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Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Sommaire
1 Introduction ............................................................................................................................ 2
2 Objet ...................................................................................................................................... 3
3 Champ d’application .............................................................................................................. 3
4 Bases juridiques .................................................................................................................... 3
5 Documents connexes ............................................................................................................ 4
6 Emoluments........................................................................................................................... 4
7 Définitions et abréviations...................................................................................................... 5
7.1 Produit radiopharmaceutique................................................................................................. 5
7.2 Produits radiopharmaceutiques présentant un risque élevé.................................................. 5
7.3 Abréviations ........................................................................................................................... 5
8 Principes d’examen des demandes....................................................................................... 6
8.1 La procédure d’AMM et l’expertise ........................................................................................ 6
8.2 Scientific advice ..................................................................................................................... 6
8.3 Produits innovants ................................................................................................................. 6
8.4 Autorisation simplifiée............................................................................................................ 7
8.4.1 Médicaments importants contre les maladies rares (médicaments orphelins) ...................... 7
8.4.2 Préparation autorisée à l’étranger ......................................................................................... 7
8.4.3 Préparations avec principe actif connu (notamment génériques).......................................... 8
8.4.4 Well established use.............................................................................................................. 8
8.4.5 Produits fabriqués par une pharmacie d’hôpital ou un centre de radiopharmacie et
destinés aux besoins hospitaliers .......................................................................................... 9
8.5 Pharmacovigilance renforcée ................................................................................................ 9
8.6 Radioprotection...................................................................................................................... 9
8.7 Aspects particuliers................................................................................................................ 9
8.7.1 Radiodiagnostics ................................................................................................................... 9
8.7.2 Marquage des kits ................................................................................................................. 9
8.7.3 Synthèse des préparations TEP .......................................................................................... 10
8.7.4 Générateurs......................................................................................................................... 10
8.7.5 Information sur le médicament ............................................................................................ 10
9 Documentation..................................................................................................................... 10
9.1 Exigences formelles liées à la documentation..................................................................... 10
9.2 Contenu de la documentation.............................................................................................. 11
9.2.1 Pre-Submission ................................................................................................................... 11
9.2.2 Demande d’autorisation....................................................................................................... 11
9.2.2.1 Documents administratifs (module 1 CTD / Part I NTA) ...................................................... 11
9.2.2.2 Récapitulations / Expert Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ, IVZ NTA) ....................... 12
9.2.2.3 Qualité (module 3 CTD / Part II NTA) .................................................................................. 12
9.2.2.4 Préclinique (module 4 CTD / Part III NTA)........................................................................... 14
9.2.2.5 Clinique (module 5 CTD / Part IV NTA) ............................................................................... 15
10 Aspects critiques de certains groupes de produits .............................................................. 16
10.1 Préparations destinées à l’imagerie TEP............................................................................. 17
10.2 Produits radiopharmaceutiques prêts à l’emploi.................................................................. 18
10.3 Préparations contenant un entraîneur ................................................................................. 18
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
1 Introduction
Les présentes instructions décrivent le contenu de la documentation des produits
radiopharmaceutiques ainsi que la procédure d’autorisation de mise sur le marché (AMM).
Elles ont valeur d’ordonnance administrative, sont destinées aux organes officiels et n’établissent ni
droit ni obligation directs pour les particuliers. Pour Swissmedic, l’institut suisse des produits
thérapeutiques (ci-après l’institut), ce document sert avant tout d’outil d’aide à l’application conforme
aux principes d’égalité juridique des dispositions légales régissant l’autorisation des produits
radiopharmaceutiques. Pour les requérants, il fait office de présentation transparente des exigences
de l’institut à satisfaire pour garantir un traitement rapide et efficace de leurs demandes
d’autorisation. Les requérants peuvent toutefois s’en écarter s’ils proposent des alternatives
équivalentes. L’institut peut aussi s’en éloigner si, dans un cas particulier, ces règles générales ne
permettent pas de satisfaire les critères légaux de qualité, sécurité et efficacité.
