a
MCPD.
2. El diagnóstico requiere la BEM y su análisis con sofisticadas técnicas
de inmunohistoquímica y biología molecular. El estudio aislado de la
biopsia con los criterios hitológicos de Dallas puede llevar a graves
confusiones.
Figura 7. RMN cardìaca y BEM de pacientes con miocarditis aguda. Las muestras de tejido se
obtuvieron por BEM de ventriculo izquierdo en las zonas donde la RMN mostró el realce de
contraste. Esta técnica permite aumentar sensibilidad de la BEM.
3. Un número considerable de pacientes con miocarditis que se presen-
taron inicialmente con insuficiencia cardíaca mejoran espontánea-
mente la función ventricular durante el seguimiento. Por lo tanto,
estos pacientes no deben ser incluidos en los trabajos que evalúan
una terapéutica específica.
Por otro lado, avances en el tratamiento farmacológico de los pacientes
con miocardiopatía dilatada han permitido mejorar la sobrevida (beta
bloqueantes, IECA, espironolactona). Sin embargo, esta terapia conven-
cional es muchas veces sintomática y no actúa sobre el mecanismo fisio-
patológico específico que generó la disfunción ventricular (inflamación o
infección viral). Algunos de estos pacientes progresan a cuadros de insufi-
ciencia cardíaca refractaria y requieren trasplante cardíaco.
Para obtener mejores resultados en el tratamiento de la miocarditis debe-
mos utilizar todos las recursos posibles para identificar el perfil inmonoló-
gico y viral de cada paciente en particular. Es decir, debemos ser capaces
de reconocer si el paciente se encuentra en un fase de miocarditis aguda
o en la fase de miocarditis crónica o MCPD inflamatoria. Debemos inten-
tar entender el mecanismo fisiopatológico responsable del proceso infla-
matorio miocárdico crónico, diferenciando el tipo autoinmune del viral.
Una vez logrado esto podremos aplicar el tratamiento específico, ya sea
inmunosupresión o antivirales, según cada caso en particular.
Miocarditis aguda
Hasta el momento no existen recomendaciones basadas en la evidencia
para el tratamiento de la miocarditis activa.
Los pacientes que cursan la fase de miocarditis activa de manera oligo-
sintomática, sin gran deterioro de la función ventricular, no deberían reci-
bir un tratamiento especial. Durante esta fase aguda, especialmente si
hay elevación enzimática y anormalidades del ECG, se recomienda hospi-
talización y monitoreo para prevenir arritmias fatales y cuadros de insufi-
ciencia cardíaca. En la fase subaguda se debe evitar la actividad física
hasta que la inflamación del miocardio se haya resuelto.
El tratamiento de los pacientes con miocarditis activa que cursan con
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Infección Viral

Internalización del genoma viral

MIOCARDITIS AGUDA

Asintomática Oligosintomática Fulminante

Activación sistema inmune

Respuesta inapropiada Respuesta apropiada TH1-IFN

Autoinmunidad Persistencia Cura

genoma viral

MIOCARDIOPATIA
MIOCARDITIS CRÓNICA
DILATADA INFLAMATORIA

Figura 8. Esquematización de las diferentes etapas, formas clínicas y evolución de la miocarditis.

