Sie sind auf Seite 1von 36

Christian Bartsch und Hella Bartsch

Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse


und Krebs ± eine Ûbersicht mit neuen Resultaten

EinfuÈhrung besitzt (Engel und Bergmann, 1952). GenaÈhrt wurden


diese Vermutungen durch klinische Beobachtungen bei
In den letzten Jahren hat das VerstaÈndnis um die moleku- Kindern mit ZirbeldruÈsentumoren, welche in vielen FaÈl-
laren Mechanismen bei der Entstehung von Krebs durch len pubertas praecox entwickeln. Experimentelle Studien
Erforschung von Onkogenen (Enrietto und Beug, 1994; zeigten zudem, dass ZirbeldruÈsenextrakte anti-gonadal
Felsher, 2004) und Tumorsuppressor-Genen (Jenkins, sowie anti-gonadotrop wirkten und auûerdem das KoÈrper-
1994) betraÈchtlich zugenommen, und man versucht auf wachstum bei Tieren hemmten.
dieser Grundlage gezieltere TherapieansaÈtze zu ent- Aufgrund dieser Befunde vermuteten die in den dreiûi-
wickeln (Felsher, 2004). Dennoch bleiben die genaueren ger Jahren in Wien arbeitenden Bergmann und Engel,
Mechanismen bei vielen Krebsarten zu weiten Teilen un- dass ZirbeldruÈsenextrakte das Wachstum maligner Tumo-
verstanden, obwohl eine kausale Rolle von Umweltfak- ren hemmen (Engel, 1935). Ihre experimentellen Unter-
toren, z. B. von UV-Strahlung (Hautmelanome; Berwick suchungen mit Benzpyren-induzierten Fibrosarcomen be-
und Wiggins, 2006), von Genussmitteln wie Tabak (Bron- staÈtigten diese Annahme (Bergmann und Engel, 1950), so
chialcarcinom; Spiro und Silvestri, 2005) und Alkohol dass sich der ebenfalls in Wien arbeitende HofstaÈtter er-
(verschiedene Tumore des Verdauungssystems; Poschl mutigt sah, Krebspatienten mit waÈssrigen Rinderzirbel-
et al., 2004) bei der Carcinogenese als gesichert gelten. druÈsen-Extrakten zu behandeln. Er verwendete die Ex-
Da Tumore zudem vermehrt im Alter auftreten, kann da- trakte in Kombination mit den damals etablierten
von ausgegangen werden, dass auch endogene Faktoren, onkologischen Behandlungsmethoden, der chirurgischen
wie z. B. Hormone (Li et al., 1992) und damit verbundene Entfernung des PrimaÈrtumors sowie der Strahlentherapie.
Stoffwechselungleichgewichte (Hankinson, 2005), an der Im Jahr 1959 fasste er seine ermutigenden klinischen Er-
Krebsentstehung beteiligt sind. Dies gilt insbesondere fuÈr fahrungen bei etwa 150 Krebspatienten zusammen, wel-
Neoplasien der reproduktiven Organe. Deshalb ist nicht che hauptsaÈchlich unter Mammacarcinomen sowie Tumo-
verwunderlich, dass Krebs auch als entwicklungsbiologi- ren des reproduktiven Trakts litten (HofstaÈtter, 1959).
sches sowie epigenetisches Problem gesehen wird (Stroh- Øhnliche Resultate wurden kurz nach Ende des zweiten
man, 1995; Rubin et al., 1996; Lu et al., 2006). Tumore Weltkriegs bei der Behandlung von Prostatacarcinom-Pa-
entwickeln sich demnach durch eine fehlerhafte topogra- tienten berichtet (Altieri und Sorrentino, 1956; Bibus,
phische Gewebsorganisation oder durch Ungleichgewich- 1957), bei denen nicht nur eine Kontrolle des Tumor-
te innerhalb endokriner Regelkreise, wodurch es zu einer wachstums beobachtet wurde, sondern es auch zur
Beeinflussung der genetischen Mechanismen der Krebs- Schmerzlinderung sowie einer Verbesserung des All-
regulation kommt (Saito und Jones, 2006). Im Falle einer gemeinzustands kam.
Beteiligung gestoÈrter endogener Organisationsstrukturen Eine weitere wesentliche UnterstuÈtzung fuÈr die Annah-
bei malignen Erkrankungen ist davon auszugehen, dass me einer Wechselbeziehung zwischen der ZirbeldruÈse
jene autonomen Hirnstrukturen, die fuÈr die Regulation und Krebs ergaben experimentelle Studien, bei denen die
der KoÈrperhomoÈostase verantwortlich sind, auch im chirurgische Entfernung des Pinealorgans (Pinealekto-
Krebs eine zentrale Rolle spielen. Neben dem Hypothala- mie) nicht nur das Wachstum des PrimaÈrtumors sondern
mus (Bindoni et al., 1973, 1980, 1986), dem obersten ve- auch dessen metastatische Streuung foÈrderte (Rodin,
getativen Integrationsorgan und einer essentiellen Schalt- 1963; Barone und Das Gupta, 1970; Barone et al., 1972).
stelle zwischen autonomem Nervensystem, Endokrinium GemaÈû der Untersuchungen von Bindoni (1971) ist die
und Immunsystem, wurde schon fruÈh eine Beteiligung Proliferations-foÈrdernde Wirkung der Pinealektomie kei-
des Pinealorgans (Corpus pineale, ZirbeldruÈse; Vollrath, neswegs auf maligne Zellen beschraÈnkt, sondern auch ge-
1981) im Krebsgeschehen vermutet. Aufgrund ihrer expo- sunde Zellen, wie z. B. der Adenohypophyse und des
nierten Lage im geometrischen Zentrum des Gehirns nah- Gastrointestinaltraktes, werden durch Abwesenheit des
men manche Anatomen zu Beginn des letzten Jahrhun- Pinealorgans in ihrer Zellteilung gefoÈrdert.
derts an, dass es sich bei diesem singulaÈren Organ um Aus diesen verschiedenen Beobachtungen zwingt sich
die hoÈchste endokrine DruÈse handelt, welche eine zentra- die Vermutung auf, dass im Pinealorgan grundlegende
le Funktion bei der Kontrolle reproduktiver Funktionen Mechanismen zur zentralen Kontrolle des Zellwachstums
140 Christian Bartsch und Hella Bartsch

verankert sind, welche potentiell zur Entwicklung neuer die Injektion von Ehrlich Ascites Tumorzellen (Bartsch H
onkologischer Therapiekonzepte sowie zu einer verbes- und Bartsch C, 1981). Bei beiden Tumorsystemen wurde
serten Krebsprophylaxe fuÈhren koÈnnten. Histopathologi- jeweils ein Experiment unter einer sog. langen Photoperio-
sche post mortem-Untersuchungen bei Krebspatienten de (L : D = 13 : 11) sowie unter einer sog. kurzen Photope-
wiesen zudem darauf hin, dass die ZirbeldruÈse in fruÈhen riode (L : D = 12 : 12 oder L : D = 8 : 16) durchgefuÈhrt (Es
Stadien der Tumorerkrankung eine Phase der Hyperakti- handelt sich um eine lange Photoperiode, wenn die LaÈnge
vitaÈt durchschreitet, waÈhrend sie in spaÈten Phasen er- der Beleuchtungsphase ³ 12,5 h innerhalb eines 24-stuÈndi-
schoÈpft scheint (Relkin, 1976), wahrscheinlich aufgrund gen Licht-Dunkelwechsels betraÈgt).
vorangegangener vermehrter sekretorischer AktivitaÈt, die Dabei wurde Melatonin jeweils entweder am Morgen
den malignen Prozess zu hemmen versuchte. Diese Re- oder am spaÈten Nachmittag injiziert und mit der Wirkung
sultate weisen darauf hin, dass offenbar eine wechselseiti- des LoÈsungsmittels verglichen. Melatonin hemmte das
ge und dynamische Beziehung zwischen der ZirbeldruÈse Tumorwachstum ausschlieûlich bei nachmittaÈglicher Ga-
und Krebs existiert. Nach der Entdeckung des Melatonins be (Abb. 1), waÈhrend es das Krebswachstum morgens foÈr-
durch Lerner und seine Mitarbeiter im Jahre 1958 eroÈff- derte, zudem war die Hemmwirkung des Melatonins un-
nete sich die MoÈglichkeit zu uÈberpruÈfen, welche Rolle ter langen Photoperioden ausgepraÈgter als unter kurzen.
diesem Hormon dabei zukommt und ob dadurch saÈmt- Wrba und Kollegen (1983) bestaÈtigten unsere Ergebnisse
liche beobachteten PhaÈnomene erklaÈrbar sein wuÈrden. bei Untersuchungen von C3H-MaÈusen mit spontanen
Die fruÈhen Arbeiten zur Thematik des Zusammen- Brusttumoren, in deren Verlauf Melatonin zu sechs ver-
hangs zwischen ZirbeldruÈse und Krebs, welche von der schiedenen Tageszeiten appliziert wurde. Dies bedeutet
am Wiener Krebsforschungsinstitut arbeitenden Vera La- somit, dass die Wirkung des ZirbeldruÈsenhormons auf
pin 1976 zusammengefasst wurden, wiesen darauf hin, das Tumorwachstum in kritischem Maû vom tagesperi-
dass Melatonin experimentelles Tumorwachstum unter in odischen Zeitpunkt seiner Gabe abhaÈngt und zur Entfal-
vivo-Bedingungen in der Tat zu hemmen vermag. Bei ge- tung seiner optimalen Hemmwirkung am spaÈten Nach-
nauerer Betrachtung der erzielten Resultate fiel uns je- mittag vor Beginn der Dunkelheit zu verabreichen ist,
doch zu Beginn unserer Arbeiten Ende der 70er Jahre auf, was seitdem bei Versuchen zur ÛberpruÈfung der in vivo-
dass die gewonnenen Resultate eher recht widerspruÈch- Tumorhemmwirkung des Melatonins generelle Praxis ge-
lich waren und selbst unter vergleichbaren experimentel- worden ist.
len Bedingungen oft keine Reproduzierbarkeit erzielt ZwangslaÈufig resultiert daraus die Frage, warum Mela-
wurde. Angeregt durch die Beobachtungen von R.J. Rei- tonin in seiner Wirkung auf malignes Wachstum eine
ter sowie anderer amerikanischer Kollegen zur tagesperi- derartig strenge AbhaÈngigkeit von der Tageszeit zeigt,
odisch-modulierten anti-reproduktiven Wirkung des ebenso wie auf das reproduktiv-endokrine Geschehen.
Melatonins bei Nagern als Teil photoperiodisch-kontrol- SpaÈtnachmittaÈgliche Melatonin-Injektionen, welche das
lierter Fortpflanzungsmechanismen (Reiter, 1978), ver- Tumorwachstum, aber auch die endokrinen Organe, zu
muteten wir, dass auch seine anti-neoplastische Wirkung hemmen vermoÈgen, fuÈhren zu einer Verbreiterung des
nur dann beobachtbar sein wuÈrde, wenn es am spaÈten naÈchtlichen Melatoninprofils im Blut, welches prinzipiell
Nachmittag kurz vor Beginn der Scotophase (d. h. der durch den Anstieg der sekretorischen AktivitaÈt der Zirbel-
Dunkelheit) verabreicht wuÈrde. druÈse zu Beginn der Dunkelheit bedingt ist. Zu diesem
Zeitpunkt weisen die Melatoninrezeptoren im KoÈrper ihre
hoÈchste Dichte auf (Gauer et al., 1993), so dass uÈber das
Einfluss des Melatonins auf experimentelles neuroimmunoendokrine Netzwerk oder direkt auf zellulaÈ-
Krebswachstum rer Ebene das Krebsgeschehen kontrolliert werden kann.
DemgegenuÈber fuÈhren morgendliche Injektionen zu einer
In vivo-Untersuchungen unphysiologischen Verbreiterung zirkulierenden Melato-
nins, welches zu dieser Zeit nach Abschluss der naÈcht-
Die Wirkung des Melatonins auf experimentelle Tumore lichen Sekretionsphase seinem Minimum zustrebt. Auf
ist tagesperiodisch moduliert diese Weise koÈnnte man eine Unempfindlichkeit des Tu-
morwachstums gegenuÈber morgendlichen Melatoninga-
Im Verlauf unserer ersten Untersuchungen fuÈhrten wir zu- ben erklaÈren, nicht aber die beobachtete paradoxe Prolife-
naÈchst an tumortragenden MaÈusen eine Reihe von Experi- rations-foÈrdernde Wirkung. Deshalb muss angenommen
menten durch, bei denen Melatonin unter verschiedenen werden, dass an diesem PhaÈnomen noch unbekannte Me-
Photoperioden sowie zu unterschiedlichen Tageszeiten, je- chanismen beteiligt sind, welche entweder direkt auf der
doch gleichen Dosen, appliziert wurde. Bei den verwende- Ebene des Tumors oder aber indirekt uÈber das neuroim-
ten Tumorsystemen handelte es sich um ein intraperitoneal munoendokrine Netzwerk wirken. Dabei waÈre z. B. an ei-
wachsendes Fibrosarcom, welches urspruÈnglich durch ne Suppression der zellulaÈren ImmunitaÈt zu denken oder
Methylcholanthren chemisch induziert worden war, sowie aber an eine vermehrte Bildung von Hormonen sowie von
um einen soliden intramuskulaÈren Tumor, erzeugt durch Cytokinen, welche Zellteilungs-foÈrdernd wirken.
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 141

Abb. 1: Effekte von Melatonin-Injektionen am Morgen und am spaÈten Nachmittag (* p < 0,05; ** p < 0,01; NS nicht signifikant).
Injektionen am Morgen wurden unter L : D = 13 : 11 zwischen 10 und 11 Uhr (hours after lights on; HALO 4,5) verabreicht, unter
L : D = 12 : 12 sowie L : D = 8 : 16 um 11 Uhr (HALO: 4,5 bzw. 0,5). Aus: Bartsch H und Bartsch C. 1981, J. Neural Transm 52:
269±279.

Abschlieûend sei der Frage nachgegangen, warum exo-


genes Melatonin seine optimale Hemmwirkung unter lan-
gen Photoperioden entfaltet. Licht uÈbt bekanntermaûen
eine hemmende Wirkung auf die koÈrpereigene Melatonin-
Bildung aus (Brainard et al., 1988), weshalb die Breite
seines naÈchtlichen Sekretionsprofils umgekehrt proportio-
nal zur BeleuchtungslaÈnge ist. Durch diese VerschmaÈle-
rung des Melatonin-Signals kommt es u. a. auch zu einer
Verminderung seiner Tumorhemmwirkung. Exogenes
Melatonin, spaÈtnachmittaÈglich verabreicht, wirkt dieser
Abnahme entgegen, wodurch wiederum eine bessere
Kontrolle uÈber das Tumorgeschehen erfolgt. Bei zuneh-
mender LaÈnge der Beleuchtungsphase kommt es zu einer
parallelen VerschmaÈlerung des naÈchtlichen Sekretions-
schubs des ZirbeldruÈsenhormons, welcher dann unter
Dauerlicht vollstaÈndig unterdruÈckt wird. Diese sog. phy-
siologische Pinealektomie hat zur Folge, dass experimen-
telles Tumorwachstum bei Tieren deutlich stimuliert wird
im Vergleich zu Kontrollen, welche unter einer langen
Photoperiode (z. B. L : D = 14 : 10; Shah et al., 1984;
Abb. 2) oder gar einer kurzen Photoperiode gehalten wer-
den (Blask et al., 2003).

Experimentelle Mammacarcinome Abb. 2: Dauerlicht (LL) fuÈhrt zu einer signifikanten ErhoÈhung


des Tumorgewichts bei Schweizer MaÈusen mit intramuskulaÈr
Huggins und Mitarb. (1959, 1961) entdeckten, dass die wachsenden soliden Ehrlich Tumoren im Vergleich zu Tieren un-
einmalige orale Gabe von 7,12-Dimethylbenz(a)anthra- ter L : D = 12 : 12. Aus: Bartsch C und Bartsch H. 2006, Cancer
zen (DMBA) bei 50±60 Tage alten weiblichen Sprague- Causes Control 17:559±571.
142 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Dawley Ratten Adenocarcinome der Mamma erzeugt. kann vermutet werden, dass seine onkostatische Wirkung
Dieses Tumorsystem entwickelte sich zu einem der am direkt auf zellulaÈrer Ebene erfolgt (Blask et al., 1991).
meist verwendeten tierexperimentellen Versuchsmodelle Die Resultate zur Hemmwirkung des Melatonins im
fuÈr menschlichen Brustkrebs, da es eine dem mensch- NMH-Modell sind von besonderer Bedeutung, da dieses
lichen Mammacarcinom vergleichbare HormonabhaÈngig- System, wie hormonabhaÈngiger menschlicher Brustkrebs,
keit zeigt (LeClerq und Heuson, 1979). Das wichtigste metastatisch streut und zudem unter primaÈrer oÈstrogener
Hormon, das Entstehung bzw. Wachstum DMBA-indu- Kontrolle steht und nicht durch Prolactin stimulierbar ist
zierter Mammatumoren beeinflusst, ist neben den gona- wie das DMBA-Modell.
dalen Steroiden (Huggins, 1965) das Prolactin (Meites, Da menschlicher Brustkrebs im Gegensatz zu den er-
1980). Behandlungen, welche die Konzentration dieser waÈhnten Tumormodellen nicht durch eine chemische Car-
beiden Hormone im Blut senken, inhibieren, waÈhrend Be- cinogenese ausgeloÈst wird, sind experimentelle Therapie-
dingungen, die zu deren ErhoÈhung fuÈhren, diese Tumoren versuche bei Tieren mit Spontantumoren erforderlich.
stimulieren. Bereits zu Beginn der 80er Jahr berichteten Spontane Mammatumore kommen bei aÈlteren Laborna-
sowohl Tamarkin et al. (1981) als auch Shah et al., gern vor, koÈnnen aber aufgrund relativ niedriger Inziden-
(1984), dass abendliche Melatonin-Injektionen zu einer zen nicht fuÈr systematische experimentell-therapeutische
verminderten Inzidenz DMBA-induzierter Mammacarci- Untersuchungen verwendet werden. Eine Ausnahme bil-
nome fuÈhren. Die in diesem Fall an der Tumorhemmung det die Entwicklung von Mammacarcinomen bei weibli-
beteiligten Mechanismen wurden von Subramanian und chen MaÈusen des C3H-Stammes, welche sich aufgrund
Kothari (1991a) eingehender untersucht und ergaben, der Gegenwart des Bittner-Virus in der Muttermilch ent-
dass Melatonin nicht nur als Anti-Promotor wirkt, son- wickeln. Subramaniam und Kothari (1991b) fanden, dass
dern auch den Krebsinitiationsprozess zu hemmen ver- die Inzidenz derartiger Tumore durch chronische naÈcht-
mag. Die anti-promotorische Wirkung des Melatonins liche Melatoningaben im Trinkwasser drastisch gesenkt
erklaÈrt sich in diesem Fall dadurch, dass es auf verschie- wird.
denen Ebenen in die Biosynthese der gonadalen Steroide Die bisher besprochenen Tierexperimente stellen auf-
eingreift, sowohl zentral uÈber eine Modulation der Gona- grund ihrer histopathologischen Erscheinung als Adeno-
dotropin- und Prolactin-AusschuÈttung der Adenohypo- carcinome und ihrer Ústrogen-AbhaÈngigkeit Modellsyste-
physe (Lincoln, 1999) als auch direkt im Ovar (Tanavde me fuÈr fruÈhe Stadien menschlichen Brustkrebses dar. Sie
und Maitra, 2003). Daneben vermag Melatonin auf dem werden durch exogenes Melatonin gehemmt und durch
Niveau der Krebszelle Rezeptor-vermittelt oÈstrogener Sti- chirurgische bzw. physiologische Pinealektomie (Dauer-
mulation entgegenzuwirken (Hill und Blask, 1988). Die licht) in ihrem Wachstum gefoÈrdert, was wiederum durch
Hemmung der Initiation DMBA-induzierter Mammacar- Melatonin-Gabe antagonisierbar ist. Aufgrund dieser Be-
cinome durch Melatonin erfolgt dadurch, dass es die funde kann vermutet werden, dass die ZirbeldruÈse uÈber
metabolische Aktivierung dieses Carcinogens zu seiner ihr Haupthormon Melatonin eine aÈtiologische Bedeutung
reaktiven Form, dem 3,4-Dihydrodiol-l,2-Epoxidderivat, bei menschlichem Brustkrebs hat und es theoretisch zur
unterdruÈckt (Kothari und Subramaniam, 1992). Melatonin Behandlung fruÈher und gut differenzierter Stadien ver-
vermag direkt in den Metabolismus des DMBAs in der wendet werden koÈnnte. Eine zentrale Frage aber ist, ob
Leber einzugreifen, weil beide Stoffe durch mikrosomale, Melatonin auch in der Lage sein wuÈrde, weniger gut dif-
Cytochrom P450-enthaltende Monooxygenasen hydroxy- ferenzierte experimentelle Mammacarcinome, modellhaft
liert werden. Deshalb ist es nicht verwunderlich, dass es fuÈr fortgeschrittenen menschlichen Brustkrebs, zu hemmen.
umgekehrt bei DMBA-Gabe zu einem vermehrten Abbau Lee et al. (1981) entwickelten das oben erwaÈhnte Hug-
des Melatonins aufgrund der Induktion der entsprechen- ginsche DMBA-Modell weiter, indem sie Adenocarcino-
den hepatischen Enzyme kommt (Bartsch C. et al., me der Mamma bei weiblichen Fischer F344 Inzucht-Rat-
1990a,b, 1993; Praast, 1991; Praast et al., 1995). ten zunaÈchst mittels DMBA induzierten und diese
Bei Testung des Melatonins auf N-Nitroso-N-Methyl- Tumore dann anschlieûend auf Tiere desselben Stamms
harnstoff (NMH)-induzierte Mammacarcinome weibli- seriell transplantierten (was durch die Abwesenheit von
cher Ratten, einem weiteren wichtigen Modellsystem hor- Abstoûungsreaktionen bei diesen syngenen Tieren moÈg-
monabhaÈngigen menschlichen Brustkrebses, zeigte sich lich ist). Im Verlauf der seriellen Passagierung erfolgten
eine dem DMBA-Modell vergleichbare Hemmwirkung. grundlegende intratumorale Gewebsumbildungen, wo-
Bei Verabreichung waÈhrend der Promotionsphase redu- durch die transplantierten Zellen ihre Empfindlichkeit ge-
zierten taÈgliche Melatonininjektionen am spaÈten Nach- genuÈber ovariellen Steroiden vollstaÈndig verloren und zu-
mittag die Inzidenz dieser Tumoren (Blask et al., 1991), dem distale Metastasen bildeten. Somit resultierte ein
ohne jedoch die Konzentrationen zirkulierenden Úst- tierexperimentelles Modell fuÈr hormonunabhaÈngigen fort-
radiols sowie Prolactins zu beeinflussen. Da Melatonin geschrittenen menschlichen Brustkrebs. Bei den Gewebs-
das Ústrogen-stimulierte Wachstum NMH-induzierter Tu- umbildungen handelt es sich um den Prozess einer sog.
moren bei ovariektomierten Tieren in gleicher Weise wie myoepithelialen-mesenchymalen Konversion (Bartsch C.
das Anti-Ústrogen Tamoxifen zu hemmen vermochte, et al., 2000), in deren Verlauf sich die urspruÈnglich che-
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 143

