Formas Farmacéuticas de Suppocire

Título: V

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7-Carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona monohidratada, su procedimiento de preparación

y su utilización.
La presente invención, se refiere a la 7-carboximetiloxi-3',4',5'-trimetoxiflavona

monohidratada, y a su procedimiento de preparación y usos de ésta, de una forma más
específica, a la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada que es un
producto no higroscópico, apropiado para la preparación de dosis dosificadas de 7-
carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona que tiene una actividad protectora del mucus en el
tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, y a un procedimiento de preparación y usos de
ésta.
Se sabía que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2,

tiene una actividad protectora del mucus, en el tracto gastrointestinal, incluyendo al colon
(publicación de patente internacional WO 98/04 541, patente coreana nº 96-30494). Esta
flavona, mostraba unos efectos terapéuticos en las enfermedades gastrointestinales, tales
como la gastritis o la úlcera gástrica, y las enfermedades intestinales inflamatorias, tales
como la colitis ulcerante o enfermedad de Crohn.
Fórmula 2
Los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-

trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2, es higroscópica. Cada dosis de una
medicina, debe incluir una cantidad específica de un compuesto activo. No obstante, en el
caso en que, el ingrediente activo, sea higroscópico, significando ello la tendencia a
absorber la humedad de la atmósfera, no es fácil el conseguir que al realizar la
dosificación de las dosis, éstas se correspondan con una cantidad específica del
compuesto activo, de una forma consistente. Y también, un material higroscópico, da
lugar a la dificultad en las condiciones de manipulación y de almacenaje. Es decir que, la
característica, como un material higroscópico, es una gran desventaja para la producción
como una medicina. Así, de este modo, los presentes inventores, han intentado, de una
forma fehaciente, el encontrar una forma estable del ingrediente activo, sin
higroscopicidad.
Un procedimiento sintético para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, es el que se

describe en la publicación de patente internacional WO 98/04 541 (Patente coreana nº 96-
30494), tal y como se muestra en el esquema 1, consistente en una síntesis total de 9
etapas, partiendo de la 2,4,6-trihidroxiacetofenona.
(Tabla pasa a página siguiente)
Esquema 1
Este procedimiento sintético, es de utilidad para la producción de derivados de varios
sustituyentes diferentes. Pero, la 2,4,6-trihidroxiacetofenona utilizada como material de
partida, es tan cara que, ésta, no es económica para la producción industrial,
considerando, además, el hecho de que, una prolongada reacción de 9 etapas, y un
reducido rendimiento productivo, convierte la tarea y resultados en peores. Con objeto de
eliminar el grupo bencilo utilizado para un grupo protector de hidroxilo, en el esquema 1,
se procedió a utilizar dos veces, el gas de hidrógeno, bajo presión, en presencia de un
catalizador de paladio (Pd/C). Para esta reacción de hidrogenación, es necesario un
dispositivo especial para manipular el gas presurizado y, el catalizador de paladio, es
también muy caro, convirtiendo el procedimiento en complicado e ineconómico. El uso
industrial de gas hidrógeno, y catalizador, es también peligroso.
Otro procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona es el

que se describe en la patente coreana nº 99-41205, tal y como se muestra en el esquema
2.
Esquema 2
En los procedimientos anteriormente facilitados, arriba, se procedió a hacer reaccionar un

compuesto de la fórmula 3, con un reactivo metilante, bajo condiciones básicas. La
conversión de grupos hidroxi en carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos metoxi,
seguido de un tratamiento ácido, proporcionó un compuesto de la fórmula 3a. Se procedió
a agitar la mezcla de la 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxi-flavona-7-rutinósido de la fórmula 3 en
dimetilformamida, carbonato potásico y yodometano, en un recipiente cerrado, a una
temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 48 horas, conduciendo a la
conversión de los grupos hidroxi de carbono-3' y carbono-5 de la fórmula 3, en grupos
metoxi. Después de haber procedido a tratar el compuesto resultante con ácido, se obtuvo
el compuesto de la fórmula 3a.
A continuación, el grupo hidroxilo del carbono-7 de la fórmula 3a, se convirtió en el grupo
alquiloxi-carbonilmetiloxi, para proporcionar un compuesto de la fórmula 3b. La
desprotección del grupo carboxilo, proporcionó un compuesto de la fórmula 2.
La metilación mencionada anteriormente, arriba, necesita un dispositivo especial, y ésta

es peligrosa, debido al hecho de que, la reacción, debe llevarse a cabo en un recipiente
cerrado, provocando una presión enorme. Así, de este modo, la producción en masa de
un compuesto, se convierte en insuficiente. Con objeto de proporcionar el compuesto de
la fórmula 3b, a partir del compuesto de la fórmula 3a, la purificación en cromatografía de
columna, era inevitable. Así, por lo tanto, el procedimiento de preparación anteriormente
mencionado, arriba, involucra un peligro y un alto coste.
Así, de este modo, los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-
carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona monohidratada, es un compuesto no higroscópico,
el cual es más apropiado para la preparación de dosis dosificadas, que el anhídrido de
carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, y han establecido un procedimiento sintético de
ésta, el cual es más económico, conveniente y adecuado para la producción en masa, así
como desprovisto de un procedimiento costoso de purificación de cromatografía de
columna.
La patente estadounidense US 6 025 387, da a conocer compuestos de flavona y

flavanona, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y el procedimiento para la
preparación de estás.
Es un objetivo de la presente invención, el proporcionar 7-carboximetiloxi-3',4',5-

trimetoxiflavona mono-hidratada, un compuesto no higroscópico que se caracteriza por el
hecho de ser químicamente estable, bajo una humedad interior ordinaria o severa, un
procedimiento de preparación y usos de ésta.
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La figura 1, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la

7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada en el ejemplo 1 de la
presente invención.

7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización
de una solución acuosa de etanol, en el ejemplo 2 de la presente invención.

7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada mediante la utilización
de una solución acuosa de acetona, en el ejemplo 2 de la presente invención.
La figura 4, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de
solvato de etanol de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo 3
de la presente invención.
La figura 5, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico del

anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, preparado en el ejemplo
comparativo de la presente invención.
La presente invención, proporciona 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona

monohidratada, representada mediante la siguiente fórmula 1.
Fórmula 1
La presente invención, proporciona, también, solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-

trimetoxiflavona, representado mediante la siguiente fórmula, en donde, el disolvente, es
etanol anhidro.
Fórmula
La 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada, representada mediante la
fórmula 1, anteriormente facilitada, arriba, en concordancia con la presente invención, es
anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratado, representado
mediante la anterior fórmula 2, y tiene unos efectos farmacéuticos similares a ésta. De
una forma particular, en la publicación de patente internacional WO 98/04 541 (patente
coreana nº 96-30494), se describe el hecho de que, el anhídrido de 7-carboximetiloxi-
3',4',5-trimetoxiflavona, tiene una actividad protectora del mucus, para el tracto
gastrointestinal, incluyendo el colon. Y el compuesto de la fórmula 1 de la presente
invención, ha probado también tener una actividad protectora del mucus, para el tracto
gastrointestinal, incluyendo el colon. Así, por ejemplo, un compuesto de la presente
invención, mostraba un efecto anti-colítico, cuando se administraba oralmente o
rectalmente a un modelo de enfermedad inflamatoria del intestino, inducida por ácido
trinitrobencenosulfónico. Y también, el compuesto de la presente invención, mostraba un
efecto protector en la membrana de la mucosa gástrica dañada.
El compuesto de la anterior fórmula 1 en concordancia con la presente invención,

mostraba una no higroscopicidad, como contraste a lo que hacía el anhídrido de 7-
carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona. Tal y como se explica en el ejemplo experimental
1, cando la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, y su correspondiente
anhídrido, se emplazaron bajo las mismas condiciones (25ºC, 75% de humedad relativa),
el peso del anhídrido, se incrementó en un porcentaje del 4,6%, indicando el hecho de
que, el anhídrido, absorbía humedad, para convertirla en el monohidrato. Se observó,
también, el hecho de que, un solvato, particularmente, el solvato de etanol, se convertía
en monohidrato (es decir, en un producto monohidratado), bajo las mismas condiciones
de 25ºC, 75% de humedad relativa. No obstante, el monohidrato de la presente invención,
es una substancia muy estable, que no tiene higroscopicidad.
Así, por lo tanto, el compuesto monohidratado de la presente invención, posibilita el que la

dosis dosificada guarde una cantidad específica de un compuesto activo, de una forma
consistente, lo cual representa una gran ventaja para la producción formulada de una
medicina que contenga la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, como un ingrediente
efectivo. Es otra ventaja del compuesto de la presente invención, el facilitar la
manipulación y el almacenaje de una medicina que contenga la misma.
La presente invención, describe, también, un procedimiento sintético para la preparación

de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la anterior fórmula 2, utilizando 3',5,7-
trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3 de abajo, como un material de
partida, tal y como se muestra en el esquema 3.
Esquema 3
(en donde, R', es un grupo protector carboxi, seleccionado de entre el grupo consistente
en etilo, metilo, tert.-butilo, bencilo, tricloroetilo y sililo.)
La presente invención, proporciona también un procedimiento de preparación de la 7-

carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1, la cual se
caracteriza por el procedimiento de agitar el compuesto de la fórmula 2, obtenido a partir
de la etapa 4 del esquema 3, en un medio que contiene agua, tal y como se muestra en el
esquema 4.
Esquema 4
carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1, en la cual, el
compuesto de la fórmula 2, obtenido a partir de la etapa 4 del esquema 3, se emplazó
bajo atmósfera húmeda, tal y como se muestra en el esquema 5.
Esquema 5

carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1, la cual incluye una
etapa de agitación del compuesto de la fórmula 2, obtenido a partir de la etapa 4 del
esquema anterior 3, en alcohol anhidro, para proporcionar solvato de 7-carboximetiloxi-
3',4',5-trimetoxiflavona de la fórmula 1a, y dejar este solvato de la fórmula 1a, bajo la
acción de atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el esquema 6.
Esquema 6
De una forma más precisa, un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-
3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1 en concordancia con la presente
invención, representada por la fórmula 1, consiste en las siguientes etapas: 1) el grupo
hidroxilo del carbono-3' de la 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la fórmula 3,
se convierte en un grupo metoxi, seguido mediante un tratamiento con ácido, 2) el
compuesto resultante, se hace reaccionar con alfa-haloacetato, en el cual, el grupo
carboxilo, se protege; 3) el grupo hidroxilo del carbono-5 de la 7-alquiloxicarboximetiloxi-5-
hidroxi-3',4'-dimetoxi-flavona de la fórmula 5, se convierte en el grupo metoxi; 4) el grupo
protector de la del grupo carboxilo, se desprotege, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-
3',4',5-trimetoxiflavona; y 5) el compuesto resultante, se pone en contacto con un medio
que contiene agua, o se deja bajo atmósfera humidificada.
Otro procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la

presente invención, representada mediante la fórmula 1, consiste en las etapas de hacer
reaccionar la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona, con una alcohol anhidro, para
proporcionar el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona, y emplazar el
producto bajo una atmósfera humidificada.
De una forma particular, el procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-

trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención, representada por la fórmula 1,
consiste en las siguientes etapas:
(1) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3, con un agente metilante,
en presencia de una base, para convertir el grupo hidroxilo del carbono-3', en un grupo
metoxi, y se sigue con un tratamiento para preparar un compuesto de la fórmula 4 (etapa
1);
(2) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 4, en presencia de una

