INMUNOLOGIA

INDICE
Lámina 1 Agentes injuriantes.
Lámina 2 Inmunidad en sentido amplio.
Lámina 3 Sistema complemento.
Lámina 4 Concepto de inflamación.
Lámina 5 Inflamaciones exudativas y productivas.
Lámina 6 Fagocitosis.
Lámina 7 Características de la inmunidad
adaptativa.
Lámina 8 Antígenos.
Lámina 9 Individualidad macromolecular :
Molécula MHC I.
Lámina 10a
Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa.
Lámina 10b
Lámina 11 Maduración y selección del repertorio
idiotípico de linfocitos T en el timo.
Lámina 12 Maduración de linfocitos B.
Lámina 13 Organos linfoides centrales y periféricos.
Lámina 14 Etapas de la respuesta inmune
adaptativa.
Lámina 15 Moléculas que participan en el
reconocimiento antigénico.
Lámina 16 Teoría de la selección clonal.
Lamina 17 Presentación de antígeno a linfocitos T
CD4+.
Lámina 18 Presentación de antígeno a linfocitos T
CD8+.
Lámina 19 El linfocito T CD4+ en la respuesta
inmune.
Lámina 20 Tipos de respuesta efectora.
Lamina 21 Clases de inmunoglobulinas y sus
funciones.
Lámina 22 Respuesta B primaria y secundaria.
Lámina 23 Respuesta humoral a antígenos
timodependientes y timoindependientes.
Lámina 24 Mecanismos semiespecíficos de
estimulación linfocitaria.
Lámina 25 Virus Epstein Barr.
Lámina 26 Regulación de la respuesta inmune.
Lámina 27 Respuesta inmune frente a bacterias
extracelulares.
Lámina 28 Respuesta inmune frente a bacterias
introcelulares.
Lámina 29 Respuesta inmune frente a parásitos
helmintos.
Lámina 30 Respuesta inmune frente a virus.
Lámina 31 Respuesta inmune frente a células
cancerosas.
Lámina 32 Concepto de Inmunopatología.
Lámina 33a Mecanismos de daño inmunológico.
Lámina 33b
Lámina 34 Mecanismo de daño inmunológico tipo I
o anafiláctico reagínico.
Lámina 35a Concepto de Atopia.
Lámina 35b
Lámina 36 Regulación de la síntesis de IgE.
Lámina 37 Liberación de mediadores por la célula
cebada.
Lámina 38a Reacción anafiláctica Inmediata y
Tardía.
Lámina 38b
Lámina 39 Regulación de la célula cebada.
Lámina 40a Mecanismo de daño tipo II o citotóxico.
Lámina 40b
Lámina 41a Mecanismo de daño tipo III o por
Complejos Inmunes.
Lámina 41b
Lámina 42 Mecanismo de daño tipo IV o Celular.
Lámina 43a Respuesta Inmune: tolerancia e
inmunogenicidad.
Lámina 43b
Lámina 44a Pérdida de tolerancia a antígenos
propios.
Lámina 44b
Lámina 45a Autoinmunidad.
Lámina 45b
Lámina 46a Inmunodeficiencias primarias.
Lámina 46b
Lámina 47a Inmunodeficiencias secundarias.
Lámina 47b
Lámina 48 Neoplasias que afectan al Sistema
Inmune.
 Introducción

La inmunología, originada en tiempos remotos a partir del convencimiento de la

existencia de seres diminutos capaces de producir enfermedad, ha
experimentado un desarrollo formidable. Tal es así, que no existe
prácticamente campo en la medicina o disciplinas afines en que este ausente.
En ella confluyen conocimientos pertenecientes a la biología, la genética, la
bioquímica, la fisiología y la clínica que le otorgan un carácter multifacético de
gran interés.
La inmunología nos explica nuestra persistencia y existencia como especie y
como individuos al involucrar a los mecanismos responsables de la mantención
de la homeostasis macromolecular y aquellos de defensa frente a la agresión al
medioambiente. Los procesos inmunológicos nos permiten responder frente a
bacterias, hongos, virus y parásitos, frente al surgimiento de células
cancerosas y en general frente a cualquier elemento o condición que implique
una alteración de nuestra individualidad biológica.
La respuesta inmunológica nos asombra con su diversidad, con su capacidad
de responder mediante estructuras preformadas frente a una cantidad casi
infinita de estímulos moleculares distintos. La especificidad exquisita de esta
respuesta es reflejote mecanismos genéticos únicos y de extraordinaria
complejidad.
La inmunología es también un ejemplo de la perfección de los sistemas de
comunicación en los procesos vitales ; celulas y moléculas llevan y reciben que
les permiten actuar armónica y coherentemente con un fin común, eliminar lo
que ha sido alterado o esta alterando el yo biológico
La respuesta inmunológica puede ser también responsable de diversas
patologías que afectan al ser humano. En la hipersensibilidad el sistema
inmunologico produce daño a estructuras propias al responder frente a
elementos exógenos, en la autoinmunidad, desconoce lo “propio” como tal y
origina respuestas deletéreas para el organismo
Ademas la respuesta inmune puede ser objeto de enfermedad, tal como ocurre
en las inmunodeficiencias, padeciendo el individuo de las consecuencias de la
ausencia de mecanismos de defensa frente a los diversos microorganismos
existentes.. asimismo, las celulas pertenecientes al sistema inmune pueden
sufrir transformación maligna originando diversas neoplasias.
En la inmunología se expresa la perfección de lo vivo y la belleza intrínseca de
todo aquello que pertenece a la naturaleza.
En los inicios de la investigación científica moderna, los fenómenos eran
observados en arcaicos microscopios y dibujados cuidadosamente en laminas
que hoy día podemos admirar. Así se describió la fagocitosis, los elementos de
la inflamación y su dinámica, los tejidos y sus componentes. Los dibujos
otorgaban movimiento y dinamismo a los elementos representados. Hoy día, la
rapidez del avance científico y la necesidad de aprender mucho en muy poco
tiempo, han conducido a una simplificación grafica que ha llevado a representar
elementos biológicos como figuras geométricas que se apartan de la
realidad.En este atlas de inmunología se ha pretendido pasar de la fría tecla de
un computador a la mano con una pluma.
El libro se estructura en sesenta y una láminas acompañadas de un texto
explicativo. Su objetivo es introducir a los lectores en el estudio de la
inmunología, otorgar una visión actualizada de la inmunidad natural y
adaptativa, de la inmunidad protectora y de la inmunopatología y sobre todo a
motivarlos a su profundización a través de su representación grafica particular
Esta obra se basa en el convencimiento de que la ciencia y el arte, al compartir
la creatividad, no son entidades antagónicas y deben ir en la misma dirección.
Ambas buscan la verdad, ambas comparten la belleza.
 Agentes injuriantes

El ser humano se encuentra constantemente enfrentado a la acción de una

serie de agentes injuriantes provenientes del medio ambiente tales como
parásitos (1), bacterias (2), hongos (3) y virus (4).
Otros agentes no patógenos tales como el polen de diversas plantas (5),
pueden ser considerados como agentes injuriantes en determinadas
circunstancias.
Finalmente, sus células pueden sufrir un proceso de transformación maligna,
originando células cancerosas de gran agresividad (6).
Los agentes injuriantes alteran la constancia macromolecular del individuo a
través de diversos mecanismos de agresión. En el caso de microorganismos su
rápida multiplicación, la liberación de toxinas y de enzimas proteolíticas
contribuyen a su capacidad de provocar daño tisular. El polen y otros
componentes del medio ambiente aparentemente inocuos, pueden producir en
determinados individuos, una serie de patologías denominadas genéricamente
hipersensibilidad o alergia. En el organismo pueden surgir células cancerosas,
las cuales a través de una proliferación desmedida y de la colonización de
órganos y tejidos, suelen conducir al individuo a la muerte.
El ser humano cuenta con una serie de mecanismos defensivos que le
permiten enfrentar la agresión de estos agentes injuriantes. Estos mecanismos
comprenden respuestas inespecíficas y específicas que pertenecen a la
inmunidad en sentido amplio.
 Inmunidad en sentido amplio

