MEDIZIN
Übersichtsarbeit
Hereditäre Neuropathien
Klinisches Bild und genetische Panel-Diagnostik
Katja Eggermann, Burkhard Gess, Martin Häusler, Joachim Weis, Andreas Hahn, Ingo Kurth
Zusammenfassung
Hintergrund: Hereditäre periphere Neuropathien bilden mit einer Prävalenz von
1:2 500 eine große Gruppe genetischer Erkrankungen. Durch den Einsatz der
Hochdurchsatzsequenzierung („next generation sequencing“, NGS) wurden in den
letzten Jahren immer mehr Gene beziehungsweise deren Defekte als Ursache von
Neuropathien identifiziert. Hier soll eine Übersicht zum Ablauf und Nutzen der gene-
tischen Diagnostik von Neuropathien – auch vor dem Hintergrund einer bislang oft
fehlenden kausalen Therapie – gegeben werden.
Methode: Übersichtsarbeit nach selektiver Literaturrecherche in PubMed mit den
Suchbegriffen „hereditary neuropathy“, „Charcot-Marie-Tooth disease“, „hereditary
sensory neuropathy“ und „hereditary motor neuropathy“.
Ergebnisse: Bis auf wenige Ausnahmen kann die Diagnose hereditärer Neuropa-
thien im Sinne einer Stufendiagnostik mit anfänglicher Untersuchung einzelner Ge-
ne begonnen werden. Bei unauffälligem Ergebnis sollte frühzeitig eine inzwischen in
der Routinediagnostik verfügbare NGS-Analyse, bei der eine Vielzahl von Genen
parallel sequenziert wird, eingesetzt werden. Exom-/Genom-Analysen unterliegen
momentan noch der Einzelfallentscheidung. Bei Verdacht auf eine erblich bedingte
Neuropathie sollten stets auch andere, eventuell kausal behandelbare Neuropathie-
auslösende Faktoren ausgeschlossen werden. Mutationen in Neuropathie-assoziier-
ten Genen können auch mit anderen klinischen Bildern wie beispielsweise einer
spastischen Paraplegie oder Myopathie assoziiert sein. Eine interdisziplinäre Beur-
teilung ist daher notwendig.
Schlussfolgerung: Die molekulare Diagnostik von Neuropathien ist durch den Ein-
satz von NGS deutlich erfolgreicher geworden. Obwohl kausale Therapieansätze
erst entwickelt werden, kann eine korrekte Diagnose die oft belastende Suche nach
der Krankheitsursache beenden und das Erkrankungsrisiko von Familienangehöri-
gen beziffern.
Zitierweise
Eggermann K, Gess B, Häusler M, Weis J, Hahn A, Kurth I:
Hereditary neuropathies: clinical presentation and genetic panel diagnosis.
Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 91–7. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0091
Institut für Humangenetik, Uniklinik RWTH-Aachen: Dr. rer. nat. Eggermann, Prof. Dr. med. Kurth
Klinik für Neurologie, Uniklinik RWTH-Aachen: PD Dr. med. Gess
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Sektion Neuropädiatrie und Sozialpädiatrie,
Uniklinik RWTH-Aachen: Prof. Dr. med. Häusler
Zentrum Kinderheilkunde, Abteilung Kinderneurologie, Sozialpädiatrie und Epileptologie, Gießen:
Prof. Dr. med. Hahn
Institut für Neuropathologie, Uniklinik RWTH-Aachen: Prof. Dr. med. Weis
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018
B
ei den peripheren Neuropathien, auch Polyneuropa-
thien (PNP), handelt es sich um eine ätiologisch he-
terogene Gruppe von Erkrankungen peripherer mo-
torischer, sensorischer und autonomer Nerven. Es lassen
sich infektiöse, immunvermittelte, metabolische, toxi-
sche, vaskuläre, genetische und idiopathische Formen ab-
grenzen. Die klinischen Bilder zeigen Überschneidungen.
Auch Kombinationen verschiedener Krankheitsmecha-
nismen kommen vor.
Zu den erblichen Formen peripherer Nervenschädi-
gungen zählen die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung
(CMT; auch hereditäre motorisch-sensible Neuropathie,
HMSN), die hereditären sensorischen und autonomen
Neuropathien (HSAN; auch hereditäre sensible Neuro-
pathie, HSN), die hereditären motorischen Neuropathien
(HMN) und die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) (1)
(Grafik 1). Insgesamt sind Mutationen in deutlich über
100 Genen als Ursache hereditärer Neuropathien und
differenzialdiagnostischer Erkrankungen beschrieben.
Unterschieden werden autosomal-dominant, autosomal-
rezessiv sowie X-chromosomal vererbte Formen. Auch
erbliche Mitochondriopathien können als periphere
Neuropathie imponieren. Mit dem Einsatz der Hoch-
durchsatzsequenzierung („next generation sequencing“,
NGS) in der Erforschung von Neuropathien erhöht sich
die Zahl ursächlich bekannter Gendefekte stetig (2, 3).
Der Artikel hat deshalb das Ziel, bei zunehmender Kom-
plexität der Genetik von Neuropathien einen Algorith-
mus für die molekulargenetische Diagnostik vorzuschla-
gen. Auch wenn eine kausale Therapie hereditärer Neu-
ropathien bislang in aller Regel nicht existiert, ist die
Kenntnis der Erkrankungsursache für viele Patienten ei-
ne Entlastung, beendet eine weitere Suche nach mögli-
chen Auslösern und lässt konkrete Rückschlüsse auf
mögliche Risiken für eigene Kinder und weitere Famili-
enangehörige zu.
Der Artikel beruht auf einer selektiven Literaturre-
cherche mit den Suchbegriffen „hereditary neuropathy“,
„Charcot-Marie-Tooth disease“, „hereditary sensory neu-
ropathy“ und „hereditary motor neuropathy“ in PubMed.
Nicht hereditäre Neuropathien werden in einem Artikel
von Sommer et al. in dieser Ausgabe behandelt (e1).
Klinik
Symptomatik und Verlauf
Das klinische Erscheinungsbild der CMT zeichnet sich
