Polyarthrite rhumatoide

et biothérapies

A Perdriger
Décembre 2010

1
La polyarthrite rhumatoïde

Inflammation articulaire

Dégradation radiologique

Handicap fonctionnel

Augmentation de la mortalité
 poids économique au 2°rang des maladies
chroniques (juste derrière l’insuffisance
rénale)

2
 Maladie auto-immune touchant de façon
préférentielle les articulations

OS
Capsule
cartilage
Membrane
synoviale

Synoviocytes

Neutrophiles

Lymphocytes
Hypertrophie
synoviale
Néo-angiogénèse

Érosions osseuses Pannus 3

 Evolution de la PR
 Type I : Atteinte modérée (rémission)
 Type II : poussées évolutives contrôlées par le traitement
 Type III : Maladie progressive (résistante aux traitements)

Pincus, J Rheumatol 1994

Sany, PR de l ’adulte, 1999
4
 Destruction articulaire progressive

• 256 PR de moins de 2 ans suivies pendant 19 ans

5
Wolfe, Arthritis Rheum, 1998
 Mortalité et PR

 Réduction de l ’espérance de vie de 5 à 10 ans

 Taux de Mortalité Standardisé > 2 (2,3-2,7)

 Mortalité variable selon les facteurs de gravité

− 5 ans : 80%, 60% si facteurs de gravité

(Gordon, Am J Med, 1974)

6
Les 3 objectifs du traitement de la PR

Calmer la douleur
Ralentir la progression radiologique
Améliorer la qualité de vie
 poursuite des activités familiales et
professionnelles

7
 Traitements de fond classiques

Première génération Deuxième génération

− Allochrysine − Salazopyrine
− Trolovol − Méthotrexate
− Acadione − Arava (leflunomide)
− Plaquenil

8
 Cascade des cytokines dans la PR

RF
IL-4
NORMAL PR IL-4 IL-10 Th2
IL-6
IL-10 Macrophage
Plasma
cell Th0

IFN-γγ Interferon-γγ
IL-12

B cell CD4 + T cell

TNF-αα
Synovium IL-1
IL-6

Chondrocyte
Osteoclast Fibroblast

Production of metalloproteinases and

other effector molecules
Migration of polymorphonuclear cells

Erosion of bone and cartilage

9
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907-916.
 Etiology of Rheumatoid Arthritis

Autoreactivity/ Periphery Joint damage

genetics

Stimulation of antigen Synovial

presenting cell function inflammation

Chronic progressive
immune response
Lymph node

Migration Recruitment

Co-stimulation
10
Adapted from Choy EH and Panayi GS. N Engl J Med. 2001; 344: 907–16.
 Importance des lymphocytes T
dans l’arthrite rhumatoide
Infiltrat lymphocytaire T
dans la synoviale
rhumatoide

Une Mutation du TCR (chaine

Zeta) chez la souris conduit à
arthrite avec infiltrat de T
Pas d’arthrite rhumatoide
autoréactifs
sans lymphocytes T
11
 Role of Activated T-Cells in RA

Activation
Activated
T-cell

Activated Activated
Fibroblast B-cell
Macrophage

TNF-α IL-6 MMPs Autoantibodies, e.g.

RF

Inflammation et destruction osseuse 12

 Le lymphocyte TH17 dans la PR
Cytokines de la PR
IL-1 Inflammation
Monocytes IL-6
IL-8 Prolifération
FLS cellulaire
TNF

IL-17 Chondrocytes MMPs Chondrolyse

TH17

Ostéoblastes RANKL Érosions

 L’IL-17 est une cytokine qui favorise l’inflammation et la destruction dans la PR

 Action de l’IL17 est favorisée, mais indépendante du TNF
 L’atteinte articulaire dans la PR est corrélée à l’expression de l’IL17
13
Lundy et al, Arthritis research 2007
 Action des cytokines sur la différenciation des
ostéoclastes l’inhibition de l’activité des
ostéoblastes
TNF
IL-1 Pré-ostéoclastes

⊕
Θ
⊕
RANKL
Ostéoblastes

Fibroblastes
TNF Θ
IL-1

RESORPTION FORMATION
Ostéoclaste

OS

14

D’après Dayer JM.

 Les biothérapies, une révolution?

 Agents biologiques « naturels ».

