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Christian P.

Speer · Manfred Gahr


Jörg Dötsch Hrsg.

Pädiatrie
5. Auflage
Pädiatrie
Christian P. Speer
Manfred Gahr
Jörg Dötsch
(Hrsg.)

Pädiatrie
5., vollständig überarbeitete Auflage

Mit 543 Abbildungen und 276 Tabellen

123
Herausgeber
Christian P. Speer
Universitätsklinikum Würzburg, Kinderklinik,
Würzburg, Deutschland
speer_c@ukw.de

Manfred Gahr
Dresden, Deutschland
manfred.gahr@uniklinikum-dresden.de

Jörg Dötsch
Universitätsklinikum Köln, Kinder- und Jugendklinik
Köln, Deutschland
joerg.doetsch@uk-koeln.de

ISBN 978-3-662-57294-8 ISBN 978-3-662-57295-5 (eBook)


https://doi.org/10.1007/978-3-662-57295-5

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V

Vorwort zur 5. Auflage

Liebe Leserinnen und Leser, Wir hoffen sehr, Sie mit diesem neu konzipierten, durch
Kürzungen prägnanter geformten Pädiatrie-Lehrbuch in
mit großer Freude präsentieren wir Ihnen das als „Speer/ Ihrer persönlichen Fort- und Weiterbildung umfassend
Gahr“ bekannte Lehrbuch „Pädiatrie“ in 5. Auflage mit unterstützen zu können.
einem erweiterten Herausgeberteam. Herr Prof. Dötsch
hat diese Auflage als Ko-Herausgeber wesentlich mitge- Ihre
staltet, sodass jetzt vom „Speer/Gahr/Dötsch“ die Rede Christian P. Speer
sein muss. Manfred Gahr
Jörg Dötsch
Seit vielen Jahren bietet Ihnen dieses Werk die Möglich- Würzburg, Dresden, Köln
keit, sich prägnant, aber umfassend über die aktuelle
Kinder- und Jugendmedizin und ihre Randgebiete zu
informieren.

Wir haben daher in der nun vorliegenden Ausgabe


­besonderen Wert darauf gelegt, dass nicht ein Nach-
schlagewerk, sondern ein in angemessenem Zeitrahmen
erfassbares Werk für Fort- und Weiterbildung entsteht.
Insbesondere beinhaltet die Neuauflage ein neues Kon-
zept im Hinblick auf die Abstimmung der Pädiatrie mit
ihren v. a. operativen Partnerdisziplinen. So sind die
Kapitel Gastroenterologie, Endokrinologie, Niere und
Harnwege sowie Atemwegserkrankungen interdiszipli-
när von pädiatrischen und kinderchirurgischen Kolle-
gen verfasst, um Ihnen ein einheitliches Versorgungs-
konzept präsentieren zu können.

Auch pädiatrische Gebiete, die sich zwischen verschiede-


nen Fachdisziplinen bewegen, wie die Hypertensiologie,
sind nun erstmals gemeinsam kinderkardiologisch und
kindernephrologisch konzipiert.

Flankiert werden die neuen Maßnahmen, wie Sie es


­kennen, von einer Vielzahl didaktischer Hervorhebun-
gen im Text, die das Lesen und auch die Übersicht über
die verschiedenen Kapitel vereinfachen.

Diese 5. Auflage haben neben vielen langjährigen Auto-


ren eine Reihe neuer Kollegen mit großem Engagement
maßgeblich mitgestaltet, und wir möchten allen – auch
den ausgeschiedenen Autoren, die zum Erfolg dieses vor
nahezu 20 Jahren ins Leben gerufenen Projekts beigetra-
gen haben – von Herzen danken.

Besonders danken möchten wir auch den verantwortli-


chen Mitarbeitern des Springer Verlags, die diese Neu-
auflage möglich gemacht und viel Energie in die Gestal-
tung des Buches investiert haben: Frau Dr. Christine
Lerche, Senior Editor, Frau Kerstin Barton, Projektma-
nagerin und Kollegin Sirka Nitschmann, Copy Editorin.
Vorwort zur 1. Auflage

Als wir von Frau Repnow, Programmleiterin des Sprin- Ebenso möchten wir den verantwortlichen Damen des
ger-Verlages, das Angebot erhielten, ein umfangreiches Springer-Verlags, Frau Repnow und Frau Blasig, für die
Lehrbuch der Pädiatrie herauszugeben, haben wir nicht harmonische und stimulierende Zusammenarbeit dan-
lange gezögert. Da waren eine Reihe inhaltlicher Argu- ken, ohne die ein solch aufwendiges Werk nicht hätte
mente, die diese Entscheidung leicht gemacht haben: das entstehen können; Frau Uhing danken wir für die ideen-
bestechende didaktische Konzept des geplanten Buches, reiche Gestaltung des Buches.
die hochqualifizierte Ausstattung mit einem neuen Lay-
out, die große Zahl der farbigen Abbildungen und das Christian P. Speer
überzeugende Preis-/Leistungsverhältnis. Allerdings gab Manfred Gahr
es auch ein gewichtiges persönliches Motiv; wir- die bei- Würzburg, Dresden, September 2000
den Herausgeber- blicken auf eine langjährige, gemein-
same, klinische und wissenschaftliche Zusammenarbeit
in Göttingen und eine langjährige Freundschaft zurück.
Mit diesem Buch können wir einen bereits seit langem
bestehenden Wunsch realisieren, nämlich ein Lehrbuch
der Pädiatrie mitzugestalten, das zum Lesen anregt und
vielleicht sogar herausfordert. Es soll nicht nur ein Ge-
winn für den interessierten Medizinstudenten, den Arzt
im Praktikum und pädiatrischen Assistenzarzt darstel-
len, sondern auch Kollegen anderer Fachbereiche, die
beruflich oder privat mit Kindern zu tun haben, einen
profunden Einblick in die Kinderheilkunde geben.

Wir haben bei der Auswahl der Themen versucht, der


zunehmenden Spezialisierung innerhalb der Pädiatrie
Rechnung zu tragen, ohne die immense Breite dieses
Fachgebiets einzuengen. Im Gegenteil, wir haben einige
Bereiche der Kinderheilkunde wie z. B. die Entwick-
lungsneurologie und den Umgang mit sterbenden Kin-
dern in den Themenkatalog mitaufgenommen und dar-
über hinaus auch den interdisziplinären Bereichen wie
der pädiatrischen Ophthalmologie, Urologie u.a. ange-
messenen Raum gelassen. Der Leser möge darüber urtei-
len, ob wir bereits in dieser Auflage unser Ziel erreicht
haben; für konstruktive Kritik bedanken wir uns bereits
an dieser Stelle.

Wir sind den Autoren des Buches – alle ausgewiesene


Spezialisten in ihrem Fachgebiet – ausgesprochen dank-
bar, daß sie sich mit so großer Motivation für dieses Pro-
jekt engagiert haben, und dastrotzeines strengen Zeit-
plans. Nur so war es möglich, das Intervall zwischen
Manuskriptabgabe und Erscheinen des Buches so kurz
wie möglich zu halten, ein Faktum, das eine große Aktu-
alität des Buches gewährleistet.

Dieses Projekt ist von Anfang an von Frau Andrea Feld-


wieser, Chefsekretärin der Abteilung Neonatologie der
Universitäts-Kinderklinik Tübingen mit getragen wor-
den. Für die äußerst engagierte, hocheffektive und krea-
tive Hilfe sind wir ihr zu größtem Dank verpflichtet.
VII

Inhaltsverzeichnis

I Humangenetik

1 Humangenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
G. Gillessen-Kaesbach, Y. Hellenbroich
1.1 Klinische Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2 Chromosomale Aberrationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3 Störungen der Geschlechtschromosomen (gonosomale Chromosomenstörungen) . . . . . . . . . . . . 8
1.4 Mikrodeletionssyndrome („contiguous gene syndromes“) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5 Weitere Mikrodeletionssyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.6 Monogene Fehlbildungs-Retardierungs-Syndrome mit geklärter molekularer Ätiologie . . . . . . . . . 17
1.7 Humangenetische Beratung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
1.8 Next generation sequencing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

II Ernährung und metabolische Erkrankungen

2 Grundlagen der Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25


B. Koletzko
2.1 Muttermilchernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.2 Säuglingsmilchnahrungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.3 Alimentäre Allergieprävention im Säuglingsalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.4 Prophylaxe mit Vitamin K und D sowie Fluorid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.5 Beikost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.6 Therapie von Nahrungsmittelallergien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.7 Ernährung bei Durchfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.8 Spucken, Blähungen, Dreimonatskoliken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.9 Untergewicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.10 Übergewicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.11 Ernährung ehemaliger Frühgeborener . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

3 Metabolische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
G.F. Hoffmann
3.1 Neugeborenenscreening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.2 Spezialdiagnostik angeborener Stoffwechselerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.3 Hyperammonämie und Harnstoffzyklusdefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3.4 Laktatazidose und Mitochondriopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3.5 Hypoglykämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.6 Störungen des Galaktosestoffwechsels (Galaktosämien) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.7 Störungen des Fruktosestoffwechsels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.8 Glykogenosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
3.9 Aminoazidopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.10 Aminosäurentransportstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.11 Organoazidopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.12 Peroxisomale Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.13 Cholesterolbiosynthesedefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.14 CDG-Syndrome („congenital disorders of glycosylation“) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.15 Lysosomale Speicherkrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
3.16 Lipidstoffwechselstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
VIII Inhaltsverzeichnis

III Neonatologie, pädiatrische Intensiv- und Notfallmedizin

4 Neonatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
C.P. Speer
4.1 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
4.2 Postnatale Adaptation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
4.3 Untersuchung des Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.4 Reanimation Früh- und Neugeborener . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
4.5 Perinatale Schäden und ihre Folgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
4.6 Das Frühgeborene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
4.7 Lungenerkrankungen des Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
4.8 Bluterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
4.9 Nekrotisierende Enterokolitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
4.10 Fetale und neonatale Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
4.11 Neugeborenenkrämpfe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
4.12 Metabolische Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

5 Pädiatrische Intensiv- und ­Notfallmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135


H. Schiffmann
5.1 Kardiopulmonale Reanimation im K ­ indesalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
5.2 Intubation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
5.3 Analgosedierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
5.4 Beatmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
5.5 Respiratorisches Versagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
5.6 Sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
5.7 Akutes Nierenversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
5.8 Polytrauma und Schock . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
5.9 Ertrinkungsunfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
5.10 Der plötzliche Kindstod (Sudden Infant Death Syndrome, SIDS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

IV Neurologie

6 Entwicklung, Entwicklungs­störungen und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159


R. Michaelis [†]
6.1 Entwicklungspädiatrie und Entwicklungsneurologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
6.2 Die normale Entwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
6.3 Risikofaktoren für die kindliche E ­ ntwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162
6.4 Frühe Lernstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
6.5 Entwicklungspädiatrische Beurteilung d ­ er Schulfähigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

7 Epilepsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
H. Todt
7.1 Zerebrale Anfälle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
7.2 Fieberkrämpfe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
7.3 Neugeborenenkrämpfe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
7.4 Nichtepileptische Anfälle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

8 Nervensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
E. Boltshauser, A.M. Kaindl, O.S. Ipsiroglu, I. Krägeloh-Mann, K. Rostasy, M. Schöning, S. Stöckler-Ipsiroglu,
J. Krauss, T. Schweitzer
8.1 Neurologische Beurteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
8.2 Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
8.3 Hydrozephalus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
8.4 Kraniosynostosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
8.5 Lagerungsasymmetrien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
8.6 Gedeckte spinale Fehlbildungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
IX
Inhaltsverzeichnis

8.7 Zerebralparesen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195


8.8 Neuro- und heredodegenerative E ­ rkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
8.9 Globale Entwicklungsverzögerung und Intelligenzminderung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
8.10 Vaskuläre Malformationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
8.11 Ischämische zerebrale Insulte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
8.12 Sinus- und Hirnvenenthrombosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
8.13 Kopfschmerzen und Migräne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
8.14 Traumatische Schädigungen des Nervensystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
8.15 Entzündliche Erkrankungen des Nervensystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
8.16 Neurologische Mitbeteiligung bei systemischen Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
8.17 Neurologische Manifestationen bei Intoxikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

9 Neuromuskuläre Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221


A.M. Kaindl, U.Schara, M. Schülke-Gerstenfeld
9.1 Spinale Muskelatrophien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
9.2 Polyradikuloneuritis Guillain-Barré . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
9.3 Hereditäre Neuropathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
9.4 Myasthenien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
9.5 Myotonie, periodische Paralyse und Paramyotonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
9.6 Myotone Dystrophien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
9.7 Muskeldystrophien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
9.8 Kongenitale Strukturmyopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
9.9 Mitochondriopathien und ­Atmungs­kettendefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

V Immunsystem

10 Immunologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
H. v. Bernuth, J. Roesler
10.1 Phagozytendefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
10.2 Störungen der humoralen Immunität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
10.3 T-Lymphozytendefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
10.4 Komplementdefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
10.5 Weitere angeborene Immundefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
10.6 Sekundäre Immundefekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
10.7 Praktische Hinweise bei Immundefekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251

11 Allergologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
R. Urbanek, K. Nemat
11.1 Allergie, Hyperreagibilität, Atopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
11.2 Allergene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
11.3 Immunglobulin E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
11.4 Zellen und Mediatoren allergischer R ­ eaktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
11.5 Vererbung und Vorhersage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
11.6 Klinische Manifestationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256
11.7 Allergiediagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
11.8 Grundsätze der Allergietherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
11.9 Primäre Allergieprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262
11.10 Verzögert auftretende allergische R ­ eaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

12 Rheumatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
H.-I. Huppertz
12.1 Juvenile idiopathische Arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
12.2 HLA-B27-assoziierte juvenile S ­ pondylarthritiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
12.3 Infektassoziierte Arthritiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
12.4 Systemischer Lupus erythematodes (SLE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
12.5 Juvenile Dermatomyositis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
X Inhaltsverzeichnis

12.6 Sklerodermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273


12.7 Mischkollagenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
12.8 Vaskulitissyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
12.9 Weitere rheumatische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275

VI Infektiologie

13 Das fiebernde Kind . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281


H.-I. Huppertz
13.1 Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
13.2 Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
13.3 Besondere Hinweise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
13.4 Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
13.5 Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
13.6 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
13.7 Chronisches rezidivierendes Fieber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

14 Virusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
V. Schuster, H.W. Kreth
14.1 Herpes-simplex-Virus-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
14.2 Varizella-Zoster-Virus-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
14.3 Epstein-Barr-Virus-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
14.4 Zytomegalievirusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
14.5 Herpesvirus-Typ-6-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
14.6 Herpesvirus-Typ-7-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
14.7 Herpesvirus-Typ-8-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
14.8 Hepatitis A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
14.9 Hepatitis B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300
14.10 Hepatitis C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
14.11 Hepatitis D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
14.12 Hepatitis E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
14.13 Infektionen mit weiteren hepatotropen ­Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
14.14 Parvovirus-B19-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
14.15 Gastrointestinale Virusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
14.16 Adenovirusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
14.17 Rhinovirusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
14.18 Respiratory-Syncytial-Virus-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
14.19 Infektionen durch humane P ­ apillomaviren (HPV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
14.20 Masern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
14.21 Röteln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
14.22 Mumps, Parotitis epidemica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
14.23 Slow-Virus-Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
14.24 Tollwut (Rabies, Lyssa) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
14.25 Poliomyelitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318
14.26 Enterovirusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
14.27 Parechovireninfektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
14.28 Hantavirusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
14.29 Frühsommermeningoenzephalitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
14.30 HIV-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
14.31 Influenza (Grippe) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
14.32 Parainfluenzavirusinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
14.33 Weitere atemwegsassoziierte Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
XI
Inhaltsverzeichnis

15 Bakterielle Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327


D. Nadal, C. Berger
15.1 Systemische Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329
15.2 Oberer Respirationstrakt und Hals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
15.3 Unterer Respirationstrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
15.4 Bakterielle Infektionen des U ­ rogenitaltrakts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
15.5 Haut- und Weichteile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
15.6 Knochen und Gelenke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
15.7 Nervensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365

16 Parasitosen, Mykosen, Tropen- und Reisemedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371


R. Bialek, G. Dostal
16.1 Intestinale Protozoeninfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
16.2 Intestinale Nematodeninfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375
16.3 Taeniasis und Hymenolepiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379
16.4 Echinokokkose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
16.5 Kutane Larva migrans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
16.6 Toxokariasis (Larva migrans visceralis) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
16.7 Toxoplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
16.8 Trichinellose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
16.9 Malaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
16.10 Schistosomiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385
16.11 Leishmaniasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386
16.12 Filariasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
16.13 Epizoonosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
16.14 Mykosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388
16.15 Reisemedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390

17 Impfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
U. Heininger
17.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
17.2 Allgemein empfohlene Impfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
17.3 Indikationsimpfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409
17.4 Reiseimpfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410

VII Pneumologie

18 Pneumologie interdisziplinär . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413


M. Kopp, C. Vogelberg, M. Dübbers, E. Paditz
18.1 Anatomische und physiologische entwicklungsabhängige Besonderheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
18.2 Angeborene Fehlbildungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
18.3 Angeborene Lungenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418
18.4 Akute und chronische Entzündung der oberen Luftwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
18.5 Akute und chronische Entzündung der Trachea und des Bronchialsystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
18.6 Akute und chronische Entzündung der Lunge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424
18.7 Bronchiolitis obliterans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432
18.8 Bronchiektasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
18.9 Interstitielle Lungenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
18.10 Systemkrankheiten mit Beteiligung der Lunge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
18.11 Aspiration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436
18.12 Thoraxtrauma und Erkrankungen der Pleura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437
18.13 Tumoren der Lunge und der Pleura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
18.14 Schlafmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
XII Inhaltsverzeichnis

19 Zystische Fibrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445


H. Hebestreit, A. Hebestreit
19.1 Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
19.2 Manifestationen der zystischen Fibrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
19.3 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
19.4 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
19.5 Zentrumsversorgung bei zystischer F ­ ibrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450

VIII Herz-Kreislauf-System

20 Herz und Gefäße . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453


M. Khalil
20.1 Angeborene Herzfehler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
20.2 Primär azyanotische Herzfehler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
20.3 Zyanotische Herzfehler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
20.4 Entzündliche Herzerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
20.5 Kardiomyopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
20.6 Herzrhythmusstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480

21 Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485
D. Haffner, M. Khalil

IX Gastroenterologie

22 Gastroenterologie interdisziplinär . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495


C. Hünseler, M. Dübbers
22.1 Mund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
22.2 Ösophagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497
22.3 Zwerchfell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500
22.4 Bauchwand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
22.5 Magen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502
22.6 Akutes Abdomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
22.7 Gastrointestinale Blutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
22.8 Chronisches Bauchschmerzsyndrom, funktionelle gastrointestinale Störungen . . . . . . . . . . . . . . . 506
22.9 Akute Gastroenteritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
22.10 Dünndarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 510
22.11 Chronisch-entzündliche ­Darmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
22.12 Dickdarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519
22.13 Leber und Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523
22.14 Pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
22.15 Peritoneum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538

X Hämatologie – Onkologie

23 Hämatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541
M. Lauten, M. Erlacher, R. Knöfler
23.1 Physiologie der Hämatopoese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543
23.2 Hämatologische ­Untersuchungstechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543
23.3 Panzytopenien durch Bildungsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544
23.4 Erkrankungen der roten Zellreihe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546
23.5 Störungen der Granulopoese und Granulozytenfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555
23.6 Erkrankungen des Monozyten-­Makrophagen-Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
23.7 Die Milz und ihre Rolle bei h ­ ämatologischen Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558
23.8 Therapie mit Blutkomponenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559
23.9 Hämostaseologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561
XIII
Inhaltsverzeichnis

24 Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571
G. Henze, T. Klingebiel, S. Rutkowski, P.G. Schlegel
24.1 Leukämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572
24.2 Maligne Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577
24.3 Solide Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579
24.4 Hirntumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
24.5 Stammzelltherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598

XI Niere und Harnwege

25 Niere und Harnwege interdisziplinär . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607


D. Haffner, C. Petersen
25.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609
25.2 Äußeres Genitale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609
25.3 Nieren- und Harnwegsfehlbildungen (CAKUT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612
25.4 Blasenentleerungsstörungen, Enuresis und funktionelle Harninkontinenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
25.5 Harnwegsinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
25.6 Polyzystische Nierenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624
25.7 Glomerulopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 626
25.8 Tubulopathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636
25.9 Tubulointerstitielle Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637
25.10 Nierenvenenthrombose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638
25.11 Akutes Nierenversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638
25.12 Chronische Niereninsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639
25.13 Dialyse und Transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 641

XII Endokrinologie

26 Endokrinologie interdisziplinär . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 645


J. Wölfle, P.M. Holterhus, P.G. Oppelt, L. Wünsch, O. Semler, E. Schönau, C. Petersen
26.1 Wachstum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
26.2 Pubertät . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 651
26.3 Hypothalamus-Hypophysen-Achse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 656
26.4 Schilddrüse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 660
26.5 Nebenschilddrüse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664
26.6 Nebenniere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
26.7 Gonaden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
26.8 Störungen bzw. Varianten der G ­ eschlechtsentwicklung (DSD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 674
26.9 Endokrine Neoplasiesyndrome und a ­ utoimmune polyglanduläre Endokrinopathien . . . . . . . . . . . 677
26.10 Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678
26.11 Störungen des Kalzium-Phosphat-­Stoffwechsels, Rachitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
26.12 Fehlbildungen der Genitalorgane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697
26.13 Zyklusstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

XIII Interdisziplinäre Pädiatrie

27 Orthopädie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705
F. Thielemann
27.1 Obere Extremität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707
27.2 Wirbelsäule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707
27.3 Hüfte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711
27.4 Knie und Unterschenkel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 715
27.5 Fuß . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 718
27.6 Achsen-, Längen- und Torsionsprobleme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 721
XIV Inhaltsverzeichnis

27.7 Angeborene Systemerkrankungen des Skeletts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724


27.8 Angeborene Fehlbildungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 724
27.9 Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725

28 Ophthalmologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 729
F. Grehn, W.E. Lieb, H. Steffen
28.1 Anatomie des Auges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
28.2 Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731
28.3 Erkrankungen der Orbita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732
28.4 Erkrankung der Lider und ableitenden Tränenwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 734
28.5 Erkrankungen der Bindehaut und Hornhaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 737
28.6 Erkrankungen der Linse und des Glaskörpers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 739
28.7 Glaukom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 740
28.8 Uveitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 742
28.9 Erkrankungen der Netzhaut und Aderhaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743
28.10 Erkrankungen des Sehnervs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 747
28.11 Strabismus und Motilitätsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 749
28.12 Ophthalmologische Veränderungen bei Systemerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750
28.13 Neuroophthalmologische Erkrankungen im Kindesalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750

29 Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Pädaudiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 759


R. Lang-Roth, M. Dübbers
29.1 Ohr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 761
29.2 Nase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 768
29.3 Nasopharynx . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769
29.4 Mundhöhle, Oropharynx . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 770
29.5 Erkrankungen der Kopfspeicheldrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 770
29.6 Larynx . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 770
29.7 Hals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
29.8 Kindlicher Spracherwerb . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773

30 Dermatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 777
M. Meurer, R. Aschoff, M. Gahr
30.1 Effloreszenzenlehre und Untersuchung der Haut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779
30.2 Hautveränderungen bei Neugeborenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779
30.3 Genodermatosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780
30.4 Dermatomykosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783
30.5 Hauterkrankungen durch Parasiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 784
30.6 Allergische Krankheiten und Ekzem­erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 785
30.7 Autoimmunkrankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 788
30.8 Blasenbildende Autoimmun­erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 790
30.9 Granulomatöse Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791
30.10 Erythematosquamöse und papulöse Hauterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 792
30.11 Akne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793
30.12 Benigne Tumoren und Nävi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 794
30.13 Störungen der Melaninpigmentierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795
30.14 Sonstige Hauterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 796

31 Zahnmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 799
G. Krastl, A. Stellzig-Eisenhauer
31.1 Zahnentwicklung und Zahndurchbruch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 800
31.2 Kariösbedingte Zahnschäden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 800
31.3 Säurebedingte Zahnschäden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 801
31.4 Traumatischbedingte Zahnschäden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 802
31.5 Störungen der Zahnbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803
31.6 Erkrankungen des Zahnhalteapparats: Gingivitis und Parodontitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804
31.7 Kieferorthopädische Frühbehandlung im Säuglingsalter und Milchgebiss . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805
XV
Inhaltsverzeichnis

XIV Epidemiologie – Sozial­pädiatrie – Psychosomatik

32 Epidemiologie – Sozialpädiatrie – Psychosomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813


V. Mall, G. Hahn, R. v. Kries, O. Fricke
32.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 814
32.2 Sozialpädiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817
32.3 Kindesmisshandlung und ­Vernachlässigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 822
32.4 Psychosomatische und psychische S ­ törungen im Kindes- und Jugendalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825

XV Palliativmedizin und Schmerztherapie

33 Palliativmedizin und ­Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 847


B. Zernikow
33.1 Was ist pädiatrische Palliativmedizin? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 848
33.2 Ethische Aspekte der pädiatrischen P ­ alliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 848
33.3 Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 851
33.4 Symptomkontrolle in der L­ ebensendphase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 854

Serviceteil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 857
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 858
Über die Herausgeber

Christian P. Speer, FRCPE


Prof. Dr. Christian P. Speer, FRCPE wurde 1952 in Kassel geboren und studierte in Göttingen
Humanmedizin. Nach der Promotion begann er seine Facharztausbildung an der Universitäts-
Kinderklinik Göttingen, die durch einen knapp zweijährigen Forschungsaufenthalt am Natio-
nal Jewish Hospital and Research Center in Denver, USA unterbrochen wurde. 1986 wurde
er zum klinischen Oberarzt ernannt und habilitierte sich im gleichen Jahr. Kurze Zeit später
erhielt er eine Professur für Kinderheilkunde. 1994 wurde er zum ärztlichen Direktor der
­Abteilung Neonatologie der Universitäts-Kinderklinik Tübingen berufen und 1996 zum Fellow
of the Royal College of Physicians, Edinburgh, gewählt. 1999 übernahm er den Lehrstuhl für
Kinderheilkunde an der Universität Würzburg.
Für seine wissenschaftliche Schwerpunkte im Bereich der Surfactant-Forschung sowie prä-
und postnataler Entzündungsmechanismen erhielt er eine Reihe von internationalen Aus-
zeichnungen u. a. die „Honorary Membership“ der „American Pediatric Society“ und der
„­Russian Association of Perinatal Medicine“; von der „Perinatal Society of Australia and New
Zealand“ wurde er zum „Geoffrey Thorburn Visiting Professor“ ernannt. Er war Präsident der
„European Association of Perinatal Medicine“ und ist seit 15 Jahren „Editor-in-Chief“ der inter-
nationalen Fachzeitschrift „Neonatology“. Er ist ein gefragter Referent auf zahlreichen Kon­
gressen und Symposien weltweit.

Manfred Gahr
Prof. Dr. med. Manfred Gahr, 1944 in Swinemünde auf Usedom geboren, studierte in Tübingen,
München und Hamburg Medizin. Nach der Promotion war er als Stipendiat der Deutschen
Forschungsgemeinschaft am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen
­tätig. Anschließend erhielt er an den Universitätskliniken Hamburg und Göttingen seine Fach-
arztausbildung. In Göttingen habilitierte er sich 1977 und wurde gleichzeitig zum Oberarzt
ernannt. Von 1994 bis 2012 leitete er die Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden und war
dort seit 2007 auch Vorsitzender des Kinder-Frauen-Zentrums. Berufspolitisch engagierte er
sich als Generalsektretär der Deutschen Akademie für Kinder- und Jugendmedizin. Schwer-
punkt seiner wissenschaftlichen ­Tätigkeit waren die pädiatrische Immunologie und pädiatri-
sche Rheumatologie. Zurzeit bekleidet er eine Seniorprofessur an der Medizinischen Fakultät
der Technischen Universität Dresden.

Jörg Dötsch
Prof. Dr. med. Jörg Dötsch,1965 in Darmstadt geboren, studierte in Mainz und Dublin Medizin.
Weiterbildung zum Kinder- und Jugendarzt in Gießen und Erlangen. Seit 2000 Oberarzt. Seit
2010 Direktor der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin an der Uniklinik Köln.
Klinische Schwerpunkte in pädiatrischer Nephrologie, pädiatrischer Endokrinologie und Dia-
betologie sowie Neonatologie. Wissenschaftliche Schwerpunkte im Themengebiet „Perinatale
Einflüsse auf die Gesundheit im weiteren Leben“. Derzeit Sprecher des Zentrums für Seltene
Erkrankungen und des Zentrums für Frauen-, Kinder- und Jugendgesundheit an der Uniklinik
Köln. Mitglied des Vorstands der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin.
XVII

Autorenverzeichnis

Roland Aschoff, Dr. med. Gabriele Gillessen-Kaesbach, Prof. Dr. med.


Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Klinik und Poliklinik für Dermatologie Institut für Humangenetik
Dresden Lübeck
roland.aschoff@uniklinikum-dresden.de g.gillessen@uksh.de

Christoph Berger, Prof. Dr. med. Franz Grehn, Prof. (em.) Dr. med.
Universität Zürich Universitätsklinikum Würzburg
Kinderspital Zürich Augenklinik und Poliklinik
Zürich Würzburg
Schweiz Grehn_F@ukw.de
christoph.berger@kispi.uzh.ch
Dieter Haffner, Prof. Dr. med.
Ralf Bialek, Prof. Dr. med. Medizinische Hochschule Hannover
LADR GmbH Medizinisches Versorgungszentrum Zentrum für Kinderheilkunde u. Jugendmedizin
Dr. Kramer & Kollegen Hannover
Geesthacht haffner.dieter@mh-hannover.de
R.Bialek@LADR.de
Gabriele Hahn, Dr. med.
Eugen Boltshauser, Prof. (em.) Dr. med. Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Universität Zürich Institut für Radiologische Diagnostik – Kinderradiologie
Kinderspital Zürich Dresden
Zürich gabriele.hahn@uniklinikum-dresden.de

Gabriele Dostal, Dr. med. Alexandra Hebestreit, Dr. med.


Klinik Höhenried gGmbH Universitätsklinikum Würzburg
Psychosomatische Abteilung Kinderklinik und Poliklinik
Bernried Würzburg
gabriele.dostal@hoehenried.de Hebestreit_A@ukw.de

Martin Dübbers, Dr. med. Helge Hebestreit, Dr. med.


Universitätsklinikum Köln Universitätsklinikum Würzburg
Schwerpunkt Kinderchirurgie Kinderklinik und Poliklinik
Köln Würzburg
martin.duebbers@uk-koeln.de Hebestreit_H@ukw.de

Miriam Erlacher, Dr. med. Ulrich Heininger, Prof. Dr. med.


Universitätsklinikum Freiburg Univ.-Kinderspital beider Basel (UKBB)
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie Basel
Freiburg Schweiz
miriam.erlacher@uniklinik-freiburg.de Ulrich.Heininger@ukbb.ch

Oliver Fricke, Prof. Dr. med. Günter Henze, Prof. Dr. med. Dr. h.c.
Lehrstuhl für Kinder- und Jugendpsychiatrie Charité Universitätsmedizin Berlin
der Universität Witten/Herdecke Campus Virchow-Klinikum
am Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke Berlin
Herdecke Guenter.Henze@charite.de
Oliver.Fricke@uni-wh.de
Georg F. Hoffmann, Prof. Dr. med. Prof. h.c. mult.
Manfred Gahr, Prof. Dr. Universitätsklinikum Heidelberg
Dresden Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
manfred.gahr@uniklinikum-dresden.de Angelika-Lautenschläger-Klinik
Heidelberg
georg.hoffmann@med.uni-heidelberg.de
XVIII Autorenverzeichnis

Yorck Hellenbroich, PD Dr. med. Matthias Kopp, Prof. Dr. med.


Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Universitätsaklinikum Schleswig Holstein
Institut für Humangenetik Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Lübeck Lübeck
yorck.hellenbroich@uksh.de Matthias.Kopp@uksh.de

Paul-Martin Holterhus, Prof. Dr. med. Ingeborg Krägeloh-Mann, Prof. Dr. med.
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel/ Universitätsklinikum Tübingen
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie Tübingen
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I ingeborg.kraegeloh-mann@med.uni-tuebingen.de
Kiel
Gabriel Krastl, Prof. Dr. med.
Christoph Hünseler, PD Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg
Universitätsklinikum Köln Poliklinik für Zahnerhaltung und Parodontologie
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Würzburg
Köln Krastl_G@ukw.de
christoph.huenseler@uk-koeln.de
Jürgen Krauß, Dr. med.
Hans-Iko Huppertz, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg
Klinikum Bremen Mitte gGmbH Neurochirurgische Klinik und Poliklinik
Professor-Hess-Kinderklinik Würzburg
Bremen Krauss_J@ukw.de
hans.huppertz@klinikum-bremen-mitte.de
Hans Wolfgang Kreth, Prof. Dr. med.
Osman Ipsiroglu, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Würzburg
University of British Columbia Kinderklinik und Poliklinik
British Columbia Children’s Hospital Würzburg
Vancouver kreth@mail.uni-wuerzburg.de
Kanada
oipsiroglu@cw.bc.ca Ruth Lang-Roth, PD Dr. med.
Universitätsklinikum Köln
Angela M. Kaindl, Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde
Charité Universitätsmedizin Berlin Kopf- und Halschirurgie
Campus Virchow-Klinikum Phoniatrie und Pädaudiologie
Berlin Köln
angela.kaindl@charite.de ruth.lang-roth@uk-koeln.de

Markus Khalil, Prof. Dr. med. Melchior Lauten, Prof. Dr. med.
Universitätsklinikum Gießen Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Abt. Kinderkardiologie und angeborene Herzfehler Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Gießen Lübeck
markus.khalil@paediat.med.uni-giessen.de Melchior.lauten@uksh.de

Thomas Klingebiel, Prof. Dr. med. Wolfgang E. Lieb, Prof. Dr. med.
Universitätsklinikum Frankfurt St. Vincentius-Kliniken gAG Karlsruhe
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Augenklinik
Frankfurt Karlsruhe
Thomas.Klingebiel@kgu.de augenklinik@vincentius-ka.de

Ralf Knöfler, Prof. Dr. med. Volker Mall, Prof. Dr. med.
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Technische Universität München
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin kbo-Kinderzentrum
Dresden München
ralf.knoefler@uniklinikum-dresden.de Volker.Mall@kbo.de

Berthold Koletzko, Prof. Dr. med. Michael Meurer, Prof. Dr. med.
Klinikum der Universität München Dresden
Kinderklinik und Kinderpoliklinik im michael.meurer@uniklinikum-dresden.de
Dr. von Haunerschen Kinderspital
München
office.koletzko@med.uni-muenchen.de
XIX
Autorenverzeichnis

David Nadal, Prof. (em) Dr. med. Eckhard Schönau, Prof. Dr. med.
Universität Zürich Universitätsklinikum Köln
Kinderspital Zürich Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Zürich Köln
Schweiz eckhard.schoenau@uk-koeln.de
david.nadal@kispi.uzh.ch
Markus Schülke-Gerstenfeld, Prof. Dr. med.
Katja Nemat, Dr. med. Charité Universitätsmedizin Berlin
Kinderzentrum Dresden-Friedrichstadt Campus Virchow-Klinikum
Dresden Berlin
Katja.nemat@kid-dresden.de markus.schuelke@charite.de

Patricia G. Oppelt, PD Dr. med. Martin Schöning, Prof. Dr. med.


Universitätsklinik Erlangen Universitätsklinikum Tübingen
Frauenklinik Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Erlangen Tübingen
patricia.oppelt@uk-erlangen.de
Volker Schuster, Prof. Dr. med.
Ekkehart Paditz, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Leipzig
Dresden Universitätsklinik für Kinder und Jugendliche
praxis@paditz.com Leipzig
volker.schuster@medizin.uni-leipzig.de
Claus Petersen, Prof. Dr. med.
Medizinische Hochschule Hannover Tilmann Schweitzer, Prof. Dr. med.
Klinik für Kinderchirurgie Universitätsklinikum Würzburg
Hannover Neurochirurgische Klinik und Poliklinik
petersen.claus@mh-hannover.de Würzburg
Schweitzer_T@ukw.de
Joachim Roesler, PD Dr. med.
Hannover Jörg Oliver Semler, PD Dr. med.
Joachim.Roesler@uniklinikum-dresden.de Universitätsklinikum Köln
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Kevin Rostásy, Prof. Dr. med. Köln
Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln joerg.semler@uk-koeln.de
Zentrum für Neuropädiatrie, Entwicklungsneurologie
und Sozialpädiatrie Christian P. Speer, Prof. Dr. med., FRCPE
Datteln Universitätsklinikum Würzburg
Kevin.Rostasy@kinderklinik-datteln.de Kinderklinik und Poliklinik
Würzburg
Stefan Rutkowski, Prof. Dr. med. Speer_C@ukw.de
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik und Poliklinik für Pädiatrische Hämatologie Heimo Steffen, Prof. Dr. med.
und Onkologie Département de Neurosciences Cliniques –
Hamburg Ophthalmologie
S.Rutkowski@uke.de Genève
Schweiz
Ulrike Schara, Prof. Dr. med. heimo.steffen@hcuge.ch
Universitätsklinikum Essen
Kinderklinik I – Neuropädiatrie Angelika Stellzig-Eisenhauer, Prof. Dr. med. dent.
Essen Universitätsklinikum Würzburg
ulrike.schara@uk-essen.de Poliklinik für Kieferorthopädie
Würzburg
Jan-Holger Schiffmann, Prof. Dr. med. Stellzig_A@ukw.de
Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin
Nürnberg Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Prof. Dr. med.
University of British Columbia
Paul-Gerhardt Schlegel, Prof. Dr. med. British Columbia Children’s Hospital
Universitätsklinikum Würzburg Vancouver
Kinderklinik und Poliklinik Kanada
Würzburg sstockler@cw.bc.ca
Schlegel_P@ukw.de
XX Autorenverzeichnis

Falk Thielemann, Dr. med.


Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Universitäts Centrum für Orthopädie & Unfallchirurgie
Dresden
falk.thielemann@uniklinikum-dresden.de

Horst Todt, Prof. (em) Dr. med.


Dresden
hb.todt@googlemail.com

Radvan Urbanek, Prof. (em) Dr. med.


Universitätsklinikum Freiburg
Zentrum für Kinder-und Jugendmedizin
Freiburg
radvan.urbanek@uniklinik-freiburg.de

Christian Vogelberg, Prof. Dr. med.


Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Dresden
christian.vogelberg@uniklinikum-dresden.de

Horst von Bernuth, Prof. Dr. med.


Charité Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow-Klinikum
Berlin
Horst.Von-Bernuth@charite.de

Rüdiger von Kries, Prof. Dr. med.


Ludwig-Maximilians-Universität München
Institut für Soziale Pädiatrie und Jugendmedizin
München
ruediger.kries@med.uni-muenchen.de

Joachim Wölfle, Prof. Dr. med.


Universität Bonn
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Bonn
joachim.woelfle@ukb.uni-bonn.de

Lutz Wünsch, Prof. Dr. med.


Universtitätsklinikum Schleswig-Holstein
Klinik für Kinderchirurgie
Lübeck
lutz.wuensch@uksh.de

Boris Zernikow, Prof. Dr. med.


Vestische Kinder- und Jugendklinik
Datteln
b.zernikow@kinderklinik-datteln.de
1 I

Humangenetik
Inhaltsverzeichnis

Kapitel 1 Humangenetik – 3
G. Gillessen-Kaesbach, Y. Hellenbroich
3 1

Humangenetik
G. Gillessen-Kaesbach, Y. Hellenbroich

1.1 Klinische Genetik  – 5

1.2 Chromosomale Aberrationen  – 5


1.2.1 Trisomie 21 (Down-Syndrom)  – 5
1.2.2 Weitere autosomale Aberrationen  – 8

1.3 Störungen der Geschlechtschromosomen (gonosomale


­Chromosomenstörungen)  – 8
1.3.1 Ullrich-Turner-Syndrom (UTS; 45,X)  – 9
1.3.2 Triple-X-Syndrom (Trisomie X; 47,XXX)  – 10
1.3.3 Klinefelter-Syndrom (47, XXY)  – 10
1.3.4 Klinefelter-Varianten (48, XXXY, 49, XXXXY)  – 10
1.3.5 47,XYY  – 10

1.4 Mikrodeletionssyndrome („contiguous gene syndromes“)  – 10


1.4.1 Prader-Willi-Syndrom  – 11
1.4.2 Angelman-Syndrom  – 12
1.4.3 Williams-Beuren-Syndrom  – 13
1.4.4 DiGeorge-Syndrom-Deletion 22q11  – 13
1.4.5 Smith-Magenis-Syndrom  – 14
1.4.6 Wolf-Hirschhorn-Syndrom  – 14
1.4.7 Rubinstein-Taybi-Syndrom  – 14
1.4.8 Wiedemann-Beckwith-Syndrom  – 14

1.5 Weitere Mikrodeletionssyndrome  – 15


1.5.1 Mikrodeletionssyndrom 1q21.1  – 15
1.5.2 Mikrodeletionssyndrom 9q34  – 15
1.5.3 Mikrodeletionssyndrom 15q13.3  – 16
1.5.4 Mikrodeletionssyndrom 16p11.2  – 16
1.5.5 Mikrodeletionssyndrom 17q21.31  – 16
1.5.6 Mikrodeletionssyndrom 22q13.3 (Phelan-McDermid-Syndrom)  – 17

1.6 Monogene Fehlbildungs-Retardierungs-Syndrome mit geklärter


molekularer Ätiologie  – 17
1.6.1 Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS)  – 17
1.6.2 Noonan-Syndrom, kardiofaziokutanes Syndrom, Costello-Syndrom  – 18

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019


C. P. Speer et al. (Hrsg.), Pädiatrie
https://doi.org/10.1007/978-3-662-57295-5_1
1.7 Humangenetische Beratung  – 20

1.8 Next generation sequencing  – 21


1.8.1 Whole genome sequencing  – 21
1.8.2 Exom-Sequenzierung  – 21
1.8.3 Diagnostische Anwendung des NGS  – 22
1.8.4 NGS in der pränatalen Diagnostik  – 22
1.8.5 Fazit und Ausblick  – 22

Literatur  – 22
Humangenetik
5 1
1.1 Klinische Genetik punkt ein dominantes Gen zerstört, kann es zu phänotypischen Aus-
wirkungen kommen. Strukturelle Chromosomenstörungen treten
Das Manifestationsalter genetisch bedingter Erkrankungen liegt im meist spontan auf, können aber auch als Folge ionisierender Strah-
Kindesalter. Zirka 30–35% aller verstorbenen Säuglinge haben ge- len, viraler Infektionen oder Chemikalien entstehen. Einige gene-
netische Erkrankungen oder Fehlbildungen. Etwa 70% der Patienten tisch bedingte Krankheitsbilder (z. B. Fanconi-Syndrom, Nijmegen-
mit Intelligenzminderung haben eine ist eine genetische Ursache. Breakage-Syndrom) gehen ebenfalls mit einer erhöhten Brüchigkeit
Daraus wird ersichtlich, welche Bedeutung genetisch bedingte einher. Weitere strukturelle Aberrationen sind: Deletionen, Dupli-
Krankheitsbilder in der Pädiatrie haben. In der Zwischenzeit wurde kationen, Inversionen, Isochromosomen und Ringchromosomen.
die aufwändige Sanger-Sequenzierung durch das „next generation
sequencing“ (NGS) ersetzt. Die auf dieser Basis durchgeführten jjKlinik
Gen-Panel-Untersuchungen erlauben insbesondere bei heterogenen Einige chromosomal bedingte Krankheitsbilder weisen einen kli-
Krankheitsbildern eine kostengünstige und zeitsparende Möglich- nisch erkennbaren Phänotyp auf. In vielen Fällen ist die Zuordnung
keit, die Mutation in den ursächlichen Genen zu diagnostizieren. Bei zu einer definierten Chromosomenstörung jedoch schwierig oder
nicht bekannter Diagnose ist es mittlerweile in vielen Fällen mög- nicht möglich. An eine Chromosomenstörung sollte gedacht, wenn
lich, auf Exom- oder sogar Genombasis die zugrundliegende gene- eine Kombination von 2 der folgenden Kriterien vorliegt:
tische Veränderung zu diagnostizieren. Dies hat dazu geführt, dass
sich die Aufgabe des klinischen Genetikers geändert hat. Während Entwicklungsrückstand  Dieser umfasst prä- und postnatale
es für eine Sanger-Sequenzierung notwendig war, eine exakte klini- Wachstumsstörungen, verzögerte statomotorische und geistige Ent-
sche Diagnose zu stellen, beginnt die Arbeit des klinischen Geneti- wicklung, insbesondere Sprachentwicklungsstörung.
kers immer mehr erst nach der molekularen Klärung die Bedeutung
des Befundes im Rahmen der genetischen Beratung zu vermitteln. Faziale Dysmorphien  Dysmorphien der Fazies wie Synophrys,
Die genetische Beratung bei Kindern mit einer genetisch be- auffällige Lidachse, pathologischer Augenabstand und andere sind
dingten Erkrankung erfordert eine Familienanamnese mit Aufzeich- häufig Ausdruck einer Chromosomenstörung. Viele chromosomal
nung eines Stammbaums über 3 Generationen, das Hinzuziehen bedingte Krankheitsbilder sind allein aufgrund der fazialen Dys-
von Krankenunterlagen betroffener Familienangehöriger, eine ge- morphien zu erkennen (Wolf-Hirschhorn-Syndrom, Katzenschrei-
naue Schwangerschafts- und Geburtsanamnese sowie eine exakte Syndrom etc.).
Dokumentation von möglichen Dysmorphiezeichen und Fehlbil-
dungen. Sehr hilfreich ist eine fotographische Dokumentation. Kleinere und größere Fehlbildungen  Viele Chromosomenstö-
Diese sollte auch bei der Mitbeurteilung von Feten mit Fehlbildun- rungen gehen mit Organfehlbildungen einher. Auch auf Fehlbildun-
gen und perinatalen Todesfällen erfolgen genauso wie eine postmor- gen des Skeletts sollte geachtet werden:
tale Röntgenaufnahme (sog. Babygramm) und das Asservieren von
sterilem Material (Haut, Achillessehne) für eine Fibroblastenkultur.
Dier Labordiagnostik erfolgt je nach Fragestellung durch eine 1.2.1 Trisomie 21 (Down-Syndrom)
zytogenetische oder molekulargenetische Untersuchung.
jjEpidemiologie
Die Trisomie 21 tritt mit einer Häufigkeit von 1 zu 700 Neugeborene
1.2 Chromosomale Aberrationen dar und ist damit nicht nur die häufigste Chromosomenstörung,
sondern auch die häufigste Ursache von Intelligenzminderung beim
jjGrundlagen Menschen. Die durchschnittliche Lebenserwartung liegt bei etwa
Bei etwa 0,5% der Neugeborenen findet sich eine Chromosomen­ 50 Jahren und ist in den letzten Jahren kontinuierlich angestiegen.
störung. Chromosomenaberrationen stellen eine wesentliche gene- Etwa 15% der Kinder mit Trisomie 21 versterben im ersten Lebens-
tische Ursache für Spontanaborte dar. Im ersten Trimenon sind etwa jahr an den Folgen schwerer Herzfehler oder gastrointestinaler Fehl-
50% der Aborte auf Fehlgeburten zurückzuführen, im zweiten Tri- bildungen.
menon liegt die Häufigkeit bei etwa 25%. Es überwiegen die auto­
somalen Trisomien (v. a. der Chromosomen 16, 21, 22 und 15) mit jjKlinik
etwa 50–60%. Kraniofaziale Dysmorphien  Diagnostisch hinweisend sind eine
Brachyzephalie, ein hypoplastisches Mittelgesicht mit flachem
Numerische Aberrationen  Der häufigste Mechanismus, der zu ­Nasenrücken, von innen nach außen ansteigende Lidachsen, Epi-
e­ iner numerischen Chromosomenstörung führt, ist eine Fehlvertei- kanthus, kleiner und ein meist aufgrund der muskulären Hypotonie
lung („Non-Disjunction“) in der Meiose I und II. Seltener (5%) er- offen gehaltener Mund mit sichtbarer Zunge. Spezifisch sind auch
folgt die Fehlverteilung durch ein postzygotisches, mitotisches „Non- die Brushfield-Flecken in der Iris. Die Ohren sind meist klein und
Disjunction“. Von klinischer Bedeutung sind v. a. die Triso­mien 13, tief angesetzt. Der Hals ist kurz und breit.
18 und 21, die meisten anderen Trisomien sind letal. Mit dem Leben
vereinbar sind Mosaiktrisomien der Chromosomen 8 und 16. Weitere klinische Zeichen  Es liegen eine ausgeprägte Muskel­
hypotonie sowie eine Hypermobilität der Gelenke vor. Bei vielen
Strukturelle Aberrationen  Strukturelle Chromosomenaberratio- Kindern finden sich Nabel- und Leistenbrüche sowie eine Rektus-
nen entstehen durch Brüche an einem oder mehreren Chromoso- diastase. Die Patienten weisen eine Brachydaktylie sowie einen wei-
men. Unterschieden wird zwischen balancierten und unbalancierten ten Abstand zwischen 1. und 2. Zehe („Sandalenfurche“) auf. Häufig
Chromosomenstörungen. Bei balancierten Chromosomenstörun- findet sich eine beidseitige Vierfingerfurche an den Händen. Wäh-
gen liegt in der Regel kein Zugewinn oder Verlust von genetischem rend die Geburtsmaße meist im unteren Normbereich liegen, entwi-
Material vor. Träger von balancierten Chromosomenstörungen sind ckelt sich bei allen Patienten ein postnataler Kleinwuchs mit einer
meistens klinisch gesund. Nur in Fällen, in denen durch den Bruch- Erwachsenengröße zwischen 140 und 160 cm. Sowohl die motori-
6 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

sche wie auch die sprachliche Entwicklung sind retardiert (IQ zwi- liären Robertson-Translokationen besteht ein Risiko von etwa 10%
1 schen 20 und 50). für eine Trisomie 21, wenn die Mutter die Translokation trägt, von
etwa 4%, wenn der Vater die Translokation trägt. Ein sehr hohes
Fehlbildungen  Etwa 45% der Patienten haben einen Herzfehler, ­Risiko besteht für Nachkommen von Trägern einer Transloka­
am häufigsten einen AV-Kanal (atrioventrikulärer Septumdefekt), tion 21/21 (. Abb. 1.1). Bei etwa 2% der Patienten liegt ein neben ei-
seltener finden sich isolierte Ventrikelseptumdefekte (VSD), iso­ ner trisomen Zelllinie eine normale Zelllinie vor (Mosaiktrisomie 21;
lierte Vorhofseptumdefekte (ASD) oder ein offener Ductus Botalli. . Abb. 1.2). Der Phänotyp ist hier im Wesentlichen von der Vertei-
Gastrointestinale Fehlbildungen haben eine Häufigkeit von 12%, lung der Zelllinien im Gehirn abhängig. In seltenen Fällen g­ elingt es
wobei besonders auf eine Duodenalatresie und einen Morbus mit Hilfe konventioneller zytogenetischer Techniken nicht, die klini-
Hirschsprung zu achten ist. sche Diagnose einer Trisomie 21 zu beweisen. In ­solchen Fällen müs-
sen zusätzlich molekularzytogenetische Unter­su­chungen  (FISH)
Medizinische Probleme oder ein vergleichender Genom-Array (Array-CGH; . Abb. 1.12)
Bei Neugeborenen kann ein transitorisches myeloproliferatives durchgeführt werden.
­Syndrom auftreten. Bei ca. 1% der Patienten kann eine meist lym-
phatische Leukämie (ALL) auftreten, aber auch andere Leukämie- jjTherapie
formen werden beschrieben. Es besteht eine erhöhte Infektneigung. Allgemeine Förderung und Fürsorge  Für die Entwicklung eines
Das Risiko für eine Hypothyreose ist erhöht. Bei Erwachsenen be- Kindes mit Down-Syndrom sind 4 Faktoren von besonderer Be­
steht außerdem ein hohes Risiko einen Morbus Alzheimer zu ent­ deutung:
wickeln. Ursächlich wird die vermehrte Bildung von Amyloid-Pre- 44 Ein Kind mit Trisomie 21 bedarf derselben Fürsorge und
cursor-Protein beschrieben (APP), dessen Gen auf dem Chromo- ­elterlichen Liebe wie jedes andere Kind.
som 21 lokalisiert ist. 44 Spezifische diagnostische Untersuchungen zur Erkennung
von Fehlbildungen oder Krankheiten sind frühzeitig und
jjDiagnose ­kontinuierlich erforderlich.
Die Diagnose einer Trisomie 21 erfolgt fast immer als Blickdiagnose 44 Die Fürsorge muss auch das geistige und soziale Wohlbefinden
beim Neugeborenen aufgrund einer Kombination insbesondere berücksichtigen.
­fazialer Dysmorphien und Fehlbildungen. 44 Neben den Eltern sollte ein interdisziplinäres Team in die Be-
treuung und Förderung einbezogen werden und ein Kontakt
>> Die klinische Verdachtsdiagnose sollte durch eine zytogene­
zur Selbsthilfegruppe empfohlen werden. Für die Koordination
tische Untersuchung bewiesen oder ausgeschlossen werden.
der Vorsorgemaßnahmen eignet sich ein sozialpädiatrisches
Für die genetische Beratung ist es unverzichtbar, zu wissen,
Zentrum.
ob eine freie Trisomie 21 oder eine Translokationstrisomie 21
vorliegt. jjVorsorgeuntersuchungen
Neugeborene  Hier muss auf folgende Anomalien und Erkran-
Zytogenetik  Eine freie Trisomie liegt bei ca. 95% der Patienten mit kungen geachtet werden:
Down-Syndrom vor, wobei das überzählige Chromosom 21 meist 44 Spezifische Anomalien im Gastrointestinaltrakt, die bei
maternalen Ursprungs ist. Bei ca. 2% findet sich eine Translokation ca. 12% der Neugeborenen vorkommen: ösophageale Fistel,
zwischen 2 akrozentrischen Chromosomen (Robertson-Transloka­ Duodenalatresie und -stenose, Pancreas anulare, aganglionäres
tion) bevorzugt zwischen den Chromosomen 14 und 21. Bei fami­ Megakolon und Anus imperforatus.

..Abb. 1.1  Mögliche Segregation bei


­balancierter Translokation vom zentrischen
Fusionstyp zwischen Chromosom 14 und 21
Humangenetik
7 1

..Abb. 1.2  Zytogenetische Aberrationstypen und Bedeutung der Fami­ tion. (Nach Boué u. Gallano, Mikkelsen u Stene, Stene et al.; zit. nach Stengel-
lien­beratung bei Trisomie 21. Wiederholungsrisiko entspricht dem Risiko für Rutkowski)
das Wiederauftreten der gleichen oder einer anderen Chromosomenaberra-

44 Kongenitale Herzerkrankungen (in 30–50% der Fälle) be­ Kleinkindes- bis Jugendalter
dürfen schon in den ersten Tagen einer echokardiographische 44 Kardiologische Verlaufskontrollen bei Vorliegen eines Herz­
Diagnostik und ggf. ein operativen Korrektur. fehlers,
44 Augenfehlbildungen und Augenerkrankungen: 3% der 44 Anbindung an eine pädiatrische gastroenterologische Ambulanz
­Kinder mit Down-Syndrom haben eine konnatale Katarakt, bei Vorliegen von Fehlbildungen des Gastrointestinaltrakts,
ca. 50% einen Strabismus, 75% Refraktionsfehler und 20% 44 regelmäßige Kontrolle der Hörfunktion und der Sehfähigkeit,
­blockierte Tränenwege. 44 Untersuchungen zur Schilddrüsenfunktion,
44 orthopädische Untersuchungen im Hinblick auf eine atlanto-
Säuglingsalter axiale Instabilität, die zur Kompression der Medulla oblongata
44 Krankengymnastik, in Höhe von C1–C2 führen kann,
44 Sicherung des metabolischen und endokrinologischen 44 Ernährungsberatung zur Vermeidung von Übergewicht.
­Screenings.
44 Sicherung der aktiven Impfmaßnahmen, die analog zu gesunden Pubertät  Die Pubertät verläuft bei Jungen und Mädchen oft verzö-
Kindern durchgeführt werden sollten. gert (Hypogonadismus). Die Spermatogenese ist reduziert. Männer
44 Überwachung des sozialen Milieus und falls erforderlich, mit Trisomie 21 sind in der Regel nicht zeugungsfähig, wohingegen
­Einleitung von sozialen Hilfestellungen (Anbindung an ein Frauen mit Trisomie 21 schwanger werden können. Für deren Kinder
­sozialpädiatrisches Zentrum oder Frühförderstelle). besteht ein erhöhtes Risiko, ebenfalls eine Trisomie 21 zu haben.
8 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

a b c

..Abb. 1.3a–c  Edwards-Syndrom (Trisomie 18). a Hypotrophes Neugebo- zenden Ohren. b Beugekontrakturen mit typischer Überlagerung der Finger.
renes mit Dolichozephalie, kleinem Mund, Mikrognathie und kleinen tiefsit- c Dorsalflexion der Großzehe und weiter Abstand zwischen 1. und 2. Zehe

..Tab. 1.1  Symptome bei einigen Autosomenaberrationen

Trisomie 13 Trisomie 18 Partielle Monosomie Partielle Monosomie


(Pätau-Syndrom) (Edwards-Syndrom; 4p-Syndrom 5p-Syndrom
. Abb. 1.3) (Wolf-Hirschhorn-Syndrom) („Cri-du-chat“-Syndrom)

Häufigkeit 1:5.000 1:3.000 1:10–50.000

Kopf Mikrozephalie mit fliehender Mikrozephalie mit promi- Mikrozephalie, typisches Mikrozephalie, als Säugling
Stirn, Holoprosenzephalie, nentem Hinterhaupt Gesichtsprofil, wie griechi- rundliche Gesichtsform,
Aplasie des Corpus callosum scher Helm später längsoval

Augen Mikrophthalmus; Kolobome Hypertelorismus Hypertelorismus Hypertelorismus

Untere Gesichts­ Lippenkiefergaumenspalte; Kleiner Mund Lippenkiefergaumenspalte;


partie plumpe Nase schnabelförmige Nase

Finger Flexionskontraktur der Flexionskontraktur der Schlanke Finger Kurze Finger


­Finger; „Wiegenkufen-Füße“; Finger, „Wiegenkufen-Füße“;
postaxiale Polydaktylie Klumpfuß; prominente Ferse

Fehlbildungen Herz- und Nierenfehl­ Herz-, Nieren- und ZNS- Vitium cordis
bildungen Fehlbildungen

Letalität 80–90% im 1. Jahr 90% im 1. Jahr 80% im 1. Jahr 10% im 1. Jahr; hohe Letalität
im 3. und 4. Lebensjahrzehnt

Erwachsenenalter  Fast alle Vorsorgeuntersuchungen, die für das 1.3 Störungen der Geschlechtschromosomen
Kindes- und Jugendalter empfohlen sind, sollten auch beim erwach- (gonosomale Chromosomenstörungen)
senen Patienten weiter fortgeführt werden. Zusätzlich ist häufig eine
psychologische oder psychiatrische Therapie notwendig. Die Fehlverteilung der Geschlechtschromosomen führt in der Regel
im Vergleich zu den autosomalen Chromosomenstörungen zu
­einem milderen Phänotyp insbesondere im Hinblick auf die geistige
1.2.2 Weitere autosomale Aberrationen Entwicklung.

Weitere autosomale Aberrationen und ihre phänotypischen Beson-


derheiten sind in . Abb. 1.3 und in . Tab. 1.1 dargestellt.
Humangenetik
9 1
1.3.1 Ullrich-Turner-Syndrom (UTS; 45,X)
jjGrundlagen und Epidemiologie
Das Krankheitsbild wurde 1929 von Ullrich und 1938 von Turner
beschrieben. Die zytogenetische Ursache (Monosomie X) wurde
erst 1959 durch Charles Ford geklärt.
Die Inzidenz beträgt 1 auf 1800–2500 neugeborene Mädchen.
Erwähnenswert ist, dass eine Monosomie X sehr häufig Ursache von
Aborten ist. Bei etwa 20% der Fehlgeburten, die eine chromosomale
Ursache aufweisen, zeigt sich eine Monosomie X.

jjGenetik, Pathogenese
Zytogenetisch findet sich als Ursache des UTS eine Monosomie X
(45,X). Die Monosomie X ist die einzige komplette Monosomie, die
mit dem Leben vereinbar ist. Die Monosomie X entsteht in der Regel
postzygotisch, was auch die häufigen Mosaikbefunde erklärt.
..Abb. 1.4  Lymphangiektatisches Ödem am Handrücken als Leitsymp­
Pathogenetisch findet sich ein defektes fetales Lymphgefäß-
tom des Turner-Syndroms beim Neugeborenen
system. Etwa 90% der Feten mit Monosomie X weisen massive
­hydropische Veränderungen und begleitende Fehlbildungen auf, die
zu einem Abort im 1. und 2. Trimenon führen.

jjKlinisch Zeichen
Fetus  Im Ultraschall zeigen sich eine intrauterine Wachstumsver-
zögerung sowie eine deutlich erhöhte Nackentransparenz im Sinne
eines zystischen Hygroms oder auch ein generalisierter Hydrops. Im
weiteren Verlauf werden Herzfehler oder Nierenfehlbildungen auf-
fällig.

Neugeborene  Geburtsgewicht und Länge sind meist unter­


durchschnittlich. Beim Neugeborenen sind lymphangiektati-
sche Ödeme an Hand- und Fußrücken nahezu pathognomonisch
(. Abb. 1.4). Bei einigen Neugeboren findet sich ein Pterygium­
colli (Flügelfell)  als Ausdruck eines obliterierten zystischen
Hygroms, sowie ein t­iefer Nackenhaaransatz häufig mit inver-
sem  Haaransatz. Die fazia­len Dysmorphien (. Abb. 1.5) (Epi­
kanthus, Ptosis, weiter A­ ugenabstand) können in diesem Alter
noch sehr diskret sein. Der Thorax hat häufig eine Schildform
(Schildthorax) mit weit auseinander stehenden Mamillen. Es zeigt
sich eine Brachydaktylie mit hypoplastischen Nägeln. Ein Teil
der Mädchen hat einen angeborenen Herzfehler (bikuspide Aorten-
..Abb. 1.5  15-jähriges Mädchen mit Pterygium colli und Kleinwuchs
klappe, Aortenisthmusstenose, valvuläre Aortenstenose, Mitral­
(­Karyotyp 45,X)
klappenprolaps).

Säuglings- und Kleinkindalter  Selten können Trinkprobleme jjDiagnose


a­ uftreten, die sich meist spontan bessern. Mittelohrentzündungen Die klinische Diagnosestellung erfolgt häufig erst im Schulalter auf-
sollten rechtzeitig behandelt werden, um eine Schallleitungsschwer- grund des proportionierten Kleinwuchses und der ausbleibenden
hörigkeit zu vermeiden. Die Wachstumsgeschwindigkeit vermindert Pubertät.
sich, gegen Ende des Kleinkindalters liegt das Längenmaß meist un-
terhalb der 3. Perzentile. Zytogenetische Diagnostik  Bei etwa der Hälfte der Patientinnen
mit klinischen Zeichen eines UTS zeigt sich eine Monosomie X
Schulalter und Erwachsenenalter  Kleinwuchs und das Ausblei- (45,X). Bei etwa 25% liegt ein gonosomales Mosaik vor (45,X/46,XX).
ben der Pubertät sind häufig Anlass, die Mädchen in einer Wachs- Bei Mosaikbefunden zeigt sich häufig ein milderer Phänotyp mit
tumssprechstunde vorzustellen. Die Endgröße bei nicht behandelten spontaner Pubertät. Wichtig ist auch der Nachweis eines Mosaiks
Mädchen liegt zwischen 140 und 150 cm. Bei einer radiologischen mit einer männlichen Zelllinie (45,X/46,XY), die häufig nur durch
Untersuchung der linken Hand findet sich in der Regel ein verkürz- molekularzytogenetische Untersuchungen dargestellt werden kön-
tes Metakarpale IV (positives Metakarpalzeichen). Es liegt eine nen. In diesen Fällen besteht ein Risiko für Gonadoblastome. Auch
Gonadendysgenesie vor, die Ovarien sind bindegewebig verändert strukturelle Aberrationen wie eine Deletion Xp, ein Ringchromo-
(Streak-Gonaden). Endokrinologisch zeigt sich ein hypergonado- som X oder Isochromosom X [i(Xq)] können für ein Ullrich-Tur-
troper Hypogonadismus. Wegen des erhöhten Risikos einer Dila­ ner-Syndrom verantwortlich sein. Die phänotypischen Auffällig­
tation der Aorta ascendens und einer Aortendissektion sollten regel- keiten werden durch einen Verlust von Genen, die auf dem kurzen
mäßige Vorstellungen beim Kardiologen erfolgen. Außerdem sollte Arm lokalisiert sind, verursacht. Es ist bekannt, dass der Kleinwuchs
die Hörfähigkeit überprüft werden. durch eine Haploinsuffizienz des SHOX-Gens entsteht.
10 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

Endokrinologische Diagnostik  Erniedrigte Basalwerte für die Verhaltensprobleme. Da viele Männer aber phänotypisch unauffällig
1 Gonadotropine sowie ein LH/RH-Test geben Auskunft über einen sein können, erfolgt die Diagnosestellung häufig erst im Erwach­
hypergonadotropen Hypogonadismus. senenalter bei der Abklärung einer Infertilität. Im Spermiogramm
findet sich eine Azoospermie oder eine Oligospermie mit meist un-
Fehlbildungsdiagnostik  Nach Diagnosestellung eines UTS müs- beweglichen Spermien. Bei der endokrinologischen Untersuchung
sen gezielte Untersuchungen zum Ausschluss eines Herzfehlers so- zeigt sich ein hypergonadotroper Hypergonadismus. Bei erwach-
wie von Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege senen Männern besteht ein erhöhtes Risiko für Varikose, Diabetes
(Hufeisenniere, einseitige Nierenagenesie, Nierendoppelanlage etc.) mellitus und trophischen Hautveränderungen. Männer mit Kline­
durchgeführt werden. felter-Syndrom haben ein im Vergleich zu normalen Männern ein
ca. 20-fach erhöhtes Risiko für Brustkrebs.
jjTherapie
Wachstumshormontherapie  Mehrere Multicenterstudien haben jjTherapie
gezeigt, dass die Therapie mit Wachstumshormon das Längen­ Es sollte eine Substitutionstherapie mit Testosteron etwa im Alter
wachstum und die Endgröße positiv beeinflusst können. Wesentliche von 12–14 Jahren begonnen werden (250 mg/Monat). Eine Testo­
Nachteile, außer den hohen Kosten, hat die Hormontherapie aber sterontherapie sollte auch dann erfolgen, wenn die Diagnose erst im
nicht. Erwachsenenalter gestellt wurde, u. a. wegen des erhöhten Osteo­
poroserisikos. Es bestehen reproduktionsmedizinische Möglichkei-
Steroidhormonsubstitution  Die Substitution mit Sexualsteroiden ten (ICSI, Tesis) eigene Nachkommen zu haben.
(Östrogen, Sequenztherapie mit Östrogen und Gestagen) zur Ein­
leitung der Pubertät sollte erst jenseitseines Knochenalter von
12½–13 Jahren erfolgen. Unter der Hormontherapie bilden sich die 1.3.4 Klinefelter-Varianten (48, XXXY, 49, XXXXY)
sekundären Geschlechtsmerkmale und periodische Blutungen aus
und der Körperbau nimmt weibliche Formen an. Die Hormonthera- Mit jedem zusätzlichen X-Chrosomom nehmen die geistige Be­
pie wird durch endokrinologisch erfahrene Kinderärzte gesteuert. hinderung, die fazialen Dysmorphien und Genitalfehlbildungen
Durch ständig begleitende Gespräche müssen das Selbstbewusstsein deutlich zu. Häufig findet sich eine radioulnare Synostose als Leit-
stabilisiert, alle Fragen der Sexualität, auch die der Kinderlosigkeit symptom.
besprochen und der Übergang der Betreuung zu gynäkologisch oder
endokrinologisch erfahrenen Ärzten sichergestellt werden.
1.3.5 47,XYY
1.3.2 Triple-X-Syndrom (Trisomie X; 47,XXX) Bei etwa 1 auf 1000 männliche Neugeborene findet sich ein 47,XYY-
Karyotyp. Männer mit diesem Chromosomensatz sind häufig über-
j jEpidemiologie durchschnittlich groß, die Fertilität kann leicht eingeschränkt sein.
Bei etwa 1 auf 1000 neugeborenen Mädchen findet sich eine Triso- Charakteristische phänotypische Auffälligkeiten zeigen sich in der
mie X (47, XXX). Fast immer stammt das zusätzliche Chromosom Regel nicht
von der Mutter als Folge einer Fehlverteilung (Non-Disjunction).

Phänotyp 1.4 Mikrodeletionssyndrome („contiguous


Der überwiegende Anteil von Mädchen und Frauen ist phänotypisch gene syndromes“)
unauffällig. Viele Frauen mit einem überzähligen X-Chromosom
werden nicht diagnostiziert. Allerdings gibt es auch Patientinnen, jjGrundlagen
die einen Hochwuchs, Teilleistungsschwächen besonders im sprach-
>> Unter einem Mikrodeletionssyndrom versteht man ein
lichen Bereich sowie ein vermindertes Selbstbewusstsein aufweisen.
­Fehlbildungs-Retardierungs-Syndrom, das auf einer kleinen,
Es ist nicht bekannt, durch welche Faktoren der Phänotyp beein-
durch konventionelle Methoden der Zytogenetik, nicht
flusst wird. Der Befund eines Triple-X-Syndroms im Rahmen der
­erkennbaren Deletion (submikroskopische Deletion) oder
Pränataldiagnostik bedarf einer genetischen Beratung.
­Duplikation von mehreren Genen beruht.

Durch die Einführung der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung


1.3.3 Klinefelter-Syndrom (47, XXY) (FISH) konnte nachgewiesen werden, dass eine wachsende Zahl
­syndromaler Krankheitsbilder auf Mikrodeletionen oder -duplika­
j jEpidemiologie tionen beruht. Mikrodeletionen treten meist sporadisch auf, nur
Das Klinefelter-Syndrom ist mit einer Inzidenz von 1–2 auf 1000 die selten aufgrund einer chromosomalen Umstrukturierung. Die klini-
häufigste gonosomale Chromosomenstörung. Männliche Infertilität sche Beschreibung erfolgte meistens vor der ursächlichen Klärung.
ist in ca. 10% auf ein Klinefelter-Syndrom zurückzuführen. Das . Tab. 1.2 gibt einen Überblick über die klassischen Mikrodeletions-
überzählige X-Chromosom stammt zur Hälfte vom Vater, zur Hälfte syndrome.
von der Mutter.
jjDiagnose
j jPhänotyp Die Nachweisgrenze der konventionellen Zytogenetik liegt bei
Die Diagnosestellung erfolgt meistens erst aufgrund einer unvoll- etwa 5 Mb. Mit Hilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
ständigen und spät auftretenden Pubertät, einer Gynäkomastie, können Deletionen bis ca. 0,1 Mb entdeckt werden. Bei der FISH wird
­eines Hochwuchses und eines kleinem Hodenvolumens. Selten zei- die einzelsträngige DNA mit komplementärer DNA (DNA-Sonden),
gen sich eine Entwicklungsverzögerung sowie Konzentrations- und die mit einem Fluoreszenzfarbstoff versehen sind, hybridisiert. Für
Humangenetik
11 1
unter­schiedliche elternspezifische Prägung aufweisen und dem ge-
..Tab. 1.2  Chromosomale Mikrodeletionssyndrome. Die ursäch-
nomischen Imprinting unterliegen.
lich beteiligten Gene sind überwiegend noch unbekannt
jjEpidemiologie
1p36 Retardierungssyndrom mit Leitsymptom große
­vordere Fontanelle
Die Inzidenz des Prader-Willi-Syndroms liegt bei 1 auf 10.000.

2q37 Kurze Daumenendglieder plus Hypotonie jjPhänotyp


3q25 Blepharophimose-Ptose-Epicanthus-inversus-Syndrom Das klinische Bild kann in 4 Phasen unterteilt werden:
und Retardierung 44 Fetale und neonatale Phase. Kinder mit PWS haben meist
ein niedriges Geburtsgewicht und werden aus Beckenendlage
4p16.3 Wolf-Hirschhorn-Syndrom, Pitt-Rogers-Danks-Syndrom
entbunden. Leitsymptom ist eine ausgeprägte muskuläre
5p15 Cri-du-chat-Syndrom Hypo­tonie (. Abb. 1.6), die sich auch schon pränatal durch
­reduzierte Kindsbewegungen bemerkbar macht. Zusätzlich
7q11.23 Williams-Beuren-Syndrom ­bestehen im Neugeborenen- und frühen Säuglingsalter ausge-
8q24.1 Langer-Giedion-Syndrom prägte Fütterungsprobleme, die häufig eine Sondenernährung
notwendig machen. Das Trinkverhalten bessert sich meist
10p13–14 DiGeorge-Syndrom 2
­gegen Ende des ersten Lebensjahres. Bei Jungen bestehen ein
11p13 WAGR-Syndrom Hodenhochstand sowie ein Skrotalhypoplasie, während sich
11p13 Aniridie
bei Mädchen hypoplastische kleine Labien finden.
44 Kleinkindphase. Zwischen dem 1. und 5. Lebensjahr ändert
11p11–12 EXT2/FPP-Syndrom (DEFECT-11-Syndrom) sich das Essverhalten. Es entwickelt sich ein unstillbares Hunger-
13q14 Retinoblastom und Entwicklungsverzögerung gefühl, das zu einer beginnenden Adipositas führt. Zusätzlich
zeigen sich eine statomotorische und geistige Entwicklungsver-
15q11.2 Prader-Willi-Syndrom zögerung. Fazial zeigen sich eine schmale Stirn mit bitempo­
15q11.2 Angelman-Syndrom ralen Einziehungen und mandelförmige Augen. Auffällig ist ein
zäher Speichel der die Entstehung von Karies b ­ egünstigt.
16p13.3 α-Thalassämie und Retardierung
44 Kindes- und Jugendalter. Häufig findet sich jetzt Adipositas
16p13–3 Rubinstein-Taybi-Syndrom per magna auf (. Abb. 1.7). Zusätzlich bestehen ein Klein-
wuchs sowie eine Akromikrie (kleine Hände und Füße). Die
17p13.3 Miller-Dieker-Syndrom
Pubertätsentwicklung ist aufgrund eines hypogonadotropen
17p11.2 Smith-Magenis-Syndrom Hypogonadismus verzögert und unvollständig. Verhaltens-
17q11.2 Neurofibromatose Typ 1 und Entwicklungsverzögerung probleme wie Stimmungsschwankungen, aggressive Tenden-
zen und Hautkratzen („skin picking“) sind häufig. Die Intelli-
20p12–13 Alagille-Syndrom
genzentwicklung kann von niedrig normal bis geistig behin-
22q11.2 DiGeorge-/velokardiofaziales Syndrom (CATCH 22) dert reichen.
44 Erwachsenenalter. Unbehandelte Patienten sind kleinwüchsig
Xp22.3 Kallmann-Syndrom, X-chromosomal
(145–160 cm), haben eine Adipositas per magna sowie kleine
Xp22.3 Steroidsulfatasemangel Hände und Füße. Der unstillbare Appetit macht das Zusam-
Xq28 Myotubuläre Myotonie und Hypogonadismus menleben schwierig. Mangelndes Selbstwertgefühl und Verhal-
tensprobleme bis hin zur Psychose kennzeichnen diese Phase.
Nur sehr wenige Patienten haben eine abgeschlossene Berufs-
ausbildung, meistens erfolgte eine Tätigkeit in einer betreuten
die Diagnostik von Mikrodeletionssyndromen werden lokusspezi­ Werkstatt. Zunehmend sind sich in Deutschland betreute
fische Sonden verwendet. Wenn die DNA-Sonde bindet, erkennt Wohngruppen für Erwachsene mit PWS entstanden.
man ein Fluoreszenzsignal; bei einer Deletion fehlt dieses Signal. Für
viele Mikrodeletionssyndrome liegt ein erkennbarer Phänotyp vor. In
diesen Fällen kann der Einsatz einer lokusspezifischen Sonde die
Diagnose ausschließen oder beweisen. Wir wissen aber heute, dass
das phänotypische Spektrum sehr groß sein kann, was eine eindeu­
tige diagnostische Zuordnung erschwert. In diesen Fällen helfen neue
Methoden, wie die vergleichende genomische Hybridisierung
(CGH), die auf der DNA-Chip-Technologie beruht, auch weniger
charakteristische Phänotypen ätiologisch zu klären.