misch-induzierten Adenocarcinome der Mamma uÈber Divergente Wirkungen des Melatonins auf
Carcinosarcome (bei den Passagen zwei bis etwa sechs) unterschiedliche experimentelle Tumoren
zu reinen Sarcomen (ab Passage 8) entwickeln. Carcino-
sarcome besitzen noch epitheliale Zellelemente, welche Ebenso wie bei den oben beschriebenen Effekten von Me-
in der zweiten Passage etwa 30 % der gesamten Tumor- latonin auf hormonabhaÈngige bzw. -unabhaÈngige Passa-
masse ausmachen, und unter oÈstrogener Kontrolle stehen. gen eines in vivo-Brustkrebsmodells, ergaben sich auch
Die Sarcome der spaÈteren Passagen aÈhneln menschlichen bei der Behandlung transplantierbarer Prostatacarcinom-
Rhabdomyosarcomen und weisen keinerlei Ústrogen- linien mit unterschiedlicher Androgen-Empfindlichkeit
rezeptoren mehr auf. Parallel zum Verlust der epithelialen divergente Effekte. WaÈhrend hormonempfindliche Linien
Zellelemente im Verlauf der seriellen Passagierung gut hemmbar waren, reagierten hormonunabhaÈngige nicht
kommt es zu einer zunehmenden ErhoÈhung der Tumor- auf das ZirbeldruÈsenhormon, wurden z. T. sogar stimuliert
wachstumskinetik. ErwaÈhnt sei noch, dass die im Verlauf (Buzzell et al., 1988). Aufgrund dieser Beobachtungen ist
der Passagierung beobachtete Konversion von epithelia- es nicht verwunderlich, dass entdifferenzierte Transplan-
len zu mesenchymalen Zellen zu Beginn der 80er Jahre tationstumoren, wie z. B. der Yoshida-Tumor, durch Me-
zunaÈchst nur als Teil embryogenetischer Prozesse be- latonin gemaÈû Lapin und Ebels (1976) nicht beeinflussbar
schrieben wurde, jedoch heute als ein wichtiger Vorgang waren. Unklar ist, ob fuÈr den fehlenden inhibitorischen
im intratumoralen remodelling des Gewebes im Verlauf Effekt des Melatonins in diesem Fall allein eine mangeln-
der Progression vieler Carcinomerkrankungen angesehen de Hormonempfindlichkeit verantwortlich war, oder ob
wird (Kang und Massague, 2004); 18 % aller FaÈlle das ZirbeldruÈsenhormon in diesem Fall nicht eventuell
menschlichen Brustkrebses sollen davon betroffen sein, die auto- oder parakrine Sekretion von Wuchsfaktoren sti-
besonders dann, wenn es sich um aggressivere Erschei- mulierte, welche einer eventuell noch vorhandenen direk-
nungsformen handelt (Dandachi et al., 2001; Petersen ten Hemmbarkeit der Tumorzellproliferation entgegen-
et al., 2003). wirkte. Auf diese MoÈglichkeit weist die Beobachtung
In den 90er Jahren etablierten wir das von Lee modifi- hin, dass in vitro-Explantate fortgeschrittener in vivo-Pas-
zierte DMBA-Tumorsystem in unserem damaligen Tier- sagen der von uns verwendeten DMBA-induzierten Mam-
versuchslabor an der UniversitaÈts-Frauenklinik in TuÈbin- matumoren durch physiologische Melatonin-Konzentra-
gen und fuÈhrten damit Therapieversuche mit Melatonin tionen zu etwa 30 % hemmbar waren (Bartsch H. und
bei unterschiedlichen Passagen durch. Die naÈchtliche Bartsch C., unveroÈffentl. Resultate), waÈhrend die Ur-
Gabe im Trinkwasser (100 lg/Tier/Nacht) fuÈhrte bei Tie- sprungspassage des Explantates unter in vivo-Bedingun-
ren mit Tumoren der fruÈhen Passage (Nr. 2) zu einer et- gen keinerlei Beeinflussbarkeit zeigte (Abb. 3b), weil in
wa 30 %igen Hemmung des mittleren Tumorvolumens, diesem Fall moÈglicherweise eine parallele Stimulation
waÈhrend bei einer spaÈteren Passage (Nr. 12) keinerlei durch bestimmte Cytokine erfolgte (Guerrero und Reiter,
Wirkung auf das Tumorwachstum gefunden werden 2002). Eine stimulatorische Wirkung des Melatonins auf
konnte (Bartsch H. et al., 1994a,b; Abb. 3a,b). Ebenso die Sekretion von Wachstumsfaktoren wuÈrde auch erklaÈ-
fuÈhrte die chronische Suppression der naÈchtlichen Mela- ren, warum entdifferenzierte Tumoren, wie z. B. manche
tonin-Sekretion durch Dauerlicht zu keinerlei Beschleu- experimentelle Prostatacarcinome, durch Melatonin in ih-
nigung des Tumorwachstums (Passage 14; Abb. 3c). Da rem Wachstum gefoÈrdert werden koÈnnen.
die Tumoren der fortgeschrittenen Passagen 12 und 14 Ûber derartige sog. paradoxe Wirkungen des Melato-
weder durch die Gabe von Melatonin noch durch die nins bzw. der ZirbeldruÈse auf das Tumorgeschehen wurde
Suppression seiner endogenen Bildung beeinflussbar wa- verschiedentlich berichtet. Conti et al. (1992) beobachte-
ren, muss davon ausgegangen werden, dass diese sarco- ten, dass die Ûberlebenszeit von MaÈusen mit einer viral-
matoÈsen Tumorzellen gegenuÈber dem ZirbeldruÈsenhor- induzierten LeukaÈmie unter chronischer naÈchtlicher
mon vollstaÈndig refraktaÈr waren. DemgegenuÈber erklaÈrt Melatonin-Behandlung wesentlich kuÈrzer war als die ent-
sich die etwa 30 %ige Hemmung der Tumoren der Passa- sprechender Kontrollen, waÈhrend pinealektomierte Tiere
ge 2 dadurch, dass etwa ein Drittel der Gesamttumor- laÈnger lebten. Catrina et al. (2001) verabreichten AKR-
masse aus epithelialen Zellen bestand, welche Ústrogen- MaÈusen mit Ehrlich Ascites unter L : D = 14 : 10 kurz vor
rezeptor-positiv und somit uÈber zentrale sowie periphere Beginn der Dunkelheit Melatonin und verursachten da-
endokrine Mechanismen hormonell kontrollierbar waren durch eine 32 %ige LebenszeitverkuÈrzung. In diesem Zu-
(Blask, 2001). Zudem muss eine Beteiligung immunolo- sammenhang erwaÈhnenswert ist, dass auch uns der Ver-
gischer Abwehrmechanismen gegenuÈber den malignen such einer Replikation der urspruÈnglich in Neu-Delhi
Zellen angenommen werden, wie dies aus parallel durch- durchgefuÈhrten Ehrlich Ascites-Experimente (Bartsch H.
gefuÈhrten analytischen Untersuchungen ableitbar ist, und Bartsch C., 1981) bei Verwendung einer anderen Un-
welche noch besprochen werden (Bartsch C. et al., terlinie dieser Zellen in TuÈbingen in den 80er Jahren
1994a, 1999; Bartsch H. et al., 2001a). misslang. Bulian und Pierpaoli (2000) berichteten weiter-
hin, dass bei ihren Untersuchungen mit C3H/He-MaÈusen,
welche eine hohe Rate zur Bildung spontaner Mamma-
144 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Abb. 3: Wachstumskurven von Tumoren unterschiedlicher Passagen auf ingezuÈchteten weiblichen F344-Fischer Ratten, welche ur-
spruÈnglich durch das Mammacarcinogen 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen (DMBA) induziert wurden. Wirkung chronischer naÈcht-
licher Melatoningabe im Trinkwasser beginnend mit dem Tag der Tumortransplantation (100 lg/Tier/Nacht) bei Tieren mit Tumoren
der Passage 2 (lokalisiert wachsende Carcinosarcome, 3a: oben) im Vergleich zu unbehandelten Tieren. Wirkung chronischer naÈcht-
licher Melatoningabe im Trinkwasser beginnend mit dem Tag der Tumortransplantation (100 lg/Tier/Nacht) bei Tieren mit Tumoren
der Passage 12 (metastasierende Sarcome, 3b: mitte) im Vergleich zu unbehandelten Tieren (beide KurvenverlaÈufe sind identisch).
Weiterhin dargestellt sind die Wasser-behandelten Kontrollen der Passage 2, deren Wachstum wesentlich langsamer verlief. Wirkung
chronischer Dauerlichtbehandlung bei Tieren der Passage 14 (metastasierende Sarcome, Abb. 3c: unten) im Vergleich zu Tieren der-
selben Passage, welche unter L : D = 12 : 12 gehalten wurden (beide KurvenverlaÈufe sind identisch) sowie zu den Kontrollen der Pas-
sage 12, deren Tumorwachstum etwas langsamer verlief, und den Kontrollen der Passage 2, deren Tumore deutlich langsamer wuch-
sen. Aus: Bartsch C und Bartsch H. 2006, Cancer Causes Control 17:559±571.
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 145

carcinome zeigen und bei denen zuvor Subramaniam und etabliert hatten. Dabei wurde eine marginale und nicht-
Kothari (1991b) eine deutlich tumorhemmende Wirkung signifikante ErhoÈhung der medianen Ûberlebenszeit um
gefunden hatten, Melatonin zu einer verkuÈrzten Tumorla- 18 Tage beobachtet. Diese beiden Resultate weisen darauf
tenzzeit fuÈhrte. hin, dass Melatonin in der Lage ist, die Entwicklung
Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Wirkung spontaner Endometrialcarcinome zu hemmen, wenn mit
des Melatonins auf experimentell erzeugten Krebs nicht der Applikation lange vor der eigentlichen Tumorent-
nur in kritischer Weise abhaÈngig von der Art des Tumors wicklung begonnen wird. Die Annahme, dass die Zirbel-
und seinem histopathologischen Differenzierungsgrad ist, druÈse mit ihrem Hormon Melatonin in der Lage ist, die-
sondern selbst bei derselben Neoplasie aÈuûerst unter- sen hormonabhaÈngigen Spontantumor zu hemmen, wird
schiedliche und nicht in jedem Fall replizierbare bzw. noch dadurch gestuÈtzt, dass eine praktisch lebenslange
vorhersehbare Effekte auftreten koÈnnen. Darauf sei im naÈchtliche Melatonin-Suppression unter Dauerlicht, be-
folgenden anhand unserer Untersuchungen mit Spontan- ginnend mit dem 30. Lebenstag, zu einer signifikanten
tumoren des Endometriums bei BDII/Han-Ratten im De- medianen LebenszeitverkuÈrzung (±87 Tage; p = 0,012)
tail eingegangen. gegenuÈber Kontrollen unter L : D = 12 : 12 fuÈhrte
(Bartsch H. et al., 1996; Deerberg et al., 1997; Abb. 5).
Zur ÛberpruÈfung und Ausweitung dieser Beobachtun-
Nicht-replizierbare Effekte des Melatonins sowie von gen begannen wir im Jahr 1996 nach Abschluss der oben
Dauerlicht auf spontane Endometrialcarcinome beschriebenen Versuche (1992±1995) eine Serie von
weisen auf noch unbekannte modulatorische Folgeexperimenten. Dabei sollte getestet werden, ob
EinflussgroÈûen hin durch eine ErhoÈhung der Melatonindosis deutlichere
ÛberlebenszeitverlaÈngerungen erzielbar waÈren und inwie-
90±95 % aller aÈlteren virginellen Ratten des BDII/Han- fern Melatonin der Ûberlebenszeit-verkuÈrzenden Wir-
Stamms, welcher am fruÈheren Institut fuÈr Versuchstier- kung chronischer Dauerlichtbehandlung (physiologische
zucht in Hannover gezuÈchtet wurde, bilden spontane En- Pinealektomie) entgegenzuwirken vermag. Ûberraschen-
dometrialcarcinome (Deerberg und Kaspareit, 1987). Es derweise erzielten wir mit keiner der multiplen Versuchs-
handelt sich dabei um einen stark streuenden Tumor mit ansaÈtze irgendeine signifikante VeraÈnderung des Verlaufs
Metastasenbildung in Lunge und mediastinalen Lymph- der Sterblichkeit von BDII/Han-Ratten, weder durch Me-
knoten. Er ist, wie auch das Endometrialcarcinom der latoningabe (selbst bei einer zehnfach erhoÈhten Tages-
Frau, durch 17b-Ústradiol stimulierbar (SchuÈtze et al., dosis), noch durch physiologische Pinealektomie. Diese
1992) und durch Gestagene, wie z. B. das Melengestrol Resultate sind um so verwunderlicher, da die Sterblich-
(Deerberg et al., 1995), hemmbar. Die Genese dieses Tu- keitskurven bei den verschiedenen Kontrollgruppen in
mors scheint mit der Vaginalflora im Zusammenhang zu der zweiten Experimentserie (1996±99) im Vergleich zu
stehen, da bei Tierhaltung unter Sterilbedingungen eine den Kontrollen der ersten Serie (1992±95) einen drastisch
stark verminderte Tumorinzidenz beobachtet wird (Deer- verzoÈgerten Verlauf zeigten (mediane Ûberlebenszeit:
berg und Kaspareit, 1987). In diesem Tumorsystem sahen +146 Tage; Abb. 5). Detaillierte mikroskopische Unter-
wir ein ideales Modell zur systematischen experimentel- suchungen zusammen mit Dr. F. Deerberg zeigten, dass
len ÛberpruÈfung der Wirkung der ZirbeldruÈse und ihres sich die Endometrialcarcinome und deren metastatisches
Hormons Melatonin auf spontane Krebsentwicklung. In Streuverhalten im Verlauf der beiden Experimentserien
den 90er Jahren fuÈhrten wir im Rahmen eines DFG-Pro- in keiner Weise veraÈndert hatten, wodurch sich die stark
jekts zwei groÈûere Serien aufeinander folgender Experi- differierenden Ûberlebenskurven der Kontrollen in den
mente durch, in deren Verlauf wir sowohl die Wirkung Jahren 1992 bis 1995 sowie 1996 bis 1999 haÈtten relativ
chronisch-naÈchtlicher Melatoningabe im Trinkwasser als leicht erklaÈren lassen. Auffallend war jedoch, dass die
auch den Effekt physiologischer Pinealektomie, d. h. Lungenmetastasen im 2. Experiment wesentlich kleiner
chronisch-naÈchtlicher Melatonin-Suppression unter Dau- waren als im ersten. Aus diesem Grund kann angenom-
erlicht, untersuchten. men werden, dass das Abwehrverhalten des KoÈrpers ge-
In der ersten Versuchsserie fuÈhrte die chronisch-naÈcht- genuÈber dem malignen Prozess bei der zweiten Experi-
liche Behandlung mit Melatonin (100 lg/Tier/Tag) zu ei- mentserie durch einen unbekannten Faktor stimuliert war
ner signifikant verlaÈngerten medianen Ûberlebenszeit im und so zu einer deutlich erhoÈhten Lebenserwartung fuÈhr-
Vergleich zu Kontrollen (+33 Tage; p = 0,042), welche te, welche einerseits durch Melatonin-Behandlung nicht
nur mit einer 0,05 %igen ethanolisch-waÈssrigen LoÈsung weiter gesteigert werden konnte und andererseits auch ge-
als Vehikel behandelt worden waren (Deerberg et al., genuÈber den negativen Effekten physiologischer Pineal-
1997). Dabei wurde das ZirbeldruÈsenhormon kontinuier- ektomie vollkommen inert war. Um welchen exogenen
lich ab dem 30. Lebenstag verabreicht (Abb. 4). In einem Faktor es sich dabei eventuell handeln koÈnnte, soll im
zusaÈtzlichen Experiment erfolgte die Behandlung mit naÈchsten Unterkapitel angesprochen werden.
Melatonin erst ab dem 18. Lebensmonat, als davon aus- Als alternative bzw. zusaÈtzliche ErklaÈrungsmoÈglichkeit
zugehen war, dass sich bereits Endometrialcarcinome fuÈr die Unempfindlichkeit des Endometrialcarcinoms in
146 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Abb. 4: Wirkung chronischer naÈchtlicher Melatonin-Behandlung im Trinkwasser auf die Ûberlebenszeit virgineller BDII/Han-Ratten
mit spontanen Endometrialcarcinomen. Im ersten Experiment wurden im Winter geborene Tiere ab dem 30. Lebenstag taÈglich mit
100 lg Melatonin, geloÈst in 0,05 % waÈssrigem Ethanol behandelt, die Kontrollen erhielten vom selben Zeitpunkt an 0,05 %iges waÈss-
riges Ethanol. Die mediane Ûberlebenszeit betrug 604 Tage bei den Melatonin-behandelten Tieren und war gegenuÈber den Kontrollen
(571 Tage) signifikant erhoÈht (p = 0,042; Log-rank Test). Im zweiten Experiment wurden im Herbst geborene Tiere ab dem 50. Le-
benstag taÈglich mit 1 mg Melatonin, geloÈst in 0,01 % waÈssrigem Ethanol behandelt; die Kontrollen erhielten vom selben Zeitpunkt an
0,01 %iges waÈssriges Ethanol. Die mediane Ûberlebenszeit betrug 780 Tage bei den Melatonin-behandelten Tieren und unterschied
sich von den Kontrollen (794 Tage) nicht signifikant.

der zweiten Experimentserie gegenuÈber jeglicher experi- Zur Natur moÈglicher exogener EinflussgroÈûen,
menteller Manipulation, koÈnnte erwogen werden, dass in welche das Reaktionsverhalten des Organismus
diesem Fall mit den unterschiedlichen Behandlungen erst gegenuÈber dem Krebsgeschehen modulieren:
ab dem 50. Lebenstag, d. h. postpubertaÈr, und nicht wie in SaisonalitaÈt und Sonnenzyklus
der ersten Serie bereits am 30. Lebenstag, d. h. kurz vor
Beginn der PubertaÈt, begonnen wurde. Allgemein bekannt LoÈscher und Mitarbeiter berichteten, dass die Tumorinzi-
ist, dass Melatonin bei Nagern PubertaÈts-verzoÈgernd denz DMBA-induzierter Mammacarcinome bei Sprague-
wirkt (Sizonenko et al., 1985; Rivest et al., 1986). Es waÈ- Dawley Ratten vom saisonalen Zeitpunkt des Beginns
re deshalb denkbar, dass fruÈhe Melatonin-Gaben, welche der Carcinogen-Gabe abhaÈngt; sie liegt signifikant hoÈher,
PubertaÈts-verzoÈgernd wirken, ebenfalls die Entwicklung wenn die Behandlung im FruÈhjahr/Sommer begonnen
spontaner Endometrialcarcinome zu inhibieren ver- wird (LoÈscher et al., 1997). Ein aÈhnliches Resultat erziel-
moÈgen. Basierend auf diesem theoretischen Mechanismus ten wir auch im Verlauf eines analogen Versuchs bei
waÈre denkbar, dass eine kurzfristige peripubertaÈre Mela- F344-Fischer Inzucht-Ratten (Abb. 6). Da die Initiation
toninbehandlung allein ausreichen koÈnnte, um eine spaÈte- DMBA-induzierter Mammacarcinome in direktem Zu-
re Tumorentwicklung im Erwachsenenalter meûbar zu sammenhang mit der metabolischen Aktivierung dieses
unterdruÈcken, was auch fuÈr ein erweitertes VerstaÈndnis Carcinogens durch Cytochrom P450-abhaÈngige Mono-
der Øtiologie menschlicher Tumorerkrankungen des Re- oxygenasen in der Leber steht, ist davon auszugehen, dass
produktionstraktes von Bedeutung sein koÈnnte. hepatische EnzymaktivitaÈten bei Labortieren selbst unter
photoperiodisch-konstanten Bedingungen saisonalen
Schwankungen unterliegen. GemaÈû weiterer Unter-
suchungen von LoÈscher und Mitarbeitern zeigen Antikon-
vulsiva, wie z. B. das Phenobarbital, ebenfalls eine sai-
sonale Modulation ihrer Wirksamkeit bei Ratten trotz
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 147

Abb. 5: Wirkung chronischer Dauerlicht-Behandlung auf die Ûberlebenszeit von virginellen BDII/Han-Ratten mit spontanen Endo-
metrialcarcinomen. Im ersten Experiment wurden im Winter geborene Tiere ab dem 30. Lebenstag mit Dauerlicht (LL) behandelt, die
Kontrollen wurden kontinuierlich unter L : D = 12 : 12 gehalten. Die mittlere Ûberlebenszeit betrug bei den LL-behandelten Tieren
533 Tage und war gegenuÈber den Kontrollen (620 Tage) signifikant vermindert (p = 0,012; Log-rank Test). Im zweiten Experiment
wurden im Sommer geborene Tiere ab dem 50. Lebenstag mit LL behandelt, die Kontrollen wurden kontinuierlich unter
L : D = 12 : 12 gehalten. Die mittlere Ûberlebenszeit betrug bei den LL-behandelten Tieren 771 Tage und unterschied sich von den
Kontrollen (786 Tage) nicht signifikant.

standardisierter Laborbedingungen (LoÈscher und Fiedler, fensichtlich noch wesentlich laÈngerfristigere EinfluÈsse
1996, 2000), was zumindest teilweise durch unterschied- auf das Tumorgeschehen existieren, die mehrere Jahre
liche Verstoffwechslungsraten zu unterschiedlichen Jah- uÈberstreichen. Dies koÈnnte auch erklaÈren, warum wir bei
reszeiten erklaÈrbar ist. unseren oben erwaÈhnten Versuchsserien bei BDII/Han-
Eine moÈgliche saisonale Modulation enzymatischer Ratten mit spontanen Endometrialcarcinomen in den Jah-
AktivitaÈt in der Leber von Versuchstieren unter standardi- ren 1992 bis 1995 bzw. 1996 bis 1999 sehr unterschiedli-
sierten Haltungsbedingungen haÈtte eine Reihe tiefgreifen- che Ûberlebenszeiten bei den unbehandelten Kontrollen
der biochemischer und physiologischer Konsequenzen fanden.
zur Folge, welche den Verlauf experimenteller onkologi- Es stellt sich die Frage nach den Mechanismen, welche
scher Untersuchungen mit Carcinogenen in komplexer zu derartig laÈngerfristigen Modulationen des Tumor-
und schwer vorhersehbarer Weise beeinflussen. Aus die- geschehens fuÈhren koÈnnten. Zum gegenwaÈrtigen Zeit-
sem Grund gingen wir bei spaÈteren Versuchen mit punkt koÈnnen darauf nur theoretische Antworten gegeben
DMBA-induzierten Mammacarcinomen konsequenter- werden, welche erst im Verlauf weiterer, uÈber viele Jahre
weise dazu uÈber, die entsprechenden Experimentserien andauernde Experimentserien uÈberpruÈfbar waÈren. Ebenso
jeweils zur gleichen Jahreszeit durchzufuÈhren. Zur Ûber- unklar ist, warum saisonale Effekte auch unter photope-
pruÈfung der Wirkung chronischer GSM-aÈhnlicher Mobil- riodisch-kontrollierten Tierversuchslaborbedingungen be-
funkbefeldung auf experimentellen Brustkrebs fuÈhrten obachtbar sind, was als Ausgangspunkt fuÈr unserere wei-
wir die Tumorinduktion mit DMBA bei den drei konseku- teren hypothetischen ErklaÈrungsansaÈtze genommen sei.
tiven Experimenten sogar jeweils am selben kalendari- Wiederholt beobachteten wir, dass die naÈchtliche Mela-
schen Tag aufeinanderfolgender Jahre durch. Trotz dieser toninsulfatausscheidung im Urin (als Maû der pinealen
hoÈchstmoÈglichen Standardisierung ergaben sich jedoch Melatoninproduktion) bei gesunden weiblichen Ratten
wiederum divergente Resultate: im ersten Versuch unter kontrollierten Laborbedingungen einen signifikan-
(1997/8) beobachteten wir eine statistisch signifikante ten Jahresrhythmus mit einem sommerlichen Maximum
VerzoÈgerung der Tumorlatenzzeit unter Befeldung, waÈh- aufweist (Bartsch H et al., 1994c, 2001b). Ebenso berich-
rend in den beiden folgenden Versuchen (1998/9 und teten zuvor McNulty und Mitarb. (1985), dass naÈchtliches
1999/2000) keinerlei Wirkung detektierbar war Melatonin in der ZirbeldruÈse von Ratten in den Sommer-
(Bartsch H et al., 2002). Somit ergibt sich der dringende monaten signifikant erhoÈht war. Øhnliche Beobachtungen
Verdacht, dass neben saisonalen Modulationseffekten of- machten wir im Verlauf eines Langzeitversuchs zwischen
148 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Abb. 6: Wirkung einmaliger intragastraler Applikation von 7,12-Dimethylbenz[a]anthrazen (DMBA; 10 mg/100 g KoÈrpergewicht am
50. Lebenstag) auf die Entwicklung von Mammatumoren bei ingezuÈchteten F344-Fischer Ratten, wobei die DMBA-Gabe entweder
im Sommer (Juli 1990) oder im Winter (Januar 1992) erfolgte. Die medianen Tumorlatenzzeiten zur Entwicklung des ersten palpier-
baren Tumors der jeweiligen Tiere unterschieden sich gemaÈû des Wilcoxon Tests signifikant voneinander (p = 0,029); sie betrugen bei
Sommer-Applikation 31 Wochen und bei Winter-Applikation 43,5 Wochen).

1990 und 1992, bei dem monatlich einmal bei 70 Tage VorgaÈnge vom Erdmagnetfeld beeinflusst werden (Du-
alten maÈnnlichen Sprague-Dawley Ratten die naÈchtliche brov 1974; Delyukov et al., 2001), nehmen wir an, dass
Plasma-Konzentration des Melatonins zum Zeitpunkt sei- auf diesem Weg die Abwehrmechanismen des KoÈrpers
nes Sekretionsmaximums untersucht wurde. Dabei wur- gegenuÈber dem Krebsgeschehen unter Beteiligung neuro-
den im Juli 1990 und 1991 extrem hohe Melatoninwerte immunoendokriner Mechanismen entscheidend veraÈndert
gefunden (Abb. 7). Zusammenfassend ist demnach davon werden koÈnnten. Auf diese Weise lieûen sich Divergen-
auszugehen, dass die Melatoninsekretion unter konstan- zen und Nicht-Replizierbarkeiten bei Tumorexperimenten
ten Laborbedingungen mit standardisierten Photoperio- besser verstehen. Ob sich unter Einbeziehung dieser zu-
den trotzdem saisonal moduliert wird. saÈtzlichen natuÈrlichen EinflussgroÈûe allerdings eine voll-
Aufgrund der Untersuchungen von Semm und Vollrath staÈndige Vorhersagbarkeit des Reaktionsverhaltens des
uÈber den Einfluss experimenteller VeraÈnderungen der Ho- KoÈrpers gegenuÈber malignen Prozessen ergeben wird, ist
rizontalkomponente H des Erdmagnetfelds auf die Mela- ungewiss; massive VeraÈnderungen des Erdmagnetfelds er-
toninbildung der ZirbeldruÈse von Ratten (Welker et al., folgen zwar besonders zu Phasen erhoÈhter Sonnenaktivi-
1983) formulierten wir die Hypothese, dass natuÈrliche taÈt, jedoch ist ihr Auftreten im einzelnen mit den heute
Schwankungen von H als zusaÈtzlicher Zeitgeber fuÈr die vorhandenen physikalischen Nachweismethoden nur
circadiane Rhythmik des Nucleus suprachiasmaticus schwer vorhersagbar. DaruÈberhinaus koÈnnen starke geo-
(NSC) sowie der daran gekoppelten pinealen Melatonin- magnetische StoÈrungen durchaus auch bei niedriger Son-
biosynthese fungieren koÈnnten (Bartsch H et al., 1994c). nenaktivitaÈt auftreten, so dass dadurch bei ihrer Vorher-
H zeigt einen Tagesrhythmus, welcher seinerseits nicht sage immer ein hoher Grad an Restungenauigkeit
nur saisonal moduliert wird, sondern auûerdem noch in bestehen bleibt. Auf der Grundlage der oben mehrfach er-
Phasen hoher solarer AktivitaÈt innerhalb des etwa elfjaÈh- waÈhnten Bebachtungen bei BDII/Han-Ratten mit sponta-
rigen Sonnenzyklus stark gestoÈrt werden kann. Da das nen Endometrialcarcinomen koÈnnte jedoch vermutet wer-
Erdmagnetfeld unter herkoÈmmlichen Bedingungen nur den, dass in Phasen ansteigender SonnenaktivitaÈt (wie
schwer abgeschirmt werden kann und mittlerweile deut- den Jahren 1996±99) die koÈrpereigenen Abwehrmecha-
lich geworden ist, dass auch bei den SaÈugetieren ein Magnet- nismen gegenuÈber dem Tumorgeschehen generell ver-
sinn existiert (Olcese et al., 1988; Wiltschko und Wiltsch- staÈrkt waren und es dadurch zu einer deutlichen Lebens-
ko, 2006) und dadurch physiologische und biochemische zeitverlaÈngerung im Vergleich zu den ensprechenden
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 149

Abb. 7: Mittlere Plasma-Melatonin-Konzentrationen ± SEM um 2 bis 3 Uhr nachts bei jeweils 70 Tage alten maÈnnlichen Ratten
(n = 12), welche unter L : D = 12 : 12 gehalten wurden, sowie ihr mittleres KoÈrpergewicht 2 bis 3 Tage bevor sie getoÈtet wurden. Die
verschiedenen Tiergruppen wurden in monatlichem Abstand zwischen Juni 1990 und September 1992 untersucht.