Les produits radiopharmaceutiques sont radioactifs lors de l’administration aux patients. Ils relèvent
de la législation sur les médicaments et de celle sur la radioprotection. Ils sont toujours utilisés par
des spécialistes dans un environnement clinique spécialement habilité. Leur durée d’utilisation est
limitée par la demi-vie du radionucléide utilisé. Il s’agit souvent de produits de niche, peu ou pas
rentables économiquement. Pour assurer l’approvisionnement et l’accès des médecins et patients
aux produits, nombre de ces préparations on fait l’objet d’autorisations spéciales d’importation pour
chaque préparation importée et pour chaque centre utilisateur selon art. 36 al. 5 OAMéd 1 .
En principe, l’autorisation d’un médicament se base sur une documentation complète de la qualité, de
la préclinique et de la clinique. La documentation doit démontrer un rapport bénéfice/risques
favorable dans l’indication revendiquée selon les standards scientifiques reconnus (evidence based
medicine). La législation prévoit dans certains cas des procédures simplifiées d’autorisation de mise
sur le marché et des allègements de la documentation d’autorisation à fournir. Afin de promouvoir en
Suisse des AMM de produits radiopharmaceutiques actuellement couramment utilisés sur la base
d’autorisations spéciales, l’institut, d’accord avec la Commission des produits radiopharmaceutiques
1
RS 812.212.1, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.html
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
(COPR, ci-après la Commission) 2, entend privilégier une expertise centrée sur les risques (risk
oriented approach) 3 .
Dans tous les cas, une documentation complète de la qualité est requise.
Les aspects qui relèvent spécifiquement de la radioprotection font l’objet d’autres documents édités
par l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) 4 .
2 Objet
Les présentes instructions ont pour objet de spécifier les exigences liées à l’autorisation de mise sur
le marché des produits radiopharmaceutiques en Suisse.
3 Champ d’application
Les présentes instructions sont destinées au secteur Mise sur le marché de Swissmedic.
Les présentes instructions s’appliquent à la documentation et à l’expertise scientifique des demandes
d’autorisation ou de modification pour les produits radiopharmaceutiques, à l’exclusion des
procédures purement administratives (p.ex. renouvellement administratif de l’autorisation).
4 Bases juridiques
Médicaments
La procédure (notamment simplifiée) d’autorisation des produits radiopharmaceutiques découle en
particulier des bases juridiques suivantes (dispositions de lois et d’ordonnances):
Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les dispositifs médicaux (loi sur les
produits thérapeutiques, LPTh 5 ):
Art. 10 Conditions liées à l’autorisation de mise sur le marché
Art. 13 Médicaments et procédés autorisés à la mise sur le marché à l’étranger 6
Art. 14 Procédures simplifiées d’autorisation de mise sur le marché
Ordonnance du 17 octobre 2001 sur les autorisations dans le domaine des médicaments (OAMéd 7 ):
Art. 3ff.
Ordonnance du 9 novembre 2001 de l’Institut suisse des produits thérapeutiques sur les exigences
relatives à l’autorisation de mise sur le marché des médicaments (Ordonnance sur les exigences
relatives aux médicaments, OEMéd 8 ):
2
Selon art. 32 ORaP, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a32.html
3
Il s’agit de pondérer les risques potentiels et de centrer l’expertise de l’institut sur les aspects essentiels susceptibles de
mettre en cause la sécurité du médicament. Ainsi, par exemple, les radiodiagnostiques n’ont en principe pas d’effet
pharmacologique aux doses administrées et la documentation toxicologique peut être drastiquement restreinte. Par
contre, la biodistribution détermine la qualité et l’utilité de l’imagerie de manière déterminante. L’expertise se basera sur
la qualité de l’imagerie et la biodistribution.