1.4.1 Prader-Willi-Syndrom

Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) illustriert zusammen mit dem


Angelman-Syndrom (. Abschn. 1.4.2) – obwohl phänotypisch ganz
unterschiedlich – beispielhaft die Bedeutung der genomischen
­Prägung (Imprinting) beim Menschen. Gemeinsame Ursache ist ..Abb. 1.6  Generalisierte Muskelhypotonie bei 2 Wochen altem Säugling
der funktionelle Verlust von Genen der Region 15q11-q13, die eine als Leitsymptom des Prader-Willi-Syndroms
12 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

1.4.2 Angelman-Syndrom
1
jjEpidemiologie
Das Angelman-Syndrom (AS) weist eine Inzidenz von ca. 1 auf
15.000 Neugeborene auf. Wie beim PWS ist ursächlich ein funktio-
neller Verlust von Genen der chromosomalen Region 15q11-q13
vorhanden.

jjKlinik
Im Neugeborenenalter ist die Diagnosestellung meist schwierig.
Niedriges Geburtsgewicht und eine nur mäßig ausgeprägte Hypo­
tonie sowie eine Mikrozephalie sind eher unspezifische Marker. Bei
der neurologischen Untersuchung zeigt sich häufig eine Rumpf­
hypotonie auf. EEG-Veränderungen im Sinne von großamplitudi-
gen „slow waves“ und frontal betonten „spikes“ und „sharp waves“
sind auch in diesem Alter schon vorhanden. Der häufigste Zeitpunkt
der Diagnosestellung ist das späte Kleinkindalter. Eine deutlich ver-
zögerte statomotorische und geistige Entwicklung, Ataxie, Krampf-
anfälle und besonders die ausbleibende Sprachentwicklung im
­Zusammenhang mit den typischen Veränderungen im EEG machen
ein AS wahrscheinlich. Nicht alle Patienten lernen laufen. Auch
­aufgrund der schweren Ataxie ist meist ein Rollstuhl notwendig. Die
Patienten zeigen unmotiviertes Lachen, was den Erstbeschreiber,
den englischen Pädiater Harry Angelman im Zusammenhang mit
der Ataxie von einem „happy puppet syndrome“ sprechen ließ.
..Abb. 1.7  6 ½-jähriges Mädchen mit Prader-Willi-Syndrom (Deletio Belastend für die Familie sind die Schlafprobleme. Die fazialen
15q11-13): Kleinwuchs (-2,77 SDS), Adipositas (BMI 24,76 kg/m2 >97. Per- Merkmale beim AS sind nicht spezifisch, bei Erwachsenen zeigt sich
zentile), Intelligenzminderung ein zunehmend längliches Gesicht mit Progenie (prominentes
Kinn). Die Patienten weisen im Gegensatz zum PWS fast immer eine
schwere geistige Intelligenzminderung auf.
j jTherapie
Bis heute gibt es keine ätiologische Therapie, die das mangelnde jjGenetik
­Sättigungsgefühl beeinflussen kann. Eine konsequente Durchfüh- Wie beim PWS findet sich bei der Mehrzahl (70%) der Patienten eine
rung einer Diät ist lebenslänglich notwendig. Internationale Studien Deletion 15q11-q13, in diesem Fall aber eine maternale Dele­
konnten zeigen, dass durch diese Behandlung nicht nur die End­ tion 15. Eine paternale uniparentale Disomie 15 liegt nur bei 1–2%
größe verbessert wird, sondern dass aufgrund der anabolen Wirkung der Patienten mit AS vor, Imprintingfehler treten mit einer Häufig-
auch eine Umwandlung von Fett- in Muskelgewebe erfolgt, was keit von etwa 5% auf. Ungefähr 20% der Patienten mit AS haben
bei vielen Patienten eine Verbesserung der Körperproportionen be- weder eine Deletion noch eine uniparentale Disomie noch einen
wirkt. Seit einigen Jahren werden die Kosten für eine Therapie mit Imprintingfehler, sondern eine Mutation im in dem für AS ursäch-
Wachstumshormon übernommen. Insgesamt sind in allen Phasen lichen UBE3A-Gen, das in Gehirnzellen dem Imprinting unterliegt.
symptomatische Fördermaßnahmen wie z. B. Krankengymnastik, Bei etwa 20% der Patienten mit den klinischen Zeichen eines AS lässt
Ergotherapie und Logopädie notwendig. sich die molekulare Ätiologie nicht klären. Hier ist aber auch zu
­bedenken, dass möglicherweise andere Krankheitsbilder vorliegen,
j jGenetik die ein ähnliches klinisches Bild aufweisen.
Bei etwa 70% der Patienten mit PWS findet sich eine ca. 4 Mb inter-
stitielle Deletion am paternalen Chromosom 15 (15q11-q13), die jjDiagnostik
überwiegend de novo ensteht. Ca. 25% der Patienten haben eine Heute wird die Diagnostik für das PWS und AS mit Hilfe einer
­ aternale uniparentale Disomie 15; dies bedeutet, dass beide
m ­methylierungsspezifischen-PCR oder einer spezifischen MLPA
­Chromosomen 15 von der Mutter vererbt werden. In diesem Fall („multiplex ligation dependent probe amplification“) durchgeführt.
sind zwar 2 Kopien der PWS-Gene vorhanden, aber beide Gene sind Mit diesen Testverfahren ist es möglich, ein PWS sicher auszuschlie-
stumm, sodass ein vollständiger Funktionsverlust dieser Gene resul- ßen oder zu beweisen, bei AS werden nur die Patienten, die eine
tiert. Bei wenigen Patienten die weder eine Deletion 15q11-q13 noch Punktmutation im UBE3A-Gen aufweisen nicht erfasst. Bei auffäl­
eine UPDmat aufweisen, zeigen beide Chromosomen 15 jedoch eine ligem Methylierungstest sollte dann durch weitere Untersuchungen
mütterliche Prägung (Imprintingfehler). Als Folge hiervon sind die molekulare Ätiologie geklärt werden, die Voraussetzung für die
die PWS-Gene auf dem väterlichen Chromosom stumm. Es ergibt genetische Beratung und die Angabe des Wiederholungsrisikos ist.
sich somit ein Effekt ähnlich wie bei einer uniparentalen Disomie. Bei nachgewiesenem Imprintingdefekt muss nach einer IC-Deletion
Man spricht auch von einer funktionellen Disomie. Bei einem Teil geschaut werden, da in diesen Fällen von einem erhöhten Wieder-
der Patienten mit Imprintingfehler findet sich eine Mikrodeletion holungsrisiko (50%) auszugehen ist.
(IC-Mutation).
Humangenetik
13 1
jjTherapie
Behandlung der Schlafstörungen mit Melatonin, antikonvulsive
Therapie der Krampfanfälle, bei ausgeprägter Hyperaktivität kann
eine Ritalintherapie erfolgreich sein.

1.4.3 Williams-Beuren-Syndrom
jjEpidemiologie
Die Häufigkeit beträgt ca. 1 auf 20.000/50.000 Neugeborene. Die
Erstbeschreibung erfolgte 1961 durch Williams und 1962 durch den
Göttinger Kinderkardiologen Beuren.

jjPhänotyp
Im Neugeborenenalter zeigen sich ein reduziertes Geburtsgewicht,
eine intermittierende Hyperkalzämie und Ernährungsstörungen.
Schon im jungen Alter fallen charakteristische Gesichtsdysmor­
phien (hypoplastisches Mittelgesicht mit kurzer, breiter Nasen­
spitze  und antevertierten Narinen, periorbitale Schwellungen, a
­Strabismus, füllige Lippen, kleine weit auseinander stehende Zähne
und etwas „hängende“ Wangen) auf, die eine Blickdiagnose erlauben
(. Abb. 1.8). Bei vielen Kindern fehlt eine besondere Struktur der Iris
auf (Iris stellata; . Abb. 1.8b). Supravalvuläre Aortenstenose sowie
eine periphere Pulmonastenose sind häufige Herzfehler. Es besteht
eine generalisierte Bindegewebsschwäche, die sich in Hernien,
überstreckbaren Gelenken und weicher Haut äußert. Es bestehen
ein Kleinwuchs sowie eine Mikrozephalie. Patienten mit Williams-
Beuren-Syndrom fallen besonders durch Ihren Verhaltensphäno-
typ auf. Sie sind freundlich zugewandt, extrovertiert, aber distanzlos,
verfügen über eine ausdrucksstarke Sprache, allerdings ist das Ge-
sprochene oft inhaltslos und inadäquat (Partytalker) bei IQ-Werten b
zwischen 40 und 80.
..Abb. 1.8 Williams-Beuren-Syndrom. a bei 1½-jährigem Mädchen;
b Iris stellata: typische radspeichenartige Musterung der Iris bei Patient mit
jjGenetik
Williams-Beuren-Syndrom
Beim WBS besteht eine etwa 1,5 Mb große Mikrodeletion 7q11.23,
die mit Hilfe einer lokusspezifischen FISH-Sonde bei ca. 95% der
Patienten nachgewiesen werden kann. Die Deletion erfolgt meistens Phänotypen wie dem Shprintzen-Syndrom (velokardiofaziales Syn-
de novo. In dieser Region konnten bisher mehr als 20 Gene identifi- drom) mit Gaumenspalte, Herzfehler und charakteristischer Fazies
ziert werden, darunter das Elastin-Gen (ELN) und Lim-Kinase1- gegenüber.
Gen (LMK1). Mutationen im ELN-Gen können auch zu einer iso-
lierten supravalvulären Aortenstenose führen. LMK1 scheint eine jjPhänotyp
Bedeutung für das räumliche Sehen zu haben. Häufig bestehen neonatale Fütterungsprobleme, Muskelhypotonie
sowie Hypokalzämie. Mehr als ⅔ der Patienten weisen einen meist
jjTherapie konotrunkalen Herzfehler (Fallot-Tetralogie, unterbrochener Aor-
Behandlung der Hyperkalzämie, ggf. operative Therapie des Herz- tenbogen, Ventrikelseptumdefekt) auf. Besonders beim Shprintzen-
fehlers. Symptomatische Maßnahmen. Syndrom finden sich Gaumenspalten (mediane und submuköse)
und eine velopharyngeale Insuffizienz, die zu einer näselnden Spra-
che führt. Fazial zeigen sich kleine Lidspalten, ein rechteckiger
1.4.4 DiGeorge-Syndrom-Deletion 22q11 ­prominenter Nasenrücken sowie kleine Ohren. Häufig besteht ein
geringer Kleinwuchs. Lernbehinderung und auch schwere Intelli-
jjSynonyme genzminderung werden beobachtet. Psychiatrische Erkrankungen
Velokardiofaziales-Syndrom, Shprintzen-Syndrom, konotrunkales- wie eine Schizophrenie und bipolare Störungen scheinen mit einer
Syndrom, asymmetrisches Schreigesicht. Mikrodeletion 22q11 assoziiert zu sein. Es besteht eine erhebliche
intrafamiliäre phänotypische Variabilität besteht.
jjEpidemiologie
Die im Jahr 1992 beschriebene Mikrodeletion 22q11 hat eine Inzi- jjGenetik
denz von ca. 1 auf 4000 Neugeborene und stellt damit eines der Der Nachweis einer meist de-novo 1,5–3 Mb großen Deletion erfolgt
­häufigsten Mikrodeletionssyndrome dar. Die ätiologische Klärung mit lokusspezifischen Sonden (TUPLE1, N25) der chromosomalen
hat dazu geholfen, unterschiedliche Krankheitsbilder zusammen­ Region 22q11. In der Region liegen ca. 25–30 Gene. Eine gute Ge-
zufassen. Das 1965 beschriebene DiGeorge-Syndrom, gekennzeich- notyp-Phänotyp-Korrelation zwischen Deletionsgröße und Phäno-
net durch einen Hypoparathyreodismus, konotrunkale Herzfehler typ existiert nicht. Eine molekularzytogenetische Untersuchung der
und Thymushypoplasie mit hoher Letalitätsrate, steht den milderen Eltern sollte immer erfolgen.
14 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

j jTherapie eine zytogenetische und molekularzytogenetische Untersuchung,


1 Symptomatisch, ggf. operative Korrektur des Herzfehlers. einschließlich einer CGH-Arrayanalyse bei Patient und Eltern not-
wendig machen.

1.4.5 Smith-Magenis-Syndrom jjTherapie


Die Therapie ist symptomatisch.
j jEpidemiologie
Das von Ann Smith und Ellen Magenis 1982 beschriebene Krank-
heitsbild hat eine Inzidenz von ca. 1 auf 25.000 und ist durch einen 1.4.7 Rubinstein-Taybi-Syndrom
besonderen Verhaltensphänotyp charakterisiert.
jjEpidemiologie
jjPhänotyp Das 1963 von Rubinstein und Taybi beschriebene Syndrom tritt mit
Faziale Auffälligkeiten wie eine Mittelgesichtshypoplasie, eine Pro- einer Häufigkeit von 1 auf ca. 10.000 Neugeborene auf und weist eine
gnathie und tiefsitzende Ohren sind beim Neugeboren noch diskret charakteristische Fazies sowie breite Daumen und Großzehen auf.
und werden erst beim Erwachsenen deutlicher, sind aber dia­
gnostisch nicht beweisend. Der besondere Verhaltensphänotyp ist jjPhänotyp
durch schwere Schlafstörungen, charakterisiert. Eine Onychotillo- Im Neugeborenenalter fallen oft respiratorische Probleme, Füt­
manie (Ausreißen von Finger- und Zehennägeln) scheint sehr cha- terungsschwierigkeiten, geringe Gewichtszunahme und Infek­
rakteristisch zu sein. Typisch scheinen auch Tics, wie „self-hugging“ tionen auf. Eine besondere diagnostische Bedeutung hat die Fazies,
(sich selbst umarmen) und Händeklatschen. Auch aggressive Ver- die durch folgende Dysmorphien gekennzeichnet ist: nach außen
haltensweisen und Hyperaktivität treten auf. Die Patienten haben ein unten abfallende Lidachsen und eine gebogene Nase mit hypoplas-
unterdurchschnittliches Längenmaß und eine Intelligenzminderung tischen Nasenflügeln mit verlängerter Kolumella. Bei Neugeborenen
mit IQ-Werten zwischen 40 und 50. und jungen Säuglingen zeigt sich eine deutlich behaarte Stirn.
­Charakteristisch sind auch die verbreiterten Daumen und Zehen-
jjGenetik endglieder, die auch nach außen abweichen können. Es besteht eine
Ursächlich ist eine Deletion 17p11.2, die molekularzytogenetisch unterschiedlich schwere mentale Retardierung. Erwachsene sind
mit DNA-Sonden, die das RAI1-Gen enthalten, erkannt wird. Die kleinwüchsig (140–155 cm).
Deletion entsteht in der Regel de novo. Bei etwa 10% der Patienten Es besteht ein leicht erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen
finden sich Mutationen im RAI1-Gen. wie Leukämien oder Hirntumoren. Strabismus Katarakte, Nystag-
mus und Glaukom sind häufige pathologische Augenbefunde.
j jTherapie
Die Therapie ist symptomatisch. Bei Schlafstörungen sollte eine jjGenetik
Therapie mit Melatonin erwogen werden. Bei etwa 10% der Patienten lässt sich mit Hilfe von lokusspezifischen
FISH-Sonden (CREBP-Gen) eine Mikrodeletion  16p13.3, die in der
Regel de novo auftritt, nachweisen. Punktmutationen im CREBP-
1.4.6 Wolf-Hirschhorn-Syndrom Gen sind bei 40–60% der Patienten nachweisbar. Nur wenige Pa­
tienten (ca. 3%) haben Mutationen in einem zweiten für das Rubin-
j jEpidemiologie stein-Taybi-Syndrom verantwortlichen Gen (EP300-Gen).
Das von Wolf und Hirschhorn 1965 beschriebene Krankheitsbild
zeigt eine Häufigkeit von 1 auf 50.000 Neugeborene. Spezifische jjTherapie
­faziale Dysmorphien lassen häufig eine Blickdiagnose zu. Die Therapie ist symptomatisch.

j jPhänotyp
Prä- und postnatale Wachstumsverzögerung, Gedeihstörungen 1.4.8 Wiedemann-Beckwith-Syndrom
und eine Muskelhypotonie kennzeichnen die ersten Lebensmonate.
Fazial sind charakteristisch: hohe Stirn mit prominenter Glabella, jjEpidemiologie
Hypertelorismus mit nach lateral abfallenden Lidachsen, kurzes Die Häufigkeit des 1969 unabhängig von Wiedemann und Beck-
Philtrum, nach unten gezogene Mundwinkel sowie einfach ge­ with beschriebene Krankheitsbild liegt bei etwa1 auf 15.000 Neuge-
muschelte Ohren, die häufig Anhängsel oder Pits aufweisen. Beglei- borene auf.
tende Fehlbildungen, insbesondere Herzfehler, Lippen-Kiefer-Gau-
menspalten sind häufig. Krampfanfälle treten bei der Mehrheit der jjPhänotyp
Patienten auf. Häufigkeit und Intensität der Anfälle nehmen mit dem Die Neugeborenen sind makrosom und sind durch Hypoglykämien
Alter ab. Meist schwere Intelligenzminderung, mildere Verläufe gefährdet. Das postnatale Wachstum verläuft entlang der 90. Perzen-
sind beschrieben. tile. Zusätzlich haben viele Kinder ein asymmetrisches Wachstum
einer Körperhälfte (Hemihyperplasie). Eine Makroglossie muss
j jGenetik in manchen Fällen operativ korrigiert werden. Schon pränatal kann
Ursächlich ist eine Deletion (meist de novo) der Region 4p16.3, die eine große Nabelhernie mit Darm- und Leberanteilen im Bruchsack
in 60–70% der Fälle auch schon bei der konventionellen Chromo­ auffallen. Es zeigen sich grobe Gesichtszüge mit breiter eingesun­
somenanalyse erkennbar ist. Molekularzytogenetisch kann die kener Nasenwurzel, Naevus flammeus im Stirnbereich und Kerben
­Deletion bei 95% der Patienten erkannt werden. Keine gute Phäno- der Ohrläppchen (. Abb. 1.9). Mit zunehmendem Alter norma­lisiert
typ-Genotyp-Korrelation möglich. Wichtig ist, dass ca. 10% der sich das Gesicht. Es besteht ein erhöhtes Risiko (ca. 7%) für Tumo-
­Patienten komplexe chromosomale Aberrationen aufweisen, die ren, insbesondere Wilmstumoren, aber auch andere Tumoren wie
Humangenetik
15 1
kreises, multiple angeborene Fehlbildungen oder Patienten mit multi-
plen dysmorphologischen Merkmalen dar. Die Detektions­rate einer
klinisch relevanten Deletion oder Duplikation liegt in der Größen­
ordnung von 10–15%. Mit Hilfe dieser Technik ist es gelungen, eine
Vielzahl neuer Mikrodeletionssyndrome zu identifizieren, die aller-
dings nicht immer einen eindeutig klinisch erkennbaren Phänotyp
aufweisen. Außerdem können mit Hilfe dieser Technik, insbesondere
beim Einsatz hochauflösender Arrays, genetische Veränderungen
­detektiert werden, deren klinische Relevanz zum jetzigen Zeitpunkt
noch unklar ist. In diesen Fällen ist häufig eine ­anschließende Testung
der Eltern hilfreich. Neben Deletionen ­kommen die analogen Dupli-
kationen vermutlich ähnlich häufig vor. Die klinische Ausprägung ist
bei Duplikationen allerdings meist ­milder. Nicht selten werden ins­
besondere kleinere Deletionen oder Duplikationen auch bei einem
Elternteil oder in geringer Frequenz auch in Kontrollpopulationen
gefunden, sodass dann von einer v­ erminderten Penetranz ausgegan-
gen werden muss. Im Folgenden werden einige häufige neu identifi-
zierte Mikrodeletionssyndrome vorgestellt.
..Abb. 1.9  Wiedemann-Beckwith-Syndrom: muskuläre Makroglossie, Mit-
telgesichtshypoplasie, Naevus flammeus der Glabellaregion, Weichteilfalten
unter den Augen 1.5.1 Mikrodeletionssyndrom 1q21.1
jjEpidemiologie
Hepatoblastom, Phäochromozytom, Rhabdomysarkom wurden Die Prävalenz dieses Mikrodeletionssyndroms wird auf ca. 0,2%
­beobachtet. ­aller Patienten mit einer mentalen Retardierung und/oder angebo-
renen Fehlbildungen geschätzt. In größeren Studien wurden über
jjGenetik 100 Patienten mit diesem Syndrom identifiziert.
Die Genetik des auf dem Chromosom 11 (11p15) lokalisierten
Krankheitsbilds ist sehr komplex, die kritische Region unterliegt jjKlinik
dem Imprinting. Eine Duplikation 11p15 liegt bei nur bei ca. 1% der Patienten mit einer 1q21.1-Mikrodeletion können ein weites Spek­
Patienten vor. Etwa 20% der Patienten haben eine paternale uni­ trum an klinischen Auffälligkeiten aufweisen. Hierzu zählen vari­able
parentale Disomie 11p15. Die häufigste molekulare Ursache sind milde Dysmorphiezeichen (prominente Stirn, tiefsitzende Augen,
Imprintingdefekte der LIT1/KCNQ1QT-Gene (60%) sowie Imprin- Epikanthus), eine Entwicklungsverzögerung, eine Mikrozephalie,
tingdefekte in den Genen H19 und IGF2 (15%). Bei 4% der Patienten ein Kleinwuchs, variable Augenauffälligkeiten (z. B. Strabismus, Ko-
zeigt sich eine Mutation in einem weiteren Gen der Region 11p15, lobome, Mikrophthalmie), angeborene Herzfehler, seltener auch
dem CDKN1C-Gen. Patienten, mit einem Imprintingdefekt im eine Gelenkhypermobilität, Krampfanfälle oder Gehirnfehlbildun-
LIT1-Gen haben ein Tumorrisiko von 1–5%, wohingegen, bei Pa­ gen. Dieses Mikrodeletionssyndrom ist in der Regel fazial nicht als
tienten mit Imprintingdefekten im H19-Gen ein Tumorrisiko von Blickdiagnose zu stellen.
35–45% besteht. Etwa 25–30% der Patienten mit einer paternalen
uniparentalen Disomie 11p15 entwickeln einen Tumor, bei Patien- jjGenetik
ten mit unauffälliger Methylierung liegt das Risiko für maligne Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation wurde für diese rekurrente
­Erkrankungen bei 10–15%. Die molekulargenetische Diagnostik hat ­distale 1,35 Mb große 1q21.1-Deletion bislang nicht beschrieben.
also nicht nur das Ziel, die klinische Diagnose zu bestätigen, sondern Nicht selten ist einer der gesunden Eltern ebenfalls Träger dieser
hilft auch bei der Einschätzung des Tumorrisikos. Deletion. In unmittelbarer chromosomaler Nachbarschaft liegt die
Mikrodeletionsregion für das TAR-Syndrom („thrombocytopenia
absent radius“). Beide Regionen können manchmal gemeinsam
1.5 Weitere Mikrodeletionssyndrome ­deletiert sein.

Die vergleichende Genomhybridisierung („comparative genomic jjTherapie


hybridisation“; CGH) stellt eine neue Technik zum Nachweis kleins- Die Therapie ist symptomatisch. Ophthalmologische und kardio­
ter struktureller Chromosomenveränderungen dar, die mit den logische Vorsorgeuntersuchungen.
­konventionellen Methoden der Zytogenetik nicht erkannt werden
können. Bei dieser Methode werden mit unterschiedlichen Fluores-
zenzfarbstoffen markierte DNA-Proben eines Patienten und einer 1.5.2 Mikrodeletionssyndrom 9q34
Kontrolle gegen tausende auf einem Trägermaterial immobilisierte
DNA-Fragmente (z. B. Oligonukleotide oder BAC-Klone) aus unse- jjEpidemiologie
rem Erbgut hybridisiert. Durch Vergleich der Fluoreszenzintensität Bisher wurden ca. 50 Patienten mit einem Mikrodeletionssyn-
der Patienten- und Kontrollproben können mit diesem Verfahren je drom 9q34 beschrieben.
nach Auflösungsvermögen des eingesetzten Arrays Deletionen und
Duplikationen von weniger als 100 Kilobasen erkannt werden. jjKlinik
Indikationen für diese Untersuchung stellen eine mentale Retar- Die fazialen Dysmorphien (Synophrys, Mittelgesichtshypoplasie,
dierung, tiefgreifende Entwicklungsstörungen des Autismus-Formen- kurze Nase, mit antevertierten Nasenflügeln, betonte Unterlippe)
16 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

..Abb. 1.10  18 Monate alter Junge mit submikroskopischer Deletion ..Abb. 1.11  Patient mit Mikrodeletionssyndrom 17q21.31: Mikro­zephalie,
9q34: Synophrys, Mittelgesichtshypoplasie, kurze, breite Nasenspitze tiefliegende Augen, breite, klobige Nase

erlauben eine Blickdiagnose (. Abb. 1.10). Zusätzlich zeigen sich jjKlinik


u. a. eine muskuläre Hypotonie, Herzfehler, Krampfanfälle, Klein- Im Vordergrund steht meist eine sprachbetonte Entwicklungs­
wuchs und Verhaltensauffälligkeiten. Immer besteht eine mentale verzögerung. Die phänotypische Ausprägung kann allerdings sehr
Retardierung. variabel sein. Die Intelligenz kann bei Trägern dieser Mikrodeletion
vom Normalbereich bis zu einer leichten geistigen Behinderung rei-
j jGenetik chen. Viele Patienten haben autistische Verhaltensweisen, einige
Ursächlich ist eine Haploinsuffizienz des EHMT1-Gens vorhanden. neigen zu Übergewicht. Spezifische faziale Dysmorphiezeichen, die
Einige Patienten ohne nachweisbare Deletion haben eine Mutation die Diagnose erleichtern würde, liegen bei den Patienten nicht vor.
in diesem Gen.
jjGenetik
j jTherapie Die meisten Patienten haben eine ca. 550 kb große De-novo-Dele­
Symptomatische Maßnahmen, wegen der Neigung zu Übergewicht tion. Es sind aber auch Fälle von Vererbung eines Elternteils auf
kontrollierte Nahrungsaufnahme. ein Kind beschrieben. Ebenfalls nicht selten ist die reziproke Mikro-
duplikation dieser Region. Die klinische Signifikanz der Mikro­
duplikation 16p11.2 ist bislang umstritten, da diese deutlich häufiger
1.5.3 Mikrodeletionssyndrom 15q13.3 als die Deletion auch in der Normalbevölkerung gefunden wird.

j jEpidemiologie jjTherapie
Die Prävalenz dieser Mikrodeletion wird auf ca. 1:5000 in der all­ Die Therapie ist symptomatisch.
gemeinen Bevölkerung und auf ca. 0,3% bei Patienten mit einer
mentalen Retardierung und 1–2% bei Patienten mit einer Epilepsie
geschätzt. 1.5.5 Mikrodeletionssyndrom 17q21.31
j jKlinik jjEpidemiologie
Neben einer mentalen Retardierung werden eine Epilepsie, Hyper- Die Prävalenz wird auf ca. 1:16.000 in der Bevölkerung geschätzt.
aktivität, Autismus und Herzfehler bei den Patienten beschrieben.
Die phänotypische Ausprägung kann sehr variabel sein. jjKlinik
Die Patienten haben eine schwere muskuläre Hypotonie verbunden
j jGenetik mit einer deutlichen motorischen Entwicklungsverzögerung. Lau-
In 25% der Fälle tritt diese Mikrodeletion de novo auf, in 75% wird fen ist meistens erst nach dem 3. Lebensjahr möglich. Die fazialen
sie von einem Elternteil vererbt, der häufig lediglich eine milde kli- Dysmorphien (hypotones Gesicht mit Ptosis, große, tief angesetzte
nische Ausprägung aufweisen oder sogar asymptomatisch sein kann. Ohren, rechteckige, kolbenförmige Nase und ein langes Kinn) sind
bei allen Patienten vorhanden, nicht immer aber so spezifisch, dass
j jTherapie sie eine Blickdiagnose ermöglichen (. Abb. 1.11). Weitere Symptome
Die Therapie ist symptomatisch. können eine Epilepsie, renale und urologische Auffälligkeiten und
ein Kryptorchismus sein. Interessant ist, dass bei vielen bisher be-
schriebenen Patienten mit dieser Deletion differenzialdiagnostisch
1.5.4 Mikrodeletionssyndrom 16p11.2 an ein Angelman-Syndrom (7 Abschn. 1.4.2) gedacht wurde. Im
­Alter scheint das Gesicht länger und spezifischer zu werden.
j jEpidemiologie
Die Prävalenz in der allgemeinen Bevölkerung wird auf mindestens jjGenetik
1:5000 und unter mental retardierten Patienten auf ca. 0,5% ge- Die Deletion kann mittels der CGH-Arrayanalyse (. Abb. 1.12) oder
schätzt. bei spezifischem Verdacht mittels FISH nachgewiesen werden. Die
Humangenetik
17 1

..Abb. 1.12  Array-CGH mit Hybridisierung auf einem 105-K-Chip der Agi- Karyotyp), Scanning, Analyse mit der Software CGH Analytics (Fa. Agilent).
lent (Kontrolle: gepoolte DNA von 10 männlichen Probanden mit normalem Etwa 0,5 Mb große Deletion in der Region 17q21.31

Deletion tritt in aller Regel de novo auf. In der Deletionsregion jjGenetik


­befindet sich bei 20% der Europäer ein Inversionspolymorphismus, Es handelt sich um terminale oder interstitielle Deletionen der
der fast immer bei einem der Eltern vorhanden ist. ­Region 22q13.3, die entweder de novo oder im Rahmen einer fami-
liären balancierten Translokation oder Inversion auftreten können.
jjTherapie Der Umfang des deletierten Bereichs ist variabel, er kann von
Die Therapie ist symptomatisch. ca. 100 kb bis zu bereits zytogenetisch sichtbaren Deletionen von
10 Mb reichen. Die kritische Region umfasst das Gen SHANK3,
­welches bei allen publizierten Fällen deletiert ist.
1.5.6 Mikrodeletionssyndrom 22q13.3
(Phelan-McDermid-Syndrom) jjTherapie
Die Therapie ist symptomatisch. Es sollten hohe Umgebungstem­
jjEpidemiologie peraturen gemieden werden, da bei einigen Kindern eine Neigung
Zuverlässige Daten zur Prävalenz liegen nicht vor. In einer großen zur Überhitzung aufgrund einer reduzierten Schweißbildung be-
Studie wurde diese Mikrodeletion mit einer Häufigkeit von ca. 0,3% schrieben wurden.
bei Kindern mit einer geistigen Behinderung festgestellt.

jjKlinik 1.6 Monogene Fehlbildungs-


Die Patienten haben neonatal eine deutliche muskuläre Hypotonie Retardierungs-Syndrome mit geklärter
und später eine moderate bis schwere mentale Retardierung mit molekularer Ätiologie
fehlender oder stark beeinträchtigter Sprachentwicklung. Das
­Größenwachstum ist in der Regel normal oder akzeleriert. Die 1.6.1 Cornelia-de-Lange-Syndrom (CdLS)
­Hände sind typischerweise groß und fleischig, die Zehennägel häufig
dysplastisch. Die klinische Ausprägung ist abhängig von der Größe jjEpidemiologie
der Deletion. Das erstmalig von der niederländischen Kinderärztin Cornelia de
Lange und nach ihr beschriebene Syndrom tritt mit einer Häufigkeit
von 1–10 auf 100.000 Neugeborene auf.
18 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

klären. Einige der Gene dieses Signalwegs sind als Onkogene schon
1 lange bekannt.

Noonan-Syndrom
jjEpidemiologie
Das 1963 von Jaqueline Noonan und Ehmke beschriebene Krank-
heitsbild tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1 auf 2000 Neugeborene
auf.

jjKlinik
Pränatal hinweisend sind eine erhöhte Nackentransparenz, ein
­Hydrops sowie ein Polyhydramnion. Die Fazies mit Ptosis, Hyper-
telorismus und tiefsitzenden Ohren in Kombination mit einem
Herzfehler, meist einer Pulmonalklappenstenose oder Kardiomyo­
pathie, lassen eine Blickdiagnose zu. Zusätzlich finden sich ­häufig
ein breiter Nacken mit inversem Haaransatz, ein Pectus excavatum
sowie ophthalmologische und renale Probleme. Normale geistige
Entwicklung bis hin zu schwerer Intelligenzminderung sind möglich.

jjGenetik
Ursächlich für das Noonan-Syndrom wurden zunächst Mutationen
im PTPN11-Gen (12q24.1), das für das SHP-2-Protein kodiert,
..Abb. 1.13  8 Tage altes Mädchen mit Cornelia-de-Lange-Syndrom mit nachgewiesen. Diese Mutation findet sich bei etwa der Hälfte der
ausgeprägtem Reduktionsdefekt (Monodaktylie) Patienten mit Noonan-Syndrom, die in der Regel auch eine normale
Entwicklung aufweisen. Auch Patienten mit LEOPARD-Syndrom
(Akronym für: „Lentigines, ECG-abnormalities, ocular hypertelo-
j jPhänotyp rism, pulmonary stenosis, abnormalities of the genitalia, retardation
Charakteristische faziale Dysmorphien sind: Synophrys, lange, of growth retardation“) finden sich ebenfalls Mutationen im
­gebogene Augenwimpern, kleine Nase mit kurzer Nasenspitze und PTPN11-Gen, die aber in bestimmten Regionen (Exon 7 und 12)
antevertierten Narinen, betontes, verstrichenes Philtrum, schmales des Gens liegen. Mutationen im SOS1-Gen (2p21-p22) sind in
Lippenrot, kleine weit auseinanderstehende Zähne sowie eine meist ca. 10–20% für das Noonan-Syndrom verantwortlich. Seltener (5%)
deutliche Mikrozephalie. Bei vielen Kindern zeigen sich Reduktions- findet man Mutationen im KRAS-Gen (12p12.1). In einigen dieser
fehlbildungen der oberen Extremität, die von einem hypoplastischen Fälle zeigt sich ein schwererer Phänotyp, der eher dem kardiofazio-
Daumen bis zur Monodaktylie reichen können (. Abb. 1.13). Es be- kutanen Syndrom zuzurechnen ist. Patienten mit Noonan-Phänotyp
stehen ein prä- und postnataler Kleinwuchs. Außerdem fast immer und hypertropher Kardiomyopathie und normaler Intelligenz
ein gastrointestinaler Reflux, der unbehandelt zu einer schweren ­weisen mit einer Häufigkeit von 3% Mutationen im RAF1-Gen
Ess- und Verhaltensproblematik führt. Meistens liegt eine schwere (3p25) auf. Es gibt aber auch Patienten mit der klinischen Diagnose
Intelligenzminderung vor. Zusätzlich können unterschiedliche Or- Noonan-Syndrom, bei denen keine molekulargenetische Auffällig-
ganfehlbildungen und Krampfanfälle auftreten. keit zu finden ist, was auf das Vorhandensein anderer Gene schließen
lässt. Das Krankheitsbild wird autosomal-dominant vererbt, fami­
j jGenetik liäre Fälle sind häufiger.
Bei etwa 50% der Patienten zeigen sich heterozygote Mutationen
im NIPBL-Gen (5p13.1). Weitere ursächliche Gene sind SMC1A jjTherapie
(Xp11.22-p11.21), SMC3, RAD21 und HDAC8. Insgesamt kann Ggf. Korrektur des Herzfehlers, ansonsten symptomatische Thera-
die Diagnose nur in gut der Hälfte der Fälle bewiesen werden. Bei pie. Bei einigen Patienten mit Mutation im PTPN11-Gen besteht ein
Patienten mit milderem Phänotyp sollte an ein Mosaik gedacht erhöhtes Risiko für Leukämien.
­werden. Außerdem gibt es Berichte über betroffene Geschwister,
hier ist von einem Keimbahnmosaik auszugehen. Kardiofaziokutanes Syndrom (CFC-Syndrom)
jjEpidemiologie
j jTherapie Die Häufigkeit des 1979 erstmalig von Blumberg beschriebenen
Hier ist besonders auf die Therapie des gastrointestinalen Refluxes Krankheitsbilds ist nicht bekannt. Weltweit gibt es wohl 200–300 Pa-
(häufig Fundoplikatio notwendig) hinzuweisen, ansonsten ist die tienten. In der Literatur wurde immer wieder diskutiert, ob das
Therapie symptomatisch. CFC-Syndrom sich vom Noonan-Syndrom unterscheidet oder ob es
sich lediglich um eine unterschiedliche Ausprägung ein und des­
selben Krankheitsbilds handelt. Hier konnte durch die molekularge-
1.6.2 Noonan-Syndrom, kardiofaziokutanes netischen Untersuchungsergebnisse eine Klärung herbeigeführt
Syndrom, Costello-Syndrom werden.

In den letzten Jahren haben molekulargenetischen Untersuchungen jjPhänotyp


im RAS-Signalweg wesentlich dazu beigetragen, die Klassifikation Wie beim Noonan-Syndrom findet sich häufig ein Polyhydramnion.
von Krankheitsbildern des Noonan-Syndrom-Spektrums –Noonan- Ausgeprägte Fütterungsprobleme sind häufig. Die Fazies, die etwas
Syndrom, kardiofaziokutanes-Syndrom und Costello-Syndrom – zu grob wirkt mit der hohen Stirn mit bitemporalen Einziehungen,
Humangenetik
19 1
­ aben eine Mutation im KRAS-Gen (12p12.1). Die Mutation tritt
h
meist de novo auf, das Krankheitsbild wird autosomal-dominant
vererbt.

jjTherapie
Symptomatische Therapie.

Costello-Syndrom
jjEpidemiologie
Die Häufigkeit des 1971 von Costello beschriebenen Krankheitsbilds
ist nicht bekannt.

jjPhänotyp
Pränatal fallen ein Polyhydramnion, postnatal ein Hydrops, hohes
Geburtsgewicht und später Kleinwuchs auf. Die Gesichtsauffällig­
keiten (relative Makrozephalie, Hypertelorismus, großer Mund mit
vollen Lippen) werden mit zunehmendem Alter immer spezifischer
und grober (. Abb. 1.15). Ab dem späten Kindesalter können sich
charakteristische Papillome (perioral und perianal; . Abb. 1.15b)
­zeigen. Die Haut ist häufig dunkel pigmentiert. Charakteristisch
sind auch die tiefen Hautfurchen an den Händen und Füßen (. Abb.
1.15c). Typische Herzfehler sind Pulmonalstenose und hypertrophe
..Abb. 1.14  18 Monate altes Mädchen mit CFC-Syndrom (KRAS-Mutation)
Kardiomyopathie. Auch Arrhythmien sind bekannt. Es besteht eine
schwere mentale Retardierung. Patienten mit Costello-Syndrom
­ ypertelorismus, Ptosis und tief ansetzenden, nach hinten rotierten
H ­haben ein erhöhtes Tumorrisiko (Rhabdomyosarkome, Neuroblas­
Ohren, macht eine Blickdiagnose möglich (. Abb. 1.14). Die mus- tome, Blasenkarzinome).
kelhypotonen Patienten haben eine relative Makrozephalie und
­einen Kleinwuchs. Typische Herzfehler sind Pulmonalstenose, Vor- jjGenetik
hofseptumdefekt und hypertrophe Kardiomyopathie. Auch Herz- Bei fast 90% der Patienten findet sich dieselbe Missense-Mutation
rhythmusstörungen können auftreten. Die kutanen Auffälligkeiten im HRAS-Gen (11p15.5). Nur einige wenige Patienten zeigen eine
(Hyperkeratose und Ekzeme) sind nur bei einem Teil der Patienten andere Mutation, in diesen Fällen unterscheidet sich der Phänotyp
vorhanden. Das langsame wachsende spärliche Haar, das häufig allerdings auch vom klassischen Costello-Syndrom. Die Mutationen
­lockig ist, hat eine zusätzlich diagnostische Bedeutung. Es besteht sind alle neu entstanden. Aufgrund der schweren Retardierung er-
eine unterschiedlich ausgeprägte Intelligenzminderung. Etwa die folgt keine Fortpflanzung.
Hälfte der Patienten entwickelt ein Anfallsleiden.
jjTherapie
jjGenetik Schwere Fütterungsprobleme bedürfen häufig einer PEG-Sonde.
Für das CFC-Syndrom wurden unterschiedlichen Gene des RAS- Wichtig ist die Tumorvorsorge auch schon im jungen Kindes­
Signalwegs identifiziert. Am häufigsten (75–80%) zeigen sich Muta- alter.  Kardiologische Kontrollen sind insbesondere bei einer
tionen im BRAF-Gen (7q34), gefolgt von Mutationen (10–15%) im ­Kardiomyopathie notwendig. Ansonsten symptomatische Maß­
MEK1- (15q21) und MEK2-Gen (7q32). Etwa 5% der Patienten nahmen.

a b c

..Abb. 1.15 Costello-Syndrom. a 10-jähriges Mädchen mit Costello-Syndrom (HRAS-Mutation), b charakteristische perinasale und periorale Papillome;
c typische tiefe Hautfurchen
20 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

..Abb. 1.16  4-jähriger Junge mit


1 Mowat-Wilson-Syndrom. a Frontal-
aufnahme, b nach vorne gebogenes
Ohrläppchen

a b

Mowat-Wilson-Syndrom ist freiwillig! Die Gesprächsführung sollte ergebnisoffen und non-


j jEpidemiologie direktiv erfolgen. Dies bedeutet insbesondere, dass die Entscheidung
Die Inzidenz des 1998 von Mowat et al. beschriebenen Krankheits- hinsichtlich der Familienplanung oder der Inanspruchnahme prä­
bilds ist bisher nicht klar. Zunächst wurde es als neue syndromale nataler Diagnostik ausschließlich beim Ratsuchenden liegt.
Form des Morbus Hirschsprung bezeichnet. Seit der Identifikation Zu einer genetischen Beratung gehört üblicherweise zunächst
des zu Grunde liegenden Gens (ZFHX1B) weiß man, dass eine die Klärung der persönlichen Fragestellung des Ratsuchenden, das
Hirschsprung-Erkrankung kein obligates klinisches Zeichen ist. Erheben der Anamnese und Aufzeichnen eines Familienstamm-
baums, die Einsicht in Vorbefunde und ggf. eine klinische Unter­
j jPhänotyp suchung des Ratsuchenden oder anderer Familienmitglieder. Auf
Faziale Dysmorphien wie Hypertelorismus, medial wie verdoppelt Grundlage der so erhobenen Verdachtsdiagnose kann sich eine
wirkende Augenbrauen, ein pointiertes Kinn sowie nach vorne ge- ­genetische Laboruntersuchung anschließen, die im Idealfall zu einer
bogene Ohrläppchen erlauben oft eine Blickdiagnose (. Abb. 1.16). möglichst genauen Diagnose führt. Eine genetische Beratung kann
Postnatal häufig Mikrozephalie und Krampfanfälle. Selten struk­ daher häufig mehrere Gespräche im zeitlichen Abstand umfassen.
turelle Augenfehlbildungen wie eine Mikrophthalmie. Ein Morbus Dem Ratsuchenden sollten anschließend ausführliche Informa­
Hirschsprung, eine Agenesie des Corpus callosum und Hypospadien tionen zu der diagnostizierten Erkrankung gegeben werden, dabei
haben zusammen mit den fazialen Auffälligkeiten eine hohe dia­ sind insbesondere genetische Risiken für Familienangehörige und
gnostische Bedeutung. Die mentale Retardierung ist in der Regel mögliche Nachkommen zu thematisieren. Die Berechnung eines
schwer. genetischen Risikos stellt dabei einen zentralen Bestandteil einer
­genetischen Beratung dar. Sie sollte die Möglichkeit einer vermin-
j jGenetik derten Penetranz oder eines Keimzellmosaikes berücksichtigen.
In dem für Mowat-Wilson-Syndrom ursächlichen Gen (ZFHX1B), Bei multifaktoriellen Erkrankungen ist in der Regel auf empirische
das auf 2q22 lokalisiert ist, wurden sowohl Deletionen wie Punkt- Risikoziffern zurückzugreifen. Der Inhalt der genetischen Beratung
mutationen identifiziert. Missense-Mutationen scheinen selten zu wird für den Ratsuchenden in einem in verständlicher Sprache ver-
sein. Ein Morbus Hirschsprung liegt nur bei gut 40% der Patienten fassten Brief zusammengefasst.
mit gesicherter Diagnose vor. Geschwisterbeobachtungen lassen auf Neben den nüchternen medizinisch-genetischen Sachverhalten
Keimbahnmosaike schließen, die aber sehr selten zu sein scheinen. spielen auch psychologische Aspekte bei einer genetischen Beratung
eine wichtige Rolle, da nicht selten die Diagnose einer genetisch
­bedingten Erkrankung zu Schuldgefühlen und Ängsten bei den
1.7 Humangenetische Beratung ­Patienten führt. Ein häufiger Anlass für eine humangenetische Be-
ratung sind Kinder mit Fehlbildungen oder Störungen der psycho-
>> Bei dem raschen Erkenntniszuwachs auf dem Gebiet der motorischen Entwicklung. Dabei ist eine Diagnosestellung insbe-
­medizinischen Genetik ist es sinnvoll, wenn der Kinderarzt die sondere für die Einschätzung des Wiederholungsrisikos für weitere
Probleme der humangenetischen Beratung in die Hände von Kinder der Eltern von großer Bedeutung. Bei schwerwiegenden
Fachärzten für Humangenetik legt. ­Erkrankungen müssten dann auch die Möglichkeiten und Grenzen
einer pränatalen Diagnostik thematisiert werden.
Grundprinzip einer genetischen Beratung ist das Recht des Patienten
auf umfassende Aufklärung und Selbstbestimmung. Die genetische Der besondere Fall
Beratung ist ein Kommunikationsprozess, der dem Ratsuchenden Die Eltern eines 5-jährigen Kindes mit Mukoviszidose haben sich beim
helfen soll, genetische Zusammenhänge in Bezug auf Krankheiten Kinderarzt und Humangenetiker umfassend über die Erkrankung und
zu verstehen, Entscheidungsalternativen zu bedenken und so infor- deren Vererbung informiert. Trotzdem wünschten sie in der nach­
mierte, eigenständige und tragfähige Entscheidungen zu treffen, folgenden Schwangerschaft eine pränatale Diagnostik. Bereits in der
insbesondere bezüglich der Inanspruchnahme einer genetischen 13. Schwangerschaftswoche erfuhren sie, dass ihr 2. Kind wieder die
Untersuchung. Die Inanspruchnahme einer genetischen Beratung homozygote Mutation ΔF 508 trägt. Die Fragen, die die Eltern aufwer-
Humangenetik
21 1
fen, berühren jeden Arzt, der sich mit pränataler Diagnostik beschäf- kkDNA-Sequenzierung
tigt. „Können Sie entscheiden, ob das Kind mit Mukoviszidose leben Seit ungefähr 10 Jahren wird an der Verbesserung der DNA-Sequen-
möchte oder nicht? Wie messen Sie den Sinn des Lebens? Glauben Sie ziermethoden gearbeitet. Kaum jemand hätte erwartet, dass die
nicht, dass das Erkennen eigener Grenzen auch Chancen für ein inten- ­Etablierung des „next generation sequencing“ (NGS), auch als „mas-
siveres Leben bietet?“ sively parallel sequencing“ (MPS) bezeichnet, so schnell Einzug in
Die Lebenserwartung von Mukoviszidosepatienten steigt jedes Jahr die Praxis genommen hätte. Diese Hochdurchsatzsequenzierung
um fast 1 Jahr. Die Dynamik der Therapieverbesserung auf mehreren ­beinhaltet viele verschiedene Sequenziermethoden. Während die
Gebieten bis hin zu ersten Versuchen der Gentherapie haben zur F­ olge, Sanger-Sequenzierung sehr zeitaufwändig ist, ermöglicht das NGS,
dass über die Lebenserwartung eines heute geborenen Kindes ­keine ein komplettes Genom innerhalb einer Woche zu sequenzieren. Dies
Aussage gemacht werden kann und darf. wird durch paralleles Sequenzieren von Millionen von unterschied­
lichen DNA-Fragmenten erreicht. Jeder Bereich des Genoms wird
Ähnliches gilt auch für humangenetische Beratungen von Schwan- mehrfach parallel sequenziert. Dann erfolgt eine Fixierung eines
geren, bei denen z. B. sonographisch Auffälligkeiten beim Feten Fragments an einer Oberfläche wie z. B. an kleinen Kügelchen
nachgewiesen wurden oder ein Altersrisiko besteht. Dabei kommt es („­beads“) oder einer Glasoberfläche. Nach Abschluss der Sequenzie-
insbesondere bei Erwägung eines Schwangerschaftsabbruchs nicht rung werden Millionen von Reads mit einem Referenzgenom ver­
selten zu erheblichen psychischen und ethischen Konflikten der Rat- glichen und bioinformatisch ausgewertet.
suchenden. Die persönliche Weltanschauung der Patientin ein- In der Zwischenzeit stehen für das NGS zahlreiche unterschied-
schließlich der religiösen Wertvorstellungen muss respektiert wer- liche Technologieplattformen zur Verfügung, die zugrundliegenden
den. Inanspruchnahme einer vorgeburtlichen Diagnostik präjudi- Techniken und die notwendigen Chemikalien unterscheiden sich
ziert bei einem pathologischen Befund in keinem Fall zwangsläufig dabei erheblich. Die am häufigsten benutzten Plattformen werden
einen Schwangerschaftsabbruch. von den Firmen Roche, Illumina und Applied Biosystems/Life Tech-
nology angeboten. Diese Systeme unterscheiden sich durch die
Der besondere Fall Durchsatzmenge der Basen und die Länge der sequenzierten Frag-
Im Alter von 1½ Jahren wird bei dem Jungen mit Fehlbildungs-Retar- mente und werden dementsprechend für verschiedene Fragestellun-
dierungs-Syndrom eine partielle Trisomie 13 diagnostiziert. Ursache gen genutzt.
der chromosomalen Aberration ist eine Inversion 13, die die Mutter
und weitere Familienangehörige haben. In der 4. Schwangerschaft
wird bei der pränatalen Diagnostik ein normaler männlicher Karyotyp 1.8.1 Whole genome sequencing
nachgewiesen. Nach dem Tod des kranken Kindes gehen die Eltern
eine weitere Schwangerschaft ein, die nach der pränatalen Diagnostik Die Sequenzierung des gesamten Genoms („whole genome sequenc-
wieder eine partielle Trisomie 13 ergibt, aber von der Mutter ausge­ ing“, WGS) ist möglich. Einige bekannten Persönlichkeiten (Craig
tragen wird. Die Eltern verlieren das Kind im Alter von 15 Monaten. Die Venter, James Watson etc.) haben mittlerweile ihr gesamtes Genom
letzte Schwangerschaft wird ohne pränatale Diagnostik ausgetragen. sequenzieren lassen. Allerdings eignet sich diese Methode derzeit
Das gesund geborene Kind hat die Inversion wie die Mutter. nicht, um in der Praxis routinemäßig eingesetzt zu werden, da die
Die Eltern waren über die Prognose der chromosomalen Aberration Vielzahl der gefundenen Sequenzvarianten ein erhebliches Problem
­informiert, haben sich mit der Alternative Austragen oder Abruptio bei der Interpretation der Daten mit sich zieht. In der Forschung
­intensiv auseinandergesetzt. Sie demonstrieren zugleich das Recht des konnte dieser Ansatz jedoch schon in vielen Fällen genutzt werden,
Behinderten auf körperliche Unversehrtheit. um das krankheitsverursachende Gen zu identifizieren.

1.8.2 Exom-Sequenzierung
1.8 Next generation sequencing
Für die diagnostische Anwendung des NGS ist die Sequenzierung
Grundlage einer humangenetischen Beratung ist eine exakte Dia­ der kodierenden Bereiche („exom-sequencing“) geeignet. Durch-
gnose. In den letzten 30 Jahren ist es gelungen, zahlreiche Krank- schnittlich werden hiermit etwa 25.000 „single nucleotide variants“
heitsgene zu identifizieren. Lange Zeit war eine Karyotypisierung (SNV) entdeckt. Mehr als 95% dieser Varaianten entsprechen be-
die einzige Möglichkeit, eine ätiologische Klärung herbeizuführen. kannten Polymorphismen. Beim sog. „target enrichment“ wird die
Molekularzytogenetische Methoden (FISH, Array-CGH) haben Anreicherung und Vervielfältigung der DNA-Probe des Patienten auf
dann für eine Vielzahl von Fragestellungen eine ursächliche Klärung diejenigen Gene eingegrenzt, die aufgrund der klinischen Verdachts-
ermöglicht. Homozygotie-Mapping und Kopplungsanalysen stellen diagnose in Frage kommen. Die Arbeitsgruppe von Ngo et al. konnte
klassische aber aufwändige Verfahren dar, die es erlauben, neue mit Hilfe der Exomsequenzierung erstmalig 2010 erfolgreich das Gen
Krankheitsgene zu identifizieren. Mitte der der 1970er Jahre wurde für das autosomal rezessiv vererbte Miller-Syndrom identifizieren.
es durch die Sequenzierungsmethode nach Sanger (Sanger, PNAS) Für diese Untersuchung reichten zwei betroffene Mitglieder  einer
möglich, Gensequenzen und schließlich krankheitsverursachende Familie. Durch NGS konnte die Anzahl der Kandidaten­gene auf 9
Mutationen in den kodierenden Bereichen (Exons) von Genen zu reduziert werden. Durch anschließende Sanger-Sequenzierung
identifizieren. Die DNA-Sequenzierung von Genen stellte bis vor konnte dann das DHODH-Gen als ursächliches Gen für das Miller-
kurzem den Goldstandard in der humangenetischen Diagnostik dar. Syndrom identifiziert werden. In der Zwischenzeit ist es auch mög-
Allerdings sind diese Analysen in der Abhängigkeit von der Größe lich, mit dieser Methode nach gemeinsamen Haplotypen zu ­suchen,
des Gens (Zahl der Exons) sehr kosten- und zeitintensiv. Ein weiterer was die Anzahl der Kandidatengene nochmals reduziert. Durch eine
Nachteil ergibt sich bei der Diagnostik von Krankheiten für die weitere Verbesserung der Methoden ist es sogar möglich gewesen,
­mehrere Gene (z. B. Hörstörungen, Epilepsien, Bindegewebserkran- mit Hilfe von nur einem sporadischen Fall durch NGS das krank-
kungen etc.) ursächlich bekannt sind. heitsrelevante Gen für das Sensenbrenner-Syndrom zu identifizieren.
22 G. Gillessen-Kaesbach und Y. Hellenbroich

Ein besonders vielsprechender Ansatz wurde von Vissers et al. im kann. Auf der Basis einer exakten Diagnose kann dann auch eine
1 Jahr 2011 beschrieben. Unter der Annahme, dass viele Erkrankun- bessere genetische Beratung erfolgen. Durch die Identifikation ­neuer
gen, die mit einem Intelligenzdefizit einhergehen, sporadisch auf­ Phänotypen wird in Zukunft auch eine genauere Genotyp-Phäno-
treten, wurde die Hypothese aufgestellt, dass es sich in diesen Fällen typ-Korrelation möglich sein.
um De-novo-Mutationen handeln könnte. In dieser Studie wurde
>> Es wird von essenzieller Bedeutung sein, wie man mit Zufalls-
eine Exom-Sequenzierung bei einem Betroffenen und seinen Eltern
befunden umgeht, die nicht im Zusammenhang mit der Frage-
(Trios) durchgeführt. In 7 von 10 Fällen konnte auf diese Weise die
stellung stehen.
krankheitsverursachende Mutation gefunden werden. Allerdings ist
es bei diesem Ansatz (Trio-Strategie) notwendig, pro Patient 3 Exome
zu sequenzieren.
Seit der Einführung des NGS werden wöchentlich neue Krank- Literatur
heitsgene für autosomal-rezessiv vererbte, aber auch für sehr seltene
autosomal-dominante Krankheitsbilder identifiziert (Kabuki-Syn- Caliebe A, Platzer K, Argyriou L et al (2012) Array-CGH: Erfahrungen aus
drom, Schinzel-Giedion-Syndrom, Nicolaides-Baraitser-Syndrom Schleswig-Holstein. Medizinische Genetik 24:99–107
und viele andere). Cooper GM, Coe BP, Girirajan S et al (2012) A copy number variation morbid-
ity map of developmental delay. Nat Genet 43 838–846
Desai AN, Jere A (2012) Next-generation sequencing: ready for the clinics?
1.8.3 Diagnostische Anwendung des NGS Clin Genet 81:503–510
Kunze J (2009) Wiedemanns Atlas der Klinischen Syndrome, 6. Aufl. Schattauer,
Stuttgart New York
Für die ursächliche Klärung von heterogenen Krankheitsbildern
Murken J, Grimm T, Holisnki-Feder E, Zerres K (2011) Taschenlehrbuch Human­
werden zunehmend Diagnostik-Panels auf Basis des NGS genutzt,
genetik, 8. Aufl. Thieme, Stuttgart, New York
die eine Untersuchung von zahlreichen Genen gleichzeitig ermög­ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), Johns Hopkins University,
lichen. Diese Strategie ist insbesondere für heterogene Krankheits- ­Baltimore
bilder empfehlenswert, bei denen zahlreiche unterschiedliche Gene Kulozik AE, Hentze MW, Hagemeier C, Bartram CR (2000) Molekulare Medizin.
für ein Krankheitsbild verantwortlich sind. Zu diesen Krankheits­ de Gruyter, Berlin
bildern gehören z. B. die Netzhauterkrankungen (Retinitis pigmen- Navon D, Shwed U (2012) The chromosome 22 deletion:from the unification
tosa), die zu einer frühen Blindheit führen. Aber auch für die Dia­ of biomedical field to a new kind of genetic condition. Soc Sci Med
gnostik von erblichen Hörstörungen, Epilepsie, Mikrozephalien, 75:1633–1641
Bindegewebserkrankungen und vielen anderen Fragestellungen Ng SB, Buckingham KJ, LeeC et al (2009) Exome sequencing identifies the
cause of a mendelian disorder. Nat Genet 42:790–793
stehen mittlerweile entsprechende „Panels“ zur Verfügung.
Passarge E, Wirth J (2008) Taschenatlas Humangenetik. Thieme, Stuttgart
New York
Schmickel R (1986) Contiguous gene syndromes: A component of recogniz-
1.8.4 NGS in der pränatalen Diagnostik able syndrom. J Pediat 109:231–241
Vissers ELM, de Vries BBA, Veltman JA (2010) Genomic microarrays in mental
Auch in der pränatalen Diagnostik hat das NGS Einzug gehalten. retardation: from copy number variation to gene, from research to diag-
So gibt es mittlerweile einen Test, durch den es möglich ist, durch nosis J Med Genet 47:289–297
Untersuchung der fetalen DNA im mütterlichen Blut die Diagnose Weise A, Mrasek K, Klein E et al (2012) Microdeletion and Microduplication
einer Trisomie 21 zu stellen. Hier ist zu erwarten, dass es in abseh- syndromes. J Histochem Cytochem 60:346–358
barer Zeit auch realistisch sein wird, andere häufige Chromosomen-
störungen wie die Trisomien 13 und 18 auf diese Weise zu erkennen.
Grundsätzlich ist es denkbar, auch ein komplettes fetales Genom zu
untersuchen. Hier erfolgte bereits eine erste Publikation. Allerdings
ergeben sich doch erhebliche ethische Probleme, was den Umgang
mit den gefundenen Daten angeht. Sowohl nicht interpretierbare
Ergebnisse als auch Befunde, die ein relevantes Krankheits- oder
Krebsrisiko darstellen, sind möglich. Hier sind die Ethikkommis­
sionen gefragt, hohe ethische Standards zu etablieren. Unbedingt ist
auf die Einhaltung des Gendiagnostikgesetzes zu achten, insbeson-
dere auch auf das Recht auf Nichtwissen.

1.8.5 Fazit und Ausblick

Das NGS hat unerwartet schnell Einzug in die humangenetische


Diagnostik genommen. Mit Hilfe dieser Methode ist es möglich,
die Sequenzierung von Genen kosteneffizient und schnell durchzu­
führen. Es ist zu erwarten, dass die Methoden und insbesondere die
bioinformatische Verarbeitung der Daten weiterhin kontinuierlich
verbessert werden und in naher Zukunft die Diagnostik in der ge-
samten Medizin bestimmen. Durch die Exomsequenzierung wird es
ermöglicht, viel häufiger als früher eine exakte Diagnose zu stellen,
die dann auch Ausgangspunkt für mögliche Therapieansätze sein
23 II

Ernährung und metabolische


Erkrankungen
Inhaltsverzeichnis

Kapitel 2 Grundlagen der Ernährung – 25


B. Koletzko

Kapitel 3 Metabolische Erkrankungen – 41


G.F. Hoffmann
25 2

Grundlagen der Ernährung


B. Koletzko

2.1 Muttermilchernährung  – 26
2.1.1 Grundlagen  – 26
2.1.2 Vorteile des Stillens  – 28
2.1.3 Mögliche Nachteile der Muttermilchernährung  – 28
2.1.4 Mütterliche Stillhindernisse  – 29
2.1.5 Stillförderung, Praxis des Stillens  – 30

2.2 Säuglingsmilchnahrungen  – 30
2.2.1 Verschiedene Formen künstlicher ­Säuglingsmilchnahrungen  – 30
2.2.2 Selbst hergestellte Flaschennahrung  – 31
2.2.3 Praxis der Flaschenfütterung  – 31

2.3 Alimentäre Allergieprävention im Säuglingsalter  – 31

2.4 Prophylaxe mit Vitamin K und D sowie Fluorid  – 32


2.4.1 Vitamin K  – 32
2.4.2 Vitamin D, Fluorid  – 32

2.5 Beikost  – 32
2.5.1 Zufütterung im 1. Lebensjahr  – 32
2.5.2 Übergang zur Familienkost  – 33
2.5.3 Flüssigkeitszufuhr  – 34

2.6 Therapie von Nahrungsmittelallergien  – 35

2.7 Ernährung bei Durchfall  – 35

2.8 Spucken, Blähungen, Dreimonatskoliken  – 36


2.8.1 Aufstoßen, Spucken  – 36
2.8.2 Blähungen  – 36
2.8.3 Säuglingskoliken  – 37

2.9 Untergewicht  – 37

2.10 Übergewicht  – 38

2.11 Ernährung ehemaliger Frühgeborener  – 39

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019


C. P. Speer et al. (Hrsg.), Pädiatrie
https://doi.org/10.1007/978-3-662-57295-5_2
26 B. Koletzko

2.1 Muttermilchernährung Säuglings­flaschennahrungen durch eine Absenkung des Eiweiß­


gehalts auf ein der Muttermilch angenähertes Niveau erzielen. Ganz
2.1.1 Grundlagen offensichtlich wird die Gesundheit des Individuums langfristig
durch die Qualität der Säuglingsernährung beeinflusst (metaboli-
2 Stillen bietet mehr als nur die Zufuhr von Kalorien. Die Sterblich- sche Programmierung). Muttermilch ist im 1. Lebensjahr die ideale
keit flaschenernährter Säuglinge war in Deutschland zu Beginn des Nahrung für den gesunden Säugling. Das Stillen liefert nicht nur
20. Jahrhunderts 7-fach höher als bei gestillten Kindern, v. a. durch eine weitgehend bedarfsgerechte Nährstoffzufuhr (. Tab. 2.1),
den Schutz vor dem Auftreten gastrointestinaler Infektionen. Offen- ­sondern bewirkt durch eine Vielzahl miteinander interagierender
bar können die zahlreichen Abwehrfaktoren der Frauenmilch die immunologischer Faktoren auch einen ausgeprägten Infektions-
noch unreife körpereigene Immunfunktion junger Säuglinge sehr schutz. Selbst noch nach dem Ende der Stillperiode haben früher
effektiv ausgleichen. Noch heute schützt Voll- und Teilstillen auch gestillte Kinder ein geringeres Risiko für verschiedene Erkrankun-
in den Industrieländern wirksam vor Durchfall- und Atemwegser- gen. Darüber hinaus fördert das Stillen die Mutter-Kind-Bindung,
krankungen, wiewohl die Mortalität unter hygienischen Bedingun- den emotionalen Kontakt und vermittelt Sicherheit und Geborgen-
gen nicht mehr beeinflusst wird. Das Stillen hat zudem eindrucks- heit (7 Kap. 4.13).
volle Langzeitwirkungen. Früher gestillte Kinder haben noch in der
Adoleszenz und im jungen Erwachsenenalter ein signifikant gerin- Physiologie der Milchbildung  Die Brustdrüse bildet die Milch
geres Auftreten von Diabetes mellitus Typ I und Morbus Crohn. in den Alveolarepithelien und sezerniert sie in die sekretorischen
Eindrucksvoll sind jüngere Studienergebnisse, die Nahrungszufuhr Alveoli der 18–20 Segmente jeder Brust. Die Alveoli werden durch
und Wachstum in der frühen Kindheit mit dem Krankheitsrisiko im kleine Milchgänge drainiert, welche in große Milchgänge mit jeweils
­hohen Lebensalter in Verbindung bringen. So führt Stillen in einer eigenen Öffnung in der Brustwarze führen. Wachstum und
den ersten Lebensmonaten zu einem um etwa 20% geringeren Risiko Differenzierung der Brustdrüse sowie die Milchbildung werden
für Adipositas im Kindes- und Jugendalter sowie einer Risiko­ endo­krin kontrolliert.
minderung für die damit assoziierten Erkrankungen wie Diabetes Der Abfall der Östrogenspiegel im mütterlichen Blut nach der
mellitus Typ 2. Eine ähnliche protektive Wirkung lässt sich bei Geburt und die mit der Wehentätigkeit einsetzende Prolaktinsekre-

..Tab. 2.1  Referenzwerte für die Zufuhr an Energie und wichtigen Nährstoffen für gesunde Kinder in Abhängigkeit vom Lebensalter (Zufuhr
pro kg Körpergewicht und Tag [/kg KG/Tag] oder pro Tag [/Tag]; mod. nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.
Aus ­Koletzko B (Hrsg) (2017) Nutritional needs of infants, children and adolescents (Koletzko 2017). Beachte: Der Bedarf beim individuellen Kind
und v. a. unter Krankheitsbedingungen kann u. U. erheblich von diesen Richtwerten abweichen!

0–<4 Mo 4–<12 Mo 1–<4 J 4–<7 J 7–<10 J 10–<13 J 13–<15 J 15–<19 J

Energie (kcal/kgKG/d) ♂/♀ 110 95 100 90 75 60/55 55/45 45/40

Protein (g/kgKG/d) ♂/♀ 2,0–2,2 1,2–1,6 1,2 1,1 1,0 1,0 1,0 0,9/0,8
Fett (E%) 45–50 35–40 30–35 30–35 30–35 30–35 30–35 30–35
Essenzielle Fettsäuren (E%) 4,5 3,8 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5
Kalzium (mg/d) 500 500 600 700 800 900 1.000 1.200
Magnesium (mg/d) ♂/♀ 40 60 80 120 170 230/250 310 400/350
Eisen (mg/d) ♂/♀ 6 8 8 8 10 12/15 12/15 12/15
Jod (μg/g) 50 50 100 120 140 180 200 200
Zink (mg/d) ♂/♀ 5 5 7 10 11 12 15/12 15/12
Vitamin A (mg Retinol­ 0,5 0,6 0,6 0,7 0,8 0,9 1,1/1,0 1,1/0,9
äquivalent/d) ♂/♀
Vitamin D (μg/d) 10 10 5 55 5 5 5 5
Vitamin K (ug/d) ♂/♀ 5 10 15 20 30 40 50 70/60
Thiamin (mg/d) ♂/♀ 0,3 0,4 0,7 1,0 1,1 1,2 1,4/1,2 1,6/1,3
Riboflavin (mg/d) ♂/♀ 0,4 0,5 0,8 1,1 1,2 1,4/1,3 1,5/1,4 1,8/1,7
Niacin (mg Niacin­ 5 6 9 12 13 15/14 17/15 20/16
äquivalent/d) ♂/♀
Vitamin B6 (mg/d) ♂/♀ 0,3 0,6 0,9 1,2 1,4 1,6/1,5 1,8/1,6 2,1/1,8
Folat (μg/d) 80 80 120 160 200 240 300 300–400
Vitamin B12 (μg/d) 0,5 0,8 1,0 1,5 1,8 2,0 3,0 3,0

Vitamin C (mg/d) 40 50 55 60 65 70 75 75

Mo Monate, J Jahre, ♂ männlich, ♀ weiblich


Grundlagen der Ernährung
27 2
>> Die durch das Anlegen stimulierte Oxytozinfreisetzung
führt bei stillenden Fraune auch zu einer rascheren postnata-
len Uterusinvolution.

Nährstoffgehalt in der Muttermilch  Die Nährstoffe in der Mut-


termilch (. Tab. 2.2) decken in idealer Weise den Substratbedarf
des gesunden, reif geborenen Säuglings und haben in vielen Fällen
eine bessere Bioverfügbarkeit als aus Säuglingsmilchnahrungen.
So ist beispielsweise die Resorption der Muttermilchfette im Mittel
besser als aus Flaschennahrungen, unter anderem weil die Mutter-
milch eine durch Gallensäuren im kindlichen Dünndarm aktivierte
Lipase enthält (bile salt stimulated lipase, BSSL).
Die Häufigkeit und Intensität des kindlichen Saugens reguliert
die in der Brustdrüse gebildete Milchmenge (. Abb. 2.1). Die Zu-
sammensetzung der Milch ändert sich mit der Dauer der Stillzeit.
Damit passt sich die Nährstoffzufuhr an den sich mit dem kind­
lichen Alter ändernden Bedarf an.
44 Während der ersten etwa 5 Tage nach der Geburt wird die
..Abb. 2.1  Die Menge der gebildeten Muttermilch wird durch das kind- ­gelbliche Vormilch (Kolostrum) mit sehr hohen Gehalten an
liche Saugbedürfnis moduliert Proteinen, Immunglobulinen und Leukozyten gebildet. Das
Kolostrum bewirkt auch bei einer relativ geringen Trinkmenge
in den ersten Lebenstagen einen sehr wertvollen Infektions-
tion des Hypophysenvorderlappens fördern die Milchsekretion schutz aufgrund des hohen Gehalts von antiinfektiös wirk­
in den ersten Tagen nach der Geburt. Die Entleerung der Brust samen Komponenten.
durch das kindliche Saugen fördert die Milchbildung (. Abb. 2.1), 44 Etwa ab dem 6. Tag nach der Geburt wird die sog. transito­
sodass das Neugeborene frühzeitig nach der Geburt und häufig rische Milch gebildet, wobei das gebildete Milchvolumen
wieder­kehrend angelegt werden sollte, auch wenn bis zum sog. ­deutlich ansteigt.
Milcheinschuss am 3.–5. Tag meist nur eine kleine Menge an Milch 44 Ab der 3. Woche spricht man von der reifen Milch.
sezerniert wird. Auch regelmäßiges Abpumpen der Brust mit
>> Mit zunehmender Stilldauer fallen die Protein- und Mineral­
einer elektrischen Milchpumpe, wie es beispielsweise bei einem
gehalte deutlich, während die Laktose- und Fettkonzentration
trinkschwachen Frühgeborenen angebracht sein kann, fördert die
zunehmen.
Milchbildung. Das ­ Anlegen des Kindes an der Brust fördert
über neurale Afferenzen die Freisetzung des Hormons Oxytozin Auch im Laufe jeder Stillmahlzeit ändert sich die Zusammensetzung
im Hypophysenhinterlappen. Oxytozin bewirkt die Ejektion der der Milch. So steigt der Fettgehalt der Muttermilch während des
Milch aus den Alveoli und Milchgängen und damit den Milchfluss. kindlichen Trinkens um etwa das 1,5- bis 3-fache, sodass der Säug-
Dieser Ejektionsreflex und damit der Stillerfolg kann durch mütter- ling bei Beginn der Stillmahlzeit zunächst eine an Protein, Minera-
liche Anspannung, Angst- und Überforderungssituationen gefähr- lien und wasserlöslichen Vitaminen reiche Milch aufnimmt, bei
det werden. Entsprechend ist eine konsequente Unterstützung der großem Hunger und hohem Saugbedürfnis dann aber eine zuneh-
Mutter und eine entspannte, freundliche Atmosphäre besonders in mend fett- und energiereichere Milch.
den ersten Tagen nach der Geburt für die Etablierung des Stillens Gestillte Säuglinge haben meist weiche und oft hellgelb gefärbte
förderlich. Stühle, die sog. „Muttermilchstühle“.

..Tab. 2.2  Mittlerer Gehalt wichtiger Nährstoffe in Muttermilch und Kuhmilch

Bestandteil Reife Muttermilch (≥14. Tag) Kuhmilch

% der Kalorien % der Kalorien

Kalorien 63 kcal/100 g 100% 65 kcal/100 g 100%

Protein 1,0 g/100 g 6% 3,4 g/100 g 21%


Davon Kaseine 0,4 g/100 g [40% des Proteins] 2,4% 2,8 g/100 g [80% des Proteins] 17%

Fett 3,8 g/100 g 52% 3,7 g/100 g 51%


Linolsäure 0,285 g/100 g 0,052 g/100 g

Laktose 7,0 g/100 g 42% 4,6 g/100 g 28%


Mineralstoffe 0,2 g/100 g – 0,8 g/100 g –
Natrium 15 mg/100 g 50 mg/100 g

Eisen 76 mg/100 g 50 mg/100 g

Renale Molenlast 79 mOsm/kg H2O 221 mOsm/kg H2O


28 B. Koletzko

Bakteriologische Untersuchungen weisen im Stuhl gestillter Dünndarm und z. T. auch noch im Dickdarm eine antibakte­
Kindern einen höheren Anteil an Bifidusbakterien und geringere rielle Wirkung entfalten können. Die Lymphozyten der Mutter-
Zahlen an potenziell pathogenen Mikroproganismen nach als bei milch sind vorwiegend T-Zellen, wobei der Anteil an CD4-
2 flaschenernährten Kindern. Die normale Stuhlfrequenz gestillter
Kinder ist großen Schwankungen unterworfen und kann zwischen
und CD8-Zellen (Helfer- und Suppressorzellen) etwa dem Ver-
hältnis im Blut entspricht.
täglich mehreren Stühlen oder auch nur einem alle 3–4 Tage abge-
setzten Stuhl liegen. Schutz vor Infektionen und anderen Erkrankungen  Die körper-
eigene immunologische Abwehr ist in den ersten Lebensmonaten
noch sehr unvollkommen. Die hierdurch bedingten hohen Infek­
2.1.2 Vorteile des Stillens tionsrisiken in den ersten Lebenswochen und Monaten werden
durch das Stillen sehr effektiv vermindert. Das Risiko gestillter Säug-
>> Die ideale Nahrung für gesunde, reif geborene Säuglinge ist linge, an einer infektiösen Enteritis zu erkranken, ist nicht nur in
die Muttermilch. Das Stillen liefert ein optimal auf die Bedürf- Entwicklungsländern, sondern auch in westlichen Industrienatio-
nisse des Säuglings abgestimmtes Nährstoffangebot, schützt nen etwa 5-fach geringer als bei nicht gestillten Kindern. Wenn ge-
vor Infektionen und Allergien und vermittelt Sicherheit und stillte Säuglinge jedoch an einer infektiösen Diarrhö erkranken, sind
Geborgenheit. Pädiater und Angehörige anderer Gesundheits­ die Krankheitsverläufe im Mittel milder und kürzer als bei einer
berufe sollten das Stillen proaktiv fördern, unterstützen und Flaschenernährung. Auch Infektionen außerhalb des Magen-Darm-
schützen. Trakts, wie entzündliche Erkrankungen der Atemwege und des Mit-
telohres sind bei gestillten Säuglingen seltener.
Antiinfektiöse und antiinflammatorische Wirkungen  Die Mutter-
>> In verschiedenen Studien war der infektionsprotektive Effekt
milch enthält verschiedenste, miteinander komplementär wirksame
des Stillens über die Dauer der Stillperiode hinaus nachweisbar.
antiinfektiöse und antiinflammatorische Bestandteile.
Auch das körpereigene Immunsystem des Säuglings wird durch das
Stillen beeinflusst. So zeigten sonographische Untersuchungen, dass
Antiinfektiös wirksame Agenzien in der Muttermilch
gestillte Kinder ein größeres Volumen des für die T-Zellentwicklung
55Immunglobuline (vorwiegend sekretorisches IgA, daneben
wichtigen Thymusorgans haben bei nicht gestillten Säuglinge glei-
IgG, IgM, IgD)
chen Alters.
55Lysozym (Lyse von Bakterienzellmembranen)
55Laktoferrin (entzieht eisenabhängigen Bakterien das Eisen)
Langzeitwirkungen des Stillens  Langzeitwirkungen des Stillens
55Laktoperoxidase (Bildung von antibakteriell wirksamen
auf viele Jahre später auftretende Gesundheitsrisiken wurden in
­Wasserstoffperoxid)
zahlreichen Studien beobachtet. So wurde ein signifikant geringeres
55Oligo- und Polysaccharide, Glykokonjugate
Risiko früher gestillter Kinder für im jugendlichen Alter auftreten-
55Monoglyzeride, nicht veresterte Fettsäuren (Lyse von Bak­
den Diabetes mellitus Typ 1 und den Morbus Crohn berichtet.
terienzellmembranen), Membranen der Milchfettkügelchen
Epidemiologische Untersuchungen in Deutschland zeigten,
(bakterielle Adhäsion)
dass die Wahrscheinlichkeit für Übergewicht (Körpermassenindex
55Neutrophile Granulozyten, Makrophagen
>90. Perzentile) und Adipositas (Körpermassenindex >97. Perzen­
55Lymphozyten
tile) im Schulalter bei früher gestillten Säuglingen, nach Adjustie-
55Epithelzellmembranen (bakterielle Adhäsion)
rung für konfundierende Faktoren, um etwa 10-20% geringer ist als
bei früher nicht gestillten Kindern. Dabei zeigte sich eine deutliche
Das sekretorische Immunglobulin A (sIgA) ist das für den Infek­ Dosis-Wirkungs-Beziehung: die Wahrscheinlichkeit für Über­
tionsschutz wichtigste Immunglobulin, das bereits im Kolostrum in gewicht und Adipositas im Schulalter umso geringer, je länger die
hohen Konzentrationen vorhanden ist. Das sIgA aus der Mutter- Kinder früher gestillt worden waren. Zusammengenommen bieten
milch ist im kindlichen Gastrointestinaltrakt relativ stabil und wird diese Ergebnisse wichtige Argumente für eine konsequente Stillför-
durch den niedrigen pH-Wert des Magenmilieus sowie die im derung durch Ärzte und Angehörige anderer Gesundheitsberufe.
Dünndarm freigesetzten tryptischen Enzyme nicht komplett ab­
gebaut, sodass es im gesamten kindlichen Gastrointestinaltrakt bis >> Empfohlen wird ein Vollstillen möglichst über 4–6 Monate.
hin zum Kolon Mikroorganismen und andere makromolekulare
Fremdantigene binden und hierdurch deren Invasion in die Mukosa
sehr wirksam reduzieren kann. 2.1.3 Mögliche Nachteile
Neben den spezifischen Antikörpern enthält die Frauenmilch der Muttermilchernährung
auch zahlreiche unspezifische antiinfektiöse Komponenten:
44 Lysozym spaltet Mukopolysaccharide und Mukopeptide in
Zellwänden grampositiver Bakterien und kann dadurch zu Potenzielle nachteilige Aspekte des Stillens für das
­deren Zerstörung beitragen. ­Neugeborene
44 Laktoferrin ist ein eisenbindendes Peptid, das mit eisenab­ 55Stärkere postpartale Gewichtsabnahme: Cave: dystrophe
hängigen Enterobakterien um das Spurenelement konkurriert Neugeborene, Frühgeborene, Neugeborene diabetischer
und somit deren Wachstum hemmt. Mütter!
44 Leukozyten sind in den ersten 3–4 Monaten der Stillzeit stets 55Verstärkter und verlängerter Neugeborenenikterus: Bilirubin
in der Milch vorhanden und werden in einer besonders hohen im Mittel um etwa 1 mg/dl höher (meist ohne Bedeutung)
Zahl von etwa 4×108/l im Kolostrum gefunden. Es überwiegen 55Übertragung mütterlicher Infektionen: z. B. Zytomegalie,
Makrophagen und neutrophile Granulozyten, die den niedrigen ­Virushepatitis, HIV, Tbc
pH-Wert des Magens weitgehend intakt passieren und im
Grundlagen der Ernährung
29 2
ernähren (sog. vegane Ernährung, z. B. auch streng makrobiotische
55Risiko marginaler Nährstoffversorgung des Kindes: je nach Ernährungsweise), erleiden ohne Nahrungsergänzung zwangsläufig
mütterlicher Versorgung z. B. Vitamin K, D, B12, Jod eine Vitamin-B12-Verarmung. Die Kinder vegan ernährter Frauen
55Belastung mit von der Mutter aufgenommenen Fremd­ erhalten während der Schwangerschaft und der Stillzeit von ihren
stoffen: Nikotin, Medikamente, Alkohol, allergen wirksame Müttern nur geringe Mengen an Vitamin B12 und entwickeln ohne
Proteine aus der mütterlichen Nahrung (z. B. intakte Kuh- eine andere Zufuhr in der Regel im Laufe des 1. Lebensjahres einen
milchproteine) klinisch manifesten Vitamin-B12-Mangel mit Anämie und neurolo-
55 Belastung mit Umweltschadstoffen: V. a. lipophile Schadstoffe gischer Schädigung, die auch nach einer Supplementierung dauer-
aus dem mütterlichen Fettgewebe (z. B. PCB, DDT, Dioxine) hafte Schäden hinterlassen kann.

