Sie sind auf Seite 1von 10

Vaskulitische Neuropathie

Einführung
Vaskulitische Neuropathien sind Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS), bei
denen es durch entzündliche Veränderungen der Blutgefäße (Vasa nervorum) zu einer
Nervenschädigung kommt. Man unterscheidet isolierte Vaskulitiden des PNS
(nichtsystemische vaskulitische Neuropathien, NSVN) und Neuropathien bei systemischen
Vaskulitiden oder Kollagenosen. Vaskulitische Neuropathien können auch infektiös,
parainfektiös oder paraneoplastisch auftreten.

Klinische Manifestation
Das Ausmaß und die Verteilung der vaskulitischen Veränderungen bestimmt das klinische Bild.
Vaskulitische Neuropathien können sich als Mononeuropathia multiplex (10-15%), als
Schwerpunktneuropathie (25-50%) oder als distal-symmetrische Polyneuropathie (PNP)
manifestieren. Bei gründlicher Untersuchung kann die für die Vaskulitis typische Asymmetrie
bei bis zu 90% der Betroffenen detektiert werden. Typisch sind akute bis subakute Paresen
mit Sensibilitätsstörung und Schmerzen im Versorgungsgebiet peripherer Nerven;
Dysästhesien fehlen in ca. 25 % der Fälle. Der Verlauf kann chronisch progredient oder
schubförmig sein, in der Regel ohne Spontanremission. In den meisten Fällen liegt eine
schmerzhafte sensomotorische, seltener eine überwiegend oder rein sensible Neuropathie vor.
Die bei den NSVN am häufigsten betroffenen Nerven sind der N. peronäus, der N. tibialis und
der N. ulnaris. Unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Gewichtsverlust, Anorexie, Arthralgien
und Fieber kommen bei bis zu 80 % der Patienten mit systemischer Vaskulitis vor und bei
50% der Patienten mit NSVN vor. Patienten mit primärer systemischer Vaskulitis (siehe
Tabelle 1) zeigen häufig eine multiple Organbeteiligung (Niere, Lunge, Haut, Darm und
zentrales Nervensystem). Bei den Kollagenosen gibt es jeweils typische Manifestationsformen
(z. B. Engpass-Syndrome bei rheumatoider Arthritis, sensible Ganglionitis bei Morbus
Sjögren).

Diagnostik
Neben umfangreicher Labordiagnostik, Liquordiagnostik (Tabelle 2) und
elektrophysiologischen Untersuchungen wird zum Nachweis einer Vaskulitis die Biopsie eines
sensiblen Nerven durchgeführt. In der Regel wird der N. suralis biopsiert; ist er ausgespart,
wird ein anderer klinisch betroffener sensibler Nerv ausgewählt. Die zusätzliche, gleichzeitig
durchgeführte Muskelbiopsie erhöht die Trefferquote einer Vaskulitis.