4
Loi sur la radioprotection: http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_50.html
Ordonnance dans le domaine de la radioprotection:
http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr
Directives OFSP / Notices OFSP: http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02885/02890/index.html?lang=fr
5
RS 812.21, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_21.html
6
Voir également ordonnance administrative sur l’application de l’art. 13: „Instructions Exécution de l’article 13 LPTh“,
http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z
2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A--
7
RS 812.212.1, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_1.html
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Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Ordonnance du 22 juin 2006 de l’Institut suisse des produits thérapeutiques sur l’autorisation
simplifiée de médicaments et l’autorisation de médicaments sur annonce (OASMéd 9 ):
Art. 4 Conditions
Art. 12 Principe
Radioprotection
Loi fédérale du 22 mars 1991 sur la radioprotection (LRaP 10 )
13
Ordonnance du 21 novembre 1997 sur l’utilisation des sources radioactives non scellées
5 Documents connexes
Identification des documents
ZL000_00_004f_RL Directive Délais applicables aux demandes d’autorisation
ZL000_00_003f_CL Contrôle formel
ZL000_00_004f_CL Contrôle formel art. 13 LPTh
ZL000_00_006f_FO Déclaration des produits radiopharmaceutiques
ZL000_00_009f_MB Exigences appliquées à l’information destinée aux professionnels sur les produits
radiopharmaceutiques
ZL000_00_006f_MB Documentation d’autorisation pour des produits radiopharmaceutiques contenant de nouveaux
principes actifs (NAS)
ZL000_00_007f_MB «Liste positive»: produits radiopharmaceutiques non autorisés en Suisse et bénéficiant du statut
«well established use»
ZL000_00_008f_MB Essais précliniques et cliniques de produits radiopharmaceutiques (Points to Consider)
6 Emoluments
L’Ordonnance du 22 juin 2006 sur les émoluments de l’institut suisse des produits thérapeutiques
(Ordonnance sur les émoluments des produits thérapeutiques, OEPT 16 ) fait foi, notamment l’art. 6.
8
RS 812.212.22, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_22.html
9
RS 812.212.23, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_212_23.html
10
RS 814.50, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_50/index.html
11
RS 814.501, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/index.html
12
Bonnes pratiques: voir Guidelines on Good Radiopharmacy Practice (cGRPP) in the Preparation on
Radiopharmaceuticals de l’EANM, https://www.eanm.org/scientific_info/guidelines/gl_radioph_cgrpp.php?navId=54
13
RS 814.554, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c814_554.html
14
www.ich.org
15
https://www.eanm.org/
16
RS 812.214.5, http://www.admin.ch/ch/f/rs/c812_214_5.html
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Ordonnance administrative
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Autorisation des produits radiopharmaceutiques
7 Définitions et abréviations
7.3 Abréviations
AMM Autorisation de mise sur le marché
BPF Bonnes Pratiques de Fabrication
CEP Certificate of suitability to the monographs of the European
Pharmacopoeia
CTD Common Technical Document for the Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
DMF Drug Master File
EANM European Association of Nuclear Medicine
EDQM European Directorate for the Quality of Medicines and HealthCare
GMP Good Manufacturing Practice
HMEC Human Medicines Expert Committee
ICRP International Commission on Radiological Protection
LRaP Loi fédérale sur la radioprotection
LPTh Loi fédérale du 15 décembre 2000 sur les médicaments et les
dispositifs médicaux (loi sur les produits thérapeutiques)
NAS New Active Substance, soit nouveau principe actif
NTA Notice to Applicants
OAMéd Ordonnance sur les autorisations dans le domaine des
médicaments
OASMéd Ordonnance du 22 juin 2006 de l’institut suisse des produits
thérapeutiques sur l’autorisation simplifiée de médicaments et
l’autorisation de médicaments sur annonce
17
RS 814.501, http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/app1.html
18
Exigences spéciales concernant préparation et synthèse, cf. art. 31a ORaP,
http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a31a.html
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Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Le cas échéant, le comité d’experts de l’institut (HMEC) peut être consulté. C’est par exemple le cas
des radiothérapeutiques innovants. La documentation de la qualité des préparations
biotechnologiques est également expertisée par les spécialistes de l’institut.
Dans tous les cas, l’expertise tient compte des spécificités de la préparations, des AMM déjà établies
et des pratiques cliniques nationales et internationales connues pour le groupe de préparations
concernées ainsi que du principe de la proportionnalité, conformément aux dispositions légales et aux
mandats de l’institut et de la Commission.
19
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/814_501/a30.html
20
Voir également:
Instructions sur les nouveaux principes actifs (NAS), Lien:
http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00629/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6
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Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Toutefois, pour certaines préparations innovantes hors NAS, des simplifications ne sont pas exclues
après consultation des Swissmedic 21 .