Belastung mit Fremdstoffen  Von der Mutter aufgenommene Sub-


Postpartale Gewichtsabnahme  Der sog. Milcheinschuss, also der stanzen können in die Milch übergehen, so z. B. Alkohol, Nikotin,
deutliche Anstieg der Milchsekretion, tritt meist erst 3–5 Tage nach Drogen, allergene Eiweiße aus der mütterlichen Nahrung und
der Geburt ein, bei Erstgebärenden im Mittel einen Tag später als ­Medikamente.
bei Frauen, die bereits früher gestillt haben. Deshalb ist die getrun-
>> Bei einer notwendigen medikamentösen Therapie der stillen-
kene Milchmenge bei ausschließlich gestillten Kindern in den ersten
den Mutter ist eine sorgfältige Einzelfallprüfung erforderlich.
Lebenstagen niedriger als bei Flaschenfütterung nach kindlichem
Bedarf, entsprechend ist die kindliche Gewichtsabnahme nach der Je nach dem Ausmaß des Übergangs einzelner Medikamente in
Geburt bei ausschließlichem Stillen im Mittel größer. Für Reifge­ die Milch und ihrer Toxizität ist ggf. eine vorübergehende Stillpause
borene mit niedrigem Geburtsgewicht, Frühgeborene und Neuge­ oder sogar ein Abstillen erforderlich. In den allermeisten Fällen
borene diabetischer Mütter mit einem hohen Hypoglykämierisiko kann jedoch eine für das gestillte Kind unbedenkliche medikamen-
kann deshalb eine frühzeitige Zufütterung mit einer altersgerecht töse Therapie der Mutter gewählt werden.
zusammengesetzten Säuglingsmilchnahrung, ggf. auch mit einer
Kohlenhydratlösung sinnvoll sein. Belastung mit Umweltschadstoffen  Persistente fettlösliche
Schadstoffe wie die Pestizide DDT und dessen Stoffwechselpro­
Neugeborenenikterus  Gestillte Kinder haben eine etwas stärkere dukte, Hexachlorbenzol (HCB), Lindan (HCH) oder die aus indus-
Ausprägung des physiologischen Neugeborenenikterus mit einer im triellen Prozessen stammenden polychlorierten Biphenyle (PCB),
Mittel um etwa 1 mg/dl höheren Bilirubinkonzentration im Blut. Dibenzodioxine und -furane werden regelmäßig in der Milch gefun-
V. a. nimmt der sichtbare Ikterus einen deutlich längeren Verlauf den. Diese in der Nahrungskette angereicherten fettlöslichen Schad-
und ist vielfach noch am Ende des ersten Monats zu bemerken (sog. stoffe werden vom Menschen in vergleichsweise hohen Mengen
Muttermilchikterus). Eine Stillpause ist aber nur in sehr seltenen mit der Nahrung aufgenommen und im Fettgewebe gespeichert. Die
Fällen bei Anstieg der Bilirubinwerte in die Nähe der Austausch- Milchkonzentrationen lipophiler Schadstoffe liegt nicht selten über
grenze indiziert. Wichtig ist es, bei Kindern mit protrahiertem Ikte- den gesetzlich festgelegten, aus Gründen des vorbeugenden Gesund-
rus eine Bestimmung des direkten Bilirubins vorzunehmen, das bei heitschutzes niedrig angesetzten Grenzwerten für Lebensmittel,
dem harmlosen Muttermilchikterus normal ist, aber bei den diffe- aber die mittleren Muttermilchkonzentrationen der meisten Schad-
renzialdiagnostisch abzugrenzenden cholestatischen Lebererkran- stoffe sind seit den 1970er-Jahren um etwa die Hälfte gefallen. Zu
kungen erhöht gefunden wird. bedenken ist allerdings der ausgeprägte Effekt einer vermehrten
L­ ipolyse durch Reduktionsdiäten. Während der Stillzeit kommt es
>> Bei protrahiertem Ikterus (Icterus prolongatus, >14 Tage)
physio­logischerweise bereits zu einem Abbau von Fettgewebe. Mit
­immer direktes Bilirubin bestimmen.
dieser Lipolyse werden auch im Fettgewebe akkumulierte fettlös­
liche Substanzen freigesetzt und gehen in die fettreiche Mutter-
Übertragung mütterlicher Infektionen  Das Stillen kann verschie­ milch über.
dene mütterliche Infektionen durch Viren und Bakterien, wie z. B.
>> Bei starker mütterlicher Gewichtsabnahme steigen die Milch-
Zytomegalie, Hepatitis, HIV, Tuberkulose übertragen, sofern sie
konzentrationen lipophiler Schadstoffe deutlich an. Deshalb
nicht schon vor oder während der Geburt von der Mutter auf das
wird von aktiven Maßnahmen zur Gewichtsabnahme während
Kind weitergegeben wurden. Unreife Frühgeborene etwa vor der
der Stillzeit abgeraten.
30. Gestationswoche sind besonders anfällig für die häufige Zyto­
megalieinfektion, sodass hier im Falle einer Muttermilchfütterung
mit möglicher Kontamination konsequent eine Pasteurisierung der
Milch empfohlen wird. 2.1.4 Mütterliche Stillhindernisse

Nährstoffversorgung  Einige Nährstoffe in der Muttermilch sind Stillhemmnisse auf mütterlicher Seite können auszehrende oder
in Abhängigkeit von der mütterlichen Nährstoffversorgung in der psychotische Erkrankungen sein. Eine unzureichende Milchbil-
Milch nur in für das Kind unzureichender Menge enthalten und dung aus organischer Ursache ist anscheinend extrem selten, meist
müssen auf anderem Wege supplementiert werden. Die Vitamine K ist eine zum Abstillen führende geringe Milchbildung durch un­
und D werden allen Säuglingen als Supplement gegeben, um einem zureichende Anleitung und Unterstützung, Unsicherheit oder eine
Mangel vorzubeugen. In Deutschland ist ein Jodmangel häufig, wes- Ablehnung des Stillens durch die Frau oder ihren Partner bedingt.
halb für alle Frauen eine Supplementierung mit täglich 100 µg Jodid Anomalien der Brustwarzen wie Flach- und Hohlwarzen oder
für die Dauer der Schwangerschaft und der Stillzeit empfohlen wird Wundsein der Brustwarzen und Rhagaden lassen sich oft überwin-
(durch Tabletten; zusätzlich jodiertes Speisesalz, jodierte Backwaren den durch ein Abpumpen der Milch oder durch die Anwendung von
und andere Lebensmittel mit Jodsalz). Frauen, die sich über Jahre Stillhütchen aus Silikon, die beim Anlegen des Kindes über die
streng pflanzlich ohne Zufuhr von Fleischwaren, Milch und Eiern Brustwarze gelegt werden.
30 B. Koletzko

Bei einem Milchstau, der oft einzelne Segmente der Brustdrüse Praktisch kann man gesunden reifen Neugeborenen bei geringer
betrifft, kann ein häufigeres Anlegen des Kindes oder ein Abpumpen Muttermilchzufuhr am 1.–3. Lebenstag und bis zum Eintreten des
der Milch den Milchabfluss fördern. Bei einer bakteriellen Mastitis Milcheinschusses etwa 2-mal täglich nach dem Anlegen 30–50 ml
2 mit schmerzhafter Rötung, lokaler Überwärmung und oftmals
­Fieber muss das Stillen ggf. bis zum Einsetzen der Wirkung der anti­
einer 10%igen Glukoselösung (oder einer Dextrinmaltoselösung)
anbietet, ohne dass Nachteile für den Stillerfolg zu befürchten sind.
biotischen Therapie unterbrochen werden. Bei der Wahl des ein­ Wenn am 4.–5. Lebenstag die kindliche Gewichtsabnahme anhält,
gesetzten Antibiotikums ist auf eine Vereinbarkeit mit dem Stillen zu der Gewichtsverlust seit der Geburt 5% übersteigt und kein mütter-
achten. licher Milcheinschuss erfolgt ist, kann dem Neugeborenen nach dem
Anlegen 3- bis 4-mal/Tag 50 ml einer gegebenenfalls antigenredu-
zierten Säuglingsnahrung (HA-Nahrung) angeboten werden.
2.1.5 Stillförderung, Praxis des Stillens

Die mütterliche bzw. elterliche Motivation und Bereitschaft zum 2.2 Säuglingsmilchnahrungen
­Stillen sollte vor und nach der Geburt konsequent gefördert werden.
Bei gutem Befinden von Mutter und Kind kann innerhalb der ersten Die handelsüblichen Säuglingsmilchnahrungen sind von hoher
30 min nach der Geburt Gelegenheit zum ersten Anlegen gegeben Qualität und erlauben es, nicht oder nicht ausschließlich gestillte
werden. Die ersten Mahlzeiten des Neugeborenen mit Anlegen an Säuglinge sicher und gut zu ernähren.
der Brust können für die Eltern beglückende Momente des Kennen-
lernens ihres Kindes und der Zuwendung sein, für die eine ruhige
und geborgene Atmosphäre geschaffen werden sollte. 2.2.1 Verschiedene Formen künstlicher
In den folgenden Tagen soll das Kind zur Förderung der Milch- ­Säuglingsmilchnahrungen
bildung häufig und nach Bedarf angelegt werden.
Säuglingsanfangsnahrungen  Sie eignen sich für die Fütterung
>> Günstig ist initial ein etwa 4- bis 6-stündliches Anlegen von
von Geburt an und können in den ersten Lebensmonaten als allei­
jeweils 5–10 min Dauer an beiden Brüsten.
nige Nahrung die kindlichen Ernährungserfordernisse decken. Für
Ein längeres Anlegen in den ersten Tagen kann ein Wundwerden die Neugeborenenernährung und für die Zufütterung zum Stillen
der Brustwarzen fördern. Mit dem Milcheinschuss wird etwa 6- bis sind Nahrungen mit Laktose als einzigem Kohlenhydrat empfeh-
8- (bis 10-) mal in 24 Stunden angelegt. lenswert („Pre-Nahrungen“), mit denen wie beim Stillen eine Fütte-
rung nach Bedarf möglich ist. Säuglingsnahrungen mit weiteren
Kohlenhydraten („1-Nahrungen“) werden bevorzugt erst bei älteren
Empfohlene Maßnahmen zur Stillförderung
Säuglingen eingesetzt.
55Fundierte Information beider Eltern über das Stillen und
­Motivationsförderung bereits in der Schwangerschaft und
erneut im Wochenbett, entsprechende Schulung von Mit­ Einteilung der Säuglingsnahrungen
arbeiter/innen der geburtshilflichen Klinik 55Säuglingsnahrungen auf Kuhmilchbasis
55Praktische Anleitung, Hilfe und Ermutigung der Mutter beim –– Säuglingsanfangsnahrungen auf Kuhmilchbasis (Säug-
Anlegen und Stillen lingsmilchnahrungen)
55Frühes Anlegen des Neugeborenen zum Stillen innerhalb –– „Pre-Nahrungen“ mit Laktose als einzigem Kohlen­
der 1. Stunde nach Geburt, sofern mütterlicher und kind­ hydrat (früher als adaptierte Nahrungen bezeichnet,
licher Zustand dies erlauben von Seiten der Pädiatrie für die Neugeborenenernäh-
55Möglichkeit zum Stillen nach Bedarf zu jeder Tageszeit, rung und die Zufütterung zum Stillen empfohlen)
­bevorzugt durch gemeinsame Unterbringung von Mutter –– „1-Nahrungen“ mit weiteren Kohlenhydraten neben
und Kind („rooming in“) Laktose (früher als teiladaptierte Nahrungen bezeich-
55Unbegründete Restriktionen z. B. hinsichtlich der mütter­ net, von Seiten der Pädiatrie nicht für die Neugebo­
lichen Ernährung vermeiden renenernährung und die Zufütterung zum Stillen
empfohlen)
–– Folgenahrungen auf Kuhmilchbasis (Folgemilchen, erst
ab Einführung der Beikost)
Stillprobe  Das früher vielfach routinemäßig eingesetzte Wiegen
55Antigenreduzierte Milchnahrungen („hypoallergene“ oder
vor und nach jedem Stillen (Stillprobe) soll nur bei besonderer Indi-
„H.A.-Nahrungen“)
kation und nicht generell bei allen Neugeborenen angewandt wer-
–– H.A.-Säuglingsanfangsnahrungen
den, da dies oft zu erheblicher mütterlicher Verunsicherung führt.
–– „Pre-Nahrungen“ mit Laktose als einzigem Kohlen­
Bei gesunden Kindern ist in den ersten Lebenstagen ein tägliches
hydrat
Wiegen zur Zustandsbeurteilung und zur Entscheidung über ein ggf.
–– „1-Nahrungen“ mit weiteren Kohlenhydraten neben
angemessenes Zufüttern völlig ausreichend.
Laktose
–– H.A.-Folgenahrungen (erst ab 5. Lebensmonat)
Zufütterung von Flüssigkeit  Eine Zufütterung von Flüssigkeit
zum Stillen in den ersten Lebenstagen ist nicht routinemäßig not-
wendig, sondern soll nur bei begründeter Indikation erfolgen, ins- Im 1. Lebenshalbjahr sollten keine Nahrungen verwendet werden, in
besondere wenn Dehydratationszuständen und Hypoglykämien denen Fruktose oder Saccharose (Haushaltszucker, „Kristallzucker“)
vorzubeugen ist. Ein zu restriktives Flüssigkeitsangebot kann das vorkommt, da hierdurch bei Säuglingen mit hereditärer Fruktos­e­
Neugeborene aber auch derart schwächen, dass der Stillerfolg ge- intoleranz (7 Kap. 3.7) eine frühe Krankheitsmanifestation mit
fährdet wird. schwerer kindlicher Schädigung hervorgerufen werden kann.
Grundlagen der Ernährung
31 2
Folgenahrungen  Folgenahrungen werden erst ab der Beikost­ 2.2.3 Praxis der Flaschenfütterung
fütterung (frühestens ab dem 5. Lebensmonat) eingesetzt. Der
wesentliche Vorteil der Folgenahrungen ist eine für ältere Säuglinge Milchmenge  Für flaschenernährte, gesunde, reifgeborene Säug-
optimalere Nährstoffversorgung mit dem Altersbedarf entsprechen- linge sind in der Regel im Neugeborenenalter zunächst 6, ab dem
dem, höheren Eisengehalt als in Säuglingsanfangsnahrungen. 2. Lebensmonat 5 Flaschenmahlzeiten pro Tag angemessen. Die ge-
trunkene Milchmenge liegt bei großer interindividueller Spann­
Eiweißbestandteile  „Säuglingsanfangsnahrungen“ und „Folge- breite in den ersten Lebenstagen bei etwa 70–80 g. Ab dem Ende der
nahrungen“ können aus Kuhmilch- oder Sojaeiweiß hergestellt 1. Woche sollte die tägliche Trinkmenge bei etwa 1⁄5–1⁄6 des Körper-
­ erden. Die bevorzugt eingesetzten Nahrungen auf der Basis aus-
w gewichts liegen, um bei einem Energiegehalt der Milchnahrung von
schließlich von Kuhmilcheiweiß werden als „Säuglingsmilchnah- etwa 60–70 kcal/100 ml den kindlichen Bedarf zu decken.
rung“ (von Geburt an) oder als „Folgemilch“ (ab dem 5. Monat)
bezeichnet. Flasche und Sauger  Bei der Wahl der Flasche und des Saugers
Sojanahrungen werden nur bei besonderer Indikation verwen- sollten auch hygienische Aspekte berücksichtigt werden. Im Ver-
det. Sojanahrungen sind laktosefrei. Indikationen zur Verwendung gleich zu Kunststoffflaschen können Trinkflaschen aus Glas leichter
einer Sojanahrung sind z. B. eine nachgewiesene Laktoseunverträg- und sicherer gereinigt werden und bieten deshalb insbesondere
lichkeit oder die elterliche Ablehnung einer Kuhmilchnahrung auf- für junge Säuglinge eine höhere Sicherheit. Trinksauger aus Silikon
grund streng vegetarischer Orientierung. haben im Gegensatz zu Gummisaugern eine glatte Oberfläche, an
der sich Milchreste und Erreger kaum festsetzen können. Nach dem
>> Säuglingsanfangsnahrungen können von Geburt an gegeben
Trinken verbleibende Milchreste bieten pathogenen Erregern einen
werden, wobei für Neugeborene und junge Säuglinge sowie
ausgezeichneten Nährboden. Flaschen und Sauger werden deshalb
für die Zufütterung zum Stillen sog. „Pre-Nahrungen“ bevor-
nach der Verwendung sofort mit Wasser ausgespült, sodass keine
zugt werden. Folgenahrungen („2-Nahrung“) setzt man erst
Milchreste antrocknen. Nach sorgfältiger Reinigung werden die für
ab der Beikostfütterung ein.
junge Säuglinge bestimmten Flaschen und Sauger trocken aufbe-
wahrt. Die zur Desinfektion angebotenen sog. Sterilisierbäder wer-
den nicht empfohlen. In Kliniken sollen wegen des erhöhten Risikos
2.2.2 Selbst hergestellte Flaschennahrung der Übertragung nosokomialer Infektionen nur hitzesterilisierte
Sauger und Glasflaschen Verwendung finden. Zubereitete Flaschen-
Früher war die häusliche Selbstherstellung von Flaschennahrungen nahrung wird unverzüglich gefüttert, Reste müssen unbedingt ver-
aus pasteurisierter Kuhmilch unter Zugabe von Wasser, Kohlenhy­ worfen werden, um eine Keimvermehrung und Infektionsrisiken
draten und Pflanzenöl weit verbreitet. Dieses Vorgehen kann heute vorzubeugen.
sowohl aus hygienischen als auch aus ernährungsphysiologischen Das Saugerloch sollte nicht zu groß sein, um nicht einem Ver-
Gründen keinesfalls mehr empfohlen werden. Die Fütterung un­ schlucken der Nahrung und einer Überfütterung Vorschub zu leis-
veränderter Kuhmilch oder anderer unveränderter Tiermilch (z. B. ten. Bei kopfüber umgedrehter Flasche sollte die Nahrung langsam
Esels-, Ziegen- oder Stutenmilch) im 1. Lebenshalbjahr führt auf- mit etwa 1 Tropfen pro Sekunde herauslaufen. Die Flaschennahrung
grund der im Vergleich zu Muttermilch völlig verschiedenen Zu- soll etwa Körpertemperatur entsprechen und muss vor der Fütte-
sammensetzung (. Tab. 2.2) zu einer nicht dem kindlichen Bedarf rung geprüft werden.
entsprechenden Substratzufuhr mit großen Risiken und ist kontra-
!! Cave
indiziert.
Beim Erhitzen von Säuglingsnahrung mit Mikrowellengeräten
Die Modifikation in Form von selbst hergestellten Säuglings­
können Fehleinschätzungen der im Kern erreichten Temperatur
nahrungen kann eine angemessene Deckung des kindlichen Bedarfs
und schwere Verbrennungen der kindlichen Mundschleimhaut
an vielen Nährstoffen, wie z. B. Vitaminen, Spurenelementen und
auftreten.
essenziellen Fettsäuren, nicht sicher gewährleisten und sollte nur
ausnahmsweise in ökonomischen Notsituationen zur Anwendung
kommen. Auch vor der Verwendung von roher Kuhmilch in der
Säuglingsernährung, die gelegentlich aus alternativen Überzeu­ 2.3 Alimentäre Allergieprävention
gungen eingesetzt wird, muss dringend gewarnt werden. Rohmilch im Säuglingsalter
birgt für den physiologisch abwehrschwachen Säugling besonders
große bakteriologische Risiken, wie eine Übertragung der im frü- Pathogenetische Grundlagen  Allergische Reaktionen gegen
hen Kindesalter lebensbedrohlichen Infektion mit toxinbildenden Nahrungsmittelbestandteile treten mit besonders großer Häufigkeit
entero­hämorrhagischen E. coli (EHEC). Zudem hat Rohmilch eine im Säuglings- und Kleinkindesalter auf. Eine Sensibilisierung gegen
besonders starke Allergenität, welche in verarbeiteten Milchpro- mit der Nahrung zugeführte Fremdeiweiße ist im frühen Säuglings­
dukten durch Hitzebehandlung reduziert wird. alter besonders leicht möglich, da postnatal noch eine erhöhte
Die aus alternativen Überzeugungen eingesetzten milchfreien Durchlässigkeit der intestinalen Schleimhaut für intakte Eiweiß-
Nahrungen auf der Grundlage von Mandelmus, Obst oder Voll- moleküle gegeben ist, welche hierdurch vermehrt dem mukosa­
korngetreide sind als Säuglingsnahrungen unphysiologisch und assoziierten lymphatischen Gewebe präsentiert werden und eine
ebenfalls völlig ungeeignet. Diese Nahrungen decken den Nähr- Sensibilisierung hervorrufen können.
stoffbedarf eines Säuglings oft nicht, es wurden mit ihnen ernste
kindliche Schädigungen wie z. B. ausgeprägte Gedeihstörungen und Familiäre Belastung  Bei einer familiären Belastung mit aller­
Mineralisationsstörungen des Skeletts berichtet. gischen Erkrankungen wie Heuschnupfen, allergischem Asthma
oder Neurodermitis bei Eltern oder Geschwistern ist das statistische
>> Alternativen zu den handelsüblichen Flaschennahrungen sind Risiko für das Neugeborene, ebenfalls eine Allergie zu entwickeln,
unphysiologisch und gefährlich. erhöht. Besonders für diese Kinder mit familiärer Allergiebelastung
32 B. Koletzko

werden im Säuglingsalter Maßnahmen zur alimentären Allergie­ Säuglinge in den ersten Lebensmonaten das Risiko des Auftretens
prävention empfohlen. eines späten Vitamin-K-Mangels mit schwerwiegenden Blutungen,
wie z. B. Hirnblutungen. Dieses ernste Risiko kann durch eine Vita­
2 Prävention durch Stillen  Ausschließlich über 4–6 Monate gestillte
Kinder, denen keine kuhmilcheiweißhaltige Nahrung zugefüttert
min-K-Supplementierung verhütet werden.
>> Alle Säuglinge erhalten deshalb 3-mal jeweils 2 mg Vitamin K
wurde, zeigten in einigen, aber nicht in allen Studien eine geringere
oral zu den Vorsorgeuntersuchungen U1 (1. Lebenstag),
Häufigkeit einer Kuhmilcheiweißallergie mit unterschiedlichen
U2 (3.–10. Lebenstag) und U3 (4.–6. Lebenswoche).
Manifestationen als Kinder, die im frühen Säuglingsalter Säuglings-
milchnahrungen auf Kuhmilchbasis oder Sojanahrungen erhielten.
Einen vollständigen Schutz vor allergischen Reaktionen kann aber
auch das Stillen nicht bieten. Bei stark sensibilisierten Säuglingen 2.4.2 Vitamin D, Fluorid
kann auch unter ausschließlichem Stillen eine Nahrungsmittelaller-
gie auftreten, hier kommt es besonders häufig zu einer allergischen Vitamin D  Säuglinge und Kleinkinder haben wegen ihres raschen
Kolitis mit Blutbeimengungen des Stuhls. Wachstums und der hohen Kalziumdeposition im wachsenden
­Skelettsystem einen großen Bedarf an Vitamin D. Bei der in Mittel-
Antigenreduzierte Säuglingsnahrung  Für nicht oder nicht voll europa eher niedrigen UV-Lichtexposition und dadurch begrenzten
gestillte Säuglinge mit familiärer Allergiebelastung kann die Verwen- Vitamin-D-Synthese in der Haut und nur mäßigem Gehalt in der
dung einer antigenreduzierten Säuglingsnahrungen auf der ­Basis ei- Muttermilch wird eine orale Vitamin-D-Prophylaxe für alle Säug­
nes Eiweißhydrolysats (sog. hypoallergene oder HA-Nahrungen) das linge empfohlen, um einer Vitamin-D-Mangel-Rachitis vorzu­
Risiko einer Allergiemanifestation vermindern. Günstig beeinflusst beugen.
wird v. a. die Häufigkeit ekzematöser Hautveränderungen. Im Gegen-
>> Alle Säuglinge erhalten täglich 400 I.E. Vitamin D p.o. in Tablet-
satz zu den HA-Nahrungen haben Sojanahrungen keine Risikomin-
tenform.
derung für allergische Symptome gezeigt. Auf der Grundlage dieser
Befunde wird für nicht oder nicht voll gestillte Säuglinge mit fami­ Diese orale Vitamin-D-Prophylaxe wird bis zum 2. vom Kind erleb-
liärer Allergiebelastung (atopische Erkrankungen bei Eltern und/ ten Frühsommer gegeben, wenn bei der dann stärkeren UV-Licht-
oder Geschwistern) für das 1. Lebenshalbjahr als F ­ laschennahrung exposition die körpereigene Vitamin-D-Synthese zunimmt. Die
ausschließlich eine HA-Säuglingsnahrung empfohlen (Bührer et al. Dauer der Vitamin-D-Gabe beträgt also je nach dem Zeitpunkt des
2014, Koletzko, Bauer et al. 2016) (7 Abschn. 2.2.1). Geburtsdatums im Frühjahr bzw. Herbst 1–1 ½ Jahre.

Diätetische Produkte  Für die Behandlung von Nahrungsmittel­ Fluorid  Zur Kariesprophylaxe wird gemeinsam mit dem Vitamin-
allergien und Malabsorptionssyndromen werden für Säuglinge D-Präparat 0,25 mg Fluorid pro Tag gegeben (Präparate: D-Fluo­
­diätetische Produkte auf der Basis von hochgradig hydrolysiertem retten 500, Fluor-Vigantoletten 500, Zymafluor D 500). Die Fluorid-
­Eiweiß oder von Aminosäuremischungen angeboten. Diese Pro- supplementierung kann eine Verminderung sowohl der Anzahl als
dukte entsprechen in ihren Zusammensetzungen nicht den Emp­ auch des Ausmaßes kariöser Läsionen erzielen. Nach dem Ende der
fehlungen für die Zusammensetzung von Nahrungen für gesunde Vitamin-D-Prophylaxe wird die Fluoridsupplementierung durch die
Säuglinge und sollten deshalb nicht für die Allergieprävention bei tägliche Gabe einer Tablette mit 0,25 mg Fluorid bis zum Ende des
klinisch gesunden Säuglingen eingesetzt werden. Die empfohlenen 2. Lebensjahres fortgesetzt. Ab dem 3. Lebensjahr wird die Fluorid-
Maßnahmen zur alimentären Allergieprävention bei Säuglingen mit supplementierung durch die Verwendung von jodiertem und fluo-
positiver Familienanamnese zeigt die Übersicht. ridiertem Speisesalz als Regelsalz fortgesetzt.

Maßnahmen zur alimentären Prävention früher allergischer


Manifestationen
2.5 Beikost
55Volles Stillen über 4–6 Monate
2.5.1 Zufütterung im 1. Lebensjahr
55Vermeidung der Zufütterung von Nahrungen, die intaktes
Fremdprotein enthalten (Säuglingsnahrungen mit Kuhmilch-
Grundlagen  Ab dem Beginn des 5. Lebensmonats kann die reine
oder Sojaeiweiß, Zubereitungen aus Schaf-, Ziegen-, Esels-
Milchfütterung durch die Einführung von Beikost ergänzt werden,
oder Stutenmilch, Mandelmus u. a.)
sie soll spätestens mit Beginn des 7. Monats beginnen. Mit der Bei-
55Nicht oder nicht voll gestillte Säuglinge sollten während der
kost wird gut bioverfügbares Eisen (z. B. aus Fleisch oder aus mit
ersten 6 Lebensmonate ausschließlich antigenreduzierte
Eisen angereicherten Getreidebreien) bereitgestellt, um die Erschöp-
Säuglingsnahrungen erhalten (HA-Nahrung).
fung der kindlichen Eisenspeicher gegen Ende des 1. Lebenshalbjah-
55Beikostprodukte nicht vor dem 5. Monat einführen.
res auszugleichen. Weiterhin wird mit der Beikost auch die Zufuhr
von Zink, Ballaststoffen und anderen Nährstoffen gefördert, und
dem Kind wird eine Erweiterung der geschmacklichen Erfahrungen
ermöglicht.
2.4 Prophylaxe mit Vitamin K und D
sowie Fluorid Praxis der Beikostfütterung  Die schrittweise Umstellung auf
Mahlzeiten mit breiiger und später fester Konsistenz ist ein nicht
2.4.1 Vitamin K immer ganz einfacher Lernprozess, der sich über einige Zeit hin­
ziehen kann. Man beginnt zweckmäßigerweise mit dem täglichen
Aufgrund begrenzter Vitamin-K-Speicher des Neugeborenen und Angebot nur einiger weniger Löffel eines einfachen Breies (z. B. Ka-
geringer Gehalte in der Muttermilch besteht besonders für gestillte rottenbrei, Reisbrei). Wenn das Kind die Löffelfütterung akzeptiert
Grundlagen der Ernährung
33 2

100
2.5.2 Übergang zur Familienkost
Gemüse-Kartoffel-Fleisch-Brei Ab dem Ende des 1. Lebensjahres trägt die in der Familie übliche
Menge an Muttermilch/
Säuglingsnahrung (%)

Kost einen zunehmenden Anteil an der Ernährung im Kleinkind-


+ Milch-Getreide-Brei und Schulkinderalter, langfristig bedeutsame Ernährungsgewohn-
50 heiten werden eingeübt und gefestigt.
Muttermilch oder + Getreide-Obst-Brei >> Eine unter gesundheitspräventiven Aspekten sinnvolle Aus-
Säuglingsnahrung
Übergang zur
wahl von Speisen und Getränken soll schon ab dem frühen
Familienkost Kindesalter vermittelt werden.
0 Der Übergang zur Kleinkinder- bzw. Familienkost beginnt ab dem
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Ende des 1. Lebensjahres. Das Kind beginnt, zunehmend vom Tisch
Zeit (Lebensmonate) der Eltern zu essen und auch feste Nahrung zu verzehren. Mit
täglich Vitamin D & Fluorid dem eigenen Gebrauch der Hände und den zahlreicher werdenden
Zähnen werden gegen Ende des 1. Lebensjahres feste Nahrungs­
..Abb. 2.2  Schematische Darstellung der Ernährung im 1. Lebensjahr. bestandteile (z. B. Brotrinde) verzehrt. Die reine Milchmahlzeit am
(Mod. nach Prell u. Koletzko 2016)
Morgen wird durch ein Brot mit Aufstrich oder Zerealien mit Milch
oder Joghurt ersetzt, und auch bei den anderen Mahlzeiten wächst
und gelernt hat, gibt man bevorzugt einen Gemüse-Kartoffel-Brei das Kind an den Familientisch heran.
mit Fleisch oder einen mit Eisen angereicherten Reisbrei. Die Brei- Besonders gewarnt werden muss vor dem Gebrauch einer mit
menge kann dann zügig auf etwa 200–250 g gesteigert werden, so- gezuckertem Tee oder Fruchtsaft oder kohlenhydrathaltigem Brei
dass die Breimahlzeit eine Milchmahlzeit ersetzen kann (. Abb. 2.2). gefüllten Nuckelflasche im Säuglings- und Kleinkindalter. Die lang-
Mit einem Zeitintervall von etwa 1 Monat kann eine weitere Milch- zeitige Zuckerexposition der Zähne durch dauerndes Nuckeln, z. B.
mahlzeit durch einen weiteren Brei ersetzt werden, sodass zu diesem auch zum Einschlafen, kann zu verheerenden Zahnschäden mit Zer-
Zeitpunkt ein mit Trinkmilch oder Säuglingsmilchnahrung zube­ störung v. a. der Frontzähne führen (Nuckelflaschen-Karies).
reiteter Getreidebrei und ein Gemüse-Kartoffel-Brei mit Fleisch
gegeben werden. Ernährung bei Klein- und Schulkindern  Klein- und Schulkinder
sollten eine abwechslungsreiche Mischkost zu sich nehmen. Er-
>> Die Beikostfütterung mit der Flasche („Guten-Abend-Brei“,
wünscht ist ein reichlicher Verzehr von Gemüse, Obst, Vollkornpro-
„Trinkmahlzeit“) fördert die Überfütterung und ist zu ver­
dukten und fettreduzierten Milchprodukten (z. B. Trinkmilch mit
meiden.
1,5% Fett), ein regelmäßiger Verzehr von Seefisch, pflanzlichen Ölen
Glutenhaltige Getreide (Weizen, Roggen, Gerste, Hafer; z. B. viele und in mäßigem Ausmaß auch von Fleisch als wichtiger Quelle von
handelsübliche Vollkorn- bzw. Vielkornbreie oder Haferbreie) wer- gut bioverfügbarem Eisen und Zink. Die Nährstoffzufuhr muss
den bevorzugt in kleinen Mengen im Alter zwischen 4 und 11 Mo- den sich altersabhängig verändernden Bedarf decken, der insbeson-
naten eingeführt. Eine spätere Einführung von Gluten führt nicht zu dere während Phasen des raschen Wachstums (Pubertät!) stark an-
einem reduzierten Risiko für eine Zöliakiemanifestation im Kindes- steigen kann. Auch nimmt mit der Pubertät bei Mädchen der Eisen-
alter. bedarf durch die menstruationsbedingten Eisenverluste stark zu,
Als erster Brei eignet sich besonders ein Brei mit püriertem sodass besonders bei starken Monatsblutungen ein regelmäßiger
Fleisch, Kartoffeln und Gemüse, mit dem gut bioverfügbares Eisen Fleisch- bzw. Fischverzehr zur Vorbeugung eines Eisenmangels sehr
und Zink zugeführt wird. Jeweils etwa einen Monat später kann nützlich ist.
der 2. Brei (z. B. Getreise-Milch-Brei) und der 3. Brei (z. B. Obst-
Getreide-Brei) eingeführt werden. Begrenzte Zufuhr gesättigter Fette  Zur Prävention hoher Se-
Neben den selbst im Haushalt zubereiteten Breien, die eine rumcholesterinwerte und einer frühen Entwicklung von atheroskle-
­große Vielfalt an Geschmackserfahrungen ermöglichen, kann auch rotischen Gefäßläsionen ist eine eher sparsame Zufuhr von gesättig-
Fertigbreikost (Gläschenkost und Fertigbreie) eingesetzt werden. ten Fetten (tierische Fette) ratsam. Praktisch wird dies durch bevor-
Neben dem gegenüber einer Selbstzubereitung geringeren Zeit- und zugte Verwendung fettreduzierter Milchprodukte und fettarmer
Arbeitsaufwand bei der Zubereitung sind v. a. eine ausgewogene und Fleischwaren erreicht. Eine reichliche Zufuhr der Vitamine Fol­
altersgerechte Nährstoffzusammensetzung, Keimfreiheit und ein säure  und B12 tragen zur Senkung mäßig erhöhter Homocystein­
strenge Kontrolle der Schadstoff- und Pestizidfreiheit wichtige Vor- spiegel bei, die mit einem vermehrten Risiko für Thrombosen und
teile. atherosklerotisch bedingte Erkrankungen assoziiert sind. Die Wir-
kung der Vitamine Folsäure und B12 beruht auf einer Förderung der
>> Bis zum Ende des 1. Lebensjahres soll mindestens 1 Milch-
Aktivität des Enzyms Methylentetrahydrofolatreduktase, welches
mahlzeit pro Tag gegeben werden.
Homocystein zu Methionin remethyliert.
Diese kann durch Muttermilch oder eine Säuglingsmilchnahrung
beigetragen werden. Das Trinken handelsüblicher Trinkmilch Zucker und zuckerhaltige Speisen  Zucker und zuckerhaltige
(„Vollmilch“) im ersten Lebensjahr wird nicht empfohlen, da Speisen sollten insbesondere unter dem Gesichtspunkt der Karies­
­Trinkmilch einen niedrigen Eisengehalt hat, darüber hinaus auch prävention nur in Maßen verzehrt werden. Alle Zucker einschließ-
die E
­ isenresorption aus anderen Lebensmitteln hemmt. Trink- lich Milchzucker, aber in besonders ausgeprägtem Maße Saccharose,
milch  hat auch einen sehr hohen Eiweißgehalt (3-facher Eiweiß­ fördern nach Metabolisierung durch kariogene Bakterien die Ent-
gehalt als ­Muttermilch) der mit einem vermehrten Risiko für eine kalkung des Zahnschmelzes. Kleinkinder haben oft eine ausge­
überhöhte Gewichtszunahme und späteres Übergewicht verbun- sprochene Präferenz für süße Speisen, die man nicht unterdrücken
den ist. kann und sollte. Für die kariogene Wirkung sind die Bedingungen
34 B. Koletzko

per- und Lungenoberfläche. Junge Säuglinge haben zudem nur eine


eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit der Nieren. Entsprechend
entwickeln Säuglinge und Kleinkinder bei Flüssigkeitsmangel z. B.
2 durch unzureichendes Angebot, vermehrten Flüssigkeitsverlust
durch hohes Fieber mit Tachypnoe oder durch Diarrhö sehr viel
rascher eine kritische und ggf. bedrohliche Dehydratation als Schul-
kinder oder Erwachsene. Eine zu niedrige Flüssigkeitszufuhr kann
die Leistungsfähigkeit des Kindes beeinträchtigen und erhöht das
Risiko für die Bildung von Nierensteinen.

Flüssigkeitsbedarf  In den ersten 4–6 Lebensmonaten wird der


..Abb. 2.3  Körperliche Bewegung und alimentäre Kalziumaufnahme Flüssigkeitsbedarf eines gesunden Säuglings durch Muttermilch
im Kindes- und Jugendalter beeinflussen die im jungen Erwachsenenalter
oder eine modernen Standards entsprechend zusammengesetzte
erreichte maximale Knochendichte, welche das Ausmaß der mit zunehmen­
dem Alter auftretenden Knochenentkalkung und damit mittelbar auch das
Säuglingsmilchnahrung ausreichend gedeckt. Eine Zufütterung
Frakturrisiko im höheren Lebensalter moduliert weiterer Flüssigkeit (bevorzugt Wasser oder ungezuckerte Säug-
lingstees) ist in der Regel erst ab der Fütterung des dritten Breis
notwendig, oder bei Erkrankungen (Fieber, Durchfall) sowie ggf.
der Zuckerzufuhr von großer Bedeutung. Ein häufiger Konsum zu- in den ersten Lebenstagen bei noch geringer Stillmenge. Häufig not-
ckerhaltiger Zwischenmahlzeiten mit langer Exposition des Mund- wendig ist eine Zufütterung mit Wasser oder Tee dagegen bei der
raums ist besonders ungünstig, da hierbei meist eine stärkere eigentlich obsoleten Säuglingsernährung mit selbst hergestellten
­zuckerinduzierte Säureexposition des Zahnschmelzes erfolgt. So Kuhmilchzubereitungen, da durch die hier oft hohe Protein- und
werden bei langzeitigem Nuckeln von gezuckerten Getränken z. B. Salzzufuhr eine große osmolare Belastung der Niere mit erhöhtem
regelmäßig zum Einschlafen katastrophale Zahnschädigungen be- Wasserverlust auftreten kann.
obachtet (Nuckelflaschen-Karies). Dagegen ist eine Zuckerzufuhr Mit der schrittweisen Umstellung auf feste Nahrung wird eine
mit den Hauptmahlzeiten, bei denen durch das stärkere Kauen der bewusste Zufuhr von Getränken wichtig. Die empfohlenen mittleren
protektiv wirksame Speichelfluss vermehrt in Gang kommt und den Trinkmengen zusätzlich zu einer ausgewogenen gemischten Kost
Zahnschmelz schützt, weniger zahnschädigend. Süßigkeiten sollten zeigt die . Tab. 2.3. Kinder entwickeln erst spät ein ausgeprägtes
deshalb besser als Nachtisch als zwischendurch verzehrt werden. Durstgefühl und sollten deshalb konsequent zu regelmäßigem
Stark protektiv wirkt auch (zuckerfreier) Kaugummi, der ebenfalls ­Trinken zu den Mahlzeiten und zwischendurch erzogen werden.
den Speichelfluss fördert. ­Besonders empfehlenswerte Getränke sind Trinkwasser und Mine-
ralwasser, ungesüßte Früchte- oder Kräutertees oder auch stark ver-
Milch- und Milchprodukte  Eine reichliche Zufuhr von Milch und dünnte Fruchtsäfte (z. B. 1 Teil Saft mit 3 Teilen Wasser).
Milchprodukten gerade in der Kindheit und der Adoleszenz liefert
gut bioverfügbare Kalziumsalze und unterstützt wesentlich die Kno- Qualität des Trinkwassers  Für die Zubereitung von Säuglings-
chenmineralisation. Verschiedene Studien zeigten, dass die Kal­ milchnahrungen ist die Qualität des Trinkwassers nach den in
ziumaufnahme im Kindes- und Jugendalter einen direkten Einfluss Deutschland geltenden Richtlinien nicht immer ausreichend. Lei-
auf die maximale Knochendichte im jungen Erwachsenenalter hat tungswasser mit einem Nitratgehalt von mehr als 50 mg/l, wie es
(„peak bone mass“). Nachdem die Knochendichte und das Fraktur- besonders in Gebieten mit intensiver landwirtschaftlicher Nutzung
risiko im höheren Lebensalter mit der im jungen Erwachsenenalter und dementsprechend hohem Düngereinsatz vorkommt, soll nicht
erreichten maximalen Knochendichte zusammenhängt, wird einem für die Zubereitung von Säuglingsnahrung verwendet werden, da
reichlichen Milchverzehr im jugendlichen Alter eine langfristig bei hoher Nitratzufuhr das Risiko der Entwicklung einer kindlichen
­präventive Wirkung auf die Gesundheit im Alter zugeschrieben Methämoglobinämie besteht. Auskunft über den Nitratgehalt des
(. Abb. 2.3). Auch in dieser Hinsicht werden fettreduzierte Milch- Leitungswassers erteilt das örtliche Wasserwerk. Bei einem hohen
produkte (z. B. Milch mit 1,5% Fett, Hartkäse mit niedrigem Fett­ Nitratgehalt ist auf abgepacktes Wasser auszuweichen, das ausdrück-
gehalt) bevorzugt, die eine höhere Kalziumresorption aufweisen.

k kNormale Kost ..Tab. 2.3  Empfohlene mittlere Trinkmengen für gesunde Kinder
Mit dem Übergang zur Kleinkind- und Schulkindkost wird ein (zusätzlich zu einer ausgewogenen festen Kost)
reichlicher Verzehr von Gemüse, Obst, Vollkornprodukten und fett-
reduzierten Milchprodukten, ein regelmäßiger Verzehr von Seefisch, Alter Getränke
pflanzlichen Ölen und in mäßigem Ausmaß auch von Fleischwaren
sowie eine begrenzte Zufuhr von Fett und insbesondere von gesät- 0–<4 Monate Ca. 0,7 l Muttermilch oder Säuglingsnahrung/Tag
tigten Fetten empfohlen. Mit dem Ziel der Kariesprävention ist eine (keine Beikost)
häufige Zuckerexposition der Zähne zu vermeiden. 4–<12 Monate 0,4 l/Tag (zusätzlich zur Beikost)

1–<4 Jahre 0,95 l/Tag
2.5.3 Flüssigkeitszufuhr 4–<10 Jahre 1,1 l/Tag

10–<13 Jahre 1,2 l/Tag
Grundlagen  Säuglinge und Kinder haben im Vergleich zu Er-
wachsenen einen höheren Wassergehalt des Körpers und einen sehr 13–<15 Jahre 1,3 l/Tag
deutlich höheren Wasserumsatz pro kg Körpergewicht und Tag, 15–<19 Jahre 1,45 l/Tag
nicht zuletzt durch die stärkere Perspiration bei relativ größerer Kör-
Grundlagen der Ernährung
35 2
lich mit dem Hinweis „geeignet für die Zubereitung von Säuglings- ­ xtensiv hydrolysierter Eiweiße, die nur geringe Spuren an residu-
e
nahrung“ gekennzeichnet ist. alen Antigenen enthalten. Stark sensibilisierte Säuglinge reagieren
Wenn Wasser aus häuslichen Brunnen mit niedrigem pH ver- selbst auf extensiv hydrolysierte Eiweiße und benötigen eine Thera-
wendet und durch Kupferrohre geführt wird, kann ein so hoher Kup- pie mit anallergenen Produkten auf der Basis von Mischungen kris-
fergehalt des Trinkwassers resultieren, dass bei Säuglingen eine talliner Aminosäuren.
durch Kupfer induzierte Leberzirrhose mit ggf. letalem Ausgang
entsteht. Beim Vorliegen von Verdachtsmomenten sollte der Kupfer- Reexpositionsversuche  Allergische Reaktionen gegen Kuhmilch-
gehalt des Trinkwassers bestimmt und ggf. ebenfalls auf abgepacktes eiweiß und andere Nahrungsmitteleiweiße bilden sich häufig nach
Wasser ausgewichen werden. Trinkwasser, das durch Bleirohre (in einigen Monaten oder Jahren der Allergenelimination zurück. Des-
manchen Altbauten) geleitet wurde, darf nicht für die Säuglings­ halb sollten in regelmäßigen Intervallen Expositionen unter kontrol-
ernährung verwendet werden. lierten Bedingungen vorgenommen werden, um eine unnötig lange
Dauer der therapeutischen Eliminationsdiät zu vermeiden.
!! Cave
2.6 Therapie von Nahrungsmittelallergien
Bei Reexpositionsversuchen von Nahrungsmittelallergenen
sind anaphylaktische Reaktionen möglich. Bei einer Vorge-
Allergenelimination  Die Therapie von Allergien gegen Nah-
schichte mit Sofortreaktionen oder bei hohem spez. IgE-Titer
rungsmitteleiweiße beruht auf der Elimination des auslösenden
sollte die Belastung in ärztlicher Notfallbereitschaft durch­
­Proteins aus der Ernährung (7 Kap. 12.7). Bei jungen Säuglingen mit
geführt werden.
ausschließlicher Milchernährung kann die Allergenelimination ver-
gleichsweise einfach realisiert werden.

Nahrungsmittelallergie bei voll gestillten Säuglingen  Bei voll 2.7 Ernährung bei Durchfall
gestillten Säuglingen mit einer Nahrungsmittelallergie, die sich vor-
wiegend als allergische Kolitis mit Blutauflagerungen auf dem Stuhl, Akuter Durchfall bei Kindern ist meist eine selbstlimitierende Er-
als Neurodermitis oder als Gedeihstörung manifestiert, kann die krankung, die jedoch zu schwerwiegenden Flüssigkeits- und Elek­
strikte Elimination des auslösenden Nahrungsmittelproteins aus der trolytverlusten oder einer anhaltenden Malabsorption und somit
Ernährung der stillenden Mutter die allergischen Symptome zum zu ernsten Gefährdungen des betroffenen Kindes führen kann.
Verschwinden bringen. In der Praxis wird man beim Verdacht auf
eine Nahrungsmittelallergie bei einem klinisch stabilen, voll gestill- jjTherapie
ten Kind zunächst eine strikt kuhmilcheiweißfreie Ernährung der Die Therapie einer akuten Durchfallerkrankung beruht auf dem Er-
Mutter für die Dauer von mindestens einer Woche erproben. Eine satz aufgetretener Wasser- und Elektrolytverluste sowie einem früh-
eingehende Diätberatung ist hierzu erforderlich, da ansonsten zeitigen Nahrungsaufbau.
­oftmals Kuhmilcheiweiß aus versteckten Quellen (z. B. Zusatz von 44 Bei leichten bis mittelschweren Flüssigkeitsverlusten
­Butter oder Sahne zu Lebensmitteln, Kuhmilcheiweiß in Wurst- (Gewichts­verlust <10%) gibt man eine orale Rehydratations­
oder Backwaren) nicht konsequent gemieden wird. Wenn unter der lösung mit Natrium und Glukose bzw. Glukosepolymeren in
mütterlichen Eliminationsdiät die kindlichen Symptome verschwin- angemessener Dosierung (. Tab. 2.4).
den sollte zur Sicherung der Verdachtsdiagnose eine erneute Expo- 44 Bei einer mittelschweren bis schweren Dehydratation ist
sition mit dem vermuteten Auslöser erfolgen. Bei Wiederauftreten meist eine Rehydratation unter stationären Bedingungen, ggf.
der kindlichen Symptome mit der Indikation zu einer längerfristigen auch parenteral, notwendig. Ein weitgehender Ausgleich
kuhmilcheiweißfreien Ernährung der stillenden Mutter sollte eine der aufgetretenen Flüssigkeitsverluste in den ersten 6 h der Be-
Ergänzung der mütterlichen Ernährung mit einem gut bioverfüg­ handlung wird angestrebt.
baren Kalziumsupplement vorgenommen werden, um einer Demi-
>> Zur Behandlung einer Dehydratation von 5% werden dabei
neralisierung des mütterlichen Skeletts vorzubeugen.
pro kg Körpergewicht etwa 50 ml Rehydratationslösung über
Falls jedoch die Symptome des gestillten Kindes durch Kuh­
6 h benötigt.
milchelimination bei der Mutter nicht beeinflussbar sind, kann
eine weit greifende Eliminationsdiät mit Ausschluss anderer, häufig
­allergieauslösender Lebensmittel (z. B. Nüsse, Fisch, Soja, Weizen) ..Tab. 2.4  Empfohlene Zusammensetzung einer oralen Rehy­
versucht werden oder aber eine Stillpause mit probeweiser Gabe dratationslösung für europäische Kinder (Europäische Gesellschaft
einer therapeutischen Nahrung mit hochgradig reduziertem Aller- für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung,
gengehalt (s. unten) angewandt werden. ­ESPGHAN)

Kuhmilcheiweißallergie bei flaschenernährten Säuglingen  Fla- Natrium 60 mmol/l


schenernährte Säuglinge mit einer Kuhmilcheiweißallergie sollten Kalium 20 mmol/l
in den ersten Monaten nach der Diagnose keine Zubereitungen auf
der Basis anderer Tiermilch (z. B. Ziegenmilch, Stutenmilch, Schafs- Chlorid >25 mmol/l
milch) und keine Sojanahrungen erhalten, da mit einer hohen Rate Hydrogenkarbonat 0 mmol/l
von allergischen Reaktionen auch gegen diese Fremdeiweiße zu
Zitrat 10 mmol/l
rechnen ist. Ungeeignet zur Behandlung einer Kuhmilcheiweißaller-
gie sind auch die zur Prävention eingesetzten HA-Säuglingsnah­ Glukose (oder äquivalente Menge 74–111 mmol/l (13,3–20,0 g/l)
rungen mit mäßiggradig oder partiell hydrolysiertem Eiweiß, die polymerer Kohlenhydrate)
nennenswerte Restallergengehalte aufweisen. Zur Therapie geeignet Osmolarität 200–250 mOsmol/l
sind diätetische Produkte zur Säuglingsernährung auf der Basis
36 B. Koletzko

Nahrungsaufbau  Nach erfolgter Rehydratation wird heute eine Andicken der Nahrung  Traditionell wird bei häufig spuckenden
frühzeitige Realimentation durchgeführt, die einer Mukosaatrophie Säuglingen vielfach die Nahrung angedickt. Die Anreicherung einer
vorbeugt und eine raschere klinische Erholung ermöglicht. Gestillte Säuglingsnahrung mit 2–4% Reisstärke reduziert bei Säuglingen
2 Kinder werden von Beginn an im Wechsel mit der Zufuhr von Rehy-
dratationslösung angelegt. Nicht gestillte Säuglinge erhalten unmit-
mit gastroösophagealem Reflux das Spucken und Speien, obwohl die
Zahl szintigraphisch nachweisbarer Refluxepisoden nicht vermindert
telbar nach der intensiven Rehydratationsphase von 6 h wieder die wird. Möglicherweise führt allein die Zunahme der Energiedichte
zuvor gegebene, altersgemäße Säuglingsnahrung. der Nahrung um etwa ein Drittel sowie auch der Osmolarität zur
Bei Säuglingen im Alter von weniger als 6 Monaten sowie bei Änderung des kindlichen Verhaltens. Die Messung des pH-Werts im
älteren Säuglingen mit schwerer Erkrankung ist ein stufenweiser Ösophagus zeigt bei mit Reisstärke oder mit Johannisbrotkernmehl
Nahrungsaufbau mit zunächst verdünnter Säuglingsmilchnahrung angedickten Nahrungen zwar eine reduzierte Anzahl saurer Refluxe
(initial 1 Teil Milch, 2 Teile Wasser, dann 2+1) ratsam, alle anderen in die Speiseröhre, die Dauer der einzelnen Refluxepisoden nimmt
Kinder können ihre gewohnte Milch unverdünnt erhalten. jedoch zu und die gesamte Dauer der Säureexposition des Ösopha-
Bei Klein- und Schulkindern hat sich für den Beginn des Nah- gus bleibt unverändert. Offenbar führte das Andicken der Nahrung
rungsaufbaus eine kohlenhydratreiche Kost (z. B. Apfel, Zwieback) auch zu einem verlangsamten Abfluss des Refluxats aus der Speise-
bewährt. Ein Umsetzen auf sog. „Heilnahrungen“ hat keinen nach- röhre in den Magen, sodass die Zeit des Säurekontakts der Öso­pha­
gewiesenen Nutzen und wird nicht empfohlen. Weiterbestehende gusschleimhaut nicht vermindert wird.
Durchfälle und Erbrechen erfordern ggf. einen Ausgleich durch eine
>> Das Andicken der Säuglingsnahrung scheint bei spuckenden
zusätzliche Flüssigkeitszufuhr mit oraler Rehydratationslösung.
Säuglingen das Ausmaß des Speiens und die hiermit ver­
In kontrollierten Studien hat die Gabe von probiotischen Lak-
bundenen Verluste an zugeführter Nahrung und Energie zu
tobazillen die Dauer und Schwere akuter Durchfallerkrankungen
vermindern, reduziert aber nicht das Risiko der Schleimhaut-
­reduziert, mit besonders deutlichem Effekt bei Rotavirus-Infek­
schädigung des Ösophagus.
tionen.
Deshalb sollten angedickte Nahrungen bei spuckenden Säuglingen
Anhaltende Durchfälle  Wenn ausgeprägte Durchfälle über mehr nur in ausgewählten Fällen eingesetzt werden, z. B. bei Gedeihstö-
als 7 Tage bestehen oder wieder auftreten, kann ein erneuter Nah- rung aufgrund von hohem Energieverlust durch heftiges Speien.
rungsaufbau mit verdünnter Säuglingsnahrung versucht werden. Bei
anhaltenden Durchfällen über mehr als 14 Tage und bei mangelnder Beratung der Eltern  Die Eltern häufig spuckender Säuglinge
Gewichtszunahme sollte eine weitere differenzialdiagnostische Ab- ohne Trinkschwäche, Nahrungsverweigerung, Gedeihstörung oder
klärung durch eine erfahrene Spezialambulanz veranlasst werden. ­andere Hinweise auf eine Refluxkrankheit sollten hinsichtlich des
meist harmlosen Charakters des Symptoms beraten werden. Es
kann die Gabe von häufigen, kleinen Mahlzeiten und ein ausgiebiges
2.8 Spucken, Blähungen, Dreimonatskoliken Auf­stoßen lassen nach dem Trinken empfohlen werden. Die Indika-
tion zur Verwendung angedickter Nahrungen sollte beim derzeiti-
2.8.1 Aufstoßen, Spucken gen Kenntnisstand streng und nur durch den Arzt gestellt werden.

>> Das Aufstoßen von Luft während und nach dem Trinken bei
Säuglingen ist ein physiologischer und erwünschter Vorgang, 2.8.2 Blähungen
um ein stärkeres Speien nach der Mahlzeit zu vermeiden, und
erfordert keine diätetischen oder anderen therapeutischen Weit verbreitet ist die Überzeugung, Blähungen beim gestillten Kind
Maßnahmen. würden durch den Verzehr blähender Speisen durch die stillende
Mutter verursacht. Der Verzehr blähender Lebensmittel mit hohem
Auch leichtes Spucken oder Speien während und nach dem Trinken Gehalt nicht resorbierbarer Polysaccharide (Ballaststoffe, Fasern;
sind ohne das Vorliegen weiterer Beschwerden oder pathologischer z. B. Hülsenfrüchte, Zwiebeln etc.) führt zu einer durch die metabo-
Befunde nicht behandlungsbedürftig. Zugrunde liegt in der Regel lische Aktivität der Kolonbakterien bedingten vermehrten Freiset-
ein primärer gastroösophagealer Reflux, der meist eine vorüber­ zung von Wasserstoff, Methan und anderen Gasen im Dickdarm und
gehende, völlig normale und harmlose Erscheinung darstellt. kann damit bei der Konsumentin Meteorismus oder vermehrte
Bei Säuglingen führt schon ein mäßig starker gastroösopha­ ­Flatulenz hervorrufen. Auch wenn ein Teil der gebildeten Gase re-
gealer Reflux wegen des hier kleinen Fassungsvermögens der Spei- sorbiert und z. B. bei einem Atemtest in der exhalierten Luft wieder
seröhre häufig zu einem sichtbaren Hervorbringen der Nahrung. gefunden wird, kommt es offensichtlich nicht zu einem nennens­
Nur bei wenigen Säuglingen ist Spucken Ausdruck einer Reflux- werten Gasübertritt in die Muttermilch, das gestillte Kind einer sich
krankheit, bei der subjektive Beschwerden durch eine Säurereizung solcherart ernährenden Frau trinkt also keinen „Sprudel“. Anderer-
der Speiseröhre bzw. eine Ösophagitis oder objektiv zu erhebende seits bergen solche diätetische Restriktionen das Risiko, die Nähr-
Befunde wie Trinkschwäche, Gedeihstörung oder pulmonale Aspi- stoffversorgung stillender Frauen nachteilig zu beeinflussen und
rationen vorliegen. Der Verdacht auf das Vorliegen einer gewöhn­ überdies die Stillzeit soweit zu komplizieren, dass Stillhäufigkeit und
lichen Refluxkrankheit erfordert eine gezielte Diagnostik zur Erfas- Stilldauer ungünstig beeinflusst werden.
sung des Schweregrads und Erkennung eines sekundären Refluxes
sowie ggf. eine spezifische Therapie. Dagegen ist bei der großen Zahl >> Ein Nutzen der häufig für stillende Frauen ausgesprochenen,
von Säuglingen, die häufig spucken, aber keine Hinweise für Kom- z. T. sehr restriktiven Diätempfehlungen mit einem Verzicht
plikationen bieten, in der Regel außer einer Beratung der Familie auf blähende Speisen ist nicht belegt.
keine weitere Diagnostik oder Therapie erforderlich. Hier kann die
Gabe von häufigen, kleinen Mahlzeiten und sorgfältiges Aufstoßen
lassen oft das Spucken reduzieren.
Grundlagen der Ernährung
37 2
2.8.3 Säuglingskoliken oder der Therapie von infantilen Koliken und sollten deshalb für
diese Patienten auch nicht empfohlen werden.
jjÄtiologie, Pathophysiologie
Ursachen und Pathophysiologie der infantilen Koliken sind um­
stritten. Offensichtlich sind infantile Koliken nicht ein monokausal 2.9 Untergewicht
erklärbares Krankheitsbild, sondern repräsentieren eine hetero­
gene Gruppe unterschiedlicher Störungen. Bei der ganz überwie- Kindliches Untergewicht tritt primär durch eine mangelnde Nah-
genden Mehrzahl der betroffenen Säuglinge scheint ein exzessives rungszufuhr oder in Industrieländern häufiger sekundär als Folge
Schreien als Variante der normalen Verhaltensreaktion auf physio- einer chronischen Erkrankung mit ungenügender Zufuhr, Mal­
logische Afferenzen vorzuliegen, das durch veränderte elterliche absorption und/oder erhöhtem Energieverbrauch auf. Die Ent­
Reaktionen auf das Schreien beeinflussbar ist. Elterliche Verunsiche- wicklung von Untergewicht gefährdet die kindliche Gesundheit und
rung, Überbesorgnis und Angst sowie Überforderung und Stress Entwicklung und erfordert eine frühzeitige gezielte Diagnostik und
können die Problematik aggravieren. Bei einigen Kindern scheint Therapie.
ein irritabler Darm bzw. eine viszerale Hyperalgesie Beschwerden
zu verursachen. Für den behandelnden Kinderarzt praktisch wichtig jjDefinition
ist die differenzialdiagnostisch zu bedenkende Möglichkeit einer Kindliches Untergewicht ist ein im Verhältnis zur Körperlänge ver-
Nahrungsmittelunverträglichkeit oder einer gastroösophagealen mindertes Körpergewicht (<3. Gewichtsperzentile für die Körper-
Refluxkrankheit mit Ösophagitis. länge) und geht mit einer veränderten Körperzusammensetzung
einher. Der Bezug des Körpergewichts auf das Lebensalter ist auf-
jjKlinik grund der Variation der Körperlänge weniger aussagekräftig.
Infantile Koliken werden häufig mit Blähungen und der Säug­ Als Gedeihstörung bezeichnet man ein Abknicken von der vom
lingsernährung in Verbindung gebracht. Die betroffenen Säuglinge Kind etablierten Gewichtsperzentile. In der Folge bleibt häufig das
zeigen bevorzugt nachmittags, abends und nachts paroxysmale Längenwachstum, seltener bei jungen Säuglingen auch das Kopfum-
­Phasen mit Unruhe und Schreien, oft mit Anziehen der Beine, sie fangswachstum zurück. Eine Gedeihstörung kann also bereits erfasst
scheinen sich unwohl zu fühlen oder Schmerzen zu haben. Eltern werden, wenn ein Untergewicht noch nicht erreicht ist (z. B. Abfall
und Ärzte interpretieren diese Symptome oft als Ausdruck von von der 60. auf die 15. längenbezogene Gewichtsperzentile). Gedeih-
Bauchschmerzen, obwohl eine ursächliche Zuordnung der Be- störung und Untergewicht sind in der klinischen Pädiatrie wichtige
schwerden zum Darmtrakt durch objektive Befunde in der Regel Befunde und treten sekundär bei chronischen oder schwerwiegen-
nicht gelingt. Allerdings wird von manchen Eltern angegeben, dass den Erkrankungen auf.
eine Erleichterung durch die Entleerung von Stuhl und Darm­
gasen zu beobachten ist. Meist wird eine Besserung der Symptome jjBestimmung des Schweregrads
durch Tragen, Schaukeln und elterliche Zuwendung erreicht. Die Der Schweregrad einer Unterernährung kann anhand der Vermin-
Beschwerden zeigen ein Häufigkeitsmaximum im 2. Lebensmonat derung des Körpergewichts im Verhältnis zum Längensollgewicht
und nehmen danach allmählich ab, meist sind sie nach dem 3. Mo- (LSG) eingeschätzt werden:
nat abgeklungen.
>> Längensollgewicht (%) = Körpergewicht × 100/Gewichts­
jjTherapie median für die Körperlänge
Die mit Abstand am häufigsten wirksame Therapie der infantilen Ein Längensollgewicht zwischen 90 und 110% gilt als normal, nied-
Kolik ist die eingehende und beruhigende Beratung der Eltern, rigere Werten entsprechen einem Untergewicht bzw. einer Mal­
welche deren Besorgnis und Belastung ernst nimmt, aber die harm- nutrition. Bei länger bestehender, schwerer Malnutrition entwickelt
lose und meist in einigen Wochen vorübergehende Natur der Be- sich sekundär auch ein Minderwuchs.
schwerden erklärt. Den Eltern sollte geraten werden, ihr Kind nicht
lange schreien zu lassen, es bei Beschwerden so weit als möglich jjAusgeprägtes Untergewicht
umher zu tragen, zu wiegen und mit ihm zu spielen, einen Beruhi- Die schwersten Formen der Protein-Energie-Malnutrition können
gungsschnuller zu verwenden und dem Kind unabhängig von festen sich in den beiden klassischen Syndromen des Marasmus (vor­
Regimen häufig nach Bedarf Nahrung und ggf. Kräutertee (z. B. wiegender Energiemangel) und des Kwashiorkor (vorwiegender
Kümmeltee) anzubieten. Bei dem überwiegenden Teil der betroffe- Eiweißmangel) manifestieren, die Extreme eines kontinuierlichen
nen Kinder mit exzessivem Schreien als Normvariante wird durch und breiten Spektrums an Symptomen und Befunden bei Mangel­
ein solches Vorgehen schon innerhalb einer Woche eine sehr deut­ ernährung darstellen. Diese schweren Formen der Unterernährung
liche Besserung erzielt. sind regelmäßig durch Imbalancen des Flüssigkeits- und Elektrolyt-
Bei einem Teil der Kinder mit infantiler Kolik liegt eine allergi- haushalts sowie begleitende Infektionen kompliziert und haben ein
sche Reaktion gegen Nahrungsmittel, meist gegen Kuhmilcheiweiß erhebliches Mortalitätsrisiko.
vor. Unter flaschenernährten Kindern mit infantiler Kolik zeigen Ausgeprägtes Untergewicht im Sinne einer Malnutrition im
etwa 12–15% eine reproduzierbare, deutliche Besserung nach Um- ­Kindesalter gefährdet die körperliche Entwicklung (Längenwachs-
stellung auf eine Nahrung mit extensivem Eiweißhydrolysat. Für tum, bei Säuglingen z. T. Kopfumfang, Pubertätsentwicklung), die
diese Kinder empfiehlt sich eine kuhmilchfreie Ernährung über etwa mentale Entwicklung und induziert einen sekundären Immun­
3 Monate mit anschließender Reexposition unter ärztlicher Über­ defekt mit gehäuften Infektionen. Bei mangelernährten Patienten
wachung. Vor der Einführung einer längerfristigen Ernährung mit wird die Wundheilung gestört und postoperative Komplikationen
einem kostspieligen Hydrolysat sollte die Indikation jedoch durch treten vermehrt auf, der Verlauf chronischer Erkrankungen wird
mindestens eine Belastung mit erneuter Symptomprovokation ge­ nachteilig beeinträchtigt. So ist beispielsweise Untergewicht bei
sichert sein. Im Gegensatz zu Eiweißhydrolysatnahrungen haben Mukoviszi­dosepatienten mit einer deutlich kürzeren Lebensdauer
Sojanahrungen keinen nachgewiesenen Nutzen in der Prävention und Kinder und Jugendlichen mit einer Lebertransplantation mit
38 B. Koletzko

signifikant niedrigeren Überlebenschancen nach der Transplanta­ Aktuelle Studien zeigen bei Kindern und Jugendlichen in
tion assoziiert. Deutschland bereits einen Anteil von etwa 15% übergewichtiger und
mehr als 6% adipöser Kinder. Die Prävalenz steigt mit zunehmen-
j jDifferenzialdiagnose dem Alter; besonders häufig sind Kinder aus sozioökonomisch
2 Die Differenzialdiagnose der einem Untergewicht zugrunde liegen- schwachen Familien und aus Familien mit Migrationshintergrund
den Ursachen umfasst die gesamte Breite der klinischen Pädiatrie betroffen.
und ist Voraussetzung für eine effektive Therapie. Als mögliche Ur- Übergewicht im Kindesalter ist mit einem hohen Risiko der
sachen kommen einzeln oder in Kombination in Frage: Persistenz im Erwachsenenalter verbunden und führt langfristig
44 eine verminderte Nahrungszufuhr, zu erhöhtem Krankheitsrisiko, z. B. für Erkrankungen des Bewe-
44 erhöhte Nährstoffverluste, gungsapparats, Diabetes mellitus Typ II, arterielle Hypertonie, Dys-
44 ein erhöhter Energieverbrauch. lipidämie, koronare Herzerkrankungen, Gicht und psychosoziale
Störungen.
Hinweisend auf eine Unterernährung ist ein überproportionaler
­Abfall der Gewichtskurve mit weitgehend normalem oder lang­ jjDefinition
samer  zurückbleibendem Perzentilenverlauf für die Länge und Der im Erwachsenenalter bevorzugt als Maß eingesetzte Körper-
den Kopf­umfang. Dagegen spricht eine weitgehend proportionale massenindex (Body-Mass-Index, BMI Gewicht in kg dividiert durch
Retardierung von Gewicht, Länge und Kopfumfang für eine konsti- das Quadrat der Körperlänge in Metern) hat auch im Kindesalter
tutionelle, genetische oder eine frühzeitig eingetretene exogene eine recht gute Korrelation mit der Körperfettmasse. Referenzwerte
Schädigung (z. B. kongenitale Infektion) bzw. auch für eine endo­ und obere Grenzwerte für den BMI sind von Alter und Geschlecht
krine Ursache. abhängig, sodass alters- und geschlechtsnormierte Referenzwerte
herangezogen werden müssen.
j jTherapie
Wenn bei einem Kind mit Untergewicht eine niedrige Nahrungs­ jjÄtiologie
aufnahme vorliegt und sich keine Hinweise auf erhöhte Verluste er- Monogenetische und endokrine Erkrankungen sind nur für einen
geben, wird meist ein Therapieversuch mit erhöhter oraler Nah- sehr kleinen Anteil des Übergewichts im Kindesalter verantwortlich,
rungszufuhr durchgeführt, ggf. auch mit einer Sondenernährung, müssen aber sorgfältig ausgeschlossen werden. Zu den endokrinen
um eine Inappetenz als Regulator der Nahrungsaufnahme zu um­ Ursachen zählen insbesondere Cushing-Syndrom, Hypothyreose,
gehen. Im 1. Lebensjahr kann die Säuglingsnahrung energetisch, z. B. primärer Hyperinsulinismus und Pseudoparathyreodismus. Erwor-
durch Zugabe von Maltodextrin (Glukosepolymere) und Öl ange­ bene hypothalamische Störungen infektiöser, traumatischer, malig-
reichert werden. Günstiger sind energiedichte (1 kcal/ml) Therapie- ner und vaskulärer Ursache sind seltene Auslöser der kindlichen
nahrungen für Säuglinge, die eine bedarfsgerechte, bilanzierte Nähr- Adipositas. Bei dem bei wenigen Kindern beobachteten Fehlen
stoffzufuhr ermöglichen. Auch bei Kleinkindern und Grundschülern des Hormons Leptin oder einer Leptinresistenz führt die fehlende
werden für die enterale Ernährungstherapie neben der Gabe energie­ Leptinwirkung vom frühen Kindesalter zu massiver Adipositas,
reicher Speisen und Zwischenmahlzeiten besondere pädiatrische ­Hyperphagie und Hyperinsulinismus, die mit Leptinsubstitution be-
Trink- und Sondennahrungen eingesetzt, die dem altersentspre­ handelt werden kann. Die meisten adipösen Kinder und Jugendliche
chenden Nährstoffbedarf angepasst sind. Führt die erhöhte Energie- haben jedoch keine Leptindefekte, sondern im Gegenteil proportio-
zufuhr zum Gedeihen des Kindes, erhärtet dies den Verdacht einer nal zur Körperfettmasse erhöhte Plasmaleptinkonzentrationen.
Kausalbeziehung zwischen niedriger Zufuhr und Mangelernährung. Praktisch weisen Kinder mit normaler körperlicher oder geis­
Ist aber ein schlechtes Ansprechen auf die er­höhte Nahrungszufuhr tiger Entwicklung, ohne Wachstumsstörungen und ohne Hinweise
zu beobachten, so müssen andere Ursachen wie erhöhte Nährstoff- auf Unterzuckerung, in der Regel eine primär alimentäre Adipositas
verluste in Stuhl und Urin oder eine ineffi­ziente Verwertung resor- auf. Auch hier ist jedoch die genetische Veranlagung von wichtiger
bierter Nahrungsbestandteile erwogen w ­ erden. Bedeutung für das Adipositasrisiko. So zeigen Untersuchungen
Untergewicht und Gedeihstörung erfordern eine diagnostische adop­tierter Kinder eine weitaus engere Korrelation des kindlichen
Abklärung der zugrunde liegenden Ursachen (Zufuhr, Resorption, Übergewichts mit den biologischen als mit den Adoptiveltern.
Verbrauch) und eine dem individuellen Bedarf angepasste Substrat- Eine Reihe von Risikogenen wurde identifiziert, wobei Mutationen
zufuhr. des FTO-Gens („fat mass and obesity-associated gene“) die größte
Effektstärke zeigen. Auch unter Berücksichtigung der unterschied­
lichen genetischen Disposition unterschiedlicher Individuen resul-
2.10 Übergewicht tiert Übergewicht aber letztlich aus einer unausgewogenen Ener­
giebilanz, bei der die Energiezufuhr den Energieverbrauch über-
j jGrundlagen schreitet. Hauptziele der Prävention und Therapie des kindlichen
Übergewicht ist die häufigste Ernährungsstörung bei Kindern Übergewichts sind deshalb die Förderung körperlicher Aktivität und
und Jugendlichen in den Industrieländern. Die Häufigkeit von Begrenzung der Energiezufuhr.
Übergewicht (Körpermassenindex >90. Perzentile) und Adipositas
(Körpermassenindex >97. Perzentile) hat in den letzten wenigen jjTherapie
Jahrzehnten sehr stark zugenommen. Therapieziel bei mäßig übergewichtigen Kindern kann die Stabili-
sierung des Körpergewichts sein, da mit dem Längenwachstum das
>> Übergewicht bei Kindern hat ohne wirksame Therapie ein
relative Körpergewicht abnehmen kann. Für sehr stark übergewich-
­hohes Risiko für eine lebenslange Persistenz.
tige Kinder ist allerdings eine Gewichtsabnahme notwendig.
Wegen der ausgeprägten gesundheitlichen und psychosozialen Fol- Eine Vielzahl von Interventionsmethoden wie spezielle Diäten,
gen sowie der erheblichen Kosten für das Gesundheitswesen ist eine Sportprogramme und verhaltens- und psychotherapeutische Inter-
konsequente Prävention und Therapie erforderlich. ventionen steht zur Verfügung. Viele Sportprogramme und psycho-
Grundlagen der Ernährung
39 2
dichte (70–80 kcal/100 ml), hohem Gehalt an Protein, Kalzium und
..Tab. 2.5  Beispiele für die Reduktion des Fettverzehrs durch
Phosphat sowie langkettigen Polyenfettsäuren (LC-PUFA) erhalten.
­Austausch fettreicher gegen fettarme Lebensmittel
Da ehemalige Frühgeborene ein besonders hohes Risiko für eine
Anstatt Besser
Eisen- und Zinkdepletion aufweisen, wird eine Einführung von
fleischhaltiger Beikost bereits mit dem 5. Monat nach der Geburt
Vollmilch Fit-Milch (1,5% Fett) ohne Korrektur für das Gestationsalter angestrebt, sofern das Kind
von seiner motorischen Entwicklung reif für die Löffelfütterung ist.
Saure Sahne, Mayonnaise Fettarmer Joghurt (1,5% Fett)
Für Frühgeborene erscheint industriell hergestellte Breikost wegen
Wurstbrot Dicke Brotscheiben ihrer ausgewogenen Nährstoffzusammensetzung und der strengen
Nussnougatcreme Honig, Marmelade
Schadstoffüberwachung besonders vorteilhaft.

Leberwurst, Salami Putenschinken, Corned Beef

Bratwurst Bockwurst Kernaussagen


55Aufgrund des raschen Wachstums haben besonders Säug­
Frittierte Pommes Backofenpommes
linge und Kleinkinder einen sehr hohen Nährstoffbedarf pro
Nudeln mit Sahne Spaghetti mit Tomaten kg Körpergewicht, der mit geringen körpereigenen Reserven
kontrastiert. Entsprechend beeinflusst die Qualität der kind-
Schokolade Gummibärchen
lichen Ernährung unmittelbar Wachstum und Differenzie-
Eiscreme Fruchteis rung der Gewebe und moduliert kurz- und langfristig phy-
siologische Funktionen.
55Gesunde Säuglinge sollten in den ersten Lebenswochen
therapeutische Interventionen sind aber oft nur mit hohem Perso- nach Möglichkeit gestillt werden. Säuglinge, die nicht oder
naleinsatz realisierbar. Restriktive Diäten mit strenger Kalorienrest- nicht voll gestillt werden können, erhalten eine Säuglings-
riktion können in der ambulanten Therapie meist nicht langfristig milchnahrung mit einer an die Muttermilch angenäherten
durchgehalten werden. Leichter praktikabel ist eine konsequente Zusammensetzung.
Fett- und Zuckerreduktion mit einem hohen Anteil von Faserstoffen 55Von einer Säuglingsernährung mit unveränderten Tier­
und komplexen, langsam resorbierbaren Kohlenhydraten in der Er- milchen (Kuhmilch, Esel- oder Stutenmilch), selbst herge-
nährung, wodurch die gesamte Energiezufuhr und allmählich die stellten Kuhmilchverdünnungen oder sog. „alternativen“
Fettdeposition günstig beeinflusst werden kann. Praktische Hin­weise Säuglingsnahrungen (z. B. Zubereitungen aus Mandelmus
zum Austausch fettreicher gegen fettarme Lebensmittel bei Kindern und Obst) wird wegen ernster Risiken dringend abgeraten.
zeigt . Tab. 2.5. Für die große Zahl übergewichtiger Kinder sind ver- 55Alle gesunden Säuglinge erhalten zur Blutungsprophylaxe
haltenstherapeutisch orientierte Strategien mit prak­tischer Festi- Vitamin K (3-mal 2 mg p.o. bei den Vorsorgeuntersuchungen
gung der erwünschten Lebens- und Ernährungsweise, starker Moti- U1, U2 und U3), sowie zur Rachitisprävention täglich 1 Ta­
vation und familiärer und sozialer Unterstützung sinnvoll. blette mit 400 I.E. Vitamin D und 0,25 mg Fluorid.
55Um den Bedarf an Eisen und anderen Nährstoffen zu decken,
wird ab dem 5. Lebensmonat Beikost eingeführt (Gemüse-
2.11 Ernährung ehemaliger Frühgeborener Fleisch-Breie oder Getreide-Obst-Breie).
55 Bis zur Geburt muss geklärt werden, ob eine familiäre Aller-
Bei Frühgeborenen muss die Nahrungszufuhr die vorzeitig unter- giebelastung besteht, bei der eine konsequente alimentäre
brochene, physiologische Nährstoffversorgung durch die Plazenta Allergieprävention durchgeführt werden sollte. Bei diesen
soweit als möglich ausgleichen. Das fetale Wachstum im letzten Tri- Kindern empfiehlt man ein Vollstillen möglichst über 4–6 Mo-
menon der Schwangerschaft ist durch eine besonders rasche fetale nate. Bei Flaschenfütterung werden Kuhmilch- oder Soja­
Gewichtszunahme und eine sehr hohe Deposition vieler Substrate nahrungen vermieden und stattdessen nur antigenreduzierte
(z. B. Protein, Kalzium, langkettige Polyenfettsäuren) in wachsenden Säuglingsnahrungen auf der Basis von Eiweißhydrolysaten
Geweben gekennzeichnet. (sog. HA-Nahrungen) gegeben.
Die auch für Frühgeborene unbedingt empfehlenswerte Ernäh- 55Eine häufige und protrahierte Zuckerexposition der Zähne
rung mit Muttermilch kann allein den hohen Nährstoffbedarf nicht (z. B. Nuckelflasche mit zuckerhaltigen Getränken) begüns-
ausreichend decken. Abgepumpte Muttermilch sollte etwa bis zum tigt die Kariesentstehung und ist zu vermeiden.
errechneten Termin der Reifgeburt oder einem Gewicht von etwa 55Im Kleinkind- und Schulalter ist ein reichlicher Verzehr von
3,5 kg durch einen sog. Muttermilchverstärker mit zusätzlichem Gemüse, Obst, Vollkornprodukten und fettreduzierten Milch-
Protein sowie gut bioverfügbaren Kalzium- und Phosphatsalzen produkten, ein regelmäßiger Verzehr von Seefisch, pflanz­
­angereichert werden. Bei unzureichender Gewichtszunahme ist die lichen Ölen und in mäßigem Ausmaß auch Fleischwaren
bevorzugte Fütterung abgepumpter Nachmilch (die letzte Hälfte bis ­sowie eine begrenzte Zufuhr von Fett und insbesondere von
⅔ der abgepumpten Milch) nützlich, welche einen deutlich höheren gesättigten Fetten erwünscht.
Fett- und damit Kaloriengehalt als die Vormilch hat. Wenn das ehe- 55Unter- und Übergewicht haben ernste Auswirkungen auf
malige Frühgeborene an der Brust gestillt wird, ist bis zum errech- die kindliche Gesundheit und erfordern eine frühzeitige
neten Termin zumindest die Supplementierung von Phosphat emp- ­Intervention.
fehlenswert (9 mg Phosphat zu jeweils 100 ml Muttermilch in Form
gut löslicher Salze wie z. B. Natriumglyzerophosphat).
Flaschenernährte Frühgeborene sollten mindestens bis zum er-
rechneten Termin der Reifgeburt oder einem Gewicht von etwa
3,5 kg eine besondere Frühgeborenennahrung mit hoher Energie-
41 3

Metabolische Erkrankungen
G.F. Hoffmann

3.1 Neugeborenenscreening  – 43

3.2 Spezialdiagnostik angeborener Stoffwechselerkrankungen  – 43

3.3 Hyperammonämie und Harnstoffzyklusdefekte  – 44

3.4 Laktatazidose und Mitochondriopathien  – 46

3.5 Hypoglykämie  – 48
3.5.1 Kongenitaler Hyperinsulinismus  – 49
3.5.2 Defekt des Glukosetransports  – 50

3.6 Störungen des Galaktosestoffwechsels (Galaktosämien)  – 50


3.6.1 Galaktokinasemangel  – 51
3.6.2 Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferasemangel
(„klassische Galaktosämie“)  – 51

3.7 Störungen des Fruktosestoffwechsels  – 52


3.7.1 Benigne Fruktosurie  – 52
3.7.2 Hereditäre Fruktoseintoleranz  – 52

3.8 Glykogenosen  – 52
3.8.1 Glykogenosen Typ I (Morbus v. Gierke)  – 53
3.8.2 Glykogenose Typ II (Morbus Pompe)  – 54
3.8.3 Glykogenosen Typ III (Morbus Cori)  – 54
3.8.4 Glykogenose Typ V (Morbus McArdle)  – 55
3.8.5 Glykogenosen Typ IX  – 55

3.9 Aminoazidopathien  – 56
3.9.1 Phenylketonurie und ­Hyperphenylalaninämien  – 57
3.9.2 Tyrosinämie Typ I  – 59
3.9.3 Ahornsirupkrankheit  – 59
3.9.4 Homozystinurie und ­Hyperhomozysteinämien  – 59

3.10 Aminosäurentransportstörungen  – 61
3.10.1 Zystinurie  – 61

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019


C. P. Speer et al. (Hrsg.), Pädiatrie
https://doi.org/10.1007/978-3-662-57295-5_3
3.11 Organoazidopathien  – 61
3.11.1 Propionazidurie  – 62
3.11.2 Methylmalonazidurien  – 62
3.11.3 Defekte des Biotinstoffwechsels (­Biotinidasemangel und Holokarboxylase­
synthetasemangel)  – 63
3.11.4 Glutarazidurie Typ I  – 64
3.11.5 Defekte der Fettsäurenoxidation und Ketogenese  – 64

3.12 Peroxisomale Erkrankungen  – 66


3.12.1 Störungen der Peroxisomenbildung und peroxisomalen β-Oxidation  – 66
3.12.2 Peroxisomale Einzelenzymdefekte  – 67

3.13 Cholesterolbiosynthesedefekte  – 68
3.13.1 Smith-Lemli-Opitz-Syndrom  – 68

3.14 CDG-Syndrome („congenital disorders of glycosylation“)  – 68

3.15 Lysosomale Speicherkrankheiten  – 69


3.15.1 Mukopolysaccharidosen  – 70
3.15.2 Oligosaccharidosen  – 70
3.15.3 Mukolipidosen  – 71
3.15.4 Lipidspeicherkrankheiten  – 71
3.15.5 Lysosomale Transportdefekte  – 71

3.16 Lipidstoffwechselstörungen  – 72
3.16.1 Hyperlipoproteinämien  – 72
3.16.2 Hypolipoproteinämien  – 73
Metabolische Erkrankungen
43 3
3.1 Neugeborenenscreening
..Tab. 3.1  Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings

Bei vielen genetisch bedingten Stoffwechselkrankheiten oder hormo­


Zielkrankheit Prävalenz
nellen Erkrankungen bestehen bei möglichst kurz nach der Geburt
eingeleiteter Therapie sehr gute Aussichten, schwere Krankheits­ Hyperphenylalaninämien 1: 5300
manifestationen zu verhindern. In den 1960er Jahren wurde durch - Klassische Phenylketonurie 1:10.300
die Initiative des Pädiaters Horst Bickel in der Bundesrepublik - Hyperphenylalaninämie 1:11.600
Deutschland und des klinischen Genetikers Alwin Knapp in der ehe­
Mittelkettiger-Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)- 1:10.200
maligen DDR das Neugeborenenscreening auf angeborene Stoff­
Mangel
wechselstörungen und Endokrinopathien für alle Neugeborenen
eingeführt. Es ist inzwischen die erfolgreichste Sekundärprävention Weitere Tandem-MS-Erkrankungen (Ahornsirup­ 1:28.800
gesundheitlicher Beeinträchtigungen überhaupt. erkrankung, Glutarazidurie Typ I, Isovalerianazidurie
und sonstige Fettsäurenoxidationsdefekte)
>> Ziel des Neugeborenenscreenings ist die frühzeitige und
­vollständige Diagnosestellung wichtiger behandelbarer Klassische Galaktosämie 1:69.500
­Erkrankungen bei präsymptomatischen Neugeborenen. Biotinidasemangel 1:22.900
Inzwischen wurden in Deutschland ca. 38 Mio. Neugeborene unter­ Kongenitale Hypothyreose 1:3500
sucht und mehr als 15.000 Patienten rechtzeitig diagnostiziert und
Adrenogenitales Syndrom, 21-Hydroxylasemangel 1:13.700
erfolgreich behandelt.
Am Beginn eines derartigen Programms muss die Frage stehen, Kumulativ Ca. 1:1340
nach welchen Erkrankungen bei allen Neugeborenen gefahndet wer­
den soll. Für diese Festlegung hat die WHO 1968 Kriterien definiert: Prävalenzen nach der Statistik der Deutschen Gesellschaft für
44 ausreichende Schwere und Häufigkeit der Erkrankung in der ­Neugeborenenscreening 2004–2012 (n=6.112.987 Neugeborene,
untersuchten Population, DGNS http://www.screening-dgns.de/screeningregister-2i.htm)
44 symptomfreies Intervall nach der Geburt, in dem die Diagnose
anhand klinischer Symptome nicht möglich ist,
44 nachgewiesener Nutzen einer präsymptomatisch eingeleiteten
Therapie für das betroffene Kind, und die Einleitung der erforderlichen Maßnahmen bei patholo­
44 einfache, an großen Probenzahlen (möglichst Trockenblut­ gischem Screeningergebnis (Information der Eltern, Organisation
proben) mit geringen Kosten durchführbare Nachweismethode von Wiederholungsuntersuchungen und/oder Veranlassung einer
mit hoher Sensitivität und Spezifität. Behandlung).