durch progrediente distal-symmetrische Paresen, Mus-
kelatrophien und Sensibilitätsstörungen aus. Im Ver-
gleich zu den häufig sensibel betonten, erworbenen
91
MEDIZIN
GRAFIK 1
14 %
■ CMT1
2%
■ CMT2
3%
3% ■ CMT4
■ CMTX
7% 55 % ■ HMN
2% ■ HS(A)N
■ HNPP
14 % ■ unklar
Häufigkeitsverteilung hereditärer Neuropathien von 1 652 Fällen.
Small-Fiber-Neuropathie wurden nicht berücksichtigt.
CMT1/CMT2/CMT4/CMTX, Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung Typ
1/2/4/X-chromosomal; HMN, hereditäre motorische Neuropathie;
HS(A)N, hereditäre sensorische (und autonome) Neuropathie; HNPP,
hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckläsionen.
(nach Fridman et al. [1])
Neuropathien stehen meist motorische Defizite mit
Verlust der Muskeleigenreflexe, Fußheberschwäche,
Hohlfüßen und Krallenzehen im Vordergrund. Die Er-
krankung kann mit neuropathischen Schmerzen, einer
Skoliose, Skelettdeformitäten, Schwerhörigkeit, kogni-
tiven Defiziten, Tremor, Sprech- und Schluckstörun-
gen, Atemproblemen oder strukturellen Zentralnerven-
system-Veränderungen einhergehen (4). Häufig sind
die langen Beinnerven früher und ausgeprägter betrof-
fen als die Armnerven. Vor allem bei schweren autoso-
mal-rezessiv vererbten CMT-Formen beginnt die Er-
krankung oft bereits im Kindesalter.
Bei den HSN beziehungsweise HSAN kann ein
Verlust des Schmerzempfindens mit der Folge von
Verletzungen und schmerzlosen Frakturen klinisch im
Vordergrund stehen. Je nach Unterform treten autono-
me Symptome wie Herzrhythmus-, Verdauungs- oder
Schweißsekretionsstörungen auf (5). Die Häufigkeits-
angaben zu den einzelnen Begleitsymptomen sind nur
unvollständig, da diese Erkrankungsgruppe selten
auftritt. Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) äußert
sich bei einer vorwiegenden Degeneration kleiner un-
myelinisierter Schmerzfasern (C-Fasern) und Aδ-Fa-
sern demgegenüber mit brennenden, zum Teil peri-
odischen Schmerzen. Bei hereditären Neuropathien
ohne wesentliche sensible Beteiligung spricht man
von einer meist distal betonten HMN oder auch dista-
len spinalen Muskelatrophie (dSMA).
Elektrophysiologie
Nach dem Muster der Schädigung lassen sich CMT-Er-
krankungen in folgende Formen einteilen (1):
● demyelinisierend: Schädigung der Myelinscheide;
CMT1, motorische Nervenleitgeschwindigkeit
(NLG) der Armnerven < 38 m/s
92
● axonal (primäre Schädigung des Axons; CMT2,
motorische NLG der Armnerven > 38 m/s
● intermediär: Mischformen der Schädigung; moto-
rische NLG der Armnerven 25–45 m/s.
Häufig sind bei einer hereditären Neuropathie die
elektrophysiologischen Veränderungen schon im jun-
gen Erwachsenenalter deutlich ausgeprägt. Bei
der Small-Fiber-Neuropathie (SFN) fällt die konven-
tionelle Neurographie durch Aussparung der myelini-
sierten, schnell leitenden Nervenfasern oft unauffällig
aus. Der Nachweis einer reduzierten intraepidermalen
Nervenfaserdichte in einer Hautbiopsie kann die Dia-
gnose einer SFN untermauern (6).
Weitere Diagnostik
Ein junges Manifestationsalter und eine positive Fami-
lienanamnese stützen den Verdacht auf eine hereditäre
Neuropathie, erfordern jedoch trotzdem die gründliche
Ausschlussdiagnostik von metabolischen, nutritiv-
toxischen, infektiösen und inflammatorischen bezie-
hungsweise auto-immunologischen Ursachen. Neben
einer Liquordiagnostik (7) sollten laborchemisch Blut-
körperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Kreatinin,
adultes Hämoglobin der Fraktion 1c (HbA1c), „carbo-
hydrate deficient transferrin“, antinukleäre Antikörper
(ANA), Anti-Neutrophilen-Cytoplasma-Antikörper
(ANCA) sowie Vitamin B12 bestimmt werden. Zudem
sollten eine Immunfixation und Eiweißelektrophorese
durchgeführt werden. In der Nervensonografie zeigen
sich bei einigen hereditären Neuropathien verdickte
Nerven (8, 9). Eine Kernspintomografie des Muskels
kann als sensitiver und objektiver Verlaufsparameter
zur Darstellung distaler Muskelatrophien dienen (10).
Nervenbiopsie
Die Indikation einer Nervenbiopsie (Nervus suralis) ist
vor allem dann zu diskutieren, wenn differenzialdia-
gnostisch behandelbare nichterbliche Neuropathien er-
wogen werden. Dazu zählen Entzündungen wie die
Vaskulitis und die Perineuritis sowie atypische Fälle
von Neuritis (chronisch-inflammatorische demyelini-
sierende oder axonale Neuropathie, CIDP beziehungs-
weise CIAP), der Befall der Nerven durch ein Lym-
phom und die Amyloid-Neuropathie. Nerven- und
Hautbiopsien aufzuarbeiten, ist aufwendig und umfasst
neben der konventionellen Paraffinschnitt-Histologie
spezielle immunhistochemische und elektronenmikro-
skopische Methoden. Die Untersuchung sollte daher in
spezialisierten Zentren erfolgen (11, 12).
Besonderheiten im Kindesalter
Die autosomal-rezessiv erblichen Erkrankungen mit
frühem Beginn werden häufig auch unter dem Begriff
der CMT4 zusammengefasst. Im Kindesalter ist die
Symptomatik allerdings häufig weniger charakteris-
tisch und die elektrophysiologische Diagnostik nicht
richtungsweisend (13, 14).
Da eine frühmanifeste Neuropathie zudem auch
Teilsymptom einer übergeordneten Erkrankung sein
kann, ist eine umfangreiche Differenzialdiagnostik er-
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018
 MEDIZIN