Les produits radiopharmaceutiques susceptibles de faire l’objet d’une procédure simplifiée relèvent
essentiellement des catégories suivantes:
ln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdH53gWym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A-- et
ZL000_00_006f_MB_Documentation_autorisation_produits_radiopharmaceutiques_NAS
21
Voir tableau 4 de la présente ordonnance
22
Voir tableau 1 de la présente ordonnance
23
Voir tableaux 2 et 3 de la présente ordonnance
24
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a4.html
25
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a24.html
26
Lien:
http://www.swissmedic.ch/rechtstexte/00626/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6ln1ae2IZn4Z
2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdX93gmym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A--
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Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
résultats d’imagerie pour des génériques de radiodiagnostics connus (voir ci-dessous “principes actifs
connus”).
8.4.3 Préparations avec principe actif connu (notamment génériques)
Une préparation comparable est déjà autorisée en Suisse. Pour autant que la protection du premier
requérant pour cette préparation originale soit échue (art. 12 LPTh), la requérante d’une préparation
similaire (p. ex. générique) peut adresser à l’institut une documentation réduite. Pour l’évaluation de
l’efficacité et de la sécurité du médicament, l’institut se base indirectement sur la documentation et
l’évaluation de la préparation originale du premier requérant. Afin de faire le lien entre celle-ci et la
nouvelle préparation, le nouveau requérant doit livrer des études comparatives pertinentes (bridging).
Pour les génériques administrés par voie orale, il s’agit classiquement d’études de bioéquivalence.
Toutefois, les produits radiopharmaceutiques sont pour la plupart des solutions à administration
intraveineuses. Pour d’autres médicaments administrés par voie intraveineuse, il n’est en général pas
requis d’études de bridging, pour autant qu’il s’agisse de solutions vraies (solutions moléculaires) et
la seule documentation de la qualité suffit. Dans le cas particulier des produits radiopharmaceutiques,
toutefois, il faut noter que des différences minimes de la qualité, de la synthèse ou du marquage
peuvent avoir des répercussions cliniques profondes, notamment sur la biodistribution de la
préparation.
Ainsi, pour les produits radiopharmaceutiques, il est toujours exigé que soient livrés au minimum:
Radiodiagnostics:
résultats d’imagerie et/ou données de pharmacocinétique humaine (essentiellement
biodistribution)
Radiothérapeutiques:
étude d’équivalence clinique en comparaison avec la préparation originale ou étude d’utilisation
chez un nombre limité de patients.
Pour les solutions ou suspensions colloïdales, des données précliniques (p. ex. biodistribution) et/ou
cliniques (p.ex. efficacité) sont toujours requises.
8.4.4 Well established use
Si la littérature scientifique démontre que les principes actifs d’un médicament sont utilisés depuis au
moins 10 ans, que le diagnostic ou le traitement est généralement reconnu et présente une efficacité
et une sécurité suffisantes, la demande peut se baser sur une documentation purement
bibliographique (art. 12, al. 3, lit. c OASMéd 27 ). Pour des principes actifs qui ne sont pas contenus
dans des préparations déjà autorisées en Suisse, il faut toutefois noter qu’il est souvent difficile de
réunir des données bibliographiques probantes selon les critères scientifiques modernes. Ceci
constitue un obstacle à l’autorisation d’une préparation, même utilisée en Suisse régulièrement et de
longue date sur la base d’autorisations spéciales selon OAMéd. Afin de résoudre cette contradiction,
l’institut, d’entente avec la Commission, peut considérer certaines préparations comme cliniquement
bien établies, sur la base de l’expérience d’utilisation en Suisse et/ou à l’étranger. L’institut prend en
compte les directives d’organisations faîtières comme l’EANM. Les préparations décrites dans la
pharmacopée sont aussi généralement considérées comme bien établies. Une liste positive de
préparations à l’usage bien connu est établie en collaboration avec la Commission et publiée par
l’institut (voir document connexe: Aide-mémoire: «Liste positive» des produits radiopharmaceutiques
non autorisés en Suisse et bénéficiant du statut «well established use»). Pour ces préparations,
l’institut accepte d’autoriser la préparation sur la base de la documentation de la qualité et de
données supplémentaires limitées pour la préparation individuelle (p. ex. d’imagerie et/ou de
biodistribution). Ceci est valable, même si aucune préparation contenant les principes actifs
concernés n’est encore autorisée en Suisse.
27
Lien : http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_212_23/a12.html
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
8.6 Radioprotection
Il convient de s’adresser aux services compétents de l’OFSP 29 .