Der Umfang sowie die Durchführung des Neugeborenenscreenings


wurden 2005 durch den „Gemeinsamen Bundesausschuss der Ärzte 3.2 Spezialdiagnostik angeborener Stoff-
und Krankenkassen“ in den Kinderrichtlinien festgelegt und im wechselerkrankungen
März 2011 aktualisiert. Für alle Neugeborenen wurde die Untersu­
chung auf 12 Stoffwechselerkrankungen sowie 2 Endokrinopathien Entscheidend für eine erfolgreiche Diagnostik von Stoffwechseler­
empfohlen (. Tab. 3.1). krankungen sind die vom behandelnden Arzt zu treffende Auswahl
Eine wesentliche Erweiterung erfuhr das Neugeborenenscreen­ der Patienten und eine gute Kommunikation mit dem Stoffwechsel­
ing durch Einführung der ESI-Tandemmassenspektrometrie (kurz speziallaboratorium, um die richtige Kombination biochemischer
Tandem-MS). Erkannt werden damit Störungen und genetischer Untersuchungen zu veranlassen.
44 des Aminosäurenstoffwechsels (Aminoazidopathien),
44 des Abbaus organischer Säuren (Organoazidopathien), Indikation zur weiterführenden Diagnostik  In Zeiten begrenzter
44 der Fettsäurenoxidation (Fettsäurenoxidations- und Carnitin­ finanzieller Ressourcen und Kapazitäten sowie ständig steigender
stoffwechseldefekte). Vielfalt und Komplexität diagnostischer Verfahren sollten mehr
denn je nur Patienten untersucht werden, bei denen die Synopsis
Im Jahr 2016 wurde die Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) als (familien)anamnestischer und klinischer Befunde, ergänzt um eine
15. Zielkrankheit eingeführt. Mit dem Screening und Diagnose laborchemische und radiologische Basisdiagnostik eine angeborene
von CF-Patienten kurz nach der Geburt können effektive Therapie­ Stoffwechselerkrankung möglich erscheinen lassen. So sollte bei iso­
maßnahmen chronische Veränderungen hinauszögern oder ganz liert vorhandener unspezifischer Symptomatik, wie Entwicklungs­
verhindern. verzögerung, Epilepsie oder gehäuften Infekten, auf komplexe und
teure Spezialuntersuchungen verzichtet werden.
Praxis des Neugeborenenscreenings  Von jedem Neugeborenen Ungewöhnlich schwere Krankheitsverläufe, z. B. bei inter­
soll im Alter von 36 bis 72 Lebensstunden aus der Ferse Blut auf eine kurrente Infekten, v. a. zusätzliche neurologische Symptome wie
Spezialfilterpapier (Guthrie-Karte) aufgetropft werden (. Abb. 3.1). Wesensveränderung, Ataxie, extrapyramidale Bewegungsstörungen,
Diese Blutprobe wird getrocknet und täglich zur Untersuchung mit Krampfanfälle oder Koma, müssen Anlass für eine Basisdiagnostik
der Post an das Screeninglabor versandt. auf angeborene Stoffwechselstörungen sein (Ammoniak, Blutgas­
Die Screeninglaboratorien sind verantwortlich für die sofortige analyse, Blutzucker, Laktat und Ketonkörper im Urin). Einen beson­
Bearbeitung der Proben und die zeitgerechte Weitergabe des Befunds deren Hinweis verdient die einfache Stixbestimmung der Ketone
an die Einsender. Der Einsender ist verantwortlich für die sach­ im Urin. Insbesondere bei Neugeborenen ist eine Ketonurie ein
gerechte Durchführung der Probenentnahme, den Proben­versand, ­entscheidender Hinweis auf eine Stoffwechselerkrankung. Es kann
die vollständige Dokumentation einschließlich des Befundrücklaufs nicht genug betont werden, dass die Bestimmung aller Laborpara­
44 G.F. Hoffmann

..Abb. 3.1  Fersenblutabnahme bei einem Neugeborenen für das Neu­


geborenenscreening. Kapilläres Blut wird seitlich aus der Ferse entnommen
(a) und direkt auf die Filterpapierkarte (Guthrie-Karte, b) getropft.
a
(Mit freundl. Genehmigung von Schleicher & Schüll)

meter bei der Erstversorgung erfolgen soll. Für Spezialuntersuchun­ 44 N-Azetylglutamatsynthetase (NAGS)-Mangel,
gen sollten gleichzeitig weitere Urin- und Serumproben asserviert 44 Carbamylphosphatsynthetase (CPS)-Mangel,
werden. 44 Ornithintranskarbamylase (OTC)-Mangel,
44 Argininosuccinatsynthetasemangel (Zitrullinämie),
44 Argininosuccinatlyasemangel (Argininbernsteinsäurekrankheit),
3.3 Hyperammonämie und Harnstoffzyklus- 44 Arginasemangel (Hyperargininämie).
defekte
Der Harnstoffzyklus wird ferner durch genetische Defekte des
j jDefinition und Einteilung Membrantransports von Aminosäuren gestört oder der mitochon­
Harnstoffzyklusdefekte sind genetisch bedingte Stoffwechselstörun­ drialen Carboanhydrase VA verursacht. Es resultieren wiederum
gen der Stickstoffentgiftung, die mit dem Leitsymptom Hyperam­ Hyperammonämien. Folgende autosomal-rezessive vererbte Mem­
monämie einhergehen. Insgesamt sind 6 Enzymdefekte des Harn­ brandefekte sind bekannt:
stoffzyklus bekannt (. Abb. 3.2): 44 Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homozitrullinurie
(HHH)-Syndrom,
44 lysinurische Proteinintoleranz (LPI),
44 Citrinmangel.

jjEpidemiologie
Harnstoffzyklusdefekte sind seltene Erkrankungen mit einer kumu­
lativen Häufigkeit von ca. 1:40.000. Der OTC-Mangel ist mit ca.
1:56.000 Kindern der häufigste Defekt.

jjKlinik
Die initialen Symptome Nahrungsverweigerung, Lethargie, Apathie,
Atmungsstörungen und zerebrale Krampfanfälle werden oft schon
im Neugeborenenalter manifest und lassen im Einzelfall zunächst an
häufigere Erkrankungsursachen, wie Infektionen, Herzfehler oder
intrakranielle Blutungen infolge von Geburtsverletzungen oder Vita­
min K-Mangel denken. Es entwickelt sich das klinische Bild einer
systemischen Intoxikation mit schweren Enzephalopathie bis zum
Koma oder Multiorganversagen. Gerinnungsstörungen können zu
zerebralen Blutungen erheblichen Ausmaßes führen.
Ältere Kinder und Erwachsene zeigen eine fluktuierende und
häufig progrediente neurologische oder psychiatrische Symptomatik
(Zephalgien, Epilepsie, Ataxie, Verwirrtheitszustände, mentaler
Abbau).
!! Cave
..Abb. 3.2 Harnstoffzyklus. 1: Carbamylphosphatsynthase (CPS), 2: Orni- Aufgrund der hohen Neurotoxizität des Ammoniaks ziehen
thintranskarbamylase (OTC), 3: Argininsukzinatsynthase (AS), 4: Argini- schon 2(–3) Tage eines hyperammonämischen Komas schwere
nosukzinatlyase (ASL), 5: Arginase, 6: N-Azetylglutamatsynthase (N-AGS) irreversible Gehirnschäden nach sich!
Metabolische Erkrankungen
45 3
Erstmanifestationen bis zum tödlichen Koma infolge von Harn­ !! Cave
stoffzyklusdefekten können bis ins Erwachsenenalter auftreten. Die Eiweißbelastungstests sollten wegen der Gefahr einer Hyper-
häufigste Störung des Harnstoffzyklus, der OTC-Mangel, wird nicht ammonämie mit Stoffwechselentgleisung nicht durchgeführt
autosomal-rezessiv, sondern X-chromosomal vererbt. Entsprechend werden.
sind Jungen zumeist schwerer betroffen. Hemizygote Mädchen und
Frauen zeigen in Abhängigkeit von der genetischen Heterogenität jjTherapie
passagere Hyperammonämien und nur gelegentlich schwere Stoff­ Generell müssen bei allen Zuständen mit Hyperammonämie schon
wechselentgleisungen. Im Vordergrund stehen bei ihnen progre­ vor Abschluss der speziellen Untersuchungen und einer endgültigen
diente neurologische und psychiatrische Symptome. Diagnose alle zur Verfügung stehenden Möglichkeiten zur Senkung
des Ammoniakspiegels genutzt werden. Zur Notfalltherapie müssen
>> Bei der Abklärung jeder akuten unklaren neurologischen
die Kinder so rasch wie möglich in ein Stoffwechselzentrum mit
Symp­tomatik muss auch eine Ammoniakbestimmung durch-
Erfahrung in extrakorporalen Entgiftungsverfahren verlegt werden.
geführt werden. Nur dann haben Patienten mit Harnstoff­
zyklusdefekten eine Chance auf einen günstigen Krankheits-
Notfalltherapie  Die initiale Therapie zielt darauf ab, den Ammo­
verlauf.
niakspiegel rasch zu senken, da die Dauer des hyperammonämischen
Komas eng mit dem Ausmaß einer bleibenden Hirnschädigung kor­
Hyperammonämie  Die Hyperammonämie ist der einzig wegwei­ reliert. Bei Ammoniakwerten zwischen 200 µmol/l (350 µg/dl) und
sende Parameter für Harnstoffzyklusdefekte. Eine eindeutig ab­ 400 µmol/l (700 µg/dl) wird die Notfallbehandlung entsprechend den
klärungsbedürftige Hyperammonämie liegt beim Neugeborenen ab folgenden Prinzipien durchgeführt:
Ammoniakkonzentrationen von 150 µmol/l (260 µg/dl), jenseits des 44 Stopp der Eiweißzufuhr,
Neugeborenenalters ab 100 µmol/l (175 µg/dl) vor. 44 hochkalorische Ernährung (Kohlenhydrate, Insulin, Fett),
Erhöhten Ammoniakwerten muss sofort nachgegangen werden, 44 ausreichende Flüssigkeitszufuhr,
da die Erkrankungen einen dramatischen Verlauf nehmen können, 44 forcierte Diurese,
und die Zeitspanne vom Erkrankungsbeginn bis zu irreversiblen 44 L-Argininmalat/-hydrochlorid i.v.,
Schäden oder Hirntod kurz ist. 44 medikamentöse Entgiftung des Ammoniaks mit Na-Benzoat
und/oder Na-Phenylbutyrat,
jjDifferenzialdiagnose 44 antiemetische Behandlung (z. B. Zofran 0,15 mg/kg KG i.v.),
In die Differenzialdiagnose der Hyperammonämie müssen zahlrei­ 44 L-Carnitin (100 mg/kg KG und Tag i.v.),
che, insbesondere andere metabolische Erkrankungen einbezogen 44 vor Kenntnis der spezifischen Diagnose ggf. Therapieversuch
werden. Entscheidend ist die rasche quantitative Bestimmung der mit Vitaminen (Biotin, Riboflavin, Thiamin, Vitamin B12).
Aminosäuren im Plasma und Urin, der Acylcarnitine sowie der
orga­nischen Säuren und der Orotsäure im Urin. Extrakorporale Entgiftung  Bei Ammoniakwerten über 400 µmol/l
(700 µg/dl) müssen Hämofiltration, Hämodialyse oder Hämodiafil-
tration eingesetzt werden.
Differenzialdiagnose der Hyperammonämie
Spätestens nach 48 h muss wegen der Gefahr eines Katabolismus
55Harnstoffzyklusdefekte
infolge eines Mangels an essenziellen Aminosäuren wieder Eiweiß
55Störungen des Transports von Harnstoffzyklusmetaboliten
zugeführt werden.
(HHH: Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homozitrullin-
urie-Syndrom), lysinurische Proteinintoleranz (LPI), Citrin-
Langzeitbehandlung  Die Ernährung der Patienten mit Harn­
mangel
stoffzyklusdefekten erfolgt entsprechend den Vorgaben der Deut­
55Defekt der mitochondrialen Carboanhydrase VA
schen Gesellschaft für Ernährung. Zusätzlich werden folgende
55Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom, Hypo­
­Medikamente eingesetzt, welche Ammoniak alternativ zum Harn­
prolinämie, Glutaminsynthasemangel
stoffzyklus entgiften (Natriumbenzoat und Natriumphenylbutyrat)
55Organoazidopathien (z. B. Propionazidämie, Methylmalona-
bzw. eine Teilfunktion des Harnstoffzyklus in Gang halten (Arginin
zidurie)
und Zitrullin).
55Genetische Lebererkrankungen (z. B. konnatale Hepati­
ditiden, Tyrosinämie Typ I, Atmungskettendefekte, Gallen-
Notfallregime bei interkurrenten Infekten  Bei interkurrenten
säurensynthesedefekte, klassische Galaktosämie, α1-Anti­
Infekten muss ein spezielles Notfallregime befolgt werden. Eck­
trypsinmangel)
pfeiler des Notfallregimes ist wie in der Akuttherapie (s. oben) die
55Passagere Hyperammonämie des Frühgeborenen
Vermeidung einer katabolen Stoffwechselsituation bzw. die Auf­
(­persis­tierender Ductus venosus Arantii; NH3 meist
rechterhaltung einer Anabolie durch eine ausreichende Glukose-
<180 µmol/l)
und Flüssigkeitszufuhr.
55Andere sekundäre Ursachen (z. B. Gefäßmissbildungen,
Shunt, Valproat) >> Wichtig ist für jeden Patienten mit einem Harnstoffzyklus­
defekt ein Notfallausweis bzw. ein Notfallmedaillon mit den
wichtigsten Telefonnummern sowie Angaben über die ersten
unverzüglich durchzuführenden Maßnahmen!
jjMolekulargenetische Diagnostik
Die Diagnose eines Harnstoffzyklusdefekts wird durch Mutations­
nachweis gesichert. Für die molekulare Diagnostik sollten 10 ml jjVerlauf, Prognose
EDTA-Vollblut asserviert werden. Patienten mit Harnstoffzyklusdefekten und neonataler Symptomatik
Mutationsanalysen mit eingehender Familienuntersuchung er­ haben eine ernste Prognose. In der ersten Krise versterben 30–50%.
lauben auch eine sichere Pränataldiagnostik. Auch nach erfolgreicher Therapie der initialen Stoffwechselkrise
46 G.F. Hoffmann

entstehen über die Jahre fast regelhaft schwere Entwicklungsstörun­ reichen Phosphaten in Form von ATP bedingen. Die Häufigkeit von
gen infolge rezidivierender Hyperammonämien, in denen weitere Mitochondriopathien wird auf etwa 1:3000 bis zu 1:10.000 geschätzt,
10% bis zum 6. Lebensjahr versterben. Eine realistische therapeu­ wobei man davon ausgeht, dass 50% der betroffenen Kinder in den
tische Alternative mit guter Langzeitprognose ist die Lebertrans- ersten 5 Lebensjahren symptomatisch werden.
plantation.
Ein in der Neonatalperiode durchgemachtes hyperammonä­ jjSynonyme
3 misches Koma führt fast immer zu schweren neurologischen Folge- Folgende Begriffe werden synomym verwendet:
schäden. Ebenfalls beeinträchtigen milde chronische Hyperammon­ 44 Atmungskettendefekte,
ämien die psychomotorische Entwicklung. Der Schweregrad des 44 erbliche Laktatazidosen,
neurologischen Krankheitsbilds von Patienten mit intermittierenden 44 Mitochondriopathien,
oder chronischen Krankheitsverläufen, insbesondere hemizygoter 44 mitochondriale Erkrankungen,
Mädchen und Frauen mit OTC-Mangel, hängt von der klinischen 44 mitochondriale Zytopathien,
Symptomatik zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und Beginn und 44 mitochondriale (Enzephalo)myopathien,
Konsequenz der spezifischen Therapie ab. Verlaufsuntersuchungen 44 OXPHOS-Erkrankungen.
konnten belegen, dass neurologische Folgeschäden und Retardierung
unter konsequenter Therapie nicht fortschreiten. jjDefinition
Mitochondriopathien verursachen vielgestaltige Multisystemer-
krankungen. Sie sind durch große klinische Variabilität ihrer Sym­
3.4 Laktatazidose und Mitochondriopathien ptome wie auch biochemische Heterogenität gekennzeichnet. Ein
wichtiger Hinweis auf Mitochondriopathien sind Kombinationen
j jGrundlagen (progredienter) Symptome unterschiedlicher Organe (. Tab. 3.2).
Erhöhte Laktatkonzentrationen, bzw. Laktatazidosen, sind ein ent­ Oft steht eine neuromuskuläre Symptomatik, bei Kindern insbeson­
scheidender Hinweis auf unterschiedliche angeborene Stoffwechsel­ dere Anfälle, bei Erwachsenen Muskelschwäche, im Vordergrund.
erkrankungen und müssen differenzialdiagnostisch verfolgt werden. Krankheitsspektren und -symptome haben sich seit 2010 noch we­
Laktaterhöhungen sind das primäre Leitsymptom erblicher Störun- sentlich erweitert, da jetzt zusätzlich zu den früher schon diagnosti­
gen der oxidativen Phosphorylierung, die einen Mangel an energie­ zierenden Defekten der mitochondrialen DNA mehrere 100 nukle­

..Tab. 3.2  Chamäleon Mitochondriopathien

Symptome, Primärdiagnosen Wegweisende Zusatzsymptome Diagnose


(zusätzlich zu Laktaterhöhungen)

Autismus Anfälle Deletionen und Duplikationen der mtDNA

Diabetes mellitus Typ 2 Dystrophie; Taubheit MELAS

Epilepsie Abrupter infektassoziierter Beginn; nächtliche Anfälle; Deletionen der mtDNA


generalisierte EEG-Veränderungen

Erblindung Optikusatrophie; Dystonie Lebersche Optikusatrophie

Ertaubung Jugendliche und junge Erwachsene MELAS

Herzinsuffizienz Hypertrophe Kardiomyopathie bei Jugendlichen Deletionen der mtDNA


und jungen Erwachsenen

Leberversagen Fehlender Virusnachweis, zerebrale Anfälle Deletionen der mtDNA, mitochondriale DNA-Deple­
tionssyndrome

Leukämie Maternal vererbte Thrombozytopenie Deletionen der mtDNA

Leukodystrophie Muskelhypotonie Deletionen der mtDNA

Migräne Diabetes; Schlaganfälle; Taubheit MELAS

Multiple Sklerose Anfälle Mutationen der mtDNA

(Chronische) Pankreatitis Schlaganfälle MELAS

Reflux im Säuglingsalter Karnitinmangel; Dystrophie GA II, LCHAD, MELAS

Renale tubuläre Azidose Muskelhypotonie Defekte der Komplexe I und IV, Depletion der mtDNA

Schizophrenie Anfälle MELAS

Sprachentwicklungsverzögerung Muskelhypotonie MELAS

Zerebralparese Verschlechterung bei interkurrenten Infekten MELAS

mtDNA mitochondriale DNA; MELAS mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose, Schlaganfälle; GA II Glutarazidurie Typ II; LCHAD 3-Hydroxyazyl-
CoA-Dehydrogenasemangel
Metabolische Erkrankungen
47 3
äre kodierte Defekte als mitochondriale Krankheiten aufgedeckt 44 konzentrische hypertrophe Kardiomyopathie und Neutropenie
werden konnten. (Barth-Syndrom) mit X-chromosomaler Vererbung (Xq28),
44 schwere Leberfunktionsstörung sowie renale Tubulopathie.
jjPathogenese, Pathologie
Entscheidend für die Pathogenese der Mitochondriopathien ist der Säuglinge und Kleinkinder  Unter den v. a. in dieser Altersgruppe
intrazelluläre Energiemangel. Am stärksten betroffen sind beson­ sehr vielfältigen Organmanifestationen können die im Folgenden
ders energieabhängige Gewebe: Gehirn, Retina, Muskel, Herz, dargestellten charakteristischen Symptomkombinationen abge­
Endokrinium, Leber, Niere. grenzt werden. Im Einzelfall muss bei den Patienten gezielt nach
44 Infolge des Energiemangels akkumulieren im ZNS freie Radi- einer Beteiligung weiterer Organsysteme gesucht werden. Mischfor­
kale, welche die oxidative Belastung sowie andere, aus Energie­ men sind häufig.
mangel entstehende zelluläre Fehlfunktionen, wie Störungen 44 Rasch progrediente Enzephalomyopathie mit schwerer Hypo­to­
des Membranpotenzials, vermehren. Es resultieren spongi­ nie, zerebellärer Ataxie, Pyramidenbahnzeichen, häufig assoziert
forme Degenerationen, Verluste an Neuronen, Gliosen und mit einer hypertrophen Kardiomyopathie und Tubulo­pathie.
Demyelinisierung. Sowohl generalisierte als auch umschrie­ 44 Subakut nekrotisierende Enzephalomyopathie (Morbus Leigh):
bene Lokalisationen werden beobachtet. Besonders häufig sind klinisch progredienter Verlauf in mehreren Schüben mit psy­
Basalganglien, Hirnstamm und Kleinhirn betroffen. chomotorischer Retardierung und Hirnstammdys­funktion;
44 In der Muskulatur finden sich neben den pathognomonischen, neuroradiologisch und -pathologisch finden sich symmetrische
aber nicht obligaten „ragged red fibers“, Faseratrophie und -dys­ Nekro­sen in Stammhirn, Thalamus, Nucleus subthalamicus,
proportion sowie feintropfige Fettspeicherung. ­Basalganglien, Hintersträngen und Zerebellum, Kortex und Hip­
pocampus bleiben ausgespart, unterschied­liche Verer­bungen.
jjGenetik 44 Rezidivierende Rhabdomyolysen mit Myoglobinurie und
Mitochondriopathien liegen alle vorstellbaren Vererbungsmodi zu ­muskulärer Hypertonie.
Grunde: Spontanmutationen, autosomal-rezessive, dominante, X-ge­ 44 Sideroblastische Anämie mit Neutropenie, Thrombopenie und
bundene oder maternale Vererbungen. Die meisten Erkrankungen exokriner Pankreasinsuffizienz (Pearson-Syndrom), mt-DNA
werden durch nukleär kodierte Defekte verursacht und folgen den Erkrankung.
klassischen Mendel-Regeln. 44 Gedeihstörung infolge einer Darmzottenatrophie.
Einigen Mitochondriopathien liegen primäre Defekte der mito- 44 Proximale Tubulopathie (De-Toni-Debré-Fanconi-Syndrom)
chondrialen DNA zugrunde, mit folgenden Charakteristika: oder interstitielle Nephritis mit Niereninsuffizienz und rezidi­
44 Mitochondriale DNA wird ausschließlich maternal, unab­ vierenden Durchfällen, fleckige Pigmentierungen nach Licht­
hängig vom Geschlecht auf alle Kinder vererbt. exposition sowie Enzephalomyopathie.
44 Mitochondriale DNA hat eine sehr hohe Mutationsrate, sowohl 44 Zwergwuchs mit hypertropher Kardiomyopathie, Innenohr­
für Punktmutationen als auch für Deletionen/Insertionen. schwerhörigkeit und Retinitis pigmentosa.
44 Während Zellteilungen werden defekte Mitochondrien in 44 Diabetes mellitus und Diabetes insipidus mit Optikusatrophie
­Abhängigkeit von vorliegenden Mutationen über bislang noch und Taubheit (Wolfram-Syndrom), autosomal-rezessiv.
unbekannte Mechanismen entweder zufällig auf die Tochter­ 44 Progressive sklerosierende Poliodystrophie (Anfälle und
zellen verteilt, oder positiv oder auch negativ selektioniert. Der ­Degeneration der grauen Substanz) und Leberversagen, cave
Anteil defekter Mitochondrien innerhalb und zwischen ein­ Valproinsäure (Morbus Alpers).
zelnen Geweben kann sowohl zu- als auch abnehmen und
wechselnde Symptomkonstellationen und Krankheitsver­ Kinder und Erwachsene  Im Vordergrund stehen meist neuromus­
läufe verursachen. kuläre Symptome. Sie können bei bis dato völlig unauffälligen Perso­
44 In der Oogenese werden nur wenige bis einzelne Kopien mito­ nen in jedem Lebensalter oligosymptomatisch beginnen (. Tab. 3.2):
chondrialer DNA an die Folgegeneration weitergegeben. 44 (progrediente) Muskelschwäche, evtl. mit externer Ophthal­
­Sowohl Genotyp als auch Phänotyp können daher innerhalb moplegie,
einer Familie sehr unterschiedlich sein (Bottleneck-Theorie). 44 progrediente externe Ophthalmoplegie bis zum Kearns-Sayre-
Syndrom (Trias: progrediente externe Ophthalmoplegie,
>> In der genetischen Beratung von Familien mit maternaler
­Retinadegeneration plus mindestens eines der folgenden Symp­
­Vererbung muss besprochen werden, dass in der Nachkom-
tome: kompletter AV-Block, Eiweißerhöhung im Liquor oder
menschaft bis zu 100% der Kinder betroffen sein können.
zerebelläre Ataxie), mt-DNA Erkrankung,
Klinisch wichtig ist, dass die Mütter häufig keine oder nur eine 44 progrediente Enzephalomyopathien mit jeweils charakteris­
­mini­male Symptomatik wie Schwerhörigkeit, Kleinwuchs oder Hor­ tischen Zusatzsymptomen:
monstörungen aufweisen können. In vielen Fällen sind maternal 55MERRF: Myoklonus, Epilepsie, „ragged red fibers“, Muskel­
ver­erbte Defekte erst in den Keimbahnen oder in den frühen Ent­ schwäche, Ataxie, Hörverlust, mt-DNA Erkrankung,
wicklungsstadien entstanden, mit erheblich geringeren Wiederho­ 55MELAS: mitochondriale Enzephalopathie, Laktatazidose,
lungsrisiken. Schlaganfälle (auch hier finden sich „ragged red fibers“),
mt-DNA Erkrankung,
jjKlinik 55NARP: neurogene Myopathie, Ataxie, Retinitis pigmentosa
Neonatalzeit  Während der Neonatalzeit dominieren folgende und fakultativ sensible Polyneuropathie, Anfälle, Demenz,
Symptomkombinationen: mt-DNA Erkrankung,
44 Hypotrophie, ketoazidotisches Koma, Apnoen, zerebrale An­ 55MNGIE: myoneurogastrointestinale Enzephalopathie (inter­
fälle, Muskelhypotonie, Lebervergrößerung, Tubulopathie, mittierende Diarrhö und Pseudoobstruktionen, Enzephalo­
44 rasch progrediente, konzentrische hypertrophe Kardiomyo­ pathie, Myopathie und periphere Neuropathie), autosomal
pathie und muskuläre Hypotonie, rezessiv,
48 G.F. Hoffmann

44 Leber-kongenitale Optikusatrophie: Beginn 12–30 Jahre; Energieträger sorgfältig abgewogen werden. Bei Defekten der Pyru­
schnelle Erblindung; evtl. Herzrhythmusstörungen, mt-DNA vatdehydrogenase kann die Stoffwechselsituation durch die Zufuhr
Erkrankung. größerer Mengen an Glukose krisenhaft verschlechtert werden.

jjDiagnose Vitamine und Kofaktoren  Bei einigen Mitochondriopathien wur­


Leitsymptom der Mitochondriopathien ist die Laktaterhöhung. Sie den durch die Gabe von speziellen Vitaminen und Kofaktoren indi­
3 ist je nach Organbefall in unterschiedlichen Kompartimenten nach­ viduelle Verbesserungen berichtet. Bei Erstmanifestation einer
zuweisen. Bei generalisierter Symptomatik bzw. Leberbeteiligung im schweren Laktatazidose können folgende Substanzen versuchsweise
Blut, bei Nierenbeteiligung im Urin und bei ausschließlich neuro­ kombiniert eingesetzt werden:
logischer Symptomatik evtl. nur im Liquor und ZNS. Die meisten 44 L-Carnitin (50 mg/kgKG/Tag),
im klinischen Alltag gefundenen Laktaterhöhungen sind allerdings 44 Biotin (2-mal 10 mg/Tag),
Folge falscher Abnahmetechnik (u. a. Stauen) oder durch Herz- 44 Riboflavin (3–20 mg/kgKG/Tag, bis zu 400 mg/Tag),
Kreislauf-Insuffizienz (z. B. bei Sepsis) bedingt. 44 Thiamin (25–100 mg/kgKG/Tag, bis zu 300 mg/Tag),
44 Koenzym Q10 (5–15 mg/kgKG/Tag).
!! Cave
Durch normale Laktatkonzentrationen im Blut werden Mito-
Therapie der akuten ketoazidotischen Krise  Akute ketoazidoti­
chondriopathien nicht ausgeschlossen.
sche Krisen erfordern den Einsatz z. T. großer Mengen an Natrium-
Grenzwertige Laktaterhöhungen, bzw. der klinische Verdacht auf bikarbonat.
einen Defekt der oxidativen Phosphorylierung erfordern ggf. wie­
derholte prä- und postprandiale Bestimmungen von Laktat, Pyruvat, Diäten und weitere Maßnahmen  Bei vielen Patienten mit Mito­
3-Hydroxybutyrat, Azetoacetat und Alanin, eine Glukosebelastung chondriopathien werden Therapieversuche v. a. mit unterschied­
mit 1–2 g/kgKG. Nach Glukosebelastung steigt Laktat beim Stoff­ lichen Vitaminen begonnen. Nur bei Defekten der Pyruvatdehydro­
wechselgesunden um höchstens 20%. Besonders aussagekräftig ist genase und des Komplex I der Atmungskette ist eine ketogene Diät
ein „paradoxer“ postprandialer Ketonkörperanstieg (normal: Ab­ evtl. plus Succinat sinnvoll, da diese Substrate via Komplex II ver­
fall). Bei pathologischen Basiswerten erübrigen sich Belastungsteste. stoffwechselt werden. Bei Patienten mit Komplex-III-Defekten kann
Hilfreich sind ferner wiederholte Bestimmungen des Laktat/Krea­ die Einnahme von Vitamin K3 plus Vitamin C hilfreich sein. Die
tinin-Quotienten im Urin und insbesondere bei neurologischer Therapieeffekte sind im Einzelfall nicht vorhersehbar, sodass ein
Symptomatik Bestimmungen von Laktat, Pyruvat und Alanin im Versuch in Abwägung der Schwere der Krankheitsbilder und bei
Liquor und spektroskopisch von Laktat im Gehirn. meist dringend vorgetragenem Wunsch der Familie oft gerechtfer­
Vor allem bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen tigt ist, aber zeitlich limitiert bzw. kritisch evaluiert werden muss.
kann der Nachweis klassischer Punktmutationen bzw. Deletionen
der mitochondrialen DNA (häufiger nukleäre Defekte) gelingen. jjVerlauf, Prognose
Entscheidende diagnostische Bausteine liefern Muskelhistologie, Erschwert werden eine zusammenfassende Beurteilung von Krank­
Histochemie und ggf. Elektronenmikroskopie mit dem Nachweis heitsverläufen sowie von Therapiestudien bei Patienten mit Mito­
von „ragged red fibers“ oder abnorm strukturierter Mitochondrien. chondriopathien durch die relative Seltenheit der individuellen
Die biochemische Aufarbeitung einer frischen Muskelbiopsie Krankheitsbilder und die große Variabilität und Fluktuation ein­
stellt den Goldstandard zum Nachweis einer Mitochondriopathie zelner Krankheitsverläufe. Speziell im Kindesalter sind individuelle
dar, ist aber nur in einigen Speziallaboratorien möglich. Neue gene­ Vorhersagen nicht möglich. Die Symptomatik ist häufig rasch pro­
tische Verfahren zur parallelen Untersuchung hunderter Gene bzw. gredient. Jederzeit kann es aber zu Phasen der Stabilität und auch zu
des Exoms sollten gleichzeitig initiiert werden. einer Verbesserung der klinischen und biochemischen Befunde
kommen. Diese Erfahrungen müssen in die Beratung einzelner
j jTherapie ­Patienten bzw. ihrer Familien, in die Therapieplanung und auch in
Erfolgreiche rationale Therapieansätze sind nur für die Q10-Supple­ die Beurteilung ihrer Erfolge bzw. Misserfolge immer wieder einge­
mentierung bei spezifischem Q10-Mangel, Thiamin-Supplemen­ bracht werden.
tierung und eine ketogene Diät bei einigen Patienten mit Defekten
im PDH-Komplex sowie für die Argininsupplementierung beim
MELAS-Syndrom nachgewiesen. Für alle anderen Mitochondrio­ 3.5 Hypoglykämie
pathien sind kausale Therapien nicht gesichert. Die symptomatische
Behandlung beinhaltet neben unterstützenden Maßnahmen die Ver- jjGrundlagen
meidung von Medikamenten, welche die Atmungskette hemmen Hypoglykämien sind im Kindesalter häufig. Sie resultieren aus einem
(u. a. Valproinsäure, Tetrazykline, Aminoglykoside, Chlorampheni­ Missverhältnis zwischen Angebot und Verbrauch an Glukose.
col, Metformin, Propofol).
jjPathogenese
Überwachung  Regelmäßig müssen diejenigen Organsysteme Ursächlich sind Enzymdefekte und Regulationsstörungen der Gly­
kontrolliert werden, welche im Verlauf von Mitochondriopathien kogenolyse (Glykogenosen), der endogenen Glukoseproduktion
häufig betroffen werden: Skelettmuskel, Herz (Reizleitung!), ZNS, (Glukoneogenesedefekte) und der Ketonkörperbildung (Fettsäu­
Auge, Gehör, Niere und Leber. renoxidationsdefekte und Ketonkörperbildung) sowie endokrino­
logische Störungen. Hypoglykämien gefährden v. a. das Gehirn,
Vermeidung kataboler Stoffwechselsituationen  Entscheidend welches seine Energie unter physiologischen Bedingungen aus­
ist eine ausreichende Zufuhr von Energie (Glukose, Fett), Flüssigkeit schließlich aus Glukose bezieht. In Mangel- und Fastenperioden
und Elektrolyten. Oft ist eine Sonden-PEG-Ernährung sehr hilf­ kann das Gehirn teilweise auf alternative Substrate zurückgreifen,
reich. Je nach Lokalisation des Defekts müssen die zuführenden insbesondere Ketonkörper.
Metabolische Erkrankungen
49 3
Entscheidend für die Diagnosestellung ist eine systematische Unter­
..Tab. 3.3  Klinische Symptome der Hypoglykämie
suchung der Hormone sowie der Metabolitenkonstellation in der
Hypoglykämie.
Neugeborene, junge Säuglinge Ältere Säuglinge, Kinder

- Trinkschwäche - Blässe Labor  Folgende Laborparameter sollten in einer unerklärten Hy­


- Zittrigkeit - Schwitzen poglykämie bestimmt werden: Blutglukose, Blutgasanalyse, Insulin,
- Blässe - Apathie Laktat, Ketonkörper, freie Fettsäuren und Azylkarnitine (aus einer
- Tachypnoe - Übelkeit, Erbrechen Trockenblutprobe).
- Hypotonie - Hunger, Bauchschmerzen Der erste Urin nach einer Hypoglykämie muss asserviert und
- Hyperexzitabilität - Kopfschmerzen qualitativ auf Ketonkörper und quantitativ auf organische Säuren
- Apnoeanfälle - Ungewöhnliches Verhalten untersucht werden.
- Zyanose, Hypothermie - Bewusstseins-, Sehstörung
Darüber hinaus ist es sinnvoll, weitere Laborparameter wie
- Krampfanfall - Krampfanfall
­Elektrolyte, Leberwerte, Ammoniak, CK, Harnsäure, Aminosäuren
- Koma - Koma
und Karnitin zu bestimmen sowie Serum, Plasma und Urin für
Folge­untersuchungen zu asservieren (z. B. Wachstumshormon,
­Kortisol etc.). Zusammen mit der Anamnese und dem klini­
!! Cave schen Befund­  ermöglicht die Metabolitenkonstellation der wich­
Das kindliche Gehirn ist durch Hypoglykämien besonders tigsten  Labor­parameter zumeist bereits eine Verdachtsdiagnose
­gefährdet. Rezidivierende Hypoglykämien führen zu irrever­ (. Abb. 3.3).
siblen Schädigungen!
jjTherapie
jjKlinik Die Akuttherapie bei Hypoglykämie besteht bei leichteren Formen
Blutglukosekonzentration und klinische Symptomatik korrelieren in der Gabe von schnell verfügbaren Kohlenhydraten (z. B. Dex­
nicht zuverlässig. Die Schwere der Hypoglykämiesymptome hängt troenergen/Dextropur in Tee gelöst, Banane, Apfel). Bei schweren
u. a. von der Geschwindigkeit des Blutzuckerabfalls und der Mög­ Formen muss sofort 20%ige Glukose (ca. 1 ml/kgKG entsprechend
lichkeit ab, alternative Substrate (z. B. Ketonkörper, Laktat) ener­ 200 mg/kgKG) i.v. verabreicht werden.
getisch zu nutzen. Auch ohne das Vorliegen einer angeborenen
­Stoffwechselstörung sind Frühgeborene, hypotrophe Neugeborene
infolge prä­nataler Mangelernährung, Neugeborene von Müttern 3.5.1 Kongenitaler Hyperinsulinismus
mit Diabetes mellitus und Neugeborene mit erhöhtem Glukose­
verbrauch infolge von Hypoxie oder Infektionen besonders ge­ jjPathogenese
fährdet. Bei Neugebo­renen und jungen Säuglingen überwiegen in Der kongenitale Hyperinsulinismus ist die häufigste Ursache für re­
der Regel uncharakteristische vegetative Symptome, während bei zidivierende Hypoglykämien im frühen Kindesalter (7 Abschn. 4.12).
älteren Kindern neurologische Symptome im Vordergrund stehen Ursächlich ist eine übermäßige Insulinausschüttung aufgrund von
(. Tab. 3.3). Regulationsstörungen der Insulinsekretion. Molekularbiologische
Studien deckten bei einem Teil der Patienten krankheitsverursa­
jjDiagnose chende Mutationen in einem ATP-sensitiven Kaliumkanalprotein
Altersabhängige Abstufungen der Hypoglykämie wurden inzwi­ auf, welcher die Insulinsekretion reguliert (sog. Sulfonylharnstoffre­
schen verlassen. In jedem Alter liegt ab einer Plasmaglukosekonzen­ zeptor (diffus) bzw. der Untereinheit Kir6.2, lokal). Diese sind in der
tration von <2,5 mmol/l (45 mg/dl) eine Hypoglykämie vor. Die Regel mit einem schweren Krankheitsverlauf assoziiert.
Differenzialdiagnose der Hypoglykämie ist aufgrund der zahlrei­ Eine Sonderform stellt der fokale Hyperinsulinismus dar, der
chen metabolischen und endokrinologischen Ursachen vielfältig. sporadisch auftritt. Ursache hierfür ist ein Verlust der Heterozygotie

..Abb. 3.3  Differenzialdiagnose von Hypoglykämien


50 G.F. Hoffmann

für den kurzen Arm des maternalen Chromosoms 11. Zusätzlich liegen in Einzelfällen Berichte über erfolgreiche Therapien mit dem
liegt eine begleitende Mutation auf dem paternalen Gen für den Kalziumkanalblocker Nifedipin (0,5–2 mg/kgKG/Tag) vor.
­Sulfonylharnstoffrezeptor vor.
Wichtig sind ferner aktivierende Mutationen der Glukokinase Operative Therapie  Bei Versagen der konservativen Therapiever­
oder der Glutamatdehydrogenase (autosomal-dominant), die gut auf suche ist eine 90–95%ige Pankreasresektion zu erwägen. Durch die
Diazoxid ansprechen, und das Hyperinsulinismus-Hyperammonä­ Operation lassen sich Hypoglykämien häufig, jedoch nicht immer
3 mie-Syndrom (autosomal-dominante GLDH-aktivierende Muta­ beseitigen. Fokale Areale können selektiv reseziert werden. Nur
tionen), welches Leucin-sensitiv und mit zunehmendem Alter rück­ ­wenige Patienten entwickeln direkt postoperativ einen insulin­
läufig sind. pflichtigen Diabetes mellitus, später steigt die Zahl der Diabetes­
manifestationen bei den operierten Patienten kontinuierlich an. Die
jjKlinik iatrogene exogene Pankreasinsuffizienz ist selten symptomatisch
Kinder mit kongenitalem Hyperinsulinismus werden meist in der und lässt sich gut behandeln.
Neugeborenenzeit symptomatisch, leichtere Formen können jedoch Die Gesamtprognose hängt v. a. von Häufigkeit und Schwere­
auch erst später manifest werden. grad der Hypoglykämien in den ersten Lebensjahren ab.
Neugeborene sind häufig makrosom. Vegetative Symptome ste­
hen im Vordergrund. Bei älteren Kindern finden sich Blässe, Schwit­
zen, Schwindel, Bewusstseinsstörungen oder Krämpfe (. Tab. 3.3). 3.5.2 Defekt des Glukosetransports
jjDiagnose Die Passage von Glukose durch die Blut-Hirn-Schranke und in
Entscheidend ist der Nachweis einer gesteigerten Insulinausschüt­ ­ strozyten, Neurone und Gliazellen erfolgt mittels erleichterter
A
tung durch gleichzeitige Bestimmung von Blutzucker und Insulin ­Diffusion und wird durch ein Glukosetransportprotein (GLUT 1)
während hypoglykämischer Episoden (. Abb. 3.3). Ein Hyperinsu­ vermittelt. Ein Defekt dieses Transportes wird als Glukosetrans­
linismus führt zu einer hypoketotischen Hypoglykämie mit nied­ porter(GLUT1)-Defekt oder nach dem erst Erstbeschreiber De-Vivo-
riger Konzentration freier Fettsäuren und Ketonkörper. Der Glu­ Disease bezeichnet.
kosebedarf zum Erhalten einer Normoglykämie ist größer als die Die klinischen Merkmale des GLUT1-Defekts sind zerebrale
endogene Glukoseproduktionsrate (>10 mg/kgKG/min). Bei Patien­ Anfälle, Entwicklungsretardierung, komplexe Bewegungsstörungen
ten mit Mutationen im Glutamatdehydrogenasegen liegt häufig eine (Hypotonie, Ataxie, Dystonie). Hinweisend ist ein ungeklärt nied­
moderate Hyperammonämie (100–200 µmol/l) vor. In der Differen­ riger Liquorzucker bei Nüchternlumbalpunktion (<2,7 mmol/l oder
zialdiagnose müssen der transiente Formen des Hyperinsulinismus 50 mg/dl). Das GLUT1-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von
bei Neugeborenen (diabetische Fetopathie, Asphyxie, Sepsis, Rhesus­ Chromosom 1. Patienten mit GLUT1-Defekt weisen individuelle
inkompatibilität, SGA usw.), die Hypophysen- oder Nebennieren­ heterozygote Mutationen auf.
insuffizienz und das Beckwith-Wiedemann-Syndrom abgegrenzt Der Verlauf der Erkrankung kann durch eine ketogene Diät, die
werden. dem ZNS eine alternative Energiequelle in Form von Ketonkörpern
Vor einer operativen Therapie sollte das Vorliegen einer fokalen anbietet, günstig beeinflusst werden.
Form z. B. durch PET-Untersuchungen oder eine selektive Pan­
kreasvenenkatheterisierung mit gleichzeitigen Insulin- und Glukose­
bestimmungen ausgeschlossen werden. 3.6 Störungen des Galaktosestoffwechsels
(Galaktosämien)
jjTherapie
Die 3 bekannten hereditären Defekte im Galaktosestoffwechsel
>> Eine effektive und frühzeitige Therapie ist gerade bei den
­werden durch autosomal-rezessiv vererbte Enzymdefekte verursacht
neonatalen Formen entscheidend, um bleibende zerebrale
(. Abb. 3.4):
Schäden zu vermeiden.
44 Galaktokinase,
44 Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase („klassische Galak­
Akuttherapie  Zunächst muss der Blutzucker durch i.v.-Zufuhr tosämie“),
von Glukose (bis zu 25 mg/kgKG/min) über einen zentralen Zu­ 44 UDP-Galaktose-4-Epimerase.
gang  stabilisiert werden. Initial kann eine Erhöhung des Blut­
zuckers durch Glukagongaben (1 mg/kgKG/Tag kontinuierlich i.v.)
oder alternativ durch Somatostatin (1–5 µg/kgKG/h i.v.) erreicht
werden.

Kohlenhydratreiche Mahlzeiten  Grundlage einer konservativen


Therapie sind häufige kohlenhydratreiche Mahlzeiten mit unge­
kochter Stärke (Maltodextrin) zur Nacht. In Einzelfällen ist eine
kontinuierlich nächtliche Sondenernährung indiziert.

Medikamentöse Therapie  Als medikamentöse Therapie wird


­ iazoxid (5–15 mg/kgKG/Tag in 3 Einzeldosen, ansprechen in
D
der Regel spätestens nach 5 Tagen) ggf. in Kombination mit Hydro­
chlorothiazid (1–2 mg/kgKG/Tag in 2 Dosen), eingesetzt. Zur län­ ..Abb. 3.4 Galaktoseabbau. 1: Galaktokinase, 2: Galaktose-1-Phosphat-
gerfristigen Behandlung ist auch Octreotid, ein Somatostatinana­ Uri­dyltransferase, 3: UDP-Galaktose-4-Epimerase, 4: UDP-Glukose-Pyrophos­
logon (5–20 mg/kgKG/Tag in 3–4 Dosen s.c.) geeignet. Zusätzlich phorylase
Metabolische Erkrankungen
51 3
Während Defekte der Galaktokinase oder Galaktose-1-Phosphat- Hautblutungen und Hepatosplenomegalie ist die Letalität hoch. Im
Uridyltransferase zu Erhöhungen der freien Galaktose im Blut nach späteren Säuglingsalter stehen Gedeihstörungen, Erbrechen, Hepa­
Zufuhr von Milch oder Milchprodukten führen, beruht eine Erhö­ tomegalie und Katarakte im Vordergrund. Ältere Kindern entwi­
hung von Galaktose-1-Phosphat auf einem Galaktose-1-Phosphat- ckeln eine mentale Retardierung und Leberzirrhose.
Uridyltransferase- oder UDP-Galaktose-4-Epimerasemangel.
jjDiagnose
Im Neugeborenenscreening können im Trockenblut bei einem Sub-
3.6.1 Galaktokinasemangel stratscreening die Galaktosekonzentration der Probe als freie
­Galaktose oder als Gesamtgalaktose (freie Galaktose plus Galaktose
jjPathogenese nach Abspaltung aus der Phosphatbildung) sowie die Aktivität der
Beim Galaktokinasemangel, der regional unterschiedlich mit einer Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase bestimmt werden. Letztere
Häufigkeit von < 1:100.000 vorkommt, wird aus der sich anstauen­ ist unabhängig von der Milchfütterung diagnostisch. Voraussetzung
den Galaktose mittels des Enzyms Aldosereduktase dessen Zucker­ für diagnostische erhöhte Metabolite ist eine begonnene Milchfütte­
alkohol Galaktitol gebildet, welcher zur Kataraktbildung führt. rung. In den Erythrozyten ist der Galaktose-1-Phosphatspiegel er­
höht. Die vermehrte Galaktose kann auch im Urin als reduzierende
jjKlinik Substanz nachgewiesen werden. Die Diagnosesicherung erfolgt
Führendes Symptom ist die Entwicklung von Katarakten, die bereits durch die Enzymaktivitätsbestimmung der Galaktose-1-Phosphat-
um die 3.–5. Lebenswoche manifest werden. Deren Früherkennung Uridyltransferase in Erythrozyten. Zuverlässige molekulargene­
ist wichtig, da sie bei sofortiger milchfreier Ernährung reversibel tische Untersuchungen sind möglich und auch für eine pränatale
sein können. Leberfunktionsstörungen oder mentale Retardierung Diagnostik einsetzbar.
entstehen nicht.
jjTherapie
jjDiagnose
>> Wegen des oftmals foudroyanten Verlaufs der Krankheit
Die Galaktosespiegel im Blut sind erhöht (am ausgeprägtesten
­müssen Neugeborene bei dem geringsten Verdacht auf eine
30–90 min nach Milchmahlzeiten). Dadurch ist eine frühzeitige Er­
„klassische Galaktosämie“ sofort laktosefrei (milchzuckerfrei)
fassung des Defekts im Neugeborenenscreening möglich. Im Urin
ernährt werden, d. h. das Stillen muss bis zum Vorliegen der
ist eine vermehrte Ausscheidung von Galaktose und Galaktitol
Laborbefunde unterbrochen werden.
nachweisbar. Die Diagnose wird durch Nachweis des Enzymdefekts
in Erythrozyten gesichert. Laktosefreie Säuglingsnahrungen sind auf Sojabasis aufgebaut. Bei
Bestätigung der Diagnose muss die exogene Galaktoseaufnahme
jjTherapie ­lebenslang möglichst gering gehalten werden, d. h. diese Patienten
Die exogene Galaktoseaufnahme muss bei Patienten mit Galakto­ müssen laktosefrei und galaktosearm ernährt werden. Eine voll­
kinasemangel möglichst gering gehalten werden, d. h. sie müssen ständig galaktosefreie Ernährung ist durch den Gehalt an freier und
lebenslang laktosefrei und galaktosearm ernährt werden. Die Pro­ gebundener Galaktose in fast allen Lebensmitteln in der Praxis nicht
gnose ist bei frühzeitiger Diagnose und Behandlung gut. durchführbar und aufgrund einer hohen endogenen Galaktosepro­
duktion nicht angemessen. Die endogene Galaktoseproduktion im
intermediären Stoffwechsel bewegt sich beim gesunden Erwachse­
3.6.2 Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase- nen wie bei Patienten mit Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase­
mangel („klassische Galaktosämie“) mangel im Bereich von 1–2 g/Tag. Sie kann derzeit therapeutisch
nicht beeinflusst werden. Durch den Verzicht auf Milch und Milch­
jjPathogenese produkte ist der Kalziumgehalt der Nahrung gering. Weibliche Pa­
Der ausgeprägte Mangel des Enzyms Galaktose-1-Phosphat-Uridyl­ tienten leiden oft an einer ovariellen Insuffizienz und müssen mit
transferase in roten und weißen Blutzellen, Hautfibroblasten, Dünn­ galaktosefreien hormonellen Sequenzpräparaten substituiert wer­
darm und Leber der betroffenen Patienten führt dazu, dass Galak­ den, um die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale und
tose-1-Phosphat nicht in Glukose-1-Phosphat umgewandelt und das Auftreten von Abbruchblutungen zu erzielen. Die Infertilität
somit nicht in die Glykogensynthese/Glykolyse eingeschleust wer­ wird hierdurch nicht korrigiert.
den kann (. Abb. 3.4). Die hohen Konzentrationen des Phosphat­
zuckers Galaktose-1-Phosphat führen zur Schädigung von Leber, jjVerlauf, Prognose
Niere, Gehirn und Augenlinse. Eine frühzeitig begonnene galaktosearme Ernährung führt zu einer
Reversibilität bereits aufgetretener Katarakte. Trotz adäquater Be­
jjEpidemiologie handlung werden bei vielen Patienten mit Galaktose-1-Phosphat-
Die Inzidenz der sog. „klassischen Galaktosämie“ mit vollständi­ Uridyltransferasemangel ab dem Schulalter Sprachentwicklungs­
gem  Defekt der Galaktose-1-Phosphat-Uridyltransferase beträgt störungen, eine milde mentale Retardierung, weitere neurologische
ca. 1:70.000 (. Tab. 3.1). Spätkomplikationen (Intentionstremor, Ataxie) sowie bei ca. 80%
der weiblichen Patienten ein hypergonadotroper Hypogonadis-
jjKlinik mus mit überwiegend fibrotischen Ovarien, stark verzögerter
Die Erkrankung manifestiert sich nach Zufuhr laktosehaltiger Milch ­Pubertätsentwicklung und deutlicher Einschränkung der Fertilität
in den ersten Lebenstagen mit zunehmender Trinkunlust, Erbre­ offensichtlich.
chen, Hypoglykämien mit Krampfanfällen, Lethargie und Koma,
Nierenschäden mit Ausbildung eines Fanconi-Syndroms sowie v. a.
mit einer akuten schweren Leberfunktionsstörung. Aufgrund des
akuten Leberversagens mit Gerinnungsstörung, Ikterus gravis,
52 G.F. Hoffmann

Akute Symptome nach Fruktosezufuhr können gastrointes­tinale


Beschwerden und Hypoglykämien mit Übelkeit, Erbrechen, Blässe,
Schwitzen, Zittern, Lethargie und Krampfanfällen sein (. Tab. 3.3).
Bei fortgesetzter Fruktosezufuhr kommt es zur Gedeihstörung, pro-
gredienter Leberfunktionsstörung (Hepatosplenomegalie, Ikterus,
schweren Gerinnungsstörungen, Ödemen und Aszites) und immer
3 auch zum renal-tubulären Schaden (De-Toni-Debré-Fanconi-Syn­
drom). Nach Elimination der Fruktose aus der Nahrung tritt in der
Regel eine schnelle Erholung ein. Verantwortlich für Hypoglykämien,
Leber- und tubulären Nierenschäden ist die Akkumulation von Fruk­
tose-1-Phosphat.
Einige Säuglinge entwickeln wegen fruktoseinduzierter gas­
trointestinaler Beschwerden schon sehr früh eine Aversion gegen
fruktosehaltige Speisen, was einen Selbstschutz darstellt, aber die
frühzeitige Erkennung verhindern kann.

jjDiagnose
Bei Verdacht auf hereditäre Fruktoseintoleranz muss sofort vollstän­
dig fruktosefrei ernährt werden. Ein rascher Rückgang der Symp­tome
..Abb. 3.5 Fruktoseabbau. 1: Fruktokinase, 2: Fruktose-1-Phosphat-Aldo-
innerhalb von Tagen ist dabei eine erste Bestätigung der Verdachts­
lase, 3: Fruktose-1,6-Diphosphatase diagnose. Zunächst sollte der Mutationsnachweis im Aldolase-B-
Gen zur Diagnosesicherung angestrebt werden. In diagnostisch
­unklaren Fällen kann nach Normalisierung der Leberfunktion die
3.7 Störungen des Fruktosestoffwechsels Diagnose durch Aktivitätsmessung der Fruktose-1,6-Diphosphatal­
dolase in einer funktionell normalen Leber oder in einem Dünn­
Fruktose ist Bestandteil des Kochzuckers (Saccharose, Fruktose- darmbiopsat gesichert werden. Eine intravenöse Fruktosebelastung
Glukose-Disaccharid) und ist in großen Mengen in Obst und diver­ ist obsolet. Eine orale Fruktosebelastung ist nicht evaluiert, unan­
sen Gemüsesorten enthalten. Daneben werden Fruktose, Saccharose genehm für den Patienten und kann erhebliche Nebenwirkungen
oder Sorbit (das v. a. über Fruktose abgebaut wird) häufig Lebens­ haben.
mitteln zugesetzt. Im Fruktosestoffwechsel sind 3 autosomal-rezes­
siv vererbte Defekte bekannt, und zwar Aktivitätsverluste folgender jjTherapie
Enzyme (. Abb. 3.5): Die Behandlung besteht in der Elimination sämtlicher Fruktose
44 Fruktokinase, aus der Nahrung. Dieses betrifft alle Nahrungsmittel, welche natür­
44 Fruktose-1-Phosphat-Aldolase („hereditäre Fruktose­ licherweise Fruktose, Saccharose oder Sorbit enthalten oder denen
intoleranz“), diese Substanzen zugesetzt wurden.
44 Fruktose-1,6-Diphosphatase.
!! Cave
Bei Patienten mit hereditärer Fruktoseintoleranz muss bei der
Verabreichung von Medikamenten, insbesondere bei Säften,
3.7.1 Benigne Fruktosurie
genau auf die Inhaltsstoffe geachtet werden!
Die benigne Fruktosurie infolge eines Mangels der Fruktokinase ist
meist eine Zufallsdiagnose. Ein Teil der zugeführten Fruktose wird jjVerlauf, Prognose
im Urin ausgeschieden und kann über eine Reduktionsprobe (Clini­ Bei einigen Kindern bleibt trotz fruktose- und sorbitfreier Ernäh­
test) nachgewiesen werden. Die Häufigkeit beträgt ca. 1:50.000. Es rung über Monate und Jahre eine Hepatomegalie bestehen. Mit zu­
handelt sich um eine harmlose, nicht behandlungsbedürftige ­Störung. nehmendem Alter erhöht sich die Toleranz gegenüber Fruktose
leicht, sodass Kinder täglich bis zu 0,5–1 g und Erwachsene bis zu
2,5 g Fruktose tolerieren. Die Prognose ist unter kontrollierter Diät
3.7.2 Hereditäre Fruktoseintoleranz gut.

j jGrundlagen
Bei der hereditären Fruktoseintoleranz besteht ein Aktivitätsver­ 3.8 Glykogenosen
lust  der Fruktose-1-Phosphat-Aldolase B. Die Inzidenz wird auf
1:20.000 geschätzt. Ein Metabolitenscreeningtest in der Neugebo­ jjDefinition
renenperiode ist nicht möglich. Glykogen wird v. a. in Leber und Muskulatur aus Glukose-6-Phos­
phat synthetisiert und als wichtigster initialer Energieträger gespei­
jjKlinik chert. Bei den Glykogenosen handelt es sich um Speicherkrank­
Betroffene Kinder entwickeln Symptome erst mit Aufnahme fruk­ heiten charakterisiert durch einen abnormen Gehalt an normal oder
tosehaltiger (saccharosehaltiger) Nahrungsmittel. Dieses geschieht pathologisch strukturiertem Glykogen mit Funktionsstörungen in
in der Regel im Säuglingsalter bei Übergang auf Beikost (Säfte, Leber und/oder Muskeln sowie eine gestörte Glukosehomöostase.
Früchte, Gemüse) oder bei Zufütterung einer saccharosehaltigen Die Einteilung der Glykogenosen erfolgt in chronologischer Reihen­
Folgenahrung. Je jünger ein Kind und je größer die aufgenommene folge ihrer Erstbeschreibung mit römischen Ziffern und Kleinbuch­
Fruktosemenge ist, desto schwerer sind die klinischen Symptome. staben (. Tab. 3.4).
Metabolische Erkrankungen
53 3

..Tab. 3.4 Klassifikation der Glykogenosen

Typ Enzymdefekt Speicherorgan Hypoglykämie Symptome

Ia Glukose-6-Phosphatase Leber, Niere +++ Hepatomegalie, Hyperlaktatämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperurikämie,


Nephromegalie, Nephropathie, Kleinwuchs, Blutungsneigung

I b Glukose-6- Phosphat- Leber +++ Wie Ia, zusätzlich Neutropenie, Infektneigung, Morbus-Crohn-ähnliche
translokase Darmerkrankung

II Lysosomale alpha- Generalisiert Nein Infantile Form: Kardiomegalie, Hepatomegalie, progressive Muskel­
Glukosidase hypotonie
Juvenile/adulte Form: Myopathie

III Amylo-1,6-Glukosidase Leber, Muskel, + Hepatomegalie, Myopathie


Erythrozyten

IV Brancher-Enzym Leber Nein Leberzirrhose, Hepatosplenomegalie, Myopathie

V Phosphorylase Muskel Nein Muskelkrämpfe nach Belastung, rasche Ermüdbarkeit, Myoglobinurie

VI Phosphorylase Leber + Hepatomegalie

VII Phosphofruktokinase Muskel, Nein Wie V, hämolytische Anämie


­Erythrozyten

IX Phosphorylasekinase Leber, Muskel, + Hepatomegalie, Myopathie, Kleinwuchs


Erythrozyten

0a Glykogensynthetase Leber, keine +++ Gedeihstörung


Speicherung

0b Glykogensynthetase Muskel Nein (Kardio)myopathie

jjEpidemiologie führt, insbesondere bei Patienten mit Glykogenose Typ I. Leber-


Die Inzidenz aller Glykogenosen wird in Europa auf ca. 1:25.000 transplantationen wurden bei einer Reihe von Patienten mit Glyko­
geschätzt. Sie schwankt im Einzelfall je nach Typ und ethnischer genosen I und IV aufgrund von Leberadenomen und -karzinomen
Zusammensetzung der Bevölkerung beträchtlich. Die Glykogenosen bzw. Leberzirrhose durchgeführt. Ansätze einer Enzymersatzthe­
Typ Ia II, III und IX kommen am häufigsten vor. rapie sind bei Glykogenose II erfolgversprechend.

jjGenetik
Mit Ausnahme der häufigsten Unterform der Glykogenose Typ IX 3.8.1 Glykogenosen Typ I (Morbus v. Gierke)
(Phosphorylase-b-Kinasemangel), die X-chromosomal vererbt wird,
liegt allen Glykogenosen ein autosomal-rezessiver Erbgang zu­ jjPathogenese
grunde. Mittlerweile konnten bei allen beteiligten Enzymsysteme Ursache der Glykogenosen Typ I sind Defekte der Glukose-6-Phos-
bzw. Transportproteine die entsprechenden Gene lokalisiert und phatase. Dieses membrangebundene Enzymsystem, welches aus­
zugrunde liegende Mutationen identifiziert werden. schließlich in der Leber vorkommt, besteht aus 6 Untereinheiten. Es
katalysiert die Umwandlung von Glukose-6-Phosphat in Glukose,
jjKlinik die gemeinsame Endreaktion von Glykogenolyse und Glukoneo­
Klinisch lassen sich 3 Manifestationsformen unterscheiden: genese. Bei der Glykogenose Typ I ist daher jegliche Freisetzung von
44 überwiegend hepatische Beteiligung (Typ I, IV, VI, IX, 0), Glukose aus der Leber blockiert und auch keine Glukosebereitstel­
44 vorwiegend muskuläre Beteiligung (Typ II, V, VII) lung aus Fruktose, Galaktose oder Glyzerin möglich. Patienten sind
44 gemischte Symptomatik (Typ III). zur Aufrechterhaltung einer Normoglykämie vollständig von der
oralen Aufnahme von Glukose oder Glukosepolymeren (Malto­
jjDiagnose dextrin, Stärke) abhängig. Durch die gestörte hepatische Glukose­
Infolge der fortschreitenden Entwicklung der diagnostischen Metho­ produktion kommt es zur Anhäufung von Glukose-6-Phosphat und
den (Enzymbestimmungen in Erythrozyten, Leukozyten, Fibroblas­ anderen Glykolyseintermediaten, die vermehrt in Laktat (Laktat­
ten und v. a. Molekulargenetik) ist in der Regel die quantitative Be- azidose) umgewandelt werden und die Glykogen- und Triglyzerid­
stimmung und die histologische Beurteilung des Glykogens in Leber synthese (Hypertriglyzeridämie) sowie den oxidativen Pentoseweg
und/oder Muskel nicht mehr erforderlich. Belastungstests mit Glu­ (Hyperurikämie) stimulieren.
kose, Galaktose oder Glukagon spielen ebenfalls nur noch eine unter­
geordnete Rolle. Die pränatale Diagnostik unter Zuhilfenahme von jjKlinik
Chorionvilli- oder Amnionzellen ist für alle Glykogenosen möglich. Auffällig werden betroffene Kinder zumeist im Alter von 3–6 Mo­
naten mit hypoglykämischen Krampfanfällen, einer ausgepräg­
jjTherapie ten Hepatomegalie (ohne Splenomegalie), weitausladendem Abdo­
Diätetische Maßnahmen sind die Eckpfeiler der Therapie und men, Wachstumsrückstand und einem puppenähnlichen Aussehen
­haben wesentlich zur Verbesserung der Stoffwechselkontrolle ge­ (. Abb. 3.6). Häufig besteht eine ausgeprägte Blutungsneigung
54 G.F. Hoffmann

jjVerlauf, Prognose
Bei frühzeitiger und konsequenter Therapie ist die geistige Ent­
wicklung normal. Trotz adäquater Stoffwechselkontrolle kann es bei
einem Teil der Betroffenen mittelfristig zu Komplikationen kom­
men, meistens in der 2. oder 3. Lebensdekade in Form von Leber­
adenomen, Osteoporose und Beeinträchtigung der Nierenfunktion
3 bis zur Niereninsuffizienz. Patienten mit Glykogenose Typ Ib entwi­
ckeln häufig eine dem Morbus Crohn ähnliche Darmerkrankung.
Berichte über eine maligne Entartung der Leberadenome unter­
streichen die Notwendigkeit regelmäßiger Kontrollen.

3.8.2 Glykogenose Typ II (Morbus Pompe)

Im Gegensatz zu den übrigen Glykogenosen kommt es bei der


..Abb. 3.6  6-monatiger Knabe mit zerebralen Krampfanfällen bei Glyko- ­Glykogenose Typ II durch den Mangel an α-1,4-Glukosidase (saure
genose Typ Ia: Hepatomegalie Maltase) zu einer intralysosomalen Speicherung von Glykogen.

jjKlinik
mit Nasenbluten und multiplen Hämatomen. Bei der Ultraschall­ Klinisch sind 3 Verlaufsformen bekannt, die Übergänge sind flie­
untersuchung fällt zusätzlich eine beidseitige Nephromegalie auf. ßend. Der klassische Morbus Pompe (infantile Form) zeichnet sich
Kinder mit den selteneren Glykogenosen Typ Ib leiden zusätzlich durch Trinkschwäche, muskuläre Hypotonie („floppy infant“),
an rezi­divierenden schweren akuten oder chronischen Infek­ Wachstumsverzögerung und rasch progrediente hypertrophe
tionen   und Entzündungen infolge einer Neutropenie (<1000/µl) ­Kardiomyopathie aus. Die juvenile Form und die adulte Form der
und einer gestörten Leukozytenfunktion (Granulozyten und Mono­ Glykogenose Typ II sind in der Regel auf die Skelettmuskulatur
zyten). ­begrenzt und unterscheiden sich durch den Schweregrad der Beein­
trächtigung und den zeitlichen Verlauf.
jjDiagnose
Laborchemisch bestehen Hypoglykämien bzw. niedrige Blutglu­ jjDiagnose
kosekonzentrationen im Tagesprofil, eine ausgeprägte Laktatazi­ Zum Screening eignet sich der Nachweis von vakuolisierten Lym­
dose, Hypertriglyzeridämie und evtl. Hyperurikämie sowie meist phozyten in einem Blutausstrich. Die Bestimmung der Enzymak­
leichte Transaminasenerhöhungen. Im Rahmen eines oralen Gluko- tivität kann sowohl in Fibroblasten als auch im Muskelgewebe
setoleranztests kommt es zu einem Abfall der Laktatwerte. Durch durchgeführt werden. Molekulargenetische Untersuchungen sind
­Glukagon (50 µg/kgKG) wird der postresorptive Blutglu­koseabfall möglich. Zur pränatalen Diagnostik sind Amnion- und Chorion­
nicht beeinflusst, nicht die Glukose-, sondern die Blutlaktatwerte zellen geeignet. Eine Korrelation zwischen Phänotyp und Genotyp
steigen an. bzw. Restaktivität des Enzyms ist nicht immer gegeben. In denselben
Für die Glykogenosen Typ Ia und Typ I non-a sind zahlreiche Familien wurden sowohl infantile als auch juvenile bzw. adulte Ver­
Mutationen beschrieben worden. Gelingt der Nachweis pathogener laufsformen beschrieben.
Mutationen aus Leukozyten, so kann auf die Leberbiopsie verzich­
tet werden. jjTherapie
Eine Therapie war lange Zeit nur ansatzweise durch proteinreiche
jjTherapie Ernährung bzw. hochdosierte Substitutionen mit Alanin möglich.
Ziel der Behandlung der Glykogenosen Typ I ist die Vermeidung Inzwischen wurde jedoch eine Enzymersatztherapie etabliert.
von Hypoglykämien sowie die weitestgehende Verhinderung sekun­
därer Stoffwechselveränderungen. Dies wird durch häufige oder/ jjPrognose
und kontinuierliche exogene Zufuhr von Glukose und weitgehende Die Prognose der infantilen Form ist ohne Enzymersatztherapie in­
Elimination von Laktose, Saccharose und Fruktose aus der Nahrung faust. Die Kinder sterben zumeist im 1. Lebensjahr an Herzversagen.
erreicht. Juvenile und adulte Formen haben eine bessere Prognose. Morbidi­
Zur Deckung des nächtlichen Glukosebedarfs stehen 2 alterna­ tät und Mortalität wird bei ihnen v. a. durch die Beteiligung der
tive Strategien zur Verfügung: Atemmuskulatur bestimmt.
44 die kontinuierliche nächtliche Dauersondierung von Dextrin­
lösungen im Säuglings- und Kindesalter und
44 die orale Verabreichung von ungekochter Maisstärke (Monda­ 3.8.3 Glykogenosen Typ III (Morbus Cori)
min), aus der Glukose verzögert freigesetzt werden kann.
Die Glykogenosen Typ III werden durch einen Mangel von
Die Umstellung von der Sondenernährung auf die nächtliche Be­ ­Amylo-1,6-Glukosidase verursacht. Das Debrancherenzym besitzt
handlung mit ungekochter Maisstärke erfolgt im Schulkindesalter. 2 katalytische Zentren, die der Translokation von 1,6–1,4-gluko­
Bei Hyperurikämie wird Allopurinol eingesetzt. Zur Behandlung sidisch verbundenen Glukosemolekülen und der anschließen­
der Glykogenose Typ Ib wird zusätzlich rekombinanter humaner den  Hydrolyse der α1,6-glukosidischen Verbindungen (Verzweig­
Granulozyten-colony-stimulating-Faktor (G-CSF) eingesetzt, wo­ punkte) dienen. Klinisch und biochemisch unterscheiden sich ein
durch Frequenz und Schweregrad der Infektionen günstig beeinflusst häufigerer Typ IIIa mit Leber-und Muskelbeteiligung und ein sel­
werden. tener Typ IIIb mit ausschließlicher Leberbeteiligung.
Metabolische Erkrankungen
55 3
Second-wind-Phänomen mit Verbesserung der Symptomatik un­
mittelbar nach kurzer intensiver Anstrengung ist typisch. Bei betrof­
fenen Erwachsenen kann eine Myoglobinurie auftreten. Gefürchtete
Komplikation ist eine Rhabdomyolyse.

jjDiagnose
Zur Diagnose kann ein ischämischer Belastungstest durchgeführt
werden, mit physiologischem Anstieg des Blutammoniaks aber
­fehlendem Anstieg des Blutlaktats. CK und LDH sind im Serum
erhöht. Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt im Muskelge­
webe. Mutationsanalysen sind möglich.

Der besondere Fall


Anamnese. Ein bisher gesunder 6 Monate alter Säugling wird mit
­einem generalisierten afebrilen zerebralen Krampfanfall in die Klinik
eingeliefert. Aus den vergangenen 6 Wochen werden 2 ähnliche Epi­
soden berichtet, die jeweils 1–2 min dauerten.
Befund. Bei der körperlichen Untersuchung fällt ein ausladendes Ab-
domen mit deutlicher Hepatomegalie (8 cm unter dem Rippenbogen)
ohne Splenomegalie auf (. Abb. 3.6).
Bei den Laboruntersuchungen zeigt sich eine deutlich erniedrigte
Blutglukose (0,6 mmol/l). Abnorm hohe Werte werden für folgende
­Laborparameter erhoben: Laktat 4,7 mmol/l, Triglyzeride 10,5 mmol/l,
Cholesterol 6,1 mmol/l bei leicht erhöhten Transaminasen. Wiederholt
durchgeführte Differenzialblutbilder sind unauffällig. Im Ultraschall
..Abb. 3.7  Bei diesem 3,5-jährigen Mädchen wurde bei Abklärung eines
Minderwuchses ein ausladendes Abdomen infolge massiver Hepatospleno- des Abdomens fällt eine beidseitige Nephromegalie auf.
megalie festgestellt. Diagnose: Glykogenose Typ III Verlauf. Diesmal sistierte der Krampfanfall erst nach intravenöser Glu-
kosegabe. Im Verlauf zeigte sich eine stark erniedrigte Fastentoleranz
von nur 3 h. Im Rahmen einer Glukosebelastung kam es zu einem
jjKlinik ­Abfall der Blutlaktatwerte. Der Befund eines stark erhöhten Gehalts an
Leitsymptome sind Hepatomegalie, ketotische Hypoglykämie, Hy­ Glykogen und einer deutlich erniedrigten Enzymaktivität der Glukose-
perlipidämie und Transaminasenerhöhung (. Abb. 3.7). Die labor­ 6-Phosphatase nach durchgeführter perkutaner Leberbiopsie be­
chemischen Veränderungen und die Neigung zu Hypoglykämien stätigte den Verdacht auf das Vorliegen einer Glykogenose Typ Ia.
sind weniger ausgeprägt als bei der Glykogenose Typ I. Beim Typ IIIa ­Diese ­Diagnose wurde im weiteren Verlauf auch molekulargenetisch
können zusätzlich eine Kardiomyopathie, Muskelschwäche und be­stätigt.
Muskelschwund auftreten, häufig längere Zeit ohne klinische Sym­ Therapie. Zur Vermeidung von Hypoglykämien werden häufige Mahl-
ptome. Einziger Hinweis ist eine Erhöhung der CK im Plasma. Die zeiten mit langsam resorbierbaren Kohlenhydraten gegeben. Nachts
muskulären Symptome werden in der Regel nach der Pubertät erfolgt die Glukosegabe kontinuierlich über eine Nahrungspumpe. In
krankheitsbestimmend. Die Enzymaktivität lässt sich in unter­ der Diät soll die Gabe von Galaktose und Fruktose möglichst vermie-
schiedlichen Geweben (Leber, Muskel, Fibroblasten) bestimmen, am den werden. Die Entlassung erfolgte nach knapp 2 Wochen mit Aus-
einfachsten in Erythrozyten. Molekulargenetische Mutationsnach­ stellung eines Notfallausweises und regelmäßiger Anbindung an ein
weise sind möglich. Stoffwechselzentrum.
Beurteilung. Typische klinische und biochemische Manifestation einer
jjTherapie Glykogenose Typ Ia. Wichtig ist die Differenzierung zwischen Typ Ia
Therapeutisch kommen wie bei Glykogenose Typ I nächtliche Glu­ (normale Neutrophilenzahl) und Typ I non-a (Neutropenie).
kosepolymerinfusionen und ungekochte Maisstärke zum Einsatz.
Zusätzlich wird bei muskulärer Beteiligung eine proteinreiche Diät
empfohlen. Die Behandlung muss weniger strikt als bei der Gly­ 3.8.5 Glykogenosen Typ IX
kogenose Typ I durchgeführt werden. Die Prognose ist individuell
verschieden von sehr leichten bis zu schweren myopathischen Ver­ jjÄtiologie, Genetik
laufsformen. Ursache der relativ häufigen Glykogenosen Typ IX sind unterschied­
liche Defekte des Phosphorylase/-kinase-Komplexes, der aus 4 un­
terschiedlichen Proteinen besteht. Der Defekt der α-Untereinheit in
3.8.4 Glykogenose Typ V (Morbus McArdle) der Leber wird X-chromosomal vererbt, 2 weitere Untereinheiten
autosomal-rezessiv.
Ursache der Glykogenose Typ V ist ein Defekt der Muskelphos­
phorylase. jjKlinik
Die klinische Symptomatik ist in aller Regel mild. Leitsymptom ist
jjKlinik eine Hepatomegalie und ein Kleinwuchs. Eine Muskelbeteiligung
Zu den typischen Symptomen zählen mangelnde Ausdauer, Muskel­ und Hypoglykämien können auftreten, sind aber selten und relativ
schwäche und -krämpfe, die bei kurz anhaltender intensiver oder in mild. Mit zunehmendem Alter bilden sich die Hepatomegalie und
der Intensität steigender körperlicher Belastung auftreten. Ein sog. die Hypoglykämieneigung zurück.
56 G.F. Hoffmann

j jDiagnose
Die Diagnose wird durch Nachweis des Enzymmangels im betrof­
fenen Gewebe gestellt (Erythrozyten oder Leukozyten), zumeist
wird primär eine Mutationsanalytik durchgeführt.

jjTherapie
3 Die Therapie ist bei guter Prognose in der Regel symptomatisch; die
meisten Patienten benötigen keine Behandlung.