TABELLE

Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung mit Beginn im Kindes- und Jugendalter*

Typ Gen Beginn klinische Charakteristika typische nervenbioptische Befunde

CMT4A GDAP1 < 2 Jahre schwere CMT1, Stimmband- und Zwerchfellparese segmentale Demyelinisierung, Zwiebelschalen
CMT4B1 MTMR2 3 Jahre schwere CMT1, faziale/bulbäre Schwäche, Skoliose Myelinausfaltung, Verlust myelinisierter Fasern
CMT4B2 SBF3 4–13 Jahre schwere CMT1, Glaukom, Kyphoskoliose Myelinausfaltung, Verlust myelinisierter Fasern
CMT4B3 SBF2 1. Ljz schwere CMT1, evtl. Mikrozephalie, kraniale Neuropathie fokal gestörte Myelinausfaltung
CMT4C SH3TC2 1./2. Ljz schwere CMT1, Kyphoskoliose, Taubheit, lange zytoplasmatische Ausziehungen unmyelinisierter
Zungenfaszikulationen Fasern, Zwiebelschalen
CMT4D NDRG1 1–10 Jahre schwere CMT1, Taubheit Demyelinisierung, Axonverlust, Zwiebelschalen,
axonale Einschlüsse
CMT4E EGR2 Geburt kongenitale Hypotonie, respiratorische Insuffizienz, ausgeprägter Verlust myelinisierter und unmyelinisierter
Arthrogryposis Fasern, Zwiebelschalen
CMT4F PRX Geburt CMT1, vorwiegend sensorische Symptome ausgeprägter Verlust myelinisierter Fasern, kongenitale
Hypomyelinisierung
CMT4G HK1 8–16 Jahre relativ schwere CMT1 Hypomyelinisierung, regenerierende Cluster
CMT4H FDG4 < 2 Jahre schwere CMT1, Skoliose Hypomyelinisierung, kleine Zwiebelschalen
CMT4J FIG4 ≤ 6. Ljz schwere CMT1, Ähnlichkeiten mit Motoneuronerkrankungen ausgeprägter Axonverlust, dünne myelinisierte Fasern

* CMT4 (modifiziert nach Tazir et al. 2013 [14]); CMT, Charcot-Marie-Tooth-Erkrankungen; Ljz, Lebensjahrzent

forderlich. In einigen Fällen finden sich aber charak-
teristische Zusatzsymptome, die die Diagnosefindung
erleichtern (Tabelle). Komplexe klinische Bilder mit
einer Neuropathie als Teilsymptom finden sich bei-
spielsweise beim Anderman-Syndrom (Balkenagene-
sie und mentale Retardierung) oder der Riesenaxon-
neuropathie (auffällig krauses Haar und erhebliche
mentale Retardierung). Weitere autosomal-rezessiv
vererbte Neuropathien mit Beginn im Kindesalter
betreffen mitochondriale Störungen, wie zum Bei-
spiel Mutationen in COX6A1 (Komponente des Kom-
plex-IV der Atmungskette) oder SURF1 (zerebrale
Laktatazidose und Diffusionsstörungen in der Magne-
tresonanztomografie [MRT]/Leigh-Syndrom durch
kombinierten Atmungskettendefekt). Folgende meta-
bolische und neurodegenerative Erkrankungen gehen
mit einer Beteiligung des peripheren Nervensystems
einher:
● Morbus Refsum
● metachromatische Leukodystrophie
● Morbus Krabbe
● Adrenomyeloneuropathie
● Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung
● Lowe-Syndrom
● hereditäre Ataxien (zum Beispiel Friedreich-
Ataxie).
Einzelgenanalyse
Bei Verdacht auf eine demyelinisierende CMT sollte als
erster diagnostischer Schritt die Kopienzahl des
PMP22-Gens bestimmt werden (15, 16). Bis zu 70 %
der Patienten mit einer familiären CMT1 weisen ei-
ne Duplikation des PMP22-Gens auf. Umgekehrt findet
sich bei einer hereditären Neuropathie mit Neigung zu
Druckläsionen (HNPP) häufig eine Deletion des entspre-
chenden Genabschnitts. Deletionen des PMP22-Gens
werden zudem gelegentlich bei Patienten mit einer
CMT2 nachgewiesen (16), sodass es durchaus sinnvoll
ist, auch bei einer axonalen Neuropathie zunächst eine
entsprechende Untersuchung durchzuführen. Ergeben
sich Hinweise auf einen X-chromosomalen Erbgang in
einer Familie (CMTX), zum Beispiel bei fehlender Va-
ter-Sohn-Vererbung und schwererem Verlauf bei männ-
lichen Betroffenen, sollte zunächst das GJB1-Gen inklu-
sive seiner genregulatorischen Abschnitte überprüft wer-
den (17). Bei primärer Beteiligung der kleinen Fasern im
Sinne einer SFN und histologisch nachgewiesener redu-
zierter intraepidermaler Nervenfaserdichte lässt sich in
10–30 % durch Analyse der für die spannungsgesteuer-
ten Natriumkanäle codierenden Gene SCN9A, SCN10A
und SCN11A eine kausale Mutation nachweisen (18).
Bei anderen Formen der CMT oder HSAN beziehungs-
weise HMN ist die Gesamtaufklärungsrate durch geziel-
te Testung einzelner Gene wesentlich geringer und eine
NGS-Panel-Diagnostik als erster Schritt in der Regel
zielführender (19, 20). Eine Übersicht von Zentren, die
diese Diagnostik anbieten, findet sich beispielsweise un-
ter www.hgqn.org.
„Next generation sequencing“-basierte Testung
Die NGS-Panel-Diagnostik zur genetischen Abklä-
rung einer peripheren Neuropathie hat mittlerweile
Einzug in die Klinik gehalten (Grafik 2) (5, 21, 22).
Bei der Panel-Diagnostik von Neuropathien wird eine
Vielzahl ursächlicher Gene parallel sequenziert und
beurteilt (23, 24) (eTabelle). Die gleichzeitige Analyse
vieler Neuropathie-Gene begründet sich darin, dass
Mutationen des einzelnen Gens bis auf die oben ge-