Kontrollen der Jahre 1992 bis 1995 kam (als sich die Son- che den naÈchtlichen Konzentrationen im Blut vergleich-
nenaktivitaÈt ihrem Minimum im Jahr 1996 naÈherte). bar sind (0,10±0,50 pmol/ml), Krebszell-hemmend
Stichhaltige Beweise fuÈr diese hypothetischen Zusam- wirken kann. Derartige Beobachtungen wurden bei den
menhaÈnge werden nicht einfach zu erbringen sein, da die menschlichen Brustkrebszelllinien MCF-7 (Danforth
postulierten EinfluÈsse der Sonne auf den KoÈrper und des- et al., 1984; Hill und Blask, 1988; Blask et al., 1997;
sen Kontrollsysteme uÈber die RhythmizitaÈt des Erdmag- Ram et al., 1998), T47D sowie ZR75-1 (Blask, 1993) ge-
netfelds erfolgen, welches aufgrund seiner StaÈrke nur macht sowie bei der Prostatacarcinomlinie LNCaP (Lu-
unter groûem technischen Aufwand adaÈquat abschirmbar powitz und Zisapel, 1999; Moretti et al., 2000), ferner
ist. Wahrscheinlich wird es notwendig sein, wiederholte bei PrimaÈrzellkulturen, abgeleitet von Melanom-Biopsie-
Longitudinalversuche mit ein- und demselben Ratten- material (Meyskens und Salmon, 1981), sowie einem mu-
stamm durchzufuÈhren, wobei es wuÈnschenswert waÈre, zu- rinen Prolactinom der Adenohypophyse (Karasek et al.,
mindest zwei Sonnenzyklen, d. h. etwa zwei Dekaden, zu 1988). Bei anderen Zellkulturexperimenten wirkte Mela-
verfolgen. tonin nur in pharmakologischen Konzentrationen hem-
mend oder zeigte uÈberhaupt keinen onkostatischen Effekt,
wie z. B. bei den menschlichen Krebszelllinien HEp-2
In vitro-Untersuchungen mit Melatonin (Larynxcarcinom), K562 (ErythroleukaÈmie), EFO-27
(Ovarialcarcinom) sowie EFM-19 (Mammacarcinom)
Um das moÈgliche therapeutische Potential des Melatonins (Bartsch H. et al., 1992; L'Hermite-Baleriaux und de
besser definieren und mechanistisch verstehen zu koÈnnen, Launoit, 1992; Papazisis et al., 1998).
ist es notwendig in vitro-Experimente durchzufuÈhren, bei Der Verlust der Empfindlichkeit einer Krebszelle ge-
denen ausschlieûlich direkte Wechselwirkungen mit den genuÈber Melatonin scheint gemaÈû unserer Untersuchun-
Zielzellen erfolgen und keine zusaÈtzlichen systemischen gen bei menschlichen Melanomzellen unterschiedlicher
modulatorischen EinfluÈssen wie unter in vivo-Bedingun- Passagen im Zusammenhang mit einer vermehrten Zell-
gen zu beruÈcksichtigen sind. teilungsrate als Folge zunehmender Entdifferenzierung
Eine Reihe von in vitro-Experimenten zeigen, dass Me- zu stehen, denn fruÈhe Passagen waren noch durch phar-
latonin im Bereich sehr niedriger Konzentrationen, wel- makologische Melatonin-Konzentrationen (10±6 M)
150 Christian Bartsch und Hella Bartsch

hemmbar, waÈhrend spaÈtere Passagen praktisch nicht mehr es sich dabei um Mutations-bedingte VeraÈnderungen in-
inhibierbar waren und im millimolaren Bereich sogar sti- nerhalb der Signaltransduktionskaskaden handeln, so dass
muliert wurden (Bartsch H. et al., 1986). Auch im Fall ein normalerweise inhibitorisches extrazellulaÈres Signal
der potentiell gegenuÈber Melatonin sehr empfindlichen intrazellulaÈr in entgegengesetzter Richung interpretiert
Mammacarcinomzellinie MCF-7 war in unseren HaÈnden wird. Interessant und wichtig waÈre zu klaÈren, ob und auf
kein klarer anti-proliferativer Effekt nachweisbar welche genaue Weise die besagte paradoxe Wirkung des
(Bartsch H. et al., 1992), was in anderen Labors bestaÈtigt Melatonins auf Krebszellen an das Vorhandensein von
werden konnte und deshalb davon auszugehen ist, dass Melatoninrezeptoren gekoppelt ist, wobei neben dem
sich die Empfindlichkeit gegenuÈber Melatonin auf be- membranstaÈndigen MT1- und den nukleaÈren RORa/
stimmte Subklone dieser Zelllinie beschraÈnkt (Ram et al., RZRa- auch an den zuletzt entdeckten MT3-Rezeptor
2000; Cos und Sanchez-Barcelo, 2001). Die naheliegende (Chinonreduktase-Typ 2; Nosjean et al., 2001) zu denken
Frage ist, warum manche Subklone ein und derselben ist, um unerwuÈnschte Wirkungen des Melatonins auf das
Zelllinie Melatonin-empfindlich sind und andere nicht. Krebswachstum im Verlauf klinisch-experimenteller The-
MCF-7 Zellen sind Ústrogen- und Prolactin-empfind- rapieversuche zu vermeiden.
lich, weshalb ihre Proliferationsrate unter grundlegender
Kontrolle dieser beiden Hormone steht. Im Fall einer Pro-
liferationshemmung dieser Zellen durch Melatonin ist In vitro-Studien mit ZirbeldruÈsenextrakten
deshalb zunaÈchst von einer Wechselwirkung des Zirbel- weisen auf die Existenz potenter niedermolekularer
druÈsenhormons mit den zellulaÈren Mechanismen zur hor- Anti-Tumorsubstanzen unbekannter Struktur hin
monell gesteuerten Proliferationsstimulation auszugehen.
GemaÈû der Untersuchunen von Girgert et al. (2003) er- Bei den Untersuchungen von Shah und Mitarb. (1984) zur
scheint dabei einer Interaktion von Melatonin mit den Wirkung des Melatonins auf die Inzidenz DMBA-indu-
Ústrogenrezeptoren vom Typ a von besonderer Bedeu- zierter Mammacarcinome bei weiblichen Ratten zeigte
tung zu sein. Neben dieser eher indirekten Wirkung des sich, dass die nach chirurgischer Pinealektomie deutlich
Melatonins auf zellulaÈrer Ebene ist der Gehalt an Melato- erhoÈhte Tumorinzidenz durch Melatoningabe nicht voll-
ninrezeptoren essentiell. AnfaÈnglich wurde vermutet, dass staÈndig kompensierbar war. Dies bedeutet, dass die tu-
die Konzentration des membranstaÈndigen Melatonin- morhemmende Wirkung der ZirbeldruÈse wahrscheinlich
rezeptors MT1 in MCF-7 Zellen (Dillon et al., 2002; nicht allein auf der Sekretion des Melatonins beruht, son-
Ram et al., 2002) ausschlaggebend fuÈr die Ansprechbar- dern daran noch andere anti-neoplastische Substanzen be-
keit gegenuÈber dem ZirbeldruÈsenhormon sein wuÈrde, je- teiligt sind. Diese Annahme wird durch die Berichte der
doch weisen juÈngere Untersuchungen darauf hin, dass Gruppe um Dilman (1979) in Sankt Petersburg zur
der Gehalt an nukleaÈren Rezeptoren vom RORa/RZRa- Hemmwirkung des ZirbeldruÈsenextrakts EpithalaminÒ
Typ weit wichtiger ist (Dai et al., 2001; Girgert et al., (welcher in nur sehr geringen Maû Melatonin enthaÈlt;
2003). Bartsch, unveroÈffentlichte Resultate) auf ein sehr breites
Obwohl ein Groûteil der beteiligten zellulaÈren Mecha- Spektrum von in vivo-Tumoren gestuÈtzt. In den 70er Jah-
nismen zur direkten Proliferationshemmung durch Mela- ren berichteten ebenfalls Lapin und Ebels (1976), dass
tonin sicherlich noch im Dunklen liegt, kristallisiert sich niedermolekulare waÈssrige Melatonin-freie Extrakte aus
wie bei den zuvor besprochenen in vivo-Untersuchungen SchafszirbeldruÈsen auf experimentelle Tumore bei Ratten
als allgemeines Prinzip heraus, dass relativ hochdifferen- und MaÈusen hemmend wirkten. In den 80er Jahren beob-
zierte Krebszellen mit niedriger Proliferationsrate durch achteten wir zusammen mit der Arbeitsgruppe von
Melatonin gut hemmbar sein koÈnnen, waÈhrend undiffe- I. Ebels in Utrecht, dass derartige Extrakte aus Schafszir-
renzierte Tumorzellen ein schwer vorhersagbares Reak- beldruÈsen eine Reihe von Zelllinien deutlich zu hemmen
tionsverhalten zeigen (Bartsch H. et al., 1986; Kanishi vermoÈgen, welche durch Melatonin nicht oder nur in ge-
et al., 2000). Nicht verschwiegen werden darf, dass es ringem Maû beeinflussbar waren (Bartsch H. et al.,
auch Berichte daruÈber gibt, dass die Proliferation einer 1987a, 1992; Bartsch H., 1988; Bartsch H. und Bartsch
Reihe von Zelllinien durch Melatonin gefoÈrdert wird. C., 1988; Ebels et al., 1988). Wir bezeichneten die unbe-
Dies gilt fuÈr die Brustkrebszelllinie MDA-MB-231, eini- kannten Substanzen als sog. Pineale Anti-TumoraktivitaÈt
ge Melanomzellen (Blask, 1993) sowie auch PrimaÈrzell- (PATA), welche in zwei niedermolekularen Ultramem-
kulturen, abgeleitet von menschlichem Ovarial- bzw. branfiltrationsfraktionen im Bereich von 500±1.000 Da
Mammacarcinom-Biopsiematerial (Bartsch H. et al., (sog. UM05R: Noteborn et al., 1988; Maidonis et al.,
2000). Die daran beteiligten Mechanismen sind unver- 1993; Maidonis, 1996) sowie 1.000±10.000 Da (sog.
standen, jedoch sind derartige paradoxe Effekte im Be- YM1R: Noteborn et al., 1989) enthalten sind. Die Exis-
reich der experimentellen Onkologie nicht unbekannt; tenz von PATA konnte in den 90er Jahren durch die Dok-
manche Ústrogen-abhaÈngigen MCF-7 Sublinien reagieren torarbeit von I. Maidonis (1996) in unserer Arbeitsgruppe
auf das Anti-Ústrogen Tamoxifen mit einer gesteigerten in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. E. Bayer (Organisch-
Zellteilungsrate (Pink und Jordan, 1996). Prinzipiell muss chemisches Institut, TuÈbingen) bestaÈtigt werden, ebenso
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 151

durch ein darauffolgendes DFG-Projekt von Prof. Dr. ne in vivo-Tumore bei Ratten und MaÈusen fanden, welche
L. Vollrath (Anatomisches Institut, Mainz), in dem wir analog zu PATA praktisch nur im Sommer detektierbar
beide arbeiteten. Trotz groÈûter Anstrengungen und unter war (Bartsch H. et al., 1991; Bartsch H. und Bartsch C,
Verwendung modernster chemischer Trennverfahren ge- 1993).
lang uns bis zum gegenwaÈrtigen Zeitpunkt die Struktur-
aufklaÈrung dieser AktivitaÈt nicht. Wir sind uÈberzeugt,
dass die ermutigenden Resultate bei den fruÈhen kli- Melatonin als endogenes Anti-Carcinogen
nischen Therapieversuchen mit ZirbeldruÈsenextrakten,
hauptsaÈchlich von HofstaÈtter (1959) durchgefuÈhrt, wahr- Die oben dargestellten Resultate verdeutlichen, dass Me-
scheinlich primaÈr auf die Gegenwart von PATA zuruÈck- latonin im Gegensatz zu PATA keine generelle anti-pro-
zufuÈhren ist, da deren anti-proliferative Wirkung sich auf liferative Wirkung besitzt und Krebszellwachstum primaÈr
ein breites Spektrum von Zelllinien erstreckt, welche ge- in fruÈhen Stadien zu beeinflussen vermag. DaruÈber hinaus
genuÈber Melatonin refraktaÈr sind. Die Wirkungsweise verdichten sich Hinweise darauf, dass Melatonin direkt in
von PATA erklaÈrt sich durch eine Blockade des Zell- carcinogenetische VorgaÈnge einzugreifen vermag.
zyklus in der G1-Phase (Bartsch H., 1988). DaruÈber hi- ZunaÈchst beobachteten wir, dass es nach Verabreichung
naus besitzen die anti-neoplastischen Substanzen der Zir- des Mammacarcinogens DMBA bei Ratten zu einer Ver-
beldruÈse gemaÈû Catrina et al. (1999) pro-apoptotische minderung der naÈchtlichen Melatonin-Konzentration im
sowie cytotoxische Wirkungen; letzteres wurde auch von Plasma kam (Bartsch C. et al., 1990c), was von De Jona-
Bindoni et al. (1976) gefunden. ge-Canonico et al. (2003) bestaÈtigt wurde. Im Verlauf un-
Bedeutend erscheint, dass PATA durch die ZirbeldruÈse serer Folgeuntersuchungen stellte sich heraus, dass die
sekretiert wird und Melatonin an der Steuerung dieser Verminderung zirkulierenden Melatonins durch eine In-
Substanz(en) wahrscheinlich funktionell beteiligt ist, duktion hepatischer mikrosomaler Monooxygenasen nach
denn durch abendliche Melatonin-Injektionen wurde der DMBA-Gabe erfolgt, welche das Melatonin im Rahmen
Gehalt von PATA im Pinealorgan von Ratten abgesenkt einer Phase-I Reaktion zum 6-Hydroxymelatonin umfor-
(Bartsch H. et al., 1987b). Zudem detektierten wir einen men, bevor letzteres zum 6-Sulfatoxymelatonin (aMT6s)
24-Stundenrhythmus von PATA in der ZirbeldruÈse mit sulfatiert und in dieser Form renal eliminiert wird (Kopin
Maximalwerten um Mitternacht, welche dann aber zum et al., 1961; Jones et al., 1969). An dieser Phase-I Reak-
Zeitpunkt des Melatonin-Maximums um 3 Uhr morgens, tion in der Leber ist primaÈr das P450-Isoenzym CYP1A2
moÈglicherweise aufgrund erhoÈhter Sekretion, drastisch (Praast et al., 1995; Facciola et al., 2001; Skene et al.,
abfielen (Bartsch H. et al., 1987b). PATA zeigt bei Ratten 2001; Ma et al., 2005) beteiligt, extra-hepatisch zudem
unter photoperiodisch konstanten Laborbedingungen au- noch CYP1B1. Bekannt ist, dass DMBA ebenfalls uÈber
ûerdem einen ausgepraÈgten saisonalen Rhythmus mit sehr CYP1A2 hydroxyliert und auf diese Weise metabolisch
hohen Werten waÈhrend des Sommers und kaum nach- aktiviert wird, so dass es danach in der Form eines Ep-
weisbarer AktivitaÈt im Winter (Bartsch H. et al., 1990a,b, oxid-Derivats als Carcinogen DNA-schaÈdigend wirken
1991; Bartsch H. und Bartsch C., 1993). In diesem Zu- kann. Somit erfolgt eine Kompetition zwischen Melato-
sammenhang erwaÈhnenswert ist, dass in damaligen Paral- nin und DMBA um dasselbe hepatische Isoenzym, was
leluntersuchungen eine deutlich hoÈhere circadiane Ampli- als molekulare Grundlage fuÈr die antagonistische Wech-
tude des Plasma-Melatonins bei Ratten im Sommer als im selwirkung beider Substanzen im Verlauf des Krebsinitia-
Winter zu finden war (Bartsch H., 1988), was in Ûberein- tionsprozesses gelten kann (Kothari und Subramaniam,
stimmung mit dem oben schon erwaÈhnten Resultat zur 1992) und erklaÈrt, warum das ZirbeldruÈsenhormon, die
saisonalen Rhythmik naÈchtlicher Melatonin-Produktion metabolische Aktivierung von DMBA und somit dessen
bei weiblichen Ratten unter konstanten Laborbedingun- carcinogenes Potenzial zu begrenzen vermag (Subrama-
gen steht, wobei ebenfalls ein sommerliches Maximum niam und Kothari, 1991a). Aufgrund dieser Wechselwir-
detektiert wurde (Bartsch H. et al., 1993, 1994c). Dies kung ist auch verstaÈndlich, warum es umgekehrt bei Sup-
unterstuÈtzt die Vermutung, dass Melatonin an der saiso- pression bzw. Ausschaltung der Melatonin-Sekretion,
nalen Regulation von PATA funktionell beteiligt sein z. B. durch naÈchtliches Licht bzw. chirurgische Pineal-
koÈnnte. Es ist denkbar, dass es sich bei PATA um den Re- ektomie, zu einer verstaÈrkten metabolischen Aktivierung
praÈsentanten einer Klasse endogener anti-neoplastischer von DMBA, verbunden mit einer vermehrten Krebsinitia-
Substanzen handelt, die in verschiedenen gesunden Ge- tion kommt.
weben produziert werden (Bardos et al., 1968) und we- Aufgrund dieser ZusammenhaÈnge ist denkbar, dass
sentlicher Bestandteil endogener Krebsabwehr sind. Ge- Melatonin eine protektive Rolle bei der Entstehung be-
stuÈtzt wird diese Annahme durch eigene Beobachtungen stimmter menschlicher Krebsarten, wie z. B. des Bronchi-
waÈhrend unserer ForschungstaÈtigkeit am All-India alcarcinoms bei Rauchern, spielt, da die im Zigaretten-
Institute of Medical Sciences, Neu-Delhi, Indien rauch enthaltenen polyaromatischen Kohlenwasserstoffe
(1975±1980), in deren Verlauf wir im Urin gesunder mit dem DMBA chemisch eng verwandt sind. Weiterhin
Menschen eine tumorhemmende AktivitaÈt auf verschiede- besitzt Melatonin wahrscheinlich eine Schutzwirkung ge-
152 Christian Bartsch und Hella Bartsch

genuÈber der Krebs-ausloÈsenden Wirkung ionisierender Schernhammer und Mitarb. (2001, 2006) epidemiologi-
Strahlen (Vijayalaxmi et al., 2004). Mechanistisch erklaÈrt sche Hinweise dafuÈr, dass uÈber laÈngere Zeit ausgeuÈbte
sich die Radioprotektion des Melatonins aufgrund seiner naÈchtliche Wechselschichten mit einem gesteigerten
gut dokumentierten anti-radikalischen Wirkung (Reiter, Brustkrebsrisiko verbunden sind. Derartige Wechsel-
2001), wobei das Melatonin-MolekuÈl einerseits selbst als schichten fuÈhren (wenn sie uÈber einen Zeitraum von
RadikalfaÈnger fungiert und es andererseits anti-oxidativ 15 Jahren andauern) bei Frauen ebenfalls zu einem erhoÈh-
wirksame Enzyme (z. B. Katalase, Superoxid-dismutase, tem Risiko, an colorektalem Carcinom zu erkranken
Glutathion-peroxidase) stimuliert sowie pro-oxidative En- (Schernhammer et al., 2003), wobei es auszureichen
zyme (z. B. die NO-Synthase) in ihrer AktivitaÈt hemmt. scheint, wenn nur dreimal monatlich nachts gearbeitet
Auf diese Weise kann Melatonin auf verschiedene Weise wird. Weiterhin berichtete kuÈrzlich eine japanische Ar-
der Bildung hochreaktiver und mutagener Radikale effek- beitsgruppe, dass naÈchtliche Wechselschichten bei MaÈn-
tiv entgegenwirken. Es ist anzunehmen, dass daruÈber hi- nern zu einem statistisch signifikant erhoÈhten Risiko fuÈh-
naus die ZirbeldruÈse uÈber ihr Haupthormon Melatonin ren, Prostatacarcinome zu entwickeln (Kubo et al., 2006).
noch in eine Reihe unbekannter carcinogenetischer Pro- Zur mechanistischen ErklaÈrung dieser epidemiologi-
zesse einzugreifen vermag, welche im Zusammenhang schen Befunde wird von verschiedenen Autoren ange-
mit dem Lebensstil in westlichen Industriegesellschaften nommen, dass der Suppression der naÈchtlichen Melato-
stehen, z. B. ErnaÈhrungsgewohnheiten sowie VeraÈnderun- nin-Sekretion durch Licht eine zentrale Bedeutung
gen im natuÈrlichen Tagesrhythmus (Bartsch C. und zukommt (Davis et al., 2001; Stevens, 2002; Schernham-
Bartsch H., 2006), was Inhalt der folgenden Diskussion mer und Schulmeister, 2004). Diese zunaÈchst eher hypo-
sein soll. thetische Annahme wird durch zwei neuere experimentel-
le Untersuchungen ganz wesentlich gestuÈtzt. ZunaÈchst
berichteten Schernhammer et al. (2004) uÈber eine inverse
Der Stellenwert des Melatonins Korrelation zwischen der Menge der naÈchtlichen Melato-
im menschlichen Krebsgeschehen ninsulfat-Ausscheidung (als Maû der Melatonin-Produk-
tion) und der Anzahl an Nachtschichten, welche waÈhrend
Epidemiologische Hinweise zur Bedeutung des der letzten zwei Wochen vor der Urinprobensammlung
Melatonins fuÈr die Øtiologie menschlicher ausgefuÈhrt wurden. Weiterhin zeigte die Gruppe um D.E.
Krebserkrankungen Blask (2005), dass Blut von Frauen, welche in der Nacht
starkem Licht ausgesetzt waren und somit drastisch redu-
In den letzten Jahren wurde eine Reihe epidemiologischer ziertes Melatonin aufweist, nicht in der Lage ist, xeno-
Studien veroÈffentlicht, die darauf hinweisen, dass Lebens- transplantierte menschliche Krebszellen zu hemmen ±
gewohnheiten, welche zu einer StoÈrung der Melatonin- im Gegensatz zu Melatonin-reichem Blut von Probandin-
Tagesrhythmik fuÈhren, mit einem erhoÈhten Krebsrisiko nen ohne naÈchtliches Licht. Die Hypothese einer zentra-
verbunden sind. Zu StoÈrungen der Melatoninrhythmik len Bedeutung chronischer Melatonin-Suppression durch
kann es prinzipiell auf zwei Weisen kommen: entweder Licht fuÈr die Øtiologie bestimmter Krebserkrankungen
ist der naÈchtliche Sekretionsschub unterdruÈckt, wodurch wird auûerdem indirekt durch epidemiologische Befunde
es zu einer Verminderung der circadianen Amplitude bei Blinden gestuÈtzt, welche ein generell vermindertes
kommt, oder es erfolgt eine Acrophasen-Verschiebung, Krebsrisiko besitzen (Feychting et al., 1998), das invers
bei welcher der Zeitpunkt der naÈchtlichen Maximalsekre- mit dem Grad der visuellen StoÈrung korreliert ist (Ver-
tion verschoben ist. NaÈchtliches Licht fuÈhrt zu einer kasalo et al., 1999).
IntensitaÈts-abhaÈngigen Suppression der Amplitude der In neuester Zeit verdichten sich epidemiologische Hin-
Melatonin-Sekretion (Brainard et al., 1988), welche nor- weise darauf, dass auch das Flugpersonal ein erhoÈhtes
malerweise mit keiner Acrophasen-VeraÈnderung verbun- Krebsrisiko besitzt, wobei gemaÈû des Ûbersichtsartikels
den ist, da trotz voruÈbergehendem naÈchtlichen Lichts eine von Sigurdson und Ron (2004) Stewardessen haÈufiger an
prinzipielle Synchronisation an einen bestimmten Licht- Brustkrebs erkranken und Piloten vermehrt unter Melano-
Dunkel-Rhythmus fortbestehen bleibt. In der modernen men leiden. Es wird vermutet, dass in beiden FaÈllen eine
Arbeitswelt ist naÈchtliches Licht jedoch oft mit profunden langjaÈhrige Belastung durch jet lag und die damit unver-
Acrophasen-Verschiebungen verbunden, wie z. B. bei meidbar verbundene StoÈrung der circadianen Melatonin-
Nachtschicht- bzw. naÈchtlicher Wechselschichtarbeit, wo Rhythmik von zentraler funktioneller Bedeutung ist. Als
ein veraÈndertes AktivitaÈtsmuster am selben geographi- eigentliche kausale Ursache zur Entwicklung von Mela-
schen Ort erfolgt. Zu Acrophasen-Verschiebungen kommt nomen bei Piloten ist ein mangelnder Schutz im Cockpit
es auch im Verlauf von TranskontinentalfluÈgen, in deren gegenuÈber der in groûen HoÈhen sehr intensiven UV-Strah-
Verlauf ein abrupter Zeitzonenwechsel vollzogen wird. lung anzunehmen. FuÈr das markant erhoÈhte Brustkrebs-
Zuerst berichteten Davis und Mitarb. (2001), dass chro- risiko der Stewardessen koÈnnte eine Beteiligung kos-
nische Nachtschichtarbeit mit einem erhoÈhten Brust- mischer Strahlung erwogen werden, welche aufgrund
krebsrisiko verbunden ist. In juÈngster Zeit gewannen auch ihrer ionisierenden Wirkung bekanntermaûen krebsaus-
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 153