28
Lien: http://www.admin.ch/ch/f/rs/812_21/a14.html
29
Ordonnance dans le domaine de la radioprotection, Lien:
http://www.bag.admin.ch/themen/strahlung/02883/02884/02886/index.html?lang=fr
30
Voir art. 31a ORaP; www.eanm.org
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
9 Documentation
31
Voir aide-mémoire : Exigences appliquées à l’information destinée aux professionnels sur les produits
radiopharmaceutiques, Lien:
http://www.swissmedic.ch/org/00064/00067/00331/00631/index.html?lang=fr&download=NHzLpZeg7t,lnp6I0NTU042l2Z6
ln1ae2IZn4Z2qZpnO2Yuq2Z6gpJCDdIF_e2ym162epYbg2c_JjKbNoKSn6A--
32
www.eanm.org
33
www.icrp.org
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
être fournis sous format électronique (sur support CD/DVD). Les documents administratifs, textes de
l’information professionnelle, textes d’emballage et touts les éléments du module 2 (2.2, 2.3, 2.4, 2.5.
2.6 et 2.7 du CTD) doivent être soumis en 15 exemplaires chacun sous forme papier. Swissmedic
apprécie l’envoi d’un exemplaire supplémentaire sous forme électronique (sur support CD/DVD).
Les images originales des scans ou des scintigraphies doivent être envoyées en cinq exemplaires
sous forme électronique (sur CD ou DVD) dans un format de fichier adapté. Les images doivent être
fournis à la fois dans le format natif (p. ex. DICOM) et dans un format standard lisible sur tout
ordinateur de bureau. Les données rendues anonymes des patients ainsi que les modalités de
l’imagerie doivent être indiquées.
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Autorisations d’exploitation:
Autorisation d’exploitation de Swissmedic: copie de l’original (cf. OAMéd).
Autorisation d’utilisation de substances radioactives délivrée par l’OFSP: copie de l’original ou de
la demande (cf. ORaP).
Information professionnelle:
Projet, cf. aide-mémoire: Exigences appliquées à l’information destinée aux professionnels sur les
produits radiopharmaceutiques 34 .
Information professionnelle étrangère:
Summary of Product Characteristics (SmPC): projet et/ou information professionnelle approuvée
par les autorités; mode d’emploi détaillé.
Eléments d’emballage:
Pour l’emballage primaire, la gaine en plomb, le cartonnage, les étiquettes de la préparation
marquée, etc., selon annexe 3 OEMéd.
Données supplémentaires sur le matériel d’emballage de médicaments radioactifs:
Le symbole «radioactivité», l’activité, la date de calibration, la date de péremption (ddmmyy:time-
CET/GMT…) et les instructions spéciales d’entreposage.
9.2.2.2 Récapitulations / Expert Reports (module 2 CTD / Parts IIZ, IIIZ, IVZ NTA)
Ces documents doivent être rédigés par un spécialiste expérimenté du domaine concerné et
comprendre une analyse critique des données. Ils doivent être signés et datés et le curriculum vitae
(CV) de leur auteur doit être joint. Ces données doivent être fournies pour les produits
radiopharmaceutiques prêts à l’emploi, générateurs, précurseurs et kits.
Qualité:
Ce document doit intégrer en particulier une justification de la composition et du procédé de
développement, ainsi qu’une analyse des risques.
Préclinique:
Il convient de soumettre, même pour les préparations contenant des principes actifs connus, au
moins un récapitulatif de sécurité relatif aux aspects précliniques, en se focalisant sur les
particularités de la préparation, excipients compris. Seules doivent être envoyées des données
pertinentes récentes provenant de publications.
Clinique:
Les données sur l’efficacité et la sécurité de la préparation ainsi que le rapport bénéfice-risques
par rapport à des produits diagnostiques ou thérapeutiques existants doivent être examinés et
discutés.
34
Lien: www.swissmedic.ch
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
35
Il s’agit de la présence du nucleide froid en excès
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
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Ordonnance administrative
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Autorisation des produits radiopharmaceutiques
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Il faut déterminer si le traitement doit être ambulatoire ou hospitalier et ce, eu égard à l’activité
administrée, aux caractéristiques de la préparation et aux dispositions légales (notamment en ce
qui concerne les excrétions). Des instructions précises destinées au spécialiste en médecine
nucléaire doivent être indiquées dans l’information professionnelle, en particulier dans la
perspective de l’information du patient.