base, con alfa-haloacetato, en el cual, el grupo carboxilo, se protege, con objeto de
proporcionar un compuesto de la fórmula 5 (etapa 2);
(3) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5, con un agente metilante,

para convertir el grupo hidroxilo del carbono-5, en un grupo metoxi, dando como resultado
un compuesto de la fórmula 6 (etapa 3);
(4) Se procede a llevar a cabo la desprotección del compuesto de la fórmula 6, dando

como resultado la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-trimetoxiflavona de la fórmula 2 (etapa 4); y
(5) Se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, o

se emplaza bajo humedad, para preparar el monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4'-5-
trimetoxiflavona de la fórmula 5).
En la etapa 5, el compuesto de la fórmula 2, puede hacerse reaccionar con un alcohol

anhidro, en lugar de agitarlo en un medio que contenga agua, para proporcionar el solvato
de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, el cual, se emplaza, entonces, en una
atmósfera humidificante.
Etapa 1
En la etapa 1, se procede a hacer reaccionar el 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-

rutinósido de la fórmula 3, con un agente metilante, en un disolvente, en presencia de una
base, dando como resultado la conversión del grupo hidroxi del carbono-3', en un grupo
metoxi, conduciendo a la preparación del 5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona-7-rutinósido.
En este momento, un disolvente de reacción, debe ser un disolvente aprótico que no

pueda disociar un protón polar seleccionado de entre un grupo consistente en la
dimetilformamida, el dimetilsulfóxido y la acetona. La base, se selecciona de entre un
grupo consistente en el carbonato potásico, el hidróxido sódico, el hidróxido potásico y
carbonato sódico. El agente metilante, puede seleccionarse de entre un grupo consistente
en el yoduro de metilo (CH3I), y el di(sulfato de metilo) ((CH3)2SO4). La temperatura de
reacción, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC-
150ºC y, de una forma más preferible, la correspondiente a un valor comprendido dentro
de unos márgenes de 0ºC-90ºC.
El producto obtenido a partir de la metilación anterior, puede utilizarse tal cual, sin una
purificación adicional, tal como una cristalización o una cromatografía en gel de sílice.
En concordancia con el procedimiento de preparación descrito aquí, en este documento,

el grupo hidroxilo del carbono-3' más reactivo que el del carbono-5 de la fórmula 2, se
convirtió en el grupo metoxi. El antiguo procedimiento para la preparación del compuesto
de la fórmula 1, requiere un equipo especial, con objeto de manipular o controlar la
presión provocada a raíz de la metilación (rendimiento productivo: 76%), el cual se realiza
en un recipiente cerrado, durante un prolongado transcurso de tiempo, con objeto de
convertir ambos grupos hidroxilo en grupos metoxi. Pero, el procedimiento de preparación
de la presente invención, posibilita la metilación, bajo la presión atmosférica, en un alto
rendimiento productivo (82%).
En segundo lugar, el compuesto crudo obtenido anteriormente, arriba, se trata con ácido,
en un disolvente, para proporcionar la 5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona de la fórmula 4.
En este momento, puede procederse a seleccionar un disolvente de reacción, a partir de

un grupo consistente en la dimetilformamida, el tetrahidrofurano, una solución alcohólica,
acuosa, o agua. Para el tratamiento con ácido, pueden utilizarse el ácido clorhídrico o el
ácido sulfúrico. La temperatura de reacción es, de una forma preferible, la
correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes de 0ºC-100ºC.
Etapa 2
En la etapa 2, se procede a hacer reaccionar la 5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona de la

fórmula 4, con alfa-haloacetato, en donde, el grupo carboxilo, se protege en un disolvente,
en presencia de una base, para preparar la 7-alquiloxicarbonilmetiloxi-5-hidroxi-3',4'-
dimetoxiflavona de la fórmula 5.
En este momento, un disolvente de reacción, es un disolvente aprótico que no pueda

disociar un protón polar tal como la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido o la acetona. La
base, se selecciona de entre un grupo consistente en una base inorgánica, tal como el
carbonato potásico, el hidróxido sódico, el hidróxido potásico y el carbonato sódico; una
sal metálica, alcohólica, tal como el metóxido sódico y el etóxido sódico; un hidróxido de
metal alcalino, tal como hidruro sódico; y un hidruro de metal acalinotérreo, tal como el
hidruro cálcico y es preferible que sea uno de entre el carbonato potásico, el hidróxido
sódico, el hidróxido potásico, o el carbonato sódico. Como alfa-haloacetato que tenga un
grupo protector carboxilo (R'-OCOCH2X, aquí, R', es un grupo etilo, metilo, tert.-butilo,
bencilo, tricloroetilo, ó sililo y, x es cloro, bromo ó yodo), se utiliza, de una forma preferible,
el bromoacetato de etilo, el bromoacetato de metilo o el bromoacetato de tert.-butilo.
Etapa 3
En la etapa 3, se procede a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5, con un
reactivo metilante, para convertir el grupo hidroxilo del carbono-5 en un grupo metoxilo,
para proporcionar el 7-alcoxicarbonilmetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la fórmula 6.
Esta metilación, se realiza mediante el mismo procedimiento que el que se ha descrito en

la etapa 1.
El compuesto obtenido a partir de la metilación, puede utilizarse para la siguiente

reacción, tal cual, sin un procedimiento adicional de purificación, tal como una
cristalización o una cromatografía en gel de sílice.
Etapa 4
En la etapa 4, se procede a desproteger el compuesto de la fórmula 6, para proporcionar

la 7-carboximetiloxi-3'-4',5-trimetoxiflavona de la fórmula 2.
El procedimiento de desprotección de la condición de reacción, es diferente, en

dependencia de las características de R', el cual es un grupo protector par el grupo
carboxilo del compuesto de la fórmula 6. Así, por ejemplo, en los casos, en donde, un
grupo protector, es etilo o metilo, el compuesto, se trata con solución acuosa ácida o
alcalina y, en los casos, en donde, el grupo protector, es un grupo bencilo, el compuesto,
se trata con atmósfera de hidrógeno, en presencia de catalizador de paladio. Cuando el
grupo protector es un grupo tert.-butilo, bencilo ó sililo, el compuesto, se trata con ácido, y
cuando el grupo protector es tricloroetilo, el compuesto, se trata con zinc, en presencia de
ácido.
Etapa 5
En la etapa 5, se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2, en un medio que

contiene agua, y se deja bajo humedad, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3',4',5-
trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1.
También, el compuesto de la fórmula 2, se hace reaccionar con alcohol anhidro, para

preparar el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona, el cual se emplaza, a
continuación, bajo una atmósfera humidificada, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-
3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la fórmula 1.
Se utiliza etanol o acetona, como medio que contiene agua. Los cristales obtenidos en la
etapa 4, se agitan en un medio acuoso, dando como resultado la 7-carboximetiloxi-3',4',5-
trimetoxiflavona monohidratada.
Como alcohol anhidro, se prefiere el etanol. Es también posible el dejar anhídrido o

solvato, bajo una atmósfera humidificada, para proporcionar la 7-carboximetiloxi-3',4',5-
trimetoxiflavona monohidratada.
El procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona
monohidratada descrito en la presente invención, reduce las prolongadas etapas de la
síntesis total, mediante la utilización del 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido de la
fórmula 3, es cual es fácilmente obtenible de fuentes naturales, como un esqueleto básico
para el compuesto pretendido como objetivo. En el procedimiento de preparación descrito
en la presente invención, de una forma distinta al procedimiento que se describe en la
patente coreana nº 99-41205, se lleva a cabo una metilación del compuesto de la fórmula
3, bajo una presión normal, y sin un procedimiento especial de purificación, tal como la
recristalización o la cromatografía. Así, de este modo, el procedimiento de preparación
descrito en la presente invención, no necesita un equipo especial para controlar la
presión, y facilita una producción en masa, bajo unas condiciones suaves, de tal forma
que, éste, es una valiosa utilidad.
La presente invención, proporciona, también, una composición farmacéutica que contiene

7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1,
como un ingrediente efectivo. Puesto que, una composición farmacéutica que contenga el
compuesto de la presente invención, como un ingrediente activo, muestra el efecto
protector de la membrana del moco, y un efecto anti-colítico, éste puede utilizarse, de una
forma efectiva, para la protección del tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, así como
también el tratamiento de las enfermedades gastrointestinales. De una forma particular,
ésta puede utilizarse como un agente protector y preventivo, para la gastritis, la úlcera
gástrica, la colitis ulcerante, y la enfermedad de Crohn.
La 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención,

puede administrarse a través de varias rutas o vías para una dosificación efectiva. La
composición de la presente invención, incluye adicionalmente soportes o vehículos
farmacéuticamente aceptables. De una forma más precisa, puede utilizarse cualquier
soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la formulación de la que se ha
informado, tal como una solución esterilizada, tabletas, gránulos, cápsulas, una
suspensión, un jarabe, supositorios y enemas, para la composición. De una forma
general, los soportes o vehículos, pueden incluir a los diluyentes tales como el almidón, la
leche, el azúcar, arcilla específica, gelatina, ácido esteárico, talco, aceite vegetal, goma,
glicoles u otros diluyentes de los que se haya informado. Y pueden también incluirse
agentes saborizantes (condimentos), aditivos colorantes, y otros componentes. La
composición que contiene la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada,
como un ingrediente efectivo, puede administrarse mediante las formulaciones de la forma
de dosificación oral, inyección, supositorios y enema, pero no está siempre limitado a
éstas. De una forma particular, la composición, puede prepararse para la administración
oral o intravenosa, procediendo a mezclarla con cargas, extensores, ligantes, agentes
humectantes, agentes desintegrantes, diluyentes, tales como los surfactantes o
tensioactivos, o excipientes, de los que generalmente se utilizan. Las formulaciones
sólidas para la administración oral, son tabletas, píldoras, materias en polvo y cápsulas.
Estas formulaciones sólidas, se preparan procediendo a mezclar uno o más excipientes
apropiados, tales como el almidón, el carbonato cálcico, la sacarosa o la lactosa, gelatina,
etc. Excepto en cuanto a lo referente a los excipientes simples, pueden utilizarse
lubricantes, como por ejemplo, el estearato magnésico, el talco, etc. Las formulaciones
líquidas para la administración oral, son suspensiones, soluciones, emulsiones, y jarabes,
y las formulaciones mencionadas anteriormente, arriba, pueden contener varios
excipientes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y
conservantes, adicionalmente a los diluentes simples generalmente utilizados, teles como
el agua y la parafina líquida.
Las formulaciones para la administración intravenosa, son las soluciones acuosas

esterilizadas, los excipientes insolubles en agua, las suspensiones, las emulsiones, los
supositorios o los enemas. Los excipientes y suspensiones solubles en agua, pueden
contener, de una forma adicional al compuesto o compuestos activos, propilenglicol,
polipropilenglicol, aceite vegetal como el aceite de oliva, éster inyectable, como el oleato
de etilo, etc. Los supositorios, pueden contener, adicionalmente al compuesto o
compuestos activos, Witepsol, macrogol, Tween 61, manteca de cacao, mantequilla de
laurina, gelatina de glicerol, etc.
La dosificación efectiva de la composición de la presente invención, puede determinarse

mediante el peso, la edad, el género, las condiciones de salud, la dieta, la frecuencia de
administración, el procedimiento de administración, la excreción y la gravedad de la
enfermedad. De una forma general, la dosis efectiva del compuesto es, de una forma
preferible, la correspondiente a un valor de 1-1000 mg/kg, y ésta se administra con una
periocidad de 1-3 veces al día. El procedimiento exacto de dosificación, puede
determinarse mediante las características de una forma farmacéutica.
La estructura molecular del compuesto de la presente invención, se confirma mediante

espectroscopia infrarroja, espectroscopia UV, espectroscopia de resonancia magnética
nuclear, espectrometría de masas, análisis termogravimétrico (TGA), y la comparación
entre el valor teórico del análisis elemental de un compuesto, y el valor experimental de
éste.
Las formas de presentación prácticas y en el momento presente preferidas, de la presente

invención, son ilustrativas, tal y como se muestran en los ejemplos que se facilitan a
continuación.
Ejemplo 1
V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()")*!+$+
Etapa 1
V +!*!+ ! & & +!"#$ !'%()