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018 93

MEDIZIN
GRAFIK 2
Verdacht auf erbliche Neuropathie
CMT HMN HS(A)N SFN
(axonal))/ X-chrom.
demyelin.
ggf:
PMP222 Del/Dup GJB1
ggf. Einzelgene SCN9A
SCN10A
SCN11A
falls falls
negativ negativ
überlappende Phänotypen
ALS
NGS-Panel HSP
Myo-
pathie
Exom/Genom
Vorschlag eines diagnostischen Algorithmus bei Verdacht auf eine erbliche Neuro-
pathie. Als häufigere Ursachen für die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankungen (CMT) sollten zu-
nächst wenige Einzelgene analysiert werden, bei Small-Fiber-Neuropathien (SFN) kann zu-
nächst ebenfalls eine eingeschränkte Mutationssuche sinnvoll sein. Periphere Neuropathien
sollten durch eine „next generation sequencing“ (NGS)-Panelanalyse zu einem frühen Zeit-
punkt abgeklärt werden. Aufgrund klinischer Überlappungen kann eine Panelerweiterung um
Gene aus dem Formenkreis der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), den hereditären spasti-
schen Paraplegien (HSP) oder Myopathien sinnvoll sein. Alternativ kann die Exom- oder Ge-
nomsequenzierung zur umfassenden Untersuchung ursächlicher Genveränderungen einge-
setzt werden. Del, Deletion; Dup, Duplikation; demyelin., demyelinisierend; HMN, hereditäre
motorische Neuropathie; HS(A)N, hereditäre sensorische (und autonome) Neuropathie; X-chrom.,
X-chromosomal
nannten Ausnahmen jeweils nur einen kleinen Anteil
an der Gesamtmutationsrate ausmachen und eine zeit-
lich aufeinanderfolgende Untersuchung einzelner Ge-
ne deshalb wenig zielführend ist (25). Die Aufnahme
von NGS-basierter Diagnostik in den einheitlichen
Bewertungsmaßstab (EBM) erlaubt zurzeit den be-
schränkten Einsatz in der Routinediagnostik (25 Kilo-
basen codierender Sequenz pro Krankheitsfall). Für
die außerordentlich hohe Zahl infrage kommender Ge-
ne bei einer Neuropathie ist dies ein erster wichtiger
Schritt, jedoch aus medizinischer Sicht nicht hinrei-
chend. Das Gleiche gilt für die Diagnostik von Neuro-
pathien im Kindesalter; auch wenn hier Mutationen im
SH3TC2-, MPZ- oder PRX-Gen gehäuft vorkommen
(26, 27).
Bei der schnell steigenden Zahl neuer krankheits-
assoziierter Gene sowie Überlappungen zu anderen
Erkrankungen ist nach ausführlicher Aufklärung der
Patienten sowie vor dem Hintergrund sinkender Kos-
ten aus diagnostischer Sicht zunehmend die Exom-
Sequenzierung, das heißt die parallele Sequenzierung
aller circa 23 000 Gene des Menschen, ein zielführen-
der diagnostischer Schritt. Diese Maßnahme unter-
liegt jedoch aktuell der Einzelfallentscheidung durch
die Krankenkassen und wird bislang nur selten bewil-
94
ligt. Bei einer genetischen Beratung muss im Vorfeld
einer umfassenden molekularen Analyse insbesonde-
re über möglicherweise erhobene Zusatzbefunde der
NGS-Diagnostik, die beispielsweise erbliche Tumor-
risiken oder Prädispositionen für andere spätmanifes-
te Erkrankungen betreffen, aufgeklärt werden. Der
Umgang mit Zusatzbefunden und eine daraus gegebe-
nenfalls abzuleitende Mitteilungspflicht ist augen-
blicklich Gegenstand intensiver Debatten. Hierzu
wird auch auf die Stellungnahme der Deutschen Ge-
sellschaft für Humangenetik verwiesen (e2) oder das
„Policy Statement of the American College of Medi-
cal Genetics and Genomics“ (28).
Umgang mit unklaren genetischen Varianten
Jedes menschliche Genom beinhaltet circa 30 Millio-
nen genetische Varianten („single nucleotide poly-
morphism“, SNP), ein Großteil davon kommt häufig
in der Bevölkerung vor und hat keine klinische Be-
deutung. Andere Varianten sind klar pathogen (Muta-
tionen), während wieder andere zunächst als soge-
nannte Varianten von klinisch unklarer Bedeutung
(„variants of unknown clinical significance“, VUS
[29]) einzuordnen sind. Der Klasse der VUS kommt
eine zentrale Bedeutung zu, da nicht selten mehrere
infrage kommende, aber zunächst unklare Varianten
innerhalb der analysierten Neuropathie-Gene detek-
tiert werden. Diese müssen dann hinsichtlich ihrer
möglichen Pathogenität beurteilt werden. Unter die-
sen Varianten könnte sich die krankheitsursächliche
Veränderung befinden. Genauso könnten aber auch
ausschließlich nichtpathogene Varianten vorliegen.
Um eine Variante zu beurteilen, kommen neben der
Literatursuche unter anderem bioinformatische Vor-
hersageprogramme zum Einsatz. Zudem wird die
Häufigkeit der Varianten in der Allgemeinbevölke-
rung anhand von Datenbanken überprüft. Ebenso
können Diskussionen mit Klinikern und der Nerven-
biopsie-Befund dabei helfen, die pathogene Mutation
zuzuordnen (29). In einigen Fällen kann auch eine
Testung weiterer Familienangehöriger auf die Verän-
derung eine eindeutige Klärung verschaffen. In kei-
nem Fall dürfen die entsprechenden Varianten aber
zunächst genutzt werden, um nicht betroffene Famili-
enangehörige prädiktiv zu testen. Zusammenfassend
ist die NGS-Diagnostik als ein Instrument zu verste-
hen, das die Chance auf einen eindeutigen und damit
diagnosesichernden Befund erhöht.
Bedeutung der genetischen Testung
Die Kritik an der Indikation zur genetischen Testung
von Neuropathien und dem breiteren Einsatz einer
NGS-Panel-Diagnostik bezieht sich zumeist auf das
Argument der fehlenden Therapierbarkeit. Auch wenn
die Therapie von Neuropathien bis auf wenige Aus-
nahmen symptomatisch bleibt, ist eine Abgrenzung
von behandelbaren erblichen Formen wie der Trans-
thyretin-Amyloidose oder dem Morbus Fabry wichtig
(26). Es zeigt sich zudem vermehrt, dass typische neu-
rophysiologische Zeichen einer inflammatorischen
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018
 MEDIZIN