La inmunidad en sentido amplio comprende un conjunto de mecanismos

inespecíficos y específicos estrechamente relacionados, que impiden el ingreso
y la permanencia de agentes injuriantes en el organismo. Los principales
mecanismos inespecificos son la barrera muco-cutánea (A), el sistema
complemento (B) y la inflamación (C). Los mecanismos específicos
corresponden a la respuesta inmune adaptativa (D).
A. La piel (1) y las mucosas (2) son barreras físicas eficientes en impedir el
ingreso de agentes injuriantes. Ambas presentan integración con otros
mecanismos inespecíficos y específicos de la inmunidad. Así, en la dermis se
encuentran todos los elementos que permiten la activación del complemento y
la respuesta inflamatoria. En la epidermis existen células presentadoras de
antígeno (células de Langerhans) y linfocitos capaces de iniciar una respuesta
específica.
Las mucosas del tracto respiratorio tienen cilios que impulsan partículas y
mucus hacia el exterior, los que serán eliminados por la tos y el estornudo.
Asimismo células especializadas secretan mucus que provee una barrera
mecánica y química que impide la unión de microorganismos y otras partículas
a la superficie celular. Al ser hidrofílico, el mucus permite la difusión de enzimas
antimicrobianas tales como lisozima y peroxidasa. La presencia de IgA permite
la neutralización específica de diversos antígenos.
En otras mucosas, tales como las que cubren el sistema digestivo y genito
urinario tienen también importancia el pH bajo y la presencia de bacterias
comensales. El tejido conectivo vascularizado y los acúmulos linfoides en la
submucosa permiten la puesta en marcha de los otros mecanismos defensivos
a los que se ha hecho referencia, la inflamación y la respuesta inmune
adaptativa..
B. La activación del sistema del complemento por vía clásica o alterna es un
importante mecanismo constitutivo de defensa. A través de sus múltiples
efectos biológicos, el sistema complemento está estrechamente relacionado
con la inflamación y la respuesta inmune adaptativa. Los productos que surgen
a raíz de su activación en cascada, promueven la respuesta inflamatoria (3),
facilitan y aumentan la eficiencia de la fagocitosis (4), producen sustancias
quimiotácticas (5), estimulan la secresión de citoquinas por macrófagos (6) y
lisan bacterias (7).
C. La inflamación consiste básicamente en diversos cambios que afectan a la
microcirculación y que permiten la salida de fagocitos desde el interior de los
vasos y su posterior contacto con el agente injuriante. Polimorfonucleares
neutrófilos y macrófagos derivados de monocitos presentan eficaces
mecanismos bactericidas que contribuyen a eliminar agentes patógenos y
tejido injuriado (8). La inflamación contribuye a la inducción de respuestas
inmunes adaptativas al facilitar la presentación de antígeno por macrófagos (9).
D. La respuesta inmune adaptativa es específica (10), se traduce en la síntesis
y secresión de anticuerpos que neutralizan toxinas (11), opsonizan bacterias
(12) y activan el complemento. También se expresa como citotoxicidad directa
o liberación de citoquinas linfocitarias proinflamatorias (13).
 Sistema Complemento

El Sistema Complemento está formado por un conjunto de proteínas séricas

que se activan en cascada y por proteínas reguladoras. La activación puede
iniciarse a través de complejos antígeno-anticuerpo en la vía clásica y por
acción de componentes bacterianos y diversas enzimas en la vía alterna.
Ambas vías convergen a nivel de C3 para originando el mismo producto final.

La vía clásica (figura central) se inicia cuando C1q se une a fragmento Fc de

dos moléculas de inmunoglobulinas unidas al antígeno presente en una
membrana (1). Se produce la fragmentación de C1r y se activa C1s el cual
fragmenta C4 y C2 originando C4b2b unido a membrana (2). C4a, que tiene
actividad de anafilatoxina (induce liberación de mediadores en células cebadas
y basófilos), y C2a difunden al fluído. El complejo bimolecular C4b2b es una C3
convertasa, esto es, rompe múltiples moléculas de C3 originando C3b que se
une al complejo C4b2b para formar la C5 convertasa (3) y C3a que es una
anafilatoxina. C3b cumple también la importante función de opsonina, ya que al
unirse a la membrana, confiere mayor eficacia a la fagocitosis.

La C5 convertasa formada por C4b2b3b escinde la molécula C5 en los

fragmentos C5b y C5a. C5a es anafilotoxina y C5b es una proteína de anclaje
para C6. Posteriormente se unen a ellas C7 y C8 formando un complejo
estable asociado a membrana que une a C9 (4). Este último se polimeriza
formando junto con C5b, C6, C7 y C8 el complejo de ataque a membrana
responsable de la lisis celular (5).
En el sistema Complemento participan además de las proteínas nombradas,
inhibidores específicos e inespecíficos y reguladores tanto solubles como
constitutivos de membrana.

Las principales funciones biológicas del Sistema Complemento incluyen la

opsonización (A), la quimiotaxis (B), la lisis celular y bacteriana (C) y la función
de anafilatoxina (D). Además participa en la eliminación de complejos inmunes.

A. Opsonización: el factor C3b se une covalentemente a la superficie de

bacterias o células constituyéndose en un ligando para un receptor específico
ubicado en la membrana de polimorfonucleares y macrófagos entre otros. De
esta manera, la bacteria queda anclada a la superficie celular facilitando la
formación del fagosoma y estimulando el estallido metabólico que lleva a la
producción de radicales libres derivados del oxígeno. Existen cuatro receptores
para fragmentos de C3b en los leucocitos, CR1, CR2, CR3 y CR4, cuya
deficiencia determina una mayor susceptibilidad a padecer infecciones
recurrentes.

B. Quimiotaxis: el fragmento C5a, en conjunto con leucotrienos y citoquinas

( IL-8 ) ejercen atracción sobre leucocitos y monocitos guiando su migración
hacia el lugar donde se encuentra el agente injuriante. Además, al interactuar
con receptores específicos en los fagocitos aumentan su motilidad y generan
mecanismos bactericidas oxígeno-dependientes al activar su metabolismo
oxidativo.

C. Lisis: el complejo de ataque a membrana se introduce en la membrana de

bacterias, células y algunos virus produciendo alteraciones de permeabilidad
que conducen a su muerte.
D. Anafilatoxina: C3a, C4a y C5a inducen la liberación de mediadores
inflamatorios en diversas células los que producen el aumento de la
permeabilidad vascular característico de la anafilaxia. Las células cebadas,
basófilos, células musculares lisas y linfocitos expresan receptores para C3a y
C4a. Las células cebadas, basófilos, neutrófilos, monocitos/macrófagos y
endotelios poseen receptores para C5a. Las células cebadas y basófilos son
estimuladas a liberar mediadores químicos especialemente histamina la que
produce aumento de la permeabilidad vascular y contracción del músculo liso.
Las células musculares y endoteliales se contraen por acción directa de las
anafilatoxinas.