Se procedió a disolver 1 kg de 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-rutinósido y 454 g de
carbonato potásico, en dimetilformamida, a una temperatura de 10ºC, que se calentó y se
agitó, a una temperatura de 90ºC durante un transcurso de tiempo de 8 horas. La solución
en reacción, se enfrío a la temperatura ambiente. A la solución, se le añadió 1 kg de
yodometano, y se continuó mediante agitación, a la temperatura ambiente, durante un
transcurso de tiempo de 12 horas. Después de haberse completado la reacción, se
procedió a añadir, a ésta, 50 l de solución mezclada de acetato de etilo y diclorometano
(3:2). La solución resultante, se agitó durante un transcurso de tiempo de 30 minutos y, a
continuación, se filtró. Al sólido filtrado, se le añadieron 5,2 l de metanol y 5 kg de ácido
clorhídrico concentrado, seguido de calentamiento a reflujo, a una temperatura de 65ºC,
durante un transcurso de tiempo 8 horas. La mezcla de reacción, se enfrió a la
temperatura ambiente. El sólido precipitado, se recogió mediante filtrado, y se lavó con
una reducida cantidad de metanol, para proporcionar el compuesto deseado (sólido
amarillo, 426 g, rendimiento productivo del 82%).
1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3, 833 (s, 3H), 3, 862 (s, 3H), 6,18 (d, 1H), 6,49 (d, 1H),
6,93 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 10,82 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
IR (KBr): 1636, 150 cm-1.
Etapa 2
V $#$3 /$!% !)!%"#$!% ! *!+ ! & & +!"#$ !'%()
Se procedió a disolver 425 g del compuesto preparado en la etapa 1 anterior, en 4 l de

dimetilformamida. A la solución, se le añadieron 243 g de carbonato potásico y 258 g de
bromoacetato de tert.-butilo, a la temperatura ambiente. La solución resultante, se agitó a
la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. Después de
haberse completado la reacción, se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica, se lavó sucesivamente con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente, se eliminó mediante evaporación, mediante la acción de presión
reducida. La solución mezclada de acetato de etilo y hexano (valor de relación en
volumen = 1:3), se añadió al residuo, y seguido de agitación. A continuación, el producto,
se recolectó mediante filtrado, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo
(565 g, rendimiento productivo: 98%).
1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,45 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,34
(d, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H).
Etapa 3
V $#$3 /$!% !)!% ! & & $!"#$ ! '%()

Se procedió a disolver completamente 330 g del compuesto preparado en la etapa 2
anterior, en 6 l de dimetilformamida, a una temperatura de 30ºC. A la solución, se le
añadieron 426 g de carbonato potásico, seguido de agitación, durante un transcurso de
tiempo de 3 horas. La solución en reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se
añadieron lentamente 330 g de yodometano, y se agito durante un transcurso de tiempo
de 17 horas. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua, y se
realizó la extracción, con una cantidad en exceso de acetato de etilo. La capa orgánica, se
lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente, se agotó,
mediante la acción de presión reducida. Al sólido producido, se le añadieron 3 l de acetato
de etilo, seguido de agitación, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y se
enfrió a la temperatura ambiente. El producto, se recolectó mediante filtrado, para
proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (324 g, rendimiento productivo:
95%).
1
(s, 2H), 6,51 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H).
Etapa 4
V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()
Se procedió a añadir 266 g del compuesto preparado en la anterior etapa 3 de arriba y

172 g de ácido p-tolueno-sulfónico, a 1 de la mezcla de cloroformo y tolueno (1:1,
volumen/volumen), que se calentó a reflujo durante un transcurso de tiempo de 3 horas y,
a continuación, se enfrió a la temperatura ambiente. El producto, se recolectó mediante
filtrado, se lavó con agua y acetona, y se secó. Los cristales secados, se trituraron en 8 l
de solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1, volumen/volumen), para la agitación
adicional, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El
proceso de lavado, se repitió una vez más. Se obtuvieron, así, 220 g del compuesto
pretendido como objetivo (rendimiento productivo, 95%).
1
(d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 13,5 (br s, 1H).
Etapa 5
V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()")*!+$+
Se procedió a añadir 220 g del compuesto preparado en la anterior etapa 4-1 de arriba, a
4 l de etanol al 95%, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas. El producto
precipitado, se filtró, para proporcionar un compuesto pretendido como objetivo (225 g,
rendimiento producido: 98%).
1
(d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 13,5 (br s, 1H).
Análisis elemental:
Valor teórico C: 59,41%, H: 4,99%

Valor experimental C: 59,46%, H: 4,85%
Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig. 1)
Ejemplo 2
V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()")*!+$+
Etapa 1
V +!*!+ ! && +!"#$ !'%()
Se procedió a preparar un compuesto objetivizado como diana, mediante el mismo

procedimiento que se ha descrito en la etapa 1 del ejemplo 1, anteriormente facilitada,
arriba.
Etapa 2
V $#$3 /$!% !)!%"#$!% ! *!+ ! & & +!"#$ !'%()
Se procedió a disolver 325 g del compuesto preparado en la etapa 1 anterior, en 3,3 l de

dimetilformamida. A la solución, se le añadieron 171 g de carbonato potásico y 137,2 g de
bromoacetato de etilo, a la temperatura ambiente, y se agitó durante un transcurso de
tiempo de 6 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción,
se añadió a la solución mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1, volumen/volumen). El
sólido resultante, se recolectó mediante filtrado y, a continuación, se puso en 8,28 l de
diclorometano, y se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La
solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtro sobre un tampón de celite, y se
concentró bajo la acción de presión reducida. El residuo, se trituró en una solución
mezclada de acetato de etilo y hexano (1:1, volumen/volumen). El producto, se filtró y se
secó, para proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (401 g, rendimiento
productivo: 97%).
1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,22 (t, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 4,93
(s, 2H), 6,39 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H).
Etapa 3
V #$!% !)!% ! & & $!"#$ ! '%()
Se procedió a añadir 210 g del compuesto preparado en la anterior etapa 2 de arriba y

575 g de carbonato potásico, a 6 l de acetona, seguido de agitación a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. A la mezcla, se le añadieron,
lentamente, 54,1 ml de sulfato de dimetilo, y procedió a calentar a reflujo, a una
temperatura de 56ºC, durante un transcurso de tiempo de 17 horas. Después de haberse
completado la reacción, la solución, se enfrió a la temperatura ambiente, y a ésta, se le
añadió diclorometano, seguido de un filtrado sobre un tampón de celite. El filtrado, se lavó
sucesivamente con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se
concentró bajo la acción de presión reducida. El sólido resultante, se puso en 4 l de
acetato de etilo, y se agitó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La
solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró y se secó. Se procedió a añadir 2 l
de acetona, al sólido producido, y se agitó a reflujo, a una temperatura de 56ºC, durante
un transcurso de tiempo de 2 horas. La solución, se enfrió a la temperatura ambiente, se
filtró y se secó. Los procesos mencionados, se repitieron de nuevo, una vez, para
proporcionar el compuesto pretendido como objetivo (220 g, rendimiento productivo:
96%).
1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,32 (t, 3H) , 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,31
(q, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,47 (dd, 1H).
Etapa 4
V )!%"#$!% ! & & $!"#$ !'%()
Se procedió a disolver 165 g del compuesto preparado en la anterior etapa 3 de arriba, en

800 ml de tetrahidrofurano. A la solución en reacción, se le añadieron 800 ml de una
solución 1N de hidróxido sódico. La solución en reacción, se enfrió a la temperatura
ambiente y, a continuación, se le añadió acetato de etilo, a la reacción en solución, y se
retiró la capa orgánica. La capa acuosa obtenida, se lavó con acetato de etilo, y se
acidificó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico, a una temperatura de 0-5ºC.
Los cristales producidos, se filtraron y se secaron, seguido de un lavado con agua y
acetona. Los cristales lavados, se secaron otra vez, y procedió a añadir 8 l de una
solución mezclada de cloroformo y metanol (3:1, volumen/volumen), seguido de agitación
a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Los procesos de
lavado, se repitieron de nuevo, una vez, y se procedió al secado, para proporcionar un
compuesto pretendido como objetivo (152 g, rendimiento productivo 99%).
1
(d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s,
1H).
Etapa 5
Procedimiento A
V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()")*!+$+
Se procedió a añadir 2,5 l de etanol al 95%, a 134 g de los cristales obtenidos en la

anterior etapa 4-1 de arriba, y se agitó durante un transcurso de tiempo de 4 horas.
Después del filtrado, los cristales, se secaron a una temperatura de 60ºC, durante un
transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar el compuesto pretendido como
objetivo (142,6 g, rendimiento productivo: 99%).
1
1H).

Etapa 5
Procedimiento B
V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()")*!+$+
Se procedió a añadir 400 ml de una solución de una mezcla de acetona y agua, a 14 g de

los cristales obtenidos en la anterior etapa 4-1 de arriba, y se agitó durante un transcurso
de tiempo de 4 horas. El sólido, se recolectó mediante filtrado, y se secó a una
temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar el
compuesto pretendido como objetivo (14,5 g, rendimiento productivo: 99%).
1
1H).

Ejemplo 3
%($+#V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()#)#$)%
Se procedió a preparar el solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona en etanol,

mediante la utilización de etanol anhidro, en lugar de etanol al 95%, y se secó a una
temperatura de 60ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, bajo la acción de
presión reducida. Otros procedimientos, eran los mismos que se han descrito
anteriormente, arriba, en el ejemplo 1, o en el ejemplo 2 (etapa 4-2).
1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,04 (t, 3H) , 3,42 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,86
(s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H);
7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).

Ejemplo comparativo 7
)*4+!++#V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()
Se procedió a secar, bajo la acción de presión reducida, el solvato de 7-carboximetiloxi-

3',4',5-trimetoxiflavona en etanol, preparado en el ejemplo anterior 3 de arriba, a una
temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, para proporcionar el
anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona.
O bien, se procedió a secar, bajo la acción de presión reducida, la 7-carboximetiloxi-

3',4',5-trimetoxiflavona preparada en el ejemplo 1, o en el ejemplo 2 anteriormente
facilitados, más arriba, bajo la acción de presión reducida, a una temperatura de 100ºC,
durante un transcurso de tiempo de 3 horas, para proporcionar el anhídrido de 7-
carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona.
1
H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,77
(s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,50 (d, 1H); 7,65 (dd, 1H), 13,15 (br s, 1H).