insuficiencia cardíaca sigue siendo netamente de soporte. En un porcen-
taje de miocarditis fulminantes que progresan rápidamente a cuadro de
shock cardiogénico, la utilización de sistemas de asistencia cardíaca
mecánica permite superar esta fase aguda con buen pronóstico a largo
plazo.37,38 En caso de refractariedad al soporte farmacológico y mecáni-
co, el trasplante cardíaco sigue siendo una opción, aunque para pocos
pacientes.
El tratamiento inmunosupresor, tanto para la miocarditis como para la mio-
cardiopatía inflamatoria, se encuentra en continua revisión. Si bien en el
pasado existía gran optimismo por este tratamiento, luego de los resultados
negativos de algunos estudios, especialmente del US Myocarditis Treatment
Trial, esta terapéutica entró en desuso.39,40 En este estudio, Mason y cols.
asignaron aleatoriamente a 111 pacientes con criterios de Dallas positivos
para miocarditis activa a recibir tratamiento inmunosupresor con predniso-
na más ciclosporina o azatioprina, o a placebo. Tanto el grupo de inmuno-
supresión como el grupo control aumentaron la fracción de eyección a 6 y
12 meses (punto final primario), sin diferencias significativas entre ambos.
La consecuencia de los resultados este estudio no sólo fue la pérdida del
interés en la inmunospresión como posible tratamiento sino que también el
cuestionamiento sobre la utilidad de la BEM. Sin embargo, es interesante
ver cómo todavía, varios años después del trabajo, se publican revisiones
que critican el estudio y justifican sus resultados. Las limitaciones del US
Myocarditis Treatment Trial fueron:
1. Se realizó el diagnóstico con los criterios histológicos de Dallas. La falta
de utilización de la inmunohistoquímica generó controversias entre los
patólogos en el diagnóstico del 39% de los pacientes.
2. No se utilizaron técnicas para detección de genoma viral. Ello implica
que probablemente algunos pacientes con persistencia viral fueron tra-
tados con inmunosupresores, debilitando aún más a un sistema inmu-
nológico insuficiente para la erradicación del virus.
3. Sólo 78 pacientes de los 111 tuvieron un seguimiento completo hasta
los 12 meses.
4. Se trató a los pacientes durante la fase activa. Como mencionamos
previamente, el 40% de las personas que sufren miocarditis presenta a
los seis meses una remisión completa y sin secuelas. En ellos, el infiltra-
do inflamatorio durante la fase aguda cumple un rol fundamental que
permite la eliminación del genoma viral.
Lo expuesto anteriormente intenta explicar por qué no deberíamos tratar
 Avances en miocarditis y miocardiopatía inflamatoria | 41

Sospecha clínica Miocarditis

(LAB ECG RX)

Ecocardiograma

Deterioro moderado/severo FSVI

Resonancia magnética nuclear

Cinecoronariografía

Ausencia de enfermedad coronaria

Biopsia endomiocárdica
PCR-Inmunohisq. hematoxilina

Miocarditis activa linfocitaria Miocardiopatía inflamatoria Miocarditis Miocarditis

(linfocitos T con miocitólisis) (>7 linfocitos T CD+mm2) células Gigantes eosinófila

Medidas de soporte hemodinámicas Suspensión

Tratamiento convencional x 6 meses tóxicos
(B bloqueantes, IECA, esperinalactona)

Persiste deterioro FSVI, síntomas o arritmia ventricular

BEM BEM
PCR + PCR negativo
Autoanticuerpos
HLA positivo

Interferón Inmunosupresión

Figura 9. Esquematización del diagnóstico y el tratamiento de la miocarditis.

con inmunosupresión a los pacientes con miocarditis durante la fase aguda,
especialmente antes de los seis meses. Por lo tanto, ¿tiene utilidad realizar
la BEM antes de este período de probable remisión espontánea? Debemos
recordar que existe un grupo reducido de pacientes con miocarditis no viral
(eosinófila, granulomatosa, de células gigantes o asociada a enfermedades
de tejido conectivo) en los cuales está recomendado el tratamiento inmuno-
supresor durante la fase aguda.41 Para el resto de los pacientes, las diferen-
tes medidas de soporte son el pilar principal del tratamiento para esta fase.
Miocardiopatía inflamatoria
En esta fase crónica de la enfermedad, la presencia de infiltrados infla-
matorios miocárdicos es siempre patológica aunque desencadenada por
mecanismos fisiopatológicos diferentes.