loÈsend ist (Lim, 2002). Weiterhin ist von einer moÈglichen wodurch wahrscheinlich nicht nur die naÈchtliche Melato-
Beteiligung solarer Strahlung auszugehen, besonders in nin-Sekretion (Vollrath, 2001), sondern eine FuÈlle rhyth-
Phasen sehr hoher SonnenaktivitaÈt innerhalb ihres elfjaÈh- mischer Prozesse innerhalb des neuroimmunoendokrinen
rigen Zyklus, denn Modellrechnungen ergaben, dass nach Netzwerkes (Cardinali et al., 2001; Maestroni, 2001) ne-
sehr starken Sonneneruptionen eine Strahlenbelastung gativ beeinflusst werden und die HomoÈostase negativ be-
von bis zu 1 mSv/Std. in 20 km HoÈhe zu verzeichnen sein eintraÈchtigt wird.
duÈrfte (Lim, 2002), womit bereits die fuÈr die Normalbe- Sollten sich die bisherigen wissenschaftlichen Hinwei-
voÈlkerung erlaubte Jahresdosis in Deutschland erreicht se auf eine derartig enge Verflechtung zwischen Kunst-
waÈre. Dies bedeutet, dass das Flugpersonal und die zu lichtexposition und vermehrtem Krebsrisiko weiter ver-
diesem Zeitpunkt Reisenden auch bei normalen Flug- dichten, ergaÈbe sich daraus zwangslaÈufig die Frage,
hoÈhen im Bereich von 10 bis 12 km HoÈhe einer substan- welche Konsequenzen daraus zu ziehen waÈren. MuÈsste
tiellen Belastung mutagener Strahlung ausgesetzt sind. unser heutiger Lebensstil veraÈndert werden? Dabei steht
Aufgrund der radioprotektiven Wirkung des Melatonins eine RuÈckkehr zu den Lebensgewohnheiten vor-indus-
(Vijayalaxmi et al., 2004) ist gut vorstellbar, dass das trieller Zeiten, welche primaÈr vom natuÈrlichen Tag-
Flugpersonal bei einer chronischen StoÈrung seiner Mela- Nacht-Rhythmus gepraÈgt waren, auûerhalb jeglicher Er-
tonin-Tagesrhythmik einen verminderten Schutz gegen- waÈgung, da dies schlichtweg die Negation des modernen
uÈber der mutagenen Strahlung kosmischen sowie solaren Lebens sowie der damit verbundenen Freiheiten bedeute-
Ursprungs besitzt. Die experimentellen Resultate von Fi- te. Das Ziel sollte eher sein zu analysieren, auf welche
lipski et al. (2004) weisen zudem darauf hin, dass chro- Art und Weise die gravierendsten negativen Effekte auf
nischer jet lag zur Wachstumsstimulation der durch die das Melatonin sowie andere circadiane Prozesse begrenzt
mutagene Strahlung erzeugten Tumoren fuÈhren duÈrfte; und eine adaÈquate Abwehr gegenuÈber malignen Prozes-
welchen unmittelbaren Anteil die gestoÈrte Melatonin- sen aufrechterhalten bleiben kann. Dazu wird es erforder-
Rhythmik daran jedoch hat, ist gegenwaÈrtig noch unklar. lich sein, umfangreiche chronobiologisch-orientierte
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass jet lag so- Untersuchungen auf den verschiedensten Ebenen zu
wohl die Initiation als auch die Promotion von Krebs zu initiieren. Ein erster und sehr praktischer praÈventiver An-
erleichtern vermag, womit die epidemiologischen Daten satz koÈnnte die Verwendung von Brillen mit speziellen
zum erhoÈhten Krebsrisiko des Flugpersonals mechanis- Blaulichtfiltern sein, welche unter naÈchtlichem Kunstlicht
tisch verstaÈndlich erscheinen. zu tragen waÈren, um eine naÈchtliche Suppression des Me-
Die aus arbeitsmedizinischer Sicht relevante Frage ist, latonins uÈber das Melanopsin der retinalen Ganglienzel-
wie das erhoÈhte Krebsrisiko des Flugpersonals entschei- len (mit einem Absorptionsmaximum im Bereich von
dend gesenkt werden kann. Theoretisch koÈnnte dafuÈr aus 446±483 nm; Lockley et al., 2003) zu verhindern (Sasse-
verschiedenerlei GruÈnden eine praÈventive Behandlung ville et al., 2006). Aufgrund der engen spektralen Band-
mit Melatonin erwogen werden, denn das ZirbeldruÈsen- breite der Lichtabsorption des Melanopsins wuÈrde es sich
hormon besitzt anti-carcinogene und radioprotektive Ei- weiterhin anbieten, zur naÈchtlichen Beleuchtung generell
genschaften, vermag das Wachstum fruÈher Tumorstadien Lampen mit langwelligeren Spektraleigenschaften zu ver-
zu hemmen und besitzt zudem gut dokumentierte gene- wenden bzw. Blaulichtfilter auf den vorhandenen Be-
relle jet lag-mindernde Wirkungen (Herxheimer und Pe- leuchtungskoÈrpern zu installieren, um die naÈchtliche Me-
trie, 2002). latonin-Sekretion moÈglichst wenig zu stoÈren.
Die Bedeutung des Melatonins fuÈr die Entstehung
menschlichen Krebses beschraÈnkt sich wahrscheinlich je-
doch keineswegs nur auf die beschriebenen Situationen Analytische Untersuchungen zur Bedeutung
der langjaÈhrigen Nachtschichtarbeit sowie des chro- des Melatonins im Krebsgeschehen
nischen jet lag, sondern erstreckt sich wahrscheinlich auf-
grund der generell inhibitorischen Wirkung des Lichts auf Die beschriebenen ZusammenhaÈnge lassen erkennen,
die sekretorische AktivitaÈt der ZirbeldruÈse auf weite Be- dass eine chronische Suppression des Melatonins durch
reiche des modernen Lebens in industrialisierten Gesell- die in der westlichen Welt vorherrschenden Lebensfor-
schaften, wo Kunstlicht im inner- und auûerhaÈuslichen men eine moÈglicherweise zentrale Rolle fuÈr die zuneh-
Bereich zu praktisch jeder Tages- und Nachtzeit frei und mende Entstehung maligner Tumore in der heutigen Zeit
uneingeschraÈnkt verfuÈgbar ist. Kerenyi et al. (1990) wie- hat (Greenberg, 1983; Bartsch C. und Bartsch H., 2006).
sen auf die moÈglichen gesundheitlichen Gefahren einer Zu Beginn unserer Arbeiten uÈber den Zusammenhang
chronischen Kunstlicht-Exposition hin und praÈgten den zwischen dem Pinealorgan und Krebs in den 70er Jahren
Begriff der light pollution. Sie stellten die Hypothese auf, wagten wir nicht, an derartig grundlegende Mechanismen
dass das stetig ansteigende Krebsrisiko, welches seit dem zu denken und waren darauf fixiert herauszufinden, in-
Ende des 19. Jh. zu verzeichnen ist, in direktem Zu- wiefern es bei Patienten durch die Krebsentstehung zu
sammenhang mit einer zunehmenden naÈchtlichen Kunst- VeraÈnderungen des Melatonins sowie anderer im Blut zir-
lichtexposition im Verlauf der Industrialisierung steht, kulierender hormoneller Parameter kommt, um daraus
154 Christian Bartsch und Hella Bartsch

eventuell neue therapeutische AnsaÈtze vorschlagen bzw. war, waÈhrend morgens (7±11 Uhr) eine etwa 40 %ige Er-
sogar entwickeln zu koÈnnen. hoÈhung zu beobachten war (Bartsch C. et al., 1981). Pa-
rallel dazu wurde ein leichter Anstieg des morgendlichen
Cortisols (+33 %) sowie Prolactins (+14 %) beobachtet
Klinische Studien (Bartsch C. et al., 1981). Wir vermuteten deshalb, dass
parallel zur Verminderung der naÈchtlichen Melatonin-Se-
Erste Untersuchungen wurden von uns 1977 bei einer et- kretion bei Brustkrebspatientinnen andere endokrine Un-
wa 30-jaÈhrigen unoperierten Mammacarcinom- und einer gleichgewichte auftreten.
aÈlteren Gallenblasencarcinom-Patientin sowie zwei juÈn- Kurz nach VeroÈffentlichung unserer obigen Studie be-
geren gesunden Frauen im Alter von 25 und 30 Jahren richteten Tamarkin et al. (1982) uÈber ihre Untersuchungs-
durchgefuÈhrt (Bartsch C., 1979; Bartsch C. und ergebnisse zur Tag-/Nachtrhythmik des Plasma-Melato-
Bartsch H., 1988). Die Exkretion des Melatonins im Urin nins bei unoperierten Brustkrebspatientinnen mit den
wurde gemaÈû Levine und Riceberg (1975) radioimmuno- fruÈhen klinischen Stadien I und II. Von den insgesamt 20
logisch in Tag- (6 bis 18 Uhr) sowie und Nachtproben (18 untersuchten Patientinnen zeigten zehn Ústrogenrezeptor-
bis 6 Uhr) bestimmt. WaÈhrend bei den Kontrollen sich ein postive Tumore. Bei ihnen fand sich eine signifikant er-
klarer naÈchtlicher Anstieg des Melatonins zeigte, war bei niedrigte naÈchtliche Plasma-Melatonin-Konzentration,
den Krebspatientinnen im Vergleich zum Tag keine er- waÈhrend die anderen Patientinnen mit Ústrogenrezeptor-
hoÈhte naÈchtliche Melatonin-Ausscheidung zu finden. negativen Tumoren keinerlei VeraÈnderungen zeigten, was
im Verlauf einer Folgestudie dieser Arbeitsgruppe bestaÈ-
tigt werden konnte (Danforth et al., 1985).
Tumore des reproduktiven Systems In den 80er Jahren fuÈhrten wir an der Abteilung fuÈr Di-
agnostische Endokrinologie der UniversitaÈts-Kinderklinik
1. Mammacarcinom in TuÈbingen in Zusammenarbeit mit den UniversitaÈts-
Frauenkliniken in TuÈbingen und Bonn eine weitere Studie
Ermutigt durch das Resultat unserer ersten Untersuchun- durch, in welcher der 24-Stundenrhythmus der Melato-
gen, fuÈhrten wir im Winter 1979/80 zusammen mit nin-Konzentration im Serum von 23 unoperierten Brust-
L. Wetterberg vom Karolinska Institut fuÈr Psychiatrie in krebspatientinnen sowie von 12 weiteren Patientinnen
Stockholm eine erste systematische Brustkrebsstudie mit Recidiven untersucht wurde. Als Kontrollen dienten
durch, in deren Verlauf Urinproben in Neu-Delhi, Indien, Frauen mit verschiedenen gutartigen Erkrankungen der
am All-India Institute of Medical Sciences sowie im be- Mamma (Fibroadenome sowie Mastopathien) (Bartsch C.
nachbarten Safdarjang-Hospital bei neun unbehandelten et al., 1989). Da einige der Frauen zusaÈtzliche Erkrankun-
Brustkrebspatientinnen, einer Patientin mit einem Lokal- gen aufwiesen und auch medikamentoÈs behandelt wur-
recidiv der Mamma sowie bei 9 Kontrollen, die meist an den, erfolgte die Datenanalyse auf zwei verschiedene Ar-
einem fortgeschrittenen uterovaginalen Prolaps litten, ge- ten. Dabei wurden zunaÈchst alle Patientinnen einbezogen,
sammelt wurden. Alle Patientinnen waren unoperiert und woraus sich das sog. ¹klinische Mittelª ergab. Anschlie-
erhielten keine medikamentoÈse Therapie. Bei Patientin- ûend bildeten wir sog. ¹Zentralgruppenª, bei denen es
nen mit primaÈrem Mammacarcinom handelte es sich um sich um jene Teilnehmerinnen der Studie handelte, wel-
jeweils eine Frau mit den Stadien I, II und IV, meist lag che unbehandelt waren und keine sonstigen Erkrankun-
jedoch das fortgeschrittene Stadium III (n = 6) vor. Um gen aufwiesen, auûer den besagten gutartigen sowie boÈs-
moÈgliche EinfluÈsse durch den Menstrualzyklus zu ver- artigen Erkrankungen der Mamma. Als Hauptresultat
meiden, wurden ausschlieûlich postmenopausale Patien- ergab sich, dass die zwoÈlf Patientinnen der Zentralgruppe
tinnen untersucht. Urin wurde uÈber zwei bis drei Tage in mit PrimaÈrtumoren der Mamma eine um 67 % signifikant
verschiedenen Zeitintervallen gesammelt, waÈhrend des verminderte Amplitude des Melatonins im Vergleich zu
Tages in vierstuÈndigen AbstaÈnden und uÈber acht Stunden den acht altersgleichen Kontrollen mit gutartigen Mam-
in der Nacht (22±6 Uhr). Neben dem Melatonin im Urin maerkrankungen zeigten, was sich auch bei der Analyse
wurden im Blut aus Proben, die morgens zwischen 10 der 23 Brustkrebspatientinnen des klinischen Durch-
und 11 Uhr gesammelt wurden, Cortisol, LH, FSH sowie schnitts im Vergleich zu den 15 Kontrollen bestaÈtigte
Prolactin radioimmunologisch bestimmt. Neben einer (53 %ige Amplitudenabnahme). Im Verlauf der weiteren
eingehenden histopathologischen Untersuchung wurden Analyse wurden die Brustkrebspatientinnen in drei Unter-
im Tumorgewebe cytosolische sowie nukleaÈre Ústrogen- gruppen, entsprechend der GroÈûe ihres PrimaÈrtumors, un-
und Progesteron-Rezeptoren bestimmt. Als Resultat ergab terteilt (T1: Durchmesser < 2 cm; T2: > 2 cm aber < 5 cm;
sich eine 31 %ige Verminderung der 24-Stunden Exkre- T3: > 5 cm). Dabei zeigte sich eine fortschreitende Ab-
tion des Melatonins bei den Brustkrebspatientinnen im nahme der naÈchtlichen Maximalwerte der Melatonin-
Vergleich zu den Kontrollen, und auûerdem erfolgte eine Konzentration parallel zur Zunahme der GroÈûe des Pri-
Acrophasenverschiebung, wobei nachts (22±6 Uhr) sowie maÈrtumors im Vergleich zu altersgleichen Kontrollen:
auch nachmittags Melatonin um etwa 50 % vermindert ±27 % zum Tumorstadium T1, ±53 % bei T2 und ±73 %
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 155

bei T3 (Abb. 8; Bartsch C. et al., 1989). Interessanterwei- ruÈckzufuÈhren war, sondern entweder die Sekretion durch
se beobachteten wir bei Patientinnen mit Lokalrecidiven, die ZirbeldruÈse vermindert oder der Verbrauch durch den
welche sich nach der chirurgischen Entfernung des Pri- Tumor gesteigert war. Als praktische Konsequenz aus den
maÈrtumors entwickelt hatten, keinerlei VeraÈnderungen Resultaten konnte nunmehr dazu uÈbergegangen werden,
des naÈchtlichen Melatonins gegenuÈber den Kontrollen. das Melatonin nicht-invasiv uÈber die Ausscheidung des
Diese Resultate deuten darauf hin, dass die Sekretion des aMT6s im Urin zu estimieren.
Melatonins bei Brustkrebs-Patientinnen nicht irreversibel Im Verlauf einer groÈûeren Folgestudie, welche in den
gestoÈrt ist, sondern es im Verlauf des PrimaÈrtumorwachs- 90er Jahren von uns im Rahmen eines DFG-Projekts an
tums zu einer voruÈbergehenden Reduktion des zirkulie- der UniversitaÈts-Frauenklinik, u. a. in Zusammenarbeit
renden Melatonins kommt. Ob es sich dabei um eine mit Frau Prof. Peiker von der Jenaer UniversitaÈts-Frauen-
Sekretionshemmung oder aber um eine erhoÈhte Metaboli- klinik, durchgefuÈhrt wurde, analysierten wir die naÈcht-
sierung bzw. vermehrten Verbrauch durch den Tumor liche aMT6s-Ausscheidung (23±7 Uhr) bei unoperierten
handelt, war unklar. Zum besseren VerstaÈndnis der betei- Brustkrebspatientinnen sowie Kontrollen mit verschie-
ligten Mechanismen bestimmten wir deshalb bei den Pa- denen gutartigen gynaÈkologischen Erkrankungen
tientinnen zusaÈtzlich noch die Serum-Konzentrationen (Bartsch C. et al., 1997). Analog zur oben bereits be-
des peripheren Hauptmetaboliten des Melatonins, des schriebenen Vorgehensweise wurden aus dem sog, ¹kli-
6-Sulfatoxymelatonins (aMT6s). Es zeigten sich parallele nischen Durchschnittª wiederum ¹Zentralgruppenª gebil-
TagesverlaÈufe von Melatonin und aMT6s bei allen unter- det, welche in definierter Weise ausschlieûlich unter
suchten Gruppen, einschlieûlich der Patientinnen mit un- Brustkrebs bzw. einer gutartigen Erkrankung litten und
operierten PrimaÈrtumoren (Bartsch C. et al., 1991). Dies keine wesentliche medikamentoÈse Therapie erhielten. Da-
wurde als klarer Hinweis dafuÈr gewertet, dass die Ampli- raus resultierten insgesamt 17 Patientinnen mit virginel-
tudenverminderung des zirkulierenden Melatonins nicht lem Mammacarcinom, welche dann im VerhaÈltnis 1 : 2
auf eine gesteigerte Metabolisierungsrate in der Leber zu- mit altersgleichen Kontrollen ¹gematchtª wurden. Es er-

Abb. 8: Mittlere Serum-Melatonin-Konzentrationen ± SEM zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stundenzyklus bei Pa-
tientinnen mit verschiedenen gutartigen Erkrankungen der Mamma (JuÈngere Kontrollen: mit einem mittleren Alter von 30 Jahren;
Øltere Kontrollen: mit einem mittleren Alter von 54 Jahren), bei Brustkrebspatientinnen mit lokalisierten PrimaÈrtumoren der Mamma
(mit einem mittleren Alter von 58 Jahren und den klinischen Stadien T1N0M0 bis T3N2MX) und bei Patientinnen mit SekundaÈrtumo-
ren der Mamma (Lokalrezidive nach chirurgischer Entfernung des Ersttumors bzw. mit Fernmetastasen, z. T. unter Anti-Ústrogenthe-
rapie, mit einem mittleren Alter von 59 Jahren). Die Patientinnen mit einem lokalisierten PrimaÈrtumor wurden gemaÈû der GroÈûe des
vorliegenden Tumors unterteilt: T1-Stadium (mittleres Alter: 58 Jahre), T2-Stadium (mittleres Alter: 57 Jahre), T3-Stadium (mittleres
Alter: 55 Jahre). Aus: Bartsch C et al. 1989, Cancer 64:426±433.
156 Christian Bartsch und Hella Bartsch

gab sich eine signifikante Erniedrigung der naÈchtlichen VorgaÈnge handelt, welche in hohem Maû vom histologi-
aMT6s-Ausscheidung bei den Brustkrebspatientinnen um schen Typ des beteiligten Tumors abhaÈngen.
48 %, welche zudem invers mit der GroÈûe des PrimaÈrtu-
mors korreliert war (±40 % im Stadium T2 und ±71 % zu
T3). Da ebenfalls Hoffmann et al. (1996), wie wir zuvor, 3. Ovarialcarcinom
uÈber eine negative Korrelation zwischen der naÈchtlichen
Melatonin-Konzentration im Blut und der GroÈûe des Pri- Die naÈchtliche Exkretion des aMT6s im Urin wurde von
maÈrtumors bei Mammacarcinom-Patientinnen berichte- uns in Zusammenarbeit mit Prof. I.M. Kvetnoy und
ten, kann es als einigermaûen gesichert gelten, dass das Dr. T. Kvetnaia bei insgesamt 119 russischen Ovarialcar-
Wachstum derartiger Tumore zu einer Verminderung des cinom-Patientinnen sowie 27 altersgleichen Kontrollen
zirkulierenden Melatonins fuÈhrt, vorausgesetzt, es liegt untersucht. Bei diesen Krebspatientinnen zeigte sich
eine adaÈquate TumorgroÈûe jenseits des T1-Stadiums vor. eine extrem hohe VariabilitaÈt (Kvetnaia et al., 2001;
Aus diesem Grund ist nicht verwunderlich, dass manche Bartsch C. et al., 2002). Øhnliche Beobachtungen mach-
Studien bei Brustkrebspatientinnen keine VeraÈnderungen ten wir im Verlauf unserer weiteren Untersuchungen bei
des naÈchtlichen Melatonins ergaben (Skene et al., 1996). deutschen Patientinnen, sowie in Zusammenarbeit mit
Zum besseren VerstaÈndnis der Bedeutung des Melato- Prof. Y. Touitou bei franzoÈsischen Patientinnen, bei wel-
nins sowie seiner VeraÈnderungen bei Brustkrebspatientin- chen die naÈchtliche Melatonin-Konzentration im Blut be-
nen untersuchten Maestroni und Conti (1996) den Gehalt stimmt wurde (Touitou und Bartsch, unveroÈffentlichte
des ZirbeldruÈsenhormons in malignem und benignem Ge- Resultate). Es gelang uns bisher nicht, eine Korrelation
webe. Sie fanden darin eine um drei Zehnerpotenzen hoÈ- zwischen der histologischen Erscheinungsform des Pri-
here Melatonin-Konzentration als im Serum der entspre- maÈrtumors bzw. dem klinischen Stadium dieser malignen
chenden Patientinnen, wobei aber der Gehalt mit Erkrankung und der naÈchtlichen aMT6s-Exkretion bzw.
zunehmendem MalignitaÈtsgrad der Carcinome wiederum Melatonin-Konzentration im Blut herzustellen. In diesem
abnahm. Maestroni und Conti (1996) vermuteten, dass Zusammenhang uÈberrascht es nicht, dass Karasek et al.
aufgrund dieses extrem hohen Melatonin-Gehalts von ei- (2000) im Mittel keine VeraÈnderung des Melatonin-Ta-
ner Synthese des Hormons in normalem Brustgewebe gesprofils im Serum bei insgesamt acht untersuchten
auszugehen ist und es als lokal-wirksamer protektiver Ovarialcarcinom-Patientinnen im Vergleich zu altersglei-
Faktor gegenuÈber maligner Entartung fungiert. Unver- chen Kontrollen feststellte. Die bei diesen Patientinnen in
standen bleibt jedoch, warum bei zunehmender Maligni- einigen FaÈllen extrem hohen Melatonin-Werte koÈnnten im
taÈt des Mammatumors es zu einer Abnahme des lokalen Zusammenhang mit einer extra-pinealen Bildung dieses
Melatonins kommt und ob es sich dabei um eine vermin- Hormons im Ovar stehen (Kvetnoy, 1999).
derte Biosynthese oder um einen vermehrten intra-tumo-
ralen metabolischen Verbrauch handelt, aÈhnlich wie dies
zur ErklaÈrung der beobachteten Verminderung zirkulie- 4. Prostatacarcinom
renden Melatonins, welches primaÈr von der ZirbeldruÈse
gebildet wird, bereits oben diskutiert wurde. Parallel zu unseren Studien bei Patientinnen mit diversen
Tumoren des weiblichen reproduktiven Systems fuÈhrten
wir in den 80er Jahren in Zusammenarbeit mit der Uro-
2. Endometrial- und Cervixcarcinom logischen Abteilung der UniversitaÈtsklinik in TuÈbingen
analytische Untersuchungen bei Patienten mit Prostata-
Wie von Sandyk et al. (1992) aus theoretischen Ûberle- carcinomen sowie mit benigner Prostatahyperplasie
gungen vorhergesagt, konnten Karasek et al. (1996) bei (BPH) durch, in deren Verlauf wir die 24-Stundenrhyth-
ihren Untersuchungen von zehn unbehandelten Patientin- mik der Serum-Melatonin-Konzentration bestimmten.
nen mit Endometrialcarcinom eine deutliche Vermin- Aus der groûen Anzahl der untersuchten Patienten wur-
derung der naÈchtlichen Melatonin-Konzentration um fast den dann, wie zuvor bei unseren Brustkrebsstudien, sog.
50 % gegenuÈber altersgleichen Kontrollen beobachten. ¹Zentralgruppenª gebildet, welche, abgesehen vom Vor-
Sehr aÈhnliche Resultate erzielten Grin und GruÈnberger handensein eines gut- oder boÈsartigen Tumors der Prosta-
(1998) bei der Untersuchung von insgesamt 68 Endome- ta, weitestgehend gesund waren und nicht medikamentoÈs
trialcarcinom-Patientinnen, bei denen eine ungefaÈhr behandelt wurden. Der Vergleich der 24-stuÈndigen Mela-
80 %ige Verminderung der tagesperiodischen Amplitude tonin-Konzentrationsprofile im Serum zwischen diesen
des zirkulierenden Melatonins zu finden war. Im Gegen- Gruppen ergab in der ersten Studie, dass die unoperierten
satz dazu konnten Karasek et al. (2000) bei Patientinnen Prostatacarcinom-Patienten (PC, n = 9) gegenuÈber den al-
mit Cervixcarcinom praktisch keine VeraÈnderung der tersgleichen Patienten mit BPH (n = 13) extrem niedrige
naÈchtlichen Melatonin-Konzentration im Blut finden. Werte aufwiesen und kein signifikanter Rhythmus mehr
Dies bedeutet, dass es sich bei den VeraÈnderungen des nachweisbar war. Bei diesen PCs handelte es sich um
Melatonins bei Krebspatientinnen um relativ spezifische lokalisierte PrimaÈrtumore unterschiedlichster GroÈûe. Er-
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 157