 Action ciblée sur la réponse
immunitaire
 Bon rapport efficacité/tolérance
 Efficacité « structurale »

15
 Biothérapies: Agents biologiques potentiel

Cibles potentielles
 cytokines pro-inflammatoires (TNFα α, IL-1, IL-6…)
anti-inflammatoires (IL-4, IL-10)
 cellules : lymphocyte T activé, lymphocyte B
 voies de co-stimulation
 angiogènèse
 adhésion cellulaire
 signalisation intracellulaire
 …
Moyens
 anticorps, récepteurs solubles, inhibiteurs naturels
 peptides
 thérapie génique

16
 Biothérapies dans la polyarthrite
rhumatoide:

 Anti-cytokines:
− Anti-TNFα
α:
− infliximab (Rémicade)
− adalimumab (Humira)
− étanercept (Enbrel)
− certolizumab (Cimzia),
− Golimumab (Simponi)

− Anti-(récepteur)IL6: tocilizumab (RoActemra)

 Anti-lymphocyte B
− Anti-CD20: rituximab (mabthera)

 Anti-lymphocyte T
− Anti-CTLA4: abatacept (Orencia)

17
Quels patients doit on mettre sous
biothérapie?

18
 Indications biothérapie / PR
Recommandations SFR / CRI et HAS 2007

1. PR certaine (critères ACR, érosions, FR, anti-CCP)

2. PR active
 Suffisamment active ( score composite DAS)
 Ou corticodépendance (> 0,1mg/Kg)
 Ou évolution structurale radiologique

3. Échec d’au moins un traitement de fond conventionnel

( méthotrexate: 0,3 mg/kg/sem)

4. Absence de contre-indication à l’utilisation d’une

biothérapie

19
 Atteinte articulaire (0-5)
PR certaines
1 grosse articulation 0
Nouveaux critères ACR / EULAR 2010 pour la 2-10 grosses articulations 1
classification et le diagnostic de PR débutante 1-3 petites articulations
2
(grosses articulations non comptées)
≥ 1 articulation gonflée, 4-10 petites articulations
sans autre explication 3
(grosses articulations non comptées)
> 10 articulations
5
(au moins 1 petite articulation)
Erosion typique Sérologie (0-3)
de PR sur Oui
FR négatif ET ACPA négatif 0
les RX ?

Non FR faiblement positif (1 à 3 x normale) OU

2
PR ACPA faiblement positif (1 à 3 x normale)

Nouveaux FR fortement positif (> 3 x normale) OU

3
critères Oui ACPA fortement positif (> 3 x normale)
remplis ?
Durée des symptômes (0-1)
< 6 semaines 0
Non
≥ 6 semaines 1
Biologie inflammatoire (0-1)
CRP normale ET VS normale 0
Pas de PR CRP anormale OU VS anormale 1
20
PR : Score ≥ 6
ACR 2009 - D’après EULAR/ACR Task force
 PR actives

Le calcul du DAS28

DAS28 =
0,56 V NAD + 0,28 V NAG + 0,70 ln (VS) + 0,014 (EVA)

NAD = 0 NAD = 28
NAG = 0 NAG = 28
DAS28 = 1,1 DAS28 = 9,0
EVA = 0 EVA = 100
VS = 5 VS = 100

Echelle quantitative continue

21
 Interprétation du DAS28

Maladie très active

Permet d’apprécier :
• L’activité à un instant T
5,1 • La variation entre 2 mesures
• La réponse thérapeutique
Maladie modérément
• La notion de rémission
active
3,2
Maladie peu active
2,6
Maladie inactive
22
PR actives

22 % 62 % 65% 75%

23
 Marqueurs de mauvais pronostic
Augmentation du score de Sharp
modifié par vdH à la semaine 54

Marqueurs de mauvais pronostic :

1. Forte activité de la maladie Durée moyenne de l’activité de la maladie

• Nombre d‘articulations gonflées 1) Aletaha D and Smolen JS.. Rheum Dis

• Marqueur de l‘inflammation (CRP) Clin N Am. 2006; 54:702-710.
2) Aletaha D et al.. Arthritis Research &
Score de Larsen modifié

• Indice composite therapy. 2005; 7:R786-R806.

3) Van Leeuwen MA et al.. Br J Rheumatol.
1993; 32(S3):9–13.
2. Taux élevé du FR ou Ac antiCCP 4) Nell VPK et al.. Ann Rheum Dis. 2005;
64:1731-1736.
Augmentation du score de Sharp

3. atteinte articulaire précoce

modifé par vdH à la semaine 54

6 CRP en continu dans le temps

5

1 24
0
* SHS = Score de Sharp modifié
Sharp Van der Heijde Score 24
*
SHS<2.6 SHS = 2.6-10.4 SHS >10.4
Quelles biothérapies ?