Expérience PMS, si le produit est déjà autorisé à l’étranger:
Rapports PSUR, y compris les données sur toutes les mesures officielles pertinentes par une
autorité étrangère.
Exposition aux radiations:
Données détaillées de dosimétrie d’ouvrages de référence (comme décidées l’ICRP 36 ) et d’essais
cliniques.
Il convient, pour tous les types de produits radiopharmaceutiques, de documenter les aspects
suivants:
Identité du radionucléide
Pureté du radionucléide
Pureté radiochimique
Pureté chimique
Stabilité
En plus, pour les préparations injectables: stérilité
36
www.icrp.org
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
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Ordonnance administrative
Instructions
Autorisation des produits radiopharmaceutiques
37
Kits «difficiles»: kits, dont le marquage comporte plusieurs étapes, des étapes critiques (comme le chauffage), ou une
faible stabilité après marquage.
38
Voir art. 31a ORaP.
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Autorisation des produits radiopharmaceutiques
10.6 Précurseurs
Groupe de Exemples Difficultés Commentaires
produits
Précurseurs chlorure d’yttrium, Toxicité du nucléide libre Documentation préclinique adaptée.
chlorure d’indium (Yttrium) et des composés
marqués
Activité pharmacologique
éventuelle
Pureté chimique L’absence de contaminations par des
métaux est éminemment importante.
Marquage approprié des kits Données de marquage de kits autorisés.
existants
10.8 Générateurs
Groupe de Exemples Difficultés Commentaires
produits
99
Générateurs mTc, 68Ga Relargage du nucléide mère Qualité, en particulier pureté, validation
ou de matériel de la phase complète de l’utilisation, plan d’élution
stationnaire dans l’éluat, cas compris. Contrôles de qualité par
particulier de pureté du l’utilisateur.
radionucléide, plan d’élution,
sécurité d’utilisation
11 Entrée en vigueur
Les présentes instructions entrent en vigueur le 1er avril 2010.
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12 Tableaux
Le tableau suivant résume les informations contenues dans les tableaux 1 à 4.
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Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Identité du radionucléide
Pureté du radionucléide
Pureté radiochimique
Composition
marquage
Pureté chimique
étendue
EXIGENCES SPECIALES
Préparations prêtes à l’emploi, voie injectable + + +
Préparations prêtes à l’emploi, voie orale Applicateur requis + +
Trousses de Technétium Standard Etat d’oxydation et structure du complexe
marquage Teneur en étain du kit
+ + + +
Durée de conservation / entreposage après
marquage
Kits difficiles Eluat avec faible part de 99Tc
en plus Etapes critiques comme chauffage + + + +
Conséquences sur la pureté radiochimique
Colloïdes Taille des particules, distribution granulométrique,
nombre de particules + + + +
Conséquences sur la biodistribution
Hors technétium Contaminations pouvant interférer avec le
marquage + + + +
(p. ex. indium)
Précurseurs Spécifications minimales pour le marquage du kit + + +
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Autorisation des produits radiopharmaceutiques
Spécifications, procédé de
analytiques (si absentes de la pharmacopée)
générales de stabilité
Identité du radionucléide
Pureté du radionucléide
Composition
Pureté radiochimique
marquage
étendue
Pureté chimique
EXIGENCES SPECIALES
TEP Fabriqué par Fluor 18 Validation du procédé + + + +
cyclotron Analyse des risques de la fabrication
Rendement de synthèse
Isotopes à Comme pour le 18F, mais avec validation et analyse + ++ + +
durée de vie des risques particulièrement minutieuses du fait du
extrême contrôle de qualité impossible avant administration.
