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Hä matologie und Onkologie

Grundlagen der Hämatologie


Blut %45 (hämatocrit) zelluläre Bestandteilen, %55 Plasma
Anämie / Polyglobulie(Anzahl); mikro/makrozytär(Zellgröße); hypo/hyperchrom (Hämoglobingehalt)
Leukozyten – Granulozyt & Lymphozyt. Angeborener Immunsystem->Granulozyt; Antigenspezifisch
Lymphozyt

60-80 mL Blut pro kgKG, Knochenmark bei Erwachs, Leber und Milz beim Fetus
Hämatopoietische pluripotente Stammzellen -> erythrozytären/lymphoiden/myeloiden
Vorläuferzellen (precursor cells)

Erythropoese – ca 1 Wo. Beschleunigt bei Bedarf. Erythropoietin / CSF


Erythrozytäre Vorläuferzelle (gestört von Parvovir B19, anderen Viren, Autoimmunerkrankungen)
Proerythroblast (gestört von EPO-mangel, Folsäuremangel, VitB12mangel, genetisch)
Erythroblast (Eisenmangel, globin-/hämsynthese)
->aus dem Knochenmark-> Retikulozyt->Erythrozyt

Dgx. Häm + globin. Normwert 13,6-17,2 g/dL männ; 12-15 g/dL frau
ändert sich in den ersten Lebensjahren

Leukozyten – 4000-10000/µL
Lymphozyten + Granulozyten (Neutro, Baso, Eosino, Monozyten/Makrophagen, Mastzellen(
Leukozytose – Infektionen, SIRS, Sepsis, Tumorerkrankungen, Autoimmune Reaktionen
Leukozytopenie – Knochenmarksschädigung, virale/bakterielle Infekte, SIRS/Sepsis
myeloide pluripotente Vorläuferzelle -> Myeloblast (mono und mast trennen sich hier)-> Promyelozyt
-> Myelozyt -> Metamyelozyt

Granulozyten

Neutrophil – segmentkernig, ident, phagozytose, zerstörung, entzündung, cortison ||| kmschäd,


virus, bakt
Grad 4 agranulozytose <500 Grad 3 moderat 1000 Grad 2 mild >1500 Grad1 Neutropenie
Eosinophil – Rotfärbung, Histamin, chemotaxis; allergie,parasit,nneoplasie,churg-straus|||typhus,
paratyphus, cushing, sepsis
Basophil – histamin und heparin, IgE, LTE, Entzündung, Allergie
Monozyt – beide angeborene und erworbene Immunreaktion, MHC-I, MHC-II Antigenpräsentation;
chronische bakt Entzünd, Protozoeninfekt, nekrose

Lymphozyten

Somatische Rekombination von Genabschnitten -> Antikörper.


Thymus -> T-zellen (DiGeorge Syndrom, genetische Thymusaplasie)
Knochenmark -> B-zellen

Lymphozytose – akute Virusinfekt, CLL, chronische latente Infekte


Lymphopenie – Immunsuppression, Immundefekte, Autoimmun; manche Virusinfekt, Neeoplasien,
Miliartuberkulose, Lupus erythematodes

NK-Zellen – CD8,angeborene Immunität, töten Zelle ohne MHC-I, Zytokinproduktion (IFNy und TNFa)
T-Gedächtniszellen – CD4 +CD8, speicherung einer erworb. Spez. Immunreaktion
T-Helferzellen – CD4, TH1zelluläre Immunantwort (mphg), TH2 mit B-Lymph.humoraleIG-synth,
TH17Gewebbsentzündung
CD4/CD8 Quotient
erhöhung = V.a. Sarkoidose, Morbus Crohn, Granulomatose mit Polyangiitis (wegener)
erniedrung = V.a. HIV, allergische Alveolitis

B-Lymphozyten – CD20, erworbene Immunität, antigenhochspezifische B-Zell-Rezeptor ->


Aktivierung-> wanderung ins Lymphknoten/Milz ->Plasmazell/Gedächtniszell
Plasmazell -> IgM, IgG, IgA, IgE (monoklonal)
Gedächtniszell -> erneute Antigenkontakt -> Sekundär Immunantwort durch IgG.
Aktivierung geschiecht meist T-zell-abhängig (MHC-II), manchmal durch polysacchariden T-
zellunabhängig.

Massivtransfusion
Notwendigkeit durch TASH-Skore

Eingangskriterien –
schwerste akute Blutung mit hämorrhagischem Schock UND
HämInstabilität trotz Kolloidgabe ODER
>1 mg/h Noradrenalin nötig ODER
met. Azidose ODER
Operativ / Interventionell nicht kontrollierbar ODER
Zu erwartender Blutverlust >1 Blutvolumen in den nächsten 3-4 Stunden.

Zielwerte – EK Hb<10mg/dL; TK<100.000/µL; PK kein Zielwert 1:1 mit EK

1 EK – 1g/dL Hämoglobin Anstieg


1 mL Plasma/kgKG – 1%Quickwert-Anstieg + 1 IE/dL Gerinnungsfaktorenanstieg
1 TK – 20000-40000 Thrombozyten/µL – Anstieg

Aufklärung // Mutmaßlich // nachträgliche Aufklärung

Verlauf – 2 großvolumigen periphere venöse Zugänge zur Transfusion


ZVK? – seperat Schenkel verwenden, Kochsalzlösungspülung bevor und danach.
Sitzend/Liegend oder Trendelenburg (ayaklar yukarı)

Unbekannte Blutgruppe? Entnahme von 40 mL Nativblut für nachträgliche Bestimmung


EK – majorkompatibel, Rhesus negativ
TK und PK – minorkompatibel
Erwärmung auf 37C, Druckinfusion, gerinnungsaktive Faktoren substitieren. (Fibrinogen,
Prothrombin, Tranexamsäure

