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Einführung zum Thema

Z Rheumatol 2018 · 77:766–768 J. H. W. Distler


https://doi.org/10.1007/s00393-018-0543-1 Medizinische Klinik 3 – Rheumatologie und Immunologie, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-
Nürnberg (FAU) und Universitätsklinik Erlangen, Erlangen, Deutschland
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Springer Nature 2018

Neue molekulare Mechanismen


in der Pathophysiologie
rheumatologischer
Erkrankungen

Als Rheumatologen erleben wir derzeit Analyse des Transkriptoms einzelner delle zum Einsatz. Bei den Organoid-
eine aufregende und spannende Zeit. Un- Zellen die Definition neuer Unterpopu- modellen werden entweder durch suk-
ser Feld hat sich in den letzten Jahren lationen innerhalb vordefinierter Zell- zessive Besiedelung spezieller „Organ-
in vielen Bereichen entscheidend weiter- reihen. Die Massenzytometrie kann matrices“ mit ausdifferenzierten Zellen
entwickelt mit zentralen neuen Erkennt- unter Verwendung von Antikörpern, die oder durch Differenzierung multipoten-
nissen zur Pathophysiologie rheumati- mit seltenen Metallisotopen gekoppelt ter Stammzellen unter speziellen Zellkul-
scher Erkrankungen, neuen diagnosti- sind, über 50 Marker/Antigene simul- turbedingungen organartige (organoide)
schen Möglichkeiten und einer Vielzahl tan detektieren. Das Verfahren findet humane Testsysteme erstellt.
neuer Therapiestrategien. In dieser Ein- seit Kurzen nicht nur bei Einzelzell- Die allgemeine Grundlage der huma-
führung sollen allgemeine Entwicklun- suspensionen Anwendung („single cell nisierten Mausmodelle ist die Rekon-
gen und Erkenntnisse aufgezeigt werden, CyTOF“), sondern kann auch für den stitution immundefizienter Mausstäm-
die dann in den weiteren Beiträgen im je- Nachweis multipler Antigene direkt im me mit humanen Immunzellen. Dabei
weiligen krankheitsspezifischen Kontext Gewebe angewendet werden („tissue Cy- können einzelne Zelltypen oder auch
vertieft werden. TOF“). Das „tissue CyTOF“ ermöglicht embryonale Stammzellen, oft aus dem
damit eine hochauflösende, detaillier- Nabelschnurblut, transplantiert werden.
Technische Innovationen te Charakterisierung einzelner Zellen Weiterhin kann Zielgewebe von Pati-
direkt im lokalen Mikroenvironment. enten oder Kontrollprobanden trans-
Eine wesentliche Grundlage fürdie neuen plantiert werden, um den Einfluss des
Erkenntnisse war die Einführung tech- Neue Modellsysteme humanisierten Immunsystems direkt auf
nischer Neuerungen in den Laboralltag, das krankheitsrelevante Zielgewebe zu
die die Bearbeitung neuer Fragestel- Für viele rheumatologische Erkrankun- untersuchen. Auch wenn gerade die hu-
lungen ermöglichten. Hier sind neben gen stehen uns mittlerweile verschiedene manisierten Mausmodelle oft aufwendig
neuen bildgebenden Verfahren wie bei- Tiermodelle zur Verfügung. Wie bei al- sind, so können sie wichtige zusätzliche
spielsweise der Lichtblattmikroskopie len komplexen, polygenen Erkrankungen Einsichten in Bezug auf die Interaktion
(Light-Sheet-Mikroskopie) und der Sti- bildendiese Tiermodelle nichtdie Krank- von Immunzellen mit dem Zielgewebe
mulated-Emission-Depletion(STED)- heit als Ganzes ab, sondern stellen in liefern.
Mikroskopie v. a. OMICs-basierte Ver- einem reduktionistischen Ansatz einige
fahren wie die Einzelzellsequenzierung zentrale Aspekte akzentuiert nach. Auch Neue krankheitsrelevante
oder die Massenzytometrie zu nen- wenn diese Mausmodelle wichtige Ein- Zellpopulationen
nen. Neue mikroskopische Verfahren blicke liefern, so haben sie dennoch einen
wie die Lichtblattmikroskopie erlau- entscheidenden Nachteil: Sie können den Ein weiterer wichtiger Fortschritt ist
ben die hochauflösende Darstellung der Unterschieden zwischen dem murinen die Identifikation neuer, krankheits-
untersuchten Antigene im dreidimen- und dem humanen Immunsystem nicht relevanter Zellpopulationen und ihre
sionalen Gewebekontext. Die STED- Rechnung tragen und somit die Beson- Charakterisierung. Hier sind v. a. Inna-
Mikroskopie verschiebt die Auflösung derheiten der Immunpathogenese rheu- te-Lymphoid-Zellen (ILC) und γδ-T-
in einen Bereich, der den Nachweis di- matischer Erkrankungen nur partiell ab- Zellen zu nennen. ILC sind eine Gruppe
rekter Interaktionen zwischen einzelnen bilden. Aus diesem Grund kommen zu- von angeborenen („innate“) Immunzel-
Zielmolekülen erlaubt. Die Einzelzellse- nehmend komplexe humane Organoid- len, die durch die Abwesenheit klassi-
quenzierung erlaubt über die detaillierte kulturen sowie humanisierte Mausmo- scher Lineage-Marker gekennzeichnet