Site Master File / le cas échéant: autorisation
requise pour le procédé
DEMANDER UN PRE-SUBMISSION MEETING
Du générateur Relargage du nucléide mère, plan d’élution, + + + +
validation
Suppose des contrôles qualité réguliers des
utilisateurs
DEMANDER UN PRE-SUBMISSION MEETING
Produits sanguins (il s’agit de rares trousses Contamination par virus, prions + + + +
de marquage) Plasma Master File requis
Nucléides contenant un entraîneur Validation de la pureté du radionucléide + + + + 39
Générateurs Relargage du nucléide mère, plan d’élution, + + + +
validation, contrôle de qualité
39
Pour les préparations parentérales
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12.2 Tableau 2: PRODUITS DIAGNOSTIQUES au statut de «well established use» / avec principes actifs connus:
PRECLINIQUE (MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5)
PRECLINIQUE CLINIQUE EXIGENCES
SPECIALES
Pharmacocinétique, biodistribution
L’efficacité est attestée par l’imagerie et/ou la biodistribution.
Sensibilité, spécificité
entraîneur, il faut prendre en considération la toxicité aigué potentielle
Effets indésirables 41
Pharmacodynamie
du métal par des données toxicologiques et cliniques appropriées.
Toxicité aiguë 40
Radiotoxicité
Dosimétrie
Dosimétrie
autorisées
42 43 44
40
En règle générale, les préparations radiodiagnostiques ne sont pas administrées de manière répétée et aux faibles doses, on ne s’attend pas à des effets à long terme.
41
Tenir compte des risques de réactions d’hypersensibilité
42
Par rapport à un « gold standard », en cas de diagnostic spécifique
43
Des données de bridging sont des résultats d’études comparatives par rapport à une préparation autorisée
44
Doit comporter une analyse de l’importance de la préparation, notamment par rapport à des alternatives existantes
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Pharmacocinétique, biodistribution
L’efficacité est attestée par l’imagerie et/ou la biodistribution.
Sensibilité, spécificité
entraîneur, il faut prendre en considération la toxicité aigué potentielle
Effets indésirables 41
Pharmacodynamie
du métal par des données toxicologiques et cliniques appropriées.
Toxicité aiguë 40
Radiotoxicité
Dosimétrie
Dosimétrie
autorisées
Précurseurs Selon les kits à marquer
PRE-SUBMISSION MEETING conseillé
Fluor 18 + + - - - + + - - + + +
Fabrication par
cyclotron Isotopes à durée de vie
TEP + + - - - + + - - + + +
extrêmement courte
Du générateur + + - - - + + - - + + +
Produits sanguins + + - - - + + - - + + +
Nucléides contenant
+ + - + - + + +/- 45 +/- + + +
un entraîneur
45
Pour les principes actifs connus, év. bridging avec des préparations déjà autorisées
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12.3 Tableau 3: PRODUITS THERAPEUTIQUES au statut de «well established use» / avec principes actifs connus: PRECLINIQUE
(MODULE 4) et CLINIQUE (MODUL 5)
PRECLINIQUE CLINIQUE Exigences
spécifiques
Données d’application
Distribution / Imaging
Pharmacodynamie
Effets indésirables
PRE-IMAGING
Radiotoxicité
Dosimétrie
Dosimétrie
autorisées
contrôlées
risques
Préparations prêtes à l’emploi + + +/- +/- + + +/- +/- +/- + + + 47 +
Trousses de marquage Hors technétium Il s’agit en général de produits innovants (cf. tableau 4). +
PRESUBMISSION MEETING REQUIS, même en cas de « well
established use » ou de « génériques » / principes actifs connus pour la
détermination des données nécessaires.
Précurseurs L’efficacité et la sécurité dépendent de la molécule marquée.
46
Des effets à long terme ne sont pas exclus lors d’administration (éventuellement répétée) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs secondaires) ou lors d’administration de
nucléides toxiques.
47
Doit comporter une analyse de l’importance de la préparation, notamment par rapport à des alternatives existantes.
48
Non applicable en cas de synoviorthèse
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49
Toxicité aigué, chronique
ANALYSE RAISONNEE
préparations autorisées
Données d’application
Evaluation du rapport
Distribution / Imaging
Pharmacocinétique,
Effets indésirables /
Études spécifiques
Pharmacodynamie
bénéfice-risque
PRE-IMAGING
Radiotoxicité
Dosimétrie
Dosimétrie
imaging
49
Des effets à long terme ne sont pas exclus lors d’administration (éventuellement répétée) de hautes doses de rayonnement (p. ex. tumeurs secondaires) ou lors d’administration de
nucléides toxiques.
50
Tenir compte des risques de réactions d‘hypersensibilité.
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