¿Es el interferón una opción terapéutica?
Como se señaló anteriormente, uno de los mecanismos que explican la
inflamación crónica de miocardio luego de la fase aguda es la persisten-
cia del genoma viral debido a la incapacidad de clearance del sistema
inmunológico.
Diferentes estudios han demostrado el peor pronóstico y el fracaso del
tratamiento médico en este grupo de pacientes con MCPD y persistencia
de genoma viral.
Los efectos virostáticos e inmunomoduladores que presenta la molécula
de IFN son conocidos desde hace tiempo. Su rol defensivo contra las
infecciones virales se encuentra documentado por diferentes líneas de
investigación tanto en el campo experimental como clínico. Estudios en
animales comprobaron la eficacia del tratamiento con IFN beta (IFN-β)
para estimulación de linfocitos T, natural killer y citokinas que promueven
la eliminación viral.42
Kuhl y cols. publican un estudio en fase II sobre el tratamiento con IFN-β
(18 millones UI por semana) durante 6 meses en 22 pacientes con dis-
función ventricular y persistencia de genoma viral en la BEM a pesar del
tratamiento convencional.43 Durante el período de tratamiento, el IFN-β
fue bien tolerado por todos los pacientes. Luego del tratamiento antiviral
se logró la eliminación del genoma viral en todos los pacientes. Este clea-
rence viral se acompañó de una mejoría de la clase funcional, aumento
de la fracción de eyección y disminución de los diámetros del ventrículo
izquierdo. Si bien el IFN parece ser un tratamiento prometedor, debemos
confirmar su utilidad con los resultados de estudios multricéntricos con-
trolados que se están llevando a acabo en la actualidad.
¿En qué pacientes utilizamos inmunosupresión?
En los casos de miocarditis crónica o miocardiopatía inflamatoria donde se
descarta la presencia de genoma viral, se considera a la autoinmunidad
como factor preponderante del daño miocárdico.
Los resultados negativos de la mayoría de trabajos que evalúan la terapia
inmunosupresora puede ser facílmente justificada por errores metodológi-
cos, principalmente por una mala selección de los pacientes incluidos.44 Al
igual que en otras enfermedades cardiovasculares, una terapéutica deter-
minada no es efectiva hasta que se encuentra un método diagnóstico
capaz de diferenciar el subgrupo de pacientes que responden al tratamien-
to. Por ejemplo, la terapia trombolítica para el infarto agudo de miocardio
no fue efectiva hasta que se seleccionó solo los pacientes con supradesni-
vel del ST.
Con el objetivo de encontrar el subgrupo de pacientes con miocarditis cró-
nica con respuesta a la inmunosupresión, Wojniez publicó un estudio alea-
torizado de dos años de seguimiento en pacientes con MCPD.45 El autor
utilizó la inmunohistoquímica para seleccionar el subgrupo de pacientes
con mayor expresión de HLA en las BEM. Debido a que estos antígenos
representan diferentes proteínas encargadas de regular la respuesta inmu-
ne, se cree que su presencia podría diferenciar un subgrupo de pacientes
con mayor activación del sistema inmune. A partir de 202 pacientes con
MCPD de más de seis meses de evolución, se seleccionaron 84 pacientes
con HLA positivo en la BEM. Estos últimos fueron aleatorizados a trata-
miento con inmunosupresión (prednisona y azatioprima) o a placebo por
tres meses. Si bien el punto final combinado de muerte y trasplante no
presentó diferencia entre ambos grupos, los pacientes que recibieron tera-
pia inmunosupresora mejoraron la función ventricular y la clase funcional
de manera significativa.
En otro estudio reciente publicado por Frustaci y cols., los autores inten-
taron definir el perfil inmunológico y viral de los pacientes que responden
a la terapia inmunosupresora.46 Para ello se seleccionan 41 pacientes
42 | J. M. Barceló
con miocarditis linfocitaria e insuficiencia cardíaca de más de 6 meses de