3.9 Aminoazidopathien

Enzymdefekte in der Umwandlung und im Abbau von Amino­


säuren (Bausteine der Proteine) verursachen einen Anstau von Stoff­
wechselzwischenprodukten, die meist neurotoxisch oder auch hepa­
totoxisch wirken.

j jKlinik
Die klinische Symptomatik wird bestimmt durch Ausmaß und
­Dauer der Proteinzufuhr bzw. des endogenen Proteinabbaus (im
Rahmen eines Gewebskatabolismus, z. B. bei Operationen, inter­
kurrenten Infekten, Nahrungsverweigerung, Erbrechen oder auch
Eiweißexzessen), durch den Schweregrad des Enzymdefekts und die
spezifische Toxizität der Metabolite.

j jTherapie
Eckpfeiler der Behandlung von Störungen des Aminosäurenstoff­
wechsels sind spezielle Diäten. ..Abb. 3.8  Diätvorschlag eines Tages für ein 6-jähriges Kind mit Phenyl­
ketonurie mit einer Phenylalanintoleranz von 250 mg. Zur Deckung des Flüs-
>> Die Zufuhr von nicht oder nicht ausreichend abbaubaren sigkeits- und Energiebedarfs und zur Einnahme des Eiweißersatzpräparats
und daher toxischen Aminosäuren wird auf ein Minimum sind zusätzlich ca. 800–1000 ml kohlenhydrathaltige Getränke erforderlich
­reduziert, ohne dass eine katabole Stoffwechsellage oder
eine Mangelernährung auftreten.

kontrollen erforderlich: quantitative Bestimmung aller Aminosäu­


Prinzipien der Diätbehandlung  Die Ernährungsbehandlung von ren im Plasma (speziell der eingeschränkten sowie der essenziellen
Aminoazidopathien basiert auf folgenden Prinzipien: Aminosäuren), Blutbild, Kalzium, Phosphat, Magnesium, Eisen,
44 Verzicht auf eiweißreiche Nahrungsmittel und begrenzte Auf­ Transaminasen, alkalische Phosphatase, Gesamteiweiß, Albumin
nahme eiweißarmer Nahrungsmittel, und Präalbumin.
44 Zufuhr einer mit Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen
angereicherten semisynthetischen Mischung inkl. der nicht im Notfallmaßnahmen  Eiweißexzesse oder interkurrente Erkran­
Abbau gestörten Aminosäuren, kungen (Infekte, Impfungen, Unfälle, Operationen, etc.) mit vermin­
44 ausreichende Deckung des Energiebedarfs durch eiweißarme derter Nahrungszufuhr und Abbau des körpereigenen Ei­weißes für
Spezialnahrungsmittel sowie reine Fette und Kohlenhydrate, die Glukoneogenese führen zu einem raschen Anstieg ­toxischer
44 häufige Kontrollen der Spiegel der betroffenen Amino­ ­Metabolite. Bei Erkrankungen mit akuter Toxizität können Patienten
säure(n). innerhalb kürzester Zeit schwerste zerebrale Schädi­gungen erleiden
oder versterben, z. B. bei der Ahornsiruperkrankung.
Die Kunst der Diätbehandlung besteht darin, unter Berücksich­
>> Entscheidend sind konsequent und zuverlässig durchge­
tigung der 3 erstgenannten Komponenten eine abwechslungsreiche
führte Notfallmaßnahmen schon im Frühstadium von Ent­
und schmackhafte Kost zusammenzustellen, die den Nahrungs­
gleisungen.
bedarf deckt. Eine entscheidende Rolle spielt die richtige Auswahl
der Nahrungsmittel. Fleisch, Geflügel, Fisch, Wurst, Milch, Milch­ Eckpfeiler der Notfallbehandlung sind
produkte, Getreide und Getreideprodukte, Hülsenfrüchte, Nüsse 44 die Vermeidung bzw. rasche Umkehrung einer katabolen
und Kakao enthalten viel Eiweiß und sind deshalb ungeeignet. Obst ­Stoffwechsellage durch ausreichende Zufuhr von Flüssigkeit,
und viele Gemüsearten enthalten relativ wenig Eiweiß und sind die Elektrolyten und Energie (Glukose, Fette) und
wesentliche Quelle natürlichen Proteins. Zu den aus dem normalen 44 die konsequente Fortführung der spezifischen oralen Medika­
Warenangebot entnehmbaren Nahrungsmitteln kommen spezielle tion (z. B. Vitamine, Kofaktoren).
eiweißarme Produkte, z. B. Spezialmehl, Brot, Gebäck und Teig­
waren, die aus Stärke hergestellt werden (. Abb. 3.8). Da Entgleisungen meist zu Hause beginnen, müssen betroffene Fa­
milien ausführlich geschult werden, um adäquat reagieren zu kön­
Überwachung unter Diätbehandlung  Unter der Dauerbehand­ nen. Die Patienten sollten einen Notfallausweis bzw. -medaillon mit
lung mit der Spezialdiät sind neben regelmäßiger Gedeihkontrolle den wichtigsten Erstinformationen und Telefonnummern sowie
(Gewicht, Größe, Kopfumfang, Entwicklung) u. a. folgende Labor- Angaben über die ersten unverzüglich durchzuführenden Maßnah­
Metabolische Erkrankungen
57 3
men bei sich tragen. Bei Operationen müssen besondere Vorsichts­ die Phenylessigsäure, die einen „mäuseartigen“ Körpergeruch verur­
maßnahmen getroffen werden. Die spezifische Notfalltherapie muss sacht. Da diese Stoffwechselwege weniger effektiv arbeiten als die
lebenslang beachtet werden. Phenylalaninhydroxylase, bleiben die Spiegel von Phenyl­alanin hoch
Für Erkrankungen, bei denen die Schädigungen auf einer kumu- (Normbereich für Säuglinge im Plasma <100 µmol/l ≈ 1,7 mg/dl).
lativen chronischen Toxizität beruhen, wie z. B. bei der Phenyl­
ketonurie, gelten die gleichen Prinzipien zur Pathophysiologie von jjKlinik
Metabolitenerhöhungen; die Notfallmaßnahmen beschränken sich Bei unbehandelten Patienten mit PKU führen die erhöhten Phenyl­
jedoch auf ambulante orale Anpassungen der Therapie. alaninkonzentrationen zu einer irreversiblen Schädigung des sich
entwickelnden Gehirns, insbesondere zu einer Störung der geis­
tigen Entwicklung. Im Säuglingsalter manifestiert sich bei ca. ⅓ der
3.9.1 Phenylketonurie und betroffenen Kinder eine schwere Entwicklungsstörung, eine epi­
­Hyperphenylalaninämien leptische Enzephalopathie (generalisierte und/oder BNS-Anfälle),
die in eine Grand-mal-Epilepsie übergeht. Im Weiteren entwickeln
jjDefinition sich Mikrozephalie, extrapyramidale Symptome, psychotische
Störung des Aminosäurenstoffwechsels, verursacht durch einen ­Störungen, häufig mit Episoden von Erregung und Depression,
Mangel des hepatischen Enzyms Phenylalaninhydroxylase. ­Hyperaktivität, Destruktivität und Autoaggressionen bis zu Selbst­
verstümmelungen, ekzematoide, stark juckende Dermatitiden und
jjEpidemiologie Pigmentarmut der Haut und Haare. Einige Patienten erleiden im
Die Phenylketonurie (PKU) ist die häufigste Störung des Amino­ Erwachsenenalter zusätzliche neurologische Schäden mit Lähmun­
säurenstoffwechsels in Mitteleuropa (Inzidenz in Deutschland ca. gen und Pyramidenbahnläsionen. Die Lebenserwartung ist nicht
1:10.000). wesentlich eingeschränkt.
Schwere geistige Behinderung, Epilepsie und psychotische Stö­
jjPathogenese rungen durch PKU sind bei Kindern und jüngeren Erwachsenen
Infolge des erhöhten Phenylalanins werden alternative Stoffwech­ durch Neugeborenenscreening und frühzeitige Diättherapie fast un­
selwege aktiviert (. Abb. 3.9). Es entstehen eine Vielzahl bei Stoff­ bekannt, können aber bei Patienten vorliegen, die nicht erfasst wur­
wechselgesunden nicht vorkommender phenolischer Säuren, u. a. den (z. B. Flüchtlingskindern, Kindern aus der Türkei, arabischen

..Abb. 3.9  Stoffwechselweg von Phenylalanin und Tyrosin. Die physiolo- sinämie Typ I) durch Balken symbolisiert. Hervorgehoben sind ferner BH4,
gisch relevanten Stoffwechselwege sind halbfett gezeichnet, der Defekt der der Kofaktor der Phenylalaninhydroxylase, sowie der Angriffspunkt für NTBC,
Phenylalaninhydroxylase sowie der Defekt der Fumarylazetoazetase (Tyro- die 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase
58 G.F. Hoffmann

Ländern, deutschen Kindern, die im Ausland geboren wurden oder


..Tab. 3.5  Risiko einer Embryofetopathie durch erhöhte
bei fehlerhaftem Neugeborenenscreening).
­Phenylalaninspiegel einer werdenden Mutter mit Phenylketonurie
(maternale PKU)
j jDiagnose
Die PKU wird im Neugeborenenscreening erfasst, die Diagnose Mütterlicher Normal­
wird durch Bestimmung der Aminosäuren im Plasma (erhöhtes Phenylalanin­ bevölkerung
3 Phenylalanin und erniedrigtes Tyrosin) bestätigt. spiegel >1200 μmol
Verschiedene Schweregrade sind durch unterschiedlich schwere
Mutationen (variable Restaktivitäten des Enzyms) erklärlich. Geistige Behinderung in % 92 5,0
­Unterhalb von 600 µmol/l (10 mg/dl) besteht eine persistierende Mikrozephalie in % 73 4,8
­Hyperphenylalaninämie (milde Hyperphenylalaninämie), die nicht
diätpflichtig ist. Eine Mutationsanalyse kann diagnostisch hilfreich Intrauterine Dystrophie 40 9,6
in % (Geburtsgewicht
sein und Hinweise auf den zu erwartenden Schweregrad der PKU
<2500 g)
bzw. Hyperphenylalaninämie geben.
Herzfehler in % 12 0,8
jjDifferenzialdiagnose
Von genetischen Defekten der Phenylalaninhydroxylase müssen vor
Beginn einer diätetischen Therapie sekundäre, teilweise vorüber­
gehende Erhöhungen des Phenylalaninspiegels und v. a. genetische Maternale Phenylketonurie
Defekte in der Synthese oder der Regenerierung von Tetrahydro­biop­ In den letzten Jahren wird bei Kindern frühbehandelter und normal
terin, dem Kofaktor der Phenylalaninhydroxylase, abgegrenzt werden. entwickelter Frauen mit PKU, die inzwischen das gebärfähige Alter
Dazu müssen bei Neugeborenen mit erhöhten Phenyl­alaninwerten erreicht haben, vermehrt ein neues Krankheitsbild beobachtet: die
im Neugeborenenscreening die Pterine sowie die Akti­vität der Di­ maternale PKU.
hydropteridinreduktase im Guthrie-Kärtchen bestimmt werden.
jjKlinik
Die erhöhten Phenylalaninspiegel einer Mutter mit PKU wirken
Differenzialdiagnose der Hyperphenylalaninämien
­sowohl embryo- als auch fetotoxisch (. Tab. 3.5). Das Krankheits­
55Genetische Defekte der Umwandlung von Phenylalanin
bild  ähnelt der Alkoholembryopathie. Schwangerschaftskompli­
zu Tyrosin
kationen wie intrauterine Dystrophie, erhöhte Abortraten und
–– Genetische Defekte der Phenylalaninhydroxylase:
­Totgeburten treten gehäuft auf. Betroffene Kinder entwickeln eine
–– Klassische PKU (Plasmaphenylalanin >1200 µmol/l)
geistige Behinderung, eine Mikrozephalie, einen Minderwuchs und
–– Milde PKU (Plasmaphenylalanina
innere und äußere Fehlbildungen, insbesondere Herzfehler. Weitere,
600 µmol/l–1200 µmol/l)
im Zusammenhang mit maternaler PKU beobachtete Fehlbildun­
–– Milde Hyperphenylalaninämie (Plasmaphenylalanina
gen  sind Katarakte, Meningomyelozelen, Gaumenspalten (Pierre-
180 µmol/l–600 µmol/l)
Robin-Sequenz), Ösophagusatresien, intestinale Malrotationen,
–– Genetische Defekte der Tetrahydrobiopterinbildung
Hiatus­hernien, Syndaktylien und Hämangiome. Das Ausmaß der
(BH4-Kofaktor)
geistigen Behinderung reicht von schweren Intelligenzdefekten bis
55Sekundäre Phenylalaninerhöhungen
zu einer erhöhten Inzidenz eines hyperkinetischen Syndroms und
–– Tyrosinämien
­korreliert mit der kumulativen Erhöhung des mütterlichen Phenyl­
–– Frühgeburtlichkeit
alaninspiegels in der Schwangerschaft.
–– Leber- oder Nierenversagen
–– Einnahme von Trimethoprim >> Die kindlichen Schäden bei mütterlicher Phenylketonurie
–– Zytostatikatherapie können nur durch das Einhalten einer sehr strengen Diät
schon vor der Empfängnis und über die gesamte Schwanger-
a unter altersentsprechender Ernährung schaft hindurch vermieden werden, d. h. es müssen geplante
Schwangerschaften angestrebt werden.

j jTherapie Defekte der Tetrahydrobiopterinbildung


Die Phenylalaninspiegel sollten bei Patienten mit behandlungs­ Tetrahydrobiopterin wird nicht nur für die Funktion der Phenyl­
bedürftigen Hyperphenylalaninämien in den ersten 10 Lebens­jahren alaninhydroxylase sondern auch für die zweier weiterer Enzymsys­
zwischen 0,7 und 4 mg/dl liegen, zwischen dem 10. und 16. Lebens­ teme in der Biosynthese der Neurotransmitter Dopamin und Sero­
jahr zwischen 0,7 und 15 mg/dl, danach zwischen 0,7 und 20 mg/dl. tonin benötigt (Tyrosin- bzw. Tryptophanhydroxylase). Die schwere
In Einzelfällen können bei älteren Patienten psychopathologische klinische Symptomatik (infantiles Parkinson-Syndrom, Dystonien,
(selten neurologische) Alterationen eine strikte diätetische Behand­ Dyskinesien, Myoklonien, therapieresistente Epilepsie ab dem
lung erforderlich machen. Neurologisch vorgeschädigte ­Patienten ­frühen Säuglingsalter) wird weniger durch die oft nur mäßig stark
(etwa nach verspäteter Diagnosestellung) profitieren im späteren erhöhten Phenylalaninspiegel, sondern durch den Neurotrans­
­Lebensalter oft noch deutlich von einer Ernährungsbehandlung. mittermangel im ZNS hervorgerufen.
Defekte der Tetrahydrobiopterinbildung liegen in Deutschland
jjVerlauf, Prognose ca. 2%, in einzelnen Regionen der Türkei und Arabien in bis zu 30%
Eine konsequente Ernährungsbehandlung mit Phenylalaninspiegeln den genetischen bedingten Hyperphenylalaninämien zugrunde.
im Zielbereich ermöglicht eine weitgehend normale psychomoto­
rische und intellektuelle Entwicklung.
Metabolische Erkrankungen
59 3
jjTherapie ren sich langsam, ebenso die Porphobilinogensynthese. Erforderlich
Die Therapie von Defekten der Tetrahydrobiopterinbildung erfor­ bleibt eine phenylalanin- und tyrosinarme Diät. Die Prognose hat
dert neben einer Supplementation mit synthetischem Tetrahydro­ sich unter dieser Behandlung entscheidend gebessert.
biopterin oder einer phenylalaninarmen Diät die Gabe von L-Dopa
zusammen mit einem Dekarboxylasehemmstoff (Carbidopa) in
Kombination mit 5-Hydroxytryptophan zur Supplementierung der 3.9.3 Ahornsirupkrankheit
Dopamin- und Serotoninsynthese. Die Therapie muss lebenslang
eingehalten und über Bestimmungen von Phenylalanin sowie der jjGrundlagen
Neurotransmittermetabolite Homovanillinsäure und 5-Hydroxy­ Bei der Ahornsirupkrankheit ist der mitochondriale Abbau von
indolessigsäure im Liquor gesteuert werden. Bei frühzeitigem The­ ­Leuzin, Isoleuzin und Valin auf der Stufe der gemeinsamen Oxi­
rapiebeginn ist eine gute Entwicklung zu erreichen. dierung der durch reversible Transaminierung entstandenen
α-Ketosäuren gestört. Die Prävalenz liegt bei etwa 1:150.000.

3.9.2 Tyrosinämie Typ I jjKlinik


Die Erkrankung verursacht eine progrediente Enzephalopathie, zu­
jjGrundlagen nächst eine Ataxie, dann Anfälle, Somnolenz, Hirnödem und Koma.
Die Tyrosinämie Typ I wird durch einen autosomal-rezessiv ver­ Erste Symptome, Lethargie und Trinkschwäche, treten zwischen
erbten Defekt der Fumarylazetoazetase verursacht, welche am dem 3. und 5. Lebenstag auf. Die Kinder verschlechtern sich sehr
Ende des Abbauwegs von Phenylalanin und Tyrosin die Spaltung rasch. Oft fällt der typische Geruch von Ahornsirup bzw. Maggi auf.
von ­Fumarylazetoacetat in Fumarat und Azetoazetat katalysiert Kinder mit milderen Verlaufsformen infolge einer Restaktivität des
(. Abb. 3.9). Es entstehen die hochreaktiven und toxischen Meta­ Enzyms fallen später durch Entwicklungsverzögerung, neurologi­
bolite Fumarylacetoacetat, Maleylazetoazetat, Sukzinylacetoazetat sche Störungen und rezidivierende ketoazidotische Entgleisungen
und Sukzinylazeton, welche intrazellulär mit Makromolekülen und (Differenzialdiagnose: ketonämisches Erbrechen) auf.
Glutathion reagieren sowie die Porphobilinogensynthese hemmen.
Die Prävalenz der Tyrosinämie Typ I liegt bei etwa 1:120.000. jjDiagnose
Die Erkrankung ist seit 2005 als Zielkrankheit in das erweiterte Neu­
jjKlinik geborenenscreening integriert. Die Analyse der Aminosäuren im
Die toxischen Metabolite führen zu einem Leberversagen in der Plasma zeigt eine massive Erhöhung von Valin, Isoleuzin und Leuzin
Säuglingszeit oder zu einer protrahierteren Hepatopathie mit zir­ (deren Metabolit α-Ketoisokapronsäure ist besonders toxisch) sowie
rhotischem Umbau und zu Hepatomen. Häufig entstehen schon im von L-Alloisoleuzin. Bei der Analyse der organischen Säuren im
Kindesalter hepatozelluläre Karzinome. Nierenfunktionsstörungen Urin finden sich neben den α-Ketosäuren auch die α-Hydroxysäuren
manifestieren sich in einer hypophosphatämischen Rachitis und erhöht.
können bis zum Nierenversagen fortschreiten. Eine erhebliche Mor­
bidität und Mortalität resultiert aus einer peripheren Neuropathie jjTherapie
sowie neurologischen Krisen, entsprechend einer akuten Porphyrie Akute schwere Entgleisungen sind nach Beginn des Neugeborenen­
infolge der Hemmung der Porphobilinogensynthese. screenings auf diese Erkraknung selten geworden und erfordern
zumeist eine intensivmedizinische Notfalltherapie mit Infusion von
jjDiagnose Glukose und Insulin, ggf. Dialyse. Die Langzeitbehandlung besteht
Der Nachweis von Sukzinylazeton in der Analytik der organischen aus einer eiweißarmen Ernährung mit Supplementierung eines
Säuren beweist das Vorliegen einer Tyrosinämie Typ I. Spezifisch Aminosäurengemisches ohne Leuzin, Isoleuzin und Valin. Die The­
sind ferner Erhöhungen von 5-Aminolävulinsäure im Urin infolge rapiekontrolle erfolgt über die Leuzinkonzentration im Plasma. We­
der gehemmten Porphobilinogensynthese. Erhöht finden sich auch nige Patienten sprechen auf eine hochdosierte Gabe des Kofaktors
die Aminosäuren Tyrosin, Methionin, in geringerem Ausmaße Thiamin (5 mg/kgKG/Tag) an.
­Phenylalanin sowie zahlreiche, über alternative Stoffwechselwege
>> Die Prognose der Ahornsirupkrankheit ist nur bei rascher
entstandene Metabolite. α-Fetoprotein ist zum Teil exorbitant er­
­Diagnose (vor dem 5. Lebenstag) und konsequenter Therapie
höht. Die letztgenannten Veränderungen können auch bei anderen
befriedigend.
infektiösen oder genetischen Lebererkrankungen vorkommen. Die
Mutationen sollten diagnostisch nachgewiesen oder der Enzym­
defekt in Lymphozyten oder Fibroblasten bestätigt werden.
3.9.4 Homozystinurie und
jjTherapie ­Hyperhomozysteinämien
Während früher die Leber- bzw. kombinierte Leber-Nieren-Trans­
plantation die einzige Erfolg versprechende Therapieoption war, Der Homozysteinstoffwechsel umfasst 3 vitaminabhängige meta­
wurde Anfang der 1990er-Jahre mit 2-(2-Nitro-4-Trifluoro­methyl­ bolische Sequenzen (. Abb. 3.10):
benzoyl)-1,3-Zyklohexadion (NTBC) ein potenter Hemmstoff der 44 Remethylierung zu Methionin,
4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase oberhalb der bei Tyrosinämie 44 Transmethylierung von Methionin zu Homozystein,
Typ I defekten Fumarylazetoazetase als neues Therapieprinzip ent­ 44 Transsulfurierung zu Zystein.
wickelt (. Abb. 3.9). Unter der Behandlung mit NTBC steigen bei
Patienten mit Tyrosinämie Typ I die Tyrosinspiegel noch weiter an, Da Homozystein sehr toxisch ist, wird es im Stoffwechsel rasch in
die Bildung der hochreaktiven und toxischen Metabolite Fumaryl­ Methionin zurückgeführt oder zu Zystein abgebaut. Alternativ kann
azetoazetat, Maleylazetoazetat, Sukzinylazetoazetat und Sukzinyl­ Methionin mittels der hepatischen Betain-Homozystein-Methyl­
azeton wird aber blockiert. Leber- und Nierenfunktion normalisie­ transferase (als CH3-Donor fungiert Betain) erneuert werden.
60 G.F. Hoffmann

jjKlinik
Exzessive Homozysteinerhöhungen induzieren zusätzlich zu schwe­
ren vorzeitigen Gefäßerkrankungen (Infarkte, Thrombosen, Embo­
lien im Kindes- und Jugendlichenalter) auch Konformationsände­
rungen am Kollagen und anderen Strukturproteinen. Unbehandelt
entwickelt sich bei den bei Geburt unauffälligen Patienten eine cha­
3 rakteristische Multisystemerkrankung:
44 ZNS: Psychomotorische Retardierung (ca. 80%), Anfälle,
­psychiatrische Symptome,
44 Augen: Ectopia lentis (≥90% zwischen dem 3. und 10. Le­
bensjahr) mit dem Frühsymptom einer rasch progredienten
Myopie, Katarakte, Glaukom, Retinadegeneration,
44 Skelett: marfanoider Habitus (Hochwuchs, Kyphoskoliose,
Beinfehlstellungen, Pes cavus), bikonkave Wirbelkörper,
­Osteoporose (gelegentlich mit pathologischen Frakturen),
44 arterielle Thromboembolien: Hirninfarkte, Herzinfarkte,
­periphere arterielle Embolien (häufigste Todesursache),
44 Beinvenenthrombosen.

jjDiagnose
Diagnostisch sind Plasmahomozysteinwerte zwischen 100 und
400 µmol/l (normal <12 µmol/l) bei erhöhten Methioninkonzen­
..Abb. 3.10  Homozysteinstoffwechsel. Aus Methionin formt die Methio- trationen. Die Enzymaktivität kann in Fibroblasten bzw. pathogene
nin-Adenosyltransferase (MAT) S-Adenosylmethionin, den wichtigsten Mutationen aus Blutzellen nachgewiesen werden.
­Methylgruppendonator im Zellstoffwechsel (Synthese von Cholin, Kreatin,
Adrenalin, DNA-Methylierung etc.). Die Remethylierung von Homozystein jjTherapie
zu Methionin erfolgt v. a. durch die methylkobalamin(Me-Cbl = Vitamin B12)-
abhängige Methioninsynthase (MS). 5-Methyltetrahydrofolat wird mittels
Bei etwa 50% der Patienten führen pharmakologische Dosen von
5,10-Methylen-Tetrahydofolatreduktase (MTHFR) regeneriert. Alternativ kann Pyridoxin (Vitamin B6) zu einer guten Reduktion des Homozystein­
Methionin aus Homozystein mittels hepatischer Betain-Homozystein-Methyl­ spiegels. Sinkt er nicht unter 50 µmol/l, muss eine strikte methionin-
transferase erneuert werden. Der Abbau von Homozystein erfolgt mittels arme Diät eingeführt werden. Eine zusätzliche Normalisierung lässt
der vitamin-B6-abhängigen Zystathionin-β-Synthase (CBS) über Zystathionin, sich durch die alternative Remethylierung von Homozystein mittels
welches mittels ebenfalls vitamin-B6-abhängiger Zystathionase (CTH) in Betain (bis zu 3-mal 3 g/Tag) erreichen (. Abb. 3.10). Günstig ist eine
­Homoserin und Zystein gespalten wird zusätzlich Supplementierung mit Folsäure (5 mg/Tag) und ggf. von
Vitamin B12. Eine lebenslange konsequente Therapie ist notwendig.

Genetische Defekte aller im Homozysteinstoffwechsel beteilig­ jjPrognose


ten Enzymsysteme können, ebenso wie nutritive Vitaminmangelzu­ Die Prognose hängt vom Zeitpunkt des Therapiebeginns sowie dem
stände oder genetische Defekte in Aufnahme, Transport oder intra­ Ausmaß der Pyridoxinabhängigkeit ab. Sie ist bei einem Behand­
zellulärer Umsetzung der Kofaktoren den Stoffwechsel stören und lungsbeginn in früher Kindheit befriedigend.
zu einer Anhäufung von Homozystein führen. Daneben resultiert
ein erhöhter Homozysteinspiegel aus einer gesteigerten Aktivität Milde Hyperhomozysteinämien
von Makrophagen, z. B. bei Infektionen. Eine milde Hyperhomozysteinämie ist ein erheblicher Risikofaktor
für vorzeitige Gefäßerkrankungen (Infarkte, Thrombosen, Embo­
j jPathogenese lien) im 3. und 4. Lebensjahrzehnt (nicht im Kindesalter relevant)
Erhöhte Homozysteinspiegel beschleunigen die Progredienz der sowie für das Auftreten von Spina bifida etc. Sie wird durch verschie­
­Arteriosklerose und erhöhen das Risiko thromboembolischer Kom- dene endogene und exogene Störungen des Folat- und Vitamin-B12-
plikationen. Das Risiko steigt mit dem Plasmaspiegel von Homo­ Stoffwechsels verursacht, z. B. nutritive Mangelzustände, oder auch
zystein, ohne dass ein Schwellenwert nachweisbar wäre. Homozystein eine Heterozygotie für den Zystathionin-β-Synthasemangel.
wurde ferner als Risikofaktor für die Entstehung von Neuralrohr­ Im Gen der 5´10´-Methylentetrahydrofolatreduktase konnte ein
defekten identifiziert. häufiger Polymorphismus identifiziert werden (C677T), der als
thermolabile Variante die Enzymaktivität beeinträchtigt. Im homo­
Homozystinurie zygoten Zustand (ca. 5% der Bevölkerung) führt dieser Polymor­
Die klassische Homozystinurie wird durch einen Defekt der Zys­ta­ phismus zu hochnormalen bis grenzwertig erhöhten Spiegeln von
thionin-β-Synthetase verursacht. Dieser führt zu einer schweren Homozystein im Plasma, deutlicheren Erhöhungen von Homozys­
Homozysteinämie, einer Homozystinurie sowie einer vermehrten tein nach Methioninbelastung sowie niedrigen Folsäurespiegeln.
Remethylierung von Homozystein zu Methionin (. Abb. 3.10).
In einigen Ländern ist eine Methioninbestimmung zur Identi­ jjTherapie
fizierung von betroffenen Neugeborenen ins Neugeborenen­screen­ Die Behandlung milder Hyperhomozysteinämien ist wegen ihrer
ing integriert (Großbritannien, Irland, Japan, Qatar, USA). Sie leidet Häufigkeit von gesundheitspolitischer Bedeutung. Folsäure in einer
allerdings unter einem hohen Anteil falsch-negativer Befunde, Dosierung von 5 mg/Tag halbiert die Homozysteinspiegel. Über 90%
­sodass die Inzidenz nicht bekannt ist und mindestens 1:100.000 werden durch eine kombinierte Therapie mit 5 mg Folsäure plus
­beträgt. 100 mg Vitamin B6 pro Tag normalisiert.
Metabolische Erkrankungen
61 3
>> Fest etabliert ist inzwischen die perikonzeptionelle Folsäure- 3.11 Organoazidopathien
supplementation bei allen Frauen mit 0,4 mg/Tag zur Prä­
vention von Neuralrohrdefekten bzw. 4 mg/Tag als Wieder­ jjGrundlagen
holungsprophylaxe. Organoazidopathien sind genetisch bedingte, autosomal-rezessiv
vererbte Stoffwechselstörungen, die sich weder hinsichtlich ihrer
Ätiologie noch ihrer Pathogenese grundsätzlich von den Amino­
3.10 Aminosäurentransportstörungen azidopathien unterscheiden. Nachdem Aminosäuren in den späten
1940er-Jahren durch die Ninhydrinreaktion gut zu detektieren
Bei den Störungen des Aminosäurentransports werden partielle ­waren, ermöglichten in den 1970er und 1980er-Jahren gaschromato­
­Defekte mit vermehrter renaler Ausscheidung einzelner oder meh­ graphisch-massenspektrometrische Methoden die Entdeckung
rerer Aminosäuren (z. B. Zystinurie) von generalisierten Transport­ ­einer Vielzahl weiterer Defekte, die entsprechend den nachzuwei­
störungen unterschieden. senden Analyten, den organischen Säuren, als Organoazidopathien
Generalisierte Hyperaminoazidurien sind meist sekundäre bezeichnet werden.
­Folge multisystemischer Stoffwechselerkrankungen, die zu tubulären
Funktionsstörungen im Sinne eines De-Toni-Debré-Fanconi-Syn­ jjEpidemiologie
droms führen. Ursächlich sind dabei ein gestörter Energiestoffwech­ Die Häufigkeit der Organoazidopathien liegt in ihrer Gesamtheit bei
sel der Tubuluszellen oder tubuläre Ablagerung toxischer Substanzen. ca. 1:6.000 Kindern.
Neben einer generalisierten Hyperaminoazidurie ist das De-Toni-
Debré-Fanconi-Syndrom gekennzeichnet durch Glukosurie, renalen jjPathogenese
Bikarbonatverlust und Hyperphosphaturie. Es entwickeln sich Poly­ Durch verschiedene Enzym- und Koenzymdefekte ist zumeist der
dipsie, Polyurie, Dehydratation, Hypokaliämie, metabolische Azi­ Abbau von Aminosäuren oder Fettsäuren gestört. Vor dem Block
dose und Vitamin-D-resistente Rachitis. Die Therapie besteht in der liegende und für jede Krankheit charakteristische Metabolite und/
Entfernung pathologischer Metabolite (z. B. Galaktosämie) bzw. in oder deren Folgeprodukte stauen sich an und stören empfindlich die
einer Substitutionstherapie (z. B. Zystinose). Körperhomöostase. Häufig akkumulieren CoA-Derivate und hem­
men mehrere zentrale mitochondriale Stoffwechselfunk­tionen:
44 Hemmung des Harnstoffzyklus → Hyperammonämie,
Stoffwechselerkrankungen als Ursache eines De-Toni-
44 Hemmung der Glukoneogenese → Hypoglykämie und Laktat­
Debré-Fanconi-Syndroms
azidose,
55Zystinose
44 Hemmung der Atmungskette → Laktatazidose, Ketose und
55Hereditäre Fruktoseintoleranz
­gelegentlich Hyperurikämie,
55Tyrosinämie Typ I
44 Hemmung der Funktion des Nierentubulus → sekundärer
55Glykogenose Typ I
­Karnitinmangel.
55Fanconi-Bickel-Syndrom
55Lowe-Syndrom
jjKlinik
55Mitochondriopathien
Bei vielen Organoazidopathien erfolgen die Schädigungen mit vie­
55Morbus Wilson
len  Parallelen zu Mitochondriopathien aber auch zu exogenen In­
toxikationen v. a. in energieabhängigen Geweben: Gehirn, Retina,
Muskel, Herz, Leber, Niere. Viele Organoazidopathien entwicklen
zusätzlich zu langsam progredienten Hirnfunktions- und Ent­
3.10.1 Zystinurie wicklungsstörungen akute Stoffwechselentgleisungen. Letztere
können durch Infektionen, Fieber, Impfungen, Verletzungen,
Die Zystinurie beruht auf einer autosomal-rezessiv vererbten Trans­ Narkosen, Operationen und auch durch längere Nahrungskarenz
portstörung von Zystin und den dibasischen Aminosäuren Orni­thin, oder Eiweiß­exzesse ausgelöst werden. Die Patienten können in kurzer
Lysin und Arginin an den Nierentubuli und am Dünndarmepithel. Zeit schwerste zerebrale Schädigungen erleiden oder versterben.
Die Aminosäurekonzentrationen im Blut sind unverändert. Konzeptionell können 3 Manifestationsformen unterschieden
­werden.
jjDiagnose
Die Diagnose wird durch das charakteristische Aminosäurenmuster Akute neonatale Stoffwechselkrise  Das primär gesund erschei­
im Urin gestellt. Krankheitswert besitzt die Störung, wenn das schlecht nende Neugeborene entwickelt wenige Tage nach Nahrungsauf­
lösliche Zystin auskristallisiert und in den Harnwegen Steine bildet nahme eine ausgeprägte Symptomatik mit Trinkschwäche, rezi­
(Urolithiasis, Nephrolithiasis). divierendem Erbrechen, muskulärer Hypotonie, Myoklonien,
­Somnolenz und Koma infolge einer schweren metabolischen Enze­
jjTherapie phalopathie. Klinisch-chemisch findet sich oft eine metabolische
Die Therapie besteht bei großen Steinen in einer operativen Entfer­ Azidose, Laktat­azidose, Hypoglykämie, Hyperammonämie und/
nung oder Lithotripsie. Bei kleineren Steinen kann eine Auflösung oder Ketonurie.
mit D-Penicillamin und Alkalisierung des Urins unter verstärkter
Diurese versucht werden. Zur Steinprophylaxe empfiehlt sich eine Spätere oder intermittierende Manifestationsform  Die Patien­
konstant hohe Flüssigkeitszufuhr (auch nachts!), eine konsequente ten werden zumeist ab dem Kleinkindesalter auffällig durch häufiges
Alkalizufuhr (bei alkalischem pH-Wert ist die Löslichkeit von Zystin Erbrechen, Entwicklungs- und Gedeihstörung, aber auch durch
erhöht) sowie sulfhydrylgruppenhaltige Medikamente wie D-Peni­ ­rezidivierende, schwere ketoazidotische Krisen bis hin zum Koma.
cillamin oder Mercaptopropionylglyzin, die mit Zystin ein besser Fast regelhaft resultiert eine progrediente psychomotorische Retar­
lösliches Disulfid bilden. dierung, häufig eine symptomatische Epilepsie.
62 G.F. Hoffmann

Neurodegenerativer Krankheitsverlauf  Diese besondere Gruppe ggf. mit einer hochdosierten Zufuhr von Energie (Glukose, Fett),
von Organoazidurien manifestiert sich ausschließlich mit charak­ Flüssigkeit und Elektrolyten über eine Magensonde oder parenteral
teristischen und progredient verlaufenden neurologischen Sympto­ versorgt werden. Relevante laborchemische Parameter sind v. a.
men wie Ataxie, Myoklonus, extrapyramidalen Störungen, Epilepsie, Blutzucker, Blutgasanalyse, Elektrolyte, Gerinnung, Laktat, Transa­
rezidivierenden „metabolischen“ Hirninsulten oder Makrozephalie. minasen und Ammoniak. Die spezifische Behandlung und Notfall­
Akute Stoffwechselkrisen sind selten. Zumeist fehlen richtungwei­ maßnahmen sind nicht auf das Kindesalter beschränkt und müssen
3 sende laborchemische Befunde wie Hypoglykämie, Laktatazidose lebenslang angewandt werden.
oder metabolische Azidose.

j jDiagnose 3.11.1 Propionazidurie


Da organische Säuren renal effizient ausgeschieden werden, steht
deren Analytik im Urin mittels Gaschromatographie-Massenspek­ jjGrundlagen
trometrie an erster Stelle der Diagnostik. Das Metabolitenmuster Der Propionazidurie liegt ein Defekt des biotinabhängigen Enzyms
erlaubt in den meisten Fällen eine sichere Diagnosestellung, die Propionyl-CoA-Karboxylase zugrunde. Propionyl-CoA wird beim
durch enzymatische und molekularbiologische Untersuchungen Abbau von Isoleuzin, Valin, Methionin, Threonin, ungeradzahligen
präzisiert werden sollte. Im erweiterten Neugeborenenscreening Fettsäuren, der Cholesterolseitenketten und auch von Darmbakte­
(7 Abschn. 3.1) können 80% der Patienten früh erfasst werden, so­ rien gebildet. Die Häufigkeit liegt bei ca. 1:200.000.
dass jetzt zunehmend Kinder betreut werden, die nicht von vorn­
herein eine schwere Stoffwechselentgleisung mit potenziellen Folge­ jjKlinik
schäden durchleben mussten. Die Propionazidurie manifestiert sich zumeist nach wenigen Lebens­
tagen mit zunächst unspezifischen Symptomen wie Appetitlosigkeit,
Pränataldiagnostik  Für fast alle Organoazidopathien sind zuver­ Trinkschwäche, rezidivierendem Erbrechen, Dehydratation, Ge­
lässige Methoden der Pränataldiagnostik etabliert. Nach eingehen­ wichtsverlust und Muskelhypotonie. Rasch entwickelt sich eine aus­
der Familienuntersuchung können molekulargenetische Metho- geprägte neurologische Symptomatik mit Dyspnoe, Somnolenz,
den ­eingesetzt werden. Die gezielte quantitative Bestimmung patho­ Apathie, Krampfanfällen und Koma sowie eine schwere metabo­
gnomonisch erhöhter Metabolite aus der Amnionflüssigkeit mittels lische Azidose mit Hyperammonämie. Länger überlebende Patien­
stabiler Isotope-Verdünnungstechniken ist ab der 11. Schwanger­ ten entwickeln häufig Dystonien, eine schwere Chorea und Läsionen
schaftswoche möglich. Bei vielen Enzymdefekten kann eine fehlende des pyramidalen Systems.
Aktivität in Amnionzellen und/oder Chorionzotten nachgewiesen
werden. Voraussetzung ist in jedem Fall die exakte Diagnose des jjDiagnose
Indexpatienten. Die Propionazidurie ist keine Zielkrankheit des erweiterten Neuge­
borenenscreenings. Die pathognomonischen Metabolite (u. a. Me­
jjTherapie thylzitrat, 3-Hydroxypropionsäure) können im Urin nachgewiesen
Da die meisten Organoazidopathien durch Enzymdefekte im Abbau werden. Mutationen oder die Aktivität der Propionyl-CoA-Karbo­
von Aminosäuren bzw. Fettsäuren verursacht werden, gestaltet sich xylase werden in Leukozyten oder Fibroblasten bestimmt.
ihre Behandlung oftmals analog der Therapie der Aminoazidopa­
thien und Harnstoffzyklusdefekte: jjTherapie
44 Karenz von Substanzen, deren Abbau gestört ist (zumeist Entscheidend für die Prognose sind neben dem Zeitpunkt der Dia­
­spezifische Diätbehandlung), gnosestellung die Dauer und Qualität der Therapie der metaboli­
44 Vermeidung einer katabolen Stoffwechsellage, schen Entgleisung zwischen Erstmanifestation und Diagnosestellung
44 Herstellung und Aufrechterhaltung des Stoffwechselana­ und eine Verhinderung bzw. zuverlässige rasche Behandlung späterer
bolismus, Stoffwechselentgleisungen.
44 spezifische Entgiftungsmaßnahmen, Kontinuierlich erfolgen Karnitinsubstitution und Proteinrest-
44 Substitution von Vitaminen oder Kofaktoren, insbesondere riktion mit spezifischer Reduktion der Vorläuferaminosäuren Isoleu­
L-Karnitin. zin, Valin, Methionin und Threonin. Zur Hemmung der enteralen
Bildung von Propionsäure kann intermittierend Metronidazol (z. B.
Alle empfohlenen Impfungen sollten konsequent durchgeführt Clont) eingesetzt werden.
­werden, zusätzlich sollte auch gegen Pneumokokken, Varizellen und
jährlich gegen Influenza geimpft werden.
3.11.2 Methylmalonazidurien
Notfallbehandlung  Entscheidend für die Prognose sind der Zeit­
punkt der Diagnosestellung und kompetent, rasch und zuverlässig jjPathogenese
durchgeführte Notfallmaßnahmen schon im Frühstadium inter­ Ursache dieser Gruppe von Erkrankungen sind Störungen der Me­
kurrenter Erkrankungen (Infekte, Impfungen, Operationen, etc.). thyl­malonyl-CoA-Mutase, ein mitochondriales Vitamin B12-abhän­
Die Familien müssen ausführlich geschult werden, um die Therapie giges Enzym. Vitamin B12 ist auch Kofaktor der Remethylierung des
bereits zu Hause anpassen zu können. Homozysteins zum Methionin (. Abb. 3.10). Entsprechend betreffen
Defekte entweder die Methylmalonyl-CoA-Mutase direkt (mut0
>> Jeder Patient mit einer Organoazidopathie sollte einen Not-
ohne Restaktivität oder mut- mit Restaktivität) oder die Bereitstel­
fallausweis bzw. ein Notfallmedaillon mit den wichtigsten
lung von Adenosylkobalamin aus Vitamin B12. Bei den Defekten im
­Erstinformationen und Telefonnummern bei sich tragen!
Kobalaminstoffwechsel kann wiederum ausschließlich der Methyl­
Dauert die interkurrente Erkrankung (insbesondere Erbrechen) an, malonatstoffwechsel oder zusätzlich die Remethylierung des Homo­
muss der Patient sofort in der behandelnden Klinik vorgestellt und zysteins zum Methionin betroffen sein. Im letzteren Fall resultieren
Metabolische Erkrankungen
63 3
sowohl eine Akkumulation von Methylmalonsäure als auch von
Homozystein.
Eine vegane Fehlernährung oder atrophische Gastritis einer
stillenden Mutter kann im Säuglingsalter einen alimentären Vita­
min-B12-Mangel verursachen und zu einer den genetischen Defekten
vergleichbaren Gedeihstörung und neurodegenerativer Symp­to­
matik, Methylmalonazidurie, Homozystinurie, Hyperhomozystein­
ämie mit Hypomethioninämie und megaloblastärer Anämie führen.

jjEpidemiologie
Die Inzidenz aller Methylmalonazidurien wird auf ca. 1:140.000 ge­
schätzt.

jjKlinik
Entsprechend den heterogenen biochemischen Ursachen kommen
unterschiedliche klinische Verlaufsformen vor. Foudroyante Ver­
läufe ähneln der Propionazidurie (7 Abschn. 3.11.1) mit schweren ..Abb. 3.11  Biotinstoffwechsel (Apoenzyme: PCC: Propionyl-CoA-Kar­
boxylase, MCC: 3-Methylkrotonyl-CoA-Karboxylase, PC: Pyruvatkarboxylase,
ketoazidotischen Entgleisungen, Erbrechen, Dehydratation, musku­
AC: Azetyl-CoA-Karboxylase)
lärer Hypotonie, Lethargie und Koma. Klinisch-chemisch bestehen
eine metabolische Azidose, Hyperammonämie, Hypoglykämie und
Leuko- bzw. Thrombozytopenie oder Anämie. Mildere Verläufe lung von Biotin aus Biozytin und proteingebundenem Biotin (Bio­
sind u. a. durch Entwicklungsretardierung, Gedeihstörung und pro­ tinidasemangel) sowie sehr selten durch erworbenen Biotinmangel
grediente neuropsychiatrische Probleme gekennzeichnet. (Darmsterilisation, Ernährung mit rohem Eiweiß) verursacht wer­
den (. Abb. 3.11).
jjDiagnose
Die Methylmalonazidurien sind keine Zielkrankheit des erweiterten jjEpidemiologie
Neugeborenenscreenings. Im Urin können zumeist massiv erhöhte Die Häufigkeit des schweren Biotinidasemangels (Restaktivität
Ausscheidungen von Methylmalonsäure und Begleitmetaboliten <10%) liegt bei etwa 1:30.000.
(3-Hydroxypropionsäure, Methylzitrat) nachgewiesen werden. Im
Plasma sind die Konzentrationen von Alanin und Glyzin erhöht und jjKlinik
von Karnitin erniedrigt. Bei den kombinierten Defekten, die auch Zeitpunkt und Ausprägung der Symptomatik ist abhängig von der
die Remethylierung des Homozysteins zum Methionin betreffen, Schwere der Enzymdefekte und äußeren Faktoren (z. B. Ernährung).
bestehen zusätzlich eine Homozystinurie, Hyperhomozysteinämie Oft manifestiert sich der Holokarboxylasesynthetasemangel schon
mit Hypomethioninämie sowie eine megaloblastäre Anämie. Unter­ im Neugeborenenalter, ähnlich wie andere akute Organoazidopax­
suchungen an kultivierten Fibroblasten (14C-Propionatfixation, thien, mit Atemproblemen (Tachypnoe, Hyperventilation, Kuss­
Methylmalonyl-CoA-Mutasebestimmung, Komplementierungs­ maulsche Atmung), Erbrechen, Muskelhypotonie, Lethargie, Koma
analysen) oder Mutationsanalysen sind für die endgültige Differen­ und Krämpfen.
zierung erforderlich. Ein Biotinidasemangel wird zumeist erst im Verlaufe von
­Wochen bis Jahren klinisch relevant, im Mittel mit 3 Monaten. Oft
jjTherapie dominieren unspezifische neurologische Symptome wie Muskel­
Initial muss ein Behandlungsversuch mit Vitamin B12 (1–5 mg Hy­ hypotonie, Lethargie, (myoklonische) Anfälle, Entwicklungsre­
droxycobalamininjektionen i.m. über mehrere Tage) durchgeführt tardierung und Sprachstörungen. Später können sich Ataxie und
werden; ansonsten erfolgen Notfall- und Dauerbehandlung analog ein irreversibler sensorineuraler Hörverlust, Optikusatrophie und
zur Propionazidurie (7 Abschn. 3.11.1). Amaurose einstellen. Weniger als die Hälfte der Patienten ent­wickeln
die charakteristischen Hautveränderungen und Alopezie (auch Ver­
jjVerlauf, Prognose lust der Augenbrauen) sowie respiratorische Probleme (Hyperventi­
Bei schwerer Stoffwechselstörung (fehlende Restaktivität bzw. feh­ lation, Stridor, Apnoe).
lende Vitamin-B12-Abhängigkeit) entwickeln sich trotz frühzeitigem
Therapiebeginn oftmals Komplikationen mit psychomotorischer jjDiagnose
Retardierung, extrapyramidale Bewegungsstörungen, Osteoporose Laborchemisch bestehen während metabolischer Entgleisungen
und progressive Niereninsuffizienz. ­zusätzlich zur Azidose profunde Hyperammonämien sowie Laktatazi­
dosen. Wechselnde Erhöhungen von Ammoniak und Laktat können
auch im Intervall bestehen, insbesondere Laktaterhöhungen im Liquor.
3.11.3 Defekte des Biotinstoffwechsels Im akuten Stadium der Erkrankung sind zusätzlich zu den typi­
(­Biotinidasemangel und schen Metaboliten der Propionazidurie (Störung der Propionyl-
­Holokarboxylasesynthetasemangel) CoA-Karboxylase), Laktat (Störung der Pyruvatkarboxylase) und
3-Hydroxyisovaleriansäure sowie 3-Methylkrotonylglyzin (Störung
jjPathogenese der 3-Methylkrotonyl-CoA-Karboxylase) im Urin nachweisbar. Bei
Die Karboxylierungen von 3-Methylkrotonyl-CoA, Propionyl-CoA, chronischem Verlauf ist die 3-Hydroxyisovaleriansäure der emp­
Azetyl-CoA und Pyruvat sind biotinabhängig. Ein multipler Karbo­ findlichste Marker.
xylasemangel kann durch fehlende Aktivierung der Apoenzyme Die Biotinidaseaktivität kann direkt in Guthrie-Karten be­
(Holokarboxylasesynthetasemangel), durch mangelnde Bereitstel­ stimmt werden (diese Untersuchung ist im Neugeborenenscreening
64 G.F. Hoffmann

inte­griert). Der Holokarboxylasesynthetasemangel wird durch jjDiagnose


Muta­tionsnachweis oder Bestimmung der Enzymaktivitäten der Nachweis der in allen Körperflüssigkeiten meist reichlich zu fin­
­einzelnen Karboxylasen in Fibroblasten oder Lymphozyten gesi­ denden Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure. Der Enzymdefekt
chert. Im Gegensatz zum Biotinidasedefekt ist der Holokarboxylase­ kann in Fibroblasten oder Leukozyten nachgewiesen werden, Muta­
synthetasemangel keine Zielkrankheit des erweiterten Neugebo­ tionen aus Vollblut. Die Glutarazidurie ist eine Zielkrankheit des
renenscreenings. erweiterten Neugeborenenscreenings.
3
j jTherapie jjTherapie
Tägliche orale Supplementation mit 5–10 mg Biotin. Bei frühzeitiger Rasche, effektive Behandlung von Stoffwechselentgleisungen, Kar­
Diagnose und Therapiebeginn ist die Prognose sehr gut. nitinsubstitution, lysinarme und tryptophanreduzierte Diät. Früh­
zeitig diagnostizierte und behandelte Kinder entwickeln sich meist
normal, während sich das Vollbild der neurologischen Schädigung
3.11.4 Glutarazidurie Typ I nach Striatumnekrose auch unter Behandlung nicht wesentlich
­bessert.
j jGrundlagen
Die Glutarazidurie Typ I wird durch eine Störung im Abbau der
Aminosäuren Lysin, Hydroxylysin und Tryptophan verursacht. Der 3.11.5 Defekte der Fettsäurenoxidation
zugrunde liegende Defekt, der Glutaryl-CoA-Dehydrogenase­ und Ketogenese
mangel, führt zum Anstau von Glutaryl-CoA und zu einer vermehr­
ten Ausscheidung von Glutarsäure, Glutarylkarnitin, 3-Hydroxy­ jjGrundlagen
glutarsäure und Glutakonsäure im Urin. Die Häufigkeit liegt bei Die langkettigen Fettsäuren (C16–C20) sind zentraler Bestandteil der
ca. 1:130.000. Triglyzeride, die der Organismus im Fettgewebe speichert. Während
längerer Fastenperioden werden den Organen durch die mitochon­
jjKlinik driale Fettsäurenoxidation Ketonkörper als Energieträger zur Verfü­
Häufig zeigen die Kinder in den ersten Lebensmonaten eine geringe gung gestellt. Relevante Krankheiten können durch Gendefekte
Muskelhypotonie, Irritabilität und Zittrigkeit (. Abb. 3.12a). Bei den 10 verschiedener Enzyme der Fettsäurenoxidation und Ketogenese
meisten besteht bei Geburt ein Makrozephalus, oder es entwickelt sowie dreier Transportproteine verursacht werden (. Tab. 3.6). Die
sich in den folgenden Monaten ein Kreuzen der Kopfumfangsper­ Enzymdefekte verursachen einen Mangel an freiem CoA im Mito­
zentilen. In der Neuroradiologie zeigen sich frontotemporale Atro­ chondrium, und, je nach Lokalisation, eine Akkumulation toxischer
phien mit oder ohne subdurale Hygrome oder Hämatome und eine Azylkarnitine. Alternativ wird ein Teil der sich anstauenden Fettsäu­
verzögerte Myelinisierung. Um den ersten Geburtstag herum mani­ ren zu Dikarbonsäuren oxidiert, die renal eliminert werden. Außer
festiert sich zumeist plötzlich im Rahmen eines Infekts eine schwere beim Karnitin-Palmitoyl-Transferase-I-Mangel führen alle Defekte
Hirnschädigung. Oft wird relativ isoliert das Striatum zerstört. Es zu einem generalisierten Karnitinmangel durch den Verlust patho­
entwickeln sich schwere Dyskinesien und Dystonien (. Abb. 3.12b). logischer Azylkarnitine.

a b

..Abb. 3.12  Patientin mit Glutarazidurie Typ I. a Im Alter von 7 Monaten: gnosestellung wurde durch die Familienanamnese erleichtert: ein älterer
unauffällige psychomotorische Entwicklung, allenfalls auffällige Kopfform Bruder zeigte mehrere Jahre zuvor ein fast identisches Krankheitsbild, das
mit prominenter Stirn. b Kurz nach dem 1. Geburtstag wurde das Kind im als Enzephalitis gedeutet wurde. Der Junge war nach einigen Jahren unter
Rahmen eines fieberhaften Infekts komatös, verlor alle motorischen Fähig- dem Bild und der Diagnose einer postenzephalitischen dystonen Zerebral-
keiten und entwickelte eine schwere dystone Bewegungsstörung. Die Dia- parese verstorben
Metabolische Erkrankungen
65 3

..Tab. 3.6  Klinische Befunde und Differenzialdiagnose von Fettsäurenoxidationsdefekten

Defekt Charakteristische Befunde (zusätzlich zu hypoketotischen Hypoglykämien)

Karnitintransporter Reye-Syndrom, Muskelschwäche, Kardiomyopathie, Koma, plötzlicher Tod

Karnitin-Palmitoyl-Transferase I Hepatische Symptomatik (Reye-Syndrom, Hepatomegalie, Leberversagen), renale tubuläre Azidose


Karnitin/Azylkarnitin-Translokase Anfälle, Koma, Leberversagen, schwere Kardiomyopathie, Arrhythmien
Karnitin-Palmitoyl-Transferase II Infantile Form: hepatische Symptomatik (Reye-Syndrom, Hepatomegalie, Leberversagen), Kardio-
myopathie, Koma, schlechte Prognose
Adulte Form: muskuläre Symptomatik (Belastungsintoleranz, Myalgien, Rhabdomyolysen)
Azyl-CoA-Dehydrogenase überlangkettiger Infantile Form: hepatische Symptomatik (Reye-Syndrom, Hepatomegalie, Leberversagen), Kardio-
Fettsäuren (VLCAD) myopathie, Koma, schlechte Prognose
Adulte Form: muskuläre Symptomatik (Belastungsintoleranz, Myalgien, Rhabdomyolysen)
Trifunktionelles Protein Muskelschwäche, Kardiomyopathie, Koma, früher Tod
3-Hydroxyazyl-CoA-Dehydrogenase lang- Muskuläre Symptomatik (Belastungsintoleranz, Myalgien, Rhabdomyolysen), Kardiomyopathie,
kettiger Fettsäuren (LCHAD) ­hepatische Symptomatik, Retinitis pigmentosa, Neuropathie, Koma, plötzlicher Tod
Azyl-CoA-Dehydrogenase mittelkettiger Reye-Syndrom, Muskelschwäche, Anfälle, Lethargie, Koma, plötzlicher Tod
Fettsäuren (MCAD)
Azyl-CoA-Dehydrogenase kurzkettiger Muskelschwäche, Lethargie, Dystrophie, psychomotorische Retardierung
­Fettsäuren (SCAD)
Kurzkettige-Hydroxyazyl-CoA-Dehydro­ Hyperinsulinämische Hypoglykämien
genase (SCHAD)
Multiple Azyl-CoA-Dehydrogenase Infantile Form: Reye-Syndrom, Erbrechen, Anfälle, Dysmorphien, renale Zysten, früher Tod
(­Glutarazidurie Typ  II) Adulte Form (häufig riboflavinabhängig): Hepatopathie, Muskelschwäche, Lethargie, Dystrophie,
psychomotorische Retardierung
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-(HMG-)CoA-
Synthase

3-Hydroxy-3-methylglutaryl-(HMG-)CoA- Hepatopathie, oft letal im Rahmen Reye-artiger Krise


Lyase

jjKlinik sich bei über 85% der Patienten mit MCAD-Mangel die Muta­
Pathophysiologisch, klinisch und biochemisch überlappen sich tion A985G, sodass bei entsprechendem klinischem und/oder bio­
die Krankheitsbilder (. Tab. 3.6). Leitsymptom sind sich rasch ent­ chemischem Verdacht auch eine primäre molekulare Diagnostik
wickelnde hypoketotische Hypoglykämien (. Abb. 3.3) mit akuter möglich ist.
neurologischer Symptomatik bis zum Koma (. Tab. 3.3). Ursache sind
eine vermehrte Zufuhr exogener oder Mobilisation endogener Fett­ jjDiagnose
säuren, z. B. bei verlängerter Nüchternphase, Unfällen, Opera­tionen Die wesentlichen Festtsäurenoxidationsdefekte sind Zielkrank­
oder Infekten. Zusätzlich finden sich Zeichen von Leberfunktions- heiten  des erweiterten Neugeborenenscreenings. Am aussagekräf­
störungen mit erhöhten Transaminasen und Hyperammo­nämie tigsten ist die Labordiagnostik aus der akuten Entgleisung (Serum,
bis zum Leberausfall. Bei einigen Störungen (v. a. bei Defekten im Vollblut und Urin). Im Vordergrund steht die Hypoglykämie mit
Bereich der Oxidation langkettiger Fettsäuren) können sich Neuro­ beglei­tender (Laktat)azidose. Auffällig ist die stark verminderte bis
pathien und Retinopathien entwickeln. Muskuläre Symptome sind feh­lende Ketonkörperbildung bei hohen Werten der freien Fett­
häufig, von einer relativ unspezifischen Muskelschwäche bis zur säuren im ­Serum (. Abb. 3.3). Hinweisend können ferner Erhöhun­
Rhabdomyolyse sowie akuten oder chronischen Kardiomyopathien gen von Transaminasen, Kreatinkinase und Ammoniak sowie eine
und Arrhythmien. Histologische Untersuchungen zeigen eine Leber­ Myoglo­binurie sein.
verfettung oder eine Lipidmyopathie. In der spezialisierten Stoffwechselanalytik zeigen Defekte der
Wegen der Häufigkeit in Mitteleuropa (1:10.200 im erweiterten Fettsäurenoxidation
Neugeborenenscreening) besonders hervorzuheben ist der mittel- 44 eine teilweise exzessive Urinausscheidung pathologischer
kettige Azyl-CoA-Dehydrogenase(MCAD)-Defekt. Er manifes­ ­Dikarbonsäuren,
tiert  sich klinisch meist zwischen dem 4. Lebensmonat und dem 44 starke Erniedrigung des Gesamtkarnitins, insbesondere des
3. Lebensjahr mit rezidivierenden hypoketotisch-hypoglykämi­ freien Karnitins (Ausnahme Karnitin-Palmitoyl-Transferase-I-
schen   Attacken, die einem Reye-Syndrom ähnlich sein können. Mangel),
Bis zu 25% der Kinder versterben während solcher foudroyant 44 relative Erhöhungen der Azylkarnitine,
verlau­fender ­metabolischer Krisen unerwartet, wobei in Einzel­ 44 Nachweis spezifischer pathologischer Azylkarnitine.
fällen  die Dia­gnose nicht erkannt und z. B. als plötzlicher Kinds­
tod fehl­gedeutet werden kann. Andererseits kennt man Betroffene, Die Gesamtheit dieser Befunde kann die exakte Lokalisation eines
die ­lebenslang asymptomatisch bleiben. In Deutschland findet zu vermutenden Fettsäurenoxidationsdefektes gut eingrenzen. Eine
66 G.F. Hoffmann

molekulare oder enzymologische Bestätigung ist allerdings un­ Substraten (u. a. zur Bereitstellung von Azetyl-CoA für Biosynthe­
abdingbar. sen) sowie in der Synthese von Ätherlipiden (z. B. Plasmalogene)
und Gallensäuren. Viele O2-abhängige Oxidationen laufen (zum
j jTherapie Schutz der Zelle gegen Sauerstoffradikale) in den Peroxisomen ab,
Alle Formen der Fettsäurenoxidationsdefekte müssen in der akuten das entstehende H2O2 wird mittels einer Katalase abgebaut.
Krise durch umgehende hochdosierte Glukosezufuhr behandelt
3 werden. Vorbeugend sollten häufigere, kohlenhydratreiche und fett­
arme Mahlzeiten gegeben werden. Die Fastentoleranz muss indi­ 3.12.1 Störungen der Peroxisomenbildung
viduell ermittelt werden. Karnitin wird regelhaft nur beim Karnitin­ und peroxisomalen β-Oxidation
transporterdefekt substituiert. Bei Defekten im Abbau lang­kettiger
Fettsäuren werden mittelkettige Triglyzeride in der Ernährungs­ Ein kombinierter Mangel peroxisomaler Enzyme wird durch Stö­
therapie eingesetzt, da sie unterhalb vom Enzymdefekt in die Fett­ rungen der Peroxisomenbildung verursacht. Diese Krankheitsbilder
säurenoxidation eingeschleust werden. Defekte der kurzkettigen werden autosomal-rezessiv vererbt und als generalisierte peroxiso-
Azyl-CoA-Dehydrogenase und des Elektronenflusses in Richtung male Erkrankungen bezeichnet. Alle peroxisomalen Enzymsysteme
Atmungskette durch das Elektronentransferflavoprotein (ETF) so­ sind in unterschiedlichem Ausmaß gestört.
wie die ETF-Dehydrogenase (Synonym: multipler Azyl-CoA-Dehy­
drogenasemangel oder Glutarazidurie Typ II) können positiv auf jjKlinik
pharmakologische Dosen von Riboflavin reagieren. Leitsymptome generalisierter peroxisomaler Erkrankungen sind beim
Neugeborenen Dysmorphien (sehr große Fontanellen, nied­rige Orbi­
Der besondere Fall talränder, hohe Stirn, Epikanthus, Vierfingerfurche, antever­tierte
Anamnese.  Ein bisher gesunder 11 Monate alter Säugling erkrankt an ­Nares, dysplastische Ohren und Knorpelverkalkungen), schwere neu-
einer Gastroenteritis mit heftigem Durchfall und Erbrechen. Er ver­ rologische Störungen (Hypotonie, Epilepsie), und hepato­intesti­
weigert jegliche Flüssigkeitszufuhr. Innerhalb von wenigen Stunden nale  Funktionsstörungen (Hepatomegalie, konjugierte Hyperbili­
wird er zunehmend lethargisch. rubinämie, Fütterungsschwierigkeiten). Im Kleinkindesalter kommen
Befund.  Beim Eintreffen in der Klinik präsentiert sich der Säugling in Gedeihstörungen, Osteoporose, Spastizität, sensoneuraler Hörverlust
schwer reduziertem Allgemeinzustand mit blass-grauem Hautkolorit, (Frühsymptom: pathologisches Elektro­retinogramm) und Erblin­
einer deutlichen Tachydyspnoe (Atemfrequenz 100/min) und einer dung (Frühsymptom: Retinitis pigmentosa) hinzu.
­Hepatomegalie. Kurz darauf tritt ein zerebraler Krampfanfall auf, der
>> Das Zusammenkommen von psychomotorischer Retardierung
nach intravenöser Glukosegabe sistiert. Bei den initialen Laborwerten
und Hypotonie mit nur einem weiteren Symptom, wie Epilep-
fanden sich eine metabolische Azidose, erniedrigte Glukosewerte und
sie, kraniofaziale Dysmorphien, Seh- oder Hörstörung, sollte
eine erhöhte Harnsäure. Die Quantifizierung der organischen Säuren
eine biochemische Untersuchung auf peroxisomale Erkrankun-
im Urin zeigte fehlende Ketonkörper bei einer massiv erhöhten Aus-
gen veranlassen.
scheidung von Dikarbonsäuren.
Verlauf und Therapie.  Unter intensivmedizinischen Maßnahmen
­einschließlich parenteraler Glukose- und Elektrolytzufuhr und mehr­
fachem Azidoseausgleich mit Natriumbikarbonat stabilisiert sich der 3 Krankheitsbilder  Das Vollbild der geschilderten Multisystem­
klinische Zustand innerhalb von 2 Tagen. Durch den Urinbefund der erkrankung wird als Zellweger-Syndrom bezeichnet. Die betroffe­
erhöhten Ausscheidung von Dikarbonsäuren wurde der dringende nen Kinder versterben zumeist im 1. Lebensjahr. Der infantile
Verdacht auf das Vorliegen eines MCAD-Mangels gestellt. Die moleku- M. Refsum verläuft protrahierter mit variabler Überlebenszeit. Pa­
largenetische Bestätigung der Diagnose erfolgte durch homozygoten tienten können sogar, wenn auch verspätet, das Gehen mit ataktisch
Nachweis der Punktmutation A985G. breitbasigem Gang erlernen. Der Verlauf der neonatalen Adreno-
Für den Säugling wurde ein Notfallausweis mit Verhaltensregeln für leukodystrophie ist häufig rasch progredient mit fortschreitender
­Infekte mit Erbrechen oder Nahrungsverweigerung ausgestellt. Er Leukodystrophie und demyelinisierender peripherer Neuropathie.
­wurde nach einer Woche mit der Maßgabe entlassen, auf regelmäßige, Zwischen den 3 Krankheitsbildern bestehen Überlappungen und
häufige und kohlenhydratreiche sowie fettreduzierte Mahlzeiten Mischbilder.
ohne längere Pausen zu achten. Im Alter von 3 Jahren war noch einmal Klinisch ähnlich verlaufen Einzelenzymdefekte der peroxiso­
eine stationäre Behandlung mit intravenöser Glukosezufuhr bei Noro- malen β-Oxidation. Sie werden als Pseudo-Zellweger-Syndrom
Viren-Gastroenteritis erforderlich. bezeichnet.
Beurteilung.  Typische Präsentation eines MCAD-Mangels, der häufigs-
ten Fettsäurenoxidationsstörung. Der foudroyante Verlauf wird durch jjDiagnose
Fasten oder eine interkurrente Erkrankung ausgelöst. Charakteristisch Hinweisend auf peroxisomale Erkrankungen sind ein Ikterus pro­
sind die hypoketotische Hypoglykämie und die Dikarbonazidurie. Da longatus, mäßige Hypoglykämien und Hypocholesterolämien sowie
die erste Krise nicht letal und ohne Residualschäden verlief, ist die variable Erhöhungen von Transaminasen, Serumeisen und Transfer­
­Prognose im geschilderten Fall bei Vermeiden von rezidivierenden Ent- rin. Entscheidend und spezifisch ist der Nachweis erhöhter über­
gleisungen als sehr gut einzuschätzen. langkettiger Fettsäuren (VLCFA: „very long chain fatty acids“).
Diagnostisch bedeutsam ist ferner der Nachweis verminderter Plas­
malogene im Plasma und Geweben (defekte Biosynthese) sowie
3.12 Peroxisomale Erkrankungen ­einer erhöhten Phytansäure (defekter Abbau der aus der Nahrung
stammenden Säure). Bei generalisierten peroxisomalen Erkrankun­
Peroxisomen sind kleine, von einer Membran umgebene Organel­ gen kann ein Fehlen oder die starke Verminderung der Peroxisomen
len. Sie spielen eine wichtige Rolle in der β-Oxidation von gesättig­ elektronenmikroskopisch in einer Leberbiopsie oder in kultivierten
ten unverzweigten überlangkettigen Fettsäuren und verwandten Fibroblasten nachgewiesen werden. Die Diagnose muss durch den
Metabolische Erkrankungen
67 3
Nachweis der spezifischen Enzymdefekte in Fibroblasten oder pa­ membranen nachzuweisen ist. Bei Rezeptordefekten des peroxiso­
thologischer Mutationen bestätigt werden. malen Zielsignals 2 (Mutationen im PEX7-Gen), wodurch mehrere
Generalisierte peroxisomale Erkrankungen werden durch mehr unterschiedliche Enzyme nicht ins Peroxisom integriert werden
als 12 unterschiedliche Einzelgendefekte verursacht. Bei ⅔ der können, ist zusätzlich zur Biosynthese der Plasmalogene die Oxida­
­Familien sind Mutationen im PEX1-Gen die Krankheitsursache, tion der Phytansäure defekt, sodass die Diagnosestellung auch
in einigen weiteren Familien Mutationen im PEX5-Gen. In diesen über den Nachweis erhöhter Phytansäurespiegel im Serum erfol­
Familien ist nach Mutationsanalyse eine pränatale Diagnostik we­ gen kann.
sentlich erleichtert.
X-chromosomale Adrenoleukodystrophie
jjTherapie Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie beruht auf einem
Spezifische therapeutische Ansätze sind nicht vorhanden. Defekt des peroxisomalen ATP-bindenden Membranproteins
­
(­ABCD1-Gen) und folgt als einzige peroxisomale Erkrankung einem
X-chromosomalen Erbgang.
3.12.2 Peroxisomale Einzelenzymdefekte
jjKlinik
Während einzelne isolierte Enzymdefekte der peroxisomalen β-Oxi­ Klinisch kann sich die Krankheit im Schulkindesalter (ca. 40%),
dation Phänokopien generalisierter peroxisomaler Erkrankungen oder in unterschiedlichen Varianten später in der Adoleszenz oder
verursachen (7 Abschn. 3.12.1), führen Defekte anderer peroxiso­ bei Erwachsenen manifestieren.
maler Enzyme zu spezifischen Krankheitsbildern, deren Symptome Klassischerweise zeigen betroffene Jungen im Schulalter zu­
sich auf den Funktionsverlust des betroffenen Enzyms zurückführen nächst Verhaltensstörungen, eine motorische Ungeschicklichkeit
lassen. Klinische Überschneidungen mit den generalisierten peroxi­ und kortikale Empfindungsstörungen. Eine gestörte Körperorien­
somalen Erkrankungen zeigen die rhizomele Chondrodysplasia tierung, Sehstörungen und epileptische Anfälle können ebenfalls
punctata und die X-chromosomal vererbte Adrenoleukodystrophie. Frühsymptome sein. Die Erkrankung verläuft dann rasch progre­
dient. Die Kinder sind nach wenigen Jahren blind, taub und schließ­
Rhizomele Chondrodysplasia punctata lich dezerebriert.
jjKlinik Es ist unklar, warum bei etwa 20% der Patienten die neurolo­
Genetische Defekte der Rezeptoren des peroxisomalen Zielsignals 2 gische Symptomatik sehr viel später beginnt und milder verläuft
oder der spezifischen Enzyme Dihydroxyazetonphosphat-Azyl­ (Adrenomyeloneuropathie). Im Erwachsenenalter fallen zuerst
transferase und Alkyl-Dihydroxyazetonphosphat-Synthase verur­ Steifheit und Ungeschicklichkeit beim Gehen auf, gefolgt von einer
sachen das klinische Bild einer rhizomelen Chondrodysplasia punc­ generalisierten Muskelschwäche, Gewichtsverlust, Schwindelan­
tata. Oberschenkel und Oberarme sind stark verkürzt (. Abb. 3.13). fällen und vermehrter Hautpigmentation. Letztere ist Folge erhöhter
Im Gegensatz zum Zellweger-Syndrom findet sich die Chondro­ ACTH-Konzentrationen bei einer Nebenniereninsuffizienz (Addi­
dysplasia punctata (epiphysäre punktförmige Verkalkungen) nicht son-Erkrankung), einem weiteren Charakteristikum der Erkran­
nur lokalisiert sondern generalisiert. Die gestörte enchondrale Kno­ kung. Während im Erwachsenenalter eine Nebenniereninsuffizienz­
chenbildung führt zu koronaren Spalten an den Wirbelkörpern. neurologischen Symptomen viele Jahre vorausgehen kann und letz­
­Viele Patienten zeigen neben fazialen Dysmorphien eine Ichthiose tere völlig ausbleiben können, ist im Kindesalter ein isolierter
und Katarakte. Das Ausmaß der geistigen Retardierung ist zumeist ­Morbus Addison selten (7% aller Patienten). Dennoch sollte bei
schwer. Es entwickeln sich Spastik und Kontrakturen. Jungen wie Männern mit Morbus Addison immer eine Bestimmung
der überlangkettigen Fettsäuren im Serum erfolgen.
jjDiagnose
Pathophysiologisch entscheidend ist eine gestörte Biosynthese der jjDiagnose
Plasmalogene, die diagnostisch am einfachsten in Erythrozyten­ Diagnostischer Marker ist ein erhöhter Gehalt an überlangkettigen
Fettsäuren in Geweben und Körperflüssigkeiten.

jjTherapie
Der diätetische Behandlungsansatz (1 Teil Glyzerylerucasäure plus
4 Teile Glyzeryltrioleat) ist als Lorenzos-Öl durch den gleichna­
migen Film bekannt geworden. Umfangreiche Nachuntersuchungen
haben leider keine Wirksamkeit nachweisen können, wohingegen
eine frühe Knochenmarktransplantation Krankheitsverlauf und
-schwere positiv beeinflussen kann.

Primäre Hyperoxalurie Typ I


Die primäre Hyperoxalurie Typ I wird durch einen Mangel der
­Alanin-Glyoxalat-Aminotransferase verursacht und führt über
die stark vermehrte Urinausscheidung von Oxalsäure zu Nieren­
steinen, einer Nephrokalzinose und schließlich zu einem chroni­
schen Nierenversagen.

..Abb. 3.13  Röntgenbild eines 3-monatigen Patienten mit rhizomeler


Chondrodysplasia punctata: charakteristische verkürzte Oberschenkel und
generalisierte epiphysäre punktförmige Verkalkungen
68 G.F. Hoffmann

3.13 Cholesterolbiosynthesedefekte

Defekte der Cholesterolbiosynthese verursachen monogene vererbte


embryofetale Fehlbildungssyndrome.
Am Anfang des Stoffwechselweges verursacht der Mevalonat­
kinasemangel die Mevalonazidurie sowie das Hyper-IgD-Syndrom,
3 am Ende u. a. Defekte der 3β-Hydroxysteroid-∆8,∆7-Isomerase das
Conradi-Hünermann-Syndrom (X-gebundene Chondrodysplasia
punctata), der Sterol-4-Demethylase das Child-Syndrom und der
3β-Hydroxysterol-∆7-Reduktase das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom.
Klinisch manifestieren sich die Erkrankungen durch unter­
schiedliche kraniofaziale Dysmorphien, Organ- und Skelettfehlbil­
dungen sowie schwere körperliche und pychomotorische Entwick-
lungsverzögerungen.