766 Zeitschrift für Rheumatologie 9 · 2018


sind. ILCs werden grob in 3 Subpo- über veränderte Apoptoserate und ge- Die Implikationen dieser Neuerungen
pulationen – ILC1, ILC2 und ILC3 – störte Sekretion von Zytokinen an der für die einzelnen Erkrankungen sollen in
eingeteilt, die jeweils unterschiedliche Pathogenese dieser Erkrankungen betei- den folgenden Beiträgen am Beispiel der
Transkriptionsfaktoren und Zytokine ligt zu sein [8–11]. rheumatoiden Arthritis, der Psoriasisar-
exprimieren und entsprechend unter- NETose beschreibt die Bildung von thritis, der Spondyloarthritiden und des
schiedliche Funktionen ausüben [1]. sog. „neutrophil extracellular traps“ systemischen Lupus erythematodes ein-
Für rheumatische Erkrankungen lässt (NETs). Neutrophile Granulozyten sto- gehender vorgestellt werden.
sich vereinfacht zusammenfassen, dass ßen dabei ihr Chromatin aus, das extra-
ILC2 antientzündliche, profibrotische zellulär charakteristische Netzstrukturen
Effekte haben, während die anderen bildet [12]. Diese NETs konzentrieren die
Subtypen eher Entzündungsreaktionen gleichzeitig ausgestoßenen Enzyme und
über unterschiedliche Mechanismen an- Botenstoffe lokal und verhindern da-
schieben [2–4]. Wie ILCs akkumulieren bei möglicherweise eine unkontrollierte
γδ-T-Zellen v. a. an Grenzflächen wie Schädigung des umliegenden Gewebes. Prof. Dr. J. Distler
Schleimhäuten, lassen sich aber auch in In sterilen Entzündungsprozessen wie
der Zirkulation und in anderen Geweben der Gicht scheinen diese NETs auch eine Korrespondenzadresse
nachweisen. Diese Zellen scheinen eine wichtige Funktion als Auffangstruktur
wichtige Rolle in der Erkennung von zur Deaktivierung proinflammatorischer Prof. Dr. J. H. W. Distler, MD
Medizinische Klinik 3
Lipidantigenen zu spielen und können Zytokine zu haben [13].
– Rheumatologie und
Interleukin-17 produzieren [5]. Immunologie, Friedrich-
Neue wissenschaftliche Alexander-Universität
Neue Interaktionspartner – Schwerpunkte Erlangen-Nürnberg (FAU) und
Universitätsklinik Erlangen
das Mikrobiom Ulmenweg 18, 91054 Erlan-
In der rheumatologischen Forschung ha-
gen, Deutschland
In den letzten Jahren rückte das Mikro- ben sich neue Schwerpunkte etabliert, die joerg.distler@uk-erlangen.de
biom als Quelle immunmodulatorischer wichtige Erkenntnisse zur Pathophysio-
Mediatoren zunehmen in den Fokus der logie rheumatologischer Erkrankungen Interessenkonflikt. J.H.W. Distler gibt an, dass kein
Aufmerksamkeit. Änderungen in der Zu- liefern und neue therapeutische Optio- Interessenkonflikt besteht.
sammensetzung des Mikrobioms wur- nen eröffnen könnten.
den auch für verschiedene rheumatologi- So liegt der Forschungsfokus zuneh-
sche Erkrankungen berichtet und könn- mend auf der Auflösung von chroni- Literatur
ten über Änderung der Barrierefunkti- schen Entzündungsreaktionen: Warum
on zur Ausbreitung und Chronifizierung können endogene Rückkopplungsme- 1. Shikhagaie MM, Germar K, Bal SM, Ros XR, Spits
H (2017) Innate lymphoid cells in autoimmunity:
