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BIOQUÍMICA-1º de Medicina
Dpto. Biología Molecular
José C Rodríguez Rey
COLESTEROL TOTAL
(1,4 g/kilo)
Transformado en sales
biliares
Síntesis Endógena
Crecimiento
EL COLESTEROL ES UNA MOLECULA DERIVADA DEL ISOPRENO
ISOPRENO
ACETATO
COLESTEROL
ACETATO
1. Formación de
MEV LON TO
MEVALONATO ISOPRENOS activados
ti d
ISOPRENO ACTIVADO
de ISOPRENOS
ndensación
2. Con
COLESTEROL
ESCUALENO
2 NADP+
OH O CoA-SH OH
2NADPH + 2H+
-O
-O
2C – CH2- C – CH2 - C - SCoA 2C – CH2- C – CH2 – CH2OH
CH3 CH3
HMG CoA HMG CoA REDUCTASA
Mevalonato
2 Acetil CoA
Tiolasa
Acetoacetil CoA
HMG CoA
sintasa
β hidroxi β metil-
glutaril
l t il CCoA
A
Mevalonato
5-fosfomevalonato
5 pirofosfomevalonato
3 fosfo 5 pirofosfomevalonato
Dimetil-alilpirofosfato
1 2
Condensación cabeza-cola
PRENIL TRANSFERASA
( l
(eliminación
ó dde pirofosfato)
f f )
Condensación cabeza-cola
cabeza cola
PRENIL TRANSFERASA
(eliminación de pirofosfato)
1
SINTESIS DE ESCUALENO POR CONDENSACION DE DOS FARNESIL
PIROFOSFATO
F
Farnesil
l pirofosfato
f f (15C)
CONDENSACIÓN CABEZA-CABEZA
3 3
2
ESCUALENO
1
De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman
LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE
LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL
LDL
Esteres de colesterol
VESICULAS
RECUBIERTAS CON
CLATRINA
ENDOCITOSIS MEDIADA
POR RECEPTOR
RECICLAJE DEL
NUEVA SINTESIS RECEPTOR
ENDOSOMAS
RE
Colesterol LISOSOMAS
Aminoácidos
A Grasos
Est Col
HMGCoA
Mevalonato 2. Degradación
del enzima
(se activa por
esteroles) 3. Síntesis del enzima
Colesterol intracelular (SREBP)
m
Se activa al disminuir el nivel
de colesterol
Receptor de LDL
Colesterol en LDL
(extracelular)
La Proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP) se libera con niveles bajos de
colesterol regula la expresión de los genes que tienen un elemento de respuesta a esteroles (SER) en su
p
promotor
Al núcleo y activación de
genes con SRE
Disminución del
colesterol de la
membrana.
Migración a Golgi
Sitio de proteolisis 2
(oculto por la
Proteolisis en el sitio 2 (proteasa
membrana cuando
específica) El SREBP va al núcleo y
esta es rica en
estimula la expresión entre otros de
colesterol)
los genes de la HMG CoA reductasa y
del LDLR
MEVALONATO
COMPACTINA
SIMVASTATINA
PRAVASTATINA
LOVASTATINA
EL COLESTEROL SE PUEDE ESTERIFICAR CON ACIDOS GRASOS
COLESTEROL
ESTERES DE COLESTEROL
COLESTEROL
PROGESTERONA
2O2
DH
OXIDASA DE FUNCION MIXTA
(P450)
2H2O 2 NADPH
CH3 O
OH
HO
DESMOLASA
NADPH
PREGNENOLONA
20,22 DIHIDROCOLESTEROL
PRINCIPALES PASOS DE LA SINTESIS DE LAS HORMONAS ESTEROIDES