Durchführung
1-) EKs anfordern, 0Rh-, MTP-Box Schlüssel, Blutabnahme (Blutgruppe, Thrombkonz, ABG),
Vitalparameter
2-) Initialtherapie – Gabe des 1. Packages 4EK (0-)+4PK(AB); weitere Blutung – 2. Package 4EK + 4PK
(+1 TK?); Kontrolle des Ca2+-Spiegel, falls niedrig, Calciumgluconat 10% 10 mL (citrate)
3-) Weitere Blutung – 3. Package 1-2 TK + 4EK + 4 PK
4-) weitere Blutung 4EK+4PK, Ca2+, Bedarfsgerechte TK, Fibrinogen, Prothrombin, Tranexamsäure,
organisatorisch/logistisch?
Verlaufsdiagnostik mit BGA, Ca2+, Hb, Thrombozytenzahl, INR, PTT, Fibrinogen alle 30-60 Min
rotationsthrombelastometrie
Initial bestehende Hämostasestörung
Gerinnungsfaktoren, Thrombozytsubstitution – Verlust/Verdünnungskoagulopathie, Fibrinogen /
PPSB,
Antifibrinolytika – Hyperfibrinolyse, Tranexamsäure 25 mg/kgKG bolus + Infusion 1-5 mg/kgKG/h

NOTFALLSCHEMA – 4-6 x (EK+PK) + 3-4 g Fibrinogen, Koagulopathie?2xTK, Blutgruppe bestimmen


und anpassen.

Transfusion
Prüfung vor Transfusion, serologische Verträglichkeitsprobe mit Antikörpersuchtest; Datenabgleich
(chargennummer, patientenangaben, blutgruppe, verfalssdatum und gültigkeit der Kreuzprobe,
visuelle prüfung)
Kreuzprobe – Empfängerserum + Spendererythrozyten -> Inkubation -> AHG -> Centrifuge ->
Agglutinierung ||| Major-Kompat.
Empfängererythrozyt + Sprenderserum ||| Minor-Kompat.
Bedside-Test mit Anti-A und Anti-B

Keine Transfusion Rhesus-positiver Eks ann Rh-neg. Mädchen/Frauen zur Vermeidung einer
Sensibilisierung

EK – Allogen/Autolog
Akute normovolemische Hämodilution; Eigenblutspende, Maschinelle Autotransfusion
Manifeste Hypoxie – tachykardie, hypotension, dyspnoe, neue HRST, Lactat>0,2 mmol/L, BGA
HB-Abfall auf 5 g/dL tolerierbar. Schwerkranke profitieren vom Ziel-Hb 7-9
<6 g/dL; 6-8 eingeschränkt komp.; 8-10 nicht kompens. -Empfohlen.

Plasmakonz.

Gefriertrocknetes (15 Mo), Raumtemp mög. / FFP (36 Mo) tiefgefroren


Keine Zellen.
Quarantänelagerung, 4 Monate nach mikrobio Prüfung einer weiteren Spende freigegeben.

Thrombozytenkonz.
4 Tage haltbar, kontinuerliche Agitation notwendig;
erhöht die Trombozytenzahl um 20-40.000 /µL
Zielwert >50000 Präoperativ; vitalererhöhung > 100000
manchmal erst Glucocorticoide oder Immunglobulinen;
AB0 beachtet; Rh berücksichtigt.

Faktorenkonzentrate – Prothrombinkonzentrat PPSB; Antithrombin III

Komplikationen – Elektrolytstörungen, Volumenüberladung, Hypothermie, Allergische Reaktionen


(urtikaria – anaphylaxie), sofortige hämolytische Transfusionsreaktion (Schock, Dyspnoe, juckreiz,
urtikaria, ikterus); fieber; Lungeninsuffizienz (mikrozirkulstö der Lunge, Lungenödem)
Transplantation
Transplantationsgesetz:
 Tote Spender
o Feststellung des endgültigen nicht behebbaren Ausfalles der Gesamtfunktion des
Großhirns und der Hirnstamms
o Einwilligung des Toten zur Organspende oder Zustimmung durch nächsten
Angehörigen unter Berücksichtigung des mutmaßlichen Willens
 Lebende Spender
o Nur zur Übertragung auf Verwandte ersten oder zweiten Grades, Ehegatten,
eigetragene Lebenspartner, Verlobte, oder in besonderer persönlicher
Verbundenheit
o Volljährig, Einwilligungsfähig
o Keine Gefährdung durch Spende
o Kein geeignetes Organ eines toten Spenders zur Verfügung
o Keine Anhaltspunkte für ein Handeltreiben oder unfreiwillige Spende

Kontraindikationen
 Empfängerabhängig
o Absolut
 Schwere infekt, maligne Erkrankung, unzureichende Compliance
o Relativ
 HIV/AIDS, fortgeschrittene kardiopulm. Erkrankung, gen. Arteriosklerose,
Koronarsklerose
 Spenderabhängig
o Absolut
 Herzstillstand vor dem Hirntod; metastasierende Malignome, invasive
Infektionen, Prion-Erkrankungen

Nicht-natürliche Todesursache? Rechtsmediziner bei der Organentnahme, um Beweisverlust zu


minimieren.

Immunologische Voraussetzungen
 Histokompatibilität
o MHC-I A-B-C & MHC-II DP-DQ-DR
 Cross-Match – präformierte Antikörper gegen Lymphozyten des Spenders (hyperakute
Abstoßungsreaktion)
 AB0 (solide Organe). Inkompatibel? 4 Woche von vor Transplant, Gabe von CD-20-
Antikörpern; 1 Wo vor Transplant Plasmapharese+Immunsupp; Nach dem Transplant
Immunsuppression

Immunsuppression und Abstoßungsreaktionen


Infektion – CMV im ersten Jahr; P.jirovecii-Pneumonie; weitere opportunistische

Abstoßung – Host vs Graft, Graft vs Host (haut, darm, leber), Graft vs Malignancy (Spender bekämpft
Stammzellen des Empfängers)
Hyperakut - Antikörper, Komplementaktivierung, Granulozyten, Gefäßthrombosen und
Ischämie, CrossMatch!, entfern Transplant.
Akut – Tagen-Wochen; CD4, CD8, MHCI, IL2, IFNy, NK-Zellen usw.: Schmerzen, Schwellung,
Fieber, NTX Blutdruckerhöhung und Nierenwertensenkung, USG postop mit duplex, starke
Immunsuppression initial, Erhaltung der Immunsuppression bei sukzessiver Dosisreduktion, Tx.
Glucocorticoide, Immunsuppressivum dosiserhöhung.
Chronische – Wochen-Jahren; CD4, Fibros und Stenos der Gefäße, Funktionsverlust des
Organs, evtl Entfernung des Transplantats.