 Labordiagnostik: Es gibt keinen Labortest, der eine Vaskulitis definitiv nachweist oder
ausschließt. Man erhält Hinweise für das Vorliegen einer systemischen Erkrankung,
weiterer Organbeteiligung und erregerbedingter Erkrankungen (Tabelle 2). Bei den
primären systemischen Vaskulitiden sind die Wegenersche Granulomatose (WG), die
Mikroskopische Polyangiitis (MPA) und das Churg-Strauss-Syndrom (CSS) eng mit dem
Vorkommen von antineutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziiert. ANCA
können gegen Proteinase 3 (PR3, c-ANCA) gegen Myeloperoxidase (MPO, p-ANCA) oder
andere Zielantigene gerichtet sein. Auch bei medikamentös induzierten Vaskulitiden wird
das Vorkommen von p-ANCA beschrieben, dann in aller Regel MPO-ANCA. Bei Patienten
mit WG werden überwiegend c-ANCA (anti-PR3-ANCA) nachgewiesen, die Spezifität ist
fast 100%, die Sensitivität stadien- und aktivitätsabhängig. Beim CSS und der MPA finden
sich häufiger p-ANCA/MPO-ANCA. Der Gruppe der ANCA-assoziierten Vaskulitiden sind die
komplementverbrauchenden, viral oder durch Kollagenosen induzierten Vaskulitiden
gegenüberzustellen. Hier kann die Bestimmung von Komplementfaktoren wie C3, C4
hilfreich sein. Die Vaskulitiden bei Kollagenosen können durch Nachweis von antinukleären
Antikörpern (ANA), deren Differenzierung oder Bestimmung des Rheumafaktors (RF)
genauer diagnostisch zugeordnet werden. Bei Verdacht auf (para)infektiöse Vaskulitis
sollten Borrelien-, Cytomegalie-, HIV- und Hepatitis B/C- Titer in Serum und Liquor
bestimmt werden, bei VZV-Verdacht PCR-Analyse im Liquor. Bei Hepatitis-B/C ist häufig
eine Kryoglobulinämie nachweisbar, in aller Regel Typ II nach Bouet.
 Liquordiagnostik: Bei systemischer Vaskulitis ist der Liquor meist unauffällig. Bei
Kollagenosen, vor allem beim systemischen Lupus erythematodes (SLE), können
Pleozytose, intrathekale IgG-Synthese und/oder Eiweißerhöhungen vorkommen, beim CSS
auch eine Eosinophilie. Wegweisend ist der Liquorbefund bei den (para)infektiösen
Vaskulitiden, wo sich in der Regel eine Pleozytose mit Schrankenstörung finden lässt.
Durch Vergleich mit entsprechenden Serumtitern kann der Nachweis einer intrathekalen
Antikörpersynthese geführt werden.
 Elektrophysiologie: Die Elektroneurografie zeigt das Verteilungsmuster der beteiligten
Nerven, kann die subklinische Beteiligung sensibler und motorischer Nerven aufdecken
und hilft bei der Festlegung des zur Biopsie geeigneten Nerven. In der Elektromyografie
sieht man das Ausmaß der axonalen Degeneration (Denervierung). Die motorischen und
sensiblen Nerven weisen initial häufig eine noch normale oder im unteren Normbereich
liegende Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) auf bei deutlicher Amplitudenreduktion. Im
Verlauf lässt sich häufig kein motorisches und sensibles Summenaktionspotential mehr
ableiten, motorische Leitungsblöcke sind beschrieben.
 Nervenbiopsie: Der Nachweis von Gefäßentzündung und –nekrose durch die Biopsie ist
die einzige Möglichkeit, die Diagnose einer Vaskulitis eindeutig zu stellen. Die
Nervenbiopsie im gesamten Querschnitt ist sinnvoller als eine faszikuläre Biopsie, da der
inflammatorische Prozess häufig fokal und segmental abläuft. Eine adäquate Aufarbeitung
des Biopsiematerials inklusive Immunhistochemie zum Nachweis inflammatorischer Zellen
und Differenzierung und Erstellung von Semidünnschnitten ist erforderlich. Morphologisch
muss bei einer Vaskulitis eine Infiltration der Gefäßwand epineuraler Gefässe durch
inflammatorische Zellen vorliegen. Eine alleinige perivaskuläre Zellinfiltration ohne
Gefäßwandinfiltration reicht zur Diagnosesicherung nicht aus. In älteren Läsionen kann
man Fibrin-Ablagerung und Gefäßokklusion mit sekundärer Rekanalisierung sehen. Der
Nerv selbst zeigt einen unterschiedlichen Ausfall myelinierter Axone, häufig asymmetrisch
verteilt zwischen den einzelnen Faszikeln. Abhängig vom Stadium der Erkrankung sieht
man axonale Degeneration (Wallerian’sche Degeneration).

Vaskulitis im peripheren Nerv

Auch wenn die systemischen Vaskulitiden durch die Größe der betroffenen Gefäße klassifiziert
werden, kann die Zuordnung zu einer bestimmten Erkrankung nicht isoliert durch den
Biopsiebefund getroffen werden. Nur im Zusammenhang mit klinischen und Labordaten ist
eine korrekte Einordnung des Biopsieergebnisses möglich. Je nach Erkrankungsstadium finden
sich unterschiedliche morphologische Veränderungen von der akuten Entzündung bis hin zum
geheilten oder vernarbten Gefäß. Eine negative Biopsie schließt eine Vaskulitis nicht aus, da
diese fokal und segmental verteilt sein kann und das Bioptat nur einen Ausschnitt des
Gefäßsystems repräsentiert.

Semidünn-Schnitt (Phenyldiamin); Kunststoff-/Epon-Einbettung, Gesamter Nerven-Querschnitt. Deutlich


sichtbar der unterschiedlich akzentuierte Ausfall der myelinierten Axone in den einzelnen Faszikeln, bis zum
kompletten Verlust.