Concepto de Inflamación

La inflamación es una reacción local del tejido vascularizado frente a un

agente injuriante que provoca daño tisular. Los componentes de la respuesta
inflamatoria son la microcirculación, las células sanguíneas, el plasma y células
del tejido conectivo. Su misión es localizar, eliminar o en su defecto aislar al
agente injuriante y tejido dañado, permitiendo la posterior reparación por
mecanismos regenerativos o cicatrizales.
En la inflamacion aguda, al producirse daño tisular, la microcirculación (A) sufre
una serie de cambios que incluyen vasodilatación y apertura de capilares no
funcionantes (B). Esta vasodilatación tiene como consecuencia un aumento del
aporte sanguíneo o hiperemia que se traduce en los signos rubor y calor.
Además se produce una disminución de la velocidad sanguínea la que invierte
el flujo axial normal de la sangre permitiendo el acercamiento de los leucocitos
a las células endoteliales (1).
El aumento en la presión hidrostática intravascular y el aumento de la
permeabilidad vascular venular permiten la salida de plasma y células al
intersticio (2). Las células migran hacia el agente injuriante atraídas por
factores quimiotácticos de origen endógeno o bacteriano. Los
polimorfonucleares neutrófilos (3) y macrófagos (4) fagocitan al agente
injuriante, labor que aumenta en eficiencia debido a la presencia de opsoninas
que recubren a las partículas que van a ser fagocitadas. Los cambios descritos
son consecuencia de la acción de mediadores químicos de la inflamación.
Estos pueden tener su origen en células cebadas (5), macrófagos (4) y células
endoteliales (6) entre otros. Los mediadores de origen plasmático inician su
activación a raíz del contacto del factor XII de la coagulación con membrana
basal y colágeno debido al daño tisular y al aumento de la permeabilidad
venular.

Inflamaciones exudativas y productivas

La inflamación consiste básicamente en todos aquellos mecanismos que

facilitan y permiten la eliminación de agentes injuriantes especialmente por
fagocitosis. Las principales células fagocíticas: polimorfonucleares neutrófilos
(1) y macrófagos (2), provienen de la sangre. Un elemento central en la
inflamación es por lo tanto, la microcirculación (3). Por acción de mediadores
químicos originados en el agente injuriante y principalmente en el huésped, se
produce vasodilatación y aumento en la permeabilidad venular, permitiendo la
salida de fagocitos y plasma al intersticio. Tienen especial relevancia en este
proceso, mediadores químicos liberados por células cebadas (4) y moléculas
de adhesión celular presentes en células endoteliales (11). Células y plasma
configuran el exudado inflamatorio. La inflamación puede ser de carácter
exudativo (5) cuando las células que predominan son los polimorfonucleares
neutrófilos o bien de tipo productivo (6) donde las células que participan son
principalmente macrófagos y linfocitos (7).
Cuando el agente injuriante persiste al no poder ser eliminado por macrófagos,
se pueden formar células gigantes (8) que tienden a aislarlo del resto del
organismo. Estas células en conjunto con células epitelioideas (9), linfocitos y
fibroblastos (12), forman una estructura denominada granuloma. La inflamación
facilita el surgimiento de respuestas específicas ya que los macrófagos que en
ellas participan, son células presentadoras de antígeno que interactúan con
linfocitos T (10) en la generación de respuestas inmunes adaptativas.
 Fagocitosis

La fagocitosis es un mecanismo básico de defensa presente en la mayoría de

las especies. En los mamíferos está a cargo de células especializadas,
principalmente los polimorfonucleares neutrófilos y los macrófagos. Los
primeros son células sanguíneas circulantes que se ponen en contacto con el
material a fagocitar a través de la respuesta inflamatoria. Los macrófagos
provienen de monocitos circulantes o bien están distribuidos estratégicamente
en los tejidos. Ambos presentan diferencias en su poder fagocítico.
Los polimorfonucleares neutrófilos son especialmente efectivos durante el inicio
de infecciones por bacterias extracelulares gram positivas y gram negativas.
Los macrófagos participan en etapas más tardías de la inflamación fagocitando
bacterias y restos celulares. Son importantes en la defensa ante bacterias
intracelulares y generalmente actúan en concomitancia con respuestas
inmunes adaptativas.
La fagocitosis por polimorfonucleares neutrófilos se inicia a raiz del contacto de
esta célula con factores quimiotácticos endógenos o elaborados por
microorganismos (N-formilpéptidos)(1). Esta unión permite la migración
direccional del fagocito hacia el agente injuriante y activa el metabolismo
oxidativo celular. El reconocimiento y contacto con material a ser fagocitado
está mediado por opsoninas que pueden ser anticuerpos o el fragmento C3b
del complemento (2). La unión de la opsonina con la membrana celular gatilla
la formación de vacuolas fagocíticas y activa la enzima NADPH oxidasa la cual
comienza a generar radicales libres tales como anión superóxido, ion hidroxilo
y peróxido de hidrógeno. Esto sucede cuando se está formando el fagosoma
(3). Posteriormente, se produce la fusión del fagosoma con lisosomas celulares
constituyéndose el fagolisosoma (4). Al vertir su contenido al fagosoma, estos
organelos aportan mieloperoxidasa que genera hipoclorito o hipoyodito a partir
del peróxido de hidrógeno. El anión superóxido, el ion hidroxilo, el peróxido de
hidrógeno y el hipoclorito son parte de los mecanismos bactericidas oxígeno-
dependientes. Actúan sobre la membrana bacteriana produciendo peroxidación
de lípidos, rompimiento de proteínas de membrana y de uniones disulfuro entre
ellas y formación de uniones cruzadas entre lípidos.
Los gránulos específicos y azurófilos de los polimorfonucleares aportan
también diversas proteínas con capacidad bacteriostática y bactericida. Entre
las primeras se encuentran la lisozima que ataca la mureína de la pared
bacteriana y la lactoferrina que priva a las bacterias de un elemento esencial
para su vida cual es el fierro. Los gránulos azurófilos aportan las proteínas
catiónicas microbicidas CAP 57 y CAP 37 que rompen la membrana externa de
bacterias gram-negativas. Además, vierten al fagosoma las enzimas
proteolíticas catepsina G y elastasa así como la lisozima. Este grupo de
elementos microbicidas conforman los mecanismos bactericidas oxígeno-
independientes. Finalmente, las enzimas hidrolíticas de los lisosomas digieren
a los microrganismos muertos (5). Durante la fagocitosis se produce
frecuentemente liberación de enzimas lisosómicas (6) tales como las proteasas
neutras las que contribuyen a la fluidificación de la matriz extracelular.
Asimismo aporta mediadores químicos de la inflamación tales como las
proteínas catiónicas. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular en
forma directa o induciendo la liberación de histamina en la célula cebada.
También son quimiotácticos para monocitos e inhiben el movimiento de otros
neutrófilos y eosinófilos.
La fagocitosis por macrófagos es similar a la descrita para polimorfonucleares
neutrófilos difiriendo de esta en que carecen de mieloperoxidasa. A diferencia
de los polimorfonucleares, los macrófagos cumplen una labor fundamental en
la respuesta inmune adaptativa al ser células presentadoras de antígeno.
 Características de la inmunidad adaptativa

La respuesta inmune adaptativa está a cargo de un sistema especializado de

células, el sistema linfoepitelial y linforeticular, que conforman órganos linfoides
centrales y periféricos respectivamente. La inmunocompetencia aparece
tardíamente en la ontogenia y filogenia.
Las principales características de la respuesta inmune adaptativa son la
especificidad (A) y la memoria inmunológica (B). La especificidad se basa en la
existencia de un amplio repertorio de receptores presentes en linfocitos (circulo
izquierda) los que son capaces de reconocer particularmente regiones
moleculares de estructuras propias y ajenas denominadas genéricamente
epitopos o determinantes antigénicos (centro). Tal es así, que el sistema
inmune puede discriminar entre alrededor de 109 determinantes antigénicos
diferentes (circulo derecha). La especificidad se pone de manifiesto cuando los
epitopos son reconocidos por linfocitos T y B durante la induccción y durante la
fase efectora de la respuesta inmune.
A través del reconocimiento específico, el sistema inmune discrimina entre
antígenos propios y no propios, manteniendo de esta manera la constancia
macromolecular del individuo.
La respuesta inmune adaptativa presenta memoria, vale decir, ante un segundo
o posterior contacto con un mismo antígeno, el individuo responde de una
manera más rápida, vigorosa y con mayor afinidad por el antígeno que en la
primera ocasión.
El sistema inmune responde frente a diversos antígenos mediante una gran
variedad de mecanismos diferentes lo que le confiere la heterogeneidad que lo
caracteriza.
Finalmente, la respuesta inmune es autorregulada permitiendo que su
intensidad y modalidad sea acorde al estímulo antigénico que la inició.