Ejemplo experimental 1
)(#-$!5!.)+#%-"!-+#,#-+#%V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()

")*!+$+ -/-%($#)#$)%6-/)*4+!+
03
#-$+##)-6+#*!5-,!!+++#%V !"#$!% ! & $!"#$ !'%()
")*!+$+ 6+#-/)*4+!+
Se procedió a medir de una forma exacta, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona

monohidratada, preparada en el ejemplo anterior 1, ó en el ejemplo anterior 2, mediante la
utilización de una botella de pesado (de 6 cm de diámetro). Se preparó 1 g de la 7-
carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, a título de muestra. La muestra, se
mantuvo en recipiente, en el cual, la temperatura, se ajustó a n valor de 25ºC, y se
mantuvo una humedad relativa del 75%. Se midieron los cambios de la muestra, después
de unos transcursos de tiempo de 2, 4 y 6 horas, y el primer día, en el tercer día y en el
sexto día. La cantidad del cambio de peso, se calculó como un porcentaje con respecto al
peso inicial de partida de la muestra y, los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla
1.
Se procedió también a medir los cambios de peso del anhídrido de 7-carboximetiloxi-

3,4',5-trimetoxiflavona preparada en el ejemplo comparativo, mediante el mismo
procedimiento que se ha mencionado anteriormente, arriba y, los resultados obtenidos, se
muestran en la Tabla 1.
TABLA 1

Tal y como se muestra en la Tabla 1, el anhídrido de 7-carboximetiloxi-3,4',5-
trimetoxiflavona, ganó peso, al mismo tiempo, a medido que el tiempo pasaba, indicando
el hecho de que, éste, absorbía humedad. Después de un transcurso de tiempo de 2
horas, el peso de éste, se había incrementando en un porcentaje de un 3,4%, y a partir de
la 4a hora, se observó un incremento de peso correspondiente a un porcentaje del 4,6%.
Los resultados, pueden explicarse mediante la higroscopicidad de la forma anhidra, en
monohidrato (monohidratada), y la extensión del cambio de peso, en un porcentaje del
4,6%, corresponde al cambio exacto de masa, desde la forma anhidra a la monohidratada
(monohidrato). La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente
invención, no mostraba ningún cambio de peso, bajo las mismas condiciones.
s3
#-$+##)-6+#%)(#-!.)+#%-%($#)#$)%+#%V !"#$!% !
& & $!"#$ !'%() #)V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()")*!+$+
Se procedió a medir la 7-carboximetiloxi-3',4,5-trimetoxiflavona monohidratada, preparada

en el ejemplo 1, ó en el ejemplo 2, anteriormente facilitados, arriba, mediante la utilización
de un botella para el pesado (6 cm de diámetro). Como muestra, se preparó 1 g de 7-
carboximetiloxi-3',4,5-trimetoxiflavona monohidratada. La muestra, se mantuvo en un
receptáculo, en el cual, la temperatura se ajustó a un valor de 25ºC, y a un porcentaje de
humedad relativa correspondiente a valor del 75%. En los días 1º, 2º, 3º y 6º, se procedió
a medir el peso de las muestras. La extensión del cambio de peso, se calculó como un
porcentaje con respecto al peso inicial de partida y, los resultados obtenidos, se muestran
en la Tabla 2.
Se procedió también a investigar los cambios de peso del solvato de la 7-carboximetiloxi-

3,4',5-trimetoxiflavona en etanol, preparada en el ejemplo 3 facilitado anteriormente,
arriba, mediante el mismo procedimiento que se ha mencionado anteriormente, arriba y,
los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2

Tal y como se muestra en la Tabla 2, el solvato de 7-carboximetiloxi-3,4',5-
trimetoxiflavona en etanol, se convertía en más ligero, a medida que pasaba el tiempo,
indicando el hecho de que, éste perdía peso, durante la conversión del solvato de etanol
en monohidrato (la forma monohidratada). De una forma particular, después de un día de
observación, había una pérdida de peso, correspondiente a una media, en porcentaje, del
4,1%, y después de un transcurso de tiempo de dos días de observación, había una
pérdida de peso, correspondiente a una media, en porcentaje, del 6,5%, y constante,
después de ello. Este cambio de peso, corresponde exactamente a la pérdida de peso,
desde el etanolato al monohidrato. No obstante, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-
trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención, no mostró ningún cambio de
peso, bajo las mismas condiciones.
Así, por lo tanto, se confirmó el hecho de que, el monohidrato (forma hidratada) de la

presente invención, tiene ventajas, en cuanto a lo referente al manejo o manipulación y al
almacenaje, debido al hecho de que, éste, no absorbe humedad en aire, incluso durante
la exposición a la humedad a largo plazo. Así de este modo, cuando éste se utiliza para la
producción de una formulación de una medicina, éste hace que, la medicina, incluya una
cantidad específica de un compuesto activo, de una forma consistente.
'#$-##%"+#%+#%"/-57-$!+8+ !)+/!+,%#$).%!
Con objeto de confirmar el excelente efecto protector de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-

trimetoxiflavona monohidratada, sobre el tracto gastrointestinal, incluyendo el colon, se
procedió a utilizar, para los experimentos que se facilitan abajo, a continuación, un modelo
de la mucosa gástrica dañada, inducido etano que contenía HCl, y un modelo de colitis
inflamatoria, inducido por el ácido trinitrobencenosulfónico.
Se procedió a ratas macho del tipo SD (250-350 g), se mantuvieron en ayunas, durante
un transcurso de tiempo de 24 horas. El compuesto de la presente invención, se
administró oralmente, en una suspensión del HPMC al 5% y, después de un transcurso de
tiempo de 1 hora, se administró, oralmente, 1,5 ml de 150 nM de HCl-80% etanol.
Después de un transcurso de tiempo de 1 hora, las ratas, se sacrificaron y, los
estómagos, se extrajeron, con objeto de mediar el índice ulcerante. El índice ulcerante, se
mostró mediante el área (mm2) de lesión hemorrágica (Mizui, T. ., Jpn. J. Pharmacol.
1983, 33: 939).
Como medicina de control, se procedió a utilizar Rebamipide [ácido (2-(4-

clorobenzoilamino)-3-(2-(1-h)-quinolinona-4-il)propanóico] (nombre comercial: Mucosta).
Los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3

Tal y como se muestra en la figura 3, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona

monohidratada de la presente invención, tiene un efecto protector sobre el daño de la
mucosa gástrica, por lo menos 100 veces superior al del Rebamipide, el cual es conocido,
como un agente protector de la membrana de la mucosa gástrica.
,#!"#)$-##%"+#%+#%-#)'#"#++#-!)'%"$!-+#%!)$#-$!)
!)+/!+-"#+!)$#

El procedimiento modificado de Shibata . (Dig. Endosc. 1993, 5: 13), es el que se

utilizó. Se procedió a mantener, en ayunas, ratas macho del tipo SD, de 7 semanas de
edad, durante un transcurso de tiempo de un día y, las ratas, se anestesiaron, y se
procedió a insertar una cánula (de 3 mm de diámetro), en el ano, a una profundidad de 8
cm. Se procedió a inyectar, a cada rata, una cantidad correspondiente a un valor de 25
mg/ml, de TNBS (ácido trinitrobencenosulfónico), disuelto en una solución de etanol al
50% y, las ratas, se posicionaron en la posición de la cola arriba, durante un transcurso de
tiempo de 1 minuto.
La solución que fluía hacia fuera, se retiró y, las ratas, se lavaron una vez con 1,5 ml de
solución salina (suero fisiológico). Después de haberse procedido a inducir la colitis, el
compuesto de la presente invención, se administró oralmente, o rectalmente, a parir del
siguiente día de la inducción, hasta el 6º día. Para la medicina de control, se utilizó la
sulfasalazina (ácido 5-aminosalicílico), para la administración oral, y se utilizó
prednisolona, para la administración rectal. Y para el grupo de control, se administró
HPMC al 5%. En el 7º día del experimento, cada grupo de las ratas, se puso bajo
anestesia a base de éter, para la autopsia. Se extrajo el colon. Después de ello, se
inyectó una solución de formalina al 1%, en la cavidad del colon extraído, para inflarlo,
ambos extremos de éste se unieron, el uno con el otro, y éste se fijó, a continuación, en
una solución de formalina al 1%, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. El colon,
fijado en su totalidad, se cortó en la dirección longitudinal, y se lavó, con objeto de
eliminar los tejidos grasos circundantes, y las fisuras conectivas. Se retiró el ciego, y se
midió el peso del colon y del recto. Se midió el área de la lesión ulcerante y de la región
inflamatoria, para marcar las puntuaciones, correspondientemente en concordancia con el
criterio. A continuación, éstas se fijaron en una solución neutra de formalina al 10%, y se
realizó el examen de sitio de la lesión, mediante un procedimiento general, para marcar
las puntuaciones, correspondientemente en concordancia con el criterio.
4)$"-%4)!-
Diariamente, se observaron los síntomas clínicos y la supervivencia de los animales. Se

midió el peso de los animales en el día del inicio, en el 3er. día y en el 8º día del
experimento.
-#(!.))#%2+#-)/+
Se procedió a medir y a registrar el número y la amplitud de la úlcera y del área de la

lesión formada, en el intestino grueso. Mediante la utilización del procedimiento de Vallace
(Can J. Physiol. Pharmacol., 1988, 66: 422), se puntuó la lesión examinada con el ojo
desnudo, y se comparó el valor medio de cada grupo. El patrón estándar de las
puntuaciones de la lesión, correspondientemente en concordancia con el criterio del daño
del colon, según el procedimiento de Wallace, es el siguiente:
(0: normal, no dañado, 1: congestión sin úlcera, 2: congestión y complicación de la pared

de intestino, sin úlcera, 3: una lesión ulcerosa, sin complicación de la pared intestinal, 4:
más de dos lesiones ulcerosas/inflamatorias, 5: más de dos lesiones
ulcerosas/inflamatorias, en más de 1 cm, 6-10: cuando la longitud de la lesión es superior
a 2 cm, un punto, incrementa cada vez 1 cm de la longitud de los incrementos
ulcerosos/inflamatorios, por ejemplo: cuando la longitud de la úlcera es de 3 cm, el punto
es 7).
"#),$%.5!+#%$#2!+
Se procedió a recortar el colon, a intervalos de 3 cm, desde el recto hasta el ciego,

incluyendo el sitio de la lesión examinada con el ojo desnudo, para realizar, por lo menos,
4 especimenes por individuo. Se procedió a realizar un examen patológico del tejido, en
los especimenes y, los resultados, se puntuaron mediante el procedimiento modificado de
Moyama (Ann. Clin. Lab. Sci., 1990, 20: 420). Y la puntuación más alta, se consideró
como la puntuación de un individuo. Cuando la lesión no podía examinarse con el ojo
desnudo, el otro espécimen que tenía una lesión, se recortó, a intervalos de 3 cm, a partir
de otro individuo.
Los resultados obtenidos, se muestran en la Tabla 4 y en la Tabla 5.
TABLA 4

TABLA 5

Tal y como se muestra en la Tabla 5, la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona
monohidratada de la presente invención, mostraba un efecto inhibitorio en el modelo de
colitis inflamatoria inducida por TNBS, mediante la administración oral y la administración
rectal. Y también, se confirmó el hecho de que, el compuesto de la presente invención,
tenía un mejor efecto con una pequeña dosis, que la sulfasalazina o la prednisolona,
ampliamente utilizadas.
Ejemplo de fabricación 1
/,-!$!
Se procedió a añadir 20 mg de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada, a

1280 mg de Suppocire AP (Gatterfosse Co.), disuelto mediante precalentamiento, a una
temperatura de 50ºC y, a continuación, la solución se agitó a una temperatura de 50ºC,
durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. La solución, se enfrió a una temperatura
de 36ºC, y se vertió en un recipiente contenedor de plástico para supositorios, seguido de
un enfriamiento adicional a una temperatura de -5 -0ºC, dando como resultado la
preparación del supositorio.
Ejemplo de fabricación 2
)#"
Se procedió a disolver 70 mg de arginina en 299,7 g de solución salina (suero fisiológico).