waÈhnenswert ist, dass Patienten mit sog. Inzidentalcarino- Ûberraschung nicht der Fall; nur bei Behandlung mit ho-
men (PCi, n = 5) demgegenuÈber auffallend hohe Melato- hen Ústrogen-Dosen zeigte sich ein Anstieg der naÈcht-
nin-Amplituden zeigten, welche sogar hoÈher waren als lichen Melatonin-Konzentration (Bartsch C. et al., 1986).
bei den BPH-Patienten (Bartsch C. et al., 1983, 1985). DemgegenuÈber hatten Patienten mit distalen Metastasen,
Bei diesen Tumoren handelt es sich prinzipiell um eine im Gegensatz zu jenen mit regionaÈrem Lymphknotenbe-
BPH, bei der jedoch im Verlauf der postoperativen his- fall, auffallend hohe Amplituden der Melatonin-Konzen-
topathologischen Untersuchung eng umgrenzte Bereiche tration im Serum (Bartsch C. et al., 1994b), was auf die
hoch-differenzierter maligner Zellen entdeckt werden. Es MoÈglichkeit einer Normalisierung des naÈchtlichen Mela-
ist davon auszugehen, dass diese Zellen in ihrem Wachs- tonins nach einer Phase voruÈbergehender Depression im
tum kontrolliert sind, denn es ist bekannt, dass ein hoher Verlauf des lokalisierten Tumorwachstums hinweist.
Prozentsatz von MaÈnnern in hohem Alter ein PCi besitzen Diese Resultate deuten darauf hin, dass ein fort-
(Scott et al., 1969). Es ist denkbar, dass die ausgepraÈgte geschrittener, aber immer noch lokalisiert wachsender
Melatonin-Rhythmik bei Patienten mit PCi im Zusam- PrimaÈrtumor per se nicht zu einer Depression des zirku-
menhang mit erhoÈhten Krebsabwehrmechanismen steht. lierenden Melatonins fuÈhrt, sondern komplexere systemi-
Im Verlauf unserer zweiten TuÈbinger Prostatacarci- sche VeraÈnderungen daran beteiligt sind, welche sich im
nom-Studie wurden in den Zentralgruppen sieben weitere Verlauf dieser Phase der Krebserkrankung einstellen. Ein
Patienten mit unoperierter sowie unbehandelter BPH so- deutlicher Hinweis fuÈr diese Annahme wurde durch unse-
wie neun Patienten mit PC untersucht. In diesem Fall re Paralleluntersuchungen weiterer hormoneller Parame-
war die Amplitude der Serum-Melatonin-Konzentration ter bei den Patienten der vereinten ¹Zentralgruppenª der
bei den Krebspatienten um 65 % gegenuÈber den Patienten ersten und zweiten Prostatacarcinom-Studie gewonnen
mit BPH vermindert, womit sich das Resultat der ersten (Bartsch, 1994a,b, 1998). Analog zur Endauswertung un-
Studie prinzipiell bestaÈtigte (Bartsch C. et al., 1992). Da serer tagesperiodischen Melatonin-Resultate wurden die-
beide Studien in derselben Abteilung sowie unter Ver- se Hormondaten entsprechend der GroÈûe der BPH bzw.
wendung identischer Protokolle sowie analytischer Me- des PC unterteilt. Dabei zeigten sich einige fortschreiten-
thoden durchgefuÈhrt wurden, konnten die hormonellen de chronobiologische VeraÈnderungen parallel zu anstei-
Daten vereint und gemeinsam ausgewertet werden. FuÈr gender GroÈûe des lokalisierten PrimaÈrtumors. Besonders
die miteinander vereinten ¹Zentralgruppenª zeigte sich auffallend war dabei, dass sich aus einem 24-stuÈndigen
zunaÈchst, dass bei den insgesamt 18 Patienten mit PC Prolactin-Rhythmus, welcher noch bei kleinen Tumoren
die Amplitude des Serum-Melatoninrhythmus gegenuÈber (T1) sowie bei allen BPHs (BPH+ ± BPH+++) zu beob-
den 20 Patienten mit BPH um 71 % signifikant erniedrigt achten war, ein ultradianer Rhythmus mit etwa zwoÈlfstuÈn-
war (Bartsch C. et al., 1998). Anschlieûend wurden die diger PhasenlaÈnge beim Ûbergang zu T2 und besonders
Patienten mit PC und BPH entsprechend der GroÈûe ihres T3/4 entwickelte (Abb. 10; Bartsch C. et al., 1998). Hin-
Tumors unterteilt, naÈmlich in kleine (BPH+/T1), mittel- weise auf aÈhnliche VeraÈnderungen ergaben sich auch fuÈr
groûe (BPH++/T2) und groûe (BPH+++/T3/4), und einan- das Somatotropin. Klare TumorgroÈûen-abhaÈngige VeraÈn-
der entsprechende gut- und boÈsartige Stadien miteinander derungen wurden ebenfalls beim TSH gefunden, trotz in
verglichen. Bei Patienten mit T1-Tumoren war die Ampli- weiten Grenzen stabiler Thyroxin-Rhythmik: zu T1 war
tude der Serum-Melatonin-Konzentration geringfuÈgig um noch ein Tag-/Nachtrhythmus mit einem naÈchtlichen Ma-
28 % vermindert, wohingegen Patienten mit T2- und ximum zu finden, waÈhrend bei den groÈûeren Tumoren (T2
T3/4-Tumoren in beiden FaÈllen eine signifikante Ernied- sowie T3/4) insgesamt sehr niedrige Serum-Konzentratio-
rigung um fast 80 % gegenuÈber den entsprechenden Kon- nen zu finden waren (Abb. 11; Bartsch C. et al., 1998).
trollen (BPH++ bzw. BPH+++) aufwiesen (Bartsch C. Die Gonadotropine (LH, FSH) zeigten in keiner der un-
et al., 1998; Abb. 9). tersuchten Gruppen signifikante Rhythmen. AuffaÈllig
Als Grund fuÈr diese Beobachtungen konnte, wie zuvor war jedoch, dass bei Patienten mit T3/4 eine sehr hohe in-
bei den oben besprochenen Brustkrebspatientinnen, eine ter-individuelle VariabilitaÈt vorlag. DemgegenuÈber zeig-
VeraÈnderung des peripheren Melatonin-Metabolismus in ten die 24-Stundenprofile des Testosterons in keiner Wei-
der Leber hin zum aMT6s durch zusaÈtzliche Bestimmun- se TumorgroÈûen-abhaÈngige VeraÈnderungen, was ebenso
gen dieses Parameters in Serum und Urin ausgeschlossen fuÈr Thyroxin und Cortisol galt, bei dem in allen Unter-
werden (Bartsch C. et al., 1992, 1994b). Da wir vermute- gruppen sogar signifikante Rhythmen nachweisbar waren
ten, dass es durch die Gegenwart eines adaÈquat groûen (Bartsch C. et al., 1998).
malignen PrimaÈrtumors entweder zu einer Sekretions- Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass es im Ver-
hemmung des Melatonins kommt oder aber ein vermehr- lauf des lokalisierten Wachstums von Prostatacarcinomen
ter intra-tumoraler Verbrauch des Melatonins erfolgt, war zu fortschreitenden zentralen hormonellen Rhythmus-Ver-
wichtig zu uÈberpruÈfen, ob es bei Patienten mit stark ver- aÈnderungen kommt, waÈhrend periphere Hormone, wie
mindertem naÈchtlichen Serum-Melatonin nach chirurgi- das Cortisol, Testosteron und Thyroxin, kaum beeintraÈch-
scher Entfernung des PrimaÈrtumors eventuell wieder zu tigt sind. Dies deutet darauf hin, dass es im endokrinen
einer Normalisierung kaÈme. Dies war jedoch zu unserer Hypothalamus bei PC zu RegulationsstoÈrungen kommt,
158 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Abb. 9: Mittlere Serum-Melatonin-Konzentrationen ± SEM zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stundenzyklus bei Pa-
tienten mit unoperierter und unbehandelter benigner Prostatahyperplasie (BPH, mittleres Alter 68 Jahre) bzw. mit unoperierten loka-
lisiert wachsenden PrimaÈrcarcinomen der Prostata (PC, mittleres Alter 69 Jahre) sowie bei gesunden jungen MaÈnnern (JM, mittleres
Alter 30 Jahre). Die Patienten mit BPH und PC wurden gemaÈû der GroÈûe des vorliegenden Tumors unterteilt: BPH+/T1, BPH++/T2
und BPH+++/T3/4. Aus: Bartsch C et al. 1998, The Aging Male 1:188±199.

welche im Verlauf klinischer sowie experimenteller Fol- im neuroimmunoendokrinen Netzwerk dann gestoÈrt,
gestudien eingehender zu charakterisieren waÈren. Eine bricht der Melatonin-Rhythmus zusammen und es ent-
zentrale Frage ist, welche funktionelle Bedeutung die Tu- wickeln sich ultradiane Rhythmen (Prolactin), so kann
morgroÈûen-abhaÈngige Verminderung der Melatonin-Am- dann das maligne Geschehen seinen weiteren fatalen Lauf
plitude dabei spielt ± ist sie moÈglicherweise unmittelbare nehmen (Bartsch C. et al., 1994b; Bartsch C. und
Ursache fuÈr eine gestoÈrte hypothalamische Steuerung Bartsch H., 1994, 1997). Ûber eine StoÈrung tagesperiodi-
adenohypophysaÈrer Hormone (Cagnacci, 1997)? Alterna- scher VorgaÈnge berichtete in juÈngerer Zeit ebenfalls die
tiv dazu ist denkbar, dass die VeraÈnderung der Melatonin- Gruppe um F. Levi (Mormont und Levi, 1997; Rich et al.,
sekretion sowie der hypothalamo-hypophysaÈren Hormone 2005; Filipski et al., 2006) und versucht, basierend auf
ihren gemeinsamen Ursprung in einer StoÈrung des zentra- diesen Erkenntnissen, chronobiologisch-optimierte The-
len circadianen Oszillators im NSC durch die PrimaÈrtu- rapie-Schemata fuÈr Krebspatienten zu entwickeln (Levi,
morentwicklung haben. Auf die moÈglicherweise daran 2006).
beteiligten Mechanismen soll an spaÈterer Stelle, nach Be-
sprechung der entsprechenden tierexperimentell-analyti-
schen Resultate, detaillierter eingegangen werden. Dieses Tumore auûerhalb des reproduktiven Systems
vom Tumor generierte hormonelle Ungleichgewicht
koÈnnte eine ganz wesentliche Rolle zur Vorbereitung des 1. SchilddruÈsencarcinom
Metastasierungsprozesses spielen, welcher erst dann er-
leichtert ablaufen kann, wenn die normale tagesperiodi- In einer Untersuchung der naÈchtlichen aMT6s-Exkretion
sche Zeitstruktur unter Kontrolle des NSC sowie des Me- mit I.M. Kvetnoy und T. Kvetnaia bei russischen Patien-
latonins nicht mehr anhaÈlt. Ist diese temporale Ordnung tinnen mit unoperierten lokalisierten PrimaÈrtumoren der
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 159

Abb. 10: Mittlere Serum-Prolactin-Konzentrationen ± SEM zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stundenzyklus bei Pa-
tienten mit unoperierter und unbehandelter benigner Prostatahyperplasie (BPH) bzw. mit unoperierten lokalisiert wachsenden PrimaÈr-
carcinomen der Prostata (PC) sowie bei gesunden jungen MaÈnnern (JM). Die Patienten mit BPH und PC wurden gemaÈû der GroÈûe des
vorliegenden Tumors unterteilt: BPH+/T1, BPH++/T2 und BPH+++/T3/4. Aus: Bartsch C et al. 1998, The Aging Male 1:188±199.

SchilddruÈse (n = 6) zeigte sich eine 56 %ige Vermin- 2. Larynxcarcinom


derung gegenuÈber gesunden Kontrollen desselben Alters-
bereichs (n = 27) (Kvetnaia et al., 2001). Diese VeraÈn- In einer weiteren Studie zusammen mit dem Ehepaar
derung ist offenbar nicht Krebs-spezifisch, da Pa- Kvetnoy wurden in Moskau und Obninsk insgesamt
tientinnen mit verschiedenen gutartigen Erkrankungen 25 Patienten mit primaÈrem Larynxcarcinom unterschied-
der SchilddruÈse (n = 12; blande Strumen, Adenome sowie licher histopathologischer Differenzierung (G1±3) sowie
Hashimoto Thyreoiditis) ebenfalls eine signifikant ver- verschiedener klinischer Stadien (T2±4N0±2M0±1) hinsicht-
minderte aMT6s-Ausscheidung (±60 %) gegenuÈber den lich ihrer naÈchtlichen aMT6s-Exkretion im Urin unter-
gesunden Kontrollen aufwiesen. Diese Beobachtung ist sucht (Kvetnaia et al., 2001). ZunaÈchst zeigte sich, dass
in Ûbereinstimmung mit den Befunden von Kuzdak und die mittlere naÈchtliche aMT6s-Exkretion aller untersuch-
Komorowski (1995), welche bei Patientinnen mit recidi- ten Patientinnen gegenuÈber altersgleichen gesunden Kon-
vierenden Strumen ebenfalls eine verminderte Amplitude trollen praktisch unveraÈndert war (+12 %). Wurden die
der Plasma-Melatonin-Konzentration beobachteten. In of- naÈchtlichen aMT6s-Werte der Patienten jedoch entspre-
fensichtlichem Widerspruch zu unseren oben erwaÈhnten chend der GroÈûe des PrimaÈrtumors angeordnet, so ergab
Resultaten bei Patienten mit SchilddruÈsenkrebs stehen sich bei Patienten mit relativ kleinen Tumoren des
hingegen die Resultate zur Verdopplung der Amplitude T2-Stadiums (n = 4) eine ErhoÈhung um 125 % gegenuÈber
des Serum-Melatonins bei derartigen Patienten gegenuÈber den Kontrollen, waÈhrend zum T4-Stadium (n = 5) eine
altersgleichen Kontrollen (Bartsch C. et al., 2002), was 62 %ige Erniedrigung zu verzeichnen war und sich Pa-
sich bei einer genaueren Analyse eventuell aufgrund des tienten im T3-Stadium (n = 16) praktisch nicht von den
Vorhandenseins distaler Metastasen erklaÈren lieûe. Kontrollen unterschieden. Diese Resultate weisen auf eine
TumorgroÈûen-abhaÈngige Modulation der Melatonin-Pro-
duktion hin. Auch bei einer Anordnung der naÈchtlichen
160 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Abb. 11: Mittlere Serum-TSH-Konzentrationen ± SEM zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stundenzyklus bei Patienten
mit unoperierter und unbehandelter benigner Prostatahyperplasie (BPH) bzw. mit unoperierten lokalisiert wachsenden PrimaÈrcarcino-
men der Prostata (PC) sowie bei gesunden jungen MaÈnnern (JM). Die Patienten mit BPH und PC wurden gemaÈû der GroÈûe des vor-
liegenden Tumors unterteilt: BPH+/T1, BPH++/T2 und BPH+++/T3/4. Aus: Bartsch C et al. 1998, The Aging Male 1:188±199.

aMT6s-Exkretionswerte gemaÈû des histopathologischen 4. Magencarcinom


¹gradingsª der Tumore zeigte sich eine Stadien-abhaÈngige
Modulation: in Gegenwart hochdifferenzierter Tumoren Bei Patienten mit primaÈrem und unoperierten Magen-
(G1) wurde eine 52 %ige ErhoÈhung beobachtet, waÈhrend krebs (n = 8) fanden Kvetnaia et al. (2001) eine um 59 %
bei entdifferenzierten Tumoren (G3) sehr niedrige Werte signifikant verminderte naÈchtliche aMT6s-Exkretion im
zu finden waren. Urin. Es handelte sich um die fortgeschrittenen klinischen
Stadien T3±4-N2±XM0, bei denen groûe lokalisierte Ade-
nocarcinome vorlagen. In einer vorangegangenen Studie
3. Bronchialcarcinom
fanden Kvetnoi und Levin (1987) bei derartigen Patienten
Kvetnaia et al. (2001) beobachteten bei 31 unoperierten ein invertiertes Tag-/NachtverhaÈltnis der Melatonin-Ex-
Bronchialcarcinom-Patienten der klinischen Stadien kretion im Urin, was auf eine Phasenverschiebung der
T1±4N0±3M0±1, welche sich histologisch als Adenocarci- Melatonin-Sekretion bei dieser Krebsart hinweist.
nome sowie squamoÈse Carcinome darstellten, eine sig-
nifikant verminderte naÈchtliche aMT6s-Exkretion (±59 %)
gegenuÈber Tumor-freien Kontrollen gleichen Alters. In 5. Colorektales Carcinom
diesem Fall ergab eine Anordnung der naÈchtlichen
aMT6s-Werte gemaÈû der GroÈûe des vorliegenden PrimaÈr- Zuerst untersuchten Khoory und Stemme (1988) den
tumors keinerlei StadienabhaÈngigkeit. In aÈhnlicher Weise 24-Stundenrhythmus der Melatonin-Konzentration im
beobachteten Viviani et al. (1992) bei Patienten mit nicht- Plasma bei Patienten mit unoperierten primaÈren colorekta-
kleinzelligem Lungenkrebs eine Verminderung des Se- len Carcinomen, mit oder ohne Metastasierung, und detek-
rum-Melatonins, welche interessanterweise durch IL-2 tierten eine ausgepraÈgte Erniedrigung des naÈchtlichen Me-
Gabe wieder normalisierbar war. latonins. Im Gegensatz dazu fanden Kvetnaia et al. (2001)
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 161

bei 15 unoperierten sowie unbehandelten Patienten mit zu- Vera Lapin untersuchte als erste den Einfluss eines
meist groûen Adenocarcinomen der Stadien T3 und T4, Transplantationstumors auf die ZirbeldruÈse. Sie beobach-
welche in manchen FaÈllen eine ausgepraÈgte Lymphknoten- tete eine negative Korrelation zwischen der GroÈûe des
infiltration zeigten (N2±4) sowie vereinzelt Fernmetastasen vorliegenden Yoshida-Tumors und dem Melatonin-Gehalt
aufwiesen, eine um 44 % erhoÈhte naÈchtliche aMT6s-Aus- in der ZirbeldruÈse und interpretierte dieses Resultat als
scheidung im Urin gegenuÈber Tumor-freien Kontrollen Hinweis auf eine Hemmung der Melatonin-Biosynthese
gleichen Alters. Da bei Paralleluntersuchungen eine aÈhnli- durch das Krebswachstum (Lapin und Frowein, 1981).
che ErhoÈhung des aMT6s bei Patienten mit Colitis ulcero- Diese Annahme wird durch Untersuchungen unterstuÈtzt,
sa gefunden wurde, folgerten Kvetnaia et al. (2001), dass bei denen KulturuÈberstaÈnde von Krebszellen die Melato-
es sich bei der beobachteten ErhoÈhung der naÈchtlichen nin-Biosynthese der ZirbeldruÈse unter in vitro-Bedingun-
aMT6s-Bildung bei ihren Patienten mit colorektalem Car- gen zu hemmen vermochten (Leone und Skene, 1994;
cinom um keine Krebs-spezifischen VeraÈnderungen han- Schmidt, 1996; Schmidt et al., 1997), was moÈglicherwei-
delte. Der offensichtliche Widerspruch zwischen den se im Zusammenhang mit der Produktion von Wachs-
Ergebnissen der beiden erwaÈhnten Studien zur selben tumsfaktoren der malignen Zellen stehen koÈnnte (Cos
Krebsart bleibt gegenwaÈrtig unverstanden und waÈre im et al., 2000). In scheinbarem Widerspruch dazu beobach-
Verlauf weiterer Untersuchungen abzuklaÈren. teten wir in zwei voneinander unabhaÈngigen Experimen-
ten, dass F344-Fischer Ratten mit DMBA-induzierten
Mammacarcinomen sowie BDII/Han-Ratten mit sponta-
6. Sonstige Krebsarten nen Endometrialcarcinomen eine erhoÈhte naÈchtliche Me-
latonin-Produktion, gemessen an der Urin-Ausscheidung
Divergente und schwer interpretierbare Resultate wurden des aMT6s, im Vergleich zu tumorfreien Kontrollen
ebenfalls von Panzer und Viljoen (1998) zur 24-Stunden- zeigten, was zum Verlust saisonaler Rhythmik fuÈhrte
exkretion des aMT6s bei Patienten mit Osteosarkomen (Bartsch H. et al., 1994c, 2001b).
(n = 10) berichtet: bei 80 % der FaÈlle ergab sich eine Er- FuÈr ein besseres VerstaÈndnis der Mechanismen, welche
niedrigung gegenuÈber den Kontrollen waÈhrend bei den zur VeraÈnderung des Melatonins durch das Tumorgesche-
restlichen 20 % drastisch erhoÈhte Werte gefunden wur- hen fuÈhren, wurde ein durch DMBA induziertes Mamma-
den. Ebenso berichteten Lissoni et al. (1986) uÈber auffal- carcinom auf weibliche F344-Fischer Inzucht-Ratten seri-
lend hohe naÈchtliche Melatonin-Konzentrationen bei eini- ell transplantiert, so dass Tiere verschiedener Passagen
gen seiner Patienten mit Hodgkin-Sarkom. Die zitierten mit unterschiedlich gut differenzierten Tumoren (auf-
Studien muÈssen als vorlaÈufig eingestuft werden und soll- grund intra-tumoraler Gewebsumformungsprozesse) ana-
ten unbedingt wiederholt werden. Noch weniger Informa- lysiert werden konnten. Zur zweiten seriellen Passage
tionen sind in der gegenwaÈrtigen medizinisch-wissen- hatte sich aus dem urspruÈnglich DMBA-induzierten Ade-
schaftlichen Literatur uÈber klinisch-diagnostische nocarcinom ein lokalisiert wachsendes Carcinosarcom
Untersuchungen zum Melatonin sowie sonstige hormo- entwickelt (siehe oben).
nelle Parameter bei Patienten mit diversen haÈmatopoieti- Nach Ûberpflanzung des Ursprungstumors auf acht
schen Neoplasien zu finden. Es ist denkbar, dass sich da- weibliche F344-Fischer Ratten wurde bei diesen Tieren
bei gaÈnzlich andere analytische Resultate als bei den uÈber 180 Tage hinweg einmal monatlich nachts in zwei
bisher zitierten Untersuchungen bei Patienten mit soliden Intervallen Urin gesammelt (19 bis 23 Uhr sowie 23 bis
Tumoren ergeben wuÈrden, da sich aus therapeutischer 7 Uhr; L : D = 12 : 12). Aus den Proben des letzteren
Sicht spiegelbildliche VerhaÈltnisse andeuten: die Pineal- Sammelintervalls wurde neben dem Melatonin auch das
ektomie fuÈhrt zur Wachstumsstimulation solider Tumore, Gesamt-Tetrahydrobiopterin (tBH4) bestimmt, welches
waÈhrend sie auf eine experimentelle LeukaÈmie bei MaÈu- bei der Ratte durch die Makrophagen in AbhaÈngigkeit
sen Lebenszeit-verlaÈngernd wirkte (Conti et al., 1992). vom Status der T-ZellaktiviaÈt und unter Kontrolle von
c-Interferon gebildet wird. Als Kontrollen dienten 12 al-
Tierexperimentell-analytische Studien tersgleiche weibliche F344-Fischer Ratten, denen zum
Zeitpunkt der Tumortransplantation subkutan eine phys.
Die oben beschriebenen klinischen Resultate zeigen, dass NaCl-Injektion verabreicht wurde. Bei der Analyse der
der 24-Stundenrhythmus des zirkulierenden Melatonins naÈchtlichen Melatonin-Konzentration im Urin zeigte sich
durch das Wachstum maligner Tumore in AbhaÈngigkeit nach erfolgreicher Tumortransplantation umgehend ein
vom histologischen Typ sowie seines klinischen Stadiums Anstieg im Bereich von 40±50 % gegenuÈber den Tumor-
veraÈndert wird. Diese ZusammenhaÈnge besser zu charak- freien Kontrollen. Als nach 180 Tagen bei den Tumortie-
terisieren sowie die daran beteiligten Mechanismen ein- ren die naÈchtliche Plasma-Melatonin-Konzentration (2 bis
gehender zu verstehen, ist das Ziel tierexperimentell-ana- 3 Uhr) bestimmt wurde, ergab sich eine signifikante Er-
lytischer Studien. Im Blickpunkt steht dabei die Frage, ob hoÈhung um 42 % gegenuÈber den Kontrollen (Bartsch C.
und wie die Melatonin-Sekretion durch die Gegenwart et al., 1995a). Bei der naÈchtlichen tBH4-Ausscheidung
eines malignen Tumors beeinflusst wird. waren im Vergleich zum Melatonin noch weitaus deutli-
162 Christian Bartsch und Hella Bartsch

chere VeraÈnderungen zu beobachten, wobei parallel zum lichen Plasma-Melatonin-Konzentration (2 bis 3 Uhr) auf
GroÈûenwachstum der Tumore ein zunehmender Anstieg (Abb. 13; Bartsch C. et al., 1995a).
um bis zu 220 % erfolgte (Abb. 12; Bartsch C. et al., Diese Beobachtungen belegen exemplarisch, dass
1995a). naÈchtlich zirkulierendes Melatonin durch das Wachstum
Entsprechende analytische Untersuchungen bei von Tumoren unterschiedlicher Histologie in vollstaÈndig
F344-Fischer Ratten mit Tumoren der Passage 12 (schnell entgegengesetzter Weise veraÈndert werden kann. Diese
wachsende Sarcome mit Bildung von Metastasen in Lun- VeraÈnderungen verlaufen offenbar parallel zu ansteigen-
ge und mediastinalen Lymphknoten) ergaben demgegen- der bzw. abfallender T-Zell-abhaÈngiger Makrophagen-
uÈber diametral entgegengesetzte Resultate: Melatonin so- aktivitaÈt.
wie tBH4 fielen im Nachturin der Tiere im Verlauf des Um besser zu verstehen, welche biochemischen Pro-
rasch fortschreitenden GroÈûenwachstums der Tumore je- zesse in der ZirbeldruÈse mit diesen VeraÈnderungen des
weils um etwa 30 % ab und am Ende des Experiments, Melatonins verbunden sind, wurden bei den Tieren mit
nach nur einem Monat, wiesen die Tumortiere eine um den Tumorpassagen 2 und 12 sowie deren Kontrollen we-
70 % statistisch signifikante Verminderung der naÈcht- sentliche Schritte der Melatonin-Biosynthese untersucht

Abb. 12: Die Resultate in den Gruppen der tumortragenden Tiere sind als relative Mittelwerte ± SEM ausgedruÈckt und wurden auf die
jeweiligen zeitgleichen Kontrollen bezogen, welche 100 % gesetzt wurden. * p < 0,01, ** p < 0,001. Die Pfeile weisen auf die Zeit-
punkte der Tumortransplantation hin. (a,c): Resultate bei Tieren mit der Tumorpassage 2 (lokalisierte Carcinosarcome) einer Brust-
krebszelllinie, welche von einem DMBA-induzierten Adenocarcinom der Mamma abgeleitet wurde, sowie bei Tumor-freien Kontroll-
tieren. Hierbei erwies sich die zweite Tumortransplantation am Tag 62 als erfolgreich und fuÈhrte am Tag 181 zu Tumoren mit einem
mittleren Tumorvolumen von 25 bis 30 cm3. (b,d): Resultate bei Tieren mit der Tumorpassage 12 (metastasierende Sarcome) der obi-
gen Brustkrebszelllinie sowie bei Tumor-freien Kontrolltieren. Am Tag 46 nach der Transplantation zeigten diese Tumore ein mitt-
leres Tumorvolumen von 25 bis 30 cm3. (a,b): Die Gesamtbiopterin-Ausscheidung im Urin ist sowohl vor als auch nach der Tumor-
transplantation dargestellt; ausgedruÈckt als Gesamtbiopterin-Konzentration bezogen auf die jeweilige Kreatinin-Konzentration. (c,d):
Die Ausscheidung des Melatonins im Urin ist sowohl vor als auch nach der Tumortransplantation dargestellt und ist als Konzentration
ausgedruÈckt. Die Konzentration des naÈchtlichen Melatonins im Plasma ist zum Zeitpunkt der naÈchtlichen Maximalsekretion (2 bis
3 Uhr) am Ende der beiden Experimente in groûen Symbolen gezeichnet. Aus: Bartsch C et al. 1995, Oncology 52:278±283.
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 163

Abb. 13: NaÈchtliche Biosynthese im Pinealorgan und dessen Sekretion (2 bis 3 Uhr) bei weiblichen F344 Fischer Ratten mit seriellen
Transplantaten der Passage 2 bzw. 12, welche urspruÈnglich von einem malignen Tumor abgeleitet wurden, der mittels DMBA che-
misch induziert wurde (schattierte Balken) und bei Tumor-freien Kontrollen (schwarze Balken). Verwendete AbkuÈrzungen: Trp (Plas-
ma Tryptophan), HT (Serotonin), aHT (N-Acetylserotonin), SNAT (Serotonin-N-acetyltransferase), HIOMT (Hydroxyindol-O-me-
thyltransferase, aMT (Melatonin im Pinealorgan bzw. Plasma). Mittelwerte ± SEM, die Mittelwerte der entsprechenden Kontrollen
wurden 100 % gesetzt; Mann und Whitney U-Test: * p < 0,05, ** p < 0,01 *** p < 0,001. Aus: Bartsch C et al. 1999, Oncology
56:169±176.