CORTISOL
ALDOSTERONA
Hidroxilaciones
(P450)
P450
ANDROGENOS
E
PROGESTERONA
AROMATASA
(P450)
ESTROGENOS
A TAUROCOLICO
COLESTEROL
O2
COLESTEROL 7 α HIDROLASA A GLICOCOLICO
P450, NADPH
H2O
OH
TEJIDO SANGRE
HIGADO
ADIPOSO
LPL GLICEROL
GLICEROL TAGs en
lipoproteinas
TAG
AG Albúmina
AG- ACIDO GRASO
GLICEROL-3- P TEJIDOS
PEPCK
PEPCK +
Θ
PIRUVATO PIRUVATO
Gl
Glucocorticoides
ti id
Gen de
PEPCK
ESTRUCTURA DE LIPOPROTEINAS
Apolipoproteína
Fosfolípidos
Colesterol no esterificado
Lípidos
Lí id neutros
t
(TAGs)
Esteres de colesterol
De Nelson et al. Principles of
Biochemistry. 4th Ed. Freeman
HISTORICAMENTE LAS LIPOPROTEINAS SE CLASIFICARON POR SU
MOVILIDAD ELECTROFORETICA
LIPOPROTEINAS PLASMATICAS
Quilomicrones 90% TAG Hasta Transporte de los TAG A-I, A-II, B-48
500 de la dieta C-I, C-II, C-III
E
Lipoproteínas de muy 65% TAG 28-70 Transporte de los TAG B-100 C-I, C-II,
baja densidad (VLDL) sintetizados en el C-III E
hígado
Lipoproteínas
Li t í de
d 35% Fosfolípidos
F f lí id 25 27
25-27 Formadas
F d por lla B-100,
B 100 CC-III
III
densidad intermedia 25% Colesterol digestión parcial de E
(IDL) VLDL. Precursores de
LDL
Lipoproteínas de baja 50% Colesterol 20-25 Formadas por B-100
densidad (LDL) 25% Proteína digestión de IDL.
Transporta colesterol
a los tejidos
j
periféricos
Lipoproteínas de alta 55% Proteínas 8-11 Transporte reverso de A-I, A-II, C-I,
densidad (HDL) 25% Fosfolípidos colesterol C-II, C-III, D, E
I t
Intercambio
bi dde
apolipoproteínas y
ésteres de colesterol
con QM y VLDL
PRINCIPALES APOLIPOPROTEINAS
A CII
ApoCII 8 800
8.800 A i LPL
Activa
Maduración
(intercambio con HDL)
TAGs
dieta Quilomicrones
nacientes Q il i
Quilomicrones maduros
d
Apo B-48, Apos tipo A Apos tipo A Apo B48
Apos tipo C (CII)
Ricos en ApoE
TAGs y en
Colesterol
C l t l Esteres de
dieta colesterol*
Tejido adiposo
INTESTINO AGL y muscular
(LPL)
Remanentes
ApoB48
ApoE
HÍGADO
LDLr y LRP
* Producidos p
por acción de ACAT
Membrana músculo/adipocito
LIPOPROTEIN LIPASA. 2
CAPILAR
Lipoproteínas Pérdida
Pé d d de
d TAGs
G (aumento
( de
d
ricas en TAGs densidad)
LPL
Reesterificación
Producción de E
METABOLISMO DE VLDL
VLDL
ApoB-100
HIGADO Apos tipo C (apoCII)
VLDL nacientes ApoE
ApoB-100
Ricas en
TAGs y en
Esteres de
colesterol Tejido
AGL adiposo y
muscular
IDL (LPL)
ApoB-100
HÍGADO Apos tipo C (apoCII)
ApoE
E
LDLr y LRP
Lipasa Hepática
Lipoproteínas ricas en
colesterol
l t l ((apoB)
B)
LDL
OTROS tejidos
periféricos (LDLr)
Bilis
ABCG5 ABCG8
HIGADO
LCAT
ACAT E
EC Colesterol no
esterificado
CL (CL)
Esteres de
Colesterol
(EC)
LDLR
LDL
SALES BILIARES