25
Facteur de nécrose des tumeurs
(TNF-α)

• Récepteurs du TNF
TNFR1, p55
TNFR2, p75

26
 Inhibition du TNF circulant

Processus Neutralisation
physiologique des cytokines

Cytokine Ac
inflammatoire Monoclonal

Recepteur
de la Récepteur
cytokine soluble

Signal
inflammatoire Pas de signal

27
 Trois classes d’anti-TNF :
protéine de fusion, anticorps monoclonaux et certolizumab

Certolizumab
Étanercept Infliximab Adalimumab pegol
(Enbrel) (Remicade) (Humira) (Cimzia)
Golimumab Fab’
Récepteur Fab
(Simponi)

PEG

Fc Fc
d’IgG1 d’IgG1

Protéine de fusion Anticorps Fragment

recombinante monoclonaux Fab′ pégylé
récepteur/fragment Fc

28
 Choix des anti-TNF :

Biothérapie posologie Administration modalités

REMICADE® 3 mg/kg; IV aux sem 0, 2, et Perfusions

(infliximab) (…10 mg/kg) 6, puis 1/8 sem Association au MTX (PR)

ENBREL® 25 mg SC deux fois par Seul ou en asssociation avec le

(etanercept) sem MTX

HUMIRA™ 40 mg SC une à deux fois Seul ou en asssociation avec le

(adalimumab) tous les 15 j MTX

CIMZIA™ 200 mg SC une fois tous Seul ou en asssociation avec le

(certolizumab) les 15 j MTX

SIMPONI™ 50 mg SC une fois tous Association avec le MTX (PR)

(golimumab) les mois

29
 Structure du Certolizumab pégol
Fragment Fab’

Fragment
Fab’ Pégylation
Molécules
PEG
Certolizumab pegol
2 × PEG de 20 kDa

Région Fab’

Région Fc Le CZP est le premier anticorps

monoclonal anti-TNF-α pégylé
Humain
dépourvu de fragment Fc
Murin
Anticorps monoclonal humanisé
95 % Humain
30
 La pégylation prolonge la demi-vie du
fragment Fab′ dépourvu de région Fc

10
Dose injectée/gramme de sang (%)

1 Fv
Fab

Fc
0,1

IgG
0,01 Fragment Fab' pégylé SH
Fab'
Fab′
région charnière
0,001
0 25 50 75 100 125 150
Temps (h) humain de souris
31

Chapman AP, Adv Drug Deliv Rév. 2002; 54:531-545

 Site de fixation des anti-TNF

TNF circulant

TNF membranaire

32
 Modèle proposé de liaisons du TNF

TNF TNF TNF TNF

Certolizumab Pegol + TNF Anti-corps + TNF

Liaison monovalente Liaison bivalente
Formation de complexes immuns

In vitro, l’infliximab et l’ adalimumab peuvent former des complexes immuns

Le certolizumab pegol n’entraîne pas la formation de complexes immuns.
33
Adapté de :
Henry et al. Gastroenterol 2007;132:A-231
Nesbitt A et al. EULAR 2007. Abstract FR10054
 Affinité des Anti-TNFs-alpha
au TNF soluble monomérique

ka (M-1s-1) kd (s-1) KD
Etanercept 4.16 ± 0.29 x 106 1.39 ± 0.37 x 10-4 33.4 pM
Certolizumab pegol 1.22 ± 0.09 x 106 1.09 ± 0.13 x 10-4 89.3 pM
Adalimumab 0.724 ± 0.30 x 106 1.14 ± 0.12 x 10-4 157.4 pM
Infliximab 1.01 ± 0.06 x 106 2.30 ± 0.34 x 10-4 227.2 pM

ka: constante d’association; kd: constante de dissociation

KD: constante d’équilibre (kd/ka)

La relation entre l’affinité in vitro au TNF-alpha soluble et l’efficacité clinique des anti TNF-alpha est inconnue

Weir N, et al. Therapy. 2006. 3(4):535-545. 34

Gramlick A et al. EULAR. Amsterdam. June 21-24, 2006. Abstract SAT0015
Gramlick A et al. Ann Rheum Dis 65 (suppl 2):456
 Action cellulaire des anti-TNF

apoptose
cellule
effectrice

FcγγR

Lyse cellulaire
complément Lyse cellulaire anticorps
dépendante dépendante
(CDC) (ADCC)
35
 Expression du TNF m sur les monocytes macrophages et les
lymphocytes
Rôle dans la formation des granulomes

APOPTOSE

Importance des granulomes:

Tuberculose

MICI, sarcoidose, Wegener 36
Mitoma H et al. Arthritis Rheum 2008;58:1248-57
Nesbitt A et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1323-1332
 Transmission de signal du TNF

TNF
Récepteur
du TNF

Le TNF se lie au récepteur du

TNF et envoie un signal
intracellulaire .