3.13.1 Smith-Lemli-Opitz-Syndrom

Am besten bekannt ist das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, 1964 von


a
David W. Smith, Luc Lemli und John Marius Opitz erstbeschrieben
und mit einer Inzidenz von 1:60.000.

j jKlinik
Klinisch fallen die Patienten mit Gedeihstörungen, psychomotori­
scher Retardierung, muskulärer Hypotonie und typischen fazialen
Dysmorphien wie Mikrozephalie, Mikrognathie, Ptosis, Katarakte,
antevertierte Nares, tiefsitzende, posterior rotierte Ohren sowie mul-
tiplen Fehlbildungen der Extremitäten und der inneren Organe
auf (. Abb. 3.14). Der Schweregrad der Organfehlbildungen und
damit die Prognose der Patienten zeigt eine negative Korrelation zur
­Konzentration des Cholesterols im Serum. Das Spektrum reicht von
milden Formen mit leichter Retardierung bis zu letalen Verläufen in
den ersten Lebenstagen oder Totgeburten. b
Das Hyper-IgD-Syndrom ist durch rezidivierende Fieberschübe
..Abb. 3.14  Patient mit Smith-Lemli-Opitz-Syndrom im Alter von 8 Mona-
charakterisiert. ten. a Charakteristische faziale Dysmorphien sind eine Mikrozephalie, Mikro-
gnathie, ein hoher Gaumen, Ptosis, antevertierte Nares und tiefsitzende
jjDiagnose ­posterior rotierte Ohren. Zusätzlich können Gaumenspalten und Katarakte
Die Diagnostik der Erkrankungen erfordert bei der Mevalonazidurie beobachtet werden. b Obligat für das Syndrom ist eine Syndaktylie der
die spezialisierte Analytik der Mevalonsäure im Urin, bei den ande­ ­Zehen II/III, während weitere Extremitätenfehlbildungen wie postaxiale Poly-
ren Erkrankungen die differenzierte quantitative Bestimmung daktylien und Valgusfehlstellungen inkonstant vorhanden sind
der Sterole im Serum mittels Gaschromatographie-Massenspektro­
metrie oder molekulare Untersuchungen.
3.14 CDG-Syndrome („congenital disorders
!! Cave
of glycosylation“)
Erniedrigte Cholesterolkonzentrationen im Serum sind kein
verlässlicher diagnostischer Parameter. jjGrundlagen
Bei der Mevalonazidurie ist eine pränatale Diagnostik über den CDG-Syndrome resultieren aus einer gestörten Glykosylierung,
Nachweis erhöhter Mevalonsäure in der Amnionflüssigkeit ab der die fehlerhafte Strukturen von Kohlenhydratseitenketten unter­
11. Schwangerschaftswoche, beim Smith-Lemli-Opitz-Syndrom schiedlicher Glykoproteine (Membranproteine, Transportproteine,
über den Nachweis erhöhten 7-Dehydrocholesterols in Chorion­ Hormone, Gerinnungs- und Komplementfaktoren, Enzyme oder
zottenbiopsien ab der 10. Schwangerschaftswoche möglich. In infor­ endogene Enzymhemmstoffe, wie z. B. α1-Antitrypsin) verursacht.
mativen Familien können molekulargenetische Untersuchungen Inzwischen sind über 50 unterschiedliche Gendefekte bekannt, die
durchgeführt werden. sich sowohl im Muster des als diagnostischen Marker verwandten
Serumproteins Transferrin als auch in der klinischen Symptomatik
jjTherapie unterscheiden.
Erfolgversprechende Therapieansätze beim Smith-Lemli-Opitz- PMM2-CDG (früher CDG-Syndrom Typ Ia) wurde bisher am
Syndrom zielen auf die Erhöhung der abnorm niedrigen Choles­ häufigsten gefunden (>1000 Patienten). Die meisten Patienten sind
terolkonzentrationen durch Zufuhr von exogenem Cholesterol. bisher in Skandinavien mit einer Inzidenz von ca. 1:50.000 diagnos­
Gleichzeitig sollen die erhöhten 7-Dehydrocholesterolspiegel durch tiziert worden. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Die Krankheits­
Hemmung der endogenen Biosynthese durch Inhibitoren der HMG- zeichen sind geistige und körperliche Behinderung, Muskelschwä­
CoA-Reduktase (z. B. Simvastatin) gesenkt werden. Pränatale Schä­ che, Ataxie, Schielen, Störung der Leberfunktion, Gedeihstörung,
digungen zeigen allerdings naturgemäß keine Besserungstendenz. eingezogene Brustwarzen und eine auffällige Fettverteilung. Bei Rou­
Metabolische Erkrankungen
69 3
tineblutuntersuchungen findet sich meist nur eine leichte Erhöhung jjGenetik
der Leberwerte (Transaminasen). Bei spezielleren Untersuchungen Die Mukopolysaccharidose Typ II (M. Hunter) und die Sphingo­
findet sich darüber hinaus neben einem auffälligen Transferrin­ lipidose M. Fabry werden X-chromosomal, alle anderen autosomal-
muster (IEF) häufig ein Mangel an verschiedenen Glykoproteinen, rezessiv vererbt.
wie Gerinnungsfaktoren (z. B. Faktor XI und AT III).
jjKlinik
jjDiagnose Es sind etwa 50 lysosomale Speicherkrankheiten bekannt, mit einer
Die Diagnose wird mittels isoelektrischer Fokussierung von Trans- Gesamtprävalenz von ca. 1:8.000. Sie zählen zu den häufigsten
ferrin als Markerprotein gestellt. Komplementär können auch an­dere ­neurometabolischen Erkrankungen und verursachen langsam fort­
Glykoproteine für die Diagnosestellung verwendet werden (z. B. schreitende Organfehlfunktionen ohne akute metabolische Ent­
α1-Antitrypsin, AT III, α1-saures Glykoprotein). Infolge der Hypo­ gleisungen.
glykolisierung zeigen sich je nach CDG-Syndrom in der Elektropho­ Krankheitsbilder und -verläufe zeigen starke Überschneidungen
rese unterschiedliche Muster der Proteinbanden. Eine Sicherung der bei unterschiedlichsten Manifestationsaltern. Zumeist entwickelt
D­iagnose kann bei den bekannten Defekten in kultivierten Haut­ sich das Neugeborene initial unauffällig; allerdings sind lysosomale
fibroblasten, z. T. in Leukozyten bzw. molekulargenetisch erfolgen. Speicherkrankheiten wichtige Differenzialdiagnosen bei nichtim­
munologischem Hydrops fetalis und Kardiomegalie im Neugebo­
jjTherapie renen- und Säuglingsalter.
Bislang stehen effektive Therapien nur für das MPI-CDG-Syndrom Vergröberte Gesichtszüge, Skelett- und Hautveränderungen
(früher Typ Ib) durch eine regelmäßige orale Zufuhr von Mannose ­infolge einer mesenchymalen Speicherung entwickeln sich mit
sowie für das SLC35C1-CDG durch orale Zufuhr von Fukose zur ­unterschiedlicher Dynamik (. Abb. 3.16). Sie führen bei starker Aus­
­Ver­fügung. Für die anderen CDG-Syndrome, die v. a. mit schweren prägung, ebenso wie eine Viszeromegalie, rasch zur Verdachtsdia­
neurologischen Störungen einhergehen, existiert keine effektive gnose einer Speichererkrankung.
­rationale Therapie. Erscheinungsbild und Prognose der meisten Speicherkrank­
heiten werden durch progrediente neurologische Symptome be­
stimmt. Bei Beginn im Säuglings- oder frühen Kindesalter impo­
3.15 Lysosomale Speicherkrankheiten nieren zunächst eine muskuläre Hypotonie und statomotorische
Entwicklungsverzögerung. Bald wird eine progrediente psycho­
jjPathogenese motorische Retardierung mit Verlust bereits erworbener Fähig­
Lysosomen dienen dem Abbau von kleinen bis sehr großen Mole­ keiten offensichtlich. Wird die Erkrankung erst im Schulalter oder
külen und Molekülverbänden. Dazu enthalten sie in einem sauren noch später manifest, können Verhaltensstörungen, emotionale
Milieu (pH 5) eine Vielzahl verschiedener Hydrolasen. Defekte ­Labilität, Schulversagen oder psychiatrische Symptome im Vorder­
­lysosomaler Hydrolasen führen zum Anstau des unvollständig grund stehen, oft lange Zeit bevor ein offensichtlich fortschreiten­
­verdauten Substrats. Die Speicherung führt zur Vergrößerung der  demenzieller Abbau, Gangstörungen, Lähmungen oder Urin­
der Lysosomen, die mikroskopisch als Vakuolen sichtbar werden inkontinenz hinzukommen. Wichtige Zusatzsymptome sind Hör-
(. Abb. 3.15), zu einem Anschwellen der Zellen, Zellvermehrung und Sehstörun­gen, Myoklonien, Pyramidenbahnzeichen oder eine
und letztlich zu Funktionsstörungen. Betroffen sind v. a. mesenchy­ Ataxie. W­ ährend neuropathische Erkrankungen mit Beginn im
matöse Organe (Haut, Knorpel, Knochen), parenchymatöse Organe frühen Kindesalter rasch zur Dezerebration und Tod führen, sind
(Leber, Milz) und das Nervensystem. Verlauf und Prognose bei den juvenilen und adulten Formen sehr
Auch im Normalfall wird ein Teil der lysosomalen Enzyme als variabel.
sekretorische Proteine aus den Zellen ausgeschleust, und können
relativ einfach im Blut oder Urin nachgewiesen und quantifiziert jjDiagnose
werden. Wesentliche Hilfen sind organbezogene Zusatzuntersuchungen.
Spezifisch untersucht werden sollten: Skelett (Becken und Wirbel­
säule), parenchymatöse Organe (Sonographie), Herz (EKG, Echo­
kardiographie), Augen (Makula, Katarakte), Gehör, ggf. elektro­
physiologische Untersuchungen der peripheren Nervenleitung und
Gehirn (kernspintomographische Untersuchung).
>> Pathognomonisch sind ein kirschroter Makulafleck oder eine
Dysostosis multiplex.

Ein entscheidender Hinweis ist der histologische Nachweis von Spei-


cherphänomenen. Vakuolisierte Lymphozyten können bei e­ inigen
Erkrankungen in peripheren Blutzellen nachgewiesen werden. Erfor­
derlich sind ein direkter Ausstrich auf den Objektträger, nicht erst
im Labor aus einem EDTA-Blutbildröhrchen, und eine erfahrene
­kritische Beurteilung. Sehr viel deutlicher sind Spei­che­rungen in
­Knochenmarkzellen nachzuweisen (. Abb. 3.15). Bei ­einigen Erkran­
kungen sind spezifische Speicherungen nur in Biop­sien der betroffe­
nen Organe erkennbar, am aussagekräftigsten in ­einer kombinierten
..Abb. 3.15  Knochenmarkausstrich eines Patienten mit Niemann-Pick- Haut- und Nervenbiopsie (Zeroidlipofuszinosen).
Krankheit Typ I: monströs vergrößerte „Schaumzelle“ infolge massiver Akku- Eine besonders wichtige, da relativ einfache und im positiven
mulation von Sphingomyelin in Lysosomen Falle diagnostisch spezifische Untersuchung ist die Bestimmung und
70 G.F. Hoffmann

a b

..Abb. 3.16  2,5-jähriger Junge mit offensichtlichem Entwicklungsrück- feste Haare, konfluierende Augenbrauen. b Die Röntgenaufnahme der
stand bei Mukopolysaccharidose Typ I (Pfaundler-Hurler). a Großer skapho- ­Wirbelsäule zeigt ausgeprägte Tonnenwirbel
kephaler Schädel, vergröberte Gesichtszüge (Wasserspeier), ungewöhnlich

Differenzierung der Mukopolysaccharide, der Oligosaccharide und ronopathischen Formen von MPS II und IIIA (Enzyme passieren
der freien Neuraminsäure im Urin, die relativ breit als Screening­ nicht die Blut-Hirn-Schranke) in der klinischen Erprobung. Für die
untersuchung eingesetzt werden können. Sind weder pathologische Behandlung mäßig schwerer Formen des M. Gaucher kann auch
Urinausscheidungen noch Lymphozytenvakuolen nachweisbar, eine Substrat­reduktion eingesetzt werden. Dabei wird nicht das
muss in Abhängigkeit von der spezifischen klinischen Symptomatik d­efekte Enzym substituiert sondern die Bildung der Speichersubs­
eine primäre Enzymaktivitätsbestimmung im Serum oder Fibroblas­ tanz gehemmt.
ten oder Mutationsanalysen erfolgen. Bei progredientem demenziel­
len Abbau mit Pyramidenbahnläsionen und Leukodystrophie sind
Bestimmungen der Arylsulfatase A (metachromatische Leukodys­ 3.15.1 Mukopolysaccharidosen
trophie) und der β-Galaktozerebrosidase (Globoidzell-Leukodys­
trophie bzw. M. Krabbe) sinnvoll, bei Nachweis einer peripheren Mukopolysaccharidosen sind eine Gruppe von Erkrankungen, die
Neuropathie ohne Leukodystrophie (ansonsten wiederum primäre durch Defekte einzelner lysosomaler Enzyme im stufenweisen Abbau
Verdachtsdiagnose M. Krabbe) Bestimmungen der Zeramidase von Glykosaminoglykanen verursacht werden. Letztere sind lange,
(­Lipogranulomatose bzw. M. Farber) oder bei normaler Intelligenz aus sulfatierten und azetylierten Aminozuckern bestehende Poly­
und Angiokeratomen der α-Galaktosidase (M. Fabry). Problema­ saccharidketten, die an ein Proteinskelett geheftet als Proteoglykane
tisch in der Diagnostik bleiben dann „nur“ die Mukolipidose IV und die Grundsubstanz der extrazellulären Matrix bilden.
Patienten aus der Gruppe der Zeroidlipofuszinosen. Kinder mit Mukopolysaccharidosen sind bei Geburt unauffällig.
Je nach Restaktivität der defekten Enzyme kommt es auch bei identi­
jjTherapie schen Enzymdefekten zu unterschiedlichen Phänotypen. Gemein­
Die Betreuung von Patienten mit lysosomalen Speicherkrankheiten sam sind progrediente Skelettdeformitäten mit typischer Fazies, Kno­
erfordert komplexe, individuelle, interdisziplinäre und langfristig chendysplasien im Sinne einer Dysostosis multiplex (. Abb. 3.16)
ausgerichtete Konzepte. Besonders wichtig ist das frühzeitige Erken­ und Gelenkkontrakturen sowie eine Hepato- und/oder Splenome­
nen von Seh- und Hörstörungen, problematisch die Behandlung von galie. Abhängig vom Typ finden sich Hornhauttrübungen und Taub­
Myoklonien. Eine kurative Therapie ist bei den meisten Speicher­ heit. Hernien und rezidivierende Atemwegsinfekte sind häufig. Bei
krankheiten nicht möglich. Typ IV und Typ VI bleibt die Intelligenz normal.
Während Versuche mit Organtransplantationen von Milz, Le­ Die Diagnose erfolgt über den Nachweis pathologischer Frag­
ber  und Nieren erfolglos geblieben sind, lassen sich bei einigen mente von Glykosaminoglykanen im Urin und wird über gezielte
­präsymptomatischen Patienten Erfolge durch Knochenmarktrans­ enzymatische Analysen bestätigt.
plantationen erzielen, z. B. bei der MPS Typ I, dem spätmanifestie­
rendem M. Krabbe und der metachromatischen Leukodystrophie.
Erfolgreich sind Enzymersatztherapien beim M. Gaucher mit pri­ 3.15.2 Oligosaccharidosen
mär viszeraler Symptomatik, beim M. Fabry, M. Pompe und den
MPS Typ I, II und VI. Dieser Ansatz wird auch für andere Erkran­ Die Oligosaccharidosen ähneln klinisch den Mukopolysaccharido­
kungen ausgearbeitet und befindet sich für die MPS Typ IV (A) und sen. Sie beruhen auf einem gestörten Abbau der komplexen Kohlen­
mit intrathekaler Enzymersatztherapie für die CLN2 und die neu­ hydratseitenketten von glykosylierten Proteinen (Glykoproteinen),
Metabolische Erkrankungen
71 3
z. B. Membran- und Strukturproteinen, aber auch metabolisch akti­ jjKlinik
ven Proteinen. Zu dieser Gruppe gehört auch die ursprünglich kli­ Frühsymptome sind Verhaltensstörungen, schlechte Koordination,
nisch als Mukolipidose Typ I klassifizierte Sialidose. Sprachschwierigkeiten sowie Sehstörungen mit Nystagmus und
Oligosaccharidosen können schon sehr früh symptomatisch ­Pigmentverschiebungen in der Retina bis zum Vollbild einer Reti­
werden (Hydrops fetalis, Kardiomegalie und Herzinsuffizienz beim nitis pigmentosa. Zunehmend wird ein Verlust erworbener Fähig-
Neugeborenen) und rasch zum Tode führen. Eine fortschreitende keiten offensichtlich; die Patienten erblinden; Ataxie, extrapyra­
psychomotorische Retardierung ist obligat, Krampfanfälle häufige midale Bewegungsstörungen oder Anfälle dominieren zeitweilig
Begleitsymptome. Die Diagnose erfolgt über den Nachweis patho­ das klinische Bild. Patienten mit der spätinfantilen Form versterben
logischer Oligosaccharide im Urin und wird über gezielte enzyma­ zumeist im Schulkinder- oder Adoleszentenalter, die Überlebenszeit
tische Analysen bestätigt. bei Patienten mit juveniler Form in einem vegetativen Zustand ist
sehr variabel.

3.15.3 Mukolipidosen jjDiagnose


Die Diagnosestellung erfolgt durch den mikroskopischen Nachweis
Mukolipidosen wurden primär klinisch als Gruppe lysosomaler der Zeroideinlagerungen in einer Hautbiopsie bzw. Lymphozyten.
Speicherkrankheiten definiert, die klinische Merkmale von Muko­ Während die Speicherungen lichtmikroskopisch gleich erscheinen,
polysaccharidosen und Sphingolipidosen vereinen und biochemisch ließen sich elektronenmikroskopisch unterschiedliche, teilweise fin­
Zeichen von Oligosaccharidosen und z. T. Sphingolipidosen aufwei­ gerdruckartige Muster differenzieren. Bei CNL 1, 2 und 10 können
sen. Sie werden durch Störungen der Phosphorylierung, des Trans­ Enzymaktivitätsbestimmungen durchgeführt werden, ansonsten
portes und der Integration lysosomaler Enzyme in den Lysosomen muss primär eine molekulare Diagnostik erfolgen.
verursacht, z. B. bei der I-Cell-Krankheit. In den Körperflüssigkeiten
der Patienten finden sich erhöhte Konzentrationen mehrerer Hydro­
lasen. 3.15.5 Lysosomale Transportdefekte

Einzelne Abbauprodukte müssen aktiv aus den Lysosomen ins


3.15.4 Lipidspeicherkrankheiten ­Zytosol transportiert werden. Defekte des Transportsystems für
­Zystin führen zur nephropathischen Zystinose, der Freisetzung von
Eine wichtige, biochemisch heterogene Gruppe von Erkrankungen Vitamin B12 zur kombinierten Methylmalonazidurie und Homo­
ist durch eine Speicherung unterschiedlicher Lipide charakterisiert. zystinurie (cblF-Defekt, 7 Abschn. 3.11.2) und des Transportsystems
Die klinische Symptomatik ähnelt den Sphingolipidosen; die Dia­ für Sialinsäure zur Salla-Krankheit. Nur Letztere zeigt die für lyso­
gnostik muss primär über Enzymaktivitätsbestimmungen oder eine somale Erkrankugen charakteristische Speicherung und fortschrei­
molekulare Diagnostik erfolgen. Man unterscheidet folgende Krank­ tenden neurologischen Abbau.
heitsformen:
jjKlinik
Morbus Niemann-Pick Die Zystinose wird im Kleinkindesalter mit einer tubulären Nephro­
Beim Morbus Niemann-Pick Typ II (Synonym: Typ C) führt eine pathie unter dem Vollbild eines De-Toni-Debré-Fanconi-Syndroms
Störung im intrazellulärem Transport und Speicherung von Choles­ symptomatisch. Im Vordergrund stehen Rachitis und Minderwuchs.
terol zu einer ubiquitären Speicherung von Sphingomyelin, Choles­ Ohne spezifische Behandlung entsteht rasch ein Nierenversagen.
terol, Glykospingolipiden und Bis(Monoazylglyzero)phosphat. ­Zystinspeicherungen können ferner endokrine Störungen, eine
Hepa­tosplenomegalie oder Myopathie verursachen. Diagnostisch
Morbus Wolman wegweisend ist der Nachweis von Zystinkristallen in der Kornea. Sie
Beim Morbus Wolman führt ein Defekt der sauren Lipase zur verursachen eine Photophobie.
­Speicherung von Cholesterolestern und Triglyzeriden. Bei dieser
Erkrankung steht oft eine gastrointestinale Symptomatik mit konse­ jjDiagnose
kutiver Gedeihstörung im Vordergrund. Als Besonderheit werden Die Diagnose wird durch den Nachweis eines stark erhöhten Gehalts
ferner vergrößerte und verkalkte Nebennieren beobachtet. an Zystin in Leukozyten gestellt. Die Konzentration an Zystin in der
Analytik der Aminosäuren in Körperflüssigkeiten ist demgegenüber
Neuronale Zeroidlipofuszinosen normal.
Eine besonders wichtige Gruppe neurometabolischer Erkrankungen
sind die neuronalen Zeroidlipofuszinosen. Sie werden durch eine jjTherapie
Speicherung autofluoreszierender Lipidpigmente oder Zeroid verur­ Neben der symptomatischen Therapie der Tubulopathie bzw. der
sacht. Aufgrund unterschiedlicher Krankheitsdynamik und elektro­ Niereninsuffizienz konnte mit der Verabreichung von Cysteamin,
nenpathologischer Befunde wurden infantile, spätinfantile, juvenile systemisch und zusätzlich lokal als Augentropfen, ein effizienter
und adulte Manifestationen abgegrenzt. Kürzlich konnte diese Er­ ­spezifischer Behandlungsansatz entwickelt werden. Prognostisch
krankungsgruppe molekularbiologisch in bis jetzt 10 unterschied­ entscheidend ist der Zeitpunkt der Diagnose und damit verbunden
liche primäre Gendefekte differenziert werden (CNL 1–10), wobei der Beginn und schließlich die Konsequenz der Cysteaminbehand­
die Funktionen der betroffenen Gene und damit die Pathophysio­ lung. Die beste Prognose haben diejenigen Patienten, die bei Beginn
logie teilweise noch ungeklärt sind. Am häufigsten kommt in Mittel­ der Behandlung noch über eine gute bis befriedigende Nierenfunk­
europa die spätinfantile Form vor, verursacht durch einen Defekt der tion verfügen.
pepstatininsensitiven Peptidase (CLN 2, M. Jansky-Bielschowsy)
und die juvenile Form infolge eines Defekts des Membranproteins
CLN 3 (M. Batten, M. Spielmeyer-Vogt).
72 G.F. Hoffmann

..Tab. 3.7  Eigenschaften wichtiger Lipoproteine

Bezeichnung Elektropho­ Lipidanteil Hauptlipide Hauptapo- Entstehungs- Funktion


rese­banden proteine ort

Chylomikronen Auftragsort 98% Triglyzeride A, B48, C, E Darm Transport exogener Triglyzeride


3 VLDL Prä-b 90% Triglyzeride B100, C, E Darm, Leber Transport endogener Triglyzeride von
der Leber zu extrahepatischen Geweben

IDL Prä-b 80% Triglyzeride B100, C-II, E Darm, Leber Entsteht aus VLDL nach Triglyzeridabbau

LDL B 75% Cholesterol B100 Abbauprodukt Cholesteroltransport zu extrahepatischen


des VLDL Geweben

HDL A 50% Cholesterol, A, C, D, E Leber, Darm Cholesterolrücktransport aus Geweben


Phospholipide zur Leber

3.16 Lipidstoffwechselstörungen jjTherapie


Weglassen der auslösenden Substanz oder Behandlung der Grund­
j jGrundlagen krankheit bewirkt in der Regel eine Besserung. Genetische Hyper­
Im Blut werden die wasserunlöslichen Lipide als Lipoproteine, d. h. lipidämien dagegen bedürfen meist einer spezifischen Therapie, die
Verbindungen aus Lipiden und Proteinen (sog. Apolipoproteinen) vor dem Auftreten irreversibler Schäden begonnen werden sollte.
transportiert, wodurch sie wasserlöslich sind. Entsprechend unter­ Dazu ist eine frühzeitige Diagnosestellung erforderlich.
schiedlicher Wanderungsgeschwindigkeiten in der Elektrophorese
und ihrer Dichte stellen sich die Lipoproteine als Chylomikronen,
„very low density lipoproteins“ (VLDL), „intermediate density lipo­ 3.16.1 Hyperlipoproteinämien
proteins“ (IDL), „low density lipoproteins“ (LDL) und „high density
lipoproteins“ (HDL) dar. Einen vereinfachten Überblick über die Unter den verschiedenen primären genetischen Hyperlipidämien
Zusammensetzung und Funktionen zeigt . Tab. 3.7. Zu den wich­ steht im Kindesalter die heterozygote familiäre Hypercholesterolä-
tigsten Apoproteinen zählen ApoB-100, welches für die Protein­ mie (. Abb. 3.17) mit einer Häufigkeit von ca. 1:500 Neugeborenen
bindung von VLDL und LDL an den LDL-Rezeptor erforderlich ist, im Vordergrund. Eine Vielzahl von verschiedenen Genmutationen
sowie ApoC-II, der Kofaktor der Lipoproteinlipase. verursacht dabei eine etwa 50%ige Reduktion von funktionellen
LDL-Rezeptoren auf Zelloberflächen, sodass die rezeptorvermittelte
jjDiagnose Aufnahme von LDL beeinträchtigt ist. Eine Hyperchylomikronämie
ist dagegen durch seltenere Defekte der Lipoproteinlipase oder dem
>> Bei der Beurteilung der Lipide im Plasma im Kindes- und
phänotypisch identischen Defekt des Apoproteins CII, das als Ko­
­Jugendalter sind die Cholesterolwerte zur Abschätzung des
faktor das Enzym aktiviert, verursacht. Ein Überblick über diese
Atheroskleroserisikos nicht ausreichend.
beiden wichtigsten Hyperlipoproteinämien ist in . Tab. 3.8 darge­
Besondere Bedeutung kommt der Beurteilung der Plasmaspiegel von stellt.
LDL und HDL zu. Erhöhtes LDL gilt als atherogener Risikofaktor,
während hohes HDL als protektiv gilt. Da die direkte Bestimmung
des LDL aufwendig ist, wird dieses bei nüchternen Patienten häufig
nach der Friedewald-Formel berechnet:

LDL-Cholesterol = 
Gesamtcholesterol – HDL-Cholesterol – (Triglyzeride/5)

Werte in mg/dl ×0,0250= mmol/l

Die Normalwerte für Cholesterol, LDL und HDL sowie Triglyzeride


sind alters- und geschlechtsabhängig.
Für ein Screening, welches in einem Alter von etwa 5 Jahren
empfohlen werden kann, genügt die Bestimmung des Gesamtcholes­
terols im nicht nüchternen Zustand. Bei erhöhtem Gesamtcho­lesterol
(≥200 mg/dl) wird eine Nüchternblutentnahme mit Bestimmung von
Cholesterol, Triglyzeriden, HDL-Cholesterol und Berechnung des
LDL-Cholesterols durchgeführt.
Sekundäre Hyperlipidämien sind bei Kindern und Jugend­
lichen relativ häufig und zunehmend. Die Ursachen sind vielfältig,
z. B. Adipositas, Anorexia nervosa, Hepatopathien, endokrinolo­
gische Störungen, Alkohol und verschiedene Medikamente (u. a. ..Abb. 3.17  Xanthome am Knie eines 2,5-jährigen Jungen mit homozygo­
Kortison, Östrogene, Thiaziddiuretika, β-Blocker). ter familiärer Hypercholesterolämie (Hyperlipoproteinämie Typ II)
Metabolische Erkrankungen
73 3

..Tab. 3.8 Hyperlipoproteinämien

Familiäre Hypercholesterolämie (Hyperlipoproteinämie Typ II) Hyperchylomikronämie (Hyperlipoproteinämie Typ I)

Häufigkeit Homozygote: 1:250.000–1:1 Mio. 1:1 Mio.


Heterozygote 1:500

Ursache Intrazellulärer Rezeptordefekt cholesteroltransportierender Prote- Lipoproteinlipasemangel bzw. Apo-C-II-Mangel


ine, LDL wird nicht in Zelle aufgenommen

Symptome Xanthome, Xanthelasmen, Arcus corneae, Angina pectoris, Herz­ Bauchschmerzen, Hepatosplenomegalie, Xanthome, rezidivie-
infarkt, Apoplex. Heterozygote werden erst später symptomatisch rende Pankreatitiden, Lipaemia retinalis

Diagnose Heterozygote: Cholesterol >230 mg/dl, LDL >170 mg/dl Chylomikronen und Triglyzeride (>1000 mg/dl) erhöht, Choleste-
Homozygote: Cholesterol 600–1200 mg/dl rol mäßig erhöht, VLDL normal, LDL und HDL erniedrigt, Messung
Familienuntersuchung der Lipoproteinlipase im Plasma nach Heparingabe, isoelektrische
Fokussierung des VLDL-Proteins bei Apo-C-II-Mangel

Therapie Fett- und cholesterolarme, polyensäurereiche Diät, Colestyramin, Fettarme Diät (15–20 g/Tag), mittelkettige Triglyzeride (MCT-Öl
Statine und Margarine),
Homozygot: LDL-Apherese, ggf. portokavale Anastomose, Leber- Fibrate
transplantation

Prognose Frühzeitige Atherosklerose, Homozygote können bereits im Kein Atheroskleroserisiko, schwere rezidivierende Pankreatitiden
ersten Lebensjahr versterben

..Tab. 3.9 Hypolipoproteinämien

Abetalipoproteinämie (Kornzweig-Bassen-Syndrom) Familiärer HDL-Mangel (Tangier-Krankheit)

Ursache Apolipoprotein-B-Mangel Fehlen von Apolipoprotein-A-I, gestörte HDL-Bildung

Symptome Fettmalabsorption, Steatorrhö, Gedeihstörung, muskuläre Hepatomegalie, orange-gelblich verfärbt hyperplastische


­Hypotonie, zerebelläre Ataxie, Wachstumsretardierung, Retinitis ­Tonsillen, Lymphadenopathie, diffuse Korneatrübung, periphere
pigmentosa, Blutungsneigung, Akanthozytose Neuropathie

Diagnose Cholesterol und Triglyzeride erniedrigt; Apolipoprotein B, Apolipo-HDL und Cholesterol stark vermindert, Triglyzeride
­Chylomikronen, LDL und VLDL stark vermindert normal

Therapie Fettarme Diät mit hochgesättigten Fettsäuren und Linolensäure, Diätetische Fettreduktion
hohe Dosen Vitamin E, A und K

Prognose Progredienter Verlauf mit spinozerebellärer Degeneration ab Gehäuft kardiovaskuläre Erkrankungen


2. Lebensdekade

3.16.2 Hypolipoproteinämien

Die Abetalipoproteinämie und der familiäre HDL-Mangel gehören


zu den wichtigsten genetischen Hypolipoproteinämien. Sie sind im
Vergleich zu den Hyperlipoproteinämien sehr selten und durch ei­
nen gestörten Plasmalipidstoffwechsel ohne obligate Hyerlipidämie
charakterisiert (. Tab. 3.9).
75 III

Neonatologie,
pädiatrische Intensiv-
und Notfallmedizin
Inhaltsverzeichnis

Kapitel 4 Neonatologie – 77
C.P. Speer

Kapitel 5 Pädiatrische Intensiv- und Notfallmedizin – 135


H. Schiffmann
77 4

Neonatologie
C.P. Speer1

4.1 Definitionen  – 79

4.2 Postnatale Adaptation  – 79


4.2.1 Lunge  – 79
4.2.2 Herz und Kreislauf  – 80
4.2.3 Temperaturregulation  – 80
4.2.4 Niere  – 81
4.2.5 Gastrointestinaltrakt  – 81
4.2.6 Eltern-Kind-Beziehung  – 81
4.2.7 Beurteilung der postnatalen Adaptation (Apgar-Schema)  – 81
4.2.8 Akut lebensbedrohliche Fehlbildungen der Neugeborenenperiode  – 81

4.3 Untersuchung des Neugeborenen  – 82


4.3.1 Zeitpunkte der Neugeborenen­untersuchung  – 82
4.3.2 Durchführung der Neugeborenen­untersuchung  – 82
4.3.3 Neurologische Neugeborenen­untersuchung  – 85
4.3.4 Bestimmung der somatischen ­Reifezeichen  – 85

4.4 Reanimation Früh- und Neugeborener  – 86


4.4.1 Voraussetzungen zur Reanimation  – 86
4.4.2 Maßnahmen der Neugeborenen­reanimation  – 86

4.5 Perinatale Schäden und ihre Folgen  – 88


4.5.1 Asphyxie  – 88
4.5.2 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)  – 89
4.5.3 Geburtstraumatische Schäden  – 91

4.6 Das Frühgeborene  – 93


4.6.1 Das Atemnotsyndrom Frühgeborener  – 94
4.6.2 Persistierender Ductus arteriosus (PDA)  – 97
4.6.3 Bronchopulmonale Dysplasie  – 98
4.6.4 Retinopathia praematurorum  – 100
4.6.5 Hirnblutungen des Frühgeborenen  – 101
4.6.6 Periventrikuläre Leukomalazie  – 103
4.6.7 Apnoen bei Frühgeborenen  – 104

4.7 Lungenerkrankungen des Neugeborenen  – 106


4.7.1 Transitorische Tachypnoe  – 106
4.7.2 Mekoniumaspirationssyndrom  – 106
4.7.3 Pneumothorax  – 108
4.7.4 Lungenhypoplasie  – 108

1 Der 7 Abschn. 4.10.14 „Mundsoor“ wurde von D. Nadal und C. Berger verfasst.

© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019


C. P. Speer et al. (Hrsg.), Pädiatrie
https://doi.org/10.1007/978-3-662-57295-5_4
4.7.5 Neonatale Pneumonien  – 109
4.7.6 Persistierende pulmonale Hypertonie (persistierende fetale Zirkulation)  – 110
4.7.7 Lungenblutung  – 111
4.7.8 Chylothorax  – 111
4.7.9 Obstruktion der oberen Atemwege  – 112

4.8 Bluterkrankungen  – 112


4.8.1 Fetale Erythropoese  – 112
4.8.2 Neonatale Anämie  – 112
4.8.3 Anämie Frühgeborener  – 113
4.8.4 Polyzythämie, Hyperviskositätssyndrom  – 113
4.8.5 Icterus neonatorum und ­Hyperbilirubinämie  – 114
4.8.6 Physiologischer Ikterus  – 114
4.8.7 Muttermilchikterus  – 115
4.8.8 Ikterus bei Frühgeborenen  – 115
4.8.9 Pathologische Hyperbilirubinämie  – 115
4.8.10 Morbus haemolyticus neonatorum  – 116
4.8.11 Kernikterus, Bilirubinenzephalopathie  – 116
4.8.12 AB0-Erythroblastose  – 116
4.8.13 Rh-Erythroblastose  – 117
4.8.14 Weitere hämolytische Erkrankungen  – 118
4.8.15 Direkte Hyperbilirubinämie  – 118
4.8.16 Weißes Blutbild Neugeborener  – 119
4.8.17 Neonatale Thrombozytopenie  – 119
4.8.18 Neonatale Alloimmunthrombozytopenie  – 120
4.8.19 Koagulopathien  – 120
4.8.20 Morbus haemorrhagicus neonatorum (Vitamin-K-Mangel)  – 120

4.9 Nekrotisierende Enterokolitis  – 121

4.10 Fetale und neonatale Infektionen  – 122


4.10.1 Besonderheiten des Immunsystems ­Neugeborener  – 122
4.10.2 Nichtbakterielle konnatale Infektionen  – 123
4.10.3 Röteln  – 124
4.10.4 Zytomegalie  – 124
4.10.5 Herpes simplex  – 124
4.10.6 Varizella-Zoster-Virus  – 124
4.10.7 Neugeborenensepsis  – 125
4.10.8 Meningitis  – 127
4.10.9 Osteomyelitis und septische Arthritis  – 128
4.10.10 Haut- und Weichteilinfektionen  – 129
4.10.11 Omphalitis  – 129
4.10.12 Mastitis  – 129
4.10.13 Bakterielle Lokalinfektionen des Neugeborenen  – 130
4.10.14 Mundsoor   – 130
4.10.15 Neonataler Tetanus  – 131
4.10.16 Ophthalmia neonatorum  – 131

4.11 Neugeborenenkrämpfe  – 131

4.12 Metabolische Störungen  – 132


4.12.1 Hypoglykämie  – 132
4.12.2 Fetopathia diabetica  – 133
Neonatologie
79 4
4.1 Definitionen

Für die Qualitätskontrolle und die Vergleichbarkeit von Therapie-


ergebnissen in der Neugeborenenmedizin sind einheitliche und
­verbindliche Definitionen von Krankheitsbildern und Zuständen
erstellt worden. Diese Einteilungen sind von sehr großer klinischer
Bedeutung, da sie Neugeborene mit unterschiedlichen Erkran-
kungsrisiken definieren. So machen z. B. die Neugeborenen mit
­einem Geburtsgewicht <1.500 g nur 0,8–1,5% aller Lebendgebore-
nen aus, verursachen aber bis zu 65% der neonatalen Mortalität.
Neu­geborene werden nach dem Gestationsalter, dem Geburtsge-
wicht und dem Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter un-
terteilt (. Abb. 4.1 und . Tab. 4.1).
Die Einteilung nach dem Gestationsalter (d. h. Dauer der
Schwangerschaft vom 1. Tag der letzten Menstruation bis zur Ge-
burt) beschreibt den Grad der Organreife. Das Gestationsalter kann
aber nur selten genau gemessen werden, sondern ist eine anamnes-
tische Angabe mit einer gewissen Ungenauigkeit. Die Einteilung
nach dem Geburtsgewicht, das eine messbare Größe ist, wird in den
USA häufig benutzt. Dadurch werden allerdings unter dem Begriff
„low birth-weight infant“ hypotrophe Neugeborene und Frühgebo-
rene, die beide deutlich unterschiedliche Krankheitsprofile haben, ..Abb. 4.1  Einteilung von Neugeborenen nach Gestationsalter und Ge-
zusammengefasst. Die Einteilung nach dem Geburtsgewicht bezo- burtsgewicht
gen auf das Gestationsalter ermöglicht die Unterscheidung von
hypotrophen, eutrophen und hypertrophen Neugeborenen.
>> Die neonatale Mortalität (Anzahl der in den ersten 28 Lebens- ..Tab. 4.1  Definitionen zur Einteilung von Neugeborenen
tagen verstorbenen Neugeborenen pro 1.000 Lebendgebo­
Einteilung Frühgeborenes GA <37 Wochen
rene) als Maß für die Qualität der Neugeborenenversorgung
nach Gesta­ (<260 Tage)
ist in Deutschland zwischen 1970 und 1991 von 17 auf 4/1.000
tionsalter
gesunken und seither auf diesem geringen Niveau stabil. Termingeborenes GA 37–42 Wochen
(GA)
(260–293 Tage)

Übertragenes Neugebore- GA >42 Wochen


4.2 Postnatale Adaptation nes (>293 Tage)

Einteilung Geburtsgewicht <2.500 g „low birth weight


Die Geburt ist die dramatischste Änderung der Lebensumstände im nach Ge- infant“
menschlichen Leben. Innerhalb weniger Minuten finden zahlreiche burtsgewicht
Geburtsgewicht <1.500 g „very low birth
physiologische Veränderungen, das Kennenlernen der Eltern und weight infant“
das Erleben einer neuen Sinneswelt statt (. Tab. 4.2). Die Aufgabe
des Kinderarztes ist es, zusammen mit dem Geburtshelfer, die post- Geburtsgewicht <1.000 g „extremely low birth
natale Adaptation zu beobachten und wenn nötig zu unterstützen, weight infant“
ohne durch zu viele Maßnahmen diesen für das Neugeborene und Einteilung Hypotrophes Neuge- Geburtsgewicht
seine Eltern wichtigen Augenblick zu stören. nach Ge- borenes („small for gesta- <10. Perzentile
burtsgewicht tional age“, SGA)
bezogen auf
Eutrophes Neugeborenes Geburtsgewicht
4.2.1 Lunge das Gesta­
(„appropriate for gesta- ­10.–90.  Perzentile
tionsalter
tional age“, AGA)
Intrauterin  Die Lunge ist intrauterin ein flüssigkeitsgefülltes
Hypertrophes Neugebore- Geburtsgewicht
­Organ, in dem kein Gasaustausch stattfindet. Es besteht ein ständi-
nes („large for gestational >90. Perzentile
ger Einstrom von Flüssigkeit aus dem Lungengewebe in den sich age“, LGA)
entwickelnden Bronchialbaum und von dort über die Trachea ins
Fruchtwasser. Ab der 20. Schwangerschaftswoche lassen sich spora-
dische Thoraxbewegungen feststellen, mit denen Flüssigkeit ein-
und ausgeatmet wird. Die Surfactantproduktion durch die Typ-II- Fehlende intrauterine Atemexkursionen bei neuromuskulären Er-
Pneumozyten nimmt ab 24 Schwangerschaftswochen deutlich zu. krankungen der Feten oder schweren Thoraxdysyplasien können
ebenfalls das normale Lungenwachstum nachhaltig beeinträchtigen.
!! Cave
Eine deutlich verminderte Flüssigkeitsfüllung der fetalen Postnatal  Innerhalb weniger Atemzüge muss sich die Lunge mit
­Lunge bei Ahydramnie oder persistierendem vorzeitigen Luft füllen, durchblutet werden und eine regelmäßige Atmung ein-
­Blasensprung kann in der vulnerablen Phase der Lungenent- setzen, damit nach der Durchtrennung der Nabelschnur kein Sauer-
wicklung zu einer schweren Lungenhypoplasie führen. stoffmangel entsteht.
80 C.P. Speer

..Tab. 4.2  Gegenüberstellung der intra- und extrauterinen Lebens­umstände

Organ Intrauterin Extrauterin

Lungen Flüssigkeitsgefüllt, hoher pulmonaler Gefäßwiderstand, Luftgefüllt, Abfall des pulmonalen Widerstands, regelmäßige
sporadische Atemexkursionen Atemzüge

Kreislauf 10% des Herzminutenvolumens durch die Lunge, Rechts- 100% des Herzminutenvolumens durch die Lunge, Foramen
links-Shunt über Foramen ovale und Ductus arteriosus ovale und Ductus arteriosus verschlossen
4 Thermoregulation Keine Thermoregulation erforderlich Wärmeproduktion und Minimierung von Wärmeverlusten

Ernährung Kontinuierlich über Plazenta Intermittierend enteral (Saugen, Schlucken, Peristaltik,


­Verdauung)

Niere Produktion von Fruchtwasser Regulation von Wasser-Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt

Sinneswelt Dunkel, gedämpfte Geräusche, gleichmäßig warm, Hell, laut, Temperaturwechsel, Schwerkraft
„schwerelos“

Adaptationsvorgänge  Bereits einige Tage vor der Geburt beginnt geführt wird, liegt die Körpertemperatur des Feten dadurch um
sich der Flüssigkeitsstrom in der Lunge umzukehren, anstelle des 0,5°C über der Körpertemperatur der Mutter. Intrauterin benötigt
Flüssigkeitseinstroms in die Alveolen beginnt eine Flüssigkeits­ der Fetus keine eigene Wärmeregulation.
resorption. Bereits mit dem ersten Atemzug, bei dem das Neugebo-
rene einen Sog von bis zu 100 cmH2O aufbringt, werden große Teile Postnatal  Die Umgebungstemperatur liegt 15–20°C unter der
der Lunge mit Luft gefüllt, der verbleibende Flüssigkeitsfilm an der Körpertemperatur und es treten Wärmeverluste durch Strahlung
Alveolarwand wird im Lauf der nächsten Stunden resorbiert. Verzö- (kühle Raumwände), Konvektion (kühle, bewegte Luft) und Ver-
gert sich diese Flüssigkeitsresorption, so kommt es zur transienten dunstung (trockene Luft) auf. Um die Körpertemperatur konstant zu
Tachypnoe des Neugeborenen. Der in der Lunge vorhandene Surfac- halten, müssen die auftretenden Wärmeverluste durch Wärmepro-
tant reicht beim Reifgeborenen aus, um die an der Grenzfläche Luft- duktion ausgeglichen werden.
Flüssigkeit auftretende Oberflächenspannung so zu verringern, dass
es nicht zu einem Kollaps der Alveolen kommt. Der initiale paO2- Adaptationsvorgänge  Das Neugeborene verringert Wärmever-
Abfall und paCO2-Anstieg, afferente Reize durch die Lungendeh- luste durch Vasokonstriktion in der Haut und produziert Wärme im
nung und Kältereize setzen die Atemexkursionen in Gang und braunen Fettgewebe. Nur Neugeborene besitzen dieses braune
­führen zum kontinuierlichen postnatalen Atemtyp. Fettgewebe, das zwischen den Schulterblättern hinter dem Herzen

4.2.2 Herz und Kreislauf

Intrauterin  Zum Blutkreislauf des Feten gehören die Nabelschnur-


gefäße und der fetale Teil der Plazenta. Deshalb ist das Blutvolumen
des Feten doppelt so groß wie das des Neugeborenen. Nur 10% des
Bluts fließen durch die Lunge, da der Widerstand im Pulmonal­
kreislauf hoch ist. 90% des Bluts im rechten Herzen gelangen an der
Lunge vorbei über das offene Foramen ovale vom rechten in den
linken Vorhof oder über den Ductus arteriosus aus der A. pulmo­
nalis in die Aorta (. Abb. 4.2).

Postnatal  Foramen ovale und Ductus arteriosus sind verschlos-


sen. Das gesamte Herzzeitvolumen fließt durch die Lunge.

Adaptationsvorgänge  Die Belüftung der Lunge induziert eine


Vasodilatation im Pulmonalkreislauf. Die Erhöhung des paO2 von 30
auf 60–99 Torr im Blut, das den Ductus arteriosus durchströmt,
führt zu Konstriktion und funktionellem Verschluss des Ductus; der
Druckanstieg im kindlichen Körperkreislauf leitet nach dem Wegfall
des plazentaren Niederdrucksystems den funktionellen Verschluss
des Foramen ovale ein.

4.2.3 Temperaturregulation

Intrauterin  Wärme ist für den Feten ein Nebenprodukt des Stoff- ..Abb. 4.2  Schema des fetalen Kreislaufs mit Sauerstoffpartialdrücken in
wechsels. Obwohl ein Großteil dieser Wärme über die Plazenta ab- verschiedenen Gefäßen
Neonatologie
81 4
und den großen Gefäßen liegt; die dort produzierte Wärme verteilt
..Tab. 4.3  Apgar-Schema zur Beurteilung der postnatalen Adap-
sich rasch im Körper. Die Braunfärbung des Gewebes entsteht durch
tation*
den hohen Anteil an Mitochondrien. Die Fettoxidation ist durch das
sog. „uncoupling protein“ von der ATP-Produktion abgekoppelt und 0 Punkte 1 Punkt 2 Punkte
erlaubt eine direkte und rasche Wärmeproduktion. Trotz dieses
­Adaptationsmechanismus übertreffen die Wärmeverluste eines un- Aussehen, Blass Stamm rosig, Ganz rosig
bekleideten reifen Neugeborenen in Raumtemperatur (22°C) seine Hautfarbe ­z yanotisch Akrozyanose
Wärmeproduktion und es besteht die Gefahr der Auskühlung.
Puls (Herz­ Keine <100/min >100/min
>> Um eine postnatale Auskühlung zu verhindern, wird ein reifes frequenz)
Neugeborenes nach der Geburt gut abgetrocknet, in direk- Gesichtsmimik Keine Grimassieren Schreien
tem Hautkontakt der Mutter auf die Brust gelegt und mit bei Stimulation
­einem trockenen Tuch zugedeckt.
Aktivität Schlaff Geringe Extre- Kräftig, aktive
­(Muskeltonus) mitätenflexion Bewegung

Respiration Keine Langsam, unre- Regelmäßig,


4.2.4 Niere (Atmung) gelmäßig kräftig

Intrauterin  Die Plazenta übernimmt die Ausscheidungsfunktion * Bestimmung nach 1, 5 und 10 min
der Nieren. Die Aufgabe der fetalen Nieren ist die Produktion von
Fruchtwasser, das zum großen Teil fetaler Urin ist. Fehlt das Frucht-
wasser, kommt es zur Lungenhypoplasie.
ausreichend entwickelt, sodass orale Nahrung aufgenommen wer-
Postnatal  Die Nieren müssen die Flüssigkeits- und Elektrolytho- den kann. Die Nahrungsmenge wird langsam gesteigert bis sich eine
möostase aufrechterhalten, Stoffwechselprodukte ausscheiden und koordinierte gastrointestinale Peristaltik entwickelt hat.
den Säure-Basen-Haushalt ausgleichen.

Adaptationsvorgänge  Der erste Urin wird oft bei oder unmittel- 4.2.6 Eltern-Kind-Beziehung
bar nach der Geburt abgesetzt und nach einer Pause setzt dann
­innerhalb von 24 h die Diurese ein. In den ersten Lebenstagen redu- Die Geburt ist ein wichtiger Augenblick für die Entwicklung der
ziert das Neugeborene als Adaptation an das trockene extrauterine Eltern-Kind-Beziehung. Die Eltern sehen zum ersten Mal das lange
Milieu seinen großen Extrazellulärraum. Durch die Flüssigkeitsaus- erwartete Kind und auch das gesunde reife Neugeborene ist in der
scheidung kommt es zur physiologischen postnatalen Gewichts- ersten Stunde nach der Geburt wach und aufmerksam. Augen- und
abnahme von maximal 10% des Geburtsgewichts. Hautkontakt zum Neugeborenen sind in dieser Phase der Entwick-
Die Filtrationsleistung der Nieren beträgt beim Neugeborenen lung der Eltern-Kind-Beziehung besonders förderlich. Zudem sollte
nur 1/10–1/6 des Erwachsenen und auch die Tubuli sind deutlich das gesunde reife Neugeborene bereits im Kreißsaal an die Brust der
weniger leistungsfähig. Trotzdem kann die Niere des Neugeborenen Mutter angelegt werden, weil dadurch das spätere erfolgreiche Stil-
die Homöostase in der Regel aufrechterhalten. len begünstigt wird.

>> Da die Regulationsfähigkeit der Niere des Neugeborenen


­geringer ist, ist das Risiko einer Hyperhydratation sowie einer
4.2.7 Beurteilung der postnatalen Adaptation
Dehydratation größer als beim Erwachsenen.
(Apgar-Schema)

Zur Beurteilung der postnatalen Adaptation hat sich das von der
4.2.5 Gastrointestinaltrakt amerikanischen Anästhesistin Virginia Apgar eingeführte Apgar-
Schema ohne Zweifel bewährt (. Tab. 4.3). Dr. Apgar’s primäres Ziel
Intrauterin  Die Ernährung des Feten erfolgt über die Plazenta. war es, Neugeborene zu identifizieren, die unmittelbar postnatal
Der Fet schluckt und resorbiert Fruchtwasser und reguliert damit deprimiert waren und eine unverzügliche Hilfe benötigten.
das Fruchtwasservolumen.
>> Der Apgar-Wert wird 1, 5 und 10 min nach der Geburt erhoben.
!! Cave
Der 1-min-Apgar-Wert dient zur Identifikation der Neugeborenen,
Ein Polyhydramnion kann Symptom einer gastrointestinalen
die sofortiger Hilfe bedürfen. Für die neonatale Mortalität und spä-
Obstruktion (z. B. Ösophagusatresie, Duodenalatresie) oder
tere neurologische Morbidität kommt dem 5-min-Apgar-Score eine
einer Schluckstörung des Feten sein.
gewisse prognostische Bedeutung zu.

Postnatal  Die Ernährung erfolgt durch die Resorption von Nähr-


stoffen aus dem Gastrointestinaltrakt. 4.2.8 Akut lebensbedrohliche Fehlbildungen
der Neugeborenenperiode
Adaptationsvorgänge  70% der Neugeborenen setzen innerhalb
der ersten 12 Lebensstunden Mekonium, den ersten Stuhl, ab; die 2–3% der Neugeborenen haben angeborene Fehlbildungen, die mit
restlichen Neugeborenen innerhalb von 48 h. Mekonium ist grün- bedeutsamer Behinderung einhergehen oder lebensbedrohend sind,
lich-schwarz und besteht aus eingedickter Galle, Lanugo und Zellde- 3–4% der Neugeborenen haben geringfügige Fehlbildungen. Durch
tritus. Beim reifen Neugeborenen ist der Saug- und Schluckreflex die pränatale Ultraschalldiagnostik können zahlreiche angeborene
82 C.P. Speer

44 Alter der Mutter, Anzahl und Ausgang vorausgegangener


Schwangerschaften,
44 jetzige Schwangerschaft: Dauer, Komplikationen oder Erkran-
kungen der Mutter in der Schwangerschaft, Medikamente,
Blutgruppe der Mutter, Schwangerenvorsorge, Mutterpass,
44 Geburtsmodus, Geburtsdauer, Risikofaktoren für eine Am­
nioninfektion (vorzeitiger Blasensprung, Fieber bei Geburt),
Fruchtwasser, Nabelarterien-pH,
44 Erstversorgung, Apgar-Score.
4
Untersuchungsablauf
Die Qualität einer Neugeborenenuntersuchung hängt vom Können
und der Erfahrung des Untersuchers ab, sie erfordert ausreichend
Zeit und ein Eingehen auf das Neugeborene und seine Eltern.

a b 10 Grundregeln für die Neugeborenenuntersuchung


..Abb. 4.3 Spaltfuß. a pränatale Diagnose mit Hilfe der 3-D-Sonographie,  1. Die Untersuchung soll in einem warmen Raum auf einer
b klinischer Befund nach der Geburt ­warmen Unterlage erfolgen.
 2. Das Licht soll hell, aber nicht grell sein.
 3. Zur Untersuchung soll das Neugeborene vollständig
Fehlbildungen bereits vor der Geburt erkannt werden (. Abb. 4.3).
­ent­kleidet werden.
Bei intrauteriner Diagnose einer angeborenen Fehlbildung sollten
 4. Der beste Untersuchungszeitpunkt ist 2–3 h nach der letz-
die Eltern von Geburtshelfern, Neonatologen und Kinderchirurgen
ten Mahlzeit, wenn das Neugeborene wach, aber ruhig ist.
gemeinsam beraten werden und der Geburtsmodus und das postna-
 5. Die Eltern sollen bei der Untersuchung anwesend sein.
tale Vorgehen festgelegt werden.
 6. Das Neugeborene soll immer erst in Ruhe beobachtet
­werden, bevor Untersuchungen vorgenommen werden.
 7. Immer mit den Untersuchungen beginnen, die das Neu­
4.3 Untersuchung des Neugeborenen geborene am wenigsten irritieren und belasten.
 8. Bei der Untersuchung soll mit dem Neugeborenen
4.3.1 Zeitpunkte der Neugeborenen­ ­gesprochen werden und nicht nur über das Neuge­
untersuchung borene.
 9. Auch harmlose Befunde, die aber unerfahrene Eltern
Bei jedem Neugeborenen werden vorgeschriebene Vorsorgeunter­
­beunruhigen können, sollen erklärt und demonstriert
suchungen gemacht:
­werden (z. B. Fühlen der Fontanelle).
44 die U1 in den ersten 4 Lebensstunden,
10. Alle Fragen der Eltern sollen in Ruhe und ausführlich
44 die U2 im Alter von 3–10 Tagen
­be­antwortet werden.
44 die U3 am Ende der Neonatalperiode im Alter von 4–6 Wochen.

Außerdem hat sich eine zusätzliche Untersuchung im späteren Ver- Der Ablauf der körperlichen Untersuchung soll flexibel dem ein­
lauf des 1. Lebenstages als nützlich erwiesen. Jeder Untersuchungs- zelnen Neugeborenen angepasst werden. Folgende prinzipielle
zeitpunkt hat eigene Untersuchungsschwerpunkte und beinhaltet ­Vorgehensweise hat sich bewährt: zuerst wird das Neugeborene
zusätzliche präventive Maßnahmen. beobachtet, ohne es durch „Anfassen“ zu irritieren. Dabei werden
Aussehen, Spontanatmung, Spontanhaltung und Spontanmotorik
Neugeborenenscreening  Bei allen Neugeborenen soll im Alter beurteilt. Solange das Neugeborene noch ruhig ist, erfolgt danach die
von 36–72 Lebensstunden ein Screening auf verschiedene Stoff- Auskultation von Herz und Lunge. Die weitere Untersuchung er-
wechselerkrankungen und hormonelle Erkrankungen durchgeführt folgt vom Kopf zu den Zehen.
werden, u. a.:
>> Zur Neugeborenenuntersuchung gehören neben der allge-
44 Hypothyreose (1:4.000 Lebendgeborene): Messung der TSH-
meinen körperlichen Untersuchung die Bestimmung der so-
Konzentration,
matischen Reifezeichen, die Suche nach Geburtsverletzungen
44 Phenylketonurie (1:7.000 Lebendgeborene): semiquantitative
und nach Fehlbildungen.
Bestimmung des Phenylalaninspiegels,
44 Galaktosämie (1:40.000 Lebendgeborene): semiquantitative
Bestimmung der Uridyltransferaseaktivität, Untersuchung der einzelnen Körperregionen
44 weitere Erkrankungen (7 Abschn. 3.1) In diesem Abschnitt werden wichtige Untersuchungsinhalte und
häufige Befunde für die einzelnen Körperregionen des Neugebore-
nen aufgeführt.
4.3.2 Durchführung der Neugeborenen­
untersuchung Haut  Akrozyanose (häufig bei kalten Händen, Füßen), zentrale
Zyanose (Zunge!), Blässe, Plethora, Ödeme, marmoriertes Haut­
Anamnese kolorit, graues Munddreieck, Ikterus.
Zuerst sollte die Schwangerschafts- und Geburtsanamnese erho- 44 Storchenbiss (Naevus simplex): Angeborene Teleangiektasien
ben werden: symmetrisch auf Stirn, Oberlidern, Nase, Oberlippe und im
Neonatologie
83 4

..Abb. 4.4 Neugeborenenexanthem ..Abb. 4.5  Transitorische neonatale pustulöse Melanose, die bereits bei
der Geburt des Neugeborenen nachweisbar war

Nacken, die im Gesicht meist bis zum 3. Lebensjahr verschwin- 44 Subkonjunktivale Einblutungen: Entstehen durch den Press-
den, im Nacken aber häufig persistieren. Differenzialdiagnose: druck unter der Geburt, harmlos.
Naevus flammeus, Hämangiome. 44 Konjunktivitis: Meist nichtinfektiös durch chemische oder
44 Milien: Zahlreiche punktförmige weiße Papeln auf dem Nasen- physikalische Irritation, Differenzialdiagnose: infektiöse Kon-
rücken und am Kinn durch transiente Keratinzysten. Milien junktivitis (Chlamydien).
verschwinden ohne Therapie.
>> Das Neugeborene öffnet oft spontan die Augen, wenn es auf-
44 Waschfrauenhände: Schuppung und Abschilferung der Haut
recht gehalten wird.
an Handinnenflächen und Fußsohlen bei Übertragung oder
Plazentainsuffizienz. Mund  Physiologische Retrogenie, auf Spaltbildungen in Lippen,
44 Neugeborenenexanthem (Erythema toxicum neonatorum): Kiefer, hartem und weichem Gaumen achten. Mikrogenie, Retroge-
Nichtinfektiöse, transiente erythematöse Makulae zum Teil mit nie, Glossophthose: Pierre-Robin-Sequenz; „neonatale“ Zähne.
zentraler gelblicher Papel, die meist am Stamm zwischen dem 44 Retentionszysten (Epstein-Perlen): Weißliche Knötchen längs
3. und 7. Lebenstag auftreten (. Abb. 4.4). Im Direktpräparat der Mittellinie am Gaumen oder den Zahnleisten.
im Wesentlichen eosinophile Granulozyten. Differenzialdia­ 44 Bednar-Aphthen, ulzerative Läsionen am Gaumenbogen:
gnose: Staphylodermie. Ätiologisch unklare, in den ersten Lebenstagen auftretende z. T.
44 Transiente neonatale pustulöse Melanose: Dabei handelt es eindrucksvolle ulzerative Läsionen; transient, keine Therapie.
sich vermutlich um eine selten auftretende Variante des Ery-
thema toxicum neonatorum. Die Pusteln und Vesikel sind Hals  Schiefhals, Struma, Halszysten.
­bereits bei der Geburt vorhanden und nicht von einem erythe- 44 Sternokleidomastoideushämatom: Kirschgroße harte
matösen Hof umgeben. Die abgeheilten Läsionen hinterlassen schmerzlose Verdickung im Muskel nach geburtstraumatisch
oft hyperpigmentierte Maculae, die für 2–3 Monate persistie- bedingter Einblutung. Die nachfolgende Vernarbung kann zum
ren können (. Abb. 4.5). Schiefhals führen mit Neigung des Kopfs zur kranken und
Drehung des Kopfs zur gesunden Seite. Physiotherapie.
Kopf  Messung des frontookzipitalen Kopfumfangs (Makrozepha-
lie, Mikrozephalie), Größe und Konsistenz der Fontanellen, Schädel- Thorax  Brustkorb fast kreisrund, Rippen weich.
nähte. Die Schädelform ist abhängig vom Geburtsmodus, nach vagi- 44 Brustdrüsenschwellung: Treten zwischen dem 3. und ­
naler Entbindung sind häufig die Scheitelbeine über die Stirnbeine 7. Lebenstag meist beidseits bei männlichen und weiblichen
geschoben. Neugeborenen auf. Rötung und Überwärmung ist möglich, es
44 Caput succedaneum (Geburtsgeschwulst): Ödematös-teigige kann sogar zu einer kolostrumähnlichen Sekretion kommen
Kopfhautschwellung, die Grenzen überschreiten die Schädel- („Hexenmilch“). Ursache sind diaplazentar übergetretene
nähte, meist parietookzipital, verschwindet in den ersten ­mütterliche Hormone (. Abb. 4.6). Differenzialdiagnose: eitrige
­Lebenstagen. Mastitis.
44 Kephalhämatom: Prallelastische Schwellung, die durch die 44 Klavikulafraktur: Schmerzempfindung im Bereich der betrof-
Schädelnähte begrenzt wird, nach subperiostaler Einblutung, fenen Schulterregion, Schonung des Arms auf der betroffenen
häufig parietookzipital, kann über Monate persistieren und am Seite, nach einer Woche tastbarer Kugelkallus.
Rand verknöchern; die „Verknöcherung“ löst sich in der Regel
bis zum Ende des 1. Lebensjahrs wieder auf. Herz und Kreislauf  Zyanose, Blässe, Ödeme, Lage des Herzspit-
zenstoßes, periphere Pulse an oberer und unterer Extremität, Herz-
Augen  Roter Pupillenreflex, Konjunktivitis, Kolobom, Stellung frequenz und Herzrhythmus, Blutdruck, Herztöne, Herzgeräusch
der Lidachsen. Kongenitale Katarakt; bei direktem Lichteinfall: (. Tab. 4.4). Systolische Herzgeräusche in den ersten Lebenstagen
­Leukokorie (weißlicher Pupillenreflex), bei seitlichem Lichteinfall: sind häufig funktionell oder durch einen noch nicht komplett ver-
„Pupillentrübung“. Normal sind symmetrische Stellung und koordi- schlossenen Ductus arteriosus verursacht und verschwinden häufig
nierte Bewegungen. Bei plötzlichem hellem Licht schließt das Neu- nach einigen Tagen. Nur 8% der Neugeborenen mit einem Herzge-
geborene geblendet die Augen. räusch haben ein Vitium cordis.
84 C.P. Speer

..Abb. 4.6  Brustdrüsenschwellungen und kolostrumähnliche Sekretion


(„Hexenmilch“) bei einem Neugeborenen
..Abb. 4.7  Vaginalsekretion: weißliches, gelegentlich leicht blutiges
­Sekret, das nach Abstoßung des durch mütterlichen Hormoneinfluss proli-
..Tab. 4.4  Wichtige Normalwerte bei reifen Neugeborenen ferierten Endometriums auftritt

Körpergewicht [g] 3.500 (3.000–4.300)*


Nabel weiter sezerniert, kommen folgende Differenzialdiagno­
Länge [cm] 50 (46–58)
sen in Frage:
Frontookzipitaler Kopfumfang [cm] 34 (32,5–36,5) 55Nabelgranulom: Am Nabelgrund mit serös-blutiger Sekre-
Herzfrequenz [/min] 125 (70–190) tion,
55Ductus omphaloentericus (zwischen Nabel und Darm)
Atemfrequenz [/min] 30 (22–40) oder Urachusfistel (zwischen Nabel und Blase),
Systolischer Blutdruck [mmHg] 60 (50–70) 55Omphalitis: Rötung und Schwellung des Nabelrings mit
­eitriger Sekretion.
Diastolischer Blutdruck [mmHg] 35 (28–45)
>> Der Nabel soll nicht mit Puder oder Nabelbinde versorgt,
*50. Perzentile (10.–90. Perzentile) ­sondern unverbunden und trocken belassen werden.

Männliches Genitale  Hydrozele, Hypospadie, Hoden tastbar im


!! Cave Skrotum oder im Leistenkanal, Hodengröße.
Fehlende Pulse an der unteren Extremität sind pathognomo- 44 Phimose: Ist beim Neugeborenen physiologisch.
nisch für eine Aortenisthmusstenose.
Weibliches Genitale  Klitorisgröße, Vaginalsekretion (. Abb. 4.7).
Lunge  Die Atemfrequenz liegt in Ruhe zwischen 22–40/min. 44 Hymenalpolyp: Zipfel des hypertrophierten Hymens, der aus
Bauchatmung und pueriles Atemgeräusch mit hörbarem Ex­ der Scheide ragt – Normvariante.
spirium sind beim Neugeborenen physiologisch. Dyspnoezeichen 44 Vaginalsekretion: Weißliches, manchmal leicht blutiges Sekret
sind Nasenflügeln (Erweiterung der Nasenlöcher bei der Einat- bei Abstoßung des durch mütterliche Hormone proliferierten
mung), Einziehungen (interkostal, subkostal, jugulär), Stridor und Endometriums (. Abb. 4.7).
exspiratorisches Stöhnen.
Extremitäten  Beweglichkeit, Schonhaltung, Beinlängendifferenz,
Abdomen  Das Abdomen des Neugeborenen ist ausladend, da die Hüftdysplasie.
Bauchwandmuskulatur schwach ausgeprägt ist, häufig besteht eine 44 Kongenitale Hüftdysplasie: Bei kongenitaler Hüftdysplasie
Rektusdiastase. Lebergröße (normal bis 2 cm unter dem Rippen­ sind klinische Zeichen wie Abspreizhemmung der Oberschen-
bogen), Milzgröße, Lage und Aussehen der Analöffnung, Abdomen- kel, Faltenasymmetrie oder Beinlängendifferenz nicht zuverläs-
distension und Abwehrspannung sollten untersucht werden. sig. Der Ortolani-Test (Ausrenken und Wiedereinrenken der
44 Zystische abdominelle Tumoren: Hydronephrose, multizys- dysplastischen Hüfte) wird heute nicht mehr empfohlen. Bei
tisch-dysplastische Nieren, Nebennierenblutung, Hydrometro- klinischer Untersuchung auf Instabilität der Hüften achten!
kolpos, Darmduplikaturen, Choledochuszyste, Ovarialzyste.
>> Die adäquate Diagnostik zum Ausschluss einer Hüftdysplasie
44 Solide abdominelle Tumoren: Neuroblastom, Wilms-Tumor,
ist heute die Ultraschalluntersuchung der Hüfte.
Teratom, Nierenvenenthrombose, Pylorushypertrophie.
44 Polydaktylie: Überzählige, häufig rudimentäre Finger oder
Nabel  Sekretion, Rötung, Hernie. Normalerweise trocknet die Na- ­Zehen.
belschnur bis zum 6.–10. Lebenstag ein und fällt dann ab. 44 Vierfingerfurche: einzelne, die gesamte Plantarfläche durch-
44 Nässender Nabel: Nach Abfallen des Nabelstumpfs auftre­ ziehende Furche. Kommt bei 5% der Normalbevölkerung vor,
tende  geringe seröse Sekretion aus dem Nabel ohne Rötung. kann jedoch ein unspezifisches Hinweiszeichen auf eine Chro-
Falls 2 Wochen nach dem Abfallen der Nabelschnur der ­ mosomenstörung, z. B. Trisomie 21, sein.
Neonatologie
85 4
44 Sichelfußhaltung (Pes adductus et supinatus): Supinations-
stellung des Vorfußes bedingt durch intrauterine Haltung.
Durch Stimulation der Fußaußenkante vom Neugeborenen
­aktiv ausgleichbar. Differenzialdiagnose: Klumpfuß.

Wirbelsäule  Auf Hinweiszeichen für eine Spina bifida occulta, wie


lumbosakral gelegenes Hautgrübchen, Haarbüschel, subkutanes
­Lipom oder Dermalsinus (epithelialisierter Verbindungsgang zwi-
schen äußerer Haut und Neuralrohr) achten.
!! Cave
„Tethered cord“, evtl. spinale Sonographie.

4.3.3 Neurologische Neugeborenen­


untersuchung
..Abb. 4.8  Moro-Reflex (I): durch kurzes Zurückfallenlassen des Kopfes
plötzliche Extension und Abduktion der oberen Extremität sowie Spreizung
Die Untersuchungsergebnisse der neurologischen Neugeborenenun- der Finger
tersuchung hängen sehr vom Verhaltenszustand des Neuge­borenen
ab (ruhiger Schlaf, ruhiges Wachsein, aktives Wachsein, Schreien).
Der Verhaltenszustand muss also dokumentiert und in die Beurtei- ..Tab. 4.5  Somatische Reifezeichen eines Frühgeborenen und
lung einbezogen werden. Die besten Ausgangsbedingungen für die eines reifen Neugeborenen
neurologische Untersuchung sind ruhiges und aktives Wachsein.
Die neurologische Untersuchung am 1. Lebenstag hat eher Frühgeborenes ­ Reifgeborenes ­
­orientierenden Charakter, wesentlich aussagekräftiger ist die Unter- (28 Wochen) (40 Wochen)
suchung am 3. Lebenstag. Bei der neurologischen Untersuchung
des Neugeborenen werden folgende Funktionen beurteilt: Hauttextur Ödematös, glänzend, Einzelne Venen sichtbar
transparent
Spontanverhalten und Spontanmotorik  Das gesunde Neugebo- Hautfarbe Rot Rosig
rene zeigt im Wachzustand eine lebhafte Spontanmotorik mit seiten-
Lanugohaare Flächig vorhanden Fehlen
gleichem, alternierendem Strampeln der Beine und alternierendem
Rudern mit den Armen. Auffällig sind Apathie oder Hyperexzitabi- Sohlenfältelung Nur vereinzelt Über ganzer Sohle
lität. Das gesunde Neugeborene saugt kräftig und trinkt ohne sich zu
verschlucken. Brustwarze Roter Punkt ∅ über 1 cm, erhaben

Ohrmuschelrand Weich, formlos Fest, elastisch


Muskeltonus  Das gesunde Neugeborene hält Arme und Beine ge-
Hoden Im Inguinalkanal Im Skrotum
beugt am Körper. Beim Hochziehen des Oberkörpers an den Armen
bleiben die Arme leicht gebeugt und der Kopf wird – zumindest Skrotum Klein, wenig Falten Groß, viele Falten
anfangs – mitgenommen. Das gesunde Neugeborene kann aus der Große Labien Klaffend Bedecken kleine Labien
Bauchlage heraus kurz den Kopf heben.
Spontanhaltung Extremitäten ge- Extremitäten gebeugt
Neugeborenenreflexmuster (Auswahl) streckt
44 Suchreflex: Beim Berühren der Wangen wendet sich das Neu-
geborene suchend in Richtung der Berührung und öffnet den
Mund. 44 Asymmetrisch-tonischer Nackenreflex: Die Seitwärtsdrehung
44 Saugreflex: Das Neugeborene saugt kräftig am Finger. des Kopfs führt zur Streckung des Arms und Beins auf der
44 Greifreflexe an Händen und Füßen. Das Neugeborene umfasst ­Gesichtsseite und zur Beugung des Arms und Beins auf der
den in seine Handinnenfläche gelegten Finger des Untersu- Gegenseite („Fechterstellung“).
chers.
!! Cave
44 Arm-Recoil: Wenn die Arme des Neugeborenen gestreckt und
Bei der Beurteilung der Seitengleichheit von Bewegungen bei
dann plötzlich losgelassen werden, federn die Unterarme in
Neugeborenen darf der Kopf nicht zur Seite gedreht sein, da
den Beugezustand zurück.
sonst durch den asymmetrisch-tonischen Nackenreflex eine
44 Moro-Reaktion: Durch kurzes Zurückfallenlassen des kind­
Seitendifferenz vorgetäuscht wird.
lichen Kopfs kommt es zu einer raschen ausfahrenden Be­
wegung mit Streckung der Arme und Spreizen der Finger
(. Abb. 4.8), gefolgt von einem langsameren Zurückholen der
Arme an den Rumpf. 4.3.4 Bestimmung der somatischen
44 Stützreaktion: Das Aufsetzen des Kindes mit beiden Beinen ­Reifezeichen
auf eine Unterlage führt zu einer kurzen tonischen Streckung
des gesamten Körpers. Zur klinischen Schätzung des Gestationsalters werden somatische
44 Reflexschreiten: Auslösen von Schreitbewegungen durch alter- und neurologische Merkmale herangezogen. Ein gut validiertes
nierendes Aufsetzen der Füße auf die Unterlage. ­Untersuchungsschema zur Schätzung des Gestationsalters ist der
86 C.P. Speer

4
..Abb. 4.9  3-Stufenmodell der Neugeborenenreanimation

Ballard-Score. Die klinische Reifealterbestimmung ist auf ±1,5 Wo- Latenz verfügbare Diagnostik ist jedoch für die initialen therapeuti-
chen genau. In . Tab. 4.5 sind somatische Reifezeichen eines Früh- schen Entscheidungen in der Regel nicht relevant.
geborenen und eines reifen Neugeborenen gegenübergestellt.

4.4.2 Maßnahmen der Neugeborenen­


4.4 Reanimation Früh- und Neugeborener reanimation

4.4.1 Voraussetzungen zur Reanimation Drei klinische Kriterien – nämlich Hautfarbe, Atmung und Herzfre-
quenz – geben ausreichende Informationen, um das akute Vorgehen
Voraussetzungen zur Durchführung  Die meisten Neugeborenen zu planen und die Maßnahmen, die in 3 Stufen erfolgen sollten,
durchlaufen eine unproblematische kardiorespiratorische Adapta­ weder zu spät noch zu voreilig durchzuführen (. Abb. 4.9).
tion; bei ca. 10% der Kinder können allerdings mehr oder weniger
intensive Reanimationsmaßnahmen erforderlich sein. Ungefähr Stufe 1: Basismaßnahmen
⅔ dieser Patienten lassen sich aufgrund definierter Risiken bereits Die einfachen Basismaßnahmen der Reanimation beinhalten Ab-
vor der Geburt identifizieren, bei ⅓ der Neugeborenen tritt die trocknen, Stimulation und Absaugen des Neugeborenen. Während
­Reanimationssituation völlig unerwartet auf. Diese Tatsache unter- dieser Maßnahmen ist eine schnelle Beurteilung zum Ausschluss
streicht die Notwendigkeit, dass die essenziellen Wiederbelebungs- von schweren Fehlbildungen erforderlich.
maßnahmen zu jeder Zeit differenziert und kompetent durch ein Nach dem Abtrocknen wird das Neugeborene in angewärmte,
geschultes neonatologisches Reanimationsteam durchgeführt wer- trockene Tücher gehüllt. Die Erstversorgung erfolgt unter einem
den können. Weitere Voraussetzungen sind eine optimale Infor­ Heizstrahler, Zugluft im Raum ist zu vermeiden! Bei sehr kleinen
mation über maternale und fetale Risiken sowie eine gezielte Vorbe- Frühgeborenen und extrem hypotrophen Neugeborenen ist ein zu-
reitung auf die spezielle Reanimationssituation. sätzlicher Wärmeschutz durch verschiedenste Folien (u. a. Plastik-
Sind die personellen und apparativen Möglichkeiten in einer folien) oder Warmluftdecken erforderlich. Durch die taktile Stimu-
Geburtsklinik nicht vorhanden, um ein Frühgeborenes oder Risiko- lation u. a. von Rücken und Fußsohlen wird die kindliche Atmung
neugeborenes optimal zu versorgen, so muss die Mutter – wenn stimuliert. Die Mehrzahl der Neugeborenen beginnt innerhalb von
­immer medizinisch vertretbar – in ein Perinatalzentrum verlegt 10 s nach der Geburt spontan zu atmen, allerdings ist damit zu rech-
­werden. Diese Vorgabe wurde in den letzten Jahren auch vom G-BA nen, dass ca. 10% der Neugeborenen nach 1 Lebensminute noch
aufgegriffen. keine regelmäßige Atemtätigkeit aufweisen. Bei entsprechender In-
Der präpartale Transport von Schwangeren und damit von dikation, wie Verlegung der Atemwege durch Fruchtwasser, Blut
Risiko­früh- und Neugeborenen in ein Perinatalzentrum Level 1 ist oder Mekonium, erfolgt das Absaugen zuerst des Oropharynx und
bei folgenden Situationen obligat: dann der Nasenwege des Neugeborenen mit einem ausreichend
1. Frühgeborene mit einem Gestationsalter <29,0 Wochen (ge- großlumigen Katheter (Ch 8–10).
schätztes Gewicht <1.250 g).
!! Cave
2. Höhergradige Mehrlinge (>2) <33 Gestationswochen.
Mund vor Nase! Es besteht eine erhöhte Aspirationsgefahr
3. Alle pränatal diagnostizierten Erkrankungen, bei denen nach
durch die Stimulation der kindlichen Eigenatmung nach nasa-
der Geburt eine unmittelbare Notfallversorgung erforderlich
lem Absaugen!
ist. Dies betrifft Erkrankungen der Mutter mit fetaler Gefähr-
dung sowie angeborene Fehlbildungen. Weiterhin ist unbedingt darauf zu achten, dass beim Absaugen keine
Bradykardien auftreten (Vagusstimulation). Der Sog am Absaug­
Postnatale Beurteilung  Für die postnatale Beurteilung reifer Neu- gerät ist in der Regel auf 200 mbar zu begrenzen, um Verletzungen
geborener hat sich das Apgar-Schema bewährt. Frühgeborene las- der Schleimhaut zu vermeiden. Ein routinemäßiges Absaugen aller
sen sich aufgrund des vom Gestationsalter abhängigen Muskeltonus Neugeborenen ist nicht indiziert.
und der Reflexerregbarkeit allerdings nicht adäquat beurteilen. Eine
allzu schematische Erfassung der einzelnen Apgar-Kriterien bei der Stufe 2: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter
Erstversorgung eines deprimierten reifen Neugeborenen birgt darü- Spontanatmung
ber hinaus die Gefahr, dass die Wiederbelebungsmaßnahmen nur Führen die beschriebenen Basismaßnahmen nicht zum Einsetzen
verzögert einsetzen. Die Bestimmung des Säure-Basen-Status ist als der Spontanatmung, so sind zur Vermeidung von Bradykardie und
ein fester Bestandteil und eine wesentliche Ergänzung der kindli- Hypoxie weitere Schritte erforderlich.
chen Zustandsbeurteilung anzusehen. Diese nur mit einer zeitlichen
Neonatologie
87 4
Blähmanöver und Masken-Beatmung  Neugeborene mit nach Intubation  Bleibt ein Neugeborenes trotz Beutel-Masken-Beat-
30 s fehlender Eigenatmung erhalten eine Atemhilfe. Eine manuelle mung apnoisch oder bradykard, so wird das Kind umgehend endo-
Maskenbeatmung wurde in vielen neonatologischen Zentren durch tracheal intubiert. Für die Gruppe sehr kleiner Frühgeborener ist
ein manometerkontrolliertes Blähmanöver ersetzt. Ziel dieses Bläh- inzwischen eindeutig belegt, dass die Vermeidung von einer postna-
manövers ist, die intraalveoläre Lungenflüssigkeit in das pulmonale talen Hypoxie zu einer Reduktion der Sterblichkeit und der Inzidenz
Lymph- und Gefäßsystem zu pressen und somit – in Analogie zur des Atemnotsyndroms beiträgt. Dennoch ist von einer generellen
Atemtechnik Neugeborener – eine funktionelle Residualkapazität Intubation dieser besonderen Patientengruppe abzuraten, da gerade
herzustellen. Diese Maßnahme sollte unter Auskultationskon­trolle bei sehr vitalen Frühgeborenen unter der Intubation transitorische
erfolgen und in eine assistierte, den Bedürfnissen des Neugeborenen hypoxämische Phasen und Alterationen der zerebralen Zirkulation
angepasste assistierte Beatmung übergehen. nicht auszuschließen sind. Der frühzeitige Einsatz binasaler CPAP-
Diese Beatmungsform ist nicht auf sehr unreife Frühgeborene Systeme hat dazu beigetragen, dass auch sehr unreife Frühgeborene
zu übertragen. Wie jüngere Untersuchungen zeigen, kann ein in­ nicht unmittelbar im Kreißsaal intubiert werden müssen. Es emp-
adäquates Baro- und Volutrauma im Rahmen der Reanimation fiehlt sich, die Intubation selektiv durchzuführen. In Abhängigkeit
gravierende akute und chronische Lungenschäden der unreifen vom Schweregrad der Atemnotsymptomatik sollte das Frühgebo­
­Lungenstruktur induzieren, die u. a. durch eine erhöhte alveolärka- rene innerhalb von Minuten intubiert werden.
pilläre Leckage charakterisiert sind und möglicherweise die patho- Während der Intubation muss eine kontinuierliche Über­
genetische Sequenz der pulmonalen Inflammationsreaktion indu- wachung der kindlichen Herzfrequenz und O2-Sättigung (Pulsoxi-
zieren oder aggravieren. Vor dem Hintergrund dieser Beobachtung meter) erfolgen. Bei einer Bradykardie ist der Intubationsversuch
ist eine dem Frühgeborenen individuell angemessene Beatmungs- unverzüglich abzubrechen und das Kind mit erneuter Maskenbeat-
form zu wählen, die das Risiko der mechanischen Traumatisierung mung und adäquater O2-Zufuhr zu stabilisieren (Cave: Hyperoxie).
so gering wie möglich hält. Jüngste Untersuchungen belegen, dass Die häufigsten Komplikationen im Verlauf der Intubation sind die
durch eine unmittelbar nach der Geburt erfolgte Anlage eines bina- Fehlpositionen des Tubus in den Ösophagus und eine einseitige se-
salen CPAP-Systems (CPAP: „continuous positive airway pressure“, lektive Intubation des rechten Hauptbronchus; durch entsprechende
kontinuierlicher positiven Atemwegsdruck) eine beträchtliche An- Korrektur der Tubuslage sind diese Situationen leicht zu beheben.
zahl sehr unreifer Frühgeborener bereits im Kreißsaal stabilisiert Ernsthafte Komplikationen stellen die Perforation des Ösophagus
werden können. und Hypopharynx dar; tracheale Perforationen wurden durch Füh-
rungsstäbe von Endotrachealtuben beobachtet. Magenrupturen
!! Cave
wurden nach Reanimation Neugeborener mit tracheoösophagealer
Eine inkorrekte Kopfhaltung oder fehlerhafte Maskenpositio-
Fistel beschrieben. Subglottische Stenosen können sich als chroni-
nierung kann die Atemtätigkeit des Früh- und Neugeborenen
sche Komplikationen eines Intubationsschadens ausbilden.
empfindlich beeinträchtigen („Erstickung unter der Maske“).
Ebenso kann ein inadäquates Baro- und Volutrauma im Rah-
Naloxon  Neugeborene, deren Mütter unter der Geburt Opiate
men einer forcierten Maskenbeatmung zu einer Schädigung
e­ rhalten haben, fallen häufig durch einen fehlenden Atemantrieb
der Alveolen führen.
nach der Geburt auf. Durch die i.v.-Gabe des Opiatantagonisten
Naloxon (z. B. Narcanti neonatal) kann die atemdepressive Wirkung
Eine primäre Maskenbeatmung sollte bei folgenden Erkrankungen diaplazentar übergetretener Morphinderivate aufgehoben werden
des Neugeborenen gänzlich vermieden werden: (Dosierung: 0,01 mg/kgKG). Da die Opiatanalgetika eine längere
44 Mekonium- und Blutaspiration, Halbwertszeit als Naloxon haben, muss mit symptomatischen
44 Zwerchfellhernie, ­Reboundeffekten beim Kind gerechnet werden; sie machen wieder-
44 schwerste postnatale Asphyxie. holte Gaben von Naloxon erforderlich.
!! Cave
Sauerstoffzufuhr  Eine Stabilisierung oder Reanimation erfolgt
Kinder heroinabhängiger Mütter dürfen kein Naloxon erhal-
primär mit Raumluft. Nur bei unzureichender Oxygenierung wird
ten, da schwerste akute Entzugserscheinungen ausgelöst
dem Neugeborenen und unreifen Frühgeborenen unter kontinuier-
werden können.
licher pulsoxymetrischer Überwachung Sauerstoff angeboten. Auf
Grund der aktuellen Datenlage empfehlen die meisten internationa-
len Fachgesellschaften eine primäre Stabilisierung von Neugebore- Stufe 3: Zusatzmaßnahmen bei insuffizienter
nen mit 21% Sauerstoff und sehr unreifen Frühgeborenen mit 30% Kreislauffunktion
Sauerstoff. Da Bradykardien bei Neugeborenen in der Regel durch eine Hypoxie
Wenn man bedenkt, dass der O2-Partialdruck im fetalen Blut ca. bedingt sind, lassen sich die meisten Kreislaufprobleme durch eine
25 mmHg beträgt, kann eine zu rasche postnatale Hyperoxygenie- suffiziente Oxygenierung beheben. Besteht die Bradykardie trotz
rung des deprimierten Neugeborenen durchaus problematisch sein. ausreichender Lungenbelüftung fort, so sind weitere Maßnahmen
Dieser Aspekt gilt besonders für Hochrisikofrühgeborene, die nicht wie extrathorakale Herz-Druck-Massage, Adrenalingabe, Volumen-
nur einen Mangel an protektiven Antioxidanzien in allen Geweben substitution und Azidosekorrektur angezeigt.
aufweisen, sondern auch ernstzunehmende Spuren einer Gewebs-
!! Cave
schädigung durch Sauerstoffradikale aufweisen. In dieser Hoch­
Bei unklarer Bradykardie muss immer an einen Pneumothorax
risiko­
gruppe sollte eine O2-Therapie nur unter Messung der
gedacht werden.
­O2-Sättigung erfolgen und auf jeden Fall eine Hyperoxygenierung
bereits während der Stabilisierungsphase vermieden werden (Cave:
Retinopathia praematurorum). Herz-Druck-Massage  Eine externe Herz-Druck-Massage sollte
bei allen Neugeborenen durchgeführt werden, bei denen die Herz-
frequenz <60 Schlägen/min liegt und die nach Beginn der adäquaten
88 C.P. Speer

renen und über längere Zeit bei Frühgeborenen – (Initialdosis:


1–3 mval NaHCO3/kgKG). Da Natriumbikarbonat 8,4% hyper-
osmolar ist, besteht die Gefahr, dass Frühgeborene im Rahmen der
Serumosmolalitätspitzen und -schwankungen eine Hirnblutung
entwickeln. Eine Bikarbonatbehandlung verbietet sich bei einer aus-
geprägten respiratorischen Azidose.