Nierentransplantation

Leichenspende - Durchschnittliche Wartezeit 6-7J. Hirntod, Wartezzeit, Transportzeit (kalte


Ischämiezeit 24-36 Stunden, die längste)
Lebendspende – bessere 5-Jahres-Prognose, auch bei HLA-Inkomp.; Kontraindik –
Schwangerschaft, psychische Erkrankungen/psychosoziale Probleme, Proteinurie, HT, DM
Heterotop: Fossa iliaca mit Anschluss des Spenderureters in die Harnblase.
Lebenslange Immunsupp. – Ciclosporin/Tacrolimus, Prednisolon, Mycophenolatmofetil, 2-6
Mo. Dosisreduktion. Nachuntersuchung Ultraschall mit Duplex, Biopsien.
Erythrozytenmorphologie und Hämoglobinvarianten
Morphologie – Dysmorphe Erythrozyten:
Dakryozyten – Tränen-zellen, extramedullare Blutbildung (Myelofibrose, Thalassämie, Splenomegalie
Drepanozyte – Sichelzellen, Sichelzellanämie
Schistozyten/Fragmentozyt – intravasale Hämolyse (thrombotische Mikroangiopathie, mechanische
Schädigung durch Herzklappenersatz, usw.)
Megalozyten – Megaloblastäre Anämie (B12, Folsäure)
Echinozellen/Stechapfelzellen – oxidativ/kolloidosmotischer Stress
Targetzellen – Thalassämie, hämolytische Anämien, LCAT-Mangel, Artefakt
Akanthozyten – deg. neuro. Erkrankungen, häm. Anämie, myelodyspl. Syndrome, postsplenektomie,
hereditäre A-Beta-lipoproteinämie, im Urin – Glomerulonephritis.
Stomatozyten – Lebererkrankungen, hämolytische Anämie, her. Stomatozytose

Anisozytose – Erythrozyten von unterschiedlichen Größen (Anämie-Formen)


Poikilozytose – Erythrozyten von unterschiedlichen Formen (Erythropoese-Störung)

Heinz-Innenkörperchen – denaturiertes Hämoglobin (Methämoglobinämie, G6P-Dehyd-Mangel,


Thalassämie)

Basophile Tğpfelung – RNA-Bestandteile bei ungenügender Zellteilung – Bleiintoxikation,


Thalassämie, schwere Anämien

Howell-Jolly-Körperchen – DNA-Reste in jungen Erythrozyten – Asplenie

Desoxyhämoglobin/Oxyhämoglobin
Carboxyhämoglobin – Kohlenmonoxid!, nicht mehr zur verfügung
Merhämoglobin – Eisen, das III- statt II-wertig ist. Physiologisch <1,5%; >10% sichtbar durch
Methämoglobinzyanose; ab >30% braunes Blut, Sauerstoffmangel.; ursache – erhöhte Nitrat/Nitrit,
manche Medikamente, Benzol, angeborener Mangel an Methämoglobin-reduktase-enzym,
G6Pdehyd-Mangel. Tx. Methylenblau,; Austauschtransfusion.
Anämie
Einteilung in mikro-, normo-, makrozytäre Anämien.

Hämoglobin normwerte – Männer 13,6-15,2 g/dL; Frauen 12,0-15,0 g/dL


Erythrozytenzahl – 430000-590000 / 350000-500000
Hämatokrit 0,39-0,49 | 0,33-0,43

Ätiologie
Verlust: Akute/chronische Blutung, Vermehrter Abbau
Verminderte Hämoglobinsynthese – Eisenmangel, chronische Erkrankung (normo/mikro)
Verminderte Zellbildung – renal, myelodysplastisch, aplastisch, megaloblastär

Verlaufs- und Sonderformen


Aplastische Anämie – Panzytopenie/Bizytopenie,
idiopathisch/medikamentös/toxisch/parainfektiös/angeboren

Diagnostik
 Mikrozytär hypochrom
o Eisenmangel? Ferritin vvv; Serumeisen v, Transferrin ^^^, Hämoccult, Endoskopie,
Transferrinsättigung
o ACD? Ferritin ^^^, Serumeisen v, CRP, BSG, Tumor? Entzündung?, normozytär mög.
o Thalassämie? Hämolysezeichen (Haptoglob, LDH, indir. bilirubin^, retikulozyten),
herkunft, Hb-Elektrophorese
 Normozytär normochrom
o Akute Blutung
o Hämolytische Anämie, Hämolyse-Zeichen, angeboren?, paraneoplastisch? İnfektiös,
rheuma, medika, Coombs-Test für Antikörper
o Renale Anämie, Retikulozyten vvv, Retentionsparameter ^, EPO v, EPO-Gabe+ Fe
o Aplastische Anämie, Ret vvv, ggf. andere Zellreihen vvv, Chtx? Thyreostatik?, NSAR?
 Makrozytär hyperchrom
o Megaloblastär, ggf. andere Zellreihen vvv, Folsäure, VitB12, EtOH, Malassimilation,
TypAGastritis, Ileumschaden
o Myelodysplastisches Syndrom

Weitere Laborparameter – RDW (RBC Distribution Width) – Maß für die Größenverteilung der
Erythrozyen (Anisozytose)
Eisenmangelanämie
Häufiger bei Frauen. Mangelhafte Aufnahme durch Zufuhr oder Resorption (Achlorhydrie[gastritis,
vagotomie, PPI], Z.n. Roux-en-Y Rekonstruktion / Billroth II, Crohn, Zöliakie).
Eisenverwertungsstörung wegen Hepcidin (Akute-Phase protein), RA, Crohn, CHI, Chron.
Niereninsuff., Malignome)

Enterale Aufnahme nur mit Fe2+, verstärkt durch Vit C., resorption nur 5-10% - 20-30%.