37
Adapté de J. Sibilia avec sa permission
Eissner G et al. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:353-66
 Transmission de signal du TNF

TNF
Récepteur
du TNF mb TNF

Signal
réversible

Après liaison à un récepteur

Action de l’anti-TNF:
soluble, un signal réversible peut
Blocage du signal cellulaire
être envoyé en intracellulaire
conduisant à l’apoptose
38
Adapté de J. Sibilia avec sa permission
Eissner G et al. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15:353-66
 Avantage des anti-TNF

 amélioration clinique et biologique de l’inflammation (60 à 80%

des cas )
 Ralentissement de la progression des lésions radiologiques
(90% des cas, même chez les 30% sans réponse clinique…)
 économie ++ de corticoïdes
 améliorent ++ la qualité de vie des patients
 effet synergique avec les traitements de fond classiques

39
 Etude COMET
Évaluation à un an
Étude contrôlée randomisée, Score de Sharp total modifié
PR de moins de 2 ans, Rémission DAS28
MTX naïves, actives

Etanercept + MTX (1a)

Etanercept + MTX*
(n = 274)
Etanercept (1b)
Randomisation
(n = 542)

placebo + MTX* Etanercept + MTX (2a)

(n = 268)
MTX (2b)

Periode 1 52 sem. Periode 2 104 sem.

40
Emery P et al. Lancet 2008 2;372(9636):375-82.
 COMET
Progression radiographique sur 2 ans

Variation moyenne du STS modifié

5
4,65
4 P < 0,001
3,32
3

2 P < 0,001

1 0,69
0,33
0
52 104
-1 Temps (semaines)
ETN+MTX/ETN+MTX(N=99) ETN+MTX/ETN (N=99)
MTX/ETN + MTX (N=79) MTX/MTX(N=84)

41
Emery P et al. OP-0149 EULAR 2009
Population mITT année 2
 Rémission rapide
et diminution de la progression structurale
Exemple de l’étude COMET

Taux de rémission Variation moyenne du STS modifié

70%

60% 5


4,65

4
50% 50%* p <0,001





3,32
40% 3


30% 2 p <0,001

28%
20% 1

0,69
* p < 0,001 sauf semaine 2 0,33
10%
où p < 0,01 0
0% 52 104
-1
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Temps (semaines)
Temps (semaines)

ETN + MTX (n=265) ETN+MTX/ETN+MTX(n=99) ETN+MTX/ETN (n=99)

MTX (n=263) MTX/ETN + MTX (n=79) MTX/MTX (n=84)

Emery P et al. Lancet 2008;372:375-82. 42

Emery P et al. Arthritis Rheum 2010;62:674-82.
 Intérêts/limites des biothérapies

Pas d’action sur les manifestations extra articulaires

La surveillance du traitement

43
 1. Contre-indication et surveillance
le risque infectieux

Risque x par 1,5 à 2 d’infections

Y compris opportunistes (BK, légionellose, listériose,)

 IDR ou Quantiferon, Rx (+/- TDM)

 traitement ‘préventif’ par Rifinah si IDR ou quantiferon +
 1 à 2 mois d’arrêt avant chirurgie (reprise à 1 mois).

Penser aussi aux virus

Herpès, varicelle (+ sérologie VIH…)
Hépatite C, hépatite B : prudence

Vaccins vivants interdits (Fièvre jaune, polio oral, etc…)

Autres vaccins : conseillés (Grippe, Pneumocoque, voire
Haemophilus, Pas de CI au vaccin contre papillomavirus)
44
 Anti-TNFα et risque de tuberculose :
quelles explications ?

Équilibre = tuberculose latente

Sujet non Infection Infection

infecté latente active

Équilibre entre Rupture de

Absence de BK défenses l’équilibre
immunitaires et
infection
45
 Formation du granulome induite
par Mycobacterium tuberculosis

TNFα

46
(1) Stenger S. Ann Rheum Dis 2005;64:iv24-iv28. (2) Gardam MA. Lancet Infect Dis 2003;3:148-55.
 α et de l’ ILl-6 dans la physiopathologie
Rôle du TNFα
des infections granulomateuses