evolución, refractaria al tratamiento médico convencional con digital,
diuréticos, betabloqueantes e inhibidores de la enzima de conversión. En
todos ellos se aplicó una terapia inmunosupresora con prednisona (1
mg/kg/día por 1 mes, y luego 0,33 mg/kg/día por 5 meses) más azatio-
prina (2 mg/kg/día por 6 meses). Luego del tratamiento los pacientes
fueron clasificados como respondedores si mejoraban 1 punto la clase
funcional o aumentaban 10% la fracción de eyección y no respondedo-
res si no cumplían dicha mejoría o presentaban eventos mayores como
shock cardiogénico, trasplante cardíaco o muerte. Fueron clasificados
como respondedores 21 pacientes en los cuales no solo mejoró la frac-
ción de eyección (de 25,7% a 47,1%) sino que también evidenciaron
resolución del infiltrado inflamatorio en la BEM. Contrariamente, 20
pacientes fueron no respondedores, de los cuales 3 recibieron trasplante
y 5 fallecieron. Cuando se analizó de manera retrospectiva el suero y las
BEM de los pacientes no respondedores, se observó alta prevalencia
(85%) de genoma viral en el miocardio sin el hallazgo de autoanticuer-
pos cardíacos en el suero. En cambio, el 90% de los pacientes responde-
dores presentaba autoanticuerpos y sólo el 15% tenía genoma viral en la
BEM analizada por PCR.
Si bien faltan estudios aleatorizados con mayor número de pacientes que
confirmen la utilidad de la inmunosupresión, parece que el subgrupo de
pacientes con infiltración miocárdica crónica que persiste con deterioro
ventricular a pesar del tratamiento médico convencional sin detección de
genoma viral y con activación del sistema inmune (autoanticuerpos y/o
mayor expresión HLA) tendría algún beneficio con esta terapéutica.
Discusión
La miocarditis definida como infiltración inflamatoria del músculo cardía-
co es una entidad anatomopatológica descripta hace varias décadas. Sin
embargo, fue poco comprendida hasta hace escasos años, cuando con la
ayuda de la genética, la biología molecular y la inmunología comenza-
mos a entender la compleja fisiopatología de esta enfermedad. Técnicas
como la PCR permitieron el hallazgo de genoma viral en el miocardio no
sólo de pacientes con miocarditis sino también con MCPD. Un gran avan-
ce se logró con el aislamiento de receptores celulares responsables de la
penetración del virus, como el CAR. Esta proteína fetal, que no debería
expresarse en la vida adulta, no sólo explica la susceptibilidad genética a
padecer miocarditis sino que también ayuda a comprender la gran hete-
rogeneidad clínica de esta patología.
Hasta hace poco tiempo, el diagnóstico de miocarditis dependía de la
biopsia endomiocárdica y la utilización de los criterios histológicos de
Dallas. De esta manera, a la gran variabilidad interobservador de la histo-
logía se sumaba la baja sensibilidad de la BEM debido al compromiso
focal del miocardio; junto con el resultado negativo de algunos estudios
de inmunosupresión, hicieron que la BEM cayera en desuso en algunas
instituciones.
La inmunohistoquímica aparece como una herramienta fundamental que
nos permite no sólo caracterizar los infiltrados celulares sino también
mapear diferentes proteínas como moléculas de adhesión (ICAM, VCAM,
HLA). Esta técnica logra detectar con mayor exactitud la inflamación mio-
cárdica tanto en fases de miocarditis aguda como de miocardiopatía
dilatada. De esta manera, podemos considerar el fin de los criterios de
Dallas, los cuales son reemplazados por una nueva clasificación (WHO)
que involucra a la detección del genoma viral y la inmunohistoquÍmica.
Otro avance reciente es la utilización de la RM para el diagnóstico de
 Avances en miocarditis y miocardiopatía inflamatoria | 43
miocarditis. Este método de imagen localiza el sector de miocardio com-
prometido mediante el realce de contraste en zonas de edema celular.
