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EGONEplus GYNAECOLOGY Script G11B

für Medizinstudierende Release:


© Autoren: alle Rechte vorbehalten 2013/14

Version:
6

ZERVIXKARZINOM Date:
10.11.2014

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Autoren: M. K. FehrFrauenfeld, P. PetignatGenève

Einleitung
Anders als z.B. das Ovarialkarzinom, ist das Zervixkarzinom und seine Vorstufe, die
Zervixdysplasie, dank seines Sitzes "zugänglich" für einfache Untersuchungen und somit
potentiell frühzeitig erkennbar.

Entsprechend der aktuellen WHO-Klassifikation 2014 wird der Begriff CIN I-III (Cervicale
Intraepitheliale Neoplasie) ersetzt durch den Begriff der squamous intraepithelial lesion (SIL)
(WHO Classification of Tumors of Femal Reproductive Organs, 2014):
 Low-grad squamous intraepithelial lesion (LSIL) ersetzt den Begriff CIN I
 High-grad squamous intraepithelial lesion (HSIL) ersetzt den Begriff CIN II und CIN III

Definitionen
Infiltrierende Zervixkarzinome entstehen entweder aus:

Plattenepithel  zervikale HSIL  Invasives Plattenepithelkarzinom !


(Präkanzerose) [80 %]
Drüsenepithel  Adenocarcinoma  Invasives Adenokarzinom !
in situ (Präkanzerose) [20 %]

Epidemiologie
Weltweit ist das Zervixkarzinom das häufigste Genitalkarzinom der Frau!
Seine Inzidenz ist in Ländern mit hohem sozio-ökonomischem Status tief gehalten - dies dank der
Früherkennung und Behandlung der Präkanzerosen.

Eine Infektion mit onkogenen, humanen Papillomaviren ist eine conditio sine qua non für die
Entwicklung einer Zervixdysplasie und damit auch eines Zervixkarzinoms ( G10A).

 99.7% der Zervixkarzinome (und 100% der HSIL (CIN III bzw. CIS), sowie der
Adenocarcinoma in situ) sind vergesellschaftet mit Infektpersistenz einer onkogenen HPV-
Infektion.

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 In 71% aller Zervixkarzinome kann man HPV Typ 16 oder 18 nachweisen
 Eng mit dem späteren Auftreten von Zervixkarzinomen korreliert ein wechselndes „HPV-
Inokulum“ infolge häufig wechselnder Sexualpartner

Als nicht kausale, weitere Tumorpromotoren wirken:


 Rauchen
 Mangel an Vitaminen (Karotinoide, Vitamin C, Folsäure)
 Immunschwäche (z.B. HIV, Pat. nach Nierentransplantation)
 langfristige Ovulationshemmereinnahme

Das Zervixkarzinom soll verstanden werden, als die gelegentliche Konsequenz einer
persistierenden Infektion mit High Risk HPV-Typen:
* Als onkologisch gefährlichste, weil häufigste High Risk HPV-Typen, gelten: 16 und 18.
* Seltenere High Risk HPV-Typen: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66, 68, 70, 73,
82

Die maligne Entartung HPV-infizierter Epithelzellen hängt zusammen mit einer Überexpression der
viralen Onkogene E6 und E7. Letztere bewirken eine Inaktivierung von Tumor-Suppressor-Genen.

Früherkennung und HPV-Impfung


  G11A

Klinische Morphologie
Histologische Typen:
 Plattenepithelkarzinom : Adenokarzinom = 80 : 20

Das Zervixkarzinom nimmt seinen Ausgang an der Transformationszone, also der epithelialen
Grenzzone zwischen dem Drüsenepithel der Endozervix und dem originären Plattenepithel
der Ektozervix.

Prädilektionsstelle für onkogene Transformation am Gebärmutterhals ist die


Transformations-zone des Zervixepithels, da dort die humanen Papillomaviren die
proliferierenden Zellen der basalen Epithelschicht infizieren können.

Ausbreitung, Metastasierung:
 Die Ausbreitung per continuitatem führt von der Zervix oft in die Parametrien,
deszendierend in die Vagina. Auch Blase oder Rektum können infiltriert werden.
 Lymphogene Metastasierung in verschiedene Richtungen ist typisch (in die
Parametrien, in die Fossa obturatoria, entlang der Arteria iliaca interna bzw. externa, und
schliesslich (prä)sakral sowie entlang der Arteria iliaca communis und paraaortal).
 Hämatogene Metastasen entstehen bei unter 5% der Patientinnen!