Antígenos

Clásicamente se ha definido antígeno como toda sustancia capaz de unirse

específicamente a un anticuerpo. En la naturaleza existe una gran variedad de
moléculas que son antigénicas, incluyendo moléculas simples tales como
algunos carbohidratos, lípidos y hormonas y macromoléculas complejas tales
como carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas. Las
macromoléculas complejas son capaces de generar una respuesta inmune por
lo que se denominan inmunógenos. Las moléculas simples o haptenos pueden
generar respuestas inmunes siempre que se unan a macromoléculas
complejas durante la inmunización.
La zona de las macromoléculas antigénicas que se une específicamente a
anticuerpos se denomina determinante antigénico o epitopo.
Los microorganismos y otras estructuras complejas presentes en el medio
ambiente son consideradas desde el punto de vista de su antigenicidad como
mosaicos antigénicos (a). Los componentes de membrana, cilios, organelos y
otras estructuras (b), son de diversa naturaleza química y constituyen
macromoléculas con múltiples epitopos. Cada epitopo es capaz de generar una
respuesta inmune específica. En esta respuesta, los linfocitos T reconocen
secuencias peptídicas (c) con restricción genética MHC clase I o II. Los
linfocitos B reconocen directamente una conformación en las moléculas
inmunogénicas (d).
De acuerdo al tipo de respuesta que los antígenos provocan se consideran las
categorias de inmunógeno y tolerógeno. Los primeros dan origen a una
respuesta efectora consistente en células y moléculas capaces de neutralizar o
eliminar al antígeno. Los tolerogenos, al interactuar especificamente con las
células del sistema inmune, originan una respuesta de memoria negativa, vale
decir, ante un posterior contacto con el mismo antígeno en calidad de
inmunógeno, no hay respuesta efectora.

Individualidad macromolecular: molécula MHC

clase I

El sistema inmune adaptativo reconoce "lo propio" y lo discrimina de "lo propio

alterado". Esta alteración de lo propio puede ser debida a la intromisión de
elementos exógenos o por cambios de origen endógeno. ¿Cómo se puede
definir "lo propio"? Desde un punto de vista genético, los individuos de una
misma especie comparten una estructura molecular básica al codificar el DNA
una gran variedad de proteínas estructurales, reguladoras y enzimáticas.
Alrededor de 110000 proteínas diferentes dan cuenta en el ser humano de la
gran diversidad y complejidad de su estructura y función. Cualquier cambio que
comprometa en forma importante esta estructura y función puede conducir a la
enfermedad.
La mayoría de las proteínas no presentan variación en su secuencia
aminoacídica entre un individuo y otro, existiendo a lo largo de la evolución una
tendencia a mantener una determianda conformación estructural.
Sin embargo, un cierto porcentaje de estas macromoléculas son codificadas
por genes polimórficos en la población, vale decir, presentan diferencias entre
individuos de una misma especie. Tal polimorfismo genético confiere al
individuo una identidad macromolecular que hace imposible que sea idéntico a
otro en cuanto a su constitución genética (salvo cuando se trata de gemelos
univitelinos).
La variabilidad genética debida a la existencia de genes polimórficos es una
característica fundamental de las especies ya que les permite un mayor poder
de adaptación a cambios que surgen en el medio ambiente.
En este contexto, es de gran importancia que cada individuo mantenga su
identidad macromolecular inalterada mediante un sistema capaz de reconocer
y eliminar aquello que ha cambiado. La identidad macromolecular radica
principalmente en moléculas codificadas en los genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC) que se expresan en la membrana de todas las
células nucleadas (clase I) o de algunas células que participan en la respuesta
inmune (clase II).
Las moléculas codificadas por MHC (figura) son proteínas globulares que
presentan una zona hipervariable que conforma un bolsillo (centro más oscuro
de la figura)) donde se inserta el péptido antigénico. Estas moléculas están
permanentemente presentando péptidos propios o ajenos a linfocitos T los que
reconocen la conformación del complejo formado por MHC propio y el péptido
antigénico, vale decir, reconocen "lo propio alterado".
El gran polimorfismo del MHC, especialmente aquel que se expresa en la
región hipervariable o bolsillo, otorga al individuo la capacidad de presentar una
gran variedad de peptidos diferentes a su sistema inmune.