Einteilung der Vaskulitiden


Die nachfolgend aufgeführten Tabellen sind in den  Leitlinien  der Deutschen Gesellschaft für
Neurologie (DGN) verankert.

Primäre systemische Vaskulitiden


Takayasu Arteriitis Aorta und große Arterien
Riesenzellarteriitis

Polyarteriitis nodosa mittelgroße Arterien


Kawasaki-Syndrom

Wegener-Granulomatose mittelgroße Arterien und kleine Gefäße


Churg-Strauss-Syndrom ANCA-assoziiert
Mikroskopische Polyangiitis

Henoch-Schönlein-Purpura kleine Gefäße


Leukozytoklastische kutane
Angiitis
Kryoglobulinämische
Vaskulitis

Sekundäre systemische Vaskulitiden

Bei Kollagenosen rheumatoide Arthritis


Lupus erythematodes
Sjögren-Syndrom
Sklerodermie (selten)

Bei Infektionen (para)infektiöse Vaskulitis (z. B. Lyme-Borreliose,


CMV)
chronische Hepatitiden (Hepatitis B/C)
retrovirusassoziierte Vaskulitis

Bei malignen Erkrankungen lymphoproliferative Erkrankungen, Karzinome

Medikamenteninduziert Propylthiouracil, Hydralazine,


PenicillamineThalidomid, Valcyclovir und Infliximab

Nichtsystemische Vaskulitiden
 Vaskulitische Neuropathie (NSVN)
 Isolierte Vaskulitis des ZNS
 Kutane leukozytoklastische Angiitis

Laboruntersuchungen bei Verdacht auf vaskulitische PNP


(u.a. nach Kissel 2001)

Allgemein

Serum Blutbild mit Differenzial-BB, BSG, CRP,


Akutphase-Proteine, Serumelektrophorese,
Immunfixation, Immunelektrophorese

Urin U-Status, Eiweiß, Mikroalbumin, Glukose,


Kreatinin-Clearance, Immunelektrophorese

Liquor Zellzahl, Eiweiß, Glukose, oligoklonale Banden,


Lactat

Primäre systemische Vaskulitiden

PAN Hepatitisserologie: HbsAg, Anti-Hbs

CSS Eosinophilie, ANCA (50%), meist p-ANCA


perinukleäre antizytoplasmatische Antikörper:
Anti-Myeloperoxidase (MPO)-Ak, eosinophiles
kationisches Protein (ECP)

MPA ANCA (75%), meist p-ANCA perinukleäre


antizytoplasmatische Antikörper: Anti-
Myeloperoxidase (MPO)-Ak

WG ANCA, meist c-ANCA zytoplasmatische


antizytoplasmatische Antikörper: Anti-Proteinase
3 (PR-3)-Ak

Bei Kollagenosen

Allgemein ANA, ANA-Differenzierung

Systemischer Lupus anti-ds-DNS-Antikörper, Lupus-Antikoagulans, C3,


erythematodes C4-Komplement, Kryoglobuline, RNP-Ak

Primäres Sjögren-Syndrom ANA, anti-SS-A (Ro), -SS-B (La), RF,


Kryoglobuline

Sklerodermie ANA, anti-Scl 70-Ak

Rheumatoide Arthritis RF, CCP-AK, Kryoglobuline, anti-SS-A(Ro), -SS-


B(La)

Mixed connective tissue anti-RNP-Ak


disease

(Para)infektiöse Vaskulitiden

Hepatitis B, C, G Virus-Serologie, (HepB)/ RNA quantitativ,


Kryoglobuline

Retrovirus Infektion Virus-Serologie, Kryoglobuline


CMV-Infektion Virus-Serologie, inklusive Pp65/pp66

Borreliose ELISA, Immunoblot

Bei malignen Erkrankungen

Bronchial-/Ovarial-/ anti-neuronale Ak (anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2,


Mammakarzinom, anti-Amphiphysin)
lymphoproliferative
Erkrankungen

Medikamentös induzierte
Vaskulitis

Hydralazin, Penicillamin, Assoziation mit p-ANCA/MPO-ANCA


Propylthiouracil

Häufigkeit der vaskulitisassoziierten Neuropathie

Diagnose Häufigkeit der assoziierten Neuropathie

Riesenzellarteriitis 14% (Caselli et al. 1988)

Takayasu-Arteriitis selten (Kissel u. Mendell 1992)

Polyarteriitis nodosa 50-75% (Moore u. Cupps 1983, Olney 1992,


Rosenbaum 2001)

Vaskulitis assoziiert mit 19% bei Hepatitis B (Said 1995)


Hepatitis B/C bis zu 50% bei Hepatitis C mit Kryoglobulinämie
(Nemni et al. 2003)

Kawasaki-Syndrom selten

Wegener-Granulomatose 11-40% (de Groot et al. 2001, Nishino et al.


