Hepatitis B, C, dan D

oleh Evan Regar, 0906508024

Kelainan hati akibat infeksi dapat disebabkan oleh infeksi virus hepatotropik (hepatitis A, B, C, D, dan E),
mononukleosis (EBV – Epstein Barr Virus), cytomegalovirus (terutama di individu yang imunodefisien), serta demam
kuning. Selain daripada yang telah disebutkan, rubella, adenovirus, herpesvirus, serta enterovirus dapat pula
menyerang anak-anak dan individu yang imunodefisien.1

Hepatitis B

Epidemiologi

Hepatitis B merupakan isu kesehatan utama di dunia. Saat ini diperkirakan lebih dari 350 juta orang
merupakan carrier HBV di seluruh dunia, dan lebih dari 1 juta orang meninggal akibat kelainan hati terkait hepatitis
B.2 Saat ini diketahui pula terdapat 350 juta orang terinfeksi HBV kronik.3 Setiap tahunnya diperkirakan terdapt 4 juta
kasus infeksi akut HBV baru.

Struktur Virus, Pola Replikasi, serta Siklus Hidup

Virus ini merupakan virus yang merupakan golongan

Hepadnaviridae yang dapat menyebabkan hepatitis di banyak
binatang (misal: woodchuck hepatitis virus, ground squirrel hepatitis,
duck hepatitis B virus). Genom HBV dapat terbagi menjadi protein
“inti” (HBcAg, berada tetap di hepatosit) serta HBeAg (core dan
precore, disekresikan ke darah); glikoprotein penyelubung (HBsAg,
antigen permukaan, dapat disintesis dan disekresikan keluar oleh
hepatosit); Polimerase, dan protein HBx.

Genom virus ini dapat mengalami mutasi, dan beberapa virus

tipe mutan ini dapat bertahan hidup lebih baik daripada wild type-nya
dengan menyingkir dari respons imun atau dengan meningkatkan
replikasi virus. Mutasi dapat terjadi di semua bagian dari virus HBV, Gambar 1 – Genom HBV
namun demikian mutasi di gen S dan P telah dipelajari dengan sangat Sumber: Hepatitis B, WHO, 20024
baik. Mutasi di gen P memberikan perlindungan virus ini terhadap
anti-HBe, sementara mutasi di gen S diduga melemahkan ikatan antara virus ini dengan anti-HBs, sehingga
meningkatkan insidens penularan vertikal pada ibu yang telah mendapatkan vaksinasi terhadap virus ini.

Nukleokapsid virus memasuki sel dan mencapai nukelus, kemudian genom virus terekspos ke nukelus. Di
dalam nukelus, terjadi proses sintesis dan terbentuk cccDNA (covalently closed circular supercoiled DNA) yang
bermanfaat sebagai cetakan untuk mentranskripsi 4 RNA virus. Hasil transkrip ini ditranspor ke dalam sitoplasma dan
ditranslasikan menjadi nukelokapsid virus serta antigen precore (C, pre-C), polimerase (P), selubung (envelope)
bertipe LHBsAg, MHBsAg, SHBsAg, dan protein X. Proses selanjutnya kemudian melibatkan konversi dari RNA
menjadi DNA, sehingga dikatakan bahwa proses replikasi total melibatkan konversi dari DNA menjadi RNA
kemudian menjadi DNA kembali. Kemudian, beberapa nukelokapsid virus yang telah matang dapat membentuk virion
yang baru, sedangkan yang lainnya mengamplifikasi genom virus di dalam nukelus sel (melalui pemasukan cccDNA
ke intranukleus sel.4

Transmisi dan Gambaran klinis

Transmisi HBV biasanya melalui perkutan atau pajanan terhadap mukosa (dan/atau darah serta cairan tubuh)
orang yang terinfeksi.5 Oleh karena itu, penerima produk darah, pengguna obat intravena, pasien hemodialisis, pekerja
kesehatan, serta pekerja yang terpapar dengan darah dapat meningkatkan risiko terkena infeksi HBV. Saat ini tidak
ditemukan bukti penyebaran melalui fekal-oral, namun demikian transmisi maternal-neonatal (perinatal)merupakan
hal yang lazim ditemui.6