Protagonistas de la respuesta inmune adaptativa

Los principales protagonistas de la respuesta inmune adaptativa son el

antígeno, los linfocitos, los anticuerpos, las células accesorias, el sistema
complemento y las citoquinas.
La variedad de antígenos posibles es casi infinita. Cualquier molécula capaz de
originar una respuesta inmune adaptativa es un antígeno (1) . La mayoría de
los antígenos a los que el ser humano se ve enfrentado pertenece a la
categoría de mosaico antigénico, esto es a estructuras complejas tales como
microorganismos, células alogénicas y proteínas heterólogas que presentan
múltiples antígenos y una gran cantidad de determinantes antigénicos.
Los receptores de linfocitos T y B y las inmunoglobulinas originadas en estos
últimos son los únicos componentes del sistema inmune con capacidad de
reconocer específicamente al antígeno.
Los linfocitos T maduran en el timo donde se diferencian constituyendo clones
y subpoblaciones. Un clon está formado por todos aquellos linfocitos que
comparten una misma especificidad la cual radica en receptores de superficie
denominados TCR. Las subpoblaciones linfocitarias se distinguen entre sí por
la función que ejercen durante la respuesta inmune. Las distintas
subpoblaciones presentan diferentes moléculas de superficie denominadas
marcadores CD. Así, los linfocitos T CD4+ (2) ejercen la función de
cooperadores (3) o bien son liberadores de sustancias solubles denominadas
linfoquinas (4) que interactúan con las células accesorias. Los linfocitos T
CD8+ ejrcen la función citotóxica (5) o supresora (6).
Los linfocitos B (7) inician su maduración en la médula ósea, conformando
clones que salen a la periferia con receptores específicos para antígeno que
corresponden a inmunoglobulina M unida a membrana. A raíz de su contacto
con este, los linfocitos B sufren cambios isotípicos que los llevan a sintetizar las
otras clases de inmunoglobulinas (8), las que secretan luego de diferenciarse a
células plasmáticas (9). De este modo, los linfocitos B conforman
subpoblaciones capaces de responder con una de cinco clases de
inmunoglobulinas de una determinada especificidad: IgM, IgG, IgA, IgD e IgE .
Las inmunoglobulinas neutralizan al antígeno y activan al complemento durante
la respuesta efectora.
Los linfocitos T CD4+ reconocen a los determinantes antigénicos en el contexto
de moléculas MHC clase II en la membrana de las células presentadoras de
antígeno (10). Los linfocitos T CD8+ reconocen al antígeno presentado por
moléculas MHC clase I ubicadas en la superficie de cualquier célula nucleada.
Los linfocitos B lo hacen directamente a través de su receptor idiotípico.
Durante la respuesta inmune, se produce una serie de interacciones entre las
células linfoides y no linfoides que en ella participan.
Otro tipo de linfocitos que participan en la respuesta inmune son los linfocitos
grandes granulares (11) los cuales no son T ni B ni tienen marcadores CD 4 u
8. Estos linfocitos son también denominados NK (células asesinas naturales o
natural killer) debido a su capacidad de lisar células ya sea directamente o a
través de la unión de sus receptores al fragmento Fc de inmunoglobulinas que
cubren a la célula a ser eliminada. Los linfocitos grandes granulares son de
gran importancia en el fenómeno llamado "vigilancia inmunologica" al ser los
encargados de lisar células que presentan neoantigenicidad, especialmente
células cancerosas.
Las células accesorias participan en la inducción de la respuesta presentando
al antígeno y en su fase efectora, amplificando la labor de los linfocitos y
eliminando al antígeno por fagocitosis. Este último mecanismo es inespecífico,
ya que no discrimina entre distintos antígenos. Sin embargo,su eficiencia
aumenta grandemente al reconocer el fragmento Fc de inmunoglobulinas que
recubren al antígeno. Las células accesorias más importantes son las células
presentadoras de antígeno (12), que corresponden a macrófagos, células
dendríticas, células interdigitantes, células de Langerhans y células
endoteliales entre otras. Estas células están ampliamente distribuidas en el
organismo especialmente en los órganos linfoides periféricos, ganglios y bazo,
donde captan, procesan y presentan a los determinantes antigénicos a los
linfocitos T. Especial importancia tienen las células de Langerhans, ubicadas en
la epidermis, que presentan antígenos que ingresan por esa vía y los
macrófagos ubicados en las mucosas. Estas células forman parte del sistema
linfoide asociado a piel (SALT) y a mucosas (MALT) respectivamente. Las
células endoteliales han surgido últimamente como importantes participantes
en la respuesta inmune al tener capacidad de presentar antígenos, de secretar
citoquinas y de exponer moléculas de adhesión celular que otorgan
direccionalidad a la migración y ubicación de las células en los lugares donde
son requeridas (16).
Finalmente, los polimorfonucleares (13) neutrófilos, basófilos y eosinófilos
juegan un papel importante en la respuesta inmune. Los primeros presentan un
gran poder fagocítico especialmente cuando las partículas a fagocitar están
opsonizadas con inmunoglobulinas o complemento. Los basófilos secretan
mediadores químicos de la inflamación y los eosinófilos participan
especialmente en la respuesta inmune frente a parásitos y en reacciones
alérgicas.
Una característica importante de las células que participan en la respuesta
inmune es su recirculación, la cual aumenta grandemente la probabilidad de
encuentro entre el antígeno y los linfocitos específicos para él.
El sistema del complemento (14) es el gran amplificador de la respuesta
inmune mediada por anticuerpos. Está constituido por una serie de proteinas
plasmáticas, 11 de las cuales participan en una reacción en cascada que
conduce a la formación de un complejo multimolecular capaz de lisar bacterias
y células y a la generación de fragmentos con actividad flogística. También
incluye proteínas reguladoras del sistema
No se puede dejar de nombrar como protagonistas de la respuesta inmune a la
gran cantidad de citoquinas (15) que en ella participan. Estas son moléculas
biológicament activas liberadas por diversas células e involucradas en la
comunicación intercelular, llevando mensajes que comandan las funciones
requeridas para un funcionamiento armónico y efectivo de los componentes del
sistema inmune. Además, algunas citoquinas son responsables de efectos
sistémicos de la respuesta inmune e inflamación.

Maduración y selección del repertorio idiotípico

de linfocitos T.

El sistema inmune posee la potencialidad de reconocer en forma específica a

una gran cantidad de determinantes antígénicos distintos. Estas múltiples
especificidades se conocen como repertorio idiotípico y radican en la zona
variable de los receptores para antígeno presentes en los linfocitos. Cada
linfocito en particular tiene receptores capaces de reconocer una sóla
especificidad o sea una sola conformación molecular determinada.
La gran diversidad que caracteriza y hace eficiente a la inmunidad adaptativa
surge durante la maduración de linfocitos T en el timo y de linfocitos B en
médula osea a través de un proceso denominado "educación linfocitaria".
Los linfocitos T proliferan, se diferencian y adquieren inmunocompetencia en el
timo a partir de células madre originadas en el saco vitelino y provenientes de
médula ósea. La especificidad de los distintos receptores para antígeno (TCR)
surge por recombinaciones al azar de los genes que codifican sus cadenas
constituyentes. Además, en el timo se diferencian dos grandes subpoblaciones
linfocitarias, CD8 y CD4, las que cumplirán papeles distintos en la respuesta
inmune adaptativa.
Durante la maduración de linfocitos T, las células en desarrollo interactúan
estrechamente con células del estroma tímico y sus productos solubles. Las
células del estroma tímico forman microambientes que influyen en la expresión
de diversas moléculas que denotan el estado de diferenciación linfocitaria. El
estroma incluye un epitelio subcapsular, un epitelio cortical y un epitelio
medular. En la región corticomedular existen células interdigitantes y
macrófagos. Las células del estroma tímico expresan moléculas codificadas por
MHC clase I y II.
Los linfocitos inmaduros, al ir migrando desde la corteza hacia la médula, van
contactando estas moléculas MHC-Ag mediante su TCR. A raíz de este
contacto y por influencia de hormonas tímicas, se produce la selección de
especificidades que conformarán el repertorio idiotípico del individuo.
Este repertorio incluye poblaciones de linfocitos T con TCR alfa/beta y
marcador CD8+, T con TCR alfa/beta y marcador CD4+ y T con TCR
gamma/delta con especificidades para una gran cantidad de determinantes
antigénicos (¸ 109 ). En condiciones normales, este repertorio está
mayoritariamente formado por linfocitos que reconocen MHC propio con
péptido ajeno lo que asegura en parte, una tolerancia a antígenos propios
La selección del repertorio idiotípico se basa en el contacto de los TCR
ubicados en la membrana de los linfocitos con moléculas MHC clase I y II
expresadas en las células del estroma tímico que están presentando
constantemente antígenos propios (1 y 2 en la figura).
Los linfocitos que han iniciado su maduración en la corteza tímica van
adquiriendo sucesivamente diversos marcadores CD además de los TCR con
las distintas especificidades. Inicialmente son CD8(-)CD4(-)TCR(-), luego son
CD4(+)CD8(+)TCR(+) (a) etapa en la cual se produce la primera selección
negativa ya que aquellos que no presentan un TCR con alta afinidad por MHC
propio (b) sufrirán muerte por apoptosis (f). Aquellos linfocitos que contactan
MHC propio con alta afinidad se seleccionan positivamente y siguen su proceso
de maduración.
Como las especificidades han surgido al azar la poblacion linfocitaria incluirá
linfocitos que reconocen antígenos propios con alta afinidad. En un segundo
proceso de selección negativa, mueren (i) los linfocitos que contactan con alta
afinidad a antígenos propios en MHC propio (e) y sobreviven aquellos que
reconocen MHC-Antígeno propio con mediana y baja afinidad (c y d).
La selección de marcadores CD se produce por descarte.Tal es asi que si el
linfocito ha sido seleccionado positivamente al reconocer MHC clase I (c),
pierde la molécula CD4 y queda como CD8(+) (g). Si ha contactado con MHC
clase II, pierde la molécula CD8 y queda como CD4(+) (h).
Los linfocitos seleccionados salen a la periferia y serán los encargados de
reconocer MHC propio alterado por antígeno ajeno. Si son CD8(+) reconocerán
antígeno en el contexto de moléculas clase I y serán responsables de la
función citotóxica y supresora. Si son CD4(+) reconocerán antígeno en
moléculas MHC clase II y serán cooperadores o liberadores de linfoquinas.

Maduración de linfocitos B.