Circonscrit la réaction
TNFα
inflammatoire
TNFα IL-6

Activation de la IL-6
bactéricidie des TNFα
macrophages
IL-6

Barrière à la
dissémination du BK

Equilibre TNFα
défense-infection IL-6
47

(1) Algood HM et al. Clin Infect Dis 2005;41:5189-93. (2) Ehlers S. Clin Infect Dis 2005;41:S199-S203. (3) Symmons DPM. Lupus 2006;15:122-6.
 Bilan pré-thérapeutique : éliminer une tuberculose
Les recommandations de l’AFSSAPS
Résultats du dépistage
- IDR ≤ 5mm - IDR > 5mm après contact avec une
personne atteinte (primo-infection)
- Radiographie pulmonaire
- Tuberculose ancienne a priori mal traitée,
normale
IDR > 5mm à distance du BCG ou
phlycténulaire (patients à haut risque de
réactivation)
PAS DE TUBERCULOSE TUBERCULOSE LATENTE
Instaurer un traitement
prophylactique anti-tuberculeux
La première injection d’anti-TNFα
peut-être réalisée après au moins 3
semaines de traitement
prophylactique anti-tuberculeux
Environ 50% des patients avec IDR > 5 mm !
AFSSAPS 2005.
- Signes cliniques : asthénie,
amaigrissement, toux, fièvre
- Examens à visée diagnostique
positifs : recherche de BK par crachats
ou tubages, IDR, radiographie
pulmonaire, ± scanner thoracique
TUBERCULOSE ACTIVE
Instaurer un traitement curatif
anti-tuberculeux
Il est recommandé d’attendre la fin
du traitement curatif anti-
tuberculeux avant de débuter
l’anti-TNFα
48
 Tuberculose : un risque diminué par la
systématisation du dépistage pré-thérapeutique

α depuis la mise en place de

- 3 à 10 fois moins de tuberculose sous anti-TNFα
recommandations de dépistage

α
Initiation anti-TNFα Patients Nombre de IRR vs population IRR vs PR non
années cas générale α
traités par anti-TNFα
[IC95%] [IC95%]
Avant mars 2002 8671 41 19 [11-32] 5,8 [2,5-15,4]

Entre mars 2002 et 8717 15 7 [3-13] 2,4 [0,8-7,2]

janvier 2006
- 100% compliance 4546 2 1,8 [0,28-7,1] Non déterminé
- < 100% compliance 4170 13 13 [6-25] 4,8 [1,04-44,3]

49

(1) Gomez-Reino JJ et al. Arthritis Rheum 2007;57:756–61.

 Risque d’infection sévère sous anti-TNF :
impact des corticoïdes et des co-morbidités

HR* ajusté [IC95%]

Traitement anti-TNFα 1,94 [1,32-2,83]

Dose moyenne corticothérapie (équivalent prednisone)

≥ 5mg/jour 1,49 [0,82-2,72]

5-10mg/jour 1,46 [0,84-2,54]
> 10mg/j 1,85 [1,21-2,85]
ATCD infection 1,46 [0,85-2,51]
Asthme ou BPCO 1,90 [1,19-3,04]

Diabète 1,75 [1,10-2,78]

Insuffisance rénale 13,23 [1,35-7,73]

Données de l’US Health Care Organization. * HR = Hazard Ratio

Suivi entre mai 1998 et décembre 2003.
Inclusion de PR sous anti-TNFα et sans anti-TNFα (MTX seul).
50

Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33.

 Contre-indication et surveillance
des anti-TNF

2- Rares allergies sévères

(Remicade > Humira/Enbrel)

3-Réveil d’autres maladies auto-immunes

(SEP, LED)(1/1000) ?

4-Décompensations d’insuffisances cardiaques

5-Exceptionnelles pancytopénies
(1/10.000 ?)

51
 Contre-indication et surveillance
des anti-TNF

6-le risque oncogène à long terme ?

Etudes transversales : rassurantes

 taux de K hémato pas accru // autres PR aussi graves
 pas d’augmentation du risque de cancers solides (sauf
cutanés )

 Surveiller surtout peau ++++, et ganglions

52
 α : pas d’augmentation du risque tumoral en dehors
Anti-TNFα
des cancers cutanés

Type de cancer Nombre de Nombre de SIR [IC95%] p

cas patients analysés
Tous cancers 537 12 916 1,0 [0,8-1,2] 0,858
Lymphome 45 5 901 1,0 [0,5-2,0] 0,967
Lymphome non 42 5 589 0,7 [0,3-1,5] 0,335
Hodgkinien

Mélanome 32 3 260 2,3 [0,9-5,4] 0,070

Autres cancers 623 13 584 1,5 [1,2-1,8] < 0,001
cutanés

Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007;56;2886-95. 53

 Les biothérapies en dehors des anti-TNF

Anti-lymphocyte B CTLA4-Ig Anti-IL6 Recepteur

CDP571
CDP870

Rituximab Abatacept Tocilizumab

Mabthera® Orencia® RoActemra ®
54
 Biothérapie dans la PR

Biothérapie Anti-lymphocytes Anti-Lymphocyte Anti-récep teur à

T B l’interleukine 6

DCI abatacept rituximab tocilizumab

Nom commercial ORENCIA MABTHERA RO’ACTEMRA

Nature de l’agent Protéine de fusion Anticorps Anticorps

biologique monoclonal monoclonal humanié
chimèrique

Demi-vie 10 jours 21jours 10 jours

55
 Mabthéra dans la PR

− 1997 :AMM pour les LNH aux USA

− 2006: AMM pour la PR
« Le mabthéra est indiqué en association au
méthotrexate dans le traitement de la
polyarthrite rhumatoïde active, sévère chez des
patients adultes qui présentent une réponse
inadéquate ou une intolérance aux traitements
de fond, dont au moins un anti-TNF »