Symptomatik – Rhagaden, Aphthen, Plummer-Vinson-Syndrom (Atrophie, brennende Zunge),


Koilonycie, Nagelbrüchigkeit, Haarausfall, kogn. Defizite, Schlafstörung, Restless-Legs, allgemeine
Symptome.

Diagnostik

Mikrozytär, hypochrom, Ferritin v, Transferrinsättigung v, sTfR ^, Retikulozyten v, Poikilozytose,


Anisozytose, Anulozyten

Therapie

Grunderkrankung.
Eisensubstitution – per os
Zwei-wertiges Eisen, nüchtern. Kann Bauchschmerzen und Übelkeit verursachen. Nicht mit Kaffee,
Tee, Milch, Antazida, PPI, Tetracycline. Dauer nach Normalisierung des Hb-Wertes, 3-6 Monate zum
Auffüllen des Eisenspeichers.

Parenterale Substitution
Drei-wertiges Eisen, bei Unverträglichkeit oder Ablehnung, Resorptionsstörungen, Infekt,
Entzündung, chronische Krnakheit, EPO-Gabe. Mögliche Hypophosphatämie, Phlebitis, Flush-
Symptomatik, Hypotonie, Schwindel, Übelkeit, anaphylaktische Reaktion

Therapiekontrolle nach 2 Wochen mit Hb & Ret kontrolle.

Vitamin B12 Mangel


Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Eier – ursachen mangelnder Zufuhr – Vegansein
Maldigestion (PPI, H2RezAntag, Achlorhydrie, exo. Pankreasinsuff.)
Malabsorption (pern. Anämie durch Antikörper-induz. Intrinsic-Faktor-Mangel; Magenresektion,
Darmresektion, Zöliakie, ent. Darmerkrankungen)

Neurologische Erkrankungen - Depression, Psychose, Impotenz, Blasenstörung,


Visusverschlechterung, spastische Paraparese (Pyramidenbahnzeichen), funikuläre Myelose
(Hypästhesien, parästhesien, pallhypästhesien, schmerzen, spinale Ataxie)

Megaloblastäre Anämie mit Ikterus, Hunter-Glossitis

Diagnostik

Vit B12 vvv, Holotranscobalamin v, Methylmalonsäure ^, Homocystein ^


Hämolysezeichen: LDH, indir Bili ^, Hapto v, Ret v.

Therapie: substitution
Prognose: bis zur Querschnittslähmung, irreversibel. Frühzeitige Therapie führt zur kompletten
Remission.

Thalassämien
Alpha und Beta. Endemisch in Malaria-Gebieten und Mittelmeerraum.
Erbgang autosomal rezessiv
alpha – minima, minor, HbH, Hb-Barts-Hydrops-fetalis
Beta – minor und major

Symptomatik
Mikrozytäre Anämie, Hämolyse, Hepatosplenomegalie

Alpha – leichte Anämie bis intrauterin tödlich Hydrops fetalis mit Hypoxie, Aszites, HSM,
Fehlbildungen
Beta – asymptomatisch bis Anämie, Wachstums und Entwicklungsstörungen, Facies thalassaemica,
usw.

Diagnostik
Hypochrome, mikrozytäre Anämie, Ferritin und Eisen norm oder ^, Hämolysezeichen, Targetzellen,
Basophile Tüpfelung, Dakryozyten

Hb-Elektrophorese zeigt erhöhte HbF (a2y2)

Erweiterung der Markräume im Röntgendiagnostik. (Bürstenschädel)

Therapie
HbH-Krankheit – ggf. intermittierende Transfusionen von EK
Barts-Hydrops-Fetalis – Schwangerschaftsabbruch, tödlich

Beta-Thalassämie-maj. – Regelmäßige EK-Transfusion alle 3 Wo., Eisenchelattherapie, wenn Hb<8


g/dL (Serumferritin>1000 µg/L) mit Deferoxamin
Hämolytische Anämie
Korpuskuläre hämolytische Anämien
Membrandefekte
 Hereditäre Sphärozytose – Kugelzellanämie, splenomegalie, choledocholithiasis
 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie – monoklonale Störung der hämatopoietischen
Stammzellen, X-chromosom-mutation, Komplement-vermittelte Hämolyse;
thromboembolien, vasokonstriktion, panzytopenie, Coombs-Negativ; Therapie:
antic5antikörper/stammzelltransplantation

Enzymdefekt
 G6P-Dehydrogenase-Mangel – X-chromosom-defekt, ROS; Heinz’sche Innenkörper
 Pyruvatkinasemangel – AutoRez Erkrankung, Splenomegalie, Ikterus, Blässe,
Hämolysezeichen, Enzymaktivitätsmessung; Transfusion, Splenektomie,
Stammzelltransplantation

Hämoglobinstörungen
 Hämoglobinopathien – Qualitative Störung - Sichelzellanämie
 Thalassämien – Quantitative Störung

Extrakorpuskuläre hämolytische Anämien


Alloimmunhämolytische Anämien
 AB0-Inkompatibilität
 Rhesus-Inkompatibilität

Autoimmunhämolytische Anämie
 Medikamenten-induzierte Antikörper – NSAR, Penicillin, alpha-Methyldopa
 Kälteantikörper (Kälteagglutinin-Syndrom) – IgM-Typ, Idiopathisch oder sekundär nach
Mykoplasmen- oder EBV-Infekt oder malign; Akrozyanose mit Raynauds, Direkter-Coombs+,
Hämolyse-Zeichen mit Raumtemperatur BSG erhöhung; übliche Spontanremission innh.
Wochen; EK-Gabe mödlich, ggf. immunsuppressiv/chemotheraputisch; plasmapherese
 Wärmeantikörper – IgG-Typ, durch Leber und Milz, idiopathisch oder infolge eines
Lymphoms, Lupus eryth., Medikamentenreaktion, Direkter-Coombs+, BSG erhöht, EK,
Prednisolon, immunsuppressiva, Ultima ratio – Splenektomie, Stammzelltransplant, IVIG