Los linfocitos B inician su maduración en la médula ósea y la concluyen en el

tejido linfoide periférico. Durante este proceso los linfocitos van adquiriendo
receptores para antígeno que son inmunoglobulinas formadas por cadenas
pesadas y livianas.
La gran diversidad de especificidades para antígeno surge a raíz de cambios
en los genes que codifican estas moléculas. Como se sabe, la
inmunoglobulinas rompen el dogma de la biología molecular "un gen, una
proteína" al estar codificadas en muchos segmentos génicos. Estos incluyen
múltiples genes variables (V), de unión (J) y de diversidad (D) que codifican la
región variable de cadenas pesadas y livianas (sólo V y J). Además participan
los genes mu, delta, gamma, alfa y epsilon que codifican la región constante de
cadenas pesadas y los genes kappa y lamda que codifican la región constante
de cadenas livianas. Primero ocurre una recombinación somática al azar de los
segmentos génicos V y J en cadenas livianas y de los segmentos V, J y D en
las cadenas pesadas. Además se producen mutaciones que aumentan la
diversidad. Posteriormente, las regines variables se agregan a las regiones
constantes para generar un mRNA que es traducido a cadenas pesadas o
livianas.
La expresión de estas cadenas en citoplasma o membrana de los linfocitos B
determina su estado de diferenciación y su capacidad de responder a antígeno.
La célula madre (1) da origen a linfocitos denominados pre-B (2) los que
presentan cadenas pesadas mu con regiones constantes y variables en el
citoplasma y por lo tanto no responden a antígeno. Posteriormente, estas
células comienzan a sintetizar cadenas livianas kappa o lambda que se asocian
con las cadenas mu para ser expresadas en la membrana citoplasmática como
receptor idiotípico y se denominan linfocitos B inmaduros (3). En esta etapa se
puede inducir un estado de tolerancia inmunológica (4) cuando estos linfocitos
contactan un antígeno. Además, en esta fase de su maduración se determina
la región variable de la inmunoglobulina que sintetizará en el futuro ese linfocito
B particular. En otras palabras, adquiere su especificidad. Estos linfocitos salen
a la periferia y continúan su maduración al iniciar la síntesis de cadenas delta
originanado linfocitos B maduros (5) los que expresan IgM e IgD de la misma
especificidad en su membrana. Estos linfocitos son inmunocompetentes de
manera que al contactar antígeno proliferan activamente amplificando el clon
correspondiente. Luego se diferencian a células plasmáticas las que secretan
grandes cantidades de inmunoglobulinas. Algunas células B activadas sufren
variación isotípica expresando otras clases de cadenas pesadas tales como
gamma, alfa o epsilon antes de diferenciarse a células plasmáticas. También
pueden sufrir aumento en la afinidad por el antígeno que las activó. Otros
linfocitos B activados, quedan como células de memoria después de la
estimulación antigénica (6). Se ha postulado que los linfocitos B maduros que
no contactan antígeno en un plazo determinado, mueren espontáneamente (7),
lo que significa que el pool de células B sufre permanentemente un activo
recambio.

Organos Linfoides Centrales y Periféricos:

Las características histológicas de los órganos centrales y periféricos del
sistema inmune aumenta la probabilidad de encuentro entre epitopo y linfocitos
con receptores específicos para él. Estos órganos están formados por una
intrincada red de células de origen epitelial o reticular, macrófagos y células
dendríticas. estas últimas tienen la capacidad de presentar antígenos en su
superficie, con o sin participación de moléculas codificadas por MHC. Los
linfocitos circulan a través de esta red celular, teniendo oportunidad de
contactar al epitopo que corresponde a su receptor idiotípico (figura).
En los órganos linfoides centrales, timo y médula osea, se produce la
maduración y diferenciación de las células linfoides encargadas de la respuesta
inmune adaptativa. Durante la maduración los linfocitos adquieren su
especificidad idiotípica y sus características funcionales. Los linfocitos que
maduran en el timo se denominan linfocitos T y pueden pertenecer a dos
grandes subpoblaciones, los T CD4+ y los T CD8+. Son los encargados de la
respuesta celular. En médula ósea maduran los linfocitos B que son
responsables de la respuesta humoral o de anticuerpos.
Los órganos linfoides periféricos incluyen a los numerosos ganglios linfáticos
distribuidos por todo el organismo, al bazo y a los tejidos linfoides asociados a
piel (SALT) y a mucosas (MALT).
La recirculación linfocitaria entre estos órganos a traves de la circulación
sanguínea y linfática es permanente, si bien existen áreas en donde
predominan linfocitos T o B. Los linfocitos suelen ingresar desde la sangre a los
ganglios linfáticos a traves de las vénulas de endotelio alto. Estas venulas
postcapilares especiales surgen a raíz de la estimulación por citoquinas
producidas por linfocitos T activados por antigeno. Expresan moléculas
denominadas adresinas cuyos ligandos corresponden a receptores de "hogar" (
homing receptors) presentes en los linfocitos. Los mas importantes son el
antígeno MEL 14, preferentemente ubicado en linfocitos vírgenes y que
determina su ingreso a ganglios linfáticos. El antigeno VLA-4 presente en
linfocitos, especialmente de memoria, pertenece a la familia de las integrinas y
facilita el ingreso de las células a las placas de Peyer. Además, la molécula
CD44, que no es exclusiva de linfocitos, permite el ingreso a través de las
venulas de endotelio alto ubicadas tanto en ganglios como en las Placas de
Peyer. Existen otras moléculas de adhesión importantes en la recirculación que
no son especificas para determinados sitios anatómicos. Entre ellas, la más
importante es el LFA-1 que se une especifícamente a dos proteínas llamadas
moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 y 2) ubicadas en células
endoteliales y otras células. Estas moléculas juegan un papel importante en
otros procesos tales como reconocimiento del antígeno y lisis por linfocitos
TCD8+.
Los linfocitos ubicados en órganos periféricos y aquellos recirculando por los
tejidos, pueden tomar contacto con el determinante antigénico correspondiente
iniciando la respuesta inmune adaptativa.

Etapas de la respuesta inmune adaptativa

La respuesta inmune adaptativa presenta diversas etapas que pueden ser

sistematizadas como inducción (a), activación y cooperación celular (b),
expansión clonal (c) y respuesta efectora (d). En la mayoría de los casos, se
generan células de memoria (e) responsables de respuestas secundarias ante
un segundo o posterior contacto con el mismo antígeno (memoria
inmunológica).
Durante la inducción de la respuesta inmune (a), los linfocitos reconocen
específicamente a los determinantes antigénicos o epitopos que son
presentados a ellos en el contexto de moléculas codificadas por el complejo
mayor de histocompatibilidad MHC clase I o II o bien directamente. En la
segunda etapa (b), los linfocitos que se han activado a raíz del reconocimiento
del antigeno y que han recibido el estímulo de la interleuquina 1 (IL-1)
secretada por la célula presentadora de antígeno (CPA), liberan interleuquina 2
(IL-2). Esta citoquina interactúa con receptores específicos que han surgido en
la membrana de ese u otros linfocitos activados. El hecho de que los
receptores para IL-2 se expresen sólo en aquellos linfocitos que han sido
estimulados por antígeno, evita una proliferacion desmedida de linfocitos por
acción de este poderoso factor de crecimiento. De esta menera, se asegura
que la expansión clonal se limite sólo a linfocitos que están respondiendo a un
estímulo antigénico.
A raíz de esta cooperación se produce la expansión de los clones linfocitarios
específicos para el o los antígenos que originaron la respuesta (c). Durante
esta etapa los linfocitos proliferan activamente y posteriormente se diferencian
a células efectoras. Las respuestas efectoras (d) presentan básicamente tres
modalidades las que se producen generalmente en forma simultánea con
predominio de una u otra. La respuesta humoral (1) está a cargo de
inmunoglobulinas o anticuerpos y tiene como mecanismo amplificador principal
al sistema del complemento, y a través de él, a una reacción inflamatoria
exudativa. La respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada (2) está
mediada por linfoquinas secretadas por linfocitos T CD4+ o TDTH que
interactúan con macrófagos y otras células originando inflamaciónes
productivas. Finalmente, los linfocitos T CD8+ o TC (3) ejercen citotoxicidad
directa sobre células nucleadas alteradas.