A la solución, se le añadieron 200 mg de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona
monohidratada, seguido mediante agitación durante un suficiente transcurso de tiempo,
dando como resultado la preparación del enema.
,%!!%!++!)+/-$!%
La presente invención, proporciona 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona

monohidratada, que tiene una actividad de protección del tracto gastrointestinal,
incluyendo el colon. Con las características de no higroscopicidad, el compuesto de la
presente invención, tiene ventajas en la manipulación y el almacenaje, bajo una humedad
normal. Así, de este modo, para la producción de una medicina, ésta nos permite el
controlar la consistencia y la cantidad de especificidad de un ingrediente activo, en cada
dosis. El procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxi-flavona
monohidratada de la presente invención, reduce las largas etapas de la síntesis total,
mediante la utilización del 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-rutinósido, el cual es
fácilmente obtenible, en la naturaleza, como un esqueleto básico del compuesto
pretendido como objetivo o diana. La presente solicitud, posibilita, también, la preparación
de un compuesto, bajo unas suaves condiciones de presión atmosférica, para la
metilación, y facilita la producción en masa industrial, de un compuesto pretendido como
objetivo, sin un proceso especial de purificación tal como la recristalización o la
cromatografía de columna.
#!(!)+!!)#-1
1. 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona monohidratada, representada por la fórmula 1
Fórmula 1
2. Un solvato de 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona, representado por la fórmula

Fórmula
en donde, el disolvente, es etanol anhidro.
3. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-

hidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, el cual se $#!9 por
el proceso de agitar un compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, tal y
como se muestra en el esquema 4 que se facilita abajo
Esquema 4
4. El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona

monohidratada de la reivindicación, tal y como se representa en la reivindicación 3, en
donde, el medio que contiene agua, es etanol o acetona.
5. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, en el cual, el
compuesto de la fórmula 2, se ha emplazado bajo una atmósfera humidificada, tal y como
se muestra en el esquema 5 que se facilita abajo
Esquema 5
6. Un procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona

monohidratada, representada por la fórmula 1 de la reivindicación 1, que comprende el
proceder a agitar el compuesto 2, en alcohol anhidro, para proporcionar solvato de 7-
carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona representado por la fórmula 1a; y emplazar el
compuesto de la fórmula 1a, bajo una atmósfera humidificada, tal y como se muestra en el
esquema 6, que proporciona abajo
Esquema 6
7. El procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona
monohidratada de la reivindicación 1, tal y como se presenta en la reivindicación 6, en
donde, el alcohol anhidro, es etanol anhidro.
8. Una composición farmacéutica para la protección del tracto gastrointestinal y para el

tratamiento de enfermedades gastrointestinales, que contiene la 7-carboximetiloxi-3,4',5-
trimetoxiflavona monohidratada de la reivindicación 1, como un ingrediente efectivo.
9. La composición farmacéutica tal y como se presenta en la reivindicación 6, en donde,

las enfermedades gastrointestinales, se seleccionan de entre el grupo consistente en la
gastritis, la úlcera gástrica, la colitis ulcerante y la enfermedad de Crohn.
10. La composición farmacéutica tal y como se presenta en las reivindicaciones 8 ó 9, en

donde, la enfermedad gastrointestinal, es el colon.
11. La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 1, para

el uso en la protección del mucus del tracto gastrointestinal.
12. La 7-carboximetiloxi-3,4',5-trimetoxiflavona mono-hidratada de la reivindicación 11, en

donde, el tracto gastrointestinal, es el colon.

"-":/$!-+#
+"!)!-$!.)#$%65!)%
34#$%
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03)$+/!.)
0303#'!)!!)#-1#,!)#-#$%#-
Preparaciones destinadas a la administración por vía rectal, con el fin de
obtener un efecto local o general, o bien destinadas al uso diagnóstico.
Ɣ Clasificación
- -/,-!$!-
- cápsulas rectales
- disoluciones y suspensiones rectales
- polvos y comprimidos , disoluciones y suspensiones rectales
- preparaciones rectales semi-sólidas
- espumas rectales
- tampones rectales
Ɣ Ensayos
)!'"!+++#)$#)!+. Preparaciones rectales sólidas en dosis
únicas cuyo contenido en p.a. sea inferior a 2 mg, o represente menos del
2 por ciento de la masa total, satisfacen los ensayos A (comprimidos) o B
(-/,-!$!-, cápsulas rectales) de uniformidad de contenido.
)!'"!+++#"-
-(%/"#)# $!%#. Las preparaciones rectales líquidas o
semisólidas.
!-%/!.)3En los casos en que se prescribe un ensayo de disolución,
puede no exigirse un ensayo de disgregación.
R
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# #
R $! % $
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'
()* +
s3/,-!$!-
Preparaciones sólidas unidosis. Su forma, volumen y consistencia están
adaptadas a la administración por vía rectal. Contienen uno o más p.a.(s),
dispersos o disueltos en una base adecuada, que pueden ser solubles o
dispersables en agua o que puede fundir a la temperatura corporal. Si es
necesario pueden utilizarse excipientes, tales como diluyentes, adsorbentes,
tensioactivos, lubrificantes, conservantes antimicrobianos y colorantes.
Ɣ Ensayos
Disgregación.
Liberación. /,-!$!- liberación modificada o acción local prolongada.
Ɣ ++#!.)+#%--/,-!$!-
3!.)"#7)!1aparición reflejo de defecación provocado por la
presencia de un cuerpo extraño en el recto
Ejemplo: -/,-!$!- de glicerina
3!.)%%1se busca efecto astringente y sedante a nivel mucosa rectal
y esfínteres , aliviar síntomas (prurito, dolor) o tratar afecciones locales
antihemorroidal, antiparasitario, vasoconstrictores, anéstesicos
Excipientes grasos = den cesión lenta del p.a.
3!.)-!-$:"!1Paso del fármaco a la circulación general
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()* +
s303/,-!$!-1'"/%!.)
Ɣ #;/#!"!#)$-7-!-# !,!#)$#-
- inocuidad y buena tolerancia mucosa rectal
- inerte respecto p.a.(s): atención a las impurezas
- consistencia adecuada: ni muy blando ni quebradizo
- intervalo solidificación reducido: solidificación rápida y homogénea
- contractibilidad: no adherirse a moldes : retraerse al solidificar
- liberación rápida y total del p.a. en el recto: fusión Tª<37ºC
disolución/dispersión en líquido ampolla rectal
- buena conservación
- viscosidad: favorecer adhesión a mucosa y evitar sedimentación
partículas en suspensión
- no dar masas excesivamente líquidas
- consistencia adecuada frente a climas variados
Ɣ %-!'!!.)
- Excipientes lipófilos/ grasos manteca de cacao
aceites vegetales hidrogenados
glicéridos semisintéticos sólidos
aceites hidrogenados poliglicolisados saturados
alcoholes grasos endurecidos
- Excipientes hidrófilos
mezclas de gelatina y glicerina / PEG
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()* +
5#s
s30303 !,!#)$#-%!,.'!%-
!.)#"%!#)$#;/#)$#-$ %!.)!!$)$#+#%5/)-,33<-=
3)$#+#
Zumo obtenido por expresión en caliente de semillas + L.
Ɣ Descripción
- mezcla sólida de triglicéridos, zona reblandecimiento estrecha (3ºC)
- resistente a temperatura ambiente: fácil manipulación
- alto % ácido oleico: problemas conservación
- no permite incorporación soluciones acuosas: necesidad de añadir coadyuvante
- presenta polimorfos: 3 variedades alotrópicas; aunque fenómeno es reversible
ȕ: forma estable, PS = 24-26ºC; PF = 32-35ºC
Į, ȕ¶: PS = 16ºC; PF=23-24ºC
Ɣ Inconvenientes
- no puede utilizarse en países cálidos: PF < 37ºC
- al fundir en recto: capa hidrófoba sobre mucosa que dificulta absorción p.a.(s)
- posibilidad de aparición de formas metaestables
Ɣ Ventajas:
- gran inercia química
- poder emoliente sobre la mucosa: alivia irritaciones
Ɣ Precauciones
trabajar siempre a 35-36ºC: sino mezcla líquida a Tª ambiente
Se recomienda añadir fragmentos manteca sólida y agitar: núcleo de solidificación
facilita paso a forma estable y -/,-!$!- en frigorífico al menos 24 h
Ɣ Otras mantecas ")$#$#)!+,+#-$!%!.)#!$#+#,%"!-$#
")$#+#-#"!%%-+#%5+.)
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R $! % $
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()* +
3#!$#-*!+5#)+-
- productos céreos, oxidación difícil; PF alrededor de 33-37ºC
- no permiten la incorporación de soluciones acuosas
Ɣ Ejemplo: #!$#*/#$#,!%"#)$#*!+5#)+(con/sin TS)
aceite de palma hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado
Ɣ Otros por eliminación fracciones líquidas grasas vegetales
Copraol®, de aceite de coco, Estearina de nuez de palma
3>%!:!+--#"!-!)$:$!--.%!+-
Aceites vegetales (9-17 átomos de C) hidrogenados y, posteriormente,
calentados , hidrólisis de los triglicéridos naturales (algunos también
esterificación parcial con glicerina)
!#$?+#>6>1incorporación pequeñas cantidades sol. acuosas
glicéridos parciales: capacidad captación agua
monoestearato de glicerilo: emulgente A/O
- bases difieren en PF y dureza: longitud cadena carbonada y % DG y MG
- gran versatilidad: elegir en función principio activo, clima
- PF = 33-37ºC; aumento por adición cera blanca
- solidificación muy rápida por enfriamiento
- buen poder de retracción al enfriarse
- al fundir poco viscosos: añadir estearato Mg, bentonitas (pueden dificultar
difusión p.a.)
Ɣ 2#",%1 -%!+/-
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R $! % $
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'
()* +
3#!$#-*!+5#)+-,%!5%!-!%+--$/+-(#!$#-
*!+5#)+-+!-,#-%#-#)5/)
Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados o a los glicéridos
semisintéticos sólidos tensioactivos de elevado HLB
- relacionados químicamente con los PEG: Tween®
- esteres de ácidos grasos con PEG (Mirj®)
ƔEjemplos
- Massa Estearinum® A; Massa Estearinum® B
obtenidas por esterificación (C12-C18)
MG, DG y TG ácidos grasos saturados
- @!$#,-%A: Witepsol H12: formas con alto % principio activo
- Massupol®; /,,!#A
3%*%#-5--#)+/#!+-
Son más hidrófilos y facilitan en ciertos casos el paso de fármacos a
través mucosa rectal
Ɣ Ejemplos: -,-/,-!$!->A -#*!+5>
R
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# #
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'
()* +
Ɣ %#!.)# !,!#)$#%!,.'!%
- fármaco:
¿afecta al PF del excipiente?
¿se puede dispersar?
- maquinaria disponible
- Adición de otros excipientes:
antioxidantes
tensioactivos
polvo de sílice: adsorbe agua y extractos
aumenta viscosidad: perjudica absorción
- Lubricar moldes:
silicona, glicerina, solución lauril sulfato sódico
s30303 !,!#)$#-%!,.'!%-
R
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# #
R $! % $
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'
()* +
5#
3 !,!#)$#-5%!# 2)--
- Glicerina o Mezclas gelatina- glicerina
- /,-!$!- de acción laxante (glicerina)
- Preparación de óvulos vaginales
/,-!$!-+#5%!#!)
Glicerina
92p
Estearato sódico
8p
Agua destilada
5p
- Calentar glicerina (baño María, 95ºC)
- Añadir estearato sódico y agitar manteniendo la T, añadir agua
- También: añadir el estearato sódico disuelto en el agua caliente
Ɣ Problemas
- glicerina a elevada temperatura: forma acroleina
- si restos ácido esteárico: -/,-!$!- opacos
añadir trietanolamina
añadir dispersante (Tween y Span): -/,-!$!- más blandos e
higroscópicos
s303s3 !,!#)$#-*!+.'!%-B*!+-%/%#-
R
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R $! % $
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()* +
/,-!$!-+#5%!#!)
Glicerina
Estearato Na
Trietanolamina
Tween 80
Acido esteárico
Carbonato Na
Agua destilada
92,0 g
8,0 g
9,8 g
92
8
8
1
80
8
2
1
100
5
3
6
R
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# #
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()* +
3%! !#$!%#)5%!%#-5%#-
Ɣ -/,-!$!-:
PEG 1000;
PEG 4000 (PF = 52ºC) ; PEG 6000 (PF = 60ºC)
- Tras administración se disuelven
aumenta viscosidad medio: cesión lenta del p.a.
- no necesario conservación en frío: adecuados , zonas clima cálido
- Utilizados en los -/,-!$!- balsámicos
Ɣ Ventajas
- al no fundirse, no precisan TF = 37ºC
- no se ven afectados por lipofilia de p.a.(s)
Ɣ Inconvenientes
- incompatibilidad frente a alto número p.a.
disminuye actividad Ab: penicilina, bacitracina
precipita con I2 en presencia I- y Br2 / Br-
modifica solubilidad por formación complejos: fenoles, ácidos
orgánicos, barbitúricos
- acción irritante sobre mucosa rectal
- si fármaco disuelto en masa puede cristalizar retardara cesión y podría
ser irritante
Ɣ Bases PEG
- buena capacidad retracción al enfriar
- algo irritantes , mucosa: añadir 20% agua: -/,-!$!- frágiles
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()* +
Silica gel / dioxido de silicio
25 mg
PEG 1500 / 1450
2,3 g
PEG 300
10%
PEG 1540
65%
PEG 3350
25%
PEG 300
48%
PEG 6000
52%
/,-!$!-+# >-
PEG 1000 96%
PEG 4000 4%
PEG 1000 75%
PEG 4000 25%
bajo PF: liberación
rápida
alto PF: liberación
lenta p.a.
R
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()* +
5#
$#4-$!-# !,!#)$#-,-/,-!$!-
!,!#)$#-
%3
"$3-!.)
5/
Manteca de cacao
+++
+++
+
0
Aceites vegetales H2
+++
+++
++
0
Glicéridos semisintéticos
sólidos
+++
+++
++
+
Aceites H2 poliglicosilados
saturados
+++
+++
++
+
Alcoholes grasos
endurecidos
++
+++
++
+
Gelatina- Glicerina
0
0
0
+++
PEG.
±
0
+++
+++
Tol: tolerancia , la mucosa rectal; Com: compatibilidad con la
mucosa rectal; Stab.: estabilidad; Abs. agua: absorción de agua
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()* +
s3033!$#!-,#%#!.)# !,!#)$#
Ɣ !$#!-
#-$!%!++B",$!!%!++),!)!,!$!(
#-$!%!++;/4"!
#-$!%!++'4-!
$#4-$!-$#)%.5!-B5%:)!-
3 -$!%!++;/4"!
!3!+.%!-!-1ésteres, amidas
- uso de excipientes con índice de hidroxilo bajo
- trabajo en atmósfera seca (bajas Hr) y no usar agua
- Nunca disolución acuosa: intentar suspensión
Ej.: AAS + agua = AcH y ácido salicílico (intolerancia local)
Enzimas (pérdida actividad): uso de excipientes anhidros
!!3 !+!.)1enlaces insaturados
- Radicales libres induce irritación rectal (uso de antioxidantes)
!!!3
#"%!-!-1principios activos termolábiles (antibióticos)
- Uso de temperaturas lo más bajas posible: bases grasas
!(3"!.)+#",%#2-: PEG
(3#-#)!+#7!+-5--%!#-: bajo índice de ácido
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# #
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()* +
3 -$!%!++'4-!
!3!)!,!$!()$!#)##'#$#)# !,!#)$#: uso excipientes PF
fisiológico 36-37ºC
Lo normal con soluciones acuosas, sólidos pulvurulentos
!!3!)!,!$!(+!-"!)/6## !,!#)$#
Normalmente con todos los productos solubles en excipiente
Aceite esencial (eucaliptol, guayacol): 1% disminuye 0,3-0,4ºC PF base
Ej.: Eucaliptol 5%; AAS 20%; Base 75%
La disminución PF vendrá dada con la relación AE/excipiente.
En este caso 6,5% (5x100/75). Entonces: 6,5x0,4= 2,6ºC.
Usar excipiente PF 38-39ºC
En el caso de manteca de cacao: añadir cera de abejas
!!!3!)!,!$!(/"#)$# !,!#)$#
Ciertos sólidos pulvurulentos: teofilina (aumento 2ºC), aminofilina (>2ºC),
gluconato de calcio (hasta 5ºC en 2 años almacenamiento)
!(3"!.)+#,%!"'-: manteca de cacao
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()* +
3!$#!-+#+#)$#)%.5!
!3!)!,!$!(-%/%##)# !,!#)$#1No hay problema de homogeneidad
- atención: comprobar que a Tª solidificación el p.a. no precipite o
cristalice en forma de agujas: irritación local
- si hay elevado % de sólidos, la masa aumenta mucho su viscosidad,
llegando incluso perder su fluidez. El primer reflejo sería aumentar
Tª de la mezcla que puede llevar al efecto contrario.
/"#)$-+#-%/!%!++'7"#)%"-15#%!'!!.)
!!3$!(%4;/!+(per se o disuelto en agua) !)-%/%##)# !,!#)$#
- tensioactivos: su uso permite incorporar 10-20% solución acuosa
- uso de excipientes capaces de absorber soluciones acuosas
!!!3!)!,!$!(-.%!+#!)-%/%##)# !,!#)$#
- pulverizar e incorporar en función densidad y granulometría
- si p.a. tiene elevada densidad o tp > 100 mm, dispersar,
homogeneizar y dosificar p.a. cuando la masa este viscosa (a Tª
más baja posible). Usar excipientes de solidificación rápida que
evite sedimentación y agregación (Ley de Stokes)
- si p.a. tiene tp muy bajo: atención, la masa podría gelificar
!(3$-)+!!))$#-
- Temperatura corporal paciente
- Excipientes grasos: acción emoliente
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# #
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()* +
5#
s3s3/,-!$!-1'!!.)
Los -/,-!$!- se preparan por compresión o por
"%+#+B'/-!.)
- triturar
- tamizar
- pesar
- fusión
- dosificación en moldes
- enfriamiento
$,-#)%,#,!.)-/,-!$!-1
- manipulación de los principios activos
- manipulación de los excipientes
- preparación de la masa
- dosificación de la masa. Moldeado -/,-!$!-
- enfriamiento
R
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# #
R $! % $
&
'
()* +
7%/%+#%'$+#+#-,%9"!#)$