Neuropathie auch bei Patienten mit erblichen Neuro- GRAFIK 3

pathien, zum Beispiel bei Mutationen in GJB1,
SH3TC2, FIG4 oder SPTLC1, gefunden werden und
dass bei einer hereditären Form nicht immer symme- HS(A)N ARL6IP1
trische Verteilungsmuster vorliegen müssen. Bei the- SFN FAM134B
SCN9A ATL3
rapierefraktärer vermeintlich inflammatorischer Neu- SCN11A ATL1
ropathie sollte deshalb auch aufgrund differenzialdi- KIF1A
agnostischer Erwägungen eine genetische Testung in RAB7
Betracht gezogen werden.
FIG4 ALS
Häufig wird zudem unterschätzt, dass durch die VCP
molekulare Diagnosesicherung auch eine meist lange, SPG11
teure und für den Patienten belastende Suche nach der
DNM2 HSP

Ursache der klinischen Symptome beendet wird.
Letzteres wird von vielen Patienten als sehr hilfreich
im Umgang mit der Erkrankung empfunden. Indem
die Diagnose gesichert wird, kann eine eindeutige
Aussage zum Erbgang und damit eine Angabe zur
Wiederholungswahrscheinlichkeit in einer Familie
getroffen werden. Diese Kenntnis kann für die Fami-
lienplanung wichtig sein und ermöglicht gerade bei
schwereren Verlaufsformen über eine prädiktive oder
pränatale Testung aufzuklären. In diesem Zusammen-
hang, wie auch bei der Diagnostik und Befunderläute-
rung, kommt dem Aspekt der humangenetischen Be-
ratung eine zentrale Bedeutung zu.
Genetische Überlappungen bei Neuropathien
Zunehmend zeigt sich, dass Mutationen im gleichen
Gen zu klinisch distinkten Entitäten führen können. Im
MPZ-Gen
Z wurden Mutationen zunächst als Ursache für
eine demyelinisierende CMT (CMT1) beschrieben
(30). In der Folge wurden aber auch axonale und inter-
mediäre Formen aufgrund von MPZ-Mutationen be-
richtet (31, 32). Des Weiteren zeigen sich Überschnei-
dungen in den Erbgängen: Mutationen in EGR2,
GDAP1, NEFL L sowie einigen weiteren CMT-assoziier-
ten Genen können sowohl einem rezessiven als auch
dominanten Erbgang folgen. Nicht nur elektrophysiolo-
gische Einteilungen und Vererbungsmodi überlappen,
auch werden verschiedene neuromuskuläre Erkran-
kungen durch Veränderungen im selben Gen verur-
sacht. Dies wird insbesondere durch den Einsatz einer
breiteren NGS-Diagnostik immer deutlicher. Genver-
änderungen, die mit einer CMT assoziiert werden, kön-
nen klinisch auch zu einer HSAN oder HMN bezie-
hungsweise distalen spinalen Muskelatrophie führen
(Grafik 3). Darüber hinaus kann es zu einer Beteiligung
zentralnervöser Nervenbahnen kommen. Nicht zuletzt
werden aber auch gänzlich konträre klinische Bilder bei
Mutationen im selben Gen beobachtet. Mutationen im
ATL1-Gen sind eine wichtige Ursache der HSP, können
aber auch zur HSAN ohne Zeichen einer Beteiligung
des Zentralnervensystems führen (33, 34). Weitere
Überschneidungen gibt es zwischen Neuropathien und
Myopathien, zum Beispiel bei Mutationen im
DNM1-Gen (35), oder Neuropathien und Motoneuron-
erkrankungen, wie bei Veränderungen im FIG4-Gen
(36, 37) (Grafik 3). Hierdurch wird klar, dass die gene-
tische Diagnostik sowie die Klassifikation der Neuro-
pathien nicht starren Einteilungsprinzipien folgen soll-
Myopathie
KIF1A
LMNA CMT SACS
TFG
BSCL2
REEP1
GARS
DYNC1H1 IGHMBP2 HSBP1
TRPV4 HSBP8
HMN
SMA
Genetische Überlappungen innerhalb der Neuropathien und mit anderen klinischen
Entitäten. ALS, amyotrophe Lateralsklerose; CMT, Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung;
HMN, hereditäre motorische Neuropathie; HS(A)N, hereditäre sensorische (und autonome)
Neuropathie; HSP, hereditäre spastische Paraplegie; SFN, Small-Fiber-Neuropathie;
SMA, spinale Muskelatrophie
ten. Auch ergeben sich zusätzliche Argumente für die
breite Mutationssuche durch eine Exom-Sequenzie-
rung. Auf Basis des genetischen Befundes können mög-
licherweise als atypisch erachtete Symptome besser
und früher erkannt sowie eingeschätzt werden oder die
klinischen Befunde auf Basis der Mutation aber auch
erneut evaluiert werden. Außerdem zeigen Anamnese
und Nervenbiopsie nicht selten, dass eine Neuropathie
mehrere Ursachen hat. Demnach können neben geneti-
schen Veränderungen vaskuläre, oft prädiabetische Lä-
sionen sowie entzündliche Alterationen nachgewiesen
werden. Es wächst hieraus der Bedarf einer intensiven
Zusammenarbeit verschiedener Fachdisziplinen wie
der Neurologie, Neuropädiatrie, Neuropathologie und
Humangenetik, beispielsweise im Rahmen neuromus-
kulärer Zentren. Die symptomatische Behandlung der
häufig schweren klinischen Verläufe erfordert zudem
eine multidisziplinäre Betreuung durch auf neuromus-
kuläre Erkrankungen spezialisierte Neurologen, Neuro-
pädiater, Orthopäden, Pulmologen, Psychologen und
Physio-/Ergotherapeuten.
Ausblick
Die NGS-basierte Genanalyse trägt wesentlich zum
Verständnis von Neuropathien bei und hat zur Identifi-
zierung vieler neuer krankheitsassoziierter Gene ge-
führt. Dies bildet die Grundlage für die Aufklärung
von Pathomechanismen, die zur Entwicklung von ge-
zielten Therapien unerlässlich sind. Beispielhaft sei
hier auf präklinische Modelle wie die Applikation von
HDAC6-Inhibitoren, die einige Krankheitsparameter