rheumatischer Erkrankungen beitragen chanismen die Entzündungsreaktion bei emerging regulators in rheumatic diseases. Nat
[6]. Es wird auch interessant sein zu ver- rheumatologischen Erkrankungen nicht Rev Rheumatol 13:164–173
stehen, wie sich unsere aktuellen Thera- ausreichend eindämmen? Wie können 2. Rauber S, Luber M, Weber S et al (2017) Resolution
of inflammation by interleukin-9-producing type 2
pien auf die Zusammensetzung des Mi- diese endogenen Regulationsmechanis- innate lymphoid cells. Nat Med 23:938–944
krobioms auswirken. men therapeutisch reaktiviert werden? 3. Soare A, Weber S, Maul L et al (2018) Cutting
Ein weiterer, zunehmend in den Fokus edge: homeostasis of innate lymphoid cells is
Imbalanced in psoriatic arthritis. J Immunol
Neue zelluläre Mechanismen rückender Schwerpunkt ist die Epigene- 200:1249–1254
tik. Die Epigenetik widmet sich vererb- 4. Wohlfahrt T, Usherenko S, Englbrecht M et al (2016)
Dazu rückten neue zelluläre Mechanis- baren Veränderungen des Phänotyps, die Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in
patients with systemic sclerosis and correlate with
men in den Fokus des Interesses. Beispiel- nicht auf einer Änderung der Nukleotid- the extent of fibrosis. Ann Rheum Dis 75:623–626
haft können hier Autophagie und NE- sequenz beruhen, sondern durch poten- 5. Adams EJ, Gu S, Luoma AM (2015) Human gamma
Tose genannt werden. Autophagie regu- ziell reversible Modifikationen der Histo- delta T cells: evolution and ligand recognition. Cell
Immunol 296:31–40
liert die Degradation zellulärer Bestand- ne oder der DNA bedingt sind [14]. Diese 6. Ostrov BE, Amsterdam D (2017) Immunomodula-
teile zum anschließenden Recycling [7]. epigenetischen Modifikationen ermögli- tory interplay of the microbiome and therapy of
Dieser Mechanismus wird v. a. bei Nähr- chen die Etablierung eines relativ sta- rheumatic diseases. Immunol Invest 46:769–792
7. Rockel JS, Kapoor M (2017) Autophagy: controlling
stoffmangel oder bei zellulärem Stress bilen Phänotyps auch nach Entfernung cell fate in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol
relevant, um Apoptose zu vermeiden. des initialen Triggers. Ein klassisches Bei- 13:193
Die Autophagiemaschinerie spielt jedoch spiel hierfür ist der persistierend aktivier- 8. Lin NY, Beyer C, Giessl A et al (2013) Autophagy
regulates TNFalpha-mediated joint destruction in
auch bei anderen Prozessen, wie z. B. te Phänotyp von Fibroblasten von Pati- experimental arthritis. Ann Rheum Dis 72:761–768
der Sekretion atypischer Proteine, eine enten mit rheumatoider Arthritis oder 9. LinNY,ChenCW,KagwiriaRetal(2016)Inactivation
Rolle. Die Regulation der Autophagie systemischer Sklerose auch nach meh- of autophagy ameliorates glucocorticoid-induced
and ovariectomy-induced bone loss. Ann Rheum
scheint bei verschiedenen rheumatologi- reren Passagen in Kultur außerhalb des Dis 75:1203–1210
schen Erkrankungen gestört zu sein und speziellen Gewebemilieus [15].