Volumengabe  Bei anamnestischem und klinischem Verdacht auf


einen akuten kindlichen Blutverlust sollte unverzüglich Volumen
4 zugeführt werden. Für eine initiale Volumensubstitution bietet­
sich physiologische Kochsalzlösung (10–15 ml/kgKG) an. Als
­effektivste Maßnahme ist unter kritischer Indikationsstellung die
Gabe von 0 Rh negativem, lysinfreiem Erythrozytenkonzentrat
(10–20 ml/kgKG) anzusehen. Eine entsprechende Notfallkonserve,
die ohne Kreuzprobe transfundiert werden kann, sollte heute für
Risikosituationen unmittelbar nach der Geburt verfügbar sein; bei
hämorrhagischem Schock ist die Transfusion bis zu einer Stabilisie-
rung des kindlichen Zustands fortzuführen.

Schritte der Reanimation von Neugeborenen


55Adäquate Wärmezufuhr; Abtrocknen und Zudecken des
..Abb. 4.10  Reanimation eines Neugeborenen mit Beutel-Masken-Beat- Neugeborenen
mung und extrathorakaler Herz-Druck-Massage 55Luftwege freimachen (Mund vor Nase gezielt absaugen)
55Auskultation (Stethoskop)
55Anlage eines Pulsoxymeters
Ventilation nicht mit einem Anstieg der Herzfrequenz reagieren. Bei
55Masken-Beatmung mit 21% O2, initiale „Blähmanöver“
einer der möglichen Techniken wird der Thorax des Kindes von
(3–5 s), danach assistierte Beatmung (Beatmungsfrequenz
beiden Seiten umfasst und am unteren Teil des Sternums um 1–2 cm
40–60/min). Bei unzureichender Oxigenierung zusätzlich
mit einer Frequenz von 100/min komprimiert (. Abb. 4.10). Diese
­O2-Zufuhr unter kontinuierlicher pulsoximetrischer Über­
Art der Herz-Druck-Massage stellt die effektivste Maßnahme zur
wachung
Aufrechterhaltung der Kreislauffunktion dar, sie setzt aber voraus,
55Bei Apnoe und/oder Bradykardie (Herzfrequenz 60–80/min
dass zwei in der Reanimation Neugeborener erfahrene Personen die
unter Beutel-Masken-Beatmung):
kardiozirkulatorische und respiratorische Reanimation durchfüh-
–– Endotracheale Intubation (Tubus: 3,0–3,5 mm)
ren. Eine Einzelperson ist gezwungen, durch Sternumkompression
–– Herz-Druck-Massage (Beatmungsfrequenz: Herzkompres-
mittels 2 Fingern eine wirksame Herz-Druck-Massage und gleich-
sion: 1:3)
zeitig eine effiziente Beatmung zu gewährleisten.
–– Bei Bedarf Adrenalin 0,01–0,03 mg/kg/KG i.v., ggf. auch
>> Momentan wird ein Verhältnis von 3 Herzkompressionen zu über Nabelvene oder intraossären Zugang. Bei fehlen-
1 Beatmung empfohlen. dem i.v.-Zugang evtl. Adrenalin 0,01 mg/kgKG – 0,1 ml/
kgKG der Verdünnung 1:10.000 über Endotrachealtubus
Trotz wirksamer Herz-Druck-Massage muss die Ursache der Brady-
–– Evtl. Natriumbikarbonat 8,4% (1:1 mit Aqua dest. ver-
kardie rasch erkannt, und wenn möglich kausal behandelt werden.
dünnt), 1–3 mmol/kg/KG als Kurzinfusion
–– Evtl. Nabelvenenkatheter, Volumenzufuhr: balancierte
Adrenalin  Bleibt der unter externer Herz-Druck-Massage er­
isotonische Lösung, Blut 10–20 ml/kg/KG
wartete Anstieg der Herzfrequenz aus, so sollte unverzüglich Adre-
–– Besonderheiten der Reanimation Frühgeborener 7 Text
nalin über die katheterisierte Nabelvene oder eine periphere Vene
(0,01–0,03 mg/kgKG) appliziert werden. Ist kein Gefäßzugang mög-
lich, so sollte Adrenalin (0,1–0,3 ml/kgKG in einer Verdünnung von
1:10.000) über den endotrachealen Tubus oder intraossär verab-
reicht werden. Trotz einer geringen Lungendurchblutung kann diese 4.5 Perinatale Schäden und ihre Folgen
Maßnahme zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz oder sogar
einem erstmaligen Nachweis der Herzaktion führen. 4.5.1 Asphyxie
!! Cave jjDefinition
Intrakardiale Injektionen sind obsolet.
Eine perinatale Asphyxie stellt einen bedrohlichen Insult für den
Fetus oder das Neugeborene dar, der durch eine Hypoxie und/oder
Natriumbikarbonat  Die Indikation für die Gabe von Natriumbi- Ischämie vor, unter oder nach der Geburt ausgelöst wird. O2-Mangel
karbonat ist nur bei schwerer protrahierter metabolischer Azidose, und/oder Ischämie lebenswichtiger Organe sind mit einer mehr
z. B. nach intrauteriner Hypoxie und nach länger dauernden Reani- oder minder ausgeprägten Azidose assoziiert und führen zu einer
mationsmaßnahmen, insbesondere bei schlechtem Ansprechen auf stark gestörten postnatalen respiratorischen und kardiozirkulatori-
Adrenalin indiziert. Die Gabe von Natriumbikarbonat erfolgt intra- schen Adaption.
venös in einer mindestens 1:1-verdünnten Lösung (Aqua destillata)
und über einen längeren Zeitraum – über 15 Minuten bei Neugebo-
Neonatologie
89 4
jjPathophysiologie
..Tab. 4.6  Risikofaktoren für die Entwicklung einer perinatalen
Die Risikofaktoren für die Entwicklung einer perinatalen Asphyxie
Asphyxie
sind in . Tab. 4.6 dargestellt. Folgende fetale Warnzeichen weisen auf
einen pränatalen O2-Mangel hin: Maternale Uteroplazentare Insuffizienz, Gestose, Hyperten­
44 Herztondezelerationen (Norm 120–160 Schläge/min), ­Erkrankungen sion, Hypotension, Diabetes, Infektion, andere
44 pathologisches Herzfrequenzmuster im Kardiotokogramm: Grunderkrankung
Verlust der „Beat-to-beat-Variation“, späte Dezelerationen
Plazenta Chorioamnionitis, vorzeitige Lösung, Placenta
(d. h. fetale Bradykardie, die über die Uteruskontraktion hinaus
praevia, Vasa praevia, Randsinusruptur
anhält), silentes CTG; selten auch fetale Tachykardie,
44 grünlich verfärbtes Fruchtwasser (vorzeitige Darmentleerung Nabelschnur­ Prolaps, Knoten, Kompression, Umschlingung,
des Fetus; Mekoniumabgang), zwischenfälle kurze Nabelschnur
44 Laktazidose, pH <7,2 (kapilläre Mikroblutanalyse aus kind­ Geburt Traumatisch (abnorme Lage, Missverhältnis von
licher Kopfhaut). Becken – Kind, hypertrophes Neugeborenes, Schul-
terdystokie), langdauernd, überstürzt, Sturzgeburt
Eine chronische intrauterine Hypoxie geht oft mit einer fetalen
Fetale Frühgeburtlichkeit, Infektion, Wachstumsretardie-
­Hypomotorik sowie einem Oligohydramnion aufgrund einer kom-
­Ursachen rung, Übertragung
promittierten Nierenperfusion einher.
Bei einer postnatalen Hypoxie/Ischämie fällt das Neugeborene Neuge­ Anämie (fetomaternale Transfusion etc.), neuro-
unmittelbar nach der Geburt durch eine durch schwer gestörte kar- borenes muskuläre Erkrankungen, Erkrankungen der Atem-
wege und Lungen (Choanalatresie, Trachealagene-
diorespiratorische Adaption auf. Als klinische Zeichen imponieren
sie, Lungenhypoplasie, Zwerchfellhernie etc.)
u. a.:
44 Dyspnoe, Atemstillstand,
44 Bradykardie,
44 Hypotension, oder nur eine mäßige Azidose. In solchen Fällen liegt offenbar ein
44 Zyanose (früher als „blaue Asphyxie“ bezeichnet), Zustand nach vorhergehenden Episoden mit fetaler Asphyxie vor,
44 extreme Blässe (häufig akuter Volumenmangel: „weiße“ von denen sich das Kind partiell erholt hat. Ein wahrscheinlicher
­Asphyxie), Zusammenhang unmittelbar mit dem Geburtsereignis darf nur
44 muskuläre Hypotonie, Bewegungslosigkeit. ­angenommen werden, wenn die oben genannten Kriterien vorhan-
den sind.
Das Ausmaß einer Asphyxie zeigt sich an der Schnelligkeit, mit der
ein asphyktisches Kind auf Reanimationsmaßnahmen reagiert. For- Zielorgane der Asphyxie  Hypoxisch-ischämische Läsionen kön-
men der fetalen Depression, bei denen eine ausreichende kardiores- nen sich an verschiedenen Organsystemen manifestieren:
piratorische Adaptation nach taktiler Stimulation oder kurzfristiger 44 Zentrales Nervensystem: hypoxisch-ischämische Enzephalopa-
Maskenbeatmung zu erreichen ist – Phase der primären Apnoe –, thie, erhöhte Inzidenz von Hirnblutungen bei Frühgeborenen,
können nicht als schwere perinatale Asphyxie bezeichnet werden. 44 Herz-Kreislauf: myokardiale Ischämie, Hypotension,
Bei einer terminalen Apnoe dagegen, ist das Neugeborene schwerst 44 Lunge: persistierende fetale Zirkulation (PFC), pulmonale
deprimiert und bedarf einer umgehenden intensiven kardiopulmo- ­Hypertension, sekundäres Atemnotsyndrom (akutes RDS =
nalen Reanimation. ARDS),
Der durch Hypoxie/Ischämie bedingte Substratmangel hat bei 44 Mikrozirkulation: disseminierte intravasale Gerinnung mit
totaler Asphyxie nach spätestens 12 min eine irreversible Hirnschä- Thrombozytenabfall:
digung zur Folge. 55Niere: Oligurie, Anurie,
Obwohl ein niedriger Apgar-Score die Notwendigkeit von Re- 55Nebenniere: NNR-Blutung,
animationsmaßnahmen anzeigt, so ist er aber kein sicherer Indikator 55Magen-Darm-Trakt: Perforation, Ulzeration, nekrotisie­
für eine perinatale Asphyxie und stellt allein kein Prognosekriterium rende Enterokolitis,
für die Entwicklung einer Zerebralparese dar. Ansteigende Apgar- 44 Leber: Leberzellschädigung, verminderte Syntheseleistung,
Werte unter der Reanimation belegen lediglich den Erfolg der durch- 44 Metabolische Störungen: Hypoglykämie, Hypokalzämie.
geführten Maßnahmen. Neugeborene mit einer für die Prognose
relevanten Asphyxie unter der Geburt zeigen in der Regel
44 eine schwere Azidose im Nabelschnurblut (<7,0), 4.5.2 Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie
44 einen 10-min-Apgarwert von ≤5, (HIE)
44 eine verzögerte Aufnahme der Eigenatmung (>10 Minuten),
44 Symptome der hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie Pathophysiologie  Wie verschiedenste Untersuchungen zur Pa-
(s. unten), d. h. neonatale neurologische Symptome einschließ- thogenese ischämischer Hirnläsionen belegen, setzt die Gewebe-
lich Krampfanfälle, schädigung während der Hypoxie/Ischämie ein und nimmt in der
44 hypoxisch-ischämisch bedingte Funktionsstörungen anderer Reperfusionsphase weiter zu. Die Hauptmediatoren des Reperfusi-
Zielorgane. onsschadens sind freie Sauerstoffradikale, proinflammatorische
Mediatoren und endotheliale Faktoren wie Stickstoffmonoxid (NO).
Allerdings erfüllt nur ein Teil der Neugeborenen, die nach einer Freie Radikale führen vermutlich über eine Hemmung des trans-
­perinatalen Asphyxie eine Zerebralparese entwickeln, diese Kriteri- membranösen Enzyms Na+-K+-ATPase zum Zusammenbruch des
en. In vielen Fällen liegt der Schädigungszeitpunkt pränatal, dabei Membranpotenzials. Die geschädigten Zellen setzen in der Folge die
weist das unter der Geburt abgeleitete Kardiotokogramm oft nur neurotoxischen exzitatorischen Aminosäuren Glutamat und A ­ spartat
geringe Auffälligkeiten auf und der Nabelarterien-pH zeigt keine frei, die durch Aktivierung von Proteasen den Zelltod einleiten.
90 C.P. Speer

jjPrognose
Durch die Verlaufsbeurteilung der klinischen Symptome, der bild-
gebenden Diagnostik und des aEEG und des EEG lassen sich in
­vielen Fällen schon früh Aussagen zur Prognose der Kinder machen.
Faktoren, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, sind­
in der Übersicht aufgeführt. Im Ultraschallbild zeigt sich oft eine
„verwaschene“ Parenchymzeichnung als Ausdruck einer diffusen
neuronalen Nekrose oder eines Hirnödems. Als Zeichen einer Tha-
lamusnekrose können in den ersten Lebenswochen ausgeprägte
4 Echoverdichtungen in dieser Region darstellbar sein. Eine Magnet­
resonanztomographie (MRT) kann bereits in den ersten Lebens­
tagen deutliche Signalveränderungen aufweisen (. Abb. 4.11). Eine
nützliche, jedoch nicht immer durchführbare Untersuchung ist die
Magnetresonanzspektroskopie (MRS). Ein Nachweis von hohen
Laktatsignalen im Gehirn sowie niedrigen Signalen für N-Acetyl-
Aspartat, einem Marker für Neuronen, spricht für eine schwere
Hirnschädigung mit schlechter Prognose.

Ungünstige Prognosefaktoren bei der HIE Neugeborener


55Keine Spontanatmung innerhalb der ersten 30 Lebensminu-
ten. Auf spontane Atemaktivität achten!
55Notwendigkeit einer Herz-Druck-Massage
..Abb. 4.11  Thalamus- und Basalgangliennekrose eines reifen Neugebo- 55Auftreten von Krampfanfällen in den ersten 4 Lebens­
renen mit schwerer intrauteriner Asphyxie stunden
55Schwerste neurologische Auffälligkeiten Sehr flaches EEG
oder „Burst-supression-Muster“
Während sich die meisten Organe vom asphyktischen Insult er- 55Oligurie am 1. oder 2. Lebenstag (<1 ml/kgKG/h)
holen, ist dies beim Gehirn nicht immer der Fall. Die Hypoxie und
Ischämie führen zu einer lokalen Laktatakkumulation im Gehirn
und zu einer Verminderung energiereicher Phosphate. Das Energie-
versagen ist in der Regel erst nach 24–72 h in voller Ausprägung jjDifferenzialdiagnose
vorhanden (sekundäres Energieversagen). Je nach Ausmaß der Von einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie sollte nur
Schädigung entwickelt sich eine lokale Hirnläsion oder eine diffuse ­gesprochen werden, wenn sich eindeutige Hinweise auf eine voraus-
neuronale Nekrose mit schwerem Hirnödem oder Hirntod. gehende Hypoxie/Ischämie feststellen lassen. Ansonsten wird das
Krankheitsbild als neonatale Enzephalopathie bezeichnet. Andere
j jNeuropathologie Ursachen für eine Enzephalopathie des Neugeborenen sind:
Die typische anatomische Läsionen einer HIE sind bei reifen Neu- 44 Sepsis, Meningoenzephalitis: Diagnostik: Liquorpunktion,
geborenen: 44 Maternale Anästhesie; Drogeneinnahme vor der Geburt,
44 eine kortikale Nekrose, 44 Geburtstraumatische, intrazerebrale Blutungen,
44 Wasserscheideninfarkte zwischen A. cerebri anterior und 44 Metabolische Enzephalopathie: Die klinische Symptomatolo-
­media in Form von parasagittalen bilateralen Infarzierungen, gie tritt meist erst Stunden oder Tage nach der Geburt auf.
44 Thalamus- und Basalgangliennekrose (. Abb. 4.11). Grund: Katabole Stoffwechselsituation oder Zufuhr von
­Nahrungseiweiß bei Aminoazidopathien oder Organoazidopa-
j jKlinik thien. Diagnostik: Ammoniakbestimmung, Laktatbestimmung,
In Abhängigkeit vom Ausmaß der hypoxisch-ischämischen Schädi- Ketonkörper im Urin, spezifische Laboruntersuchungen,
gung kann die klinische Symptomatologie von Irritabilität, Trink- 44 Hypoglykämie,
schwäche und milder Hypotonie bis hin zum Koma reichen. Die 44 Bilirubinenzephalopathie,
typischen neurologischen Symptome sind: 44 Intrazerebrale Blutungen bei Gerinnungsstörungen, Gefäß­
44 Beeinträchtigung der Bewusstseinslage: Irritabilität, Schreck- malformationen u. a.,
haftigkeit, Somnolenz, Lethargie oder Koma, 44 Sinusthrombosen u. a.,
44 Änderung des Muskeltonus: Hypotonie, Hypertonie, 44 Konnatale Hirntumoren.
44 Änderung des Reflexverhaltens,
44 Auftreten von Krampfanfällen: oftmals prolongiert und jjTherapie
schwer zu behandeln. Ventilation  Bei unregelmäßiger Atmung oder Apnoen sollte eine
frühzeitige Intubation und Beatmung erfolgen. Das Ziel ist die Er-
Das amplitudenintegrierte EEG (aEEG) zeigt typische Veränderun- haltung der Homöostase. Der pO2 und pCO2 sollten in normalen
gen in Abhängigkeit vom Schweregrad der Hirnschädigung. Grenzen gehalten werden, eine Hyperventilation ist obsolet.
Trotz genauer Dokumentation aller zur Verfügung stehenden
prä-, peri- und postnatalen Befunde lässt sich in vielen Fällen­ Kreislauf  Wichtigste Größe für ausreichende Hirnperfusion ist der
keine sichere Kausalitätskette der Ereignisse, die zur Asphyxie­ Blutdruck. Bei Kindern mit schwerer Asphyxie soll bereits im Kreis-
und hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie geführt haben, er- saal ein sicherer intravenöser Zugang gelegt werden, bei instabilem
mitteln. Blutdruck Gabe von Katecholaminen.
Neonatologie
91 4
Antikonvulsive Therapie  Bei Auftreten von Krampfanfällen er-
folgt eine Behandlung mit Phenobarbital, Phenytoin oder Loraze-
pam.

Hypothermie  Wie mehrere kontrolliert-randomisierte Studien


belegen, verbessert eine Hypothermiebehandlung von Neugebore-
nen mit moderater oder schwerer HIE das neurologische Outcome.
Die Neugeborenen werden für 72 h auf eine Körpertemperatur von
33,5°C gekühlt.

Der besondere Fall


Anamnese.  Gegen Ende der Schwangerschaft verspürt eine 32-jäh­
rige Zweitgebärende erhebliche Schmerzen im Unterleib und regis­
triert keine sicheren Kindsbewegungen mehr. Sie fährt in eine nahe
gelegene Frauenklinik.
Befunde.  In der Notaufnahme stellt der Arzt im Ultraschall eine fetale ..Abb. 4.12  Lokalisation geburtstraumatischer extra- und intrakranieller
Bradykardie von 40 Schlägen/min fest, es wird umgehend eine Notsec- Blutungen: 1 Caput succedaneum, 2 subgaleale Blutung, 3 Kephalhämatom
tio durchgeführt. Das Neugeborene wiegt 3.270 g und zeigt nach der (subperiostal außen), 4 epidurale Blutung (subperiostal innen), 5 subdurale
Geburt keine Spontanatmung. Die Plazenta weist ein retroplazentares Blutung
Hämatom auf.
Therapie.  Das Kind wird durch den Anästhesisten intubiert, eine
Herz-Druck-Massage begonnen, intratracheal Adrenalin verabreicht Traumata im Kopfbereich
und der Transportdienst einer Kinderklinik verständigt. Dieser trifft Extrakranielle traumatische Läsionen am Kopf des Neugeborenen
22 min nach der Geburt ein, zu diesem Zeitpunkt ist das Kind schlaff, sind häufig. Je nach Ausbreitung in den verschiedenen Schichten
hat eine fehlende Spontanmotorik, ein blasses Hautkolorit bei rosigen zwischen Haut und Kalotte (Haut – Galea aponeurotica – äußeres
Lippen, die Lungen sind bei Beutelbeatmung über den Trachealtubus Periost der Kalotte) unterscheidet man (. Abb. 4.12):
seitengleich belüftet. Es wird ein Nabelvenenkatheter gelegt, über den 44 Caput succedaneum,
das Kind eine Glukoselösung erhält. Aufgrund niedrigen Blutdrucks 44 Kephalämatom und die
(MAD 32 mmHg) wird eine Adrenalinperfusor angelegt. Noch im Kreis- 44 subgaleale Blutung.
saal wird der Hämoglobinwert bestimmt, er beträgt 15 g/dl.
!! Cave
Verlauf. Innerhalb der nächsten 2 Stunden kommt es zu einer deutli-
Bei der subgalealen Blutung kann es zu einem erheblichen
chen Zunahme der Spontanmotorik, die nach 6 Stunden wieder sis-
und lebensbedrohlichen Blutverlust kommen, oft resultiert
tiert. Mit 12 Stunden ist das Kind komatös, es zeigt keinen Saugreflex
eine behandlungsbedürftige Hyperbilirubinämie.
und keinen Kornealreflex. Mit 26 Stunden ist die Fontanelle vorge-
wölbt und hart. Das EEG zeigt am Folgetag eine Nulllinie, bei der
dopplersonographischen Untersuchung der Hirngefäße zeigt sich ein Intrazerebrale Blutungen bei Neugeborenen
Pendelfluss. Es wird der Hirntod festgestellt und das Kind extubiert, es Hirnblutungen bei reifen Neugeborenen sind selten und nicht im-
verstirbt sofort. mer traumatischer Genese.
Beurteilung. Die Schmerzen der Mutter und das retroplazentare
­Hämatom zeigen eine vorzeitige Lösung der Plazenta an. Die daraus Subdurale Blutung  Die subdurale Blutung ist in der Regel ge-
resultierende fetale Hypoperfusion führte zu einer irreversiblen Hirn- burtstraumatisch bedingt. Prädisponierende Faktoren sind
schädigung. Eine kindliche Anämie trat nicht auf. Die unmittelbare 44 Makrosomie des Kindes,
postnatale Symptomatik entspricht der akuten ischämischen Beein- 44 extrem kurze oder stark verlängerte Austreibungsperiode,
trächtigung, der Beginn des Komas markiert die Phase des sekundären 44 besondere Kindslage (Beckenendlage, Fußlage, Gesichtslage),
Energieversagens. 44 erschwerte Entwicklung mit notwendiger Zangenentbindung
oder Vakuumextraktion.

4.5.3 Geburtstraumatische Schäden Bei massiven Formen kommt es zum Einriss des Tentoriums mit
meist letaler Blutung aus den großen Blutleitern. Geringere Trau­
jjGrundlagen mata des Tentoriums können zur Ansammlung von Blut in der
Als geburtstraumatische Schäden werden Läsionen bezeichnet, die ­hinteren Schädelgrube führen, die Symptome sind abhängig vom
durch mechanische Faktoren während der Geburt entstanden sind. Ausmaß der Blutansammlung. Eine weitere traumatisch bedingte
Zumeist liegt eine schwierige Kindesentwicklung vor, bedingt durch Schädigung ist der Abriss der Brückenvenen über der Hirnkon­
eine atypische Lage, eine Makrosomie bzw. ein Missverhältnis zwi- vexität mit subduraler Blutansammlung. Diese kann symptomlos
schen Kind und Geburtswegen oder eine verzögerte Austreibung mit bleiben oder aber mit meist fokalen neurologischen Symptomen in
Notwendigkeit zur Zangengeburt oder Vakuumextraktion. Obwohl den ersten Lebenstagen verbunden sein. Dabei werden fokale
Fortschritte in der Geburtshilfe zu einer deutlichen Reduktion von Krampfanfälle, eine diskrete Hemisymptomatik oder Blickdeviation
geburtstraumatischen Schädigungen geführt haben, sind sie nicht im- in Richtung des Herds beobachtet. Die Diagnose kann mithilfe
mer vermeidbar. Einige als Geburtstraumata imponierende Läsionen des Ultraschalls nicht immer gestellt werden. Eine nichtentdeckte
sind intrauterin lagebedingt durch chronischen Druck entstanden. subdurale Blutung kann später zu einem chronischen subduralen
Erguss mit Makrozephalie und Hirndrucksymptomatik führen. Bei
klinischem Verdacht sollte daher immer eine weitergehende Dia­
92 C.P. Speer

gnostik (CT, MRT) durchgeführt werden. Bei raumfordernden Be-


funden ist eine operative Entlastung notwendig.

Gerinnungsstörungen  Störungen der Blutgerinnung können so-


wohl prä- als auch postnatal zu Hirnblutungen beim Neugeborenen
führen. Die Ursachen sind eine dissiminierte intravasale Gerinnung
bei Schock oder Sepsis, Thrombozytopenien (neonatale Isoimmun-
thrombozytopenie, Thrombozytopenie bei kongenitalen Infektio-
nen, insbesondere Cytomegalie) oder in seltenen Fällen ein isolierter
4 Mangel an einzelnen Gerinnungsfaktoren. Der Morbus hämorrha-
gicus neonatorum, bedingt durch einen Vitamin-K-Mangel, führt in
der Neugeborenenzeit nur dann zu einer Hirnblutung, wenn dem
Neugeborenen eine Vitamin K-Prophylaxe vorenthalten wurde oder
er mit anderen Faktoren assoziiert ist (schwere kongenitale Leberer-
krankung, maternale antikonvulsive Therapie).

Verletzungen der Hirnnerven, des Rückenmarks


und der peripheren Nerven
Hirnnervenläsionen  Bei einer Fazialisparese zeigt sich ein schie-
fes Gesicht beim Schreien, der Mundwinkel wird auf der gesunden
Seite tiefer heruntergezogen. In Ruhe hängt eher die erkrankte Seite
etwas herab, die Nasolabialfalte ist verstrichen. Bei der meist vorlie- ..Abb. 4.13  Neugeborenes mit oberer Plexusparese links, Zustand nach
genden peripheren Fazialisparese kommt es aufgrund einer Schä- Schulterdystokie
digung direkt nach dem Austritt aus dem Foramen stylomastoideum
zu einer Funktionsstörung sowohl der oberen als auch der unteren eine passive Bewegung der betroffenen Gelenke in allen Freiheits-
Gesichtsmuskeln. In der Regel findet sich in Ruhe eine Lidspalten- graden. Die Prognose hängt ab von der Schwere der Schädigung. In
differenz. Im Gegensatz dazu sind bei einer zentralen Gesichtsner- den meisten Fällen kommt es zu einer kompletten Restitutio. Je
venlähmung Bewegungen der Stirn und der Augenlider nicht beein- schneller diese Erholung erfolgt, umso vollständiger ist die funktio-
trächtigt. Ursache der peripheren Lähmung kann eine Druckschädi- nelle Wiederherstellung. Wenn es im Alter von 3 Monaten noch
gung bei Forcepsentwicklung sein. Weiterhin kann die Lähmung nicht zu einer spontanen Erholung gekommen ist, sollte eine Vor-
aufgrund einer intrauterin lagebedingten Kompression durch das stellung in einer mit diesem Krankheitsbild vertrauten neurochirur-
mütterliche Promontorium zustande kommen. Therapeutisch muss gischen Einrichtung erfolgen.
bei einer peripheren Fazialisparese die Austrocknung des Auges ver- Die untere Plexuslähmung betrifft C8 und Th1. Sie ist isoliert
hindert werden. Traumatische Schädigungen bilden sich in der Regel sehr selten und kommt eher in Kombination mit der oberen Läh-
über einige Wochen zurück. mung als komplette Plexuslähmung vor. Klinisch imponiert eine
Lähmung der kleinen Handmuskeln und der Flexoren im Handge-
>> Die Fazialisparese kann mit dem „schiefen Schreigesicht“
lenk. Der Greifreflex ist nicht auslösbar. Aufgrund der begleitenden
­verwechselt werden.
Schädigung von sympathischen Fasern in Th1 wird oft ein Horner-
Beim schiefen Schreigesicht wird ausschließlich beim Schreien der Syndrom mit Ptosis, Miosis und Enophthalmus beobachtet.
Mund auf einer Seite stark herabgezogen. Andere Funktionen der
Gesichtsmuskulatur wie Stirnrunzeln, Augenschluss und Tiefe der Akute schwere Rückenmarkverletzungen  Diese werden nach
Nasolabialfalte sind normal. Ursächlich liegt der Anormalie eine e­ xzessiver Rotations- oder Zugbelastung der Wirbelsäule, v. a. bei
­ ypoplasie des M. depressor anguli oris zugrunde.
H Beckenendlagen und Forzepsextraktionen beobachtet. Die klinische
Symptomatik, die dem Bild eines spinalen Schocks entspricht, hängt
Plexusschäden  Die Inzidenz von Verletzungen des Plexus brachi- von der Höhe der Rückenmarkverletzung ab. Am häufigsten treten
alis liegt zwischen 0,5 und 2 pro 1.000 Geburten. Die obere Plexus- die Verletzungen im Hals- und Brustwirbelbereich auf. Bei Ein­
lähmung (Erb-Duchenne) wird am häufigsten beobachtet und be- blutungen in das Rückenmark (Hämatomyelie) kann eine schwere
trifft die Fasern von C5 und C6. Alle Formen der Nervenläsion kön- generalisierte Lähmung vorhanden sein.
nen vorliegen von Neuropraxie (Schädigung der Reizleitung durch
Hämatom oder Ödem der Nervenscheide) bis völliger Disruption des Weichteil-, Knochen- und Organläsionen
gesamten Plexusbündels. Mit der Entstehung von Plexusschäden ver- Petechien und Ekchymosen auf der Haut  Sie sind häufig an den
bundene Faktoren sind prolongierte Geburt, Schulterdystokie, Mak- führenden Teilen und bedingt durch venöse Kongestion während
rosomie, abnorme Kindslage und Zeichen fetaler Beeinträchtigung des Geburtsvorgangs auf. Insbesondere das Gesicht kann aufgrund
mit niedrigen Apgar-Werten. Klinisch fällt zunächst ein fehlender petechialer Blutungen „zyanotisch“ imponieren. Blutungen finden
Moro-Reflex sowie eine Hypomotorik des betroffenen Armes auf. sich ebenfalls häufig subkonjunktival. Das Fehlen einer Blutungsbe-
Die charakteristische Haltung besteht in einem herabhängenden reitschaft an anderen Stellen und die typische Lokalisation unter-
Arm, der in Adduktion und Innenrotation gehalten wird, sowie einer scheiden den Befund von einer Koagulopathie.
Pronationshaltung der Hand; im englischen Schrifttum als „Waiter’s-
Tip-Haltung“ bezeichnet (. Abb. 4.13). Die Motorik der Hand ist Kongenitaler Tortikollis  Der angeborene Schiefhals besteht in
ungestört, der Greifreflex kann ausgelöst werden. einer Kontraktur des M. sternocleidomastoideus mit resultierender
Die physiotherapeutische Behandlung besteht in einer initialen Drehung des Kopfs zur Läsionsseite und Schrägstellung des Gesichts
Ruhigstellung des betroffenen Arms. Nach der ersten Woche erfolgt mit Drehung des Kinns von der Seite weg. Er wurde lange als ge-
Neonatologie
93 4
burtstraumatische Läsion angesehen, bedingt durch ein Hämatom 4.6 Das Frühgeborene
des M. sternocleidomastoideus mit subsequenter Fibrose. Alle Be-
funde sprechen jedoch dafür, dass diese Kontraktur durch eine int- jjEpidemiologie
rauterine lagebedingte Zwangshaltung entstanden ist. Die Be- Ungefähr 6,5% aller Geburten erfolgen vor der vollendeten
handlung ist physiotherapeutisch. 37. Schwangerschaftswoche; etwa 1,5% der Kinder sind sehr kleine
Frühgeborene (Geburtsgewicht <1.500 g, Gestationsalter <32 voll-
Frakturen  Die häufigste geburtstraumatische Fraktur ist die Klavi- endete Gestationswochen).
kulafraktur. In den meisten Fällen liegt eine Grünholzfraktur vor
und das Kind zeigt nach der Geburt keine Symptome. Bei der Erst- jjÄtiologie
untersuchung wird die Fraktur manchmal nicht erkannt und fällt Die Frühgeburtlichkeit trägt als wesentlicher Faktor zur peri- und
erst bei der Folgeuntersuchung als tastbarer Kallus auf. Frakturen neonatalen Sterblichkeit bei. Die Ursachen der Frühgeburtlichkeit
mit deutlichen Dislokationen können nach der Geburt zu Schonhal- lassen sich nur bei einem Teil der Patienten eruieren:
tung und Schmerzen bei der Armbewegung führen. Bei der Unter- 44 vorzeitige Wehen,
suchung lässt sich eine Krepitation tasten, der Moro-Reflex ist nicht 44 vorzeitiger Blasensprung,
seitengleich auslösbar. Eine Röntgenuntersuchung ist nur bei klini- 44 Amnioninfektionssyndrom,
schen Symptomen indiziert. Die Prognose ist gut, Kallus bildet sich 44 Mehrlingsschwangerschaften,
bereits nach 7–10 Tagen. Frakturen der Röhrenknochen (Humerus- 44 akute Plazentalösung,
fraktur, Femurfraktur) können ebenfalls geburtstraumatisch be- 44 mütterliche Erkrankungen wie EPH-Gestose.
dingt sein. Klinisch fallen Schmerzen, Krepitation, Schwellung und
Bewegungsarmut auf. Eine Schonhaltung des Arms mit Schwellung jjPrognose
im Oberarm-Schulter-Bereich findet sich bei der akuten Osteoepi- Die Überlebenschance Frühgeborener mit einem Geburtsgewicht
physenlösung des Humeruskopfes, sie ist klinisch schwer von der <1.500 g hat sich im letzten Jahrzehnt deutlich verbessert. Während
oberen Plexuslähmung abzugrenzen. Die Diagnose ist in der Regel in den frühen 1970er Jahren nur 15–40% dieser Risikopatienten die
durch eine Ultraschalluntersuchung zu stellen; im Zweifel muss eine Neonatalperiode überlebten, ist 10 Jahre später die Überlebensrate
radiologische Untersuchung erfolgen. Frühgeborener auf >90% angestiegen. Die Spätprognose ist aller-
dings immer noch Anlass zur Besorgnis. Zum Zeitpunkt der
Intraabdominale Verletzungen  Die Nebennierenblutung ist ­Einschulung weisen 6–12% der Frühgeborenen mit einem Geburts-
r­ elativ häufig. Sie wird oft im Rahmen einer perinatalen Asphyxie gewicht zwischen 500–1.500 g, die in den 1990er Jahren geboren
beobachtet, kann aber auch traumatisch bedingt sein. Klinisch fällt wurden, schwere Behinderungen auf. Hier werden in verschiedenen
sie auf durch eine tastbare abdominelle Resistenz, einer Anämie in Follow-up-Studien Zerebralparesen bei 2–9%, zum Teil schwerste
den ersten Lebenstagen oder bei einer Ultraschalluntersuchung des Sehbehinderungen bei 2–18% und Hörbehinderungen bei 2–14%
Abdomens im Rahmen einer Asphyxiediagnostik. Die Blutung kann der Hochrisikofrühgeborenen berichtet. Partielle Leistungsschwä-
ein- oder beidseitig sein. Bei bilateralen Läsionen sollte die Neben- chen und Schulschwierigkeiten wurden bei mehr als ⅓ der Kinder
nierenfunktion, der Blutzucker und Blutdruck überprüft werden. beobachtet. Erste Nachuntersuchungsergebnisse, die bei Hoch­
risikofrühgeborenen der letzten 10 Jahre durchgeführt wurden, be-
>> Differenzialdiagnostisch ist ein zystisches Neuroblastom aus-
richten erfreulicherweise von einer Abnahme der neurologischen
zuschließen (Katecholaminbestimmung im Urin).
Spätfolgen.
Die Blutung liquefiziert im weiteren Verlauf und kann später kalzi- Die günstigere Prognose ist zu einem großen Teil auf die Ver­
fizieren. Die Erkrankung erfordert, außer bei massiven bilateralen besserung der Betreuung und des perinatalen Managements von
Befunden mit Nebenniereninsuffizienzzeichen, keine Behandlung, Risikoschwangeren sowie die Fortschritte der neonatalen Intensiv-
die Prognose ist gut. medizin zurückzuführen.

Subkutane Fettgewebsnekrose  Für die Entwicklung dieses jjKlinik


Krankheitsbilds ist offenbar eine Kombination von verminderter Das Grundproblem sehr kleiner Frühgeborener bleibt jedoch beste-
Hautperfusion im Rahmen einer fetalen Hypoxie mit einem lokalen hen: die Unreife von Organsystemen und -funktionen, die postnatal
Trauma verantwortlich. Arme, Beine, Gesäß, Rücken und Gesicht zu einer Reihe von akuten Erkrankungen und chronischen pulmo-
sind bevorzugt betroffen. Klinisch findet sich eine in den ersten Le- nalen und neurologischen Folgeschäden führen können:
benstagen auftretende, unregelmäßig begrenzte, leicht erhabene, 44 Atemnotsyndrom, chronische Lungenerkrankung, broncho-
derbe Schwellung mit Hautrötung. Im Verlauf werden die Verän- pulmonale Dysplasie,
derungen weicher und lösen sich auf, selten resultiert eine lokale 44 intrazerebrale Blutung, periventrikuläre Leukomalazie,
Atrophie. Pathologisch liegt eine perivaskuläre Inflammation der 44 persistierender Ductus arteriosus,
Subkutis vor, gefolgt von Nekrose und Ausbildung eines Granuloms. 44 Apnoe, Bradykardie,
Diese Granulomzellen sind offenbar in der Lage, extrarenal 1,25-Di- 44 nekrotisierende Enterokolitis,
hydroxyvitamin D zu produzieren, das zu einer Hyperkalzämie füh- 44 erhöhte Infektionsdisposition, nosokomiale Sepsis,
ren kann. 44 Hypothermie, Hypoglykämie,
44 Frühgeborenenretinopathie, Taubheit,
!! Cave 44 psychomotorische Retardierung, neurologische Schädigung.
3–6 Wochen nach Ausbildung einer subkutanen Fettgewebs-
nekrose kann sich eine ausgeprägte Hyperkalzämie mit In den letzten Jahren gibt es eine zunehmende Anzahl von experi-
­klinischen Symptomen (Erbrechen, Somnolenz) entwickeln. mentellen Untersuchungen sowie klinischen Beobachtungen und
Entsprechende laborchemische Kontrollen sind erforderlich. Studien, die eine Assoziation zwischen maternaler Chorioamnioni-
tis und dem Auftreten einer bronchopulmonalen Dysplasie sowie
94 C.P. Speer

einer Behandlung in Perinatalzentren deutlich geringer als in k­ leinen


Kinderkliniken, die über eine geringere Erfahrung in der Behand-
lung der Patienten und/oder eine unzureichende personelle bzw.
apparative Ausstattung verfügen.
>> Bei einer drohenden Geburt vor der 34. Gestationswoche ist
unter maximaler tokolytischer Therapie und kritischer Indika-
tionsstellung eine Lungenreifungsbehandlung mit Betame-
thason oder Dexamethason durchzuführen.
4 Die Geburt dieser Risikopatienten sollte so atraumatisch wie mög-
lich erfolgen. Durch eine schonende Spontangeburt scheint die Kom-
plikationsrate insbesondere zerebraler Schädigungen nicht ­erhöht zu
sein. Eine primäre Sectio caesarea ist in jedem Fall bei Kindern mit
Beckenendlage, drohender intrauteriner Asphyxie, Verdacht auf Am-
nioninfektionssyndrom sowie jedweder Form relevanter mütterli-
cher und kindlicher Pathologie indiziert. Während der mütterlichen
Anästhesie muss eine intrauterine und postnatale Depression des
Kindes unbedingt vermieden werden. Dies setzt eine enge Abstim-
mung von Anästhesieverfahren, chirurgischem Vorgehen und un-
mittelbar postnataler Versorgung der Frühgeborenen voraus.
Nach der Erstversorgung der Frühgeborenen im Kreißsaal
­erfolgt die weitere zeit- und personalaufwändige Behandlung und
Pflege der Kinder auf einer neonatologischen Intensivstation. Die
therapeutischen Maßnahmen zielen auf eine Stabilisierung und Kor-
rektur von postnatal einsetzenden Organstörungen ab. Da Frühge-
..Abb. 4.14  Maternale Chorioamnionitis und intrauterine Zytokinexposi- borene nicht in der Lage sind, die Körpertemperatur selbstständig
tion des Feten. Proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α aufrecht zu erhalten, werden die Kinder in einem Inkubator oder in
(TNF-α) und die Interleukine 1, 6, 8 (IL-1, IL-6, IL-8) die im Rahmen einer speziellen Wärmeeinheiten gepflegt; die Temperatur wird den Be-
Chorioamnionitis in das Fruchtwasser gelangen, können bereits intrauterin dürfnissen der Patienten (thermoneutrale Temperatur, ausreichende
eine pulmonale Entzündungsreaktion des Feten auslösen. Dieses Ereignis Luftfeuchtigkeit) angepasst. Zur Überwachung der Frühgeborenen
ist vermutlich ein bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung einer bron- werden EKG- und Atmungsmonitore eingesetzt, in Abhängigkeit
chopulmonalen Dysplasie. Darüber hinaus kann eine Chorioamnionitis eine vom postnatalen Verlauf (maschinelle Beatmung, O2-Therapie) er-
systemische fetale Entzündungsreaktion induzieren, die mit einem erhöh- folgt eine kontinuierliche transkutane Messung des O2- und CO2-
ten Risiko für zerebrale Schädigungen assoziiert ist
Partialdrucks, eine kontinuierliche Pulsoxymetrie, repetitive Blut-
gasanalysen, Blutdruckmessungen u. a. Sehr kleine Frühgeborene
Hirnblutungen bzw. periventrikulärer Leukomalazie nahelegen. werden häufig parenteral (zentrale Katheter) und/oder mithilfe
Eine Chorioamnionitis lässt sich bei mehr als 50% aller sehr unreifer ­einer Magensonde ernährt.
Frühgeborener in der Vorgeschichte nachweisen. Vermutlich führt Das Risiko an einer nosokomialen Sepsis und lokalen nosoko-
die im Rahmen einer Chorioamnionitis beschriebene intrauterine mialen Infektionen zu erkranken ist hoch; in einigen Perinatalzen-
Zytokinexposition des Feten zu einer Inflammationsreaktion in der tren erkranken bis zu 25% der Hochrisikopatienten an einer Sepsis.
kindlichen Lunge sowie zu einer ersten Schädigung der unreifen Die psychische Bindung zwischen Mutter und Frühgeborenem bzw.
vaskulären Endothelstrukturen, dem sog. „first hit“ (. Abb. 4.14). zwischen Vater und Frühgeborenem soll auch bei beatmeten, aber
Treten unmittelbar nach der Geburt weitere schicksalshafte oder respiratorisch und zirkulatorisch stabilen Kindern so früh wie mög-
auch vermeidbare Ereignisse auf, die zu einer Veränderung der zere- lich erfolgen. Die sog. Känguru-Methode wird von den meisten
bralen Durchblutung und Fluktuationen des zerebralen Blutflusses Frühgeborenen außerordentlich gut toleriert (. Abb. 4.15).
führen, so kann eine Hirnblutung oder Minderperfusion vulnerabler
Gehirnstrukturen auftreten. Die intrauterine pulmonale Inflamma-
tionsreaktion wird durch postnatale O2-Toxizität, Baro-Volu-Trau- 4.6.1 Das Atemnotsyndrom Frühgeborener
ma sowie Infektionen verstärkt und kann in eine bronchopulmo­nale
Dysplasie einmünden. Die Surfactantsubstitution stellt einen entscheidenden Durchbruch
Männliche Frühgeborene und Mehrlinge haben allerdings eine in der Behandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener dar. Durch
geringere Überlebenschance als weibliche Risikopatienten bzw. Ein- diese kausale Therapiemaßnahme konnten die akuten pulmonalen
zelgeborene gleichen Gestationsalters. Komplikationen beatmeter Frühgeborener und die Sterblichkeit
drastisch reduziert werden.
j jManagement
Für eine optimale Betreuung von Risikofrühgeborenen muss eine jjEpidemiologie
Reihe von Bedingungen erfüllt sein. Risikoschwangere und Früh­ Das Atemnotsyndrom Frühgeborener (RDS: „respiratory distress
geborene sollten nur in personell und technisch optimal ausgestat- syndrome“; syn: hyalines Membranensyndrom) stellte vor Einfüh-
teten Perinatalzentren Level 1 betreut werden. Ein In-utero-Trans- rung der Surfactantsubstitution die häufigste Todesursache der Neo-
port eines gefährdeten Frühgeborenen ist mit ungleich geringeren natalperiode dar. Ungefähr 1% aller Neugeborenen erkrankt an einem
Risiken verbunden als eine postnatale Verlegung. Die Inzidenz von RDS. Die Inzidenz steigt mit abnehmendem Gestationsalter: bis zu
bleibenden Behinderungen ist – wie in vielen Studien belegt – bei 60% der Frühgeborenen <30. Gestationswoche entwickeln ein RDS.
Neonatologie
95 4

..Abb. 4.16  Histologie des Atemnotsyndroms Frühgeborener: ausge-


dehnte Atelektasen, in den wenigen, überblähten Alveolen typische hyaline
Membranen aus verschiedenen Proteinen, Fibrin und zellulärem Detritus
(Pfeile: rosa gefärbte hyaline Membranen)

..Abb. 4.15  Direkter Körper- und Blickkontakt zwischen Vater und Kind
im Rahmen der Känguru-Methode. Frühgeborenes der 25. Gestations­
woche, 660 g Geburtsgewicht, Spontangeburt, mittelschweres Atemnot-
syndrom und transitorische chronische Lungenerkrankung ohne weitere
Komplikationen; hier im Alter von 6 Lebenswochen

jjPathogenese
Wesentliche Ursache des RDS ist der Mangel eines pulmonalen ober-
flächenaktiven Surfactantsystems, das die Oberflächenspannung
der Alveolen vermindert und somit zur Stabilität des Alveolarsys-
tems beiträgt; es beugt einem Alveolarkollaps in der Exspiration vor
(Surfactant: „surface active agent“). Surfactant, das in Pneumozy-
ten vom Typ II gebildet und in den Alveolarraum sezerniert wird,
besteht überwiegend aus verschiedenen Phospholipiden.
Bei Patienten mit RDS ist die Surfactanthauptkomponente
­Dipalmitoylphosphatidylcholin (Lecithin) quantitativ vermindert,
Phosphatidylcholin fehlt vollständig. Da eine ständige Sekretion
von Surfactant in das Fruchtwasser stattfindet, konnte früher durch ..Abb. 4.17  Circulus vitiosus des Surfactantmangels
eine Bestimmung des L/S-Quotienten (Lecithin/Sphingomyelin) die
Lungenreife von Frühgeborenen abgeschätzt werden.
Neben Phospholipiden enthält Surfactant Apoproteine unter- reifung wird bei Präeklampsie und Wachstumsretardierung, bei
schiedlichen Molekulargewichts (SP: „surfactant protein“). Während intrauterinem Stress durch vorzeitigen Blasensprung (2–7 Tage) und
die hochmolekularen Apoproteine (SP-A) vermutlich die zelluläre durch ein mütterliches Amnioninfektionssyndrom beobachtet.
Sekretion und Wiederaufnahme der Phospholipide regulieren sowie
lokale Abwehrfunktionen gegen verschiedenste mikrobielle Erreger jjPathophysiologie
übernehmen (SP-A, SP-D), kommt den hydrophoben niedermole- Bei einem Surfactantmangel entwickeln sich in den Lungen der
kularen Apoproteinen (SP-B, SP-C) eine besondere funktionelle Frühgeborenen unmittelbar nach der Geburt zunehmende diffuse
Bedeutung zu: sie verbessern die Absorption und Ausbreitung der Atelektasen, die alveoläre Minderbelüftung führt zu einer Hypoxä-
Surfactantphospholipide. mie/Hypoxie und zu einem Anstieg des CO2-Partialdrucks. Die
Die Surfactantdefizienz wird typischerweise durch eine postna- Folgen sind eine systemische Hypotension und Vasokonstriktion
tal einsetzende intraalveoläre Akkumulation von Plasmaproteinen der pulmonalen Gefäße, die eine pulmonale Minderperfusion so-
kompliziert, die nach Schädigung des Alveolarepithels und Kapillar­ wie eine Ausbildung intrapulmonaler Shunts und eines Rechts-
endothels die Alveoli auskleiden und die Surfactantwirkung direkt links-Shunts auf Vorhofebene (Foramen ovale) bzw. über den Duc-
inhibieren (hyaline Membranen; . Abb. 4.16). tus arteriosus nach sich ziehen. Der pulmonale Metabolismus wird
Eine ausreichende Surfactantsynthese besteht in der Regel von erheblich eingeschränkt. Sowohl Azidose, Hypoxie und der verän-
der 35. Gestationswoche an. Eine verzögerte Lungenreifung kön- derte Lungenstoffwechsel inhibieren die postnatal einsetzende De-
nen Kinder diabetischer Mütter, Neugeborene mit Asphyxie oder novo-Synthese von Surfactant. In . Abb. 4.17 ist der Circulus vitiosus
schwerer Erythroblastose aufweisen. Eine beschleunigte Lungen- des Atemnotsyndroms dargestellt.
96 C.P. Speer

vasive Surfactantapplikation bei spontan atmenden Frühgebo-


renen.
44 Bei deutlicher Ventilations- und Oxygenierungsstörung: in-
termittierende oder kontrollierte maschinelle Beatmung der
Patienten über einen trachealen Tubus, frühzeitige Surfactant-
therapie.
44 Überwachung: kontinuierliche transkutane Messung des pO2
und pCO2, kontinuierliche Pulsoxymetrie, regelmäßige Blut-
gasanalysen, engmaschige Blutdruckkontrollen, evtl. Plasma-
4 bzw. Bluttransfusionen u. a. Maßnahmen.
>> Das Grundprinzip besteht im „minimal handling“, einer mög-
lichst geringen Belastung des Frühgeborenen durch diagnos-
tische und therapeutische Maßnahmen.

jjSurfactantsubstitutionstherapie
..Abb. 4.18  Radiologische Veränderungen bei schwerem Atemnotsyn-
drom: verdichtetes Lungenparenchym, Auslöschung von Zwerchfell- und In den letzten 25 Jahren ist mit der Substitution mit natürlichem
Herzkonturen, sog. „weiße Lunge“ Surfactant als kausaler Therapie ein entscheidender Fortschritt­
in der Behandlung des Atemnotsyndroms Frühgeborener erzielt
worden.
j jKlinik 1959 konnten Avery u. Mead, Boston, bei verstorbenen Frühge-
Klinische Symptome treten unmittelbar nach der Geburt oder in- borenen erstmals belegen, dass das hyaline Membranensyndrom mit
nerhalb der ersten 3–4 Stunden post partum auf: dem Mangel des oberflächenaktiven Materials assoziiert war. Enhor-
44 Tachypnoe >60/min, ning u. Robertson, Stockholm, publizierten 1972 die vielbeachteten
44 Nasenflügeln, Ergebnisse einer Surfactantsubstitutionstherapie bei beatmeten
44 exspiratorisches Stöhnen, frühgeborenen Kaninchen. 1980 berichteten Fujiwara et al., Akita,
44 sternale und interkostale Einziehungen, erstmals von Frühgeborenen mit manifestem Atemnotsyndrom, die
44 abgeschwächtes Atemgeräusch, nach intratrachealer Applikation eines Rindersurfactants deutliche
44 Mikrozirkulationsstörungen: blass-graues Hautkolorit, Veränderungen des pulmonalen Gasaustauschs zeigten. In der fol-
44 Temperaturinstabilität, genden Dekade wurde die klinische Wirksamkeit der Surfactantbe-
44 evtl. Zyanose (bei insuffizienter Behandlung). handlung in sorgfältig geplanten multizentrisch kontrollierten und/
oder randomisierten Studien eindrucksvoll belegt; weltweit wurden
Bei der röntgenologischen Untersuchung des Thorax finden sich mehr als 10.000 Frühgeborene mit verschiedensten Surfactantprä-
typische Veränderungen: unter zunehmender Verdichtung des Lun- parationen behandelt. Die Surfactantsubstitution ist damit die am
genparenchyms mit Auslöschung der Herz- und Zwerchfellkonturen besten untersuchte Therapie der Neonatalmedizin.
entwickelt sich eine sog. „weiße Lunge“ (. Abb. 4.18). Natürliche Surfactantpräparate werden durch Lavage von Käl-
ber- und Rinderlungen (Alveofact, Infasurf) oder Homogenisierung
!! Cave
von Rinderlungen (Surfactant-TA, Survanta) oder Schweinelungen
Eine neonatale Infektion mit β-hämolysierenden Strepto­
(Curosurf) extrahiert oder aber wurden für klinische Studien aus
kokken der Gruppe B kann sich unter klinischen und radio­
dem menschlichen Fruchtwasser isoliert. Die Präparate enthalten
logischen Zeichen eines RDS manifestieren!
die Apoproteine SP-B und SP-C (ca. 1%), sie unterscheiden sich aber
in der Zusammensetzung der Phospholipidfraktionen, der Konzen-
j jKomplikationen tration und dem Applikationsvolumen.
Im Verlauf der Erkrankung können folgende Komplikationen auf- Synthetische Surfactantpräparate sind apoproteinfrei. Wie in
treten: randomisierten Studien belegt wurde, überlebten mehr Frühgebo­
44 extraalveoläre Luftansammlung, pulmonales interstitielles rene mit RDS, die ein natürliches Surfactantpräparat erhielten;
­Emphysem, ­synthetische Surfactantpräparate stehen zur Zeit nicht mehr zur Ver-
44 Pneumothorax, fügung.
44 Pneumomediastinum,
44 Pneumoperitoneum, Effekte der Surfactantsubstitution  Unmittelbar nach intratra-
44 Pneumoperikard. chealer Applikation natürlicher Surfactantpräparate konnte bei
Frühgeborenen mit manifestem RDS in allen kontrollierten Studien
Als Folge der Lungenunreife, der Langzeitbeatmung und O2-Toxizi- eine – wenn auch recht unterschiedliche – Verbesserung der Oxige-
tät in der Einatmungsluft kann sich bei Risikopatienten eine chroni- nierung und der Beatmungssituation erzielt werden; die Pneumo-
sche Lungenerkrankung, die bronchopulmonale Dysplasie (BPD) thoraxinzidenz konnte um 50–70% und die Sterblichkeit um ca. 40%
entwickeln. reduziert werden.
Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine Surfactant-
j jSymptomatische Therapie behandlung in der frühen Phase des Atemnotsyndroms einer The-
Die Therapie des RDS wird vom Schweregrad der pulmonalen Er- rapie in einer späteren Erkrankungsphase überlegen ist. Besonders
krankung bestimmt: sehr unreife Frühgeborene <28 Gestationswochen profitieren bei
44 Bei leichtem RDS: Nasen-CPAP („continuous positive airway ersten Anzeichen eines RDS von einer sehr frühen Surfactantappli-
pressure“ über einen binasalen CPAP); frühzeitige minimal in- kation. Auf Grund seiner biophysikalischen Eigenschaften kann
Neonatologie
97 4
Surfactant auch bei spontan atmenden Frühgeborenen mit Hilfe Als weiterer bedeutsamer Faktor in der Prävention des RDS ist
­einer in die Trachea eingeführten Sonde wirksam eingesetzt werden. eine schonende Geburtseinleitung und optimale primäre Stabili-
sierung der Risikokinder anzusehen.
Empfehlungen zur postnatalen Surfactantbehandlung
Der besondere Fall
55Möglichst frühzeitige Behandlung im Kreißsaal für sehr un-
Anamnese.  Nach unauffälligem Schwangerschaftsverlauf treten bei
reife Frühgeborene <28 Gestationswochen
einer 24-jährigen Zweitgebärenden in der 29. Gestationswoche plötz-
55Frühe Surfactantsubstitution bei Frühgeborenen <32 Gesta-
lich vorzeitige Wehen auf, dazu rasche Muttermundseröffnung, unauf-
tionswochen mit klinischen Zeichen des „respiratory distress
fälliges kindliches CTG. Trotz sofortigen Beginns einer tokolytischen
syndrome“, maschineller Beatmung und O2-Bedarf >40%
(wehenhemmenden) Therapie erfolgt nach einmaliger Kortisongabe
55Spätere Behandlung bei etwas „reiferen“ Frühgeborenen mit
die Spontangeburt wenige Stunden nach stationärer Aufnahme.
RDS, maschineller Beatmung und einem O2-Bedarf >50–60%
Befund und Erstversorgung.  Weibliches Frühgeborenes der 29. Ge-
55Initialdosis für die frühe Behandlung mit natürlichen Surfac-
stationswoche, Geburtsgewicht 1.060 g, vital. Wegen unregelmäßiger
tantpräparaten ca. 100 mg/kgKG, bei manifestem RDS
Atmung wird nach kurzzeitiger Maskenbeatmung mit 40% O2 ein
200 mg/kgKG
­stabiler klinischer Zustand erreicht mit O2-Sättigung von 92%. Nach
55Innerhalb von 48 h wiederholte Surfactantgaben bei erneu-
45 min zeigt sich eine zunehmende Tachypnoe (Atemfrequenz um ­
tem O2-Anstieg >30% und maschineller Beatmung (kumula-
70/min), „stöhnende“ Atmung und beginnende juguläre und interkos-
tive Dosis: 400 mg/kgKG)
tale Einziehungen. Darauf folgt die endotracheale Intubation.
55Unabhängig von der Art der Surfactantpräparation muss
Verlauf.  Unter maschineller intermittierender Beatmung nimmt der
der behandelnde Kinderarzt mit allen Aspekten der Surfac-
O2-Bedarf weiter zu, im Alter von 3 h unter 80% inspiratorischem
tantapplikation, der maschinellen Beatmung sowie allen
­O2-Gehalt normale Sättigung, Ventilation und systemischer Blutdruck.
­an­deren Maßnahmen der neonatologischen Intensivmedizin
Röntgenthorax.  Diffuse feingranuläre Verdichtung des Lungenparen-
vertraut sein
chyms mit beginnender Auslöschung des Herzrandes: RDS Grad III.
Therapie.  Nach intratrachealer Applikation eines natürlichen Surfac-
tantpräparats (100 mg Phospholipide/kgKG ≈1,25 ml Flüssigkeit/kgKG)
Nebenwirkungen kann innerhalb weniger Minuten eine Reduktion des inspiratorischen
!! Cave O2-Gehalts auf 30% erfolgen. Etwa 30 min später fällt dann eine rasch
Nach Gabe natürlicher Surfactantpräparate kann eine akute progrediente Verschlechterung der Oxygenierung und der Ventila­
Überblähung des Lungenparenchyms („Hyperexpansion“) tionssituation auf (inspiratorische O2-Konzentration 100%, pCO2
durch eine ungenügende Anpassung des Beatmungsdrucks 65 mmHg). Radiologisch zeigte die Lunge eine massive Überblähung
zu ernsthaften Ventilations- und Zirkulationsproblemen der mit geringer Gefäßzeichnung. Durch drastische Senkung des inspirato-
behandelten Kinder führen. rischen Spitzendrucks und Atemwegmitteldrucks normalisiert sich die
Beatmungssituation, der kindliche Zustand stabilisiert sich. Die Extu-
Eine Sensibilisierung gegen tierische, im Surfactant enthaltende bation erfolgt am 5. Lebenstag. Im weiteren Verlauf treten keine pul-
Apoproteine wurde bei keinem Patienten beschrieben. In Nachun- monalen und zerebralen Komplikationen (Hirnblutung) nach Atemnot-
tersuchungen von Kindern, die mit natürlichen oder synthetischen syndrom auf, die Entlassung eines gesunden ehemaligen Frühgebore-
Präparaten behandelt worden waren, konnte kein Unterschied in der nen erfolgt in der 10. Lebenswoche bei einem Gewicht von 2.560 g.
somatischen oder neurologischen Entwicklung im Vergleich zu un- Beurteilung. Typisches mittelschweres, durch Surfactantmangel be-
behandelten Kontrollpatienten festgestellt werden. Eine gehäufte dingtes Atemnotsyndrom, erfolgreiche Surfactantsubstitutionsbe-
Infektanfälligkeit oder gar ein Auftreten einer chronischen Slow- handlung. Durch die unterlassene Reduktion des Beatmungsdrucks
virus-Infektion wurde nach Behandlung mit natürlichen Surfactant- nach Surfactantapplikation iatrogene Überblähung des Lungenparen-
präparaten auch nach einer mehr als 25-jährigen Erfahrung mit chyms mit schwerer Ventilations- und Oxygenierungsstörung sowie
diesem neuen Therapieprinzip bisher nicht beobachtet. Drosselung der pulmonalen Perfusion.

Andere Indikationen für eine Surfactanttherapie


Neben dem neonatalen Atemnotsyndrom ist eine Surfactantbe- 4.6.2 Persistierender Ductus arteriosus (PDA)
handlung auch bei Erkrankungen vorstellbar, in deren Verlauf ein
sekundärer Surfactantmangel auftritt. >> Ein hämodynamisch wirksamer persistierender Ductus arte-
riosus stellt das häufigste kardiovaskuläre Problem Frühgebo-
jjPrävention rener dar.
Die sog. Lungenreifungsbehandlung durch Betamethason oder
Dexamethason kann die Inzidenz und den Schweregrad des RDS jjPathogenese, Pathophysiologie
Frühgeborener durch eine Enzyminduktion vermindern. Betame- Bei reifen Neugeborenen setzt mit ansteigenden O2-Partialdrucken
thason sollte der Schwangeren möglichst 48 h vor der Geburt ver- nach der Geburt eine Konstriktion des Ductus arteriosus und ein
abreicht werden. Pränatale Kortikosteroide in Kombination mit der konsekutiver Verschluss ein. Der Ductus arteriosus Frühgeborener
postnatalen Surfactantherapie (natürliches Surfactant) reduzieren reagiert schwächer auf die postnatalen Kontraktionsreize. Wesentli-
die Sterblichkeit sowie die Inzidenz pulmonaler sowie extrapulmo- che Faktoren dürften die unreife Muskulatur des Ductus und der
naler Komplikationen (Hirnblutung). Allerdings ist von einer repe- persistierende vasodilatatorische Effekt hoher Prostaglandinkon-
titiven Gabe, die noch in jüngster Vergangenheit in 8- bis 10-tägigen zentrationen (PGE2) bei Frühgeborenen sein. Bei ausbleibendem
Abständen bis zum Zeitpunkt der Geburt erfolgte, abzuraten. Es gibt Ductusverschluss entwickelt sich in der akuten Phase des RDS ein
ernst zu nehmende Hinweise, dass die Entwicklung des fetalen Ge- Shunt zwischen pulmonaler und systemischer Zirkulation (Rechts-
hirns durch diese Strategie beeinträchtigt wird. links-Shunt).
98 C.P. Speer

Mit Rückbildung des RDS sinkt der pulmonale Gefäßwiderstand Pränatal Postnatal
ab. In dieser Phase kann sich ein hämodynamisch signifikanter
Funktionell und strukturell
Links-rechts-Shunt über den PDA entwickeln. Die Folge ist eine unreife Lunge
akute pulmonale Überflutung mit hämorrhagischem Lungenödem
und akuter kardialer Insuffizienz. Die Beatmungssituation der Pa­
tienten verschlechtert sich akut, durch Intensivierung der Beatmung + Stabilisierung
und Erhöhung der inspiratorischen O2-Konzentration nimmt die

Lungenschädigung
Lungenschädigung zu (bronchopulmonale Dysplasie). Auch bei pro- + Hyperoxie

sequentielle
trahierter Manifestation eines PDA können u. a. ein interstitielles Chorioamnionitis
4 Lungenödem und Veränderungen der Organperfusion (Nieren,
+ Beatmung

Magen-Darm-Trakt) auftreten. + Pneumonie /


Sepsis
jjKlinik
Ein PDA manifestiert sich häufig zwischen dem 3. und 5. Lebenstag:
44 präkordiale Hyperaktivität, Infammation
44 systolisches Herzgeräusch, gelegentlich kontinuierlich,
44 Pulsus celer et altus („springende Pulse“), Tachykardie,
44 Verschlechterung der Beatmungssituation, evtl. feinblasige Gestörte
Rasselgeräusche, Lungenentwicklung
44 evtl. Hepatomegalie,
44 renale Ausscheidungsprobleme,
Hemmung der
44 Zirkulationsstörungen.
Alveolarisierung und
!! Cave Vaskularisierung,
Etwa 20% der Frühgeborenen mit hämodynamisch signifi­ Fibrose
kantem persistierendem Ductus arteriosus haben kein Herz-
geräusch!
BPD
Die klinische Verdachtsdiagnose wird durch die Röntgenthoraxauf-
nahme, die 2-dimensionale Echokardiographie und den direkten ..Abb. 4.19  Mögliche pathogenetische Sequenz der bronchopulmona-
Shuntnachweis mithilfe der Dopplertechnik und Farbdopplerver- len Dysplasie
fahren bestätigt.

jjTherapie Systeme wie das Surfactantsystem betrifft. In der Frühphase liegt


Die wesentlichen Therapieprinzipien des symptomatischen PDA eine pulmonale Inflammationsreaktion vor, die durch ein maschi-
sind: nelles Beatmungstrauma die O2-Toxizität in der Einatmungsluft
44 Flüssigkeitsrestriktion, oder eine pränatale Infektion im Rahmen einer Chorioamnionitis
44 Prostaglandinsynthesehemmer (Indometacin, Ibuprofen), ausgelöst wird. Eine postnatale Infektion ist ebenfalls in der Lage,
44 operativer PDA-Verschluss. eine pulmonale Entzündung zu induzieren. Folge ist zunächst ein
interstitielles und alveoläres Ödem. Bei anhaltender Exposition ge-
Durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese wird der gefäß­ genüber den Noxen wird der normale Gewebsreparaturprozess in
erweiternde Effekt von Prostaglandin E2 antagonisiert. Kontrain­ der Lunge gestört, bei schweren Verläufen kommt es zur Ausbildung
dikationen der Indometacinbehandlung sind: Thrombozytopenie, einer Fibrose und eines Lungenemphysems (. Abb. 4.19). Es gibt
­Serumkreatinin >1,8 mg/dl und Oligurie. Etwa 40% aller medika- zunehmend Hinweise, dass die Inflammationsreaktion die physio-
mentös behandelten Frühgeborenen sprechen auf diese konservative logische Sequenz des Lungenwachstums beeinflusst. Die Folge ist
Behandlung nicht an. eine abnorme Lungenentwicklung mit einer Beeinträchtigung der
Alveolarisierung und der Vaskularisierung.

>> Für die Entwicklung einer bronchopulmonalen Dysplasie ist


4.6.3 Bronchopulmonale Dysplasie
häufig ein Atemnotsyndrom in den ersten Lebenstagen ver-
antwortlich, es ist aber keine unbedingte Voraussetzung: ein
j jGrundlagen
Teil sehr unreifer Frühgeborener entwickelt eine BPD auch bei
1967 beschrieb Northway erstmalig eine Gruppe von Frühgebore-
initial scheinbar gesunder Lunge.
nen, die nach maschineller Beatmung und langer O2-Therapie
­wegen eines Atemnotsyndroms keine Besserung der Lungenfunk­
tion zeigten. Viele Kinder blieben über lange Zeit respiratorabhängig jjPathophysiologie
oder verstarben unter der Beatmung. Diese vorher nicht beobach­tete Die Lungenfunktion von Frühgeborenen mit schwerer BPD ist
chronische Lungenkrankheit wurde als bronchopulmonale Dyspla- durch ein niedriges Lungenvolumen sowie eine erniedrigte Compli-
sie (BPD) bezeichnet. ance charakterisiert. Entwickelt sich in der Folge ein erhöhter Atem-
wegswiderstand, so liegt eine Kombination von obstruktiver und
jjPathogenese restriktiver Ventilationsstörung vor. Atelektasen und Emphysem
Die BPD ist eine chronische Lungenkrankheit Frühgeborener. führen zu einer Störung der Relation zwischen alveolärer Ventilation
Grundvoraussetzung für die Entstehung ist die Unreife der Lunge, und Perfusion. Der resultierende intrapulmonale Rechts-links-
welche sowohl die anatomischen Strukturen als auch funktionelle Shunt ist die Ursache für die Hypoxämie bzw. den O2-Bedarf. Auf-
Neonatologie
99 4
grund der Gefäßrarefizierung und einer Mediahypertrophie ent­
wickelt sich bei fortgeschrittenem Krankheitsbild ein pulmonaler
Hypertonus.

jjKlinik
Frühgeborene mit einer BPD zeigen folgende Charakteristika und
klinische Symptome:
44 Langzeitbeatmung, schwierige Entwöhnung von der maschi-
nellen Beatmung,
44 nach der Extubation: eine persistierende Atemnot mit anhal-
tendem O2-Bedarf, sternalen und kostalen Einziehungen und
Tachypnoe.
44 Kardiopulmonale Instabilität mit Neigung zu häufigen
­O2-Sättigungsabfällen und Bradykardien.
44 Typisches radiologisches Bild: fleckig-steifige röntgendichte
Veränderungen in Abwechslung mit Regionen erhöhter Strah-
lentransparenz oder zystisch-emphysematösen Bereichen
(. Abb. 4.20).
44 Auf Grund der erhöhten Atemarbeit: Gedeihstörung.

jjDiagnose ..Abb. 4.20  Radiologischer Befund einer bronchopulmonale Dysplasie.