Mikroangiopathische hämolytische Anämien – HUS, TTP

Mechanische Schädigung – Herzklappenersatz, Dialyse

Infektiös – Malaria, Gasbrand (clost. perfringens)

Diagnostik
Hämolysezeichen – Haptoglobin vvv (freie Haptoglobin wird niedriger, da es die freigesetzte
Hämoglobin bindet), in der Regel, nur intravasale Hämolyse, Erhöhung bedeutet meist eine Entz.
LDH ^^^ - erhöhter Zelluntergang
Indirektes Bilirubin ^^^- unkonjugiertes Bilirubin, freigesetzt, muss noch in der Leber konjugiert wird
Retikulozyten ^^^; freies Hb ^^^^
Direkter Coombs-Test – Blutprobe, An Erythrozyten gebundene Antikörper/Komplementfaktoren
Indirekter Coombs-Test – Serumprobe, frei zirkul. Antikörper/Komplement gegen Erythrozyten
Allgem. Komplikationen – häm. Krise, aplast. Krise, meg.blast. Krise, Eisenüberladung, Gallensteine

Thrombozytopenien
Ätiologie
Verminderte Produktion – Schädigung des Knochenmarks – toxisch, radiologisch oder Malignome

Ineffektive Produktion – VitB12 / Folsäure

Vermehrter peripherer Umsatz


Antikörper – ITP, Medi.-induz (Heparin), Malignome, Autoimmun (SLE, RA), Posttransfusion, HELLP

Erhöhter Verbrauch – mech. Schädigung, HUS, TTP, DIC, Splenomegalie

|||30000|||50000|||100000|||

Idiopathische (immun)thrombozytopenische Purpura (ITP)

Ausschlussdiagnose, isolierte Thrombozytopenie <100000, häufigste Ursache einer pädiatrischen


Blutungsneigung, meist asymptomatisch, diagnostisch: isolierte Thrombozytopenie, IgG gegen
Thrombozyten, wenn >12 Mo. =chron. ITP.Therapie – Watch and Wait /// Thrombozytenzahl<30000
– Glukokortikoide oder Splenektomie, IVIG, Immunsuppression, Thrombopoietin-Rezeptoragonisten;
TK-Gabe, IG, Glukokort
Thrombotische Mikroangiopathie
Ätiologie
HUS – EHEC, Shigella (Shiga-Toxin) oder atypisch durch familiäres HUS
TTP – Mangel an Metalloprotease ADAMTS13 (antithrombisch) durch Autoantikörper, rheumatisch,
medikament, schwangerschaft, angeboren

Symptomatik
Abgeschlagenheit, Fieber, Thrombozytopenie, Störung der Thrombozytenaggregation, petechiale
Blutungen, akutes Nierenversagen, aHT, peri. Ödeme, zerebrale Beeinträchtigung

Diagnostik
Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Nierenschädigung mit Hämaturie, Proteinurie

Therapie
Fresh Frozen Plasma, Plasmapherese, Dialyse, Hämofiltration, Immunsuppression?, Antibiose gegen
EHEC ||| Thrombozytentransfusion soll vermieden werden!!!!

Komplikationen
RPGN, ChrNierenversagen, aHT, Krampfanfälle

HUS ist meldepflichtig (EHEC)


Blutgerinnung und hämorrhagische Diathesen
Aktivierung der Hämostase
Primäre Hämostase = Blutstillung durch Adhäsion und Aggregation

Thrombozytenadhäsion – GPIb-Rez. und vWF


Thrombozytenaktivierung – Pseudopodien, Phospholipidexpression und ADP, Thromboxan und
Plättchenaktivierende Faktor
Thrombozytenaggregation – GPIIb/IIIa-Rez. und Fibrinogen, Abscheidungsthrombus aus
Thrombozyten

Sekundäre Hämostase – Gerinnungsfaktoren

Extrinsischer Weg – Tissue Faktor (Faktor III) -> Faktor 7a -> Faktor Xa+Faktor Va ->
Thrombinaktivierung
Intrinsischer Weg – Thrombin -> Faktor IXa + Faktor VIIIa -> Faktor Xa
Gemeinsame Endstrecke – Faktor X + V -> prothrombin->Thrombin -> Fibrinogen -> Fibrin;
stabiliserung durch XIIIa

Inhibition der Blutgerinnung


Tissue factor pathway inhibitor
Protein S + Protein C – APC-Komplex –> Hemmung von Faktor V und VIII, VitK-abhängig in der Leber
Antithrombin

Fibrinolyse
Urokinase und tissue-type-plasminogen-aktivator (t-PA, Alteplase) spalten Plasminogen zu Plasmin
Bindung von t-PA an PA-Inhibitor vermindert Fibrinolyse

Klassifikation
Störung der primären Hämostase

Thrombozytopathien, Thrombozytopenien, vaskuläre häm. Diathesen, thromb. Mikroangiopathie

Störung der sekundären Hämostase

Intrinsisch – Mangel an FVIII(hämophilie A), Mangel an FIX (Hämophilie B) oder Autoantikörper


Extrinsisch – Verminderung der VitK-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X (Cumarin,
Malabsorbtion, Leberzirrhose)

Störung der Fibrinolyse

Primäre – nach operationan an t-PA-reichen Organ en wie Prostata, Uterus, paraneoplastisch


Sekundäre – nach vorangegangener Thrombenbildung (Verbrauchskoagulopathie)
Iatrogene – rt-Pa in der Schlaganfalllysetherapie

Kombinierte Gerinnungsstörungen - Von-Willerand-Jürgens-Syndrom

vWF-Mangel, meistens asymptomatisch, FVIII, verlängerte Blutungszeit und aPTT


Symptomatik
Primäre Hämostase – direkt nach Verletzung – petechiale Blutungen

Sekundäre – minuten bis Stunden nach Verletzung – großflächige Blutungen (Hämarthrose,


Hämatom)

Diagnostik
Primäre Blutstillung? – Thrombozytenzahl, Blutungszeit (2-5 Min)
Sekundäre Blutstillung? –