<=1cantidad de excipiente (en g)
desplazado (que es reemplazado en un supositorio terminado) por 1 g de
fármaco.
: si el fármaco tiene la misma densidad de la
base, desplazará un peso equivalente. Si la densidad es mayor que la de la
base, desplazará un peso proporcionalmente menor de la base.
1,#-+#%'7"B,#-+#%-#+#-,%9+
Ejemplo: AAS tienen un factor de desplazamiento de 1,3 en manteca de
cacao. Si un supositorio tiene que tener 0,3 g de AAS, este desplazará 0,23
g de manteca (0,3/1,3). Si los -/,-!$!- blancos pesan 2 g, entonces 1,77
g de manteca de cacao serán necesarios por supositorio (2,0-0,23). Y el
supositorio pesará 2,07 g (1,77 + 0,3).
El peso de supositorio blanco se determinará realizando -/,-!$!- a base
del excipiente.
s3s3/,-!$!-1'!!.)
R
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# #
R $! % $
&
'
()* +
Estimación del Factor de desplazamiento mediante cálculo
Ɣ Cuaderno de prácticas
Ɣ Uso de la relación de peso de supositorio blanco de manteca de
cacao con el 2º excipiente
- el mismo tipo de molde:
calcular masa supositorio blanco PEG: 2,24 g media
calcular masa supositorio manteca de cacao: 1,87 g media
relación de masas: 2,24/1,87 = 1,20
- Si 200 mg de AAS se van a incorporar en cada supositorio de PEG,
tenemos que saber cuanta masa de PEG será desplazada por la
aspirina. Esto se calcula mediante:
factor de desplazamiento AAS en manteca = 1,3 (de literatura)
relación de pesos: 1,20
entonces
0,2 g AAS desplazará 0,18 g PEG (0,2/1,3 x 1,20)
cada supositorio PEG, 0,2 g AAS y 2,06 g PEG (2,24 - 0,18g)
s3s3/,-!$!-1'!!.)
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# #
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'
()* +
-$!"!.)"#+!)$#":$++#
%'/-!.)+%#
P : masa en gramos de p.a /
supositorio
X : masa en gramos de excipiente
contenido por el molde o alvéolo
$%,+#$#"!)1
- mezclar la cantidad (P) de p.a. con
una pequeña cantidad de excipiente
(< que X)
- dosificar la mezcla en moldes
- completar con excipiente puro (resto
hasta X)
- pesar el supositorio: Y
La cantidad de excipiente puro es Y-P
La cantidad de excipiente desplazado
por el fármaco es: X - (Y - P)
La cantidad de excipiente desplazado
por un gramo de fármaco es:
F = (X - (Y - P)) / P
La masa de excipiente que hay que
utilizar por supositorio es:
M = X - (F x P)
R
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# #
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()* +
5#C
s3s303!!.)-/,-!$!,"%+#+
3)!,/%!.)+#%-,!)!,!-$!(-
Si p.a. soluble en excipiente: no tratamientos específicos
Si p.a. insoluble en excipiente: reducir su granulometría
evitar sedimentaciones durante moldeado
facilitar su disolución en fluido acuoso recto
evitar granulometría excesivamente fina: puede gelificación masa
si p.a. soluble en agua: incorporación en forma solución acuosa
emulsificación en seno excipiente fundido
en ocasiones: adsorción sobre soporte inerte
3)!,/%!.)+#%# !,!#)$#
Ɣ Método oficina Farmacia: Parte excipiente se mezcla en frío con p.a.
Ɣ Método Industrial: Fundir excipientes a Tª baja e incorporar después p.a.(s)
- Reactores de fusión: recipientes acero inoxidable
camisa calefactora con tamiz: retiene fragmentos no fundidos masa
3#,!.)+#%"-
- Reactores de mezclado: temperatura perfectamente regulada (± 1ºC)
agitadores rápidos de hélice o turbina
- Suspensiones y emulsiones: homogeneizadores de hilera, molino coloidal
- Tras dispersión: agitación lenta durante distribución en moldes (evitar
sedimentaciones)
- Con p.a.(s) volátiles: reactores herméticos
R
! R
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# #
R $! % $
&
'
()* +
3-!'!!.)+#%"-3%+#+-/,-!$!-
!3%+#+#)"%+#-"#$7%!-
Ɣ Llenado conjunto: vaciado a temperatura próxima punto solidificación
por gravedad o por bombeo: conducto calorifugado
reciclado continuo de la masa
Ɣ Llenado unitario: bombas dosificadoras
Ɣ Moldes (cobre, aleación de aluminio): de regletas, semiautomáticos
acoplamiento o división horizontal
acoplamiento o división vertical
!!3%+#+#)%(:%-"%+#-,#'"+-1se evita desmoldeado
(delicado)
- moldeado mediante bombas dosificadoras
- moldes sirven como material de acondicionamiento
Ɣ Moldes: acetato de celulosa, polietileno, cloruro de polivinilo (evita uso
lubrificantes)
!!!3 )'!+1hielo picado, frigoríficos, grupos (armarios, túneles)
3)+!!)"!#)$
Ɣ Moldes preformados en bandas de plástico
Ɣ Placas de plástico con alvéolos preformados: -/,-!$!- situados entre 2
placas, adhesión por calor
Ɣ Películas termoadhesivas (sin alvéolos preformados): -/,-!$!-
situados entre 2 hojas u hojas recubiertas con revestimiento termoadhesivo
R
! R
"
# #
R $! % $
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'
()* +
!!.)-/,-!$!-
R
! R
"
# #
R $! % $
&
'
()* +
Automatic machines for the production of suppositories packaged in
aluminium and in plastic thermoformed cavities.
R
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# #
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()* +
5#V
%+#-,
-/,-!$!-
R
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()* +
%+#-,-/,-!$!-
$,%-$
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()* +
%+#-,
-/,-!$!-
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# #
R $! % $
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'
()* +
³peel-off´ opening
system, the container
can be opened pulling
apart the two tabs of the
container
pre-cut opening
system, the container
has a cut in the top
area which allows
the tear-opening
R
! R
"
# #
R $! % $
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'
()* +
5#D
s3s33!!.)-/,-!$!-,,#-!.)
s3s33"-+#-/,-!$!-
Ɣ Características
- apenas utilizado a nivel industrial
- pistón accionado por un tornillo permite introducir la masa en los
alvéolos de una matriz
Ɣ Inconvenientes
mezclado en frío no es excesivamente homogéneo
suele haber inclusión importante de aire en la masa
las más corrientes: cónica, torpedo
, niños: -/,-!$!- divisibles
-/,-!$!- multicapa: evitar incompatibilidades
R
! R
"
# #
R $! % $
&
'
()* +
s33/,-!$!-1)$%#-
3)$%5)%:,$!1aspecto homogéneo en superficie y profundidad
Ɣ Examen de superficie
- lisa, brillante, uniforme, sin fisuras
- sin fisuras: enfriamiento brusco o desmoldeado prematuro
- no eflorescencias blanquecinas: malas condiciones enfriamiento
- no cristalización p.a. en superficie
- parte basal: totalmente plana (sino mal raspado)
Ɣ Examen en profundidad: corte por la mitad del supositorio (longitudinal o
transversal): no observar aglomerados ni sedimentación p.a.
3)$%#-'4-!-
3)!'"!+++#"-(n = 20 unidades)
- pesos individuales dentro límites ±5% peso medio
- tolerancia de ±10% , dos unidades muestreadas
3)!'"!+++#)$#)!+(Ensayo B). Cuando p.a < 2 mg o si p.a < 2%
masa total. n = 10 unidades: determinar contenido
Preparación cumple si sólo 0-1 unidad está fuera límites 85-115% contenido
medio y 0 unidades fuera límites 75-125 % media. La preparación no
cumple si más de 3 u están fuera del 85-115% y/o 1 ó más están fuera del
75-125%. Si duda (2-3 un. fuera 85-115% pero en 75-125%), determinar
contenido en otras 20 un. (n=30). La preparación cumple si no más de 3
están fuera 85-115% y ninguna fuera de los límites 75-125%
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3)$%+#+/#9#-!-$#)!%'$/
- determinar la presión de rotura de la forma a 37ºC
- Ensayo de fragilidad o resistencia a la rotura
primera pesa: 600 g, pesas siguientes 200 g
añadir pesas hasta colapso supositorio
+3
!#",+#'/-!.)",$"!#)$%'/-!.)
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()* +
#3 )-6+#+!-5#5!.)
Ensayo de fusión o de
disgregación según el excipiente
Se realiza en baño con agua a
36-37ºC
- Si supositorio destinado a fundir
en el recto: disgregarse en agua a
36,5ºC / tiempo < 30 min
- Supositorio preparado con
excipientes hidrosolubles,
disolverse o dispersarse
completamente en agua a 37ºC
en tiempo < 60 min