Moléculas que participan en el reconocimiento

del antígeno

La fase de inducción de la respuesta inmune se inicia con el reconocimiento

antigénico durante el cual las células del sistema inmune contactan
específicamente a los epitopos o determinantes antigénicos a través de los
receptores idiotípicos ubicados en su membrana.
Las moléculas que participan en el reconocimiento son diferentes según se
trate de linfocitos B o linfocitos T. Los linfocitos B reconocen directamente a los
epitopos mediante receptores de membrana formados por cadenas de
inmunoglobulinas (a) El isotipo de estas inmunoglobulinas depende del estado
de maduración linfocitaria. En linfocitos B inmaduros se expresa la IgM, en
linfocitos maduros virgenes o sea que no han contactado antígeno
previamente, se expresan la IgM y la IgD y finalmente en linfocitos B de
memoria se puede expresar cualquier isotipo de inmunoglobulina.
Los linfocitos T reconocen antígeno con restricción genética, esto es, sólo son
activados si el péptido antigénico les es presentado por moléculas codificadas
por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).
El MHC es una región génica ubicada en el cromosonma 6 humano que
codifica para moléculas clase I y clase II y para algunos factores del
complemento, citoquinas y ciertas proteínas de shock térmico.
En el reconocimiento por linfocitos T CD8+ (b) se requiere de la presencia de
moléculas MHC clase I (1). Los linfocitos T CD4+ (c) reconocen antigeno en el
contexto de moléculas MHC clase II (2). Los linfocitos reconocen al complejo
formado por estas moléculas MHC y el péptido antigénico mediante sus
receptores idiotípicos TCR (3 y 4).
Los productos MHC clase I son glicoproteínas de membrana que forman un
complejo no covalente con un polipéptido no polimórfico denominado beta 2
microglobulina que está codificado en otro gen. Los productos clase II tienen
dos cadenas polimórficas: alfa y beta. Las estructuras tridimensionales de
ambos productos son similares y pueden ser divididas en cuatro regiones:
a) región ligante de antígeno la que es aminoterminal, extracelular y muy
polimórfica: alfa 1 y beta 1
b) región similar a inmunoglobulina que es extracelular y no polimórfica: alfa 2 y
beta 2
c) región de transmembrana y
d) región citoplasmática.
La zona de los productos clase I y II que une antígeno presenta una región
hipervariable la que a través de múltiples plegamientos forma una concavidad
que puede acomodar un péptido de 10 a 20 aminoácidos. Esta región ha sido
denominada bolsillo o hendidura.
Las moléculas codificadas por el MHC son extraordinariamente polimórficas
contando con más de 40 alelos para cada gen individual. La organización de
este complejo permite que un individuo heterocigoto exprese 6 alelos
polimórficos de moléculas clase I por célula. En cuanto a las moléculas clase II,
los individuos pueden expresar 10 a 20 productos génicos diferentes por célula.
Estas características otorgan al sistema la posibilidad de presentar una gran
variedad de péptidos a los linfocitos T.
Los receptores TCR presentes en linfocitos T CD8+ y T CD4+ son
heterodímeros compuestos por dos cadenas polipeptídicas denominadas alfa y
beta. Una pequeña población de linfocitos T presenta un heterodímero formado
por cadenas gamma y delta. Estas cadenas tienen gran similitud con las
cadenas de inmunoglobulinas al presentar una región variable y una constante.
Ambas cadenas están unidas por puentes disulfuro. El TCR tiene una región
extracelular que reconoce al péptido antigénico formando complejo con la
molécula MHC, una región de transmembrana y una porción citoplasmática.
El reconocimiento diferencial de MHC clase I y II por linfocitos T CD8+ y T
CD4+ respectivamente no depende del TCR sino de la presencia de moléculas
CD8 y CD4 en su membrana. La expresión de moléculas TCR y la función
activadora de linfocitos requiere de un conjunto de moléculas adyacentes que
forman el complejo CD3 y de moléculas de adhesión celular.

Teoría de la selección clonal

Esta teoría, postulada por Jerne, Talmage y Burnet, establece que el antígeno,
al ingresar al organismo, selecciona a un clon linfocitario preexistente y
específico para él induciendo su expansión. Las células pertenecientes a este
clon comparten la especificidad, sin embargo presentan variedad funcional
participando en las diferentes modalidades de las respuestas efectoras
humorales y celulares.
Si se analiza el conjunto de linfocitos de un individuo en cuanto a su
especificidad, se observa que está formado por múltiples clones derivados
cada uno de ellos de un linfocito con una sola especificidad. Los linfocitos de un
clon particular (células oscuras en la figura) tienen la potencialidad de
reconocer y responder a un determinado epitopo o determinante antigenico. La
diversidad idiotípica surge a raíz de recombinaciones al azar de los genes que
codifican los receptores para antígeno ubicados en linfocitos T y B.
 Presentación de antígeno a linfocitos T CD4+.

Los linfocitos T CD4+ reconocen antígenos que son procesados y presentados

por células especializadas en esta función. Los fagocitos mononucleares, los
linfocitos B, las células dendríticas, las células de Langerhans de la piel y las
células endoteliales son células presentadoras de antígeno (CPA). Estas
células fagocitan o incorporan antígenos extracelulares, principalmente
microorganismos y antígenos protéicos solubles. En este proceso pueden
intervenir opsoninas tales como inmunoglobulinas o factores del complemento
que le confieren un cierto grado de especificidad a la fagocitosis y endocitosis
(1). En el caso de presentación de antígenos por linfocitos B, la incorporación
del material antigénico se produce a través de su receptor idiotípico.
El material antigénico es procesado en el interior de fagosomas o endosomas
acídicos con la participación de proteasas provenientes de lisosomas o
presentes en endosomas respectivamente (2). Estas enzimas degradan
parcialmente al antígeno, dejando péptidos de 10 a 20 aminoácidos. Estos
péptidos antigénicos se asocian con moléculas MHC clase II cuyo origen es
controvertido. Algunos autores postulan que provienen de un reciclaje de
moléculas ubicadas en la cara externa de la membrana celular. Otros, plantean
que son sintetizadas de novo en el retículo endoplásmico almacenándose en
una vesícula aún no claramente identificada (3). En todo caso, péptidos y
moléculas MHC II se encuentran en el endosoma (4), donde se unen no
covalentemente (5). Luego viajan hacia su ubicación definitiva en la membrana
celular (6). Se ha postulado que la unión del péptido antigénico a la molécula
MHC impide que siga siendo degradado por proteasas (7).
Ultimamente se ha descrito la participación en este proceso de una cadena
polipeptídica no polimórfica denominada cadena invariante (Ii) . Esta cadena,
se uniría a la molécula MHC recién sintetizada en la membrana del retículo
endoplásmico y sería eliminada proteolíticamente antes de que el MHC una al
péptido antigénico y se exprese en la membrana. Se ha atribuido diferentes
funciones a esta cadena invariante. Así, se ha sugerido que su presencia en el
bolsillo del MHC clase II impide la unión prematura de péptidos antigénicos a
él. Otros autores sugieren que la cadena invariante sirve para fijar la molécula
MHC II al endosoma permitiendo que se una adecuadamente el péptido
antigénico.
El complejo MHC-péptido es reconocido específicamente por el receptor
idiotípico de linfocitos T CD4+ (8) recibiendo estos una señal de activación.
Participan además en esta activación señales coestimuladoras por parte de la
CPA a través de la acción de las interleuquinas 1 y 6. En la presentación de
antígeno a linfocitos T CD4+ participan también las moléculas que conforman
el complejo CD3 el cual está unido al TCR en linfocitos y está encargado de la
transducción de la señal de activación durante el reconocimiento antigénico.
Además, otras moléculas accesorias (CD-4, LFA-1 y CD2) se unen a ligandos
presentes en la CPA estabilizando la unión TCR-complejo MHC-péptido.