 Quick-Wert – Extrinsisch + Gemeinsam F7,9+cofaktor 5, Prothrombin, Fibrinogen, K-Mangel,


Leberzirrhose, Cumarintherapie
 INR – Extrinsisch + Gemeinsam f7,9,5,prothrombin, fibrinogen, k-mangel, leberzirrhose,
cumarintherapie
 (aktivierte) partielle Thromboplastinzeit – Intrinsisch + Gemeinsam – Fibrinogenmangel,
Heparin- oder Fibrinolysetherapie
 Thrombinzeit – Gemeinsam – Fibrinogenmangel
 Reptilasezeit – Fibrinogen->Fibrin

Hämophilie
X-chromosomal rezessiv, 30% Neumutation, häufiger bei Männern, Hämophilie A –FaktorVIII-Mangel,
Hämophilie B – FaktorIX-Mangel

Sekundäre Blutstillung! – spæter blutungsbeginn, großflächige Blutungen, hämarthros und


Muskelblutungen

Diagnose – quantitative Bestimmung der Einzelfaktoren; verlängerte aPTT

Therapie - prophylaxe – iv substitution mit rekombinanten Faktorkonzentraten , Hämophilie A


Desmopressin
Thrombozytenaggregationshemmer
Irreversible COX1-Ib. – ASS100 – KHK, zer Isch, pAVK, KHK, akutes Koronarsyndrom, Stentimplant
ADP-Rez-Ib. – Clopidogrel75 (ASS-unverträglichkeit), Prasugrel, Ticagrelor, akutes Koronarsyndrom,
Stentimplant
GpIIb/IIIa-Antags mit IV-Applikation – Abciximab, Tirofiban, Eptifibatid – PCI Komplikationen oder
hohes Risiko

Allgemeine Kontraindikationen – akute pathologische Blutungen, schwere Hypertonie, schwere


Leberinsuffizienz, schwere Niereninsuffiziensz

ASS-Unverträglichkeit – Morbus Widal mit Asthmatische Beschwerden, Sinusitis und Polyposis nasi,
Urtikaria, Angioödeme, Anaphylaxie, Therapie – Toleranzinduktion mit stationärer Überwachung und
langsamer Aufdosierung

Reye-Syndrom – akute Enzephalopathie und Leberfunktionsstörung, diffuse Schädigung der


Mitochondrien, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen, hepatische Enzephalopathie,
Fettleberhepatitis, tödlich 50%, kein ASS im Rahmen eines fieberhaften Infekts.

Nicht-orale Antikoagulation
UFH 5000-10000 IE iv als Bolus /// 70-80 IE/kgKG, Perfusion 15-20 IE/kgKG/h dann nach PTT
Therapeutische Antikoagulation der Phlebothrombose, Lungenembolie; Prophylaxe bei
Vorhofflimmern, mechanischer Herzklappenersatz,erstmaßnahme für akutes Koronarsyndrom; aPTT-
>2x; Gut bei Schwangerschaft

NMH Enoxaparin 1mg/kg/KG subkutän 2x1 zur therapeutischen Antikoag, 2000-4000 IE 1x1 zur
Thromboseprophylaxe; Monitoring über Anti-Xa, akkumulation bei Niereninsuff. Gut bei
Schwangerschaft

Fondaparinux – Antikoagulation 5-10 mg sc 1x1 und Thromboseprophylaxe 2,5 mg sc 1x1;


Antikoagulation für Phlebothrombose/Lungenembolie, Monitoring über Anti-Xa, Vorsicht bei
Niereninsuff.

Wirkung
UFH – Fibrinogen-x->Fibrin, Faktor Xa-Hemmung Prothrombin-x->Thrombin
NMH – Faktor Xa-Hemmung Prothrombin-x->Thrombin
Fondaparinux Faktor Faktor Xa-Hemmung Prothrombin-x->Thrombin

Phenprocoumon und neue orale Antikoagulantien


Phenprocoumon (Marcumar, Falithrom) – Tag 1, 3 Tabletten als Einmaldosis, Tag 2-3 Jeweils 2
Tabletten als Einmaldosis (3-2-2), tägliche Kontrollen ab Tag 3 -> INR>2? Absetzen der parenteralen
Antikoagulation, Reduktion der INR-Kontrollfrequenz. Schlechte Steuerbarkeit. Bridging vor OP
Warfarin (Coumadin) – Eindosierung 1-1-0,5; INR-Kontrollen ab Tag 3 -> INR>2, Absetzung der
parenteralen Antikoag., etc. Bridging vor OP

^Vitamin-K-Antagonisten – Synthesehemmung von 2,7,9, 10,

Apixaban, Rivaroxaban,– Indikationsspezifische Dosierung, kein Monitoring möglich

^Faktor Xa-Hemmer, Dabigatran=Thrombinantagonist; gute Steuerbarkeit, geringeres Risiko für ICB,


TVT, LungenEmbol, etc.

Bridging = Cumaringabe unter Quick/INR unterbrechen; INR<2 erhält Heparin, Heparin direkt
präoperativ aussetzen; direkt postoperativ Heparin wiederansetzen; Phenprocoumon überlappend
Heparin bis INR-Ziel
Akute Leukämien
Maligne Neoplasie der lymphatischen und myeloischen Zellreihe; übermäßige Proliferation unreifer,
funktionsloser Blasten im Knochenmark

Akute Lymphatische Leukämie häufigste maligne Tumorerkrankung im Kindesalter, AML betrifft v.a.
Erwachsene. Risomie 21 und exogene Schädigung des Knochenmarks. Akute Promyelozytenleukämie
(unterform der AML) zunehmende Blutungsneigung, Notfall.

Ätiologie
Exogen– Benzol, Chloramphenicol, ionisierende Strahlung, Chemotherapie, Rauchen,
Mineralölprodukte, Farben usw.