(Abb. 13). ZunaÈchst zeigte sich, dass der Melatonin-Ge- keinerlei Hinweise auf eine verminderte AktivitaÈt der
halt der ZirbeldruÈse der Tumortiere in keinem Zusam- AANAT sowie der Hydroxyindol-O-methyltransferase
menhang mit den beobachteten VeraÈnderungen in Plasma (HIOMT), welche den letzten Schritt der Melatonin-Bio-
und Urin stand und sich nicht von den tumorfreien Kon- synthese katalysiert (Bartsch C. et al., 1994a, 1999). Da
trollen unterschied (Bartsch C. et al., 1994a, 1999). Bei aber der Gehalt an N-Acetylserotonin um 20 % und der
den Tieren mit Tumoren der Passage 2 wurde jedoch ein des Serotonins signifikant um 24 % vermindert war, muss
signifikant erhoÈhter N-Acetylserotonin-Gehalt der Zirbel- in diesem Fall dennoch von einer verminderten naÈcht-
druÈse (+62 %) gefunden und die AktivitaÈt des Schritt- lichen Biosynthese-Leistung der ZirbeldruÈse ausgegangen
macherenzyms der Melatonin-Biosynthese, der Arylalkyl- werden. Der Grund dafuÈr scheint in einer reduzierten Ver-
amin-N-acetyltransferase (AANAT), lag um 45 % hoÈher fuÈgbarkeit des Tryptophans (VorlaÈufer-AminosaÈure fuÈr
als bei den Kontrollen, was jedoch auf eine vermehrte die pineale Melatonin-Biosynthese) zu liegen, welches
Melatonin-Bildung hindeutete. DemgegenuÈber ergaben bei Tieren der Tumorpassage 12 im Plasma (2 bis 3 Uhr)
sich bei Tumortieren der Passage 12, welche einen ver- signifikant um 34 % vermindert war. Interessanterweise
minderten Melatonin-Gehalt in Plasma und Urin zeigten, zeigten auch Tiere der Passage 2 eine signifikante Ver-
164 Christian Bartsch und Hella Bartsch

minderung des Plasma-Tryptophans, was als wahrschein- abwehrmechanismen verstanden werden, in deren Verlauf
licher Grund fuÈr den ebenfalls signifikant verminderten die bereits angestoûenen T-Zell-abhaÈngigen Abwehrpro-
Abfall des Serotonin-Gehalts der ZirbeldruÈse (±18 %) bei zesse gegenuÈber dem Tumor nochmals forciert werden.
diesen Tieren gelten kann (Abb. 13); in diesem Fall aber Eine weitere zentrale Frage ist, wodurch es zur beob-
aufgrund der kompensatorisch erhoÈhten AktivitaÈt der achteten Verminderung der Plasma-Tryptophan-Konzen-
AANAT nicht zur Hemmung (sondern sogar zur Er- tration bei den Tieren mit den Tumorpassagen 2 und 12
hoÈhung) der naÈchtlichen Melatonin-Sekretion fuÈhrte kam. Als wahrscheinliche Ursache fuÈr die beobachtete
(Bartsch C. et al., 1999; Bartsch C. und Bartsch H., 2006). Abnahme des Tryptophans kann eine massive Aktivie-
Diese Resultate verdeutlichen, dass es sich bei VeraÈn- rung der Nebennierenrinde im Verlauf einer allgemeinen
derungen der Melatonin-Sekretion in Gegenwart maligner Stressreaktion aufgrund des Krebswachstums gesehen
Tumore um komplexe und einander uÈberlagernde antago- werden: Tiere mit der Passage 2 zeigten eine Versechs-
nistische Prozesse handelt, welche in ihrer Summation fachung der naÈchtlichen Corticosteron-Exkretion, jene
nicht leicht vorhersehbar bzw. interpretierbar sind. Als mit der Passage 12 eine Verdopplung (Bartsch C. et al.,
Ansatzpunkt fuÈr ein besseres VerstaÈndnis dieser viel- 1999). Da bekannt ist, dass die Tryptophan-2,3-dioxyge-
schichtigen VorgaÈnge sei auf weitere Befunde bei unseren nase (TDO) der Leber durch Glucocorticoide, wie das
tierexperimentellen Untersuchungen mit tumortragenden Corticosteron, induzierbar ist, kann daraus geschlossen
F344-Fischer Ratten eingegangen. Dabei interessierte, werden, dass aufgrund der Krebswachstums-bedingten
wie sich die biochemische Wirkungskette zwischen den Nebennierenrinden-Aktivierung auf diesem Weg eine ver-
begleitenden VeraÈnderungen des Melatonins sowie des mehrte hepatische Degradierung des Tryptophans resul-
Gesamt-Tetrahydrobiopterins (tBH4) bei den Passagen 2 tierte. Dies fuÈhrte bei Tieren der Passage 12 zu einer ver-
(ErhoÈhung) und 12 (Erniedrigung) gestalten wuÈrde. minderten Melatonin-Sekretion durch die ZirbeldruÈse, im
Da die AANAT, das Schrittmacherenzym der Melato- Gegensatz zu Tieren mit Tumoren der Passage 2, bei de-
nin-Biosynthese in der ZirbeldruÈse, unter prinzipieller nen eine parallele ErhoÈhung des Sympathikotonus auf-
b-adrenerger Kontrolle postsynaptischer sympathischer grund der erwaÈhnten T-Zellaktivierung vorlag. Bei Tieren
Nervenfasern steht, wurde uÈberpruÈft, inwiefern es Hin- der Passage 12 fuÈhrte die ErhoÈhung des Corticosterons
weise auf eine Sympathikus-Stimulation bei Tieren mit weiterhin zur Hemmung immunologischer Abwehr-
Tumoren der Passage 2 als Ursache vermehrter Melato- mechanismen gegenuÈber dem Tumor, wie aus einer
nin-Bildung geben wuÈrde. Zu diesem Zweck wurde die verminderten Biopterin-Ausscheidung ablesbar war
naÈchtliche Exkretion von Noradrenalin (NA) sowie Adre- (Bartsch C. et al., 1995a).
nalin (A) im Urin (23 bis 7 Uhr) als auch der Gehalt die- Diese Resultate verdeutlichen, dass maligne Tumore in
ser beiden Catecholamine im mediobasalen Hypothala- AbhaÈngigkeit von ihrer histopathologischen Beschaffen-
mus (MBH) bestimmt. Bei den tumortragenden Tieren heit aÈuûerst differentielle SignalvorgaÈnge innerhalb des
zeigte sich eine selektive ErhoÈhung von NA bei unveraÈn- neuroimmunoendokrinen Netzwerks inklusive des Pineal-
dertem A, sowohl in der Urin-Ausscheidung (> 200 %) als organs ausloÈsen koÈnnen und auf diese Weise wahrschein-
auch in seinem MBH-Gehalt, was als klarer Hinweis auf lich ihr eigenes Wachstum sowie ihre metastatische
eine ErhoÈhung des Sympathikotonus zu werten ist. Im Streuung modulieren. Bei weiterer systematischer Erfor-
Plasma dieser Tiere wurde zudem eine Verzehnfachung schung dieser vielschichtigen VorgaÈnge ist es denkbar,
der Konzentration des c-Interferons gefunden, von dem dass neue AnsaÈtze zur Diagnose und Therapie onkologi-
bekannt ist, dass es die Produktion des Biopterins in Rat- scher Patienten entwickelt werden koÈnnen, wozu es jene
ten-Makrophagen stimuliert und seinerseits im Verlauf kritischen Punkte innerhalb der Signalkaskaden des Netz-
T-Zell-abhaÈngiger Immunostimulation als Reaktion auf werks zu definieren gilt, uÈber die der vom Krebsgesche-
die Erkennung von OberflaÈchenantigenen (Rammensee, hen fehlgesteuerte Gesamtorganismus noch gegenregu-
1996) gebildet wird (Bartsch C. et al., 1999; Bartsch C. lierbar ist. Ob dabei auch in fortgeschrittenen Stadien
und Bartsch H., 2006). das Melatonin eine moÈgliche therapeutische Bedeutung
Zusammenfassend bedeuten diese Resultate, dass eine haben koÈnnte (Bartsch C. et al., 1995b), wird im folgen-
ErhoÈhung des Sympathikotonus aufgrund immunologi- den Abschnitt angesprochen.
scher Erkennungs- und Aktivierungsprozesse gegenuÈber
Tumoren der Passage 2 erfolgt, hoÈchstwahrscheinlich un-
ter Beteiligung von durch TH1-Zellen gebildetem Inter- Klinisch-therapeutische Versuche mit Melatonin
leukin-2 (Baker et al., 1989; Bartsch C. et al., 1999; bei Krebspatienten
Bartsch C. und Bartsch H., 2006), und somit die Melato-
nin-Sekretion bei diesen Tieren verstaÈrkt wird. Da eine Erste Therapieversuche
Behandlung mit Melatonin zur Hemmung derartiger Tu-
more fuÈhrt (Bartsch H. et al., 1994a, 1994b), kann die Im Jahr 1970 berichtete Starr uÈber erste Therapieversuche
beobachtete ErhoÈhung der Melatonin-Sekretion als ein in- mit Melatonin bei Patienten mit Osteosarcomen und be-
tegraler Bestandteil kaskadenfoÈrmig-verstaÈrkter Tumor- hauptete bei Verwendung sehr hoher Dosen gute Resulta-
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 165

te erzielt zu haben, was von ihm jedoch durch Folgestu- nin (10 bis 50 mg/Tag, nachmittaÈglich) behandelt. Auf
dien nicht weiter belegt wurde. Seit Ende der 70er Jahre diese Weise kam es bei 63 Patienten mit metastasierenden
behandelte Luigi DiBella in Italien angeblich Tausende Bronchialcarcinomen unter zusaÈtzlicher Melatonin-Be-
von Patienten mit den unterschiedlichsten Krebsarten, handlung zu einem erhoÈhten Anteil derjenigen, welche
wobei er Melatonin mit Bromocryptin sowie Somatosta- ein Jahr uÈberlebten (23 % gegenuÈber nur 6 % in der Kon-
tin und Retinoiden als Multitherapie kombinierte und be- trollgruppe; Lissoni et al., 1992). Ebenso fuÈhrte bei
hauptete, deutliche therapeutische Effekte erzielt zu ha- 30 Patienten mit inoperablen Glioblastomen die taÈgliche
ben. Diese gemaÈû des sogenannten ¹DiBella Regimesª orale Gabe von 10 mg Melatonin in Kombination mit ei-
durchgefuÈhrten Studien wurden jedoch weitgehend un- ner Bestrahlung des Gehirns zu einer ErhoÈhung der An-
kontrolliert durchgefuÈhrt und bei ihrer retrospektiven Be- zahl der nach einem Jahr noch lebenden Patienten um
trachtung kam man zum Schluss, dass bei fortgeschritte- 37 % gegenuÈber den ausschlieûlich bestrahlten Kontrollen
ner Krebserkrankung keine ausreichende therapeutische (Lissoni et al., 1996). Auch bei 50 Patienten mit den un-
Wirkung zu finden war (Italian Study Group for the Di terschiedlichsten Tumoren, welche Hirnmetastasen gebil-
Bella Multitherapy Trials, 1999). det hatten und Strahlentherapie erhielten, fuÈhrte eine zu-
saÈtzliche Gabe von Melatonin (20 mg taÈglich oral um
20 Uhr) zu einem signifikant erhoÈhten Anteil jener Pa-
Die Therapieversuche von Lissoni tienten, die ein Jahr uÈberlebten (37 % gegenuÈber 12 %)
(Lissoni et al., 1994a). Bei zuvor behandelten Patientin-
Bis zum heutigen Tag gelten die umfangreichen klinisch- nen mit metastasiertem Brustkrebs wurde die eine Unter-
therapeutischen Versuche von Paolo Lissoni in Monza, gruppe mit Tamoxifen behandelt, waÈhrend die andere
Italien, als wegweisend, da er Hunderte von Krebspatien- zusaÈtzlich Melatonin erhielt (20 mg taÈglich oral um
ten mit meist fortgeschrittener Erkrankung, nachdem kon- 20 Uhr). Wiederum zeigte sich auch hier, dass bei zusaÈtz-
ventionelle Therapien versagt hatten, mit Melatonin licher Melatonin-Gabe noch signifikant mehr Patienten
behandelte und diese Untersuchungen detailliert doku- nach 12 Monaten lebten (p < 0,01; 63 % gegenuÈber 24 %
mentierte und publizierte. der allein mit Tamoxifen behandelten; Lissoni et al., 1995a).
ZunaÈchst versuchte er im Verlauf erster Phase II-Unter-
suchungen herauszufinden, ob unterschiedliche Krebs-
erkrankungen fortgeschrittenen Stadiums, welche refrak- Kombinationstherapie von Melatonin mit Interleukin-2
taÈr gegenuÈber sonstiger Behandlung waren, uÈberhaupt
durch Melatonin beeinflussbar sein wuÈrden (Lissoni Ein betraÈchtlicher Anteil der klinisch-therapeutischen
et al., 1987, 1989). In einer Folgestudie injizierte er Untersuchungen von Lissoni befasste sich mit der Kom-
54 Patienten 20 mg Melatonin taÈglich um 15 Uhr (Lissoni binationstherapie von Melatonin mit Interleukin-2 (IL-2),
et al., 1991). Dabei verzeichnete er in einem Fall eine ob- welches zwar bei einigen Tumorarten recht gute Erfolge
jektiv nachweisbare Hemmung des Tumorwachstums, in zeigte, jedoch immer mit nicht unerheblichen Nebenwir-
zwei weiteren FaÈlle war eine geringfuÈgige Wirkung be- kungen verbunden war. Man erhoffte sich durch den Zu-
obachtbar, waÈhrend bei immerhin 20 Patienten eine Stabi- satz von Melatonin diese Problematik zu reduzieren und
lisierung ihres Zustandes erfolgte. Daraus folgt, dass dadurch eine kontinuierlichere und somit effektivere The-
Melatonin zwar nicht in der Lage ist, den Verlauf fort- rapie zu gewaÈhrleisten.
geschrittener maligner Erkrankung im Sinne uÈblicher Zy- Die Resultate der vorliegenden Studien scheinen diese
tostatika-Therapien zu beeinflussen, jedoch gewann Lis- Hoffnung zu bestaÈtigen. Bei der Behandlung von ins-
soni, auch bei den spaÈteren Studien, die Ûberzeugung, gesamt 80 Patienten, welche an diversen lokal fort-
dass die Behandlung mit Melatonin zu einer allgemeinen geschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren litten,
Verbesserung der LebensqualitaÈt seiner Patienten fuÈhrte. fuÈhrte die Einbeziehung von Melatonin in die IL-2 Be-
handlung zu einer signifikant erhoÈhten Anzahl jener Pa-
tienten, welche nach einem Jahr noch lebten (46 % gegen-
Behandlung von Tumorpatienten im Endstadium uÈber 15 %, die nur IL-2 erhielten; Lissoni et al., 1994b).
mit Melatonin Auch in einer weiteren Studie an 100 Patienten mit me-
tastasierenden soliden Tumoren zeigte Melatonin in
Durch diese ersten Ergebnisse erachtete Lissoni es als ge- Kombination mit IL-2 gegenuÈber palliativ behandelten
rechtfertigt, Krebspatienten im Endstadium Melatonin zu Patienten einen deutlich erhoÈhten Anteil nach einem Jahr
verabreichen, wobei er dies zur ÛberpruÈfung eventuell noch lebender Patienten (40 % gegenuÈber 10 %;
objektivierbarer Effekte in randomisierter Form durch- p < 0,005; Lissoni et al., 1995b). In gleicher Weise fuÈhrte
fuÈhrte. Der eine Teil der Patienten erhielt saÈmtliche, in eine Kombination von Melatonin mit IL-2 bei Patienten
dieser Phase der Erkrankung noch moÈgliche, unterstuÈt- mit metastasiertem Coloncarcinom, welche nicht auf eine
zende medikamentoÈse Maûnahmen, sog. best supportive chemotherapeutische Behandlung reagiert hatten, eben-
care, und der andere wurde zusaÈtzlich noch mit Melato- falls zu einer vermehrten Anzahl von Patienten, welche
166 Christian Bartsch und Hella Bartsch

noch ein weiteres Jahr lebten (36 % gegenuÈber 12 % unter rapie allein mit Interferon haÈtte nicht erreicht werden
supportive care alone; p < 0,05) (Barni et al., 1995). koÈnnen.
Schlieûlich berichtete Lissoni (2001) uÈber seine Behand- Aufgrund dieser insgesamt vielversprechenden Resul-
lungserfolge bei insgesamt 320 Patienten mit verschiede- tate ist zu hoffen, dass recht bald weitere klinisch-thera-
nen Arten fortgeschrittener solider Tumore, denen man peutische Studien mit Melatonin durchgefuÈhrt bzw. ver-
eine maximal sechsmonatige Lebenserwartung gegeben oÈffentlicht werden (Jung und Ahmad, 2006), wobei nicht
hatte. Diese Patienten hatten zuvor nicht auf diverse che- allein fortgeschrittene oder gar terminale Stadien der
motherapeutische Maûnahmen reagiert oder es hatten Krebserkrankung behandelt werden sollten, sondern
sich auch keine sonstigen therapeutischen Ansatzpunkte hochdifferenzierte Tumoren mit einer noch niedrigen Pro-
ergeben. Die am meisten vorkommenden Krebsarten wa- liferationsrate, welche aufgrund der oben besprochenen in
ren Tumore des Gastrointestinaltrakts sowie nicht-klein- vivo- und in vitro-Versuche besonders gut durch Melato-
zelliger Lungenkrebs. IL-2 wurde taÈglich zu je 3 Millio- nin hemmbar sein sollten. Aus diesem Grund waÈre erwaÈ-
nen IU abends sechs Tage pro Woche uÈber vier Wochen genswert, ob Melatonin nicht in Kombination mit etab-
verabreicht, wobei mit der Melatonin-Behandlung bereits lierten TherapieansaÈtzen bei Krebspatienten fruÈher
sieben Tage vor IL-2 begonnen wurde und taÈglich 40 mg Erkrankungsstadien zur Optimierung der Behandlungs-
abends ohne weitere Unterbrechung verabreicht wurden. erfolge gegeben werden koÈnnte.
Ein zweiter IL-2 Zyklus wurde nach dreiwoÈchiger Pause
begonnen; anschlieûend erfolgte die IL-2 Behandlung
einmal monatlich uÈber sieben Tage und wurde fortgefuÈhrt Zusammenfassung und Ausblick
bis eine eventuelle Tumorprogression zu verzeichnen war.
Bei 17 % der Patienten kam es zu einer subjektiven Tu- Da Pinealektomie das Wachstum und die Ausbreitung ex-
morregression und 40 % der Patienten uÈberlebten das ers- perimenteller Tumoren foÈrdert und andererseits waÈssrige
te Behandlungsjahr, trotz der anfaÈnglich sehr schlechten Pinealextrakte anti-neoplastische Wirkungen besitzen, ist
Prognose. Da aus ethisch verstaÈndlichen GruÈnden diese es wichtig, den Stellenwert des Melatonins in der Bezie-
Kombinations-Behandlung von IL-2 und Melatonin saÈmt- hung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs genau zu definie-
lichen Patienten gegeben wurde, ist es aufgrund der feh- ren. Zu diesem Zweck werden in der vorliegenden Ûber-
lenden Kontrollgruppe nicht nachpruÈfbar, inwiefern die sichtsarbeit die wissenschaftliche Literatur sowie eigene
obigen Beobachtungen objektiv zutreffen. Lissoni erklaÈrt Arbeiten referiert, wobei zunaÈchst experimentell-thera-
sich die insgesamt ermutigenden Resultate bei der ge- peutische Versuche behandelt werden, um danach auf die
meinsamen Gabe von Melatonin und IL-2 damit, dass moÈgliche Bedeutung des Melatonins fuÈr die Øtiologie
das ZirbeldruÈsenhormon einigen der gravierenden Neben- menschlicher Krebserkrankungen einzugehen. In juÈngster
wirkungen des IL-2, wie z. B. dem Blutdruckabfall, deut- Zeit verdichten sich Hinweise darauf, dass eine langjaÈhri-
lich entgegenzuwirken vermag. ge StoÈrung des Melatonin-Rhythmus durch Kunstlicht bei
Nacht- und Wechselschichtarbeitern sowie durch chro-
nischen jet lag bei Stewardessen und Piloten zur vermehr-
Weitere Therapieversuche von Krebspatienten ten Entstehung von Krebs fuÈhrt. Die Ursache dafuÈr koÈnn-
mit Melatonin te darin liegen, dass Melatonin die Krebsinitiation hemmt
und anti-promotorisch wirkt, wenn noch relativ gut diffe-
Bisher hat es, abgesehen von Lissoni, nur recht wenige renzierte und langsam wachsende maligne Zellen vorhan-
sonstige Therapieversuche mit Melatonin bei Krebspatien- den sind. DemgegenuÈber vermag unter experimentellen
ten gegeben, obwohl diese auch gemaÈû der Ûbersichts- Bedingungen das ZirbeldruÈsenhormon fortgeschrittenes
arbeit von Hrushesky (2001) durchaus ermutigend sind Krebswachstum nur schlecht zu hemmen, im Gegensatz
und deshalb eine FortfuÈhrung rechtfertigen wuÈrden. Glei- zu niedermolekularen waÈssrigen Pinealextrakten, welche
ches gilt auch fuÈr die Erfolge von Gonzalez et al. (1991) chemisch noch nicht identifizierte anti-neoplastische
sowie Robinson et al. (1995), die insgesamt 40 Patienten Substanzen enthalten.
mit metastasierten Melanomen mit Melatonin behandel- In dieser Ûbersicht wird weiterhin auf klinisch-thera-
ten, indem sie das ZirbeldruÈsenhormon alle sechs Stunden peutische Versuche zur Wirkung des Melatonins bei Pa-
taÈglich fuÈr vier Wochen verabreichten und damit in 15 % tienten mit zumeist fortgeschrittener Erkrankung einge-
ihrer Patienten eine deutlich nachweisbare Tumorverklei- gangen. Erstaunlich ist, dass auch hier Melatonin zu
nerung um mindestens 50 % beobachteten. Auch Neri deutlichen therapeutischen Erfolgen fuÈhrt, welche nicht
et al. (1994) erzielten bei der Behandlung ihrer 24 an me- allein durch eine verbesserte Lebenserwartung, sondern
tastasiertem Nierenkrebs erkrankten Patienten durch Me- auch LebensqualitaÈt charakterisiert sind. Diese aufgrund
latonin in Kombination mit Interferon sehr ermutigende der therapeutisch-experimentellen Vorarbeiten uÈberra-
Resultate: bei drei Patienten zeigte sich eine vollstaÈndige schenden Resultate sind wahrscheinlich durch komplexe
und bei drei weiteren eine partielle RuÈckbildung des Wechselwirkungen mit dem neuroimmunoendokrinen
Tumors, was, gemaÈû Hrushesky (2001), durch eine The- Netzwerk erklaÈrbar.
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 167