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018 95

MEDIZIN
Kernaussagen
● Bei Patienten mit einer autosomal dominanten oder sporadischen demyelinisieren-
den Neuropathie sollte mit einer PMP22-Duplikationstestung begonnen werden.
● Eine genetische Testung auf die demyelinisierende Charcot-Marie-Tooth-Erkran-
kung (CMT) empfiehlt sich bei therapierefraktärer chronisch-inflammatorischer de-
myelinisierender Neuropathie (CIDP), eine genetische Testung auf Transthyretin-
Amyloidose bei rasch progredienter sensomotorischer Neuropathie unklarer Gene-
se.
● Bei der weiteren Abklärung hereditärer Neuropathien muss aufgrund der geneti-
schen Heterogenität eine Vielzahl von Genen berücksichtigt werden.
● „Next generation sequencing“ (NGS) ist eine effiziente Methode der Testung peri-
pherer Neuropathien und sollte in der Stufendiagnostik früh eingesetzt werden.
● Die Einordnung der NGS-Ergebnisse ins klinische Gesamtbild erfordert eine enge
Zusammenarbeit zwischen Klinikern, Neuropathologen und Humangenetikern.
verbesserten, oder die bereits in klinischen Studien be-
findliche Serin-Therapie bei HSAN1 verwiesen. Letz-
tere reduzierte neurotoxische Stoffwechselprodukte in
Einzelfallberichten (SPTLC1-Mutationen) (38, 39).
Das Studienregister Clinicaltrials.gov beinhaltet aktu-
ell 232 Studien mit dem Stichwort Charcot-Marie-
Tooth. Allerdings sind 168 der Studien interventionell
angelegt, die meisten mit symptomatisch wirksamen
Medikamenten. Nur einige wenige haben derzeit ei-
nen kausalen Ansatz. Es ist jedoch zu erwarten, dass
auf der Basis weiterer Studien die Bedeutung der ge-
netischen Charakterisierung weiter zunimmt und die
Einteilung von Neuropathien vermehrt durch eine mo-
lekulare Klassifikation erfolgt. Eine große Herausfor-
derung der kommenden Jahre ist der Umgang mit ge-
netischen Varianten von unklarer klinischer Signifi-
kanz, die zum Teil auch eine den klinischen Verlauf
modifizierende Wirkung haben könnten (sogenannte
„modifier“-Gene). Möglicherweise ist eine kombi-
nierte Wirkungsweise mehrerer dieser Varianten der
Schlüssel zum Verständnis, warum eine Genverände-
rung bei einem Patienten eine periphere Neuropathie
hervorruft, in anderen Fällen aber beispielsweise vor-
wiegend das obere Motoneuron betrifft. Von einer Pa-
thogenese auf Basis mehrerer zusammenwirkender
genetischer Veränderungen wird zunehmend berichtet
(40). Man kann annehmen, dass zukünftig neben ver-
besserten bioinformatischen Ansätzen auch die Fort-
schritte im Bereich der künstlichen Intelligenz helfen
werden, das komplexe Zusammenwirken genetischer
Varianten zu verstehen.
Interessenkonflikt
PD Dr. med. Gess bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung
von der Firma Grifols. Für Vorträge wurde er honoriert von der Firma
Bayer. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen
Grifols und Pharnext.
Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 30. 6. 2017, revidierte Fassung angenommen: 22. 11. 2017
96
Literatur
1. Fridman V, Bundy B, Reilly MM, et al.: CMT subtypes and disease
burden in patients enrolled in the inherited neuropathies consortium
natural history study: a cross-sectional analysis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 2015; 86: 873–8.
2. Baets J, De Jonghe P, Timmerman V: Recent advances in Charcot-
Marie-Tooth disease. Curr Opin Neurol 2014; 27: 532–40.
3. Timmerman V, Strickland AV, Zuchner S: Genetics of Charcot-Marie-
Tooth (CMT) disease within the frame of the human genome project
success. Genes (Basel) 2014; 5: 13–32.
4. Werheid F, Azzedine H, Zwerenz E, et al.: Underestimated associated
features in CMT neuropathies: clinical indicators for the causative
gene? Brain Behav 2016; 6: e00451.
5. Rotthier A, Baets J, Timmerman V, Janssens K: Mechanisms of dis-
ease in hereditary sensory and autonomic neuropathies. Nat Rev
Neurol 2012; 8: 73–85.
6. Mellgren SI, Nolano M, Sommer C: The cutaneous nerve biopsy: tech-
nical aspects, indications, and contribution. Handb Clin Neurol 2013;
115: 171–88.
7. Dyck PJ, Thomas PK (eds.): Peripheral neuropathy. 4th ed. Philadel-
phia: Saunders 2005.
8. Grimm A, Vittore D, Schubert V, et al.: Ultrasound pattern sum score,
homogeneity score and regional nerve enlargement index for differen-
tiation of demyelinating inflammatory and hereditary neuropathies.
Clin Neurophysiol 2016; 127: 2618–24.
9. Loewenbruck KF, Dittrich M, Bohm J, et al.: Diagnostic accuracy
of nerve ultrasound in hereditary and sporadic non-entrapment neuro-
pathies. J Neurol 2016; 263: 2196–206.
10. Morrow JM, Sinclair CD, Fischmann A, et al.: MRI biomarker assess-
ment of neuromuscular disease progression: a prospective observa-
tional cohort study. Lancet Neurol 2016; 15: 65–77.
11. Sommer CL, Brandner S, Dyck PJ, et al.: Peripheral Nerve Society
guideline on processing and evaluation of nerve biopsies. J Peripher
Nerv Syst 2010; 15: 164–75.
12. Weis J, Brandner S, Lammens M, Sommer C, Vallat JM: Processing
of nerve biopsies: a practical guide for neuropathologists. Clin Neuro-
pathol 2012; 31: 7–23.
13. Baets J, Deconinck T, De Vriendt E, et al.: Genetic spectrum of heredi-
tary neuropathies with onset in the first year of life. Brain 2011; 134:
2664–76.
14. Tazir M, Bellatache M, Nouioua S, Vallat JM: Autosomal recessive
Charcot-Marie-Tooth disease: from genes to phenotypes. J Peripher
Nerv Syst 2013; 18: 113–29.
15. Saporta AS, Sottile SL, Miller LJ, Feely SM, Siskind CE, Shy ME:
Charcot-Marie-Tooth disease subtypes and genetic testing strategies.
Ann Neurol 2011; 69: 22–33.
16. Rudnik-Schoneborn S, Tolle D, Senderek J, et al.: Diagnostic algo-
rithms in Charcot-Marie-Tooth neuropathies: experiences from a Ger-
man genetic laboratory on the basis of 1206 index patients. Clin Genet
2016; 89: 34–43.
17. Tomaselli PJ, Rossor AM, Horga A, et al.: Mutations in noncoding re-
gions of GJB1 are a major cause of X-linked CMT. Neurology 2017;
88: 1445–53.
18. Hoeijmakers JG, Faber CG, Lauria G, Merkies IS, Waxman SG:
Small-fibre neuropathies—advances in diagnosis, pathophysiology
and management. Nat Rev Neurol 2012; 8: 369–79.
19. Kurth I: [Sensory and autonomic neuropathies and pain-related chan-
nelopathies]. Schmerz 2015; 29: 445–57.
20. Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, et al.: Genetic heterogeneity of
motor neuropathies. Neurology 2017; 88: 1226–34.
21. Rudnik-Schoneborn S, Auer-Grumbach M, Senderek J: Hereditary
neuropathies: update 2017. Neuropediatrics 2017; 48: 282–93
22. Rossor AM, Polke JM, Houlden H, Reilly MM: Clinical implications of
genetic advances in Charcot-Marie-Tooth disease. Nat Rev Neurol
2013; 9: 562–71.
23. Wang W, Wang C, Dawson DB, et al.: Target-enrichment sequencing
and copy number evaluation in inherited polyneuropathy. Neurology
2016; 86: 1762–71.
24. Antoniadi T, Buxton C, Dennis G, et al.: Application of targeted multi-
gene panel testing for the diagnosis of inherited peripheral neuropathy
provides a high diagnostic yield with unexpected phenotype-genotype
variability. BMC Med Genet 2015; 16: 84.
25. Gess B, Schirmacher A, Boentert M, Young P: Charcot-Marie-Tooth
disease: frequency of genetic subtypes in a German neuromuscular
center population. Neuromuscul Disord 2013; 23: 647–51.
26. Bird TD: Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 4. In: Pagon RA, Adam
MP, Ardinger HH, et al. (eds.): GeneReviews. Seattle (WA) 1993.
27. Wilmshurst JM, Ouvrier R: Hereditary peripheral neuropathies of child-
hood: an overview for clinicians. Neuromuscul Disord 2011; 21:
763–75.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018
 MEDIZIN

28. Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al.: Recommendations for reporting
of secondary findings in clinical exome and genome sequencing,
2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American
College of Medical Genetics and Genomics. Genet Med 2017; 19:
249–55.
29. Weis J, Claeys KG, Roos A, et al.: Towards a functional pathology of
hereditary neuropathies. Acta Neuropathol 2017; 133: 493–515.
30. Hayasaka K, Himoro M, Sato W, et al.: Charcot-Marie-Tooth neuro-
pathy type 1B is associated with mutations of the myelin P0 gene. Nat
Genet 1993; 5: 31–4.
31. Kleffner I, Schirmacher A, Gess B, Boentert M, Young P: Four novel
mutations of the myelin protein zero gene presenting as a mild and
late-onset polyneuropathy. J Neurol 2010; 257: 1864–8.
32. Marrosu MG, Vaccargiu S, Marrosu G, Vannelli A, Cianchetti C, Mun-
toni F: Charcot-Marie-Tooth disease type 2 associated with mutation
of the myelin protein zero gene. Neurology 1998; 50: 1397–401.
33. Hubner CA, Kurth I: Membrane-shaping disorders: a common path-
way in axon degeneration. Brain 2014; 137: 3109–21.
34. Timmerman V, Clowes VE, Reid E: Overlapping molecular pathologi-
cal themes link Charcot-Marie-Tooth neuropathies and hereditary
spastic paraplegias. Exp Neurol 2013; 246: 14–25.
35. Jungbluth H, Wallgren-Pettersson C, Laporte J: Centronuclear (myotu-
bular) myopathy. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 26.
36. Chow CY, Landers JE, Bergren SK, et al.: Deleterious variants of
FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J
Hum Genet 2009; 84: 85–8.
37. Chow CY, Zhang Y, Dowling JJ, et al.: Mutation of FIG4 causes
neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J.
Nature 2007; 448: 68–72.
38. Harel T, Lupski JR: Charcot-Marie-Tooth disease and pathways to
molecular based therapies. Clin Genet 2014; 86: 422–31.
39. Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, et al.: Oral L-serine supplementa-
tion reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and
humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin
Invest 2011; 121: 4735–45.
40. Gonzaga-Jauregui C, Harel T, Gambin T, et al.: Exome sequence
analysis suggests that genetic burden contributes to phenotypic
variability and complex neuropathy. Cell Rep 2015; 12: 1169–83.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Ingo Kurth
Institut für Humangenetik der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30, 52074 Aachen
ikurth@ukaachen.de
Zitierweise
Eggermann K, Gess B, Häusler M, Weis J, Hahn A, Kurth I:
Hereditary neuropathies: clinical presentation and genetic panel diagnosis.
Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 91–7. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0091
►The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0618 oder über QR-Code
eTabelle:
www.aerzteblatt.de/18m0091 oder über QR-Code