1993)

Churg-Strauss-Syndrom 50-75% (Chumbley et al. 1977, Olney 1998,


Rosenbaum 2001)

Mikroskopische Polyangiitis 50-75% (Chumbley et al. 1977, Olney 1998,


Rosenbaum 2001)

Schoenlein-Henoch-Purpura nicht beschrieben

Essentielle 7-60% (Garcia-Bragado et al. 1988, Gemignani et


kryoglobulinämische al. 1992)
Vaskulitis

Kutane leukozytoklastische nicht beschrieben


Vaskulitis

Rheumatoide Arthritis mit 1-21,5% (Chalk et al. 1993, Peyronnard et al.


Vaskulitis 1982, Said 1995)
40-75% (Cruickshank 1954, Scott et al. 1981)

Lupus erythematodes 6-21% (Feinglass et al. 1976, Omdal et al. 1993)


Primäres Sjögren-Syndrom 10-23% (Gemignani et al. 1994, Mauch et al.
1994, Mellgren et al. 1989, Molina et al. 1985)

Sklerodermie 14% (Averbuch-Heller et al. 1992, Hietaharju et


al. 1993)

HIV-Infektion 2% (Fuller et al. 1993)

Lyme-Borreliose 2% (Halperin et al. 1987, Meier et al. 1989,


Schäfers et al. 2001)

Sarkoidose selten (Said et al. 2002)

Pathogenese
Durch eine gestörte Blut-Nerven-Schranke kommt es zur Infiltration inflammatorischer Zellen
(T-Lymphozyten und Makrophagen) in die Vasa nervorum und die epineuralen Gefäße mit
daraus resultierender Ischämie und axonaler Degeneration. Dieser Prozess wird induziert
durch proinflammatorische Zytokine und Metalloproteinasen.
In hoher Anzahl zirkulierende proinflammatorische Zytokine sind assoziiert mit dem
neuropathischen Schmerz.

Therapie
Die nachfolgend aufgeführten Therapien sind in den  Leitlinien  der Deutschen Gesellschaft für
Neurologie (DGN) verankert.
Die primäre systemische Vaskulitis wird kombiniert immunsuppressiv behandelt mit einer
hochdosierten Therapie zur Remissionsinduktion (Induktionstherapie), und zwar mit
Glucocorticoiden, z. B. Methylprednisolon 1 mg/kg KG/d oder 500-1000 mg/d über 3-5 Tage
als initiale intravenöse Pulstherapie plus Cyclophosphamid (CYC) 2 mg/kg KG/d. Alternativ zu
CYC bei nicht organ- oder lebensbedrohlichen Verläufen, insbesondere ohne relevante
Nierenfunktionseinschränkung kann als Remissionsinduktion Methotrexat (MTX) 10-25
mg/Woche gegeben werden, gefolgt von einer weniger aggressiven Therapie zur
Remissionserhaltung (Erhaltungstherapie). Die Glucocorticoide werden je nach klinischem
Verlauf und Stabilisierung langsam reduziert; bei Rezidiv erfolgt eine erneute hochdosierte
intravenöse oder orale Glucocorticoid-Gabe. Aufgrund der Toxizität wird versucht, CYC nach
einem möglichst kurzen Zeitraum von 3-6 Monaten bei Erreichen der Remission, spätestens
nach insgesamt 6-12 Monaten, durch Azathioprin oder MTX zu ersetzen. Zur
Rezidivprophylaxe bei Morbus Wegener zeigt Azathioprin verglichen mit CYC keine signifikant
erhöhte Rezidivrate.
Zum Effekt der Plasmapherese ist die Datenlage uneinheitlich. Sie kann eingesetzt werden bei
Patienten mit Kryoglobulinämie oder Hepatitis-B-assoziierter therapierefraktärer Vaskulitis.
Zur Therapie der NSVN gibt es keine Studien. Eine Monotherapie mit Glucocorticoiden kann
ausreichend sein. Kommt es unter Monotherapie zu einer Progression der Neuropathie, kann
zusätzlich CYC gegeben werden. Treten über einen Zeitraum von 3 Monaten keine
zusätzlichen Nervenläsionen auf und sind die sensomotorischen Defizite rückläufig, kann die
CYC-Dosis langsam reduziert und ausgeschlichen werden. Auch die Glucocorticoid-Dosis wird
langsam reduziert, aber in niedriger Dosis als Rezidivprophylaxe über mindestens 12 Monate
beibehalten. Zur Reduktion und Einsparung des Glucocorticoids kann ein zweites
immunmodulierendes Medikament eingesetzt werden (Azathioprin; Methotrexat).
Bei Patienten mit einer Arteritis temporalis führt die Glucocorticoid-Monotherapie meist zu
einer Remission. Bei einigen Patienten mit vaskulitischer Neuropathie bei Kollagenose kann
eine Glucocorticoid-Monotherapie ausreichen, abhängig von Ausmaß und Schweregrad der
Nerven-Beteiligung.
Hochdosierte intravenöse Immunglobulin-Gabe stellt eine Therapieoption in Kombination mit
der oben genannten Basistherapie (Glucocorticoide, Immunsuppressiva) dar mit guter
Wirksamkeit bei 45-75% der Patienten, wie vorläufige Studien bei ANCA-assoziierter
Vaskulitis gezeigt haben (Gross 2000).