Krankheitsbild
 Die meisten Vor- bzw. Frühstadien zeigen wenig oder keine Symptome.
 Prämenopause: Metrorrhagien, Kontaktblutungen.
 Prämenopause und Postmenopause: Vaginaler Ausfluss (trübe bis blutig, übelriechend)
und/oder Kontaktblutungen.
 Postmenopause: Postmenopausenblutung.
 Bei weit ausgedehntem Tumorwachstum treten dann Schmerzen im kleinen Becken, am
Kreuzbein und an der Lendengegend auf. Ein Spätsymptom ist auch das Lymphödem der
Beine.

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 Cave Spätstadien: (i) Hydronephrose und schliesslich Urämie, (ii) Arrosionsblutungen, (iii)
Fisteln.

Prognose (Faktoren)
Das Tumorstadium ist beim Zervixkarzinom der wichtigste Prognosefaktor.
Innerhalb eines jeweiligen FIGO-Stadiums sind weitere Merkmale mitentscheidend für die
Prognose bzw. das Therapieprozedere:
 Invasionstiefe
 Lymphknotenbefall
 klinischer Tumordurchmesser (bzw. das Tumorvolumen)
 Lymphgefässeinbrüche
 Blutgefässeinbrüche.

Stadienabhängige 5-Jahresüberlebensrate (unabhängig von der Behandlungsart!):


FIGO-Stadium 5-Jahresüberleben
0 100%
I um 95%
II um 75%
III um 58%
IV um 21%
Gemittelt über alle Stadien werden etwa 2/3 der Patientinnen geheilt.

Diagnostik
Die Diagnose ist histologisch (Biopsiegewebe)! Auf die Spur führen zuvor klinische oder
zytologische Verdachtsmomente im Zusammenhang mit einer/mehrerer der folgenden
Untersuchungen:

 Spekulum:
Der tumoröse Prozess kann schon in relativ frühen Stadien von blossem Auge erkannt
werden, falls er auf der Portio liegt.

 Kolposkopie der Portio und Vagina:


Bei lupenoptischer Betrachtung lassen sich (nach Essigsäureapplikation und soweit
einsehbar) Präkanzerosen erkennen, sowie generell die Lokalisation und die Ausdehnung
verdächtiger bzw. manifester Befunde feststellen.

 Bei ausgedehnten kolposkopischen Veränderungen müssen Knipsbiopsien der kolposkopisch


verdächtigen Stellen und im Abstand von 8mm entnommen werden. Damit kann die
Ausdehnung des invasiven Karzinoms bestimmt und das Stadium festgelegt werden (1A vs.
1B).

 Nur mittels Zervixkürettage (ambulant, ohne Narkose durchgeführt) bzw. mittels


Konisation erkannt werden können Befunde mit endozervikalem Sitz.

 Bimanuelle gynäkologische Rektovaginaluntersuchung:


Beste präoperative Methode zur Feststellung eines parametranen Befalls (nicht die
Bildgebung); bei erfahrenem Untersucher übertrifft die Aussagekraft dieser Untersuchung CT
oder MRI.

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 Zusatzuntersuchungen vervollständigen dann die Staginginformation:
o PET-CT (Ureterstauung, Lymphknotenmetastasen, „nebenbei“ Information über
Tumorbezug zu den Nachbarorganen).
Anmerkung: Aufgrund der Konvention gehen PET-CT- und MRI-Befunde zwar nicht ins
FIGO-Stadium ein, sie beeinflussen aber doch oft die Therapieplanung.
o Thorax-Röntgenbild (Ausschluss von Lungenmetastasen); iv-Urographie
(Ureterstauung); Zystoskopie (Ausschluss einer Harnblaseninfiltration); Rektoskopie
(Ausschluss einer Rektuminfiltration).

Molekularbiologischer Nachweis der HPV-Infektion?


 Nicht indiziert, wenn eine HSIL oder ein Karzinom schon diagnostiziert ist. (HPV-Nachweis
wird ohnehin positiv ausfallen; es spielt keine Rolle mehr, welcher Typ „es war“.)

Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung des Zervixkarzinomes ist klinisch und nicht pathologische, da
fortgeschrittene Karzinome mittels Radio-Chemotherapie behandelt und nicht operiert werden.
Deshalb ist in der FIGO Klassifikation der Lymphknotenstatus auch nicht berücksichtigt.