#&

'3!-%/!.)
- demostrar liberación
satisfactoria del p.a(s)
- Si ensayo disolución: puede no
exigirse disgregación
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()* +
5#E
)-6-+#-/,-!$!-1(#%!+++#+!-%/!.)
#%%$6,#-
The choice of cell type is an important parameter in
the flow-through method and is individually
determined according to the profile of requirements
for each test sample. The various cell types all
feature a relatively small cell volume (eg implant cell:
only 1 ml).
V V
),
- .

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0

, 1(

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3$-'"-+#,%!!.)#$%
3037,-/%-#$%#-</,-!$!-#),-/%+-=
Preparaciones sólidas unidosis, similares a las cápsulas blandas, pero que
pueden llevar un recubrimiento lubrificante. Son alargadas, lisas y su
aspecto exterior es uniforme (Ph. E.)
Ɣ Características
- semejantes a cápsulas con cubierta blanda
- forma ligeramente alargada, tamaño similar -/,-!$!-.
Ɣ Formulación
- p.a. disperso en excipiente pastoso o líquido
aceite + tensioactivo: facilita difusión
- cápsula recubierta por lubricante
Ɣ Preparación: técnicas de soldadura e inyección simultánea
Ɣ Ventajas
- dosificación bastante precisa
- cápsulas mantienen la forma en países tropicales
- disgregación y extensibilidad en recto es correcta
Ɣ Ensayos
- uniformidad de masa (similar -/,-!$!-)
- uniformidad de contenido
- disgregación (como -/,-!$!-): límite 30 min, salvo cesión controlada
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3s3!-%/!)#- #"/%-!)#-6-/-,#)-!)#-#$%#-
Preparaciones líquidas , administración rectal, utilizadas con el fin de
obtener un efecto local o general, o bien pueden estar destinadas al uso en
diagnóstico. Envases unidosis.
Ɣ Formulación
vehículo: agua purificada
cosolventes: glicerol, macrogoles
viscosizantes, reguladores del pH
tensioactivos: aumentar solubilidad
Ɣ Envases: vol. 2,5-2000 mL, adaptado administración en recto (aplicador)
Ɣ Tipos de enemas o lavativas
a. Enemas terapéuticos o de retención: narcóticos, sedante, antiinflamatorios,
beta-bloqueantes, antiinflamatorios, antihelmínticos
b. Enemas de efecto local: evacuación del intestino
- Formulación: totalmente acuosos, volumen: 0,5-1 L
glicerol, laurilsulfato Na: ayudan reblandecer heces
también adición jabones blandos: irritantes suaves
c. Enemas con medios de contraste: diagnóstico enfermedades del colón,
radiopacos (Enema de sulfato de bario)
Ɣ Ensayos
- Uniformidad de contenido
- Uniformidad de masa: n = 20 unidades y determinar la media
Envases menos de 100 g: no más de dos de las masas se desvían más del 10% de la
media y ninguna se desvía más 20%. Envases más de 100g: no más de dos masas
se desvían más del 5% masa media y ninguno se desvía más del 10%
5#0F
33%(-6",!"!+-,+!-%/!)#-6
-/-,#)-!)#-#$%#-
Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento
de la administración. Pueden contener excipientes , facilitar la disolución
o dispersión o , evitar la agregación de las partículas (Ph. E.).
Ɣ Ensayos
- Disgregación en agua a Temp. 15-25 C: < 3 min al aplicar ensayo de
comprimidos y cápsulas
33#,!)#-#$%#--#"!-.%!+-
Son pomadas, cremas o geles. Se presentan frecuentemente como
preparaciones unidosis en envases provistos de un aplicador adecuado-
- generalmente acción local: permanecen más tiempo que -/,-!$!-
- excipiente simple o compuesto: se disuelven o dispersan p.a.(s)
33 -,/"-#$%#-
Preparaciones constituidas por dispersión volumen gaseoso en una
preparación líquida que contiene, en general, uno o varios p.a.(s), un
tensioactivo y otros coadyuvantes.
3C3
",)#-#$%#-
Son preparaciones sólidas, unidosis destinadas a su inserción en la parte
inferior del recto durante un tiempo limitado (Ph. E.).
- material: celulosa, colágeno, silicona, impregnado con 1 o varios p.a.(s)
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()* +
3!)!,!-$!(-!),+-#)#-$-'"-
Tratamiento local de hemorroides
Tratamiento local de rectocolitis hemorrágicas
Ɣ Antisépticos: dodeclonio, cetrimonio, ZnO, esencia de tomillo
Ɣ Protectores vasculares: esculosidos, ruscogeninas, extracto
castaño de Indias, extracto Hamamelis
Ɣ Antiinflamatorios: enoxolona, antipirina, sulfasalacina,
mesalacina, hidrocortisona, betametasona, prednisolona
Ɣ Anestésicos locales: amileina, benzocaina, quinisocaina,
butoformo, lidocaina, etoformo, xilocaina
Ɣ Astringentes: taninos, extracto de hamamelis
Ɣ Cicatrizantes: levadura de cerveza, vitamina A
Ɣ Vasoconstrictores: clorhidrato de efedrina
Ɣ Anticoagulante, antiinflamatorios: hirudina, heparina
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#$%65!)%
34(5!)%
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03)$+/!.)
Ɣ #'!)!!)#-1#,!)#-(5!)%#-
Preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas, destinadas a ser
administradas por vía vaginal, generalmente con el propósito de lograr una
acción local. Contienen uno o más p.a.(s). en una base adecuada (Ph. E.).
Vía esencialmente utilizada , tratar afecciones ginecológicas: higiene
local, tratamiento infecciones, micosis
Ɣ Clasificación óvulos
comprimidos vaginales
cápsulas vaginales
disoluciones, emulsiones y suspensiones vaginales
comprimidos , disoluciones y suspensiones vaginales
preparaciones vaginales semisólidas
espumas vaginales
tampones vaginales
Ɣ Controles: generalidades
)!'"!+++#)$#)!+. preparaciones sólidas unidosis cuyo contenido en
p.a. sea inferior a 2 mg, o menor del 2% masa total, satisfacen ensayo A (CPs
vaginales) o B (óvulos, cápsulas vaginales).
)!'"!+++#"-
-(%/"#)# $!%#. Preparaciones líquidas o semisólidas
!-%/!.)3En sólidos unidosis se puede llevar a cabo un ensayo apropiado ,
demostrar que la liberación del p.a. es satisfactoria.
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()* +
5#00
s3"-'":/$!-(5!)%#-
s303(/%-
Preparaciones sólidas unidosis. Son de formas variables, pero generalmente
ovoides, su volumen y consistencia están adaptadas a la administración por
vía vaginal. Contienen uno o más principios activos dispersados o disueltos
en una base apropiada que puede ser soluble o dispersable en agua o puede
fundirse a la temperatura del cuerpo.
- excipientes: mezcla gelatina-glicerina-agua, macrogoles, manteca cacao
- si necesario: diluyentes, adsorbentes, agentes tensioactivos, lubricantes,
conservantes antimicrobianos (metil y propil paraben) y colorantes
- forma poco apreciada por su tamaño (peso 15-16 g): al fundir origina
cantidad importante de líquido
- preparación por moldeado
Ɣ Mezclas glicerina-gelatina
- , alcaloides, ácido bórico, óxido de zinc
- almacenar en contenedores herméticos y en frío (evitar humedad).
- , facilitar administración: humedecer con un poco de agua
Ɣ Ensayos
- Disgregación: examinar estado después de 60 min - Disolución
- Uniformidad de masa
- Uniformidad de contenido: si <2 mg o menos 2% masa total
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s3s3",!"!+-(5!)%#-(.(/%-",!"!+-)
Preparaciones sólidas unidosis. En general, se ajustan a las definiciones de
CPs no recubiertos o peliculares. Se obtienen aglomerando por
compresión un volumen constante de partículas.
Ɣ Requisitos comprimidos vaginales
- disgregarse en presencia pequeña cantidad líquido
- no modificar pH normal ni interferir en autodefensa
- , terapéutica local: p.a(s) deben penetrar en cavidades y repliegues
- , terapéutica infantil: su administración no debe lesionar himen
Ɣ Características generales
- redondos y planos o alargados (facilitan ad.), mínimo grosor , favorecer
disgregación
- destinados a su introducción directa o a preparación irrigaciones vaginales
Ɣ Formulación
- Diluyentes: %$-<bacilos de Döderlein transforman en ácido láctico)
- Aglutinantes y lubricantes
- Mezclas efervescentes (favorecen disgregación): ácido bórico (lubricante)
- Tensioactivos (favorecer entrada en repliegues): laurilsulfato Na (microbicida)
Ɣ Ensayos (similares a los de óvulos)
- Uniformidad de masa (igual -/,-!$!-)
- Disgregación (aparato óvulos): examinar 30 min después
- Uniformidad de contenido
Ɣ Acondicionamiento: acompañados de aplicador que facilita la administración
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()* +
s337,-/%-(5!)%#-<.(/%-#),-/%+-=
Preparaciones sólidas unidosis. Similares a las cápsulas blandas, de las
que difieren solamente en forma y tamaño. Las cápsulas vaginales son de
formas variables, pero generalmente son ovoides, lisas y de aspecto
exterior uniforme (Ph. E.)
similares a cápsulas rectales
Ensayos: !-5#5!.)3Examinar su estado después de 30 min.
s33#,!)#-(5!)%#--#"!-.%!+-
Pomadas, cremas o geles. Envasadas en recipientes unidosis.
Ɣ Requisitos
- no modificar flora ni pH, no irritar mucosa, penetrar en repliegues de mucosa
- liberar el p.a., no manchar los vestidos ni provocar fugas
Ɣ
!,-#"-B6>#%#-
Ɣ Formulación
a.
derivados glicólicos: PEG, estearato glicol, poliglicoles
ésteres ácido graso: MG, DG, TG alcoholes grasos
Tensioactivos, polioles, conservadores
b. 2 : Sílice coloidal, PEG, der. ácido acrílico, CMC, conservadores,
espumantes (a veces) lauril sulfato sódico: disminuye viscosidad CMC Na o de
silicatos y facilita mezcla con secreciones vaginales
Ɣ Ensayos/Acondicionamiento: acompañada con cánula adaptada a fisiología
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()* +
s33!-%/!)#- #"/%-!)#-6-/-,#)-!)#-(5!)%#-
Preparaciones líquidas destinadas a efecto local, a irrigación o a fines de
diagnóstico. Las emulsiones vaginales pueden presentar signos de
separación de fases pero se reconstituyen fácilmente por agitación. Las
suspensiones vaginales pueden presentar un sedimento, que es rápidamente
dispersable por agitación dando una suspensión lo bastante estable ,
permitir que se administre una preparación homogénea. Se suministran en
envase unidosis.
s3C3",!"!+-,+!-%/!)#-6-/-,#)-!)#-(5!)%#-
Preparaciones unidosis que se disuelven o dispersan en agua en el momento
de su administración. Pueden contener excipientes , facilitar la disolución
o dispersión o impedir la aglomeración. Después de la disolución o
dispersión, la preparación satisface los requisitos de las disoluciones o
suspensiones vaginales.
Ensayos
!-5#5!.)3Se disgregan en 3 min, de acuerdo con el ensayo desintegración de
comprimidos y cápsulas, pero empleando %de 15 ºC a 25 ºC.
s3V3$-,#,!)#-(5!)%#-
s3V303 -,/"-(5!)%#-1composición similar cremas L/H
s3V3s3
",)#-(5!)%#-
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Ɣ Antricomonas: nistatina, nifuratel
Ɣ Antibacterianos locales
polivinilpirrolidona iodada, clonquinaldrol, CuSO4
cloruro de benzalconio, clorhexidina, clorocresol
oxiquinol, mercurobutol, triclocarbano
Ɣ Antifúngicos locales: isoconazol, anfotericina B, miconazol
Ɣ Prostaglandinas: dinoprostona
Ɣ Estrógenos solos o asociados: promestrieno, estriol
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'7"-!),+-#)#-$-'"-
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# #
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'
()* +