56
 Mabthéra:
anticorps anti-lymphocyte B chimérique

 Régions variables VH et VL
 Origine murine

 Régions constantes:

 IgG1k humaines
 Fixation du complément
 Fixation sur les FcR

57
 CD20: cible antigénique
 Phosphoprotéine trans
membranaire de 297 acides
aminés

 Expression quasi exclusive sur

les lymphocytes B

 Pas de libération dans les

milieux extra cellulaires

 Expression sur le lymphocyte

B sauf:
 Les cellules souches
 les plasmocytes

58
Johnson P, Glennie M. Semin Oncol. 2003;30:3-8. Golay J et al. Blood. 2000;95:3900–3908.
 Marqueurs de surface de la
lignée B

59
Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; 2001.
Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.
 Mabthéra:
cytotoxicité du lymphocyte B
rituximab
CD20

FcγγR
apoptose
complexe d’attaque cellule effectrice
membranaire cellule tumorale

lyse ou
phagocytose
C3b

récepteurs du
complément
C1q
lyse ou
phagocytose
cellule effectrice

60
 Mabthéra
et maladie auto-immunes
 Lupus et SAPL
 Cytopénies et syndromes hémorragiques auto-immuns
 Sjögren (signes systémiques)
 Cryoglobulinémie
 Myopathies inflammatoires
 Myasthénie
 Neuropathies et démyélinisations auto-immunes (SEP)
 Vascularites (ANCA)
 Néphropathies (Good Pasture, extramembraneuses …)
 Dermatoses bulleuses
 Sclérodermies

61
 Études cliniques Mabthera:
infections déclarées

Phase II Phase III

Plac + MTX Ritux + MTX Plac + MTX Ritux + MTX

n = 189 (%) n = 232 (%) n = 209 (%) n = 308 (%)

Toutes
56 (30%) 85 (37%) 72 (37%) 127 (41%)
infections

Infections
10 (5%) 9 (4%) 5 (2%) 8 (3%)
pulmonaires

Infections
8 (4%) 14 (6%) 17 (8%) 15 (5%)
urinaires

62
RCP Mabthera
 Mabthera

Nombre d’infections sévères survenues dans les 12

mois suivant la dernière perfusion de RTX

 106 infections sévères au total

 82 infections sévères dans les 12 mois suivant la dernière
perfusion de RTX chez 78 patients
 5 infections sévères /100 patients/année

DANCER : 5.9 / 100 patients / année

REFLEX : 5.2 / 100 patients / année
SERENE : 1.9-2.6 / 100 patients / année
MIRROR : 2.4-4.7 / 100 patients / année

63
Gottenberg JE, et al. - Arthritis Rheumatism 2010,
 Mabthera

Délai de survenue des infections sévères

50,6% avant 3 mois

28,4% entre 3 et 6 mois
21% entre 6 et 12 mois
Rôle des perfusions de SMD ?

64
Gottenberg JE, et al. - Arthritis Rheumatism 2010,
 Mabthera

Analyse multivariée :
facteurs de risque d’infection dans les 12 mois
suivant une perfusion de RTX quel que soit le cycle

− Atteinte pulmonaire chronique et/ou insuffisance cardiaque :

OR= 3,0 (1,3-7,3), P= 0,01

− Atteinte extra-articulaire :
OR= 2,9 (1,3-6,7), P= 0,009

− HypoIgG < 6g/l avant initiation du RTX :

OR= 4,9 (1,6-15,2), P= 0,005

Gottenberg JE, et al. - Arthritis Rheumatism 2010, 65

 Contre-indication et surveillance
du rituximab

2- Rares allergies sévères

Syndrome de relarguage cytokinique

3-traitement d’autres maladies auto-immunes

(PTT LED, amélioration de la SEP)

4-Décompensations d’insuffisances cardiaques

5-Exceptionnelles neutropénies

66
 Les réactions à la perfusion

 Syndrome de relargage des cytokines

 10 % des patients traités pour LNH (lyse tumorale)
 Apparition à la première perfusion
 Au cours des premières heures de traitement

 Hypersensibilité au produit
 Plus rare
 Apparition dans les premières minutes de la perfusion
 Rôle des HACA?