Begleitmaßnahmen unter immunsuppressiver Therapie


Bei hochdosierter und längerfristiger Glucocorticoid-Gabe sollten eine Osteoporose-Prophylaxe
erfolgen und Kontrolle von Blutzucker und Elektrolyten. Unter Immunsuppressiva-Einnahme
sind regelmäßige Kontrolle (initial engmaschig) von Blutbild, Leber- und Nierenwerten und
Lipase erforderlich. Bei gehäuftem Auftreten einer hämorrhagischen Zystitis unter CYC ist ein
Blasenschutz mit (Uromitexan) angezeigt.
Informationsblätter zur Therapie mit Immunsuppressiva stehen für Ärzte und Patienten zur
Verfügung.

Weitere Therapieansätze
Der Einsatz weiterer und neuerer Immunsuppressiva wie Cyclosporin A, Mycophenolatmofetil
und Leflunomid ist noch nicht ausreichend untersucht. Zum Effekt des Tumor-Nekrose-Faktor
Antagonisten Etanercept gibt es widersprüchliche Daten.
Die Behandlung von Gefäßokklusion/vaskuläre Risikofaktoren sollte berücksichtigt werden in
der Therapie von Patienten mit Vaskulitis. Das bedeutet eine optimale Einstellung von
Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie, Hyperlipidämie und eine Nikotinkarenz. Die Gabe
von Thrombozytenaggregationshemmer und ggf. Vasodilatatoren kann sinnvoll sein,
insbesondere bei Progression der Erkrankung unter adäquater Immunsuppression.
Die symptomatische Therapie besteht in Krankengymnastik, Versorgung mit Hilfsmitteln (z. B.
Peronäusschienen, Gehstützen) sowie adäquater Schmerztherapie, z.B. Antidepressiva,
Antikonvulsiva.

Prognose
Unter Standardtherapie (Glucocorticoide und/oder immunsuppressive Substanzen) kommt es
zu einer Besserung der neurologischen Defizite bei einem Großteil der Patienten mit
systemischer und nichtsystemischer Vaskulitis. Unbehandelt liegt die 5-Jahres-Überlebensrate
bei Patienten mit systemischer Vaskulitis unter 15 %. Eine bessere Prognose weist die NSVN
auf, da hier lebensbedrohliche Komplikationen fehlen und meist eine langsame Progression
vorliegt. Die NSVN kann in eine systemische Vaskulitis übergehen.
Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten ist die allgemeine Mortalitität gegenüber der
Normalbevölkerung erhöht: bei Patienten mit systemischer Vaskulitis um 12-17%, bei
Patienten mit NSVN um 10%.
Sensible Defizite bestehen länger als die motorischen. Es kann lange dauern, dis unter
Therapie eine Besserung der neurologischen Defizite eintritt; bis zu einem Jahr nach
Therapiebeginn.