Con la ayuda de la RM podemos guiar la BEM hacia zonas de miocardio
comprometido, especialmente la cara lateral del ventrículo izquierdo, con
aumento notable de la sensibilidad del método.
Luego del resultado negativo de algunos estudios que intentaban aplicar
inmunosupresión a todos los pacientes con miocarditis, se comprendió
que el tratamiento de la miocarditis debe estar ligado a la fisiopatología.
Es decir, aplicar el tratamiento de manera inteligente acorde a las dife-
rentes etapas del proceso inflamatorio y según el perfil inmunológico y
viral de cada paciente.
La primera etapa, la fase viral o de miocarditis aguda, se inicia con la
entrada del virus al miocardio lo que genera miocitólisis y gatilla una res-
puesta inmune dirigida a la eliminación del virus. Aunque en esta fase
podemos tener un gran rango de formas clínicas que va desde pacientes
asintomáticos hasta cuadros de shock cardiogénico, el tratamiento debe
ser netamente de soporte. En la mayoría de los pacientes el infiltrado lin-
focitario logrará eliminar al virus sin dejar casi secuelas, incluso en los
cuadros más graves de miocarditis fulminante.
Un porcentaje de pacientes persiste con infiltración miocárdica luego de
la fase aguda, lo que genera pérdida de masa contráctil, alteración de la
matriz y aumento de la fibrosis. Esta etapa de miocarditis crónica es
seguida de una fase de disfunción ventricular y refractariedad al trata-
miento médico convencional que denominamos miocardiopatía inflama-
toria. Ambas formas crónicas se pueden generar por dos mecanismos
diferentes: la persistencia del genoma viral y la autoinmunidad.
Se cree que las formas virales se deben a una respuesta inmune inapro-
piada, con diferenciación de linfocitos TH2 por falta de producción de
moléculas antivirales como el IFN. En estudios recientes se trataron estos
pacientes con IFN α y β logrando la eliminación del genoma viral y reso-
lución del infiltrado lo que se traduce en aumento de la fracción de eyec-
ción y mejoría de la clase funcional.
En el subgrupo de pacientes con miocardipatía inflamatoria autoinmune,
el sistema inmunológico logra la eliminación del virus pero permanece
activado de manera patológica y destruye el miocardio. Este grupo se
caracteriza por la mayor expresión de moléculas de HLA detectadas por
inmunohistoquimica en la BEM y la presencia de autoanticuerpos contra
la miosina en el suero. Estos pacientes son los que se cree que podrían
mejorar con terapia inmunosupresora o inmunoabsorción.
Debido a estos resultados positivos de estudios pequeños no controla-
dos, en la actualidad se está desarrollando un trabajo aleatorizado y con-
trolado con mayor número de pacientes para confirmar la hipótesis de la
utilidad del tratamiento específico guiado por el perfil inmunológico y
viral de cada paciente.
En la Figura 9 se puede observar el algoritmo diagnóstico de la miocardi-
tis viral y, de acuerdo con su patente histológica e inmunitaria, las dife-
rentes opciones terapéuticas.
Conclusión
En la actualidad nos encontramos frente a un nuevo paradigma en diag-
nóstico y tratamiento de los pacientes con miocarditis. Grandes avances
en el campo de la inmunología, genética y biología molecular han dejado
en el pasado el diagnóstico histológico con los criterios de Dallas y el tra-
tamiento empírico de la miocarditis.
Gracias a estas nuevas herramientas hoy en día podemos comprender las
bases fisiopatológicas de la miocarditis y su evolución hacia formas de
MCPD. Esto nos permite realizar un tratamiento más racional guiado por
el perfil inmunológico y viral de cada paciente.
Queda en las manos de la ingeniería genética, para un futuro quizá no
tan lejano, la posibilidad de crear vacunas que bloqueen los receptores
celulares que se unen a virus impidiendo el desarrollo de esta patología.
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