Gastrointestinal 2010-2011 / Pemicu 5

 Masa inkubasi HBV umumnya berlangsung selama 6 hingga 24 minggu4 dan pasien merasakan sedikit mual,
muntah, diare, anoreksia, dan sakit kepala. Demam sedang serta jaundice sering ditemukan. Gejala prodromal akan
menghilang seiring dengan timbulnya jaundice, namun anoreksia, malaise, dan kelemahan dapat tetap menetap.
Namun demikian banyak kasus infeksi HBV tidak menghasilkan gejala klinis yang disebutkan di atas (mencapai 30-
50% dewasa dan kurang dari 10% anak-anak). 5-10% pasien yang terinfeksi secara akut akan berlanjut ke kronik
(bahkan mencapai angkat 70-90% apabila anak-anak terinfeksi di usia pertama kehidupan) atau carrier yang
asimptomatik. Hepatitis kronik berujung kepada sirosis dan kanker hati. Sangat lazim ditemukan hubungan antara
sirosis hepatis akibat virus ini dengan insidensi hepatocellular carcinoma. Sindrom ekstrahepatik yang sering terlihat
antara lain poliartritis nodosa dan glomerulonefritis membranosa.

Patogenesis dan Patofisiologi6,7

HBV masuk ke dalam tubuh secara parenteral. Dari peredaran darah partikel Dane (virion HBV) masuk ke
dalam hati dan kemudian terjadi proses replikasi di sana. Hepatosit kemudian akan memproduksi dan mensekresi
virion (partikel Dane), partiel HBsAg, serta HBeAG (yang tidak membentuk partikel virus). Respons imun non-
spesifik pertama kali dirangsang dengan memanfaatkan sel-sel natural killer. Respons imun ini tidaklah cukup untuk
mengeradikasi HBV lebih lanjut. Oleh karena itu respons imun spesifik kemudian direkrut untuk mengaktivasi sel
limfosit T dan B. Sel T-sitotoksik (CD8+) teraktivasi setelah melakukan kontak dengan peptida HBV yang dipasang
di MHC kelas I antigen presenting cell (APC). Peptida yang dipasang di MHC ini berupa HBcAg serta HBeAg.
Proses eliminasi ini mengakitatkan peningkatan ALT. Namun demikian terdapt pula proses eliminasi yang tidak
menimbulkan kerusakan hepatosit melalui aktivitas TNF-alfa serta interferon gamma.

Sel limfosit B akan membentuk sel plasma melalui aktivasi sel CD4+ (T-helper) sehingga menghasilkan
antibodi anti-HBs, anti-HBc, serta anti-HBe. Anti-HBs berfungsi untuk netralisasi partikel HBV dan mencegah
masuknya virus ke dalam sel. Oleh karena itu anti-HBs mencegah penyebaran virus dari sel ke sel. Apabila terjadi
persistensi viremia, hal ini tidak disebabkan oleh ketidakmampuan atau defisiensi anti-HBs, yang dibuktikan dengan
tetap ditemukannya anti-HBs walaupun bersembunyi dengan kompleks HBsAg.

Proses eliminasi viremia melibatkan faktor virus maupun faktor pejamu. Salah satu mekanisme yang
menjelaskan terjadinya presisten infeksi HBV adalah adanya mutasi di daerah precore sehingga menyebabkan tidak
dihasilkannya HBeAg. Eliminasi sel akibat infeksi mutan ini menjadi terhambat. Sementara itu pada anak-anak yang
terinfeksi HBV mulai dari neonatus akan cenderung terjadi persistensi akibat imunotoleransi terhadap HBeAg yang
masuk ke dalam tubuh janin mendahului invasi HBV.

Dalam keadaan normal, saat fase replikatif tengah berlangsung, titer HBsAg ditemui sangat tinggi, HBeAg
positif, serta anti-HBe yang negatif. Konsentrasi DNA HBV juga tinggi. Mutasi di gen P bermanifestasi kepada
tingginya kadar DNA namun tidak ditemui nilai HBeAg akibat dari tidak dapat diproduksinya antigen tersebut.