Klinisch-diagnostische sowie analytisch-experimentel- Literatur


le Untersuchungen zeigen, dass zirkulierendes Melatonin
unter Beteiligung neuroimmunoendokriner Mechanismen Altieri A, Sorrentino F. 1956. Eine neue Hormontherapie des
im Verlauf des Krebswachstums sowie dessen metastati- Prostatakrebses. Die Epiphysenextrakte. Urologia Internat
scher Ausbreitung aufgrund veraÈnderter Sekretion durch (Basel) 2:312±350.
die ZirbeldruÈse starken VeraÈnderungen unterliegt. Dabei Baker H, Marcus SL, Frank O, Petrylak DP, DeAngelis B, Dut-
cher JP, Wiernik PH. 1989. Interleukin-2 enhances biopterins
kommt es waÈhrend fruÈher Phasen aufgrund immunolo-
and catecholamines production during adoptive immunothera-
gischer Erkennungsprozesse und damit verbundener
py for various cancers. Cancer 64:1226±1231.
Sympathikus-Aktivierung zu einer erhoÈhten Melatonin- Bardos TJ, Gordon HL, Chmielewicz ZF, Kutz RL, Nadkarni
Sekretion, was als Versuch zur Hemmung der Tumoretab- MV. 1968. A systematic investigation of the presence of
lierung angesehen werden kann. Parallel zum GroÈûen- growth-inhibitory substances in animal tissues. Cancer Res
wachstum des PrimaÈrtumors erfolgt eine Aktivierung der 28:1620±1630.
Nebennierenrinde, wodurch Teile des Immunsystems ge- Barni S, Lissoni P, Cazzaniga M, Ardizzoia A, Meregalli S, Fos-
hemmt werden und ein vermehrter Tryptophan-Abbau re- sati V, Fumagalli L, Brivio F, Tancini G. 1995. A randomized
sultiert, was bei gleichzeitig schwindender Sympathikus- study of low-dose subcutaneous interleukin-2 plus melatonin
Aktivierung zu verminderter Melatonin-Sekretion fuÈhrt. versus supportive care alone in metastatic colorectal cancer
Infolge der reduzierten VerfuÈgbarkeit des Melatonins patients progressing under 5-fluorouracil and folates. Onco-
kommt es zu weiteren Ungleichgewichten, wie z. B. der logy 52:243±245.
Barone RM, Abe R, Das Gupta TK. 1972. Pineal ablation in me-
StoÈrung zentraler endokriner Rhythmik, welche ihrerseits
thylcholanthrene induced fibrosarcoma. Surg Forum 23:
wieder die Progression der malignen Erkrankung, ins-
115±116.
besondere die Metastasierung, foÈrdern duÈrfte. Inwiefern Barone RM, Das Gupta TK. 1970. Role of pinealectomy on
eine substitutive Gabe von Melatonin in dieser Situation Walker 256 Carcinoma in rats. J Surg Oncol 2:313±322.
noch korrigierend wirken koÈnnte, bliebe zu untersuchen. Bartsch C. 1979. Diskussionsbeitrag: Lapin V. Pineal influence
Aufgrund der gegenwaÈrtigen Datenlage erscheint die on tumor. Prog Brain Res 52:533.
primaÈre Funktion des Melatonins darin zu bestehen, als Bartsch C, Bartsch H. 1988. Melatonin in human cancer patients.
endogener Schutzfaktor gegenuÈber der Krebsentstehung In: Gupta D, Attanasio A, Reiter RJ. (eds.) The Pineal Gland
zu fungieren, waÈhrend die noch unbekannten niedermole- and Cancer. London: Brain Research Promotion, pp. 361±368.
kularen anti-neoplastischen Substanzen der ZirbeldruÈse Bartsch C, Bartsch H. 1994. Melatonin secretion in oncological
auch zu spaÈteren Phasen der Krebserkrankung therapeu- patients: current results and methodological considerations.
tisch wirksam sein koÈnnten. Wegen einer moÈglichen intra- In: Maestroni GJM, Conti A, Reiter RJ. (eds), Adv Pineal
Res 7. London: John Libbey, pp. 283±301.
pinealen Steuerung dieser Substanzen durch Melatonin
Bartsch C, Bartsch H. 1997. Modulation of melatonin secretion
muss bei fortschreitender Hemmung seiner Biosynthese
in cancer patients: possible mechanisms and significance for
von einer nicht mehr adaÈquaten Bildung anti-neoplas- prognosis, diagnosis and treatment. In: Maestroni GJM, Con-
tischer Pinealsubstanzen ausgegangen werden, wodurch ti A, Reiter RJ. (eds) Therapeutic Potential of Melatonin.
die Krebserkrankung ungehemmt ihren weiteren fatalen Front Horm Res, 23. Basel: Karger, pp. 115±124.
Lauf nehmen kann. Um in dieser Situation vielleicht den- Bartsch C, Bartsch H. 2006. The anti-tumor activity of pineal
noch effektiv eingreifen zu koÈnnen, sollten derartige Pi- melatonin and cancer enhancing life styles in industrialized
nealsubstanzen nach ihrer chemischen Identifizierung in societies. Cancer Causes Control 17:559±571.
synthetischer Form versuchsweise Patienten mit weit fort- Bartsch C, Bartsch H, Bellmann O, Lippert TH. 1991. Depres-
geschrittener Erkrankung gegeben werden. sion of serum melatonin in patients with primary breast cancer
is not due to an increased peripheral metabolism. Cancer
67:1681±1684.
Danksagung Bartsch C, Bartsch H, Bichler KH, FluÈchter SH. 1998. Prostate
cancer and tumour stage-dependent circadian neuroendocrine
Die folgenden Abbildungen wurden mit freundlicher Ge- disturbances. Aging Male 1:188±199.
nehmigung aufgefuÈhrter Verlage wiedergegeben und ent- Bartsch C, Bartsch H, Buchberger A, Rokos H, Mecke D, Lip-
stammen den zitierten Publikationen: Abb. 1: Springer- pert TH. 1995a. Serial transplants of DMBA-induced mam-
Verlag, Wien; Bartsch H. und Bartsch C. (1981) J Neural mary tumors in Fischer rats as model system for human breast
Transm 52:269±279. Abb. 2 und 3: Springer Science and cancer. IV. Parallel changes of biopterin and melatonin indi-
cate interactions between the pineal gland and cellular immu-
Business Media, Dordrecht, NL; Bartsch C. und Bartsch H.
nity in malignancy. Oncology 52:278±283.
(2006) Cancer Causes and Control 17:559±571. Abb. 8:
Bartsch C, Bartsch H, Buchberger A, Stieglitz A, Effenberger-
John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, USA; Bartsch C. et al. Klein A, Kruse-Jarres JD, Besenthal I, Rokos H, Mecke D.
(1989) Cancer 64:426±433. Abb. 9±11: Taylor & Francis, 1999. Serial transplants of DMBA-induced mammary tumors
London, UK; Bartsch C. et al. (1998) The Aging Male in Fischer rats as a model system for human breast cancer. VI.
1:188±199. Abb. 12 und 13: Karger-Verlag, Basel, The role of different forms of tumor-associated stress for
Schweiz; Bartsch C. et al. (1995) Oncology 52:278±283 the regulation of pineal melatonin secretion. Oncology 56:
bzw. Bartsch C. et al. (1999) Oncology 56:169±176. 169±176.
168 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Bartsch C, Bartsch H, Buchberger A, Stieglitz A, Mecke D, Lip- of the hydroxylation of melatonin. In: Touitou Y, Arendt J,
pert TH. 1994a. Serial transplants of DMBA-induced mam- PeÂvet P. (eds.) Melatonin and the Pineal Gland ± from Basic
mary tumors in Fischer rats as model system for human breast Science to Clinical Applications. Amsterdam: Elsevier,
cancer: II. Analysis of pineal melatonin biosynthesis and se- pp. 317±320.
cretion. In: Mùller M, PeÂvet P. (eds.), Adv Pineal Res 8. Lon- Bartsch C, Szadowska A, Karasek M, Bartsch H, Geppert M,
don: John Libbey, pp. 479±484. Mecke D. 2000. Serial transplants of DMBA-induced mam-
Bartsch C, Bartsch H, FluÈchter SH, Attanasio A, Gupta D. 1985. mary tumors in Fischer rats as model system for human breast
Evidence for modulation of melatonin secretion in men with cancer: V. Myoepithelial-mesenchymal conversion during pas-
benign and malignant tumours of the prostate: relationship saging as possible cause for modulation of pineal-tumor inter-
with the pituitary hormones. J Pineal Res 2:121±132. action. Exp Toxic Pathol 52:93±101.
Bartsch C, Bartsch H, FluÈchter SH, Attanasio A, Gupta D. 1986. Bartsch H. 1988. Untersuchungen zur Antitumorwirkung der Zir-
Melatonin rhythms in prostate cancer patients: effect of opera- beldruÈse. Dissertation an der FakultaÈt fuÈr Chemie und Phar-
tion and hormone treatment. J Neural Transm (Suppl 21):491. mazie der UniversitaÈt TuÈbingen.
Bartsch C, Bartsch H, FluÈchter SH, Harzmann R, Attanasio A, Bartsch H, Bartsch C. 1981. Effect of melatonin on experimental
Bichler KH, Gupta D. 1983. Circadian rhythms of serum me- tumors under different photoperiods and times of administra-
latonin, prolactin and growth hormone in patients with benign tion. J Neural Transm 52:269±279.
and malignant tumours of the prostate and in nontumour con- Bartsch H, Bartsch C. 1988. Unidentified pineal substances with
trols. Neuroendocrinol Lett 5:377±386. anti-tumor activity. In: Gupta D, Attanasio A, Reiter RJ. (eds.),
Bartsch C, Bartsch H, FluÈchter SH, Mecke D, Lippert TH. The Pineal Gland and Cancer. London: Brain Research Pro-
1994b. Diminished pineal function coincides with disturbed motion, pp. 369±376.
circadian endocrine rhythmicity in untreated primary cancer Bartsch H, Bartsch C. 1993. Anti-tumor activity in pineal glands
patients. Consequence of premature aging or of tumour and in urine display similar circannual rhythmicity. In: Guten-
growth? Ann NY Acad Sci 719:502±525. brunner C, Hildebrandt G, Moog R. (eds.), Chronobiology and
Bartsch C, Bartsch H, Fuchs U, Lippert TH, Bellmann O, Gup- Chronomedicine, Basic Research and Applications. Frankfurt:
ta D. 1989. Stage-dependent depression of melatonin in pa- Peter Lang-Verlag, pp. 390±395.
tients with primary breast cancer. Correlation with prolactin, Bartsch H, Bartsch C, Deerberg F, Mecke D. 2001b. Seasonal
thyroid stimulating hormone, and steroid receptors. Cancer rhythms of 6-sulphatoxymelatonin (aMT6s) excretion in fe-
64:426±433. male rats are abolished by growth of malignant tumors. J
Bartsch C, Bartsch H, Gupta D. 1990a. Pineal melatonin synthe- Pineal Res 31:57±61.
sis and secretion during induction and growth of mammary Bartsch H, Bartsch C, Deerberg F, Pohlmeyer G, Lippert TH,
cancer in female rats. In: Gupta D, Wollmann HA, Ranke
Mecke D. 1996. Preventive action of melatonin on the devel-
MB. (eds.), Neuroendocrinology: New Frontiers. London:
opment of spontaneous endometrial carcinomas in BDII/Han
Brain Research Promotion, pp. 326±332.
rats. 7th European Pineal Society Colloquium, Sitges, Spain,
Bartsch C, Bartsch H, Jain AK, Laumas KR, Wetterberg L. 1981
p. 103.
Urinary melatonin levels in human breast cancer patients. J
Bartsch H, Bartsch C, Flehmig B. 1986. Differential effect of
Neural Transm. 52:281±294.
melatonin on slow and fast growing passages of a human me-
Bartsch C, Bartsch H, Karasek M. 2002. Melatonin in clinical
lanoma cell line. Neuroendocrinol Lett 8:289±293.
oncology. Neuroendocrinol Lett 23 (Suppl 1):30±38.
Bartsch H, Bartsch C, Flehmig B. 1987b. Pineal anti-tumor activ-
Bartsch C, Bartsch H, Karenovics A, Franz H, Peiker G, Mecke
ity (PATA) of rats under different physiological conditions. In:
D. 1997. Nocturnal urinary 6-sulphatoxymelatonin excretion
Trentini GP, DeGaetani C, PeÂvet P. (eds.), Fundamentals and
is decreased in primary breast cancer patients compared to
Clinics in Pineal Research. New York: Raven Press,
agematched controls and shows negative correlation with tu-
pp. 381±384.
moursize. J Pineal Res 23:53±58.
Bartsch H, Bartsch C, Gupta D. 1990a. Seasonal variations of
Bartsch C, Bartsch H, Lippert TH. 1995b. Rationales to consider
endogenous defence mechanisms against cancer. In: Gupta D,
the use of melatonin as a chrono-oncotherapeutic drug. In vivo
9:305±310. Wollmann HA, Ranke MB. (eds.), Neuroendocrinology: New
Bartsch C, Bartsch H, Lippert TH, Gupta D. 1990b. Effect of the Frontiers. London: Brain Research Promotion, pp. 333±339.
mammary carcinogen 7,12-dimethylbenz[a]anthracene on pin- Bartsch H, Bartsch C, Gupta D. 1990b. Tumor-inhibiting activity
eal melatonin biosynthesis, secretion, and peripheral metabo- in the rat pineal gland displays a circannual rhythm. J Pineal
lism. Neuroendocrinology 52:538±544. Res 9:171±178.
Bartsch C, Bartsch H, Lippert TH, Gupta D. 1990c. Effect of the Bartsch H, Bartsch C, Lippert TH. 1991. Melatonin und chronobio-
mammary carcinogen 7,12-dimethylbenz(a)anthracene on pin- logische Aspekte von Krebs. MuÈnch med Wschr 133:113±116.
eal melatonin biosynthesis, secretion, and peripheral metabo- Bartsch H, Bartsch C, Mecke D. 2001a. The modulation of me-
lism. Neuroendocrinology 52:538±544. latonin in tumor-bearing animals: underlying mechanisms and
Bartsch C, Bartsch H, Schmidt A, Ilg S, Bichler K-H, FluÈchter possible significance for prognosis. In: Bartsch C, Bartsch H,
SH. 1992. Melatonin and 6-sulfatoxymelatonin circadian Cardinali DP, Hrushesky WJM, Mecke D. (eds.), The Pineal
rhythms in serum and urine of primary prostate cancer pa- Gland and Cancer: Neuroimmunoendocrine Mechanisms in
tients: evidence for reduced pineal activity and relevance of Malignancy. Berlin: Springer-Verlag, pp. 197±209.
urinary determinations. Clin Chim Acta 209:153±167. Bartsch H, Bartsch C, Mecke D, Lippert TH. 1993. The rela-
Bartsch C, Praast G, Peters C, Bartsch H, Mecke D, Lippert tionship between the pineal gland and cancer: seasonal
TH. 1993. The hepatic metabolism of melatonin in the rat: aspects. In: Wetterberg L. (ed.), Light and Biological Rhythms
phenobarbital and polyaromatic hydrocarbons are inducers in Man. Oxford: Pergamon Press. pp. 337±347.
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 169

Bartsch H, Bartsch C, Mecke D, Lippert TH. 1994a. Differential Mecke D. (eds.), The Pineal Gland and Cancer: Neuroimmu-
effect of melatonin on early and advanced passages of a noendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Springer-
DMBA-induced mammary carcinoma in the female rat. In: Verlag, pp. 309±342.
Maestroni GJM, Conti A, Reiter RJ. (eds.), Adv Pineal Res Blask DE, Brainard GC, Dauchy RT, Hanifin JP, Davidson LK,
7, London: John Libbey, pp. 247±252. Krause JA, Sauer LA, Rivera-Bermudez MA, Dubocovich
Bartsch H, Bartsch C, Mecke D, Lippert TH. 1994b. Serial trans- ML, Jasser SA, Lynch DT, Rollag MD, Zalatan F. 2005. Me-
plants of DMBA-induced mammary tumors in Fischer rats as latonin-depleted blood from premenopausal women exposed
model system for human breast cancer: I. Effect of melatonin to light at night stimulates growth of human breast cancer
and pineal extracts on slow- and fast-growing passages ± in xenografts in nude rats. Cancer Res 65:11174±11184.
vivo and in vitro studies. In: Mùller M, PeÂvet P. (eds.), Adv Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA, Krause JA, Brainard GC.
Pineal Res 8, London: John Libbey, pp. 473±478. 2003. Growth and fatty acid metabolism of human breast can-
Bartsch H, Bartsch C, Mecke D, Lippert TH. 1994c. Seasonality cer (MCF-7) xenografts in nude rats: impact of constant light-
of pineal melatonin production in the rat: possible synchroni- induced nocturnal melatonin suppression. Breast Cancer Res
zation by the geomagnetic field. Chronobiol Int 11:21±26. Treat 79:313±320.
Bartsch H, Bartsch C, Noteborn HPJM, Flehmig B, Ebels I, Sa- Blask DE, Pelletier DB, Hill SM, Lemus-Wilson A, Grosso DS,
lemink CA. 1987a. Growth-inhibiting effect of crude pineal Wilson SR, Wise ME. 1991. Pineal melatonin inhibition of tu-
extracts on human melanoma cells in vitro is different from mor promotion in the N-nitroso-N-methylurea model of mam-
that of known synthetic pineal substances. J Neural Transm mary carcinogenesis: potential involvement of antiestrogenic
69:299±311. mechanisms in vivo. J Cancer Res Clin Oncol 117:526±532.
Bartsch H, Bartsch C, Seebald E, Deerberg F, Dietz K, Voll- Blask DE, Wilson ST, Zalatan F. 1997. Physiological melatonin in-
rath L, Mecke D. 2002. Chronic exposure to a GSM-like sig- hibition of human breast cancer cell growth in vitro: Evidence
nal (mobile phone) does not stimulate the development of for a glutathione-mediated pathway. Cancer Res 57:1909±1914.
DMBA-induced mammary tumors in rats: results of three con- Brainard GC, Lewy AJ, Menaker M, Fredrickson RH, Miller LS,
secutive studies. Radiat Res 157:183±190. Weleber RG, Cassone V, Hudson D. 1988. Dose-response re-
Bartsch H, Bartsch C, Simon WE, Flehmig B, Ebels I, Lippert lationship between light irradiance and the suppression of
TH. 1992. Antitumor activity of the pineal gland: effect of un- plasma melatonin in human volunteers. Brain Res
identified substances versus the effect of melatonin. Oncology 454:212±218.
49:27±30. Bulian D, Pierpaoli W. 2000. The pineal gland and cancer ±
Bartsch H, Buchberger A, Franz H, Bartsch C, Maidonis I, Me- I. Pinealectomy corrects congenital hormonal dysfunctions
cke D, Bayer E. 2000. Effect of melatonin and pineal extracts and prolongs life of cancer-prone C3H/He mice. J Neuroim-
on human ovarian and mammary tumor cells in a chemosensi- munol 108:131±135.
tivity assay. Life Sci 67:2953±2960. Buzzell GR, Amerongen HM, Toma JG. 1988. Melatonin and the
Bergmann W, Engel P. 1950. Ûber den Einfluû von Zirbelextrak- growth of the Dunning R 3327 rat prostatic adenocarcinoma.
ten auf Tumoren bei weiûen MaÈusen und bei Menschen. In: Gupta D, Attanasio A, Reiter RJ. (eds.), The Pineal Gland
Wien. Klin. Wschr 62:79±82. and Cancer. London: Brain Research Promotion, pp. 295±306.
Berwick M, Wiggins C. 2006. The current epidemiology of cuta- Cagnacci A. 1997. Influences of melatonin on human circadian
neous malignant melanoma. Front Biosci 11:1244±1254. rhythms. Chronobiol Int 14:205±220.
Bibus B. 1957. Der heutige Stand der Behandlung des Prostata- Cardinali DP, Cutrera RA, Brusco LL. 2001. The role of melato-
Carzinoms. Dtsch Med J. 11:560±563. nin in the neuroendocrine system: multiplicity of sites and
Bindoni M. 1971. Relationship between the pineal gland and the mechanism of action. In: Bartsch C, Bartsch H, Blask DE,
mitotic activity of some tissues. Arch Sci biol 55:3±21. Cardinali DP, Hrushesky WJM, Mecke D. (eds.), The Pineal
Bindoni M, Bava A, Stanzani S. 1973. Mitotic rate in glandular Gland and Cancer: Neuroimmunoendocrine Mechanisms in
tubes in small intestine after lesions at different loci of hypo- Malignancy. Berlin: Springer-Verlag, pp. 50±65.
thalamus in the rat. ICRS 1:16. Catrina SB, Catrina AI, Sirzen F, Griffiths W, Bergman T, Biber-
Bindoni M, Belluardo N, Licciardello S, Marchese AE, Cicira- feld P, Coculescu M, Mutt V. 1999. A cytotoxic, apoptotic,
ta F. 1980. Growth of Yoshida ascites tumour in the rat after low-molecular weight factor from pineal gland. Life Sci
radiofrequency destruction of the tuberoinfundibular region 65:1047±1057.
of the hypothalamus. Neuroendocrinology 30:88±93. Catrina SB, Curca E, Catrina AI, Radu, C, Coculescu M. 2001.
Bindoni M, Belluardo N, Marchese AE, Cardile V, Mudo G, Cel- Melatonin shortens the survival rate of Ehrlich Ascites inocu-
la S, Laguidara A, Denatale G. 1986. Increased tumor cell lated mice. Neuroendocrinol Lett 22:432±434.
multiplication after radiofrequency lesions in median hypotha- Conti A, Haran-Ghera N, Maestroni GJM. 1992. Role of pineal
lamus in the mouse and rat. Neuroendocrinology 42:407±415. melatonin and melatonin-induced opioids in murine leukemo-
Bindoni M, Jutisz M, Ribot G. 1976. Characterization and partial genesis. Med Oncol Tumor Pharmacother 9:87±92.
purification of a substance in the pineal gland which inhibits cell Cos S, Alvarez A, Mediavilla A, Bartsch C, Bartsch H, Sanchez-
multiplication in vitro. Biochim Biophys Acta 437:577±588. Barcelo EJ. 2000. Influence of serum from healthy or breast
Blask DE. 1993. Melatonin in oncology. In: Yu HS, Reiter RJ. tumor-bearing women on the growth of MCF-7 human breast
(eds.), Melatonin, Biosynthesis, Physiological Effects and cancer cells. Int J Mol Med 5:651±656.
Clinical Applications. Boca Raton: CRC Press, pp. 447±475. Cos S, Sanchez-Barcelo EJ. 2001. In vitro effects of melatonin
Blask DE. 2001. An overview of the neuroendocrine regulation on tumor cells. In: Bartsch C, Bartsch H, Blask DE, Cardinali
of experimental tumor growth by melatonin and its analogues DP, Hrushesky WJM, Mecke D. (eds.), The Pineal Gland and
and the therapeutic use of melatonin in oncology. In: Cancer: Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy.
Bartsch C, Bartsch H, Cardinali DP, Hrushesky WJM, Berlin: Springer-Verlag, pp. 221±239.
170 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Dai J, Ram PT, Yuan L, Spriggs LL, Hill SM. 2001. Transcrip- Felsher DW 2004. Oncogenes as therapeutic targets. Semin Can-
tional repression of RORa activity in human breast cancer cer Biol 14(1), London: Academic Press.
cells by melatonin. Mol Cell Endocrinol 176:111±120. Feychting M, Osterlund B, Ahlbom A. 1998. Reduced cancer in-
Dandachi N, Hauser-Kronberger C, More E, Wiesener B, Hacker cidence among the blind. Epidemiology 9:490±494.
GW, Dietze O, Wirl G. 2001. Co-expression of tenascin C and Filipski E, Delaunay F, King VM, Ma MW, Claustrat B, Gre-
vimentin in human breast cancer cells indicates phenotypic chez-Cassiau A, Guettier C, Hastings MH, Levi F. 2004. Ef-
transdifferentiation during tumour progression: correlation fects of chronic jet lag on tumor progression in mice. Cancer
with histopathological parameters, hormone receptors, and on- Res 64:7879±7885.
coproteins. J Pathol 193:181±189. Filipski E, Li XM, Levi F. 2006. Disruption of circadian organi-
Danforth DN, Tamarkin L, Lippman M. 1984. Melatonin induc- zation and malignant growth. Cancer Causes Control 17:
tion of oestrogen receptor hormone binding activity is associ- 509±514.
ated with inhibition of E2-stimulated growth of MCF-7 hu- Gauer F, Masson-Pevet M, Skene DJ, Vivien-Roels B, Pevet P.
man breast cancer cells. Int Cong Endocrinol 494: 507. 1993. Daily rhythms of melatonin binding sites in the rat pars
Danforth DN Jr., Tamarkin L, Mulvihill JJ, Bagley CS, Lippman tuberalis and suprachiasmatic nuclei; evidence for a regulation
ME. 1985. Plasma melatonin and the hormone-dependency of of melatonin receptors by melatonin itself. Neuroendocrino-
human breast cancer. J Clin Oncol 3:941±948. logy 57:120±126.
Davis S, Mirick DK, Stevens RG. 2001. Night shift work, light Girgert R, Bartsch C, Hill SM, Kreienberg R, Hanf V. 2003.
at night, and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst Tracking the elusive antiestrogenic effect of melatonin: a new
93:1557±1562. methodological approach. Neuroendocrinol Lett 24:440±444.
Deerberg F, Bartsch C, Pohlmeyer G, Bartsch H. 1997. Effect of Gonzalez R, Sanchez A, Ferguson JA, Balmer C, Daniel C,
melatonin and physiological epiphysectomy on the develop- Cohn A, Robinson WA. 1991. Melatonin therapy of advanced
ment of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/Han rats. human malignant melanoma. Melanoma Res 1:237±243.
Cancer Biotherapy 12:420. Greenberg MR. 1983. Urbanization and cancer: changing mortal-
Deerberg F, Kaspareit J. 1987. Endometrial carcinoma in BDII/ ity patterns. Int Reg Sci Rev 8:127±145.
Han rats: a model of a spontaneous hormone-dependent tu- Grin W, GruÈnberger W. 1998. A significant correlation between
mor. J Natl Cancer Inst 78:1245±1251. melatonin deficiency and endometrial cancer. Gynecol Obstet
Deerberg F, Pohlmeyer G, LoÈrcher K, Petrow V. 1995. Total sup- Invest 45:62±65.
pression of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/Han Guerrero JM, Reiter RJ. 2002 Melatonin-immune system rela-
rats by melengestrol acetate. Oncology 52:319±325. tionships. Curr Top Med Chem 2:167±179.
DeJonage-Canonico MB, Lenoir V, Martin A, Scholler R, Ker- Hankinson SE. 2005. Endogenous hormones and risk of breast
delhue B. 2003. Long-term inhibition by estradiol or proges- cancer in postmenopausal women. Breast Dis 24:3±15.
terone of melatonin secretion after administration of a mam- L'Hermite-BaleÂriaux M, de Launoit Y. 1992. Is melatonin really
mary carcinogen, the dimethylbenz(a)anthracene, in an in vitro inhibitor of human breast cancer cell proliferation?
Sprague-Dawley female rat; inhibitory effect of melatonin on In Vitro Cell Dev Biol 28A:583±584.
mammary carcinogenesis. Breast Cancer Res Treat 79: Herxheimer A, Petrie KJ. 2002. Melatonin for the prevention and
365±377. treatment of jet lag. Cochrane Database Syst Rev 2:
Delyukov A, Gorgo Y, Cornelissen G, Otsuka K, Halberg F. CD0011520.
2001. Natural environmental associations in a 50-day human Hill SM, Blask DE. 1988. Effects of the pineal hormone melato-
electrocardiogram. Int J Biometereol 45:90±99. nin on the proliferation and morphological characteristics of
Dillon DC, Easley SE, Asch BB. 2002. Differential expression of human breast cancer cells (MCF-7) in culture. Cancer Res
high-affinity melatonin receptors (MT1) in normal and malig- 48:6121±6126.
nant human breast tissue. Am J Clin Pathol 118:451±458. Hoffmann G, Pollow K, Kreienberg R, HuÈtz R, Schaffrath M,
Dilman VM, Anisimov VN, Ostroumova MN, Morozova VG, Strittmatter H-J, Weickel W, Pollow B. 1996. 24-h-Melatonin-
Khavinson VK, Azarova MA. 1979. Study of anti-tumor ef- Serumprofile bei Mammakarzinom-Patientinnen im Vergleich
fect of polypeptide pineal extract. Oncology 36:274±280. zu einer tumorfreien Kontrollgruppe. Geburtshilfe Frauen-
Dubrov AP. 1974. The geomagnetic field and life: Geomagneto- heilkd 56:589±595.
biology. New York: Plenum Press. HofstaÈtter R. 1959. Versuche der postoperativen Krebsbehand-
Ebels I, Noteborn HPJM, Bartsch H, Bartsch C. 1988. Effects of lung mit Zirbelstoffen. Krebsarzt 14:307±316.
low molecular weight compounds on neoplastic growth. In: Hrushesky WJM. 2001. Melatonin cancer therapy. In: The Pineal
Gupta D, Attanasio A, Reiter RJ. (eds.), The Pineal Gland Gland and Cancer: Neuroimmunoendocrine Mechanisms in
and Cancer. TuÈbingen: Brain Research Promotion, Malignancy. Bartsch C, Bartsch H, Blask DE, Cardinali DP,
pp. 261±272. Hrushesky WJM, Mecke D. (eds.), Berlin: Springer-Verlag,
Engel P. 1935. Wachstumsbeeinflussende Hormone und Tumor- pp. 476±508.
wachstum. Z Krebsforsch 41:488±496. Huggins C. 1965. Two principles in endocrine therapy of can-
Engel P, Bergmann W. 1952. Die physiologische Funktion der cers: hormone deprival and hormone interference. Cancer
ZirbeldruÈse und ihre therapeutische Anwendung. Zeitschrift Res 25:1163±1167.
Vitamin-, Hormon- u Fermentforschung VI(6):564±594. Huggins C, Briziarelli G, Sutton H. 1959. Rapid induction of
Enrietto PJ, Beug H. 1994. Oncogenes and differentiation. Semin mammary carcinoma in the rat and the influence of hormones
Cancer Biol 5(2), London: Academic Press. on the tumors. J Exp Med 109:25±42.
Facciola G, Hidestrand M, von Bahr C, Tybring G. 2001. Cyto- Huggins C, Grand LC, Brillantes FP. 1961. Mammary cancer in-
chrome P-450 isoforms involved in melatonin metabolism in duced by a single feeding of polynuclear hydrocarbons and its
human liver microsomes. Eur J Clin Pharmacol 56:881±888. suppression. Nature 189:204±207.
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 171

Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials (1999) Lapin V, Frowein A. 1981. Effects of growing tumors on pineal
Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bel- melatonin levels in male rats. J. Neural Transm. 50:123±136.
la multitherapy): results of phase II trials in Italy. BMJ 18: LeClerq G, Heuson JC. 1979. Quantitative aspects of estrogen
224±228. receptors in relation to therapeutic response. In: Thompson
Jenkins J. 1994. Tumor suppressor genes. Semin Cancer Biol EB, Lippman ME. (eds.), Steroid Receptors and the Manage-
5(3), London: Academic Press. ment of Cancer I. Boca Raton: CRC Press, pp. 41±50.
Jones RL, McGeer PL, Greiner AC. 1969. Metabolism of exo- Lee C, Lapin V, Oyasu R, Battifora H. 1981. Effect of ovariecto-
genous melatonin in schizophrenic and non-schizophrenic my on serially transplanted rat mammary tumours induced by
volunteers. Clin Chim Acta 26:281±285. 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. Eur J Cancer Clin Oncol
Jung B, Ahmad N. 2006. Melatonin in cancer management: pro- 17:801±808.
gress and promise. Cancer Res 66:9789±9793. Leone AM, Skene D. 1994. Melatonin concentrations in pineal
Kang Y, Massague J. 2004. Epithelial-mesenchymal transitions: organ culture are suppressed by sera from tumor-bearing
twist in development and metastasis. Cell 118:277±279. mice. J Pineal Res 17:17±19.
Kanishi Y, Kobayashi Y, Noda S. 2000. Differential growth in- Lerner AB, Case JD, Takahashi Y. 1958. Isolation of melatonin,
hibitory effect of melatonin on two endometrial cancer cell the pineal gland factor that lightens melanocytes. J Amer
lines. J Pineal Res 28:227±233. Chem Soc 80:2587.
Karasek M, Dec W, Kowalski AJ, Bartsch H, Bartsch C. 1996. Levi F. 2006. Chronotherapeutics: the relevance of timing in can-
Serum melatonin circadian profile in women with adenocarci- cer therapy. Cancer Causes Control 17:611±621.
noma of uterine corpus. Int J Thymology 4 (Suppl):80±83. Levine L, Riceberg LJ. 1975. Radioimmunoassay for melatonin.
Karasek M, Kowalski AJ, Zylinska K. 2000. Serum melatonin Res Comm Chem Path Pharm 10:693±702.
circadian profiles in women suffering from the genital tract Li JJ, Nandi S, Li SA. 1992. Hormonal Carcinogenesis. New
cancers. Neuroendocrinol Lett 21:109±113. York: Springer-Verlag.
Karasek M, Kunert-Radek J, Stepien H, Pawlikowski M. 1988. Lim MK. 2002. Cosmic rays: are air crew at risk? Occup Environ
Melatonin inhibits the proliferation of estrogen-induced rat pi- Med 59:428±432.
tuitary tumor cells in vitro. Neuroendorinol Lett 10:135±140. Lincoln G. 1999. Melatonin modulation of prolactin and gonado-
Kerenyi NA, Pandula E, Feuer G. 1990. Why the incidence of trophin secretion. Systems ancient and modern. Adv Exp Med
cancer is increasing: the role of ªlight pollutionº. Med. Hypo- Biol 460:137±153.
theses 33:75±78. Lissoni P. 2001. Efficacy of melatonin in the immunotherapy of
Khoory R, Stemme D. 1988. Plasma melatonin levels in patients cancer using interleukin-2. In: Bartsch C, Bartsch H, Blask
suffering from colorectal carcinoma. J Pineal Res 5:251±258. DE, Cardinali DP, Hrushesky WJM, Mecke D. (eds.), The
Pineal Gland and Cancer: Neuroimmunoendocrine Mecha-
Kopin IJ, Pare CMB, Axelrod J. 1961. The fate of melatonin in
nisms in Malignancy. Berlin: Springer-Verlag, pp. 465±475.
animals. J Biol Chem 236:3072±3075.
Lissoni P, Ardizzoia A, Barni S, Paolorossi F, Tancini G, Mere-
Kothari L, Subramanian A. 1992. A possible modulatory influen-
galli S, Esposti G, Zubelewicz B, Braczowski R. 1995a. A
ce of melatonin on representative phase I and II drug metabo-
randomized study of tamoxifen alone versus tamoxifen plus
lizing enzymes in 9,10-dimethylbenzanthracene induced rat
melatonin in estrogen receptor-negative heavily pretreated
mammary tumorigenesis. Anticancer Drugs 3:623±628.
metastatic breast cancer patients. Oncol Rep 2:871±873.
Kubo T, Ozasa K, Mikami K, Wakai K, Fujino Y, Watanabe Y,
Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, Paolorossi F, Crispino S, Tan-
Miki T, Nakao M, Hayashi K, Suzuki K, Mori M, Washio M,
cini G, Tisi E, Archili C, De Toma D, Pipino G, Conti A,
Sakauchi F, Ito Y, Yoshimura T, Tamakoshi A. 2006. Pro-
Maestroni G. 1992. Randomized study with the pineal hor-
spective cohort study of the risk of prostate cancer among
mone melatonin versus supportive care alone in advanced
rotating-shift workers: findings from the Japan collaborative
nonsmall cell lung cancer resistant to a first-line chemo-
cohort study. Am J Epidemiol 164:549±555.
therapy containing cisplatin. Oncology 49:336±339.
Kuzdak K, Komorowski J. 1995. Nocturnal rhythm of melatonin
Lissoni P, Barni S, Ardizzoia A, Tancini G, Conti A, Maestro-
secretion in strumectomized patients with normal thyrotropin
ni G. 1994a. A randomized study with the pineal hormone
blood levels and recurrent non-toxic benign thyroid nodules. melatonin versus supportive care alone in patients with brain
Neuroendocrinol. Lett 17:237±243. metastases due to solid neoplasms. Cancer 73:699±701.
Kvetnaia TV, Kvetnoy IM, Bartsch H, Bartsch C, Mecke D. Lissoni P, Barni S, Cattaneo G, Tancini G, Esposti G, Esposti D,
2001. Melatonin in cancer with extra-reproductive location. Fraschini F. 1991. Clinical results with the pineal hormone
In: Bartsch C, Bartsch H, Blask DE, Cardinali DP, Hrushesky melatonin in advanced cancer resistant to standard antitumor
WJM, Mecke D. (eds.), The Pineal Gland and Cancer: Neu- therapies. Oncology 48:448±450.
roimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Lissoni P, Barni S, Crispino S, Tancini G, Fraschini F. 1989. En-
Springer-Verlag, pp. 177±196. docrine and immune effects of melatonin therapy in metastatic
Kvetnoy IM. 1999. Extra-pineal melatonin: location and role cancer patients. Eur J Cancer Clin Oncol 25:789±795.
within diffuse neuroendocrine system. Histochem J 31:1±12. Lissoni P, Barni S, Fossati V, Ardizzoia A, Cazzaniga M, Tan-
Kvetnoi IM, Levin IM. 1987. Diurnal excretion of melatonin in cini G, Frigerio F. 1995b. A randomized study of neuroimmu-
cancer of the stomach and large intestine. Vopr Oncol 33:29±32. notherapy with low-dose subcutaneous interleukin-2 plus me-
Lapin V. 1976. Pineal gland and malignancy. Ústerreich Zeitschr. latonin compared to supportive care alone in patients with
Onkologie 3:51±59. untreatable metastatic solid tumour. Support Care Cancer
Lapin V, Ebels I. 1976. Effects of some low molecular weight 3:194±197.
sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in Lissoni P, Barni S, Tancini G, Ardizzoia A, Ricci G, Aldeghi R,
rats and mice. Oncology 33:110±113. Brivio F, Tisi E, Rovelli F, Rescaldini R, Quadro G, Maestro-
172 Christian Bartsch und Hella Bartsch

ni G. 1994b. A randomised study with subcutaneous low-dose McNulty JA, Prechel MM, Audhya TK, Taylor D, Fox L, Dom-
interleukin-2 alone vs. interleukin-2 plus the pineal neurohor- browski TA, Simmons WH. 1985. Pineal ultrastructure and
mone melatonin in advanced solid neoplasms other than renal indole profiles spanning the summer rise in arginine vasotocin
cancer and melanoma. Br J Cancer 69:196±199. immunoreactivity. Endocrinology 117:1035±1042.
Lissoni P, Barni S, Tancini G, Crispino S, Paolorossi F, Lucini V, Meites J. 1980. Relation of the neuroendocrine system to the de-
Mariani M, Cattaneo G, Esposti D, Esposti G. 1987. Clinical velopment and growth of experimental mammary tumors. J
study of melatonin in untreatable advanced cancer patients. Neural Transm 48:25±42.
Tumori 73:475±480. Meyskens FL, Salmon SF. 1981. Modulation of clonogenic me-
Lissoni P, Meregalli S, Nosetto L, Barni S, Tancini G, Fossati V, lanoma cells by follicle-stimulating hormone, melatonin and
Maestroni G. 1996. Increased survival time in brain glioblas- nerve growth factor. Br J Cancer 43:111±115.
tomas by a radioneuroendocrine strategy with radiotherapy Moretti RN, Marelli MM, Maggi R. 2000. Antiproliferative ac-
plus melatonin compared to radiotherapy alone. Oncology tion of melatonin on human prostate cancer LNCaP cells. On-
53:43±46. col Rep 7:47±51.
Lissoni P, Viviani S, Bajetta E, Buzzoni R, Barreca A, Mauri R, Mormont MC, LeÂvi F. 1997. Circadian-system alterations during
Resentini M, Morabito F, Esposti D, Esposti G, Fraschini F cancer processes: a review. Int. J Cancer 70:241±247.
(1986) A clinical study of the pineal gland activity in oncolo- Neri B, Fiorelli C, Moroni F, Nicita G, Paolotti M, Ponchietti R,
gic patients. Cancer 57:837±842. Raugel A, Santoni G, Trippitelli A, Grechi G. 1994. Modula-
Lockley SW, Brainard GC, Czeisler A. 2003. High sensitivity of tion of human lymphoblastoid interferon activity by melatonin
the human circadian melatonin rhythm to resetting by short in metastatic renal cell carcinoma. A phase II study. Cancer
wavelength light. J Endocrinol Metab 88:4502±4505. 73:3015±3019.
LoÈscher W, Fiedler M. 1996. The role of technical, biological Nosjean O, Nicolas JP, Klupsch F, Delagrange P, Canet E, Boui-
and pharmacological factors in the laboratory evaluation of tin JA. 2001. Comparative pharmacological studies of melato-
anticonvulsant drugs. VI. Seasonal influences on maximal nin receptors: MT1, MT2 and MT3/QR2. Tissue distribution
electroshock and pentylenetetrazol seizure thresholds. Epi- of MT3/QR2. Biochem Pharmacol 61:1369±1379.
plepsy Res 25:3±10. Noteborn HPJM, Bartsch H, Bartsch C, Mans DRA, Weusten
LoÈscher W, Fiedler M. 2000. The role of technical, biological JJAM, Flehmig B, Ebels I, Salemink CA. 1988. Partial purifi-
and pharmacological factors in the laboratory evaluation of cation of (a) low molecular weight ovine pineal compound(s)
anticonvulsant drugs. VII. Seasonal influences on anticolvul- with an inhibiting effect on the growth of human melanoma
sant drug actions in mouse models of generalized seizures. cells in vitro. J Neural Transm 73:135±155.
Epiplepsy Res 38:231±248. Noteborn HPJM, Weusten JJAM, Bartsch H, Bartsch C, Fleh-
LoÈscher W, Mevissen M, Haussler B. 1997. Seasonal influence mig B, Ebels I, Salemink CA. 1989. Partial purification of a
on 7,12-dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary carci- polypeptide extract derived from ovine pineal that suppresses
nogenesis in Sprague-Dawley rats under controlled condi- the growth of human melanoma cells in vitro. J Pineal Res
tions. Pharmacol Toxicol 81:265±270. 6:385±396.
Lu Q, Qiu HN, Hu N, Wen H, Su Y, Richardson BC. 2006. Epi- Olcese J, Reuss S, Semm P. 1988. Geomagnetic field detection in
genetics, disease, and therapeutic interventions. Ageing Res rodents. Life Sci. 42: 605±613.
Rev 5:229±267. Panzer A, Viljoen M. 1998. Urinary 6-sulfatoxymelatonin
Lupowitz Z, Zisapel N. 1999. Hormonal interactions in human levels in osteosarcoma: a case-control study. Med Sci Res
prostate tumor LNCaP cells. J. Steroid Biochem. Mol Biol 26:43±45.
68:83±88 . Papazisis KT, Kouretas D, Geromichalos GD, Sivridis E, Tsekreli
Ma X, Idle JR, Krausz KW, Gonzalez FJ. 2005. Metabolism of OK, Dimitriadis KA, Kortsaris AH. 1998. Effects of melatonin
melatonin by human cytochromes p450. Drug Metab Dispos on proliferation of cancer cell lines. J Pineal Res 25:211±218.
33:489±494. Petersen OW, Nielsen HL, Gudjonsson T, Villadsen R, Rank F,
Maestroni GJM. 2001. Melatonin and the immune system: thera- Niebuhr E, Bissell MJ, Ronnov-Jessen L. 2003. Epithelial to
peutic potential in cancer, viral diseases, and immunodeficien- mesenchymal transition in human breast cancer can provide
cy states. In: Bartsch C, Bartsch H, Blask DE, Cardinali DP, a non-malignant stroma. Am J Pathol 162:391±402.
Hrushesky WJM, Mecke D. (eds.), The Pineal Gland and Can- Pink JJ, Jordan VC. 1996. Models of estrogen receptor regulation
cer: Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. by estrogens and antiestrogens in breast cancer cell lines.
Berlin: Springer-Verlag, pp. 384±394. Cancer Res 56:2321±2330.
Maestroni GJM, Conti A. 1996. Melatonin in human breast can- Poschl G, Stickel F, Wang XD, Seitz HK. 2004. Alcohol and can-
cer tissue: association with nuclear grade and estrogen recep- cer: genetic and nutritional aspects. Proc Nutr Soc 63:65±71.
tor status. Lab Invest 75:557±561. Praast G. 1991. Untersuchungen zum Stoffwechsel des Melato-
Maidonis I. 1996. Versuche zur Reinigung, Isolation und Charak- nins in der Ratte: konventionelle und chronobiologische Ana-
terisierung der pinealen Antitumor-AktivitaÈt aus Schafszirbel- lyse der 24-Stunden Urinexkretion von Melatonin und 6-Hy-
druÈsen. Dissertation an der FakultaÈt fuÈr Chemie und Pharma- droxymelatoninsulfat sowie des Leberstoffwechsels nach
zie der UniversitaÈt TuÈbingen. Applikation von Induktoren mikrosomaler Enzyme. Diplom-
Maidonis I, Bartsch H, Bartsch C, Zhang S, Lippert TH, Bay- arbeit an der FakultaÈt fuÈr Chemie und Pharmazie der Univer-
er E. 1993. Purification of sheep pineal antitumor activity sitaÈt TuÈbingen.
using ultra-membrane filtration and various chemical purifica- Praast G, Bartsch C, Bartsch H, Mecke D, Lippert TH. 1995. He-
tion techniques in combination with microbioassay. 6th Collo- patic hydroxylation of melatonin in the rat is induced by phe-
quium of the European Pineal Society, Copenhagen, Den- nobarbital and 7,12-dimethylbenz[a]anthracene ± implications
mark, E29. for cancer etiology. Experientia 51:349±355.
Die Bedeutung des Melatonins in der Wechselbeziehung zwischen ZirbeldruÈse und Krebs 173

Ram PT, Dai J, Yuan L, Dong C, Kiefer TL, Lai L, Hill, SM. Schernhammer ES, Rosner B, Willett WC, Laden F, Colditz GA,
2002. Involvement of the mt1 melatonin receptor in human Hankinson SE. 2004. Epidemiology of urinary melatonin in
breast cancer. Cancer Lett 179:141±150. women and its relation to other hormones and night work.
Ram PT, Kiefer T, Silverman M, Song Y, Brown GM, Hill SM. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13:936±943.
1998. Estrogen receptor transactivation in MCF-7 breast can- Schernhammer ES, Schulmeister K. 2004. Melatonin and cancer
cer cells by melatonin and growth factors. Mol Cell Endo- risk: does light at night compromise physiologic cancer pro-
crinology 141:53±64. tection by lowering serum melatonin levels? Br J Cancer 90:
Ram PT, Yuan L, Dai J. 2000. Differential responsiveness of 941±943.
MCF-7 human breast cancer cell line stocks to the pineal hor- Schmidt U. 1996. Untersuchungen zum Einfluû des Tumor-
mone melatonin. J Pineal Res 28:210±218. wachstums auf die Melatoninsekretion der RattenzirbeldruÈse.
Rammensee HG. 1996. Antigen presentation: recent develop- Dissertation an der FakultaÈt fuÈr Chemie und Pharmazie der
ments. Int. Arch. Allergy Immunol 110:299±307. UniversitaÈt TuÈbingen.
Reiter RJ. 1978. Interaction of photoperiod, pineal and seasonal Schmidt U, Bartsch C, Bartsch H, Mecke D. 1997. Pineal mela-
reproduction as exemplified by findings in the hamster. Prog tonin secretion seems to be reversibly inhibited by a tumor-de-
Reprod Biol 4:169±190. rived melatonin inhibiting factor. Cancer Biotherapy 12:429.
Reiter RJ. 2001. Reactive oxygen species, DNA damage, and SchuÈtze N, Kraft V, Deerberg F, Winking H, Meitinger D,
carcinogenesis: intervention with melatonin. In: Bartsch C, Ebert K, Knuppen R, Vollmer G. 1992. Functions of estrogens
Bartsch H, Blask DE, Cardinali DP, Hrushesky WJM, and anti-estrogens in the rat endometrial adenocarcinoma cell
Mecke D. (eds.), The Pineal Gland and Cancer: Neuroimmu- lines RUCA-I and RUCA-II. Int J Cancer 52:941±949.
noendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Springer- Scott R Jr., Mutchnik DL, Laskowski TZ, Schmalforst WR.
Verlag, pp. 422±455. 1969. Carcinoma of the prostate in elderly men: incidence,
Relkin R. 1976. The pineal and human disease. In: Relkin R, edi- growth characteristics and clinical significance. J Urol
tor. Annual Research Reviews: The Pineal. Lancaster: Eden 101:602±607.
Press, pp. 76±79. Shah PN, Mhatre MC, Kothari LS. 1984. Effect of melatonin on
Rich T, Innominato PF, Boerner J, Mormont MC, Iacobelli S, mammary carcinogenesis in intact and pinealectomized rats in
Baron B, Jasmin C, Levi F. 2005. Elevated serum cytokines varying photoperiods. Cancer Res 44:3403±3407.
correlated with altered behavior, serum cortisol rhythm, and Sigurdson AJ, Ron E. 2004. Cosmic radiation exposure and can-
dampened 24-hour rest-activity patterns in patients with me- cer risk among flight crew. Cancer Invest 22:743±761.
tastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res 11:1757±1764. Sizonenko PC, Lang U. Rivest RW, Aubert ML. (1985) The pineal
Rivest RW, Aubert ML, Lang U, Sizonenko PC. 1986. Puberty in and pubertal development. Ciba Found Symp 117:208±230.
the rat: modulation by melatonin and light. J Neural Transm Skene DJ, Bojkowski CJ, Currie JE, Wright J, Boulter PS,
(Suppl.) 21:81±108. Arendt J. 1996. 6-sulphatoxymelatonin production in breast
Robinson W, Dreiling L, Gonzalez R, Balmer C. 1995. Treat- cancer patients. J Pineal Res 8:269±276.
ment of human metastatic malignant melanoma with high Skene DJ, Papagiannidou E, Hashemi E, Snelling J, Lewis DF,
dose oral melatonin. In: Fraschini F, Reiter RJ, Stankov B. Fernandez M, Ionanides C. 2001. Contribution of CYP1A2
(eds.), The Pineal Gland and Its Hormones: Fundamentals in the hepatic metabolism of melatonin: studies with isolated
and Clinical Perspectives. New York: Plenum Press, microsomal preparations and liver slices. J Pineal Res
pp. 219±225. 31:333±342.
Rodin AE. 1963. The growth and spread of Walker 256 carcino- Spiro SG, Silvestri GA. 2005. One hundred years of lung cancer.
ma in pinealectomized rats. Cancer Res 23:1545±1550. Am J Respir Crit Care Med 172:523±529.
Rubin H, Chow M, Yao A. 1996. Cellular aging, destabilization Starr KW. 1970. Growth and new growth: environmental carci-
and cancer. Proc Natl Acad Sci USA 93:1825±1830. nogens in the process of ontogeny. Prog Clin Cancer 4:1±29.
Saito Y, Jones PA. 2006. Epigenetic activation of tumor suppres- Stevens RG. 2002. Lighting during the day and night: Possible
sor microRNAs in human cancer cells. Cell Cycle impact on risk of breast cancer. Neuroendocrinol Lett 23
5:2220±2222. (Suppl. 2):57±60.
Sandyk R, Anastasiadis PG, Anninos PA, Tsagas N. 1992. Is the Strohman RC. 1995. Linear genetics, non-linear epigenetics:
pineal gland involved in the pathogenesis of endometrial car- complementary approaches to understanding complex dise-
cinoma. Int J Neurosci 62:89±96. ases. Integr Physiol Behav Sci 30:273±282.
Sasseville A, Paquet N, Sevigny J, Hebert M. 2006. Blue blocker Subramanian A, Kothari L. 1991a. Suppressive effect by melato-
glasses impede the capacity of bright light to suppress melato- nin on different phases of 9,10-dimethyl-1,2-benzanthracene
nin production. J Pineal Res 41:73±78. (DMBA)-induced rat mammary gland carcinogenesis. Anti-
Schernhammer ES, Kroenke CH, Laden F, Hankinson SE. 2006. cancer Drugs 2:297±303.
Night work and risk of breast cancer. Epidemiology 17: Subramanian A, Kothari L. 1991b. Melatonin, a suppressor of
108±111. spontaneous murine mammary tumors. J Pineal Res 10:136±140.
Schernhammer ES, Laden F, Speizer RF, Willett WC, Hunter DJ, Tamarkin L, Cohen M, Roselle D, Reichert C, Lippman M,
Kawachi I, Colditz GA. 2001. Rotating night shifts and risk of Chabner B. 1981. Melatonin inhibition and pinealectomy en-
breast cancer in women participating in the nurses' health hancement of 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mam-
study. J Natl Cancer Inst 93:1563±1568. mary tumors in the rat. Cancer Res 41:4432±4436.
Schernhammer ES, Laden F, Speizer FE, Willett WC, Hunter DJ, Tamarkin L, Danforth D, Lichter A, Demoss E, Cohen M, Chab-
Kawachi I, Fuchs CS, Colditz GA. 2003. Night-shift work and ner B, Lippman M. 1982. Decreased nocturnal plasma melato-
risk of colorectal cancer in the nurses' health study. J Natl nin peak in patients with estrogen receptor positive breast can-
Cancer Inst 95:825±888. cer. Science 216:1003±1005.
174 Christian Bartsch und Hella Bartsch

Tanavde VS, Maitra A. 2003. In vitro modulation of steroidoge- Vollrath L. 2001. Biology of the pineal gland and melatonin in
nesis and gene expression by melatonin: a study with porcine humans. In: Bartsch C, Bartsch H, Blask DE, Cardinali DP,
antral follicles. Endocr Res 29:399±410. Hrushesky WJM, Mecke D, eds. The Pineal Gland and Can-
Verkasalo PK, Pukkala E, Stevens RG, Ojamo M, Rudanko SL. cer: Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy.
1999. Inverse association between breast cancer incidence and Berlin: Springer-Verlag, pp. 5±49.
degree of visual impairment in Finland. Br J Cancer 80: Welker HA, Semm P, Willig RP, Commentz JC, Wiltschko W,
1459±1460. Vollrath L. 1983. Effects of an artificial magnetic field on se-
Vijayalaxmi, Reiter RJ, Tan DX, Herman TS, Thomas CR. 2004. rotonin N-acetyltransferase activity and melatonin content of
Melatonin as a radioprotective agent: a review. Int J Radiation the rat pineal gland. Exp Brain Res 50:426±432.
Oncology Biol Phys 59:639±653. Wiltschko R, Wiltschko W. 2006. Magnetoreception. Bioessays
Viviani S, Bidoli P, Spinazze S, Rovelli F, Lissoni P. 1992. Nor- 28:157±168.
malization of the light/dark rhythm of melatonin after prolon- Wrba H, Halberg F, Dutter A. 1983. Melatonin circadian-stage
ged subcutaneous administration of interleukin-2 in advanced dependently delays breast tumor development in mice injected
small cell lung cancer patients. J Pineal Res 12:114±117. daily for several months. Chronobiologia 13:123±128.
Vollrath L. 1981. The Pineal Organ, Handb d mikroskop Anat
VI-7. Berlin: Springer-Verlag.