Endogen – Trisomie 21, Chromosomenaberrationen, DNA-Reperaturmechanismenstörung,


myelodysplastische Erkrankungen, primäre Myelofibrose, CML

Klassifikation
ALL-Klassifikation - GMALL-Klassifikation – B-Linien(Vorläufer pro/common/prä, Reifzellige), T-Linien
(frühe, thymische, reife), FAB, WHO

AML - WHO

Pathophysiologie
ALL – Unkontrollierte Proliferation eines malignen Klons von einer lymphatischen Zelle

AML – Unkontroliierte Proliferation eines malignen Klons von einer myeloischen Zelle

Symptomatik
B-Symptomatik
Gestörte Hämatopoese – Leukozytopenie, Anämie, Thrombozytopenie
leukämische Organinfiltration – Meningeosis leucaemica, HSM, visz Schmerzen, Hodenschwellung,
Hautinfiltrate, Tränendrüsen, okuläre/retrobulbäre Strukturen
Leukostase/Tumorlyse

ALL – Knochenschmerzen, Arthralgie, Gelenkschwellung, Rötung, LAP, Stridor, Atemnot

AML – APL mit DIC/Hyperfibrinolyse, A myelomonozytäre L Gingivahyperplasie, Meningeosis


leucaemica, A Megakaryoblastenleukämie Panzytopenie

Diagnostik
Klinische Untersuchung – ECOG und Hematopoietic Cell-Transplx-specific Comorbidity Index
Blutbild + Diff – Leukozyten, Thrombozytopenie, Anämie, Durchflusszytometrie mit FACS
Gerinnungsdiagnostik
LDH, Harnsäure
Blutausstrich – Blasten im periphären Blut; Hiatus leucaemicus (keine mittlere Reife), AML
Auerstäbchen
Nieren- und Leberfunktion, Elektrolyte
Knochenmarkuntersuchung – Hyperzelluläres Knochenmark mit monomorphem Zellbild,
überwiegend Blasten, Zytogenetik. ALL?->Liquordiagnostik >5zellen/mm^3

Bildgebung – RöThorax, Thymusinfiltration; AbdoSono – HSM und LAP

Hep-B, -C und HIV Serologie, Schwangerschaft, fertilitätserhaltende Maßnahmen, Antikonzeption;


EKG, Echo, LuFu, HLA-Typisierung, CMV

Therapie
Induktionstherapie mit Kompletter Remission, dauert einige Wochen, Chemotherapie mit
monoklonalen Antikörpern und/oder Proteinkinaseinhibitoren
Postremissionstherapie mit Konsolidation – Festigung der Remission mit Intensivchemo/allogene
Stamzelltransplant ggf plus ProtKinInhibitoren, dauert einige Monate
Erhaltungstherapie – Erhalt der Remission – mildere Chemo oder PKInhib, dauert Mo-Jahre

ZNS-Prophylaxe/-Therapie – Prophylaxe fester Bestandteil der ALL-Therapie, Chemo mit MTX ggf in
kombi mit Cytara ggf Steroid; Schädelbestrahlung. Induktionstherapie-parallel, keine standardisierte
Protokolle.

ALL – DXM+Cyclophosphamid – ZNS – Vincristin, Daunorubicin, Asparaginase, Dexa, Imatinib wenn


Philadelphia; Remissionskontrolle; Induktion II mit Cytarabin, 6-Mercaptopurin, Cyclophosphamid

AML – Cytarabin, Daunorubicin 7+3

APL – NOTFALL, Tretinoin, Arsentrioxid in Standardrisiko, Tret+Zytostatika bei Hochrisiko; zusätzliche


supportive mit Fibrinoge, FFP, Thrombozytenkonzentraten

Komplikationen
Tumorlyse-Syndrom – rascher, massiver Tumorzellzerfall, Calciumphosphat und Harnsäure in den
Nieren – akutes Nierenversagen, Herzrhythmusstörungen, Epileptische Anfälle, Hyperurikämie
Cairo-Bishop Klassifikation – Labortechnisch Harnsäure >8 mg/dl oder >25% Anstieg; K>6 mmol/L,
Phosphat >1,45 mmol/l, Ca < 1,75 mmol/l; klinisch= labortechnisch+ Kreatinin > 1,5x obere
Normgrenze, HRS, epileptischer Anfall
Prophylaxe – Monitoring, Hydrierung, ggf. Allopurinol oder Rasburicase
Therapie – Intensivmedizinische Betreuung, Hydrierung, NaHCO3, Kationenaustauscherharze,
Schleifendiuretika, Glucose+Insulin; Dialyse?

Leukostase-Syndrom – Mikrozirkulationsstörungen durch Anzahl unreifer Leukozyten>100000,


insbesondere Lunge und ZNS, Augen, Thrombosen bis hin zum MOVersagen, Priapismus
Therapie- intensivmedizinisch, vermeide Bluttransfusionen und Tumorlyse; Zytoreduktive Therapie
mit Chemo, therapeutische Leukapherese, ggf. Hydroxyurea

Nachsorge
Alle 1-3 Monaten Blutbild innh der ersten 2 Jahre, 3-6 für weitere 3, im Anschluss jährliche Kontrollen
Minimal residual disease – alle 3 Monate im ersten Jahr, alle 6 Monate im 2. Jahr
Chronische myeloische Leukämie
Maligne Erkrankung der Blutbildung mit einem charakteristischen, stadienhaften Verlauf.
Philadelphia TranslokationsChromosom (t9;22) mit BCR-ABL-Fusiongen.

Chronische Phase – bis zu 10 Jahre, Zufallsbefund, hochgradige Splenomegalie (extramedulläre


Blutbildung), chronische Müdigkeit, B-Symptomatik, keine LAP, Leukostasesyndrom
Akzelerationsphase – Erhöhter Blastenanteil im Knochenmark, Myelofibrose, Anämie,
Thrombozytopenie, Leukozytose mit Infektneigung, Leukostasesyndrom
Blastenkrise (>20/30%) – starke Azreduktion wie AML/ALL

Klinische Untersuchung – Splenomegalie!