Diagnosis

Diagnosis hepatitis B ditegakkan menggunakan uji serologi. Sementara itu diagnosis hepatitis secara umum
dilakukan dengan menilai fungsi hati, seperti AST, ALT, alkaline fosfatase, bilirubin direk dan total, waktu
prothrombin (PT), protein albumin, globulin, hidung darah lengkap, serta uji pembekuan darah. Beberapa poin penting
mengenai uji serologi dirangkum di bawah ini:4

 HBsAg terdeteksi beberapa minggu sebelum onset hingga beberapa bulan setelah onset. HBsAg menandakan
infeksi akut serta menetap di infeksi kronik. Keberadaan HBsAg menandakan orang itu dapat menularkan
HBV
 HBV DNA, virion HBV, DNA polimerase, serta HBeAg terdeteksi setelahnya. Keberadaan HBeAg berkaitan
dengan tingkat infeksius dan tingkat keparahan penyakit
 Anti-HBc merupakan antibodi pertama yang muncul. Munculnya Anti-HBc tidak dikaitkan dengan vaksinasi,
sehingga memastikan infeksi HBV, baik saat ini ataupun lampau. IgM anti-HBc tinggi selama akut dan
menghilang 6 bulan setelahnya. IgG anti-HBc umumnya terdeteksi seumur hidup

Gastrointestinal 2010-2011 / Pemicu 5

  Anti-HBe muncul setelah anti HBc dan menunjukkan menurunnya infektivitas. Anti-HBe akan menggantikan
HBeAg yang menandakan kesembuhan terhadap penyakit
 Anti-HBs akan menggantikan HBsAg apabila infeksi HBV akut telah berakhir. Anti-HBs menunjukkan
imunitas terhadap infeksi ini dan terdeteksi seumur hidup
 Hepatitis yang ditandai dengan menetapnya konsetnrasi HBsAg, atau menetapnya serum HBeAg 8-10 minggu
setelah gejala mereda menunjukkan kronisitas

Pencegahan dan Tatalaksana

Pencegahan terhadap infeksi HBV dapat dilakukan dengan dasar imunoprofilaksis, yakni pemberian vaksin
sebelum pajanan terhadap HBV. Vaksin ini mengandung HBsAg sebagai suatu imunogen dan dapat menginduksi
proteksi melaui anti-HBs. Seperti yang telah diketahui bahwa Anti-HBs merupakan suatu antibodi penetral virus dan
dapat mencegah perkembangan virus lebih lanjut.

Tidak ada terapi yang spesifik untuk infeksi HBV. Menjaga kebutuhan gizi seimbang termasuk penggantian
cairan apabila muntah dan diare merupakan tatalaksana utama. Sementara itu kronisitas dapat ditangani dengan
pemberian interferon-alfa-2b dan obat-obatan antivirus (lamuvidine).8 Tatalaksana ini berhasil menghilangkan petanda
replikasi virus dan normalisasi uji fungsi hepar.

Hepatitis C

Epidemiologi9

Sejak penemuannya pada tahun 1989, virus ini telah menginfeksi hampir 200 juta orang (3% populasi dunia).
20-30% pasien terinfeksi HCV menyembuh dengan sendiri, namun kebanyakan penderita mengalami infeksi
kronik.hepatitis kronik, steatohepatitis, sirosis, dan HCC. Studi menunjukkan bahwa 27% orang yang terinfeksi HCV
berkembang menjadi sirosis dan 25% berkembang menjadi HCC. Virus ini dengan demikian dinobatkan sebagai virus
penyebab utama kelainan hati kronik.

Struktur Virus (Virologi)

HCV merupakan suatu virus RNA yang tergolong dalam keluarga Flavivirus (bersama-sama dengan virus
hepatitis G, yakni yellow fever dan dengue). Virus ini umumnya masuk ke dalam darah melalui transfusi serta kontak
dengan darah yang terinfeksi virus ini. Virus ini menginfeksi hepatosit dan beberapa sel limfosit B.

Replikasi virus ini dilakukan melalui RNA-dependent RNA-polymerase yang menghasilkan salinan RNA
virus tanpa mekanisme proof-reading. Kondisi ini akan mengakibatkan timbulnya banyaknya salinan RNA HCV
yang berbeda namun masinh berhubungan. Virion yang memiliki salinan RNA HCV berbeda ini disebut dengan suatu
quasispecies di dalam diri seseorang. Implikasinya adalah masalah pada pengenalan virion ini oleh sistem imunologik
penderita. Antibodi terhadap HCV (IgG Anti-HCV) tidak dapat membawa imunitas yang mumpuni sehingga
pengembangan vaksin virus ini menjadi terhambat. 1

Patogenesis, patofisiologi, dan gambaran klinis

Virus ini biasanya ditularkan melalui pajanan berulang secara perkutan, seperti darah dari transfusi,
transplantasi oragan terinfeksi, serta penggunaan suntikan intravena. Ada pula kemungkinan penyebaran secara
perinatal, namun kejadiannya tidak sebanyak kejadian pada virus hepatitis B.