67
 ABATACEPT - Protéine de fusion humaine

CTLA4 IgG1
Abatacept
(CTLA4Ig)

Externe

Membrane cellulaire

Interne
Ne se lie pas au complément
Inhibition compétitive
IgG1 = immunoglobuline G1.

1Linsley, et al. J Exp Med. 1991;174(3):561–569. 68

 Abatacept (Orencia)

AMM en Juillet 2007

Extension d’indication 1 juillet 2010

« l’orencia* en association avec le methotrexate est indiqué dans le

traitement de la polyarthrite rhumatoide active, modérée à sévère
chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou
une intolérance à d’autres traitements de fond incluant le
méthotrexate ou un anti-TNF »

« Une réduction de la progression des dommages structuraux et

une amélioration des capacités fonctionnelles ont été
démontrées lors du traitement associant l’abatacept au
méthotrexate »

69
 CPA
CMH
CD80/86

TCR

Abatacept

CD28

Lymphocyte-T
INACTIF

70
1Linsley, et al. J Exp Med. 1991;174(3):561–569.
 Infections sous abatacept

Essais cliniques contrôlés versus placebo ORENCIA ® Placebo

Infections possiblement liées au traitement 23,2 % 19,5 %

Infections sévères possiblement liées au 1,8 % 1,0 %

traitement

essais cliniques
4149 patients traités par l’abatacept
11 658 patients-années :

infections graves : 2,87 pour 100 patients-années

71
1 Résumé des Caractéristiques du Produit ORENCIA ® (abatacept)
 Contre-indication et surveillance
de l’abatacept

2- Réactions allergies sévères très rares

3-utilisation dans les maladies auto-immunes

(LED)

4-pas de décompensation cardiaque

5-Exceptionnelles pancytopénies ?

72
 Tumeurs malignes

Essais cliniques contrôlés versus placebo ORENCIA ® Placebo

N = 1 955 N = 989

Exposition en patients-années 1 687 794

Tumeurs malignes (n) 27 11

essais cliniques :4149 patients traités par l’abatacept avec 11 658 patients-
années (dont 1 000 ont été traités par l’abatacept pendant plus de 5 ans) :

• Le taux d’incidence de tumeur maligne

1,43 pour 100 patients-années
• Le taux d’incidence annuelle est resté stable

73
1 Résumé des Caractéristiques du Produit ORENCIA ® (abatacept)
 Tumeurs malignes

Taux d’incidence pour 100 patients-années

• Tumeurs malignes cutanées non mélaniques 0,72

• Tumeurs solides 0,59

Tumeur solide la plus fréquemment rapportée :
Cancer du poumon 0,17

• Hémopathies malignes 0,13

Hémopathie maligne la plus fréquemment rapportée :
Lymphome 0,06

1 Résumé des Caractéristiques du Produit ORENCIA ® (abatacept) 74

L’IL-6 Anti-IL6
Recepteur

tocilizumab
75
 IL-6 : Actions physiologiques

Rôle dans l’immunité :

Rôle majeur dans la différenciation/activation
des lymphocytes T et B

Rôle dans l’inflammation :

Rôle majeur dans l’induction de la synthèse
hépatique des protéines de la phase aiguë :
CRP, fibrinogène, SAA, haptoglobine

Rôle dans le métabolisme osseux :

Rôle majeur dans l’activation des ostéoclastes

76
(1) Gabay C et al. Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res ther. 2006;8 suppl 2:S3
(2) Cronstein BN et al. Interleukin-6 a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp It Dis. 2007;65 suppl 11:S11-5
(3) Choy E et al. Clinical Experience with inhibition of interleukin-6. Rheum Dis Clin N Am. 2004;30:405-15.
 Tocilizumab (RoActemra)

Roactemra, en association avec le MTX est indiqué

pour le traitement de la PR active, modérée à sévère,
chez des patients adultes qui ont présenté soit une
réponse inadéquate, soit une intolérance à un
précédent traitement par un ou plusieurs traitements
de fond ou par un ou plusieurs anti-TNF. Chez ces
patients, le RoActemra peut-être utilisé en
monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou
lorsque la poursuite du MTX est inadaptée

77
 IL-6 : Récepteur membranaire IL-6R/ gp130

IL-6 se lie au Complexes IL-6/mIL-6R

récepteur se lient aux molécules
membranaire gp130

mIL-6R mIL-6R

Transduction du signal
gp130 Signalisation classique limitée aux
cellules exprimant mIL-6R:
hépatocytes, neutrophiles, monocytes,
macrophages, lymphocytes B (1)