Blutbild – Leukozytose mit Linksverschiebung, keine Dysplasiezeichen, Basophilie, Blasten?
Thrombozytose/Erythrozyten, BSG, LDH, Harnsäure, BCR-ABL1
Knochenmarkuntersuchung – Zytologie hyperzellulär, Blasten, mikromegakaryozyten, Pseudo-
Gaucher-Zellen, BCR-ABL/Ph+, Fibrose

Ddx: Reaktive Leukozytose – Infektion, Rheumatische Erkr., Kollagenose, Medikamentös,


Myeloproliferative Neoplasien (PV, ess. Thrombozythämie, primäre Myelofibrose), akute Leukämien
(insb ALL)

Tx: Tyrosinkinaseinhibitoren hemmen BCR-ABL-aktivierten Tyrosinkinase – Imatinib


Allogene Stammzelltransplantation – unmittelbar nach Diagnose eingeleitet, akzelierte Phase,
Blastenkrise oder T315I-Mutation – Familienspendersuche

Chronische Lymphatische Leukämie


Ist eine Unterform von niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphomen. B-Zell-Lymphom mit
lymphozytärer Leukozytose. Schmerzlose LAP, Schwäche, Infektanfälligkeit. Gumprecht-
Kernschatten, kleine reife Lymphozyten erhöht im peripheren Blut. Klassifikation nach Binet Hb,
Thrombozytenanzahl, Befall von Lymphknotenregionen. Zytostatika und Antikörper. Prognose 10->3
Jahren.

Hodkin-Lymphom
20-30; >55; EBV-Infekt, Immundefizienz
B-Symptomatik mit (Pel-Ebstein-)Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust;
Lymphknotenschwellung>1Mo (Konglomeratbildung, gummiartig und indolent, zervikal/mediastinal)
Alkoholschmerzen, Pruritus, Abgeschlagenheit.

Ann-Arbor-Klassifikation – I lokal, II eine seite des Zwerchfells, III beide Seiten des Zwechfells, IV
disseminiert; N/E (nodal/extranodal), A/B (ohne oder mit B-symptomatik).

Diagnostik – Lymphknotenexstirpation (vollständige entfernung)


körp Untersuchung HSM, LAP; absolute Lymphozytopenie, Eosinophilie, BSG und LDH erhöht
RöntgenThorax in 2 Ebenen – Lung, Herz, Mediastinaltumor, PET-CT zum Staging, KM-CT Hals,
Thorax, Abdomen, Abdosono, Knochenmarkpuntion.

Pathologie – Reed-Sternberg Zellen oder Lymphozyten-Prädominant-Zellen

Klassisches Hodgkin-Lymphom (95%)= 4-Subtypen (Noduläre Sklerose (lakunär RS.zell), Mischtyp,


Lymphozytenreiche /-arme Form)
Nodulär Lymphozyten-prädominantes Hodgkin-Lymphom (5%)

Therapie – ABVD oder BEACOPP-Schema mit lokaler Bestrahlung

Prognose = von den am besten behandelbaren onkologischen Entitäten, sekundärneoplasierisiko

Non-Hodgkin-Lymphome
Heterogene Gruppe maligner Erkrankungen ausgehend von B- oder T-Zellen.
EBV -> HIV-assoz. Endemisches Burkitt-Lymphom
H. pylori -> MALT
HTL-Viren -> Adultes T-Zell Lymphom
Toxische Substanzen, Immunsuppressiva, Radiatio

Klassifikation – hochmaligne – anaplastisch, lymphoblastisch, immunoblastisch, burkitt, diffus-


großzelliges B-Zell
indolente – CLL, Haarzellleukämie, Morbus Waldenström, MM, follik. Lymphom, MALT, Maltelzell,
Zentroblastisch-zentrozytisch, Mycosis fungoides, T-Zonen-Lymphom, NK-Zell-Leukämie,
Angioimmunoblastisches, Pleomorph-kleinzellig

Symptomatik – B-symptome, LAP, Splenomegalie, Verdrängung des Knochenmarks (anämie, blutung,


infekt)

Haarzell – indolentes-B-zell-NHL, Panzytopenie, Splenomegalie mit Oberbauchschmerzen, Haarzellen,


Knochenmark – Punctio sicca durch KnMa fibrose

Follikuläres Lymphom – niedrigmalignes B-Zell-NHL, t(14,18), Bcl-2-Gen, watch-and-wait möglich,


Bestrahlung, palliativ mit R-CHOP

Burkitt-Lymphom – aggressives B-Zell-NHL, kindesalter, äquatorialafrika/südamerika, t8,14; t8,22;


EBV; Gesichtsbereich, abdominell; Behandlung wie bei ALL

Stadien nach Ann-Arbor

Diagnostik – CD20 = B-Zell, CD3 = T-Zell; RöThor, CT, AbdoSono, PET-CT

Therapie – indolent I-II Radiatio kurativ, III-IV (R-)CHOP; hochmalign (R-)CHOP


Rituximab wenn B-Zell (CD-20)

Multiples Myelom
Plasmazelltumor, der monoklonale IG produziert
Asymptomatisch oder B-symptomatik; Plasmozytom-> Osteolysen oder Blutbildungsverdrängung,
Infektneigung, Bence-Jones-Proteinurie

Diagnostik – entwickelnde Panzytopenie, BSG-Sturzsenkung, Hyperkalzämie, Beta2-Mikroglobulin


negativ prognostisch; Bence-Jones-Proteinurie (leichtketten), monoklonale Ak im Urin
Immunfixationselektrophorese – Monoklonale Gammopathie mit M-Gradienten (ohne
Abwehrfunktion)
Knochenmark – Plasmazellnester
Low-Dose-Ganzkörper-CT – osteolysen, osteopenie
Röntgen nach Pariser Schema – Schädel, Achsenskelett, Becken, Thorax, Humeri und Femora
(Schrottschussschädel)
MRT der Wirbelkörper, Szintigraphie nicht zur Diagnosestellung geeignet.
Diagnose gesichert wenn Endorgan-Schäden, >10% Plasmazellen, Monoklonale Ak oder BJ-
Leichtketten im Serum/Urin

Wenn kein Endorganschäden – Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz


Hyperviskosität und Kryoglobulinämie – Waldenström-Makroglobulinämie

Therapie – klinische Symptomatik oder CRAB (calc, renal, anemia, bone lesion)