Virus ini memasuki hepatosit karena memiliki reseptor yang kompatibel dengan struktur virus hepatitis C.
Mekanisme imunologis kemudian menyebabkan kerusakan hepatosit. Oleh karena itu, kualitas sistem imun seluler
penting untuk eliminasi atau bahkan persistensi infeksi ini. 11 Diketahui bvahwa sel CD4+ T dan sitokin yang
dihasilkannya berperan dalam patogenesis kekronikan infeksi ini.Reaksi inflamasi akibat kerusakan hepatosit dapat
membuat sel stelata di celah disse hepatosit menjadi aktif, bertransformasi menjadi miofibroblas yang menghasilkan
matriks kolagen dan mendukung terjadinya fibrosis. Reaksi penmbentukan fibrosis ini semakin lama semakin
ekstensif dan hepatosit menjadi minoritas di tengah pertumbuhan jaringan ikat ini. Oleh karena itu proses ini

Gastrointestinal 2010-2011 / Pemicu 5

kemudian menimbulkan kerusakan hati lanjut dan sirosis hati. Kegagalan sistem antivirus tubuh mengeliminasi virus
ini sehingga mengakibatkan perjalanan menuju kronis belum dengan jelas dapat dijelaskan. Namun demikian diduga
bahwa virus memiliki beberapa strategi untuk menghindari sistem antivirus tubuh, seperti menginhibisi interferon-
mediated cellular antiviral response.2

Masa inkubasi virus ini berkisar 15-160 hari (puncak sekitar 50 hari), disertai dengan viremia yang
berkepanjangan yang terkait dengan hepatitis kronik, sirosis, danHCC. Infeksi akut HCV biasanya tidak menimbulkan
gejala, atau hanya menimbulkan gejala minimal yang menyerupai gejala prodromal infeksi HBV. 10 Hepatitis fulminan
sangat jarang terjadi. Oleh karena itu melalui gejala akut ini sulit dibedakan infeksi akibat hepatitis A, B, atau C.
Infeksi kronik yang terjadi pada mayoritas orang yang terinfeksi juga seringkali tidak menimbulkan gejala apapun
walaupun proses sirosis hati sedang berlangsung. Perjalanan yang sangat lama (20-30 tahun untuk terjadinya sirosis
hati) seharusnya memberikan kesempatan kepada pasien untuk melakukan deteksi dini. Kesulitan ditemui dalam
deteksi dini sebab kerusakan hati sulit tergambarkan melalui PF dan laboratorium, kecuali apabila telah dalam kondisi
sirosis hati yang parah. Hal yang cukup jelas dari infeksi HCV kronik lain adalah episdoe peningkatan dan penurunan
serum aminotransferase (AST maupun ALT). Gejala ekstrahepatis yang seringkali termanifestasi antara lain
krioglobulinemia, prfiria, sindrom sicca, serta lichen planus.

Diagnosis

Infeksi virus ini dapat diidentifikasi dengan memeriksa antibodi terhadap virus ini. Meskipun infeksi sudah
berakhir, antibodi ini akan bertahan lama dan tidak memiliki arti protektif yang bermakna secara klinis. Deteksi
antibodi merupakan metode yang praktis, yakni dengan melihat antibodi anti-HCV. Anti-HCV tidak dapat ditemukan
di seluruh pasien yang sedang dalam perjalanan akut. HCV RNA terdeteksi dalam kondisi akut dan merupakan
perangkat terbaik untuk diagnosis dini (positif seminggu setelah infeksi). Anti-HCV dapat terdeteksi pada gejala
hepatitis C akut pada 50-70% penderita yang mengeluhkan gejala.

Pencegahan dan Tatalaksana

Saat ini tidak ada upaya pencegahan melalui vaksinasi virus hepatitis C. Terapi dapat diindikasikan apabila
terdapat peningkatannilai ALT 2 kali di atas batas normal. Namun demikian perlu diingat bahwa nilai ALT seringkali
berfluktuasi sehingga perlu dipastikan perubahannya. Hepatitis C kronik ditangani dengan interferon alfa dan ribavirin.
Sementara itu penanganan hepatitis C akut ditangani dengan terapi suportif dan beberapa antivirus. 3