# $->#)#%#-
Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. Formas
Farmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid.
Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form
design. Churchill Livingstone, New York
Real Farmacopea Española. 2005.
Formulación Magistral en atención primaria. Colegio Oficial de
Farmacéuticos de Vizcaya. Bilbao. 1998.
M. Seiller, M.C. Martini. Formes Pharmaceutiques pour
application locale. Lavoisier Tec&Doc. Paris. 1996
British National Formulary. Number 34. British Medical
Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great
Britain. 1997.
#'##)!-
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!,!#)$#-
http://www.etilfarma.com/index.asp?p=productos&seccion=Otros
%20Productos&stack=1&id=3
http://www.gattefosse.com/
)(-#-
http://www.noblessence.com/c245271p16575772.1.html
http://www.id-labo.fr/pages/suppo_ovules.html
7;/!)-
TMT:
http://www.tmpsrl.it/semisolids.htmhttp://www.totallab.co.nz/Catal
og.asp?section=Pharmaceuticals&groupID=146&groupName=Su
ppository%20Testing
Diessel: http://www.procondi.com/diessel/diesselprodnl.html
Laboratoires Galeniques Vernin: http://www.laboratoires-
galeniques-vernin.com/
Laboratorios Farmacéuticos Rovi:
http://www.rovi.es/es/contrato/contrato_supositorios.html
)-6-
Ü Sarong: http://www.sarong.it/inglese/applicazioni.asp
Ü Erweka: http://www.erweka.de/
Ü Pharma-test: http://www.pharma-test.de/products/p70 1.htm
#'##)!-
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Formas Farmacéuticas de Suppocire

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Título: V 

Resumen: V  !"#$!% ! &&  $!"#$ !'%()")*!+$+ #,#-#)$+

7-Carboximetiloxi-3,4,5-trimetoxiflavona monohidratada, su procedimiento de preparación

La presente invención, se refiere a la 7-carboximetiloxi-3',4',5'-trimetoxiflavona

Se sabía que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, representada por la fórmula 2,

Los presentes inventores, han descubierto el hecho de que, la 7-carboximetiloxi-3',4',5-

Un procedimiento sintético para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi-flavona, es el que se

(Tabla pasa a página siguiente)

Otro procedimiento de preparación para la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona es el

En los procedimientos anteriormente facilitados, arriba, se procedió a hacer reaccionar un

La metilación mencionada anteriormente, arriba, necesita un dispositivo especial, y ésta

La patente estadounidense US 6 025 387, da a conocer compuestos de flavona y

Es un objetivo de la presente invención, el proporcionar 7-carboximetiloxi-3',4',5-

La figura 1, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la

La figura 2, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la

La figura 3, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico de la

La figura 5, es un gráfico que muestra el resultado de un análisis termogravimétrico del

La presente invención, proporciona 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona

La presente invención, proporciona, también, solvato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-

El compuesto de la anterior fórmula 1 en concordancia con la presente invención,

Así, por lo tanto, el compuesto monohidratado de la presente invención, posibilita el que la

La presente invención, describe, también, un procedimiento sintético para la preparación

La presente invención, proporciona también un procedimiento de preparación de la 7-

La presente invención, proporciona también un procedimiento de preparación de la 7-

Otro procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona de la

De una forma particular, el procedimiento de preparación de la 7-carboximetiloxi-3',4'-5-

(2) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 4, en presencia de una

(3) Se procede a hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 5, con un agente metilante,

(4) Se procede a llevar a cabo la desprotección del compuesto de la fórmula 6, dando

(5) Se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2, en un medio que contiene agua, o

En la etapa 5, el compuesto de la fórmula 2, puede hacerse reaccionar con un alcohol

En la etapa 1, se procede a hacer reaccionar el 3',5,7-trihidroxi-4'-metoxiflavona-7-

En este momento, un disolvente de reacción, debe ser un disolvente aprótico que no

En concordancia con el procedimiento de preparación descrito aquí, en este documento,

En este momento, puede procederse a seleccionar un disolvente de reacción, a partir de

En la etapa 2, se procede a hacer reaccionar la 5,7-dihidroxi-3',4'-dimetoxiflavona de la

En este momento, un disolvente de reacción, es un disolvente aprótico que no pueda

Esta metilación, se realiza mediante el mismo procedimiento que el que se ha descrito en

El compuesto obtenido a partir de la metilación, puede utilizarse para la siguiente

En la etapa 4, se procede a desproteger el compuesto de la fórmula 6, para proporcionar

El procedimiento de desprotección de la condición de reacción, es diferente, en

En la etapa 5, se procede a agitar el compuesto de la fórmula 2, en un medio que

También, el compuesto de la fórmula 2, se hace reaccionar con alcohol anhidro, para

Como alcohol anhidro, se prefiere el etanol. Es también posible el dejar anhídrido o

La presente invención, proporciona, también, una composición farmacéutica que contiene

La 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxiflavona monohidratada de la presente invención,

Las formulaciones para la administración intravenosa, son las soluciones acuosas

La dosificación efectiva de la composición de la presente invención, puede determinarse

La estructura molecular del compuesto de la presente invención, se confirma mediante

Las formas de presentación prácticas y en el momento presente preferidas, de la presente

V  !"#$!% ! & &  $!"#$ !'%()")*!+$+

 V +!*!+ ! & & +!"#$ !'%()

IR (KBr): 1636, 150 cm-1.

V $#$3 /$!% !)!%"#$!% !  *!+ ! & & +!"#$ !'%()

Se procedió a disolver 425 g del compuesto preparado en la etapa 1 anterior, en 4 l de

V $#$3 /$!% !)!% ! & &  $!"#$ ! '%()

V  !"#$!% ! & &  $!"#$ !'%()

Se procedió a añadir 266 g del compuesto preparado en la anterior etapa 3 de arriba y

V  !"#$!% ! & &  $!"#$ !'%()")*!+$+

Valor teórico C: 59,41%, H: 4,99%

Análisis termogravimétrico TGA) (véase la Fig. 1)

V  !"#$!% ! & &  $!"#$ !'%()")*!+$+

 V +!*!+ ! && +!"#$ !'%()

Título: V

Resumen: V !"#$!% ! && $!"#$ !'%()")*!+$+ #,#-#)$+

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)(#-$!5!.)+#%-"!-+#,#-+#%V !"#$!% ! & & $!"#$ !'%()

TABLA 1

TABLA 2

TABLA 3

El procedimiento modificado de Shibata . (Dig. Endosc. 1993, 5: 13), es el que se

TABLA 4

TABLA 5