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Fachnachrichten

10. Allison SJ (2016) Systemic lupus erythematosus: Rheuma und Nervenschäden hängen oft zusammen
defective noncanonical autophagy in SLE-like Ideenwettbewerb 2018 zeichnet Berliner Rheumaforscher aus
disease. Nat Rev Rheumatol 12:311
11. Clarke AJ, Ellinghaus U, Cortini A et al (2015) Auto- Die Deutsche Rheumastiftung zeichnete den Assistenzarzt Vincent Casteleyn
phagyisactivatedinsystemiclupuserythematosus
and required for plasmablast development. Ann aus Berlin als Gewinner des „Ideenwettbewerbs 2018“ für seine Idee aus, die Zu-
Rheum Dis 74:912–920 sammenhänge von Neuropathien und entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
12. Lee KH, Kronbichler A, Park DD et al (2017) Neu- systematisch zu erforschen.
trophil extracellular traps (NETs) in autoimmune
diseases: a comprehensive review. Autoimmun Verschiedene entzündlich-rheumatische es die eigenen Gewebe und Organe an – in
Rev 16:1160–1173
13. Schauer C, Janko C, Munoz LE et al (2014)
Erkrankungen können zu unterschiedlichen diesem Fall Blutgefäße. Die körpereigene
Aggregated neutrophil extracellular traps li- Schäden am zentralen und peripheren Abwehr ruft entzündliche Prozesse hervor,
mit inflammation by degrading cytokines and Nervensystem führen. Bei der rheumatoiden die dem Körper schweren Schaden zufügen
chemokines. Nat Med 20:511–517
Arthritis etwa stellt das sogenannte können.
14. Ballestar E, Li T (2017) New insights into the
epigenetics of inflammatory rheumatic diseases. Karpaltunnelsyndrom eine häufige Form dar.
Nat Rev Rheumatol 13:593–605 Es können sich aber auch die Blutgefäße in Bislang nahmen Casteleyn und Kollegen
15. Bergmann C, Distler JH (2017) Epigenetic factors
der Nähe von peripheren Nerven entzünden. mehr als 30 Nervenproben von Menschen
as drivers of fibrosis in systemic sclerosis.
Epigenomics 9:463–477 Infolgedessen gelangt zu wenig Sauerstoff mit entzündlich-rheumatischen Erkrankun-
zu den Nervenzellen, so dass sie schließlich gen und Nervenschäden. Die Gewebeanalyse
absterben. Oft betreffen die Entzündungen der Proben ermöglicht oft eine rasche
kleine Nerven und isolierte Bereiche, seltener Behandlung. „Denn trotz Nebenwirkungen
das gesamte periphere Nervensystem. empfehlen wir für diese Patienten gezielte
medikamentöse Therapien, um ein
Warum dies passiert und warum bestimmte Absterben der Nerven zu verhindern, wie
Nerven befallen sind und andere nicht, etwa eine intravenöse Glukokortikoidgabe
ist noch weitgehend unbekannt. „Die und darüber hinausführende Therapien,
Idee, diese Zusammenhänge systematisch sollte es sich um einen Vaskulitis-bedingten
konsequent und anhand von Beispielen aus Nervenschaden handeln“, erläutert
dem klinischen Alltag zu erforschen, glei- Casteleyn. „Wir wollen für mögliche Therapie
chermaßen mit dem Blick auf Wissenschaft eine wissenschaftliche Basis schaffen,
und eine bessere Patientenversorgung, um eine optimale Patientenversorgung
hat die Jury beeindruckt,“ sagt der 1. zu gewährleisten.“ Sie planen, anhand
Vorsitzende der Deutschen Rheumastiftung, der Gewebeproben darzustellen, wie die
Professor Dr. med. Jürgen Braun, Leiter Immunzellen den Entzündungsprozess vor-
des Rheumazentrums Ruhrgebiet, St. antreiben und die Gefäßwände attackieren.
Elisabeth Gruppe, in Herne. Ein besonders Die Forscher möchten außerdem betroffene
wichtiger Grund dafür, diese Vorgänge Patientengruppen, die Gefäßentzündungen
besser zu erforschen sei die Tatsache, dass selbst und die Nervenschäden genau
neuropathische Schmerzen für den Patienten beschreiben. Beantworten möchten sie auch,
besonders quälend sind. welche rheumatologischen Erkrankungen
mit welchen Formen der Gefäßentzündung
Preisträger Casteleyn, geboren 1991, einhergehen und welche Vorhersagen „Bio-
begründet die interdisziplinäre Bewerbung marker“ hierfür zulassen. „Besonders wichtig
der beiden Fachbereiche zudem mit einer ist uns, schließlich Handlungsempfehlungen
Vielzahl gemeinsam behandelter Fälle. Er zu erarbeiten, um Patienten eine umgehende
selbst arbeitet an der Klinik für Rheumatolo- und standardisierte Versorgung anbieten zu
gie und klinische Immunologie an der Charité können“, betont Vincent Casteleyn.
– Universitätsmedizin Berlin und entwickelte
die Projektidee zusammen mit Professor
Dr. med. Werner Stenzel vom Institut für J. Wetzstein, Pressestelle
Neuropathologie, ebenfalls Charité. Den Deutsche Gesellschaft für
Fokus ihrer Studien legen die Forscher auf die Rheumatologie (DGRh)
sogenannten Vaskulitiden. Hierbei handelt
es sich um Gefäßentzündungen, die wie alle
entzündlich-rheumatischen Krankheiten
durch ein fehlgeleitetes Immunsystem
entstehen: Anstatt Schutz zu bieten, greift

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