(1) Rose-Johns S, Scheller J, Elson G et al. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors : role in inflammation
and cancer. 78
J Leukoc Biol 2006;80:227-36
(2) Jones SA, Richards PJ, Scheller J et al. Il-6 transsignaling : the in vivo consequences. J Interferon Cytokine Res. 2005;25(5):241-53.
 Tocilizumab : Profil de tolérance

 Effets indésirables les plus fréquents (> 1/10)

- Infection respiratoire haute
 Effets indésirables fréquents (> 1/100-10/100)
- Cellulite, Pneumonie, Herpès labial, Zona
- Ulcération buccale, gastrite, Rash, prurit
- Céphalées, sensations vertigineuses
- Hypertension, Conjonctivite
- Augmentation des transaminases hépatiques
- Hypercholestérolémie
- Leucopénie, neutropénie
 Effets indésirables peu fréquents (< 1/1000)
- Diverticulite
4009 pts (9414 P/Y) 18 cas perfo GI colon (1,9/1000/PY), 89% Div: GC+AINS+MTX*
- Stomatite
- Urticaire, Réactions d’hypersensibilité
- Hypertriglycéridémie, Augmentation de la bilirubine totale
79
Data on file. Laboratoires Roche-Chugai. Van Vollenhoven, abs 1613, ACR 2009
 Tocilizumab :
Infections graves
Au cours des études contrôlées :
 En association aux DMARD :
- 5,3 évènements / 100 patients-années sous TCZ 8 mg + DMARD
- 3,9 événements / 100 patients années sous placebo + DMARD
 En monothérapie :
- 3,6 évènements / 100 patients-années sous TCZ 8 mg
- 1,5 événements / 100 patients années sous MTX

Dans la population des études contrôlées + études d’extension en

ouvert : 3,9 événements / 100 patients années sous TCZ + DMARD
Types : pneumonie, cellulite, zona, gastro-entérite, diverticulite,
septicémie, arthrite bactérienne
80
Data on file. Laboratoires Roche-Chugai.
 Tocilizumab : résumé des infections graves

− Taux d’infections graves des groupes tocilizumab plus

élevés que ceux des groupes contrôles, mais pas
d’augmentation avec le temps d’exposition1 (4,37/100 P/Y)
− Taux des infections graves du même ordre de grandeur
que ce qui est observé avec les anti TNF2
− 6 cas de réactivation de TB (EULAR 2009)3 : dépistage de la
tuberculose comme pour les autres biothérapies4

*9 infections opportunistes rapportées

(0.2 pour 100 PA)

1van Vollenhoven R, et al. EULAR 2009; Poster SAT0111.

2Dixon W, et al. Arthritis Rheum 2006;54:2368–2376. RCP EMEA Janvier 2009
3 van Vollenhoven R, et al. EULAR 2009; Poster SAT0081 81
 Tocilizumab et tolérance
Données poolées des 5 études de phase III
N=3324 patients analysés (n=1582 sous TCZ + DMARD, n=1170 sous placebo + DMARD,
N=288 sous TCZ mothérapie et n = 284 sous MTX monothérapie

TCZ 8mg + Placebo + TCZ 8mg MTX monothérapie

DMARD DMARD monothérapie (n=284)
(n=1582) (n=1170) (n=288)

EI (/100PA) [IC95%] 462 [447-478] 377 [361-395] 492 [456-530] 450 [414-487]

EI graves (/100PA) [IC95%] 15 [13-18] 15 [12-19] 9 [4-15] 11 [6-19]

Infections (/100PA) [IC95%] 118 [110-126] 104 [95-113] 106 [90-125] 109 [92-128]

Infections graves 5,2 [3,7-7,1] 3,8 [2,3-5,9] 2,9 [0,8-7,3] 1,5 [0,2-5,4]
(/100PA) [IC95%]
Pathologies malignes 1,3 1,4 1,4 2,2
Arrêts traitement pour EI (%, n) 4,7% [n=74] 2,4% [n=28] 3,8% [n=11] 5,3% [n=15]

EI liés au traitement (%, n) 47,8% [n=756] 34,3% [n=401] 56,6% [n=163] 49,6% [n=141]

82
Smolen JS et al. ACR 2008; Abs 1669 (et poster actualisé). * LSN : Limite Supérieure de la Normale
 Contre-indication et surveillance
du tocilizumab

2- Rares allergies sévères

3-utilisation dans d’autres maladies auto-immunes?

4-Décompensations d’insuffisances cardiaques?

Favorise l’augmentation du cholestérol

5- neutropénie, cytolyse hépatique.

83
84