Hepatitis D

HDV merupakan virus dengan genom berupa HDV RNA yang memiliki antigen HDAg (hepatitis delta
antigen). HDV banyak ditemukan di negara-negara Mediterania, Timur Tengah, Afrika Tengah, dan bagian utara
Amerika Selatan. Masa inkubasinya sekitae 4-7 minggu. Virus ini merupakan virus yang tergantung dengan HBV
untuk melakukan replikasi dan siklus hidupnya. Ketergantungan ini disebabkan oleh RNA virion memiliki defek
sehingga membutuhkan HBsAg untuk transmisi (di mana hanya ditemukan pada orang yang terinfeksi virus hepatitis
B). 12 Oleh karena itu, proses transmisinya nyaris sama, yakni kebanyakan melalui parenteral. Infeksi hepatitis D dapat
terjadi melalui beberapa kondisi:

1. Koinfeksi akut HDV dan HBV (membutuhkan HBsAg)

2. Superinfeksi yang terjadi pada carrier HBV, kemudian terinfeksi oleh HDV

Patogenesis infeksi HDV masih belum banyak diketahui, namun demikian diduga proses terkait imun memegang
peranan besar dalam menimbulkan kerusakan hepatosit. Apabila terjadi koinfeksi, penderita akan mengalami hepatitis
akut B dan D yang sulit dibedakan dengan infeksi hepatitis B saja. Kemudian, 90% kasus umumnya berujung kepada
eradikasi HDV secara total. Sebaliknya, pada superinfeksi HDV yang melibatkan peniggian titer HBsAg yang
menahun, sangat sedikit penderita yang menunjukkan eliminasi spontan. Oleh karena itu, superinfeksi menyebabkan
terjadinya eksaserbai hepatitis B kronik yang telah ada dalam diri penderita. Proses superinfeksi dapat terjadi melalui
replikasi HDV secara aktif dan peningkatan replikasi HBV selama replikasi HDV menurun.

Gastrointestinal 2010-2011 / Pemicu 5

 Diagnosis infeksi HDV ditegakkan dengan mendeteksi HDV RNA di darah maupun hepar tepat sebelum dan
di awal masa infeksi akut. IgM anti-HDV dapat menjadi indikator yang diandalkan untuk pajanan terhadap HDV.
Untuk menegakkan diagnosis pada kasus koinfeksi HDV dan HBV, deteksi IgM HDAg dan HBcAg (infeksi akut)
dapat dilakukan. Sementara itu untuk kasus superinfeksi, HBsAg menetap di serum ditambah dengan antibodi-HDV
(IgG maupun IgM).

Hepatitis D belum memiliki terapi yang efektif. Beberapa strategi dapat dilakukan, antara lain penggunaan
analog nukleosida dan nukleotida (misal: lamivudine, ribavirin), serta menggunakan rekombinan interferon-alfa.
Transplantasi hati merupakan pilihan terakhir.

Kepustakaan

1. Crawford JM, Chen Liu. Liver and biliary tract. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC, editors.
Robbins and cotran pathologic basis of disease. Eigth edition. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010
2. Lok AS. Hepatitis B infection: pathogenesis and management. Journal of Hepatology; 2000; 32:89-97
3. Division of Viral Hepatitis. Centers for Disease Control and Prevention. ABC of hepatitis; Atlanta: CDC;
2010
4. Department of Communicable Disease Surveillance and Response. World Health Organization. Hepatitis B.
Geneva: WHO; 2002 Feb. 76 p. Report No.: WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B
5. Department of Health and Human Services. Centers for Disease Control and Prevention. Morbidity and
mortatlity weekly report. Atlanta: CDC; 2009 May. 30 p. Report No.:SS-3
6. Santiyoso A. Hepatitis virus akut. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors.
Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid I. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009
7. Soemohardjo S, Gunawan S. Hepatitis b kronik. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati
S, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid I. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009
8. World Health Organisation. Hepatitis B [Internet]. 2010 [update 2008 Aug; cited 2011 Mar 3]. Available from:
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index.html
9. Kumar V, Das S, Jameel S. The biology and pathogenesis of hepatitis virus. Current Science; 2010
Feb;98(3):312-25
10. Gani RA. Hepatitis c. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editors. Buku ajar ilmu
penyakit dalam. Jilid I. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009
11. Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C. Journal of Hepatology; 2000;
32:98-112
12. Wedemeyer H, Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of hepatitis D: update and
challenges ahead.Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology; 2010 Jan; 7:31-40

Gastrointestinal 2010-2011 / Pemicu 5