KLINISCHER SCHNAPPSCHUSS
Sauerstoff-refraktäre „Zyanose“ nach Sonnenexposition
Effloreszenzen an lichtexponierten Arealen wie Stirn, Nase
und Wangen. Hautfalten (siehe Augenlider) werden ausge-
spart.
Der 63-jährige Patient (1,75 m, 98 kg) wurde wegen akuter Dys-
pnoe in notärztlicher Begleitung mit dem klinischen Bild einer
schweren Zyanose eingeliefert. Er war am Vortag aus dem sonni-
gen Urlaub von den kanarischen Inseln zurückgekehrt. Der präkli-
nische Verdacht einer Lungenarterienembolie bestätigte sich nicht.
Es lag eine Linksherzdekompensation bei hypertensiver Entglei-
sung vor. Anamnestisch bestand seit 5 Jahren eine Amiodaron-
Medikation (200 mg/d) nach rezidivierter Tachyarrhythmia absoluta.
Die vermeintliche Zyanose trotz guter Sauerstoffsättigung wurde
durch eine phototoxische Amiodaron-Hyperpigmentierung imitiert.
Es handelt sich hierbei um lysosomale Speicherungen von Lipiden
und Amiodaron(-metaboliten) in Histiozyten der Dermis. Die
Effloreszenzen treten dosisabhängig mit deutlicher Latenz seit der
ersten Einnahme an lichtexponierten Arealen wie Stirn, Nase und
Wangen auf. Hautfalten (siehe Augenlider) werden ausgespart.
Passagere Erytheme sind häufig und treten bei bis zu 10 % der
Amiodaron-Patienten auf. Das schwere Vollbild wird nur sehr
selten beschrieben. Die schiefergraue Hyperpigmentierung kann
über Jahre nach Absetzen des Amiodarons persistieren und – wie
im vorliegenden Fall – bei erneuter Sonnenexposition reaktiviert
werden. Die Therapie besteht aus dauerhaftem Amiodaronverzicht
und Sonnenschutzmaßnahmen.

PD Dr. med. Friedhelm Sayk, Interdisziplinäre Intensivmedizin, Sana Kliniken Lübeck, friedhelm.sayk@sana.de
Hans-Martin Grusnick, Kardiologie/Intensivmedizin, Sana Kliniken Lübeck
Prof. Dr. med. Joachim Weil, Kardiologie, Sana Kliniken Lübeck
Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Zitierweise: Sayk F, Grusnick H-M, Weil J: Oxygen-resistant “cyanosis” after sun exposure. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 97.
DOI: 10.3238/arztebl.2018.0097
►The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de

Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018 97

MEDIZIN

Zusatzmaterial zu:

Hereditäre Neuropathien
Klinisches Bild und genetische Panel-Diagnostik
Katja Eggermann, Burkhard Gess, Martin Häusler, Joachim Weis, Andreas Hahn, Ingo Kurth
Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 91–7. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0091

eLiteratur
e1. Sommer C, Geber C, Young P, Forst R, Birklein F, Schoser B:
Polyneuropathies—etiology, diagnosis, and treatment options.
Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 83–90.
e2. Deutsche Gesellschaft für Humangenetik: Stellungnahme der
Deutschen Gesellschaft für Humangenetik zu genetischen Zusatz-
befunden in Diagnostik und Forschung. 2013.
www.gfhev.de/de/leitlinien/LL_und_Stellungnahmen/2013_05_
28_Stellungnahme_zu_genetischen_Zufallsbefunden.pdf (last
accessed on 1 December 2017).

eTABELLE

Übersicht über Gene, in denen Mutationen für Neuropathien verantwortlich sein können

Erkrankung verantwortliche Gene

HMSN AARS, ABCA1, ABHD12, AIFM1, ALS2, ANG, ARHGEF10, BAG3, BSCL2, C10ORF2, C12ORF65, CCT5, COX6A1, COX10, CTDP1,
CYP27A1, DCAF8, DCTN1, DGAT2, DHTKD1, DNAJB2, DNM2, DRP2, DYNC1H1, EGR2, FAM126A, FBLN5, FGD4, FIG4, FUS, FXN,
GALC, GAN, GARS, GDAP1, GJB1, GJB3, GNB4, GSN, HADHA, HADHB, HARS, HINT1, HK1, HOXD10, HSPB1, HSPB3, HSPB8, IFRD1,
IGHMBP2, INF2, KARS, KIF1B, KIF5A, KLHL13, LITAF, LMNA, LRSAM1, MARS, MED25, MFN2, MME, MICAL1, MORC2, MPV17, MPZ,
MTMR2, MYH14, NDRG1, NDUFAF5, NEFH, NEFL, NIPA1, OPA1, OPTN, PDHA1, PDK3, PEX12, PLEKHG5, PLP1, PMP2, PMP22, PNKP,
POLG, PRPS1, PRX, RAB7A, REEP1, SACS, SBF1, SBF2, SEPT9, SH3TC2, SH3BP4, SLC5A2, SLC5A3, SLC12A6, SLC25A46, SOX10,
SPG11, SURF1, SYT2, TARDBP, TDP1, TFG, TNNT2, TRIM2, TRPV4, TUBB3, TYMP, VCP, YARS, ZNF106
HSAN/SFN AAAS, ARL6IP1, ATL1, ATL2, ATL3, CLTCL1, DNMT1, DST, FAM134B, FLVCR1, GLA, GMPPA, IKBKAP, KIF1A, NAGLU, NGF, NTRK1,
PRDM12, RAB7A, RNF170, SCN10A, SCN11A, SCN9A, SPTLC1, SPTLC2, TECPR2, TMEM173, TRPA1, TTR, WNK1
dHMN/dSMA AARS, ASAH1, ASCC1, ATP7A, BICD2, BSCL2, CHCHD10, CLP1, DCTN1, DNAJB2, DYNC1H1, EXOSC3, EXOSC8, FBXO38, GARS,
HEXA, HINT1, HMBS, HSPB1, HSPB3, HSPB8, IGHMBP2, LAS1L, PLEKHG5, RBM7, REEP1, SCO2, SETX, SIGMAR1, SCL5A7, TFG,
TRIP4, TRPV4, UBA1, VAPB, VRK1

Im Rahmen einer Analyse des „next generation sequencing“-Panels können diese Gene (bzw. Untergruppen) parallel untersucht werden. Die Tabelle erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Der schnelle Wissenszuwachs auf dem Gebiet der Neuropathien erfordert kontinuierliche Anpassungen der Panels bzw. breitere Testverfahren wie die Exom- bzw. Genomsequenzierung.
dSMA, distale spinale Muskelatrophie; HMSN, hereditäre motorisch-sensible Neuropathie; HSAN, hereditäre sensorische und autonome Neuropathie; SFN, Small-Fiber-Neuropathie;
dHMN, distal betonte hereditäre motorische Neuropathie

I Deutsches Ärzteblatt | Jg. 115 | Heft 6 | 9. Februar 2018 | Zusatzmaterial