Der Schweregrad der BPD wird durch den O2-Bedarf bzw. Beat- Neben fibrotisch verdichteten und atelektatischen Arealen () finden sich
mungsform im Alter von 36 Wochen definiert. überblähte Bezirke () und Zeichen eines Cor pulmonale

jjPrävention >> Das Risiko für die Entwicklung einer Zerebralparese ist bei
Prinzipiell ist die Prävention der BPD das erste Behandlungsziel. ­einer frühzeitigen Behandlung mit Dexamethason deutlich
erhöht und daher obsolet. Eine spätere Therapie nach dem
Allgemeine Maßnahmen zur Prävention der bronchopul- 14. Lebenstag darf nur bei schwerer pulmonaler Insuffizienz
monalen Dysplasie eines Frühgeborenen erfolgen.
55Pränatale Steroidbehandlung
44 Sauerstoff. Bei etablierter BPD, insbesondere bei schweren
55Frühzeitige Surfactanttherapie bei Atemnotsyndrom
Verläufen, besteht eine deutliche Mediahypertrophie der
55Frühzeitige Behandlung eines klinisch relevanten persistie-
­Pulmonalgefäße. In dieser Situation sollte Sauerstoff nicht zu
renden Ductus arteriosus
niedrig dosiert werden, um die Entwicklung bzw. Zunahme
55Vermeidung einer Flüssigkeitsüberladung
­einer pulmonalen Hypertonie zu vermeiden (SO2 >92%, pO2
55Niedrigste mögliche Beatmungsunterstützung und O2-Gabe
>55 mmHg). Ausreichende O2-Zufuhr ist ebenfalls erforderlich
zur Aufrechterhaltung eines ausreichenden Gasaustauschs
für eine befriedigende Gewichtszunahme. Eine regelmäßige
55Falls möglich, Vermeidung einer maschinellen Beatmung
echokardiographische Überwachung zur Beurteilung des Lun-
55Bei Beatmung frühzeitige Extubation und CPAP-Behandlung
gengefäßwiderstandes ist notwendig.
55Gewährleistung einer ausreichende Ernährung (parenteral/
enteral) sowie Versorgung mit Spurenelementen und Vitami-
jjPrognose
nen (Vitamin A)
In den meisten Fällen kommt es zu einer Reparatur der pulmonalen
Veränderungen, dieses zeigt sich am Rückgang der Atemnotsymp-
tomatik und des O2-Bedarfs. Nur wenige Frühgeborene benötigen
jjTherapie auch zum Zeitpunkt der Entlassung aus der Klinik noch Sauerstoff
Während der stationären Behandlung können folgende, gut belegte und erhalten eine entsprechende häusliche Therapie, die in der Regel
Behandlungsmaßnahmen sinnvoll sein: nicht länger als 3–6 Monate erforderlich ist. Einzelne Kinder lassen
44 Koffein. Offenbar durch Verbesserung der Lungenmechanik sich nicht von der Beatmung entwöhnen.
sowie der diuretischen Wirkung führt die Behandlung mit Weiterhin haben Kinder mit BPD nicht selten ein hyperreagib-
­Coffein zu einer Senkung der BPD-Rate. les Bronchialsystem und erkranken innerhalb der ersten 2 Lebens-
44 Steroide. Unter einer postnatalen Behandlung Frühgeborener jahre häufig an einer obstruktiven Bronchitis. Virale Infektionen,
mit Dexamethason kommt es zu einer Verminderung des pul- insbesondere die RSV-Bronchiolitis, können bei BPD-Patienten zu
monalen Wassergehalts, zu einer Verbesserung des Gasaus- einem schwer verlaufenden Krankheitsbild führen. Auffälligkeiten
tauschs, einer Abnahme der pulmonalen Inflammationsreak­ der Lungenfunktion (reversible oder fixierte Obstruktionen, erhöh-
tion sowie der mikrovaskulären Permeabilität der Lunge. tes intrathorakales Gasvolumen) sind bis ins Erwachsenenalter
Diese Therapie sollte aber nur unter strengster Indikation und nachweisbar. In der Regel sind die Kinder jedoch körperlich später
nicht vor Beginn der 3. Lebenswoche durchgeführt werden; gut belastbar und in der Lage, Sport zu treiben.
sie ermöglicht innerhalb von 2–5 Tagen bei der Mehrzahl der
behandelten beatmeten Patienten eine Extubation. Die Rolle
inhalativer Kortikosteroide in der Prävention der BPD ist wei-
terhin unklar.
100 C.P. Speer

4.6.4 Retinopathia praematurorum

Die Geschichte der Retinopathia praematurorum stellt ein erschre-


ckendes Beispiel dar, wie dogmatisch getroffene medizinische Ent-
scheidungen zu menschlichen Katastrophen führen können. Seit
Beginn der 1940er Jahre wurden viele Frühgeborene mit zusätz­
lichem Sauerstoff behandelt, die Konzentrationen lagen bei 70% O2.
Erst in den 1950er Jahren wurde von australischen Kinderärzten der
freizügige Einsatz von Sauerstoff als Ursache des epidemieartigen
4 Auftretens der retrolentalen Fibroplasie (= ROP) und damit der Er-
blindung von relativ „reifen“ Frühgeborenen identifiziert. Eines der
berühmtesten Opfer ist Stevie Wonder, Jahrgang 1950, der in der
34. Gestationswoche geboren wurde. Aufgrund dieser alamierenden
Ergebnisse wurden strenge Therapierichtlinien mit Limitierung der
O2-Gabe auf 40% eingeführt. Die Folge war ein dramatischer Rück-
gang der ROP. Dieses wurde als überzeugender Beweis für die Rich-
tigkeit der These angesehen, dass Sauerstoff in der Tat die einzige
notwendige und ausreichende Ursache der retinalen Erkrankung
war. Jeder Fall von ROP-bedingter Blindheit wurde als Folge einer ..Abb. 4.21  Entstehungsmechanismus der Frühgeborenenretinopathie
fehlerhaften O2-Therapie angesehen und hatte entsprechende juris-
tische Folgen.
Aufgrund der zunehmenden Überlebensraten sehr unreifer rige Konzentrationen von VEGF führen zu Arretierung des Gefäß-
Frühgeborener kam es in den 1980er Jahren jedoch zu einer deutli- wachstums und zu einer retinalen Vasoobliteration. Mit zuneh-
chen Wiederzunahme der Erkrankung, sodass von einer neuen mendem Wachstum der neuralen retinalen Strukturen steigt der
zweiten Epidemie gesprochen wurde. Es wurde nun jedoch klar, dass metabolische Bedarf der Netzhaut an, es entsteht eine relative Ge-
die ROP eine multikausale Erkrankung war, die ihre Hauptursache webshypoxie. Hierzu können auch die genannten Risikofaktoren
in der Unreife der Frühgeborenen hat. Während die Inzidenz der beitragen, die zu einer retinalen Minderperfusion führen. In dieser
schweren ROP in den meisten westlichen Ländern erfreulicherweise Phase induziert die Gewebshypoxie eine massive Überproduktion
rückläufig ist, erkranken gerade in den Schwellenländern wieder von angiogenetischen Faktoren wie VEGF, als Konsequenz resultiert
relativ reife Frühgeborene an dieser bedrohlichen Retinopathie eine abnorme Neovaskularisierung von retinalen Gefäßen. Die Ge-
(„dritte Epidemie“). fäße wachsen in den Glaskörper ein, aufgrund einer vermehrten
Permeabilität kann es zu Blutungen und Ödembildung kommen.
j jDefinition
!! Cave
Die Frühgeborenenretinopathie („retinopathy of prematurity“,
Durch narbige Traktion kann die Retina, an der das vaskulär-
ROP) ist eine multifaktorielle vasoproliferative Netzhauterkran-
fibrotische Gewebe anheftet, abgehoben werden.
kung, deren Inzidenz und Schweregrad mit zunehmender Unreife
zunimmt: 10% der Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht
<1.750 g, aber fast 50% aller Kinder <1.000 g entwickeln irgendeine jjKlinik
Form dieser Erkrankung. Sie ist die häufigste Ursache von Blindheit Während der ROP-Entwicklung zeigen die Frühgeborenen keine
bei Kindern unter 6 Jahren. typischen klinischen Symptome. Aus diesem Grund sind regelmä­
ßige ophthalmologische Kontrolluntersuchungen zwingend notwen­
j jPathogenese dig. Der Zeitpunkt des Auftretens hängt von der retinalen Gefäßent-
Für die ROP-Entwicklung sind neben der Unreife postnatale Situa- wicklung und somit vom postkonzeptionellen Alter ab. Die ersten
tionen als Risikofaktoren anzusehen, die entweder mit einer retina- Veränderungen treten in der Regel in der 34. Woche auf und die
len Minderperfusion oder einem erhöhten retinalen O2-Angebot ersten Gefäßproliferationen in der 36. Woche.
einhergehen:
>> Um eine Retinopathie nicht zu übersehen, sollte die Erst­
44 Hyperoxie,
untersuchung bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht
44 beatmungsbedingte Hypokapnie,
(GG) <1.000 g im Alter von 6 Wochen oder in der 32. Woche
44 Hypotension bei Sepsis,
p.c. erfolgen, bei Frühgeborenen mit einem GG zwischen
44 rezidivierende Apnoen,
1.000–1.500 g im Alter von 4 Wochen.
44 Fluktuationen der O2-Sättigung
44 intraventrikuläre Blutung, Kontrolluntersuchungen werden je nach Befund alle 7–14 Tage oder
44 persisitierender Ductus arteriosus, in kürzeren Abständen durchgeführt. Die letzte Untersuchung er-
44 Hyperkapnie. folgt nach Abschluss der Netzhautvaskularisierung.

Der Schädigungsmechanismus setzt vermutlich zum Zeitpunkt der jjKlassifizierung


Geburt sehr unreifer Frühgeborener ein (. Abb. 4.21). Bereits die In die internationale Klassifizierung der ROP geht ein, dass die Er-
unmittelbare postnatale Exposition gegenüber erhöhten O2-Kon- krankung umso schwerer ist, je weiter posterior (d. h. zentral) und je
zentrationen, aber auch Raumluft führt bei extrem unreifen Frühge- ausgedehnter (d. h. Anzahl der betroffenen Sektoren) die Läsionen
borenen zu einer relativen Hyperoxie der Retina. Dadurch wird ein sind. Dann folgt die Beurteilung des Schweregrads an der Grenzlinie
wichtiger Wachstumsfaktor für die Gefäßentwicklung der Netzhaut zwischen vaskularisierter und avaskulärer Retina sowie das Vorhan-
VEGF („vascular endothelial growth factor“) herabreguliert. Nied- densein zusätzlicher aggravierender Zeichen („plus disease“):
Neonatologie
101 4
44 Lokalisation: Zone 1–3 von zentral nach peripher,
44 Ausdehnung: Angabe von betroffenen 30°-Sektoren (12 Stück)
als Uhrzeiten, mit Sehnerv als Mittelpunkt.
44 Schweregrad:
55Grad 1: dünne weiße Demarkationslinie zwischen vaskula-
risierter und avaskulärer Netzhaut,
55Grad 2: erhabene rosagefärbte Proliferationsleiste,
55Grad 3: extraretinale fibrovaskuläre Proliferationen,
55Grad 4: partielle Netzhautablösung, der Raum zwischen
Netzhaut und Aderhaut füllt sich mit seröser Flüssigkeit,
55Grad 5: komplette Netzhautablösung.
44 Plus Disease: Auftreten vermehrter Gefäßdilatation und
-schlängelung (Tortuositas).

jjVerlauf, Prognose
Die meisten Kinder mit Erkrankungen des Stadiums 1 und 2 zeigen ..Abb. 4.22  Schwere intraventrikuläre Hirnblutung mit Ventrikeldilata­
eine Regression. In Stadium 3 hängt die Prognose von der Ausdeh- tion beidseits sowie rechtsseitige massive intraparenchymatöse Blutung
nung des Befunds ab, im Stadium 4, insbesondere bei Beteiligung
der Makula, ist die Prognose sehr schlecht. Das Risiko für eine Er-
blindung beträgt bei Frühgeborenen unter 750 g 5–9%, unter 1,000 g
2% und über 1,000 g 0,1%. Die ROP erhöht das Risiko der Kinder für
Myopie, Strabismus und andere Visusprobleme.

jjPrävention, Therapie
Eine sicher wirksame Prävention der ROP besteht nicht. Notwendig
ist die Überwachung der O2-Zufuhr. Dieses erfolgt bei kleinen Früh-
geborenen vorzugsweise über die pulsoximetrisch gemessene O2-
Sättigung; sie sollte bei allen Frühgeborenen, die einen zusätzlichen
O2-Bedarf haben, zwischen 90–95% liegen.
Therapeutisch wird überwiegend die Lasertherapie, seltener eine
Kryotherapie angewendet. Ziel der Photokoagulation oder Kryothe-
rapie ist die Zerstörung von Gefäßproliferationen und des angioge-
nem Granulationsgewebe. Die Behandlung vermindert die Wahr-
scheinlichkeit eines Visusverlustes um über 50%. Derzeit wird in
kontrollierten klinischen Studien der Einsatz und potenzielle Folge-
komplikationen einer anti-VEGF-Therapie untersucht. Erste Daten ..Abb. 4.23  Intraventrikuläre, dem Plexus aufsitzende Blutung, die sich
bei schwersten Verlaufsformen der ROP lassen hoffen, dass sich die bereits in Auflösung befindet (Schädelsonographie, Längsschnitt, Pfeil)
therapeutischen Möglichkeiten in der Zukunft verbessern werden.
cher Dilatation des Ventrikels liegt eine Grad-3-Blutung vor. Grö-
ßere Ventrikelblutungen behindern den Abfluss aus der V. termina-
4.6.5 Hirnblutungen des Frühgeborenen lis und können zu einer Obstruktion mit resultierendem hämorrha-
gischen venösen Infarkt führen (. Abb. 4.22). Bei einer Ventrikel-
Germinale Matrixblutung des Frühgeborenen blutung ist der begleitende Infarkt in der Regel einseitig auf der
jjNeuropathologie und zerebrovaskuläre Architektur Seite der ausgedehnteren Blutung zu finden (. Abb. 4.23).
Die typische Hirnblutung Frühgeborener entsteht in der germinalen
Matrix, einer subventrikulär gelegenen Zone über dem Kopf des jjKomplikationen
­Nucleus caudatus. Von der germinalen Matrix wandern zerebrale Bei einer intraventikulärer Blutung kann es zu einer Behinderung
Neuroblasten ab der 10.–20. Gestationswoche auf die Hirnoberfläche des Liquorabflusses oder der Liquorresorption kommen. Die resul-
aus, gefolgt von den Glioblasten nach der 20. Woche. Das Matrixge- tierende Ventrikeldilatation kann sich spontan zurückbilden, persis-
webe nimmt mit zunehmender Schwangerschaftsdauer an Ausdeh- tieren oder progressiv weiterentwickeln. Ein solcher posthämorrha-
nung ab, um die 34.–36. Schwangerschaftswoche kommt es zu einer gischer Hydrozephalus mit Druckentwicklung muss neurochirur-
Involution. Es ist sehr zellreich, von gelatinöser Konsistenz und reich gisch entlastet werden.
vaskularisiert. Den Gefäßen fehlen Charakteristika von Arteriolen
und Venolen, sie werden als unreifes vaskuläres Netz beschrieben. jjPathogenese
Die V. terminalis verläuft innerhalb der germinalen Matrix. Für die Entstehung einer Hirnblutung sind neben der Unreife des
vaskulären Gefäßnetzes verschiedene Faktoren von Bedeutung
jjGradeinteilung nach Ausdehnung (. Abb. 4.24):
Nach einer Endothelläsion im Bereich der germinalen Matrix kann 44 postnatale Faktoren: Hypo- und Hypertension, Hypoxie, Isch-
eine Blutung entstehen, die subependymal begrenzt bleiben kann ämie, Azidose, maschinelle Beatmung, Pneumothorax, PDA,
oder in das Ventrikelsystem ausdehnen kann (subependymale Sepsis, Gerinnungsstörungen, Volumenexpansion u. a.,
­Hämorrhagie, Grad 1, intraventrikuläre Hämorrhagie, Grad 2). Bei 44 perinatale Faktoren: Zytokinexposition bei Chorioamnionitis,
intraventrikulärer Ansammlung großer Mengen an Blut mit deutli- intrauterine Hypoxie.
102 C.P. Speer

..Abb. 4.24  Pathogenetische Faktoren, die an der


Entstehung der periventrikulären und intraventriku-
lären Hirnblutung beteiligt sind

Aufgrund der Gefäßarchitektur liegt eine gesteigerte Vulnerabilität müssen andere Ursachen für die Zustandsverschlechterung
der Mikrovaskulatur im Bereich der germinalen Matrix sowohl bei gesucht werden.
Hypotension und bei Hypertension vor. Eine zerebrale Hyperper-
fusion kann zu einer mechanischen Ruptur der Matrixgefäße führen 80–90% der Hirnblutungen treten innerhalb der ersten 48 h nach der
(. Abb. 4.24). Eine zerebrale Hypoperfusion, eine Azidose oder Geburt auf.
Hypoxie führt zu einer ischämieinduzierten Läsion der Matrix­
gefäße. Bei einer Chorioamnionitis sind proinflammatorische jjDiagnose
­Zytokine in der fetalen und neonatalen Zirkulation offenbar in der Die Diagnose wird durch die zerebrale Sonographie gestellt, eine
Lage, die Gefäße der germinalen Matrix zu schädigen und dadurch weitergehende bildgebende Diagnostik ist nicht indiziert. Die an-
eine Hirnblutung zu induzieren. Neben einer gestörten Perfusion auf fänglich echodichte Blutung wird im Verlauf zunehmend echoärmer
der arteriellen Seite ist ein erhöhter venöser Druck in der V. termi- als Zeichen der Liquefizierung, bis sie nicht mehr darstellbar ist.
nalis ebenfalls von Bedeutung. Beatmete Kinder haben ein höheres Zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus sind bei den
Risiko für eine Hirnblutung, insbesondere bei Entwicklung eines meisten Frühgeborenen nach Hirnblutungen vom Grad 1 oder 2
Pneumothorax (. Abb. 4.24). ­keine Residuen nachweisbar. Bei ca. 30% der Patienten mit Ventri-
kelblutung kommt es zu einer Ventrikeldilatation, venöse Infarkte
>> Durch Fortschritte in der neonatologischen Intensivtherapie
im Parenchymbereich hinterlassen eine porenzephale Zyste.
sind die beschriebenen postnatalen Ursachen der Hirnblu-
tungsgenese in den Hintergrund gerückt. Perinatale Faktoren jjTherapie, Prävention
haben eine zunehmende Bedeutung erlangt.
Eine kausale Therapie der intrazerebralen Blutung gibt es nicht.
Ziel der symptomatischen Therapie ist es, die Kreislauffunktion,
j jKlinik Hirnperfusion und Beatmungssituation zu stabilisieren und Fluktu-
Schwere intraventrikuläre und intraparenchymatose Hirnblutungen ationen der Organdurchblutung zu vermeiden. Ein hoher Qualitäts-
(Grad 3 und 4) führen bei sehr kleinen Frühgeborenen praktisch standard der neonatalen Versorgung ist Grundvoraussetzung für die
immer zu mehr oder weniger ausgeprägten klinischen Symptomen: Prävention potenziell vermeidbarer Hirnblutungen. Diese betrifft
44 plötzliche Änderung der Hautperfusion, „septisches Aussehen“ das Vorhalten einer ausreichenden Anzahl gut geschulten Personals
mit blass-grauem oder marmoriertem Hautkolorit und verzö- sowie die Regionalisierung von extrem unreifen Frühgeborenen in
gerter Kapillarfüllungszeit, speziell ausgestatteten Zentren. Die pränatale Behandlung mit Glu-
44 plötzliche Änderung des respiratorischen Status mit erhöhtem kokortikoiden und ein spätes Abnabeln der Kinder sind wohl die am
O2-Bedarf, Apnoen oder erhöhtem Ventilationsbedarf bei beat- besten belegten präventiven Maßnahmen.
meten Patienten,
44 Instabilität des Blutdrucks, jjPrognose
44 bei massiven Blutungen „gefüllte“ oder gespannte Fontanelle, Die Prognose der intrazerebralen Blutung hängt v. a. vom Vorhan-
44 Krampfanfälle, densein einer Parenchymläsion ab. Während neurologischer Folge-
44 Abfall von Hämoglobin bzw. Hämatokrit, schäden bei einer erst- oder zweitgradigen Blutung nur selten auftre-
44 muskuläre Hypotonie und Hypomotorik, ten, zeigen ca. ⅓ der Frühgeborenen mit ausgeprägter intraventriku-
44 Temperaturinstabilität. lärer Blutung neurologische Auffälligkeiten und die Mehrzahl der
Frühgeborenen mit Hirnparenchymläsionen. Die Ausdehnung
!! Cave dieser Parenchymläsion hat jedoch ebenfalls einen Einfluss auf die
Bei entsprechenden Symptomen gehört die zerebrale Sono- Prognose. Ausgedehnte Läsionen mit Beteiligung der frontoparie-
graphie zu einer Notfalluntersuchung, bei fehlender Blutung tookzipitalen Regionen gehen nahezu immer mit neurologischen
Neonatologie
103 4
..Abb. 4.25  Faktoren, die an der Pathogenese der PVL be-
teiligt sind

Schädigungen und einer mentalen Retardierung einher. Bei lokali- fäßverschlüsse meist erstaunlich gut, durch Hypotension oder Kreis-
sierten Blutungen ist die Schädigungswahrscheinlichkeit geringer, laufschock bedingte Infarkte haben in der Regel eine sehr schlechte
frontal gelegene Blutungen sind prognostisch günstiger als okzipital Prognose.
gelegene.
Die typische neurologische Konsequenz der unilateralen Hirn-
parenchymblutung ist die spastische Hemiparese. Wegen der Nähe 4.6.6 Periventrikuläre Leukomalazie
zum Tractus corticospinalis ist dabei ist die untere Extremität deut-
lich bevorzugt beteiligt (7 Abschn. 4.6.6). jjGrundlagen
>> Als periventrikuläre Leukomalazie (PVL) wird eine Nekrose mit
Andere intrazerebrale Blutungen bei nachfolgender zystischer Umwandlung der weißen Substanz
­Frühgeborenen lateral der Seitenventrikel bezeichnet, die durch eine Ischämie
Ischämischer und hämorrhagischer Infarkt („Stroke“) im Grenzgebiet vaskulärer Versorgungsgebiete entsteht.
Eine vaskuläre Minderperfusion oder Okklusion im Bereich der
­arteriellen Hirngefäße hat einen ischämischen Infarkt zur Folge, Es ist eine typische Läsion Frühgeborener mit einem Maximum um
dessen Ausdehnung dem Versorgungsgebiet des betroffenen Gefä- die 28. Schwangerschaftswoche, die Inzidenz beträgt bei Frühgebo-
ßes entspricht. Strömt nach Verschluss eines Arterienasts aus der renen unter der 32. SSW zwischen 3 und 9%. Klinisch führt sie häu-
Umgebung Blut in die nekrotische Region ein oder liegt ein venöser fig zum Bild der spastischen Diplegie. Die Diagnose wird durch die
Gefäßverschluss vor, so entsteht ein hämorrhagischer Infarkt. Diese zerebrale Ultraschalluntersuchung gestellt.
Läsionen betreffen sowohl Früh- als auch reife Neugeborene. Sie
sind zu 90% unilateral mit Bevorzugung der linken Seite und be­ jjNeuropathologie und zerebrovaskuläre Architektur
treffen v. a. die A. cerebri media. Als Folge des Infarkts entwickelt Die pathologischen Veränderungen der PVL bestehen aus einer fo-
sich eine porenzephale Zyste. Selten führen pränatale bilaterale Ver- kalen periventrikulären Nekrose sowie einer diffusen Läsion der
schlüsse zu einer Hydranenzephalie. umgebenden weißen Substanz (. Abb. 4.25). Der fokalen, immer
Die Diagnose wird durch die zerebrale Ultraschallunter­ symmetrischen, bilateralen Läsion liegt eine ischämiebedingte
suchung gestellt. Bei einigen Kindern ist bereits intrauterin­ ­Nekrose zugrunde, die sich innerhalb von 2–4 Wochen in Zysten
eine unilaterale porenzephale Zyste nachweisbar, andere zeigen­ umwandeln. Durch Proliferation von Astrozyten bilden sich diese
zum Zeitpunkt der Geburt einen Infarkt an typischer Stelle im zystischen Veränderungen innerhalb einiger Monate zurück. Diffu-
­arteriellen Versorgungsgebiet. Diese isolierten (d. h. ohne Ventrikel- ser Oligodendrogliaverlust, Beeinträchtigung der Myelinisierung
blutung auftretenden) Parenchymläsionen sollten unbedingt von und Proliferation von Astroglia können zu einer Verminderung des
den oben beschriebenen Hirnblutungen vom Grad 4 unterschieden Volumens der weißen Substanz führen, daraus resultiert als Spät­
werden. folge eine Dilatation der Seitenventrikel.
In einigen Fällen entstehen zerebrovaskuläre Infarkte postnatal. Die Hauptorte der fokalen Nekrose liegen in der weißen Subs-
Die Gefäßverschlüsse können durch Thrombose (arteriell oder tanz in Höhe der Foramina Monroi (anterior) sowie im Trigonum-
­venös), Embolien, Vasospasmus oder Gefäßfehlbildung bedingt bereich (posterior). In diesem Bereich liegen die Grenzgebiete der
sein, häufig findet sich jedoch keine fassbare Ursache. Infarkte, die vaskulären Versorgung langer penetrierender Arterien von der
im Rahmen einer schweren arteriellen Hypotension auftreten, Hirnoberfläche und der Hirnbasis (. Abb. 4.25). Eine Ischämie in
­finden sich in der Regel nicht im Versorgungsgebiet der A. cerebri diesen sog. „letzten Wiesen“ wird als „Wasserscheideninfarkt“ be-
media. zeichnet. Bei zunehmender Reife ändert sich die Blutversorgung.
Eine spezifische Therapie ist nicht möglich. Trotz der manchmal Aus diesem Grunde wird bei reifen Neugeborenen eine PVL nicht
großen Ausdehnung des Defekts ist die Prognose unilateraler Ge- mehr beobachtet.
104 C.P. Speer

j jPathogenese
Für die Entstehung der PVL sind folgende Faktoren von Bedeutung
(. Abb. 4.25):
44 anatomische Voraussetzungen: spezielle zerebrovaskuläre
­Architektur,
44 Faktoren, die zu einer zerebralen Ischämie führen,
44 eine vermehrte Vulnerabilität der weißen Substanz.

Eine zerebrale Ischämie kann bei Frühgeborenen durch eine Vielzahl


4 von Faktoren bedingt sein, welche pränatal, perinatal oder postnatal
ihren Ursprung haben. Pränatale und perinatale Ursachen sind zir-
kulatorische Beeinträchtigungen aufgrund maternaler Blutungen
während der Schwangerschaft, Plazentalösungen oder Komplikatio-
nen bei Mehrlingsgravidität. In solchen Fällen zeigen sich bei der
Ultraschalluntersuchung unmittelbar nach der Geburt bereits peri-
ventrikuläre Läsionen an typischer Lokalisation.
Am häufigsten entsteht eine PVL in Verbindung mit einer Cho-
..Abb. 4.26  Zystische Erweichungsherde bei periventrikulärer Leukoma-
rioamnionitis. Vermutlich werden Oligodendrozyten im Rahmen
lazie (Schädelsonographie, Längsschnitt)
einer fetalen Entzündungsreaktion durch proinflammatorische
­Zytokine und andere entzündliche Mediatoren geschädigt. Bei Früh-
geborenen mit PVL finden sich zum Zeitpunkt der Geburt häufig vor der Geburt, das Fruchtwasser war klar. Die Mutter zeigte keine Er-
erhöhte Serumkonzentrationen an proinflammatorischen Zytoki- höhung des C-reaktiven Proteins, sie hatte kein Fieber. Die histologi-
nen (TNF α, Interleukin-6), die Hochrisikopatienten zeigen jedoch sche Untersuchung der Plazenta aber zeigte deutliche Zeichen einer
in der Regel keine Infektionssymptome. Chorioamnionitis mit massiver leukozytärer Infiltration der Eihäute.
Befunde.  Postnatal zeigte das Frühgeborene eine rasche und gute
>> Eine Chorioamnionitis spielt in der Pathogenese der perivent-
kardiopulmonale Adaptation. Es entwickelte kein Atemnotsyndrom
rikulären Leukomalazie eine entscheidende Rolle.
und keinen zusätzlichen O2-Bedarf. Eine Ultraschalluntersuchung des
Im zerebralen Ultraschall lässt sich zum Zeitpunkt der Geburt be- Kopfs am 2. Lebenstag zeigte eine deutliche, scharf begrenzte Echo-
reits eine symmetrische periventrikuläre Echoverdichtung darstel- verdichtung beidseits frontal und lateral der Seitenventrikel. Eine
len, die später in zystische Veränderungen übergeht (. Abb. 4.26). Echoverdichtung im Bereich der germinalen Matrix oder innerhalb der
Postnatal kann eine PVL bei schweren kardiorespiratorischen Seitenventrikel fand sich nicht.
Beeinträchtigungen auftreten. Dazu gehören ein persistierender Klinischer Verlauf.  Im Alter von 11 Tagen zeigte das Frühgeborene
Ductus arteriosus, Blutdruckabfälle im Rahmen einer Sepsis oder eine Serie von Apnoen, welche nach taktiler Stimulation sistierten. Der
eine zerebrale Hirnminderdurchblutung aufgrund einer beatmungs- Muskeltonus war schlaffer als vorher, das Kind wies eine diskrete Mar-
bedingten ausgeprägten Hypokapnie oder schwerer Apnoen. In sol- morierung der Haut auf, der Blutdruck war instabil und bedurfte einer
chen Fällen sind periventrikuläre Echoverdichtungen erst später im Volumengabe. Es wurde die Verdachtsdiagnose einer Sepsis gestellt
Verlauf sonographisch darstellbar. und nach Abnahme von Blutkulturen eine antibiotische Therapie
­begonnen. Die Blutkultur zeigt ein Wachstum von Staphylococcus
jjKlinik ­epidermidis. Nach einer Woche waren im Ultraschallbild zystische Ver-
In den meisten Fällen von prä- und perinatal entstandener PVL sind änderungen beidseits periventrikulär nachweisbar. Das Kind entwi-
die Kinder asymptomatisch. Eine muskuläre Hypotonie und Hypo- ckelte eine spastische Diplegie bei unauffälliger mentaler Entwicklung.
motorik wird nur bei ausgedehnten Befunden beobachtet und zeigt Beurteilung.  Das Kind zeigte die typischen sonographischen Befunde
sich auch bei kranken Frühgeborenen ohne PVL. einer PVL. Die unmittelbar postnatal registrierten periventrikulären
Die klinischen Spätfolgen der PVL sind durch die Lokalisation Echoverdichtungen weisen auf eine prä- oder perinatale Genese hin.
der Läsionen bedingt (. Abb. 4.25). Eine PVL betrifft vorwiegend die Obwohl die Anamnese keine sicheren maternalen Infektionssymptome
untere Extremität und führt zu einer spastischen Diplegie. Ein mas- zeigte, lag histologisch eine Chorioamnionitis vor, welche wahrschein-
siver Befund mit lateraler Ausdehnung kann auch zu einer Beein- lich mit der Entstehung einer periventrikulären Leukomalazie in Ver-
trächtigung der Funktion der oberen Extremität und des Intellekts bindung gebracht werden kann. Die Chorioamnionitis hatte zu keiner
führen. kindlichen Infektion geführt. Die Atem- und Kreislaufregulationsstö-
rungen sind als Symptome der nosokomialen Sepsis zu deuten.
jjPrävention
Eine Prävention der PVL ist derzeit nur bei den postnatal entstande-
nen Läsionen möglich und hier auch oft nur sehr bedingt. Sie besteht 4.6.7 Apnoen bei Frühgeborenen
in der Vermeidung der Hyperventilation bei beatmeten Frühgebo-
renen sowie der adäquaten Therapie einer Hypotension, eines PDA jjGrundlagen
oder schwerer Apnoen. Eine kausale Prävention der Chorioamnio- Frühgeborene, insbesondere sehr unreife Kinder mit einem Ge-
nitis-assoziierten PVL gibt es bisher nicht. burtsgewicht <1.000 g, zeigen nach der Geburt über eine lange Zeit
eine ausgeprägte kardiorespiratorische Instabilität. Ohne Zeichen
Der besondere Fall einer anderen Grunderkrankung treten plötzlich Apnoen, Bradykar-
Anamnese. Ein weibliches Frühgeborenes wurde spontan nach unauf- dien und Hypoxämien auf. Aufgrund der Unreife zentraler Steue-
haltsamer Wehentätigkeit in der 29. Gestationswoche mit einem Ge- rungsstrukturen sind solche Apnoen bei Frühgeborenen regelhaft
burtsgewicht von 1.360 g geboren. Der Blasensprung erfolgte 4 Tage zu beobachten und somit physiologisch (Frühgeborenenapnoen).
Neonatologie
105 4
..Abb. 4.27  Unreifebedingte Faktoren mit Bedeu-
tung für die Genese von Apnoen, Bradykardien und/
oder Hypoxämien bei Frühgeborenen

Sie werden jedoch pathologisch durch ihre Dauer und den Schwere-
grad der begleitenden Hypoxämie und/oder Bradykardie. Apnoen 55Zentrale Atemregulationsstörung bei Asphyxie, Hirnblutung,
mit relevanten Hypoxämien und Bradykardien sind behandlungsbe- Hirnfehlbildung
dürftig. Da die Herzauswurfleistung bei Neugeborenen im Wesent- 55Gastroösophagealer Reflux
lichen durch die Herzfrequenz bestimmt wird, kommt es bei solchen 55Obere Luftwegsobstruktion bei Choanalstenose, Pierre-­
Ereignissen stets zu einer beträchtlichen Verminderung der Hirn- Robin-Sequenz oder Stimmbandlähmung
perfusion.
55Fütterungsbedingte Bradykardien durch Vagusreiz
>> Schwere Frühgeborenenapnoen können vermutlich das Risiko
für ischämische Hirnläsionen sowie für die Entwicklung einer
eine Retinopathie erhöhen.
!! Cave
Prinzipiell sind Apnoen solange verdächtig auf eine Sepsis,
bis das Gegenteil bewiesen ist.
jjDefinitionen
Apnoen, Bradykardien und Hypoxämien werden in der Literatur Frühgeborenenapnoen, besser als Apnoe-Bradykardie-Hypoxämie-
recht unterschiedlich definiert, die folgenden Definitionen werden Syndrom Frühgeborener beschrieben, sind komplexer Genese. Zu-
jedoch für Frühgeborene zunehmend akzeptiert: grunde liegt eine Kombination unreifebedingter Ursachen ganz ver-
44 Apnoe: Atempause >20 s oder Atempause <20 s mit begleiten- schiedener Organsysteme: des Atemzentrums, der oberen Luftwege,
der Bradykardie/Hypoxämie, des Thorax und der Lunge (. Abb. 4.27). Das Atemzentrum in der
44 Bradykardie: Abfall der Herzfrequenz <80/min oder Abfall >⅓ Medulla oblongata sowie die peripheren Chemorezeptoren zeigen bei
des Basalwerts, Frühgeborenen eine Persistenz fetaler Reaktionsweisen. Im Gegen-
44 Hypoxämie: SO2-Abfall <80%, Dauer ≥4 s. satz zum reifen Neugeborenen, das verstärkt atmet, reagiert das Früh-
geborene auf eine Hypoxie mit einer Apnoe (. Abb. 4.27). Weiterhin
jjPathogenese liegt eine verminderte CO2-Responsivität, d. h. es erfolgt nur eine
Neben dieser unreifebedingten Genese von Apnoen können prolon- geringe Atemstimulation bei Hyperkapnie. Ein Kollaps der oberen
gierte Atempausen jedoch auch Symptome einer Grunderkrankung Luftwege kann ebenso wie Thoraxinstabilität oder eine Verminde-
sein (symptomatische Apnoen). Insbesondere bei systemischen rung des Atemminutenvolumens bei periodischer Atmung eine in-
Infektionen oder anderen schweren Erkrankungen kommt es häufig termittierende Hypoventilation mit Hypoxie zur Folge haben.
zur Beeinträchtigung der Atemregulation.
jjDiagnose
Mithilfe der gleichzeitigen Registrierung von thorakaler und nasaler
Ursachen symptomatischer Apnoen Atmung, Herzfrequenz, und Sauerstoffsättigung (Oxykardiorespi-
55Sepsis und Meningitis (besonders bei neuauftretenden rographie) können bei Frühgeborenen die oben beschriebenen ver-
Apnoen), NEC schiedenen Formen der Atemregulationsstörung dargestellt werden:
55Persistierender Ductus arteriosus (Wiedereröffnung eines 44 Zentrale Apnoe: thorakale Atmungsaktivität und nasaler Luft-
bereits verschlossenen Ductus arteriosus) strom sistieren parallel, Herzfrequenz und Sauerstoffsättigung
55Apnoen als Symptom einer beginnenden respiratorischen fallen anschließend ab.
Insuffizienz bei Atemnotsyndrom, Pneumonie oder BPD 44 Obstruktive Apnoe: thorakale Atmungsaktivität hält an, nasa-
ler Luftstom sistiert, Herzfrequenz und O2-Sättigung fallen ab.
106 C.P. Speer

44 Gemischte Apnoe: erst obstruktive, dann zentrale Apnoe oder Flüssigkeitsgehalt ausgelöst. Die prädisponierenden Faktoren, die
umgekehrt. mit einer normalen Flüssigkeitsresorption interferieren oder aber zu
44 Primäre Hypoxämie: primärer Abfall der O2-Sättigung, dann einer Erhöhung des pulmonalen Flüssigkeitsgehalts führen, sind in
Abfall von Herzfrequenz und Apnoe. der Übersicht dargestellt.
>> Aufgrund der Häufigkeit von Apoen, Bradykardien und Hypo-
xämien bei Frühgeborenen müssen die Vitalparameter dieser Faktoren, die mit verzögerter Flüssigkeitsresorption oder
Kinder in der Regel über lange Zeit auf einer Intensivstation vermehrtem pulmonalem Flüssigkeitsgehalt einhergehen
überwacht werden. 55Sectio caesarea am wehenlosen Uterus
4 55„Wunsch“sectio vor der 39. Gestationswoche
55Perinatale Asphyxie
j jTherapie
55Mütterlicher Diabetes
Zur Behandlung des Apnoe-Bradykardie-Hypoxämie-Syndroms
55Exzessive mütterliche Analgesie
Frühgeborener stehen verschiedene Optionen zur Verfügung. Wei-
55Oxytocin und vermehrte maternale Flüssigkeitszufuhr
terhin hängt die Wahl der Therapiemaßnahme von der Häufigkeit
55Polyglobulie (Polyzythämie) des Neugeborenen
und Schwere der Atemregulationsstörung ab.
55Erhöhter zentraler Venendruck des Neugeborenen
55Verspätetes „Abnabeln“
Therapeutische Maßnahmen bei Frühgeborenenapnoe
55Taktile Stimulation: Taktile Maßnahmen wie Streicheln oder
sanftes Schütteln führen in den meisten Fällen zur Wieder-
jjKlinik
aufnahme der Atmung
Die Neugeborenen fallen durch eine kurze Zeit nach der Geburt
55Atemstimulation durch Methylxanthine (Coffein)
einsetzende Tachypnoe (bis zu 120 Atemzüge/min) auf, die nur von
55Verminderung von Hypoxämien durch Nasen-CPAP und/
geringen Einziehungen und wechselnd ausgeprägtem exspiratori-
oder geringfügige Anhebung der inspiratorischen O2-Kon-
schem Stöhnen begleitet ist; die Lungen sind häufig überbläht. Bei
zentration (5%)
Hypoxämie ist in der Regel eine Zufuhr von 30–40% O2 in der Ins-
55Bei Versagen dieser Maßnahmen ist eine maschinelle Beat-
pirationsluft ausreichend, um eine suffiziente Oxygenierung zu
mung erforderlich
­erzielen. Das Röntgenthoraxbild zeigt typischerweise vermehrte
zentrale Verdichtungen mit einer peripheren Überblähung der
Es gibt derzeit keine sicheren Angaben, wie viele Apnoen und Lunge und gelegentlich interlobären Flüssigkeitsansammlungen
­welcher Schweregrad toleriert werden können. Somit keine klaren oder kleinen Pleuraergüssen. Gelegentlich entwickelt sich auf dem
Indikationen, wann die konservative Behandlung beendet und eine Boden einer massiven pulmonalen Überblähung eine pulmonale
maschinelle Beatmung erfolgen soll. Wenn bei schweren Apnoen Hypertonie mit Rechts-links-Shunt, die in das gefürchtete Krank-
wiederholt eine Maskenbeatmung zur Behandlung der Bradykardie heitsbild der persistierenden pulmonalen Hypertonie einmünden
und Hypoxie notwendig ist, besteht in der Regel die Indikation zur kann.
maschinellen Beatmung.
jjDiagnose
!! Cave
Die Diagnose der transitorischen Tachypnoe basiert häufig auf dem
Die auf den Intensivstationen übliche Überwachung der
Ausschluss anderer akuter pulmonaler Erkrankungen und wird
­O2-Therapie durch Pulsoxymeter ist nur für die Erfassung
häufig erst retrospektiv gestellt. Neonatale Pneumonien, insbeson-
­einer Hypoxie sinnvoll und eignet sich nicht gut für die Kont-
dere mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe B, können
rolle einer Hyperoxie. Diese erfolgt besser durch die transku-
mit einer identischen initialen Dynamik verlaufen.
tane Messung des pO2.
jjTherapie
Bei Atemfrequenzen >80/min wegen Aspirationsgefahr keine orale
4.7 Lungenerkrankungen des Neugeborenen Ernährung, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, bei Bedarf O2-Gabe und
evtl. Anlage eines binasalen CPAP; häufig ist eine kurzzeitige anti-
4.7.1 Transitorische Tachypnoe biotische Behandlung indiziert.

j jDefinition
Die transitorische Tachypnoe (syn: transientes Atemnotsyndrom des 4.7.2 Mekoniumaspirationssyndrom
Neugeborenen, „fluid lung“, Flüssigkeitslunge) entwickelt sich in
den ersten Lebensstunden nach der Geburt überwiegend bei reifen jjDefinition
Neugeborenen oder relativ „reifen“ Frühgeborenen. Charakteris- Nach der Aspiration von Mekonium entwickelt sich eine pathogene-
tisch ist die deutlich beschleunigte Atemfrequenz mit minimalen tisch komplexe Erkrankung, die durch eine akute Atemnotsympto-
Einziehungen und gelegentlich auftretender leichter Zyanose. Die matik der überwiegend übertragenen oder reifen hypotrophen Neu-
Erkrankung bildet sich in der Regel innerhalb der ersten 2–3 Lebens- geborenen und einen kompatiblen radiologischen Lungenbefund
tage spontan zurück. charakterisiert ist. Mekoniumhaltiges Fruchtwasser ist bei 10–18%
aller Geburten nachzuweisen.
jjPathogenese
Die transitorische Tachypnoe wird vermutlich durch eine verzöger- jjEpidemiologie
te Resorption der kindlichen Lungenflüssigkeit über die pulmona- Die Inzidenz des schweren Mekoniumaspirationssyndroms liegt
len Lymph- und Blutgefäße oder aber einen vermehrten pulmonalen zwischen 0,2–6 erkrankten Neugeborenen/1.000 Lebendgeborene.
Neonatologie
107 4

..Abb. 4.28  Pathogenetische Sequenz der Mekoniumaspiration: neben ..Abb. 4.29  Radiologische Veränderungen bei schwerem Mekoniumaspi-
mechanischen Faktoren, die zu einer schweren Beeinträchtigung der rationssyndrom. Neben verdichteten dystelektatischen Arealen finden sich
­Lungenfunktion beitragen, begünstigt die chemische pulmonale Inflamma- typische überblähte Lungenanteile
tionsreaktion die Entwicklung von Hypoxie und Azidose

Es bestehen erhebliche geographische und regionale Unterschiede in chealaspirat nachweisen, die bei der Mehrzahl der Kinder folgenlos
der Erkrankungshäufigkeit. eliminiert werden. Größere Mekoniumpartikel, die mit den ersten
Atemzügen in die kleineren Luftwege gelangen, führen zu einer
jjÄtiopathogenese ­partiellen Bronchusobstruktion und Verlegung der Alveolen. Die
Mekonium besteht aus eingedickten intestinalen Sekreten und Folgen sind die Ausbildung von Atelektasen, überblähten emphyse-
­Zellen sowie löslichen und zellulären Fruchtwasserbestandteilen. matösen Arealen („air trapping“) und extraalveoläre Luftansamm-
Die wasserlöslichen Festsubstanzen bestehen u. a. aus Mukopoly- lungen (interstitielles Emphysem, Pneumothorax, Pneumomedias-
sacchariden, Plasmaproteinen, Proteasen, konjugiertem Bilirubin, tinum etc; . Abb. 4.28).
die fettlöslichen Bestandteile u. a. aus Bilirubin, Bilirubinoiden, Durch im Mekonium enthaltene Substanzen (z. B. Fettsäuren)
freien Fettsäuren, Cholesterin und Glykolipiden. Mekonium wird entwickelt sich innerhalb von 24–48 h eine chemische Pneumonie.
bereits von der 10.–16. Gestationswoche an im fetalen Gastrointes- Darüber hinaus führen verschiedene Proteine und Phospholipasen
tinaltrakt gefunden. Aufgrund einer intestinalen Hypomotorik wird zu einer direkten Inaktivierung des Surfactantsystems. Häufig
nur selten ein Mekoniumabgang bei Frühgeborenen beobachtet. Die ­bilden sich intrapulmonale Shunts und eine durch eine Konstriktion
Häufigkeit des Auftretens von mekoniumhaltigem Fruchtwasser ist der Lungengefäße bedingte persistierende pulmonale Hypertonie
direkt mit der Reife der Neugeborenen verbunden und ist mit aus, die zu einer Rekonstitution fetaler Zirkulationsverhältnisse füh-
­höheren Serumspiegeln des properistaltischen Hormons Motilin ren kann.
­assoziiert. Bei fehlenden Hinweisen auf eine intrauterine oder sub-
partale Gefährdungssituation dürfte ein Mekoniumabgang v. a. ein jjKlinik
reifeabhängiges Phänomen reflektieren. Eine akute intrauterine Das klinische Bild wird vom Schweregrad der intrauterinen Asphyxie
oder subpartuale kindliche Hypoxie kann, gerade in den letzten und dem Ausmaß der Mekoniumaspiration bestimmt. Die Neu­
Gestationswochen, einen vorzeitigen Mekoniumabgang auslösen, geborenen fallen unmittelbar nach Geburt durch schwere Atem­
der besonders bei einem Oligohydramnion ein sehr konsistentes depression, Schnappatmung, Bradykardie, Hypotonie, Schocksym-
„erbsbreiartiges“ Fruchtwasser hinterlassen kann. Der Abgang von ptome auf; die Haut ist mit Mekonium bedeckt, Fingernägel und
partikelhaltigem und dickflüssigem Mekonium prädisponiert zur Nabelschnur können grünlich verfärbt sein. Neugeborene mit
Entstehung eines Mekoniumaspirationssyndroms und zu kompli- Spontanatmung weisen eine Tachypnoe, ausgeprägte Dyspnoezei-
zierten Erkrankungsverläufen. chen und evtl. eine Zyanose auf. Die Röntgenthoraxaufnahme zeigt
Die konnatale Listerioseinfektion kann eine Ursache für den dichte fleckige Infiltrate neben überblähten Arealen, abgeflachte
vorzeitigen Mekoniumabgang bei Frühgeborenen sein. Zwerchfelle und häufig extraalveoläre Luft (. Abb. 4.29).

jjPathophysiologie jjPrävention
Im Verlauf einer intrauterinen oder subpartualen Hypoxie, die zu Durch sorgfältiges fetales Monitoring sind die Warnzeichen der
einer Vasokonstriktion mesenterialer Gefäße, Darmischämie, kon- ­intrauterinen Hypoxie zu erkennen. Bestehen Hinweise auf eine
sekutiver Hyperperistaltik und Sphinkterrelaxation führt, tritt ein kindliche Gefährdung, so ist die sofortige Geburtsbeendigung obli-
frühzeitiger Mekoniumabgang auf. Die Aspiration von Mekonium- gat. Bei allen Geburten, die durch mekoniumhaltiges Fruchtwasser
partikeln kann durch eine hypoxieinduzierte vorzeitige Atemtätig- auffallen, sollte umgehend ein erfahrener Kinderarzt zur postnatalen
keit, die ein bestimmtes Muster aufweist, bereits in utero erfolgen; Versorgung des Neugeborenen hinzugezogen werden.
häufiger findet die Aspiration von Mekonium jedoch unmittelbar Findet sich bei einem klinisch auffälligen Neugeborenen wäh-
nach der Geburt statt. Bei >50% aller Neugeborenen mit mekonium- rend der laryngoskopischen Inspektion des Kehlkopfs Mekonium
haltigem Fruchtwasser lassen sich Mekoniumbestandteile im Tra- unterhalb der Stimmbänder, so ist es unverzüglich mit einem dick-
108 C.P. Speer

lumigen Katheter oder evtl. direkt über einen Endotrachealtubus nen nicht nur physikalische Faktoren von Bedeutung zu sein, son-
abzusaugen. Bei größeren Mengen erbsbreiartigen Mekoniums in dern auch pulmonale Entzündungsvorgänge und proteolytische
den Luftwegen sollte eine Bronchiallavage durchgeführt werden. Lungengerüstschädigungen, die u. a. nach pränatalen Infektionen
Tierexperimentelle Untersuchungen und einzelne klinische Erfah- beobachtet wurden.
rungsberichte weisen darauf hin, dass eine Bronchiallavage mit einer
verdünnten Lösung einer natürlichen Surfactantpräparation jjKlinik
(ca. 5 mg Phospholipide/ml) zu einer deutlichen Verbesserung der Die klinischen Leitsymptome des gefürchteten Spannungspneumo-
Oxygenierung und Ventilation führen. Auf eine primäre Maskenbe- thorax sind:
atmung ist – wenn möglich – zu verzichten. 44 plötzlich einsetzende Atemnot,
4 44 Zyanose,
j jTherapie 44 Hypotension,
Die zum Teil außerordentlich schwierige Behandlung Neugeborener 44 Schocksymptome,
mit Mekoniumaspirationssyndrom schließt, zur Behandlung der 44 Bradykardie,
Hypoxämie, eine konventionelle Beatmungstherapie, die Hochfre- 44 Thoraxasymmetrie,
quenzoszillationsbeatmung, die Surfactantsubstitutionstherapie 44 Verlagerung der Herztöne,
und den Einsatz von Stickstoffmonoxid (NO) ein. Als Ultima-ratio- 44 seitendifferentes Atemgeräusch.
Therapie ist eine extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)
zu erwägen. Einzelheiten der Therapie sind den Lehrbüchern der Gerade bei kleinen Frühgeborenen kann die Diagnose eines Span-
Neonatologie zu entnehmen. nungspneumothorax schwierig sein, da bei maschinell beatmeten
Patienten nicht immer ein fehlendes oder abgeschwächtes Atem­
geräusch nachweisbar ist.
4.7.3 Pneumothorax
jjDiagnose, Therapie
j jEpidemiologie In lebensbedrohlichen Situationen darf keine Zeit durch Anferti-
Ein spontaner asymptomatischer Pneumothorax tritt bei ca. 0,5–1% gung einer Röntgenaufnahme vergehen, es ist eine sofortige Pleura-
aller Neugeborenen auf. Die Pneumothoraxinzidenz bei maschinell punktion mit Entlastung des Pneumothorax durchzuführen.
beatmeten Frühgeborenen mit Atemnotsyndrom betrug vor Einfüh- Anschließend wird eine Pleuradrainage unter optimalen Bedin-
rung der Surfactanttherapie 15–30%. Inzwischen wird diese Kompli- gungen gelegt. Die Transillumination des Thorax mit einer fiberop-
kation bei 3–6% aller beatmeten Frühgeborenen beobachtet. tischen Kaltlichtlampe erlaubt eine rasche Identifizierung des illumi-
nierenden lufthaltigen Pleuraraums (. Abb. 4.30).
j jÄtiologie
Ein symptomatischer Pneumothorax kann bei einer Reihe pulmo-
naler Erkrankungen Früh- und Neugeborener auftreten: Atemnot- 4.7.4 Lungenhypoplasie
syndrom, Mekoniumaspiration, Lungenhypoplasie, kongenitale
Zwerchfellhernie, transitorische Tachypnoe, Aspirationspneumonie, jjDefinition
Staphylokokkenpneumonie mit Pneumatozele, lobäres Emphysem, Eine Lungenhypoplasie ist entweder Ausdruck einer gestörten Or-
nach Thorakotomie. Ebenso findet es sich nach unsachgemäßer gananlage oder einer Ausreifungsstörung der fetalen Lunge, die
­Reanimation und maschineller Beatmung. durch verschiedene mit der normalen Lungenentwicklung inter­
ferierende Faktoren ausgelöst werden kann.
j jPathogenese
Ein hoher intraalveolärer Druck, der durch erhöhten Spitzendruck jjÄtiopathogenese
und positiv endexspiratorischen Druck („positive endexpiratory Eine Anlagestörung der Lunge wird bei seltenen Chromosomen­
pressure“, PEEP) bei maschineller Beatmung entsteht oder aber von aberationen beobachtet. Wesentlich häufiger entwickelt sich eine
tachypnoeischen spontanatmenden Kindern durch einen erhöhten Lungenhypoplasie im Rahmen fetaler Grunderkrankungen oder
sog. „Auto-PEEP“ gebildet wird, kann besonders in ungleich belüf- Störungen, die mit der normalen Ausbildung der Alveolen interfe-
teten Lungenarealen zu einer Überblähung von Alveolen und zu rieren. Ein Mangel an Fruchtwasser, der zu einem Verlust intraal-
einer möglichen Ruptur der Alveolarwand führen. Die extraalveo­ veolärer Flüssigkeit in der vulnerablen Phase der Lungenentwick-
läre Luft ist in der Lage, durch das interstitielle Gewebe und ent- lung (vor der 26. Gestationswoche) führt, kann eine schwere Lun-
lang  der perivaskulären Gefäßscheiden sowie der peribronchialen genhypoplasie nach sich ziehen. Eine bilaterale Nierenagenesie
Lymphgefäße zu entweichen. In Abhängigkeit von der Ausbreitung (Potter-Sequenz), Anhydramnie bei vorzeitigem Blasensprung oder
der Luft ist mit einer Reihe von Komplikationen zu rechnen: inter- Fruchtwasserverlust nach Amniozentese sind als Ursache der Lun-
stitielles Emphysem, Pneumomediastinum, Spannungspneumotho- genhypoplasie definiert. Aber auch fehlende intrauterine Atembe-
rax, Pneumoperitoneum, Pneumoperikard und subkutanes zervika- wegungen der Feten, wie sie bei neuromuskulären Erkrankungen,
les oder thorakales Emphysem. Myasthenia gravis, Anenzephalie u. a. Erkrankungen beobachtet
Ein Spannungspneumothorax entwickelt sich bei einer druck- werden, können die normale Entwicklung nachhaltig beeinflussen.
wirksamen Ansammlung von Luft im Pleuraspalt. Ein einseitiger Eine Kompression der fetalen Lunge nach Malformation des Thorax
Spannungspneumothorax führt nicht nur zu einer schweren Venti- führt bei verschiedenen Skeletterkrankungen (u. a. asphyxierende
lationsstörung der betroffenen, gelegentlich kollabierten Lungen­ Thoraxdysplasie) zu einer Lungenhypoplasie. Auch andere Fehlbil-
seite, sondern durch die Mediastinalverlagerung auch der kontra- dungen wie die Zwerchfellhernie und Chylothorax können über eine
lateralen Lunge. Daneben wird durch Kompression der V. cava oder Kompression des Lungengewebes die normale Wachstumsdynamik
Torsion der großen Gefäße der venöse Rückfluss erheblich beein- nachhaltig beeinträchtigen.
trächtigt. Bei der Entstehung des interstitiellen Emphysems schei-
Neonatologie
109 4

a b

..Abb. 4.30  Diagnose eines linksseitigen Pneumothorax durch Transillu- mothorax mit Verdrängung des Mediastinums nach rechts (Thoraxröntgen-
mination mit Hilfe einer Kaltlichtlampe (a); linksseitiger Spannungspneu- aufnahme) (b)

jjKlinik, Diagnose
Die schwere Lungenhypoplasie manifestiert sich entweder unter
dem Bild einer Asphyxie oder aber schwersten respiratorischen
Insuffizienz. Die hypoplastischen Lungen lassen sich häufig auch
unter intensiven Beatmungsmaßnahmen nicht wirksam eröffnen.
Häufig treten bilaterale Pneumothoraces auf; einige Patienten
­entwickeln auf dem Boden einer primären pulmonalen Hypertonie
eine persistierende fetale Zirkulation. Bei ausgeprägten Formen
der Lungenhypoplasie ist die Prognose infaust. Die Thoraxröntgen-
aufnahme zeigt typischerweise schmale Lungen mit einem glocken-
förmigen Thorax (. Abb. 4.31). Die Diagnose ist allerdings häufig
nur zu vermuten und wird anhand anamnestischer Risiken sowie­
des postnatalen Verlaufs nicht selten retrospektiv gestellt. Post
­mortem kann durch Bestimmung des Lungengewichts sowie mit­
hilfe morphometrischer Techniken die Verdachtsdiagnose verifi-
ziert werden.

jjTherapie
Nur bei weniger ausgeprägten Formen der Lungenhypoplasie kann
durch differenzierte Beatmungstechniken, Einsatz von Stickstoff-
monoxid NO und ggf. Surfactantsubstitution (sekundärer Surfac-
tantmangel) eine nachhaltige Stabilisierung der Lungenfunktion
erzielt werden.
..Abb. 4.31  Radiologischer Befund einer ätiologisch ungeklärten
Lungen­hypoplasie bei einem Frühgeborenem der 34. Gestationswoche
4.7.5 Neonatale Pneumonien
jjDefinition mus erklärt das oftmals symptomfreie Intervall nach der Geburt­
Eine neonatale Pneumonie entwickelt sich auf dem Boden einer int- (. Abb. 4.32).
rauterinen, sub- oder postnatalen Infektion mit mütterlichen oder
nosokomialen Erregern, u. a. durch Aspiration infizierten Fruchtwas- jjPathogenese
sers. Man kann davon ausgehen, dass bakteriell kontaminiertes Pathogenese, Risikofaktoren und Erregerspektrum sind im 7  Ab-
Fruchtwasser oder infizierte Lungenflüssigkeit mit den ersten schn. 4.10.7 abgehandelt.
­Atemzügen in die terminalen Atemwege gelangt und dort mit einer Beatmete und intensivmedizinisch behandelte Früh- und Neu-
­kurzen Latenz eine Entzündungsreaktion auslöst. Dieser Mechanis- geborene sind besonders gefährdet, eine Pneumonie mit Pseudo­
110 C.P. Speer

..Abb. 4.32  Ätiopathogenese der neonatalen Pneumonie. Bakteriell infi-


zierte Lungenflüssigkeit gelangt mit den ersten Atemzügen des Neugebo-
renen in die terminalen Atemwege

..Abb. 4.33  Circulus vitiosus der perinatalen Hypoxie und postnataler


monas- oder Klebsiellenspezies zu akquirieren. Chlamydien und ­Risikofaktoren, die zur Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie und per-
­Ureaplasmen kommen ebenfalls als Erreger von Pneumonien Früh- sistierenden fetalen Zirkulation führen
geborener vor. Seltener treten Mykoplasmen als Erreger auf.
>> Bei langzeitbeatmeten Frühgeborenen, die über längere Zeit
kulatur bis in kleine pulmonale Arterien hinein beschrieben. Am
antibiotisch behandelt wurden, ist immer an eine Pilzpneu-
häufigsten entwickelt sich eine PPH sekundär bei Neugeborenen
monie, insbesondere mit Candida spp. zu denken.
nach Mekoniumaspiration. Weitere Erkrankungen, in deren Folge
sich eine PPH entwickeln kann, sind die subpartuale und postnatale
j jKlinik Hypoxie, die neonatale Sepsis mit β-hämolysierenden Streptokok-
Die klinische Symptomatik einer in den ersten Lebensstunden und ken der Gruppe B und Listerien, die Zwerchfellhernie, die Lungen-
Lebenstagen oder auch später auftretenden neonatalen Pneumonie hypoplasie, Pneumothorax, Hyperviskositätssyndrom, Hypoglykä-
verläuft häufig unter dem Bild eines progredienten Atemnot­ mie und Hypothermie sowie ein Atemnotsyndrom. Die PPH ist
syndroms mit Tachypnoe, Einziehungen und Nasenflügeln. nicht selten idiopathisch. Die Prävalenz dieser Erkrankung wurde
auf etwa 1 Neugeborenes pro 1.000 Lebendgeborene geschätzt.
j jTherapie
Die primäre antibiotische Behandlung muss gegen die poten­ziellen jjPathophysiologie
Mikroorganismen gerichtet sein (7 Abschn. 4.10.7). Bei Atem- und/ Bei intranataler oder postnataler Hypoxie entwickelt sich rasch eine
oder Kreislaufinsuffizienz der erkrankten Neugebo­renen wird die metabolisch-respiratorische Azidose. Die normalerweise durch
erforderliche Supportivtherapie durchgeführt. ­Chlamydien- und Anstieg des paO2 und Abfall des paCO2 unmittelbar nach der Geburt
Ureaplasmapneumonien werden mit Erythro­ mycin behandelt, einsetzende Dilatation der Lungenarterien bleibt aus; die Azidose
Pneumocystispneumonien mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol. induziert über eine pulmonale Vasokonstriktion eine pulmonale
Hypertonie, die über das Foramen ovale, den Ductus arteriosus
­Botalli und intrapulmonale Shunts die Entwicklung eines persistie-
4.7.6 Persistierende pulmonale Hypertonie renden Rechts-links-Shunts nach sich zieht. Es bildet sich eine zu-
(persistierende fetale Zirkulation) nehmende O2-Untersättigung des arteriellen Bluts aus, die mit der
postnatal einsetzenden Vasodilatation interferiert (. Abb. 4.33). Bei
j jDefinition einigen dieser Patienten liegen bereits pulmonale Gefäßveränderun-
Die persistierende pulmonale Hypertonie (PPH; syn. persistierende gen im Sinne einer Mediahypertrophie vor, die Ausdruck einer
fetale Zirkulation) ist ein lebensbedrohliches Krankheitsbild, chronischen intrauterinen Hypoxie sein könnten (primärer pulmo-
das auf dem Boden eines persistierenden erhöhten pulmonalen naler Hochdruck; andere Kinder haben als Grunderkrankung eine
­Gefäßdrucks durch einen signifikanten Rechts-links-Shunt über mehr oder weniger ausgeprägte Lungenhypoplasie). Potente Stimuli
das offene Foramen ovale, über den persistierenden Ductus arterio- der pulmonalen Vasokonstriktion sind Leukotriene und weitere
sus und auch intrapulmonale Shunts ohne Hinweise auf eine struk- ­Lipidmediatoren, deren Freisetzung bei allen sekundären Formen
turelle Herzerkrankung charakterisiert ist. der PPH durch Hypoxie, Infektionen und die im Verlauf verschie-
denster Grunderkrankungen einsetzende Inflammationsreaktion
jjÄtiologie gefördert wird.
Die PPH tritt überwiegend bei reifen und übertragenen Neuge­
borenen auf. Nach intrauteriner und subpartualer Hypoxie, müt- jjKlinik
terlicher Aspirin- und Indometacineinnahme während der Schwan- Die Neugeborenen erkranken in der Regel innerhalb der ersten
gerschaft, wurde eine Verdickung und Ausdehnung der Gefäßmus- 12 Lebensstunden. In Abhängigkeit von der Grunderkrankung ste-
Neonatologie
111 4
hen entweder die Zyanose (Polyzythämie, idiopatische PPH u. a.) jjÄtiologie
oder die schwere Atemnotsymptomatik mit Zyanose (Mekonium­ Prädisponierende Faktoren für eine Lungenblutung sind eine
aspiration, Zwerchfellhernie u. a.) im Vordergrund. Die Patienten neonatale Streptokokkenpneumonie, die perinatale Asphyxie,
­
können innerhalb kurzer Zeit ein Multiorganversagen oder Myokar- Hypo­ ther­
mie, Azidose, Hypoglykämie, Gerinnungsstörungen,
dischämie entwickeln. Die klinische Verdachtsdiagnose einer PPH Herz­versagen, schwere Erythroblastose, Surfactanttherapie und
kann durch die prä- und postduktale O2-Differenz und nicht zuletzt O2-Toxizität.
durch die Echokardiographie (einschließlich dopplersonographi-
scher Diagnostik) bestätigt werden. Der Röntgenthoraxbefund ist jjKlinik
bei einigen Erkrankungen unauffällig (Asphyxie, Hyperviskositäts- Akute Blutung aus Mund, Nase und den Atemwegen mit rasch
syndrom etc.), bei anderen zeigt er die typischen Veränderungen der progredientem Kreislauf- und Atmungsversagen. In den Rönt-
Grunderkrankung. genthoraxaufnahmen zeigt sich eine zunehmende Verdichtung der
Lunge.
jjTherapie
Zu einer optimalen Behandlung gehört – wenn immer möglich – jjTherapie
eine Korrektur der Grundproblematik sowie eine gezielte Suppor- Unverzügliche Stabilisierung der Beatmungs- und Kreislaufsituation
tivtherapie und Behandlung aller im Verlauf der Erkrankung aufge- mit allen zur Verfügung stehenden intensivmedizinischen Maß-
tretenen Komplikationen, wie z. B. Hypotension, myokardiale Dys- nahmen sowie – wenn immer möglich – Behandlung der Grundpro-
funktion, Azidose. Die Kinder sind zu sedieren und ggf. zu relaxie- blematik.
ren. Der entscheidende therapeutische Ansatz ist eine suffiziente
maschinelle Beatmung mit ausreichender Oxygenierung. Die früher
geübte Hyperventilationstherapie mit einem pCO2 von 20–25 mmHg 4.7.8 Chylothorax
ist wegen der Drosselung der zerebralen Durchblutung heute obso-
let. Zusätzlich wird das kurzzeitig wirksame und gut steuerbare Pros- jjDefinition
tazyklin auch in inhalativer Form eingesetzt. Unter einem Chylothorax wird eine Ansammlung von chylöser Flüs-
Als vielversprechender neuer therapeutischer Ansatz ist die sigkeit im Pleuraraum verstanden (. Abb. 4.34).
­inhalative Behandlung mit NO („nitric oxide“, Stickstoffmonoxid)
anzusehen. NO führt zu einer selektiven Vasodilatation der Pulmo- jjEpidemiologie
nalgefäße in den ventilierten Lungenarealen. Neugebo­rene, die auf Ein angeborener Chylothorax ist ein seltenes Ereignis; häufiger
keine dieser Maßnahmen ansprechen, werden einer Hochfrequenz­ werden erworbene Ansammlungen chylöser Flüssigkeit nach kar-
oszillationsbeatmungstherapie zugeführt. diochirurgischen Eingriffen beobachtet. Als Folge parenteraler
Reichen diese Maßnahmen nicht aus, um eine ausreichende Langzeiternährung über einen zentralen Venenkatheter wurden
­Oxygenierung zu erreichen, so sollte der Patient mit einer extrakor- Thrombosierungen der oberen Hohlvene mit sekundärem Chy-
poralen Membranoxygenierung (ECMO) behandelt werden. Die lothorax beschrieben.
international anerkannten Kriterien für ECMO-Therapie sind:
­Gestationsalter >34 Wochen, Geburtsgewicht >2.000 g, keine Gerin- jjÄtiopathogenese
nungsstörung, fehlendes Ansprechen auf alle erwähnten therapeuti- Die Ursache für die Entstehung eines angeborenen Chylothorax ist
schen Maßnahmen und das Vorliegen eines Oxygenierungsindex unklar; es wird ein angeborener Defekt des Ductus thoracicus
(OI) von 25–40 (mittlerer Atemwegsdruck [cmH2O] × FiO2 × 100/ ­vermutet. Bei Neugeborenen mit Down-, Noonan- und Turner-
paO2 [mmHg]). Syndrom sowie bei Hydrops fetalis tritt gelegentlich ein Chylothorax
auf; ebenso wurde nach Geburtstraumata die Entwicklung chylöser
jjPrognose Effusionen berichtet.
Die neonatale Sterblichkeit der PPH liegt bei 20–30%. In den weni-
gen Langzeituntersuchungen der überlebenden Kinder wird deut-
lich, dass nur ca. 40% diese Erkrankung unbeschadet überstehen; die
restlichen Patienten weisen neurologische Folgeschäden in unter-
schiedlichster Ausprägung auf. Bei 20% der Kinder wurde ein neu-
rosensorischer Hörverlust diagnostiziert.

4.7.7 Lungenblutung
jjDefinition
Eine akute, von den Alveolen ausgehende Lungenblutung, tritt über-
wiegend bei Frühgeborenen und hypotrophen Neugeborenen auf, die
an verschiedensten Erkrankungen der Neonatalperiode l­eiden.

jjEpidemiologie
Während bei mehr als 10% verstorbener Neugeborener eine Lungen-
blutung autoptisch diagnostiziert wird, entwickelt sich dieses lebens-
bedrohliche Ereignis bei weniger als 5% aller Frühgeborenen mit ..Abb. 4.34  Linksseitig ausgeprägter Pleuraerguss mit Mediastinalver­
einem Geburtsgewicht <1.500 g, die an einem Atemnotsyndrom lagerung nach rechts. Durch Punktion Nachweis von <90% mononukleären
erkrankt sind. Zellen (Lymphozyten). Diagnose: linksseitiger Chylothorax
112 C.P. Speer

j jKlinik, Diagnose
Die Neugeborenen fallen unmittelbar postnatal oder innerhalb der
ersten Lebenstage durch mehr oder minder ausgeprägte Zeichen der
Atemnot auf. Vor Beginn einer oralen Ernährung enthält die serum-
ähnliche Pleuraflüssigkeit mehrere Tausend Leukozyten/µl, mehr als
90% sind mononukleäre Zellen (Lymphozyten). Nach Milchernäh-
rung nimmt die Pleuraflüssigkeit eine weißliche, typisch chylöse
Farbe an.

4 j jTherapie
Die kontinuierliche Ableitung der chylösen Flüssigkeit führt bei
den meisten Kindern zu einer Ausheilung. Es treten aber z. T. erheb-
liche Eiweiß- und Antikörper- sowie Lymphozytenverluste auf. Eine
orale Ernährung mit mittelkettigen Triglyzeriden reduziert die
Chylusproduktion.

jjPrognose
Bei den meisten Formen eines Chylothoraxes kann man von einer ..Abb. 4.35  3 Wochen altes Neugeborenes mit Pierre-Robin-Sequenz.
sich selbstlimitierenden Erkrankung ausgehen. Selten werden Ver- Ausgeprägte Mikrognathie und Retrogenie mit rezidivierenden Episoden
suche chirurgischer Korrekturmaßnahmen oder intraperitoneale akuter Atemwegsobstruktion durch Glossophtose. Nach Anpassung ­
einer speziellen Gaumenplatte mit distalem Sporn keine weiteren Hypo-
Shuntableitung, allerdings mit unsicherem Ausgang nötig.
xieepisoden

4.7.9 Obstruktion der oberen Atemwege non wird das Knochenmark zum Hauptbildungsort der Erythropo-
ese. Die Hämoglobinkonzentration steigt von 8–10 g/dl im Alter
j jDefinition von 12 Gestationswochen auf 16,5–20 g/dl im Alter von 40 Gesta­
Angeborene Obstruktionen der oberen Luftwege gehen häufig mit tionswochen an. Nach einem kurzen postnatalen Anstieg der Hämo-
akuter unmittelbar postnatal auftretender Atemnot einher. globinkonzentration innerhalb von 6–12 Lebensstunden fällt sie
kontinuierlich auf 10 g/dl im Alter von 3–6 Monaten ab. Frühgebo-
j jÄtiopathogenese, Therapie rene unterhalb der 32. Gestationswoche haben niedrigere Ausgangs-
Da Neugeborene für eine suffiziente Atmung auf eine ungehinderte hämoglobinkonzentrationen und erfahren einen schnelleren Abfall
Nasenatmung angewiesen sind, führen sämtliche anatomischen der Hämoglobinkonzentration, der Tiefpunkt ist 1–2 Monate nach
und funktionellen Obstruktionen der oberen Luftwege zu einer aku- der Geburt erreicht. Während dieser physiologischen Anämisie-
ten Atemnotsymptomatik. Trotz deutlicher Atemexkursionen un- rung lässt sich kaum Erythropoetin im Plasma nachweisen.
mittelbar nach der Geburt können Neugeborene mit Choanalatresie
oder Pierre-Robin-Sequenz (Mikrognathie, Glossophtose, Gau- jjBesonderheiten fetaler Erythrozyten
menspalte; . Abb. 4.35) kein adäquates Atemzugvolumen aufbauen. Fetale und neonatale Erythrozyten weisen eine kürzere Überlebens-
Diese bedrohliche Situation ist durch Einführen eines passenden zeit (70–90 Tage) und ein größeres mittleres korpuskuläres Volu-
Guedel-Tubus häufig akut zu beheben. Die Bauchlage kann das Zu- men auf (MCV 110–120 fl) als Erythrozyten Erwachsener. In den
rückfallen der Zunge bei Neugeborenen mit Pierre-Robin-Sequenz ersten Tagen nach der Geburt besteht in der Regel eine Retikulo­
häufig verhindern und die Luftnotsymptomatik verbessern. Eine zytose von 50–120‰. Die Erythrozyten enthalten überwiegend
frühe individuelle kieferorthopädische Behandlung kann mit f­ etales Hämoglobin F, das aus 2 α-Ketten und 2 γ-Ketten besteht.
Hilfe einer Gaumenplatte und einem integrierten pharyngealen Unmittelbar vor der Geburt setzt bei einem reifen Neugeborenen
Sporn, der das Zurückfallen der Zunge verhindert, langfristig zu die Synthese von β-Hämoglobinketten und damit adultem Hämo-
einer Ausheilung der Fehlbildung führen. globin ein (2 α-Ketten und 2 β-Ketten). Zum Zeitpunkt der Geburt
Larynx- und Trachealatresien verlaufen meistens letal. Der kon- haben die Erythrozyten reifer Neugeborener 60–90% fetales Hämo-
genitale laryngeale Stridor auf dem Boden einer Laryngomalazie globin; diese Konzentration sinkt bis zum Alter von 4 Monaten auf
heilt bei den meisten Kindern im Verlauf des ersten Lebensjahres <5% ab.
aus. Schwieriger gestaltet sich die Behandlung einer kongenitalen Das Blutvolumen reifer Neugeborener beträgt ungefähr 85 ml/
oder häufig durch prolongierte Intubation oder Intubationsschäden kgKG; Plazenta und Nabelgefäße enthalten ca. 20–30 ml/kg Blut.
erworbenen subglottischen Stenose. Bei dieser Problematik kön- Eine späte Abnabelung ca. 60 s nach der Geburt führt zu einem
nen langwierige tracheale Dilatationen, Lasertherapien oder auch Anstieg des neonatalen Blutvolumens und der Hämoglobinkon­
laryngotracheale Rekonstruktionen angezeigt sein. zentration und hat einen positiven Einfluss auf das unreife Frühge­
borene.

4.8 Bluterkrankungen
4.8.2 Neonatale Anämie
4.8.1 Fetale Erythropoese
jjDefinition
j jPhysiologische Besonderheiten Eine Anämie Neugeborener ist durch Hämoglobinkonzentrationen
Die Erythropoese, die am 20. Gestationstag beginnt, findet in der (Hb) <14 g/dl sowie einen Hämatokrit (Hkt) von <40% charakteri-
Fetalzeit überwiegend in Leber und Milz statt. Erst im letzten Trime- siert.
Neonatologie
113 4

..Tab. 4.7  Ätiologie der neonatalen Anämie

Blutverlust Verminderte Blutbildung Hämolyse

Fetomaternale Blutung Konnatale und perinatale Infektionen Rh-Erythroblastose


Plazenta prävia Blackfan-Diamond-Anämie AB0-Erythroblastose
Vorzeitige Plazentalösung Konnatale Leukämie Andere Blutgruppeninkompatibilitäten
Fetofetale Transfusion Frühgeborenenanämie Erythrozytenmembrandefekte
Nabelschnureinriss Erythrozytenenzymdefekte
Vasa praevia Selten: Hämoglobinopathien
Neonatale Blutung: intrakraniell, gastrointestinal u. a.

jjÄtiologie ist vor Gabe von Blutprodukten kindliches Blut für die entspre­
Sie kann durch akuten oder chronischen Blutverlust, eine vermin- chende Spezialdiagnostik abzunehmen (7 Abschn. 4.8.13).
derte Bildung sowie durch eine immunologisch vermittelte oder
nichtimmunologisch bedingte Hämolyse der Erythrozyten verur-
sacht sein (. Tab. 4.7). 4.8.3 Anämie Frühgeborener
Nach einem akuten Blutungsereignis sind die Hämoglobin-
konzentration und der Hämatokrit Früh- und Neugeborener häufig Ein besonderes klinisches Problem stellt die Anämie Frühgeborener
normal und fallen erst im Rahmen der Hämodilution kontinuier- dar. Die meisten sehr kleinen Frühgeborenen entwickeln bereits
lich ab. Das zirkulierende Blutvolumen kann jedoch bereits während während der ersten Lebenswochen eine mehr oder weniger ausge-
der Blutungsereignisse bedrohlich vermindert sein. Ein chroni- prägte Anämie. Eine Reihe von Faktoren sind für die Entstehung der
scher  Blutverlust kann u. a. durch fetomaternale Transfusion Anämie Frühgeborener verantwortlich, u. a. zu frühes Abnabeln, ein
­zustande kommen, die bei ca. 50% aller Schwangerschaften beob- Erythropoetinmangel, der zu einer inadäquaten Erythropoese
achtet wird; der fetale Blutverlust kann erheblich sein. Die Diagnose führt, sowie repetitive diagnostische Blutentnahmen. Seltener ent-
einer fetomaternalen Transfusion wird durch den Nachweis von wickelt sich eine hämolytische Anämie durch Vitamin-E-Mangel
HbF-haltigen kindlichen Erythrozyten im mütterlichen Blut er- oder im Verlauf systemischer Infektionen.
bracht.

jjKlinik 4.8.4 Polyzythämie, Hyperviskositätssyndrom


Leitsymptome der akuten Blutungsanämie sind Blässe, Tachykar-
die, schwache oder nicht tastbare periphere Pulse, Hypotension, jjDefinition
Tachypnoe und bei massivem Blutverlust Schnappatmung und Unter einer Polyzythämie (syn. neonatale Polyglobulie) wird ein ve-
Schock. Die klinischen Symptome bei chronischem Blutverlust sind nöser Hämatokrit >65% (Hämoglobin >22 g/dl) verstanden, der
Blässe bei erhaltener Vitalität, Tachykardie und normaler Blutdruck. unter dem Bild eines Hyperviskositätssyndroms zu einem Anstieg
Häufig besteht eine Herzinsuffizienz mit Hepatomegalie. Die ge­ der Blutviskosität, zur vaskulären Stase mit Mikrothrombosierung,
legentlich nachweisbare Splenomegalie ist Ausdruck der extra­ zu Hypoperfusion und Ischämie von Organen führen kann.
medullären Blutbildung. Selten entwickelt sich ein Hydrops fetalis.
Eine neonatale Anämie, die durch eine verminderte Bildung von jjÄtiologie
Erythrozyten verursacht wird, wie z. B. bei Blackfan-Diamond-­ Etwa 3–5% aller Neugeborenen weisen nach der Geburt einen Hkt
Anämie, ist durch niedrige Retikulozytenzahlen und Fehlen von >65% auf. Risikokollektive sind reife oder postmature hypotrophe
Erythrozytenvorstufen im Knochenmark charakterisiert. Häufigste Neugeborene (intrauterine Wachstumsretardierung, chronische
Ursachen für eine immunologisch vermittelte Hämolyse bei Neu­ ­fetale Hypoxie), Patienten nach fetofetaler oder maternofetaler
geborenen sind Inkompatibilitäten zwischen mütterlicher und Transfusion, Neugeborene nach zu später Abnabelung, Kinder dia-
­kindlicher Blutgruppe (7 Abschn. 4.8.12, 7 Abschn. 4.8.13). Nichtim- betischer Mütter, Nikotinabusus während der Schwangerschaft,
munologische Erkrankungen, die mit einer Hämolyse einhergehen, Neugeborene mit Hyperthyreose oder Kinder mit angeborenen Er-
sind Defekte der Erythrozytenmembran (hereditäre Sphärozytose), krankungen (adrenogenitales Syndrom, Trisomie 21, Beckwith-
Erythrozytenenzymdefekte (Glukose-6-Phosphatdehydrogenase- Wiedemann-Syndrom). Bei einem Hämatokrit von >65% steigt die
und Pyruvatkinasemangel), seltene Hämoglobinopathien sowie die Blutviskosität exponenziell an.
α-Thalassämie.
jjKlinik
jjTherapie Die klinische Symptomatik ist außerordentlich vielfältig und reflek-
>> Neugeborene mit ausgeprägtem akutem Blutverlust (hämor- tiert die Mikrozirkulationsstörungen und manifesten Durch­
rhagischer Schock, „weiße Asphyxie“) werden notfallmäßig blutungsstörungen der betroffenen Organsysteme. Die Neugebo-
mit 0 Rh-negativem Erythrozytenkonzentrat ohne vorherige renen fallen häufig durch ihr plethorisches oder auch blass-graues
Kreuzprobe transfundiert [Hepatitis B, Anti-HCV, TPHA (Lues), Hautkolorit und eine Belastungszyanose auf. Daneben finden sich
CMV, HIV negativ!]. Hyperexzitabilität, Myoklonien, Hypotonie, Lethargie und zerebrale
Krampfanfälle. Bei einigen Kindern steht die kardiopulmonale
Bei allen anderen Indikationen ist vor der Transfusion eine kindliche ­sowie renale Symptomatik im Vordergrund: Atemnotsyndrom,
Blutgruppenbestimmung und Kreuzprobe durchzuführen. Bei persistierende pulmonale Hypertonie mit PFC-Syndrom, Herzin-
Verdacht auf Störung der Erythropoese und hämolytische Anämien suffizienz, Oligurie, Hämaturie und Nierenversagen. Die Neugebo-
114 C.P. Speer

renen können foudroyante Verlaufsformen einer nekrotisierenden nicht nur von der Gesamtkonzentration des Transporteiweißes be-
Enterokolitis sowie einen Ileus entwickeln. Daneben treten zum Teil stimmt, sondern auch von im Blut vorhandenen Faktoren, die mit
gravierende Thrombozytopenien, Hypoglykämien, Hypokalzämien Bilirubin um die Albuminbindungsstellen konkurrieren. Zu diesen
und ausgeprägte Hyperbilirubinämien auf. Substanzen, die zu einer Verdrängung des Bilirubins aus der Albu-
minbindung führen können, gehören freie Fettsäuren, Steroid­
j jTherapie hormone und Medikamente (Sulfonamide, Salizylate u. a.); eine
Beim Auftreten erster Symptome muss unverzüglich eine partielle verminderte Bindungsaffinität des Albuminmoleküls wird bei Azi-
modifizierte Austauschtransfusion durchgeführt werden. Zur Sen- dose beobachtet.
kung des Hkt auf 55% wird kindliches Blut gegen Plasma oder eine
4 Albuminlösung simultan ausgetauscht (Hämodilution).
4.8.6 Physiologischer Ikterus

4.8.5 Icterus neonatorum und jjKlinik


­Hyperbilirubinämie Unter normalen Bedingungen beträgt der Bilirubinspiegel im Nabel-
schnurblut 1–3 mg/dl. Vor dem Hintergrund der Besonderheiten
Bilirubinstoffwechsel  Durch den Abbau von Hämoglobin (→ Bi- des Bilirubinstoffwechsels entwickeln mehr als die Hälfte aller reifen
liverdin) im retikuloendothelialen