FIGO UICC Beschreibung / Definition


2009 2010
I Zervixkarzinom beschränkt auf Uterus (ob Ausdehnung auf Korpus
unwichtig)
IA invasives Karzinom nur durch Mikroskopie diagnostiziert
IA1 T1a1 Stromainvasion < 3mm in Tiefe und ≤ 7mm im horizontalen Dm
IA2 T1a2 Stromainvasion > 3mm aber < 5mm in Tiefe und ≤ 7mm im horizontalen
Dm
IB T1b Klinisch sichtbare Läsion auf Zervix beschränkt oder nur mikroskopisches
Karzinom grösser als T1a2
IB1 IB1 klinisch sichtbare Läsion ≤ 4 cm
IB2 T1b2 klinisch sichtbare Läsion über 4 cm im grössten Dm
IIA T2a Invasion über Uterus hinausgehend ohne Parametrieninfiltration aber nicht
bis unteres 1/3 der Vagina
IIA1 T2a1 klinisch sichtbare Läsion ≤ < 4 cm ohne Parametrieninfiltration
IIA2 T2a2 klinisch sichtbare Läsion > 4 cm ohne Parametrieninfiltration
IIB T2b Invasion über Uterus hinausgehend mit Parametrieninfiltration aber nicht bis
Beckenwand oder unterem 1/3 der Vagina
IIIA T3a Befall des unteren 1/3 der Vagina ohne Tumorbefall bis zur Beckenwand
IIIB T3b Tumorbefall bis zur Beckenwand und/oder Hydronephrose oder stumme
Niere
IVA T4 Invasion der Blasenmukosa oder Rektummukosa und/oder Ausbreitung
ausserhalb kleinem Becken
IVB T1-4, Fernmetastasen
M1
regionäre Lkn. parazervikale, parametrane, iliaca interna, Fossa obturatoria, iliaca externa,
iliaca communis, präsakrale und laterale sakrale Lkn.

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Therapie

A) Therapie des Zervixkarzinoms --- Mikrokarzinom

im Stadium IA1 (Lk-Befall bei L0 < 1%, bei L1 8%)


 Konisation mit Zervixkürettage:
o wenn die Exzision erfolgreich im Gesunden gelang
o bei fehlender Lymphangiosis carcinomatosa
o bei Kinderwunsch der Patientin.
o Erfordert regelmässige zytologische und kolposkopische Kontrollen.
 Einfache Hysterektomie:
Empfehlenswert bei abgeschlossener Familienplanung.

im Stadium IA2 (auch bei L0 bereits 8,3% mit Lk-Metastasen)


 ohne keinem oder nur einem Risikofaktor:
o extrafasziale Hysterektomie mit pelviner Lymphonodektomie
 Bei Kinderwunsch:
o Konisation mit CK-Kürettage plus pelvine Lymphonodektomie
o oder Trachelektomie plus pelvine Lymphonodektomie
 IA2 mit zwei Risikofaktoren (Lymphangiosis carcinomatosa, V1, G3):
o radikale Hysterektomie Typ B mit pelviner Lymphonodektomie
o bei befallenen pelvinen Lk jeweils auch paraaortale Lymphonodektomie

B) Therapie des Zervixkarzinoms --- Makrokarzinom

im Stadium Ib
 radikale Hysterektomie (Wertheim-Operation bzw. deren Varianten):
Die „klassische Operation nach Wertheim“ – die erweiterte radikale Hysterektomie: Mittels
Laparotomie entfernt werden Uterus, die pelvinen Lymphknoten, sowie auch die Parametrien
und eine Scheidenmanschette und ggf. weitere Lymphknotenstationen.
 Eine analoge Operation kann auch von vaginal (Operation nach Schauta) oder
laparoskopisch durchgeführt werden.
 Um klimakterische Ausfallserscheinungen bei prämenopausalen Frauen möglichst zu
vermeiden, werden die Ovarien in der Regel belassen.

In den Stadien Ib und IIa wird - besonders bei jungen Frauen und wenn es der
Allgemeinzustand der Patientin erlaubt - die erweiterte radikale Hysterektomie (klassisch:
Wertheim-Operation) durchgeführt.
Bei den Variationen der radikalen Hysterektomie wird versucht die autonomen Nerven (Aeste
des inferioren Plexus hypogastricus und die Nn. Splanchnici S2-S4) zu erhalten.

im Stadium IIa
 Mitnahme eines grösseren Scheidenanteils (2 cm Sicherheitsabstand vom TU-Rand).
 Grundsätzlich ist jenseits des FIGO-Stadiums IIa keine Operation, sondern die kombinierte
Chemo-Radiotherapie indiziert.

im Stadium IIb
 Kombinierte Chemo-Radiotherapie.
 Nach der Chemo-Radiotherapie wird die einfache Hysterektomie zur Reduktion der
Lokalrezidivrate empfohlen.

im Stadium III und IV


 Kombinierte Chemo-Radiotherapie

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ad kombinierte Chemo-Radiotherapie
 Beim Zervixkarzinom zum Einsatz kommt eine Kombination von Chemotherapie mit einer
bimodalen Radiotherapie.

Chemotherapie: Cisplatin, als Radio-Sensitizer, wird ambulant und niedrigdosiert im


Wochenrhythmus verabreicht.

Kombiniert dazu läuft gleichzeitig ein radiotherapeutisches Intensivprozedere, bestehend aus


einer perkutanen Hochvoltbestrahlung, gefolgt von einer lokalen Kontaktbestrahlung.
Die Kontaktbestrahlung ermöglicht eine lokale Dosisapplikation von biologisch höchster
Wirksamkeit!

ad postoperative Radiotherapie:
 Ausnahmefall, der durch sorgfältige Indikationsstellung möglichst vermieden werden sollte
 Beispielsweise entsteht eine Indikation hierfür, falls trotz aller präoperativen Abklärungen
dann beim Eingriff befallene LK oder mehrere andere Risikofaktoren (Parametrienbefall,
Lymphangiose, etc.) vorgefunden werden.
 Postoperative Radiotherapie lässt eine erhebliche Morbidität erwarten!
o Lymphödem der Beine
o radiogene Schädigungen an Dünn- / Dickdarm, usw. (=> Durchfall, Blut oder Mucus im
Stuhl, ….)
o radiogene Schädigungen an Harnblase (Mukosaulzeration, -nekrose) => schmerzhafte
Miktion, Blut im Urin, Harnwegsobstruktionen, Krampfanfällen, ….
o usw.
 In der Regel wird analog zur primären Radiotherapie eine Chemo-Radiotherapie mit Cisplatin
als Radiosensibilisator durchgeführt.

Zervixkarzinom und Schwangerschaft


Zervixkarzinome und besonders auch HSIL werden in der Schwangerschaft häufig übersehen. Bei
0.33% aller Schwangeren liegt eine HSIL vor, bei 0.05% ein invasives Karzinom.

Die Schwangerschaft scheint den Verlauf eines klinischen Zervixkarzinoms nicht speziell zu
beeinflussen. Die Behandlung erfolgt stadienabhängig, wie ausserhalb der Schwangerschaft. Wie
lange der Beginn der Therapie ggf. aufgeschoben werden kann, ist bis heute nicht geklärt:
 Im ersten Trimenon wird im allgemeinen der Schwangerschaftsabbruch durchgeführt und
dann unverzüglich mit der Behandlung begonnen.
 Später wartet man in Abhängigkeit vom Befund und den Vorstellungen der Schwangeren bis
ins dritte Trimenon zu, um dann eine Sektio und (zugleich) die Radikaloperation
durchzuführen.

Praxis und forschung


Zunehmend wird die Sentinel-Lymphknotenbiopsie auch beim Zervixkarzinom eingesetzt um eine
zuverlässigere intraoperative Schnellschnittdiagnostik der pelvinen Lymphknoten zu erhalten. Bei
befallenem Sentinel Lymphknoten wird als Konsequenz des pelvinen Lymphknotenbefalls die
paraaortale Lymphonodektomie angeschlossen, dafür die Radikalität der Hysterektomie
eingeschränkt, da bei befallenem Lymphknoten sowieso eine postoperative Chemo-Radiotherapie
indiziert ist.

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Literatur
 Kurman R. J., Carcangiu M.L., Herrington C. S., Young R. H. (eds.): WHO Classification of
Tumours of Femal Reproductive Organs. International Agency for Research on Cancer (IARC),
2014

 Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F .Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J
Gynaecol Obstet. 2009;105:107-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19342051

 Petignat P, Roy M. Diagnosis and management of cervical cancer. BMJ. 2007;335:765-8


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17932207

 Landoni F et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa
cervical cancer. Lancet. 1997;350:535-40.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9284774

 Peters W.A. 3rd et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with
pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-
stage cancer of the cervix. J Clin Oncol, 2000;18:1606-13.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10764420

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