Presentación de antígeno a linfocitos T CD8+.

Cualquier célula nucleada puede presentar antígeno a linfocitos T CD8+. Estos

linfocitos presentan restricción genética clase I, vale decir, sólo reconocen
péptidos antigénicos en el contexto de estas moléculas. Más aún, los linfocitos
T CD8+ reconocen antígenos endógenos o sea antígenos que han sido
sintetizados por la célula que los presenta. Entre ellos, los de mayor
importancia son los antígenos presentes en células infectadas por virus y los
neoantígenos propios de las células cancerosas.
En el núcleo de estas células se encuentran los genes que codifican a las
proteínas antigénicas (1) y a las moléculas MHC clase I (2). En el citoplasma se
produce la síntesis de las proteínas virales, antígenos tumorales u otros. Estos
son procesados por proteasas ubicadas en un compartimento celular aún no
identificado (3). Los péptidos resultantes son transportados al retículo
endoplásmico rugoso donde se asocian a moléculas MHC clase I sintetizadas
en ese lugar. El complejo MHC-péptido viaja en el interior de una vesícula
exocítica (4) hasta la membrana celular donde será reconocido por linfocitos T
CD8+ específicos para él (5).
Este contacto los hace ser respondedores a las citoquinas IL-2, IFN-gamma e
IL-6 provenientes de linfocitos T CD4+. Al recibir estas señales, el linfocito T
CD8+ se diferencia a linfocito T citotóxico, capaz de lisar células que presenten
al antígeno correspondiente en su membrana.

El linfocito T CD4+ en la respuesta inmune

adaptativa

En la fase de activación es fundamental la interacción celular a través de

contactos directos y de citoquinas.
Los linfocitos T CD4+ cumplen un papel central en esta fase de la respuesta
inmune, participando además en las otras etapas. La respuesta inmune frente a
antígenos T dependientes se inicia cuando linfocitos T CD4+ reconocen al
péptido antigénico presentado en móleculas codificadas por el MHC clase II,
por macrófagos y otras células presentadoras de antígeno (CPA) (1). Las CPA,
liberan además señales activadoras a los linfocitos T CD4+ a través de la
liberación de interleuquina 1 (IL-1). Las señales provenientes del contacto con
el antígeno y con la IL-1, determinan que el linfocito T CD4+ exprese
receptores para IL-2 y secrete esta interleuquina.
A raíz de esta estimulación autocrina o paracrina, los linfocitos T CD4+
proliferan y aumentan la secresión de diversas interleuquinas encargadas de
cooperar con respuestas efectoras T CD4+, T CD8+ y B. La respuesta inicial a
este estímulo consiste básicamente en una activa proliferación (expansión
clonal) y posterior diferenciación a células efectoras. Los linfocitos T CD4+
estimulan a otros linfocitos T CD4+ (2) a liberar linfoquinas (lq) responsables de
la respuesta celular tipo hipersensibilidad retardada en la que participan
macrófagos. También secretan interleuquinas que estimulan a aquellos
linfocitos T CD8+ citotóxicos que han recibido estímulo antigénico de células
nucleadas a través de MHC clase I (3).
Finalmente, los linfocitos B (4) que han recibido directamente el estímulo
antigénico a través del reconocimiento de la conformación de la molécula
antigénica, reciben señales que los llevarán a proliferar, diferenciarse a células
plasmáticas y a elaborar respuestas humorales mediante la síntesis de
inmunoglobulinas o anticuerpos (ac) de distintas clases. Las interleuquinas 2, 5
y 6 secretadas por los linfocitos T CD4+ inducen proliferación de linfocitos B
activados por antígeno. Las interleuquinas 4, 5 y 2 estimulan la diferenciación
hacia célula plasmática secretora de IgM. Las interleuquinas 2, 4 y 6 y el
interferón gamma (IFN-þ) participan en la variación isotípica hacia la síntesis de
IgG, las interleuquinas 5 y 2 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-
ß) lo hacen hacia la síntesis de IgA y la interleuquina 4 estimula la variación
isotípica hacia la síntesis de IgE.

Tipos de Respuesta Inmune Efectora

La respuesta inmune adaptativa presenta cuatro mecanismos básicos en su

fase efectora: la respuesta humoral clásica (A), la respuesta humoral mediada
por IgE (B), la respuesta celular citotóxica (C) y la respuesta celular tipo
hipersensibilidad retardada (D).
La respuesta humoral (A) se origina a raíz de la activación de linfocitos B los
que proliferan y se diferencian a células plasmáticas. Estas secretan cuatro
clases distintas de inmunoglobulinas, IgM, IgG, IgA e IgE, las que participan
directa o indirectamentemente en la eliminación o neutralización de antígenos.
La inmunoglobulina restante, IgD, está presente en membrana de los linfocitos
B y tiene un papel importante en la induccción de la respuesta inmune pero al
parecer no participa en respuestas efectoras.
Entre las funciones de las inmunoglobulinas en la fase efectora de la respuesta
inmune se destaca la neutralización de toxinas, virus, bacterias etc. impidiendo
su unión a células u otras estructuras. Las inmunoglobulinas de las clases M y
G pueden activar al complemento por vía clásica amplificando la respuesta
humoral. El complemento genera diversos compuestos intermedios
proflogísticos que atraen polimorfonucleares neutrófilos al sitio de la injuria y
promueven la eliminación de la noxa por fagocitosis. Además, el complemento
puede producir lisis celular o bacteriana. Otra función importante efectuada por
algunas inmunoglobulinas es la opsonización de bacterias u otras estructuras,
lo que le confiere un cierto grado de especificidad a la fagocitosis por
polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos.
La respuesta humoral mediada por IgE (B) es especialmente importante en la
eliminación de parásitos. Esta inmunoglobulina se une por su fragmento Fc a
receptores específicos ubicados en células cebadas y basófilos. Cuando la IgE
une antígeno por el fragmento Fab, se produce la liberación de mediadores
químicos de la inflamación que se encuentran almacenados en los gránulos de
estas células. Además se estimula la síntesis de mediadores derivados del
ácido araquidónico, los leucotrienos y las prostaglandinas y de citoquinas. La
presencia de estos mediadores se traduce en una respuesta inflamatoria
tendiente a eliminar al agente injuriante. También participan eosinófilos con un
mecanismo ADCC mediado por IgE.
En la respuesta celular citotóxica (C), linfocitos T CD8+ activados producen la
lisis de las células que poseen el antígeno que los ha estimulado. Estas pueden
corresponder a células infectadas por virus, células cancerosas y células
alogénicas entre otras. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos contactan a la célula
blanco y liberan diversas moléculas tóxicas contenidas en sus gránulos
citoplasmáticos. Entre ellas está la perforina que tiene la propiedad de formar
poros en la membrana de la célula blanco produciendo su lisis osmótica, y las
serina-esterasas que dañan la membrana. Además, libera linfotoxina (LT) que
mata a la célula blanco activando enzimas que fragmentan el DNA y conducen
a la apoptosis celular.
La respuesta efectora celular tipo hipersensibilidad retardada (D) está mediada
por diversas linfoquinas liberadas al medio por linfocitos T CD4+ activados y
diferenciados. Ellas activan principalmente a monocitos y macrófagos que son
en realidad las principales células efectoras de la respuesta. Este tipo de
respuesta, es especialmente importante en infecciones por microrganismos
intracelulares y se traduce en la formación de infiltrados inflamatorios
productivos difusos o granulomatosos.
Entre las linfoquinas más importantes se encuentran la interleuquina 2 que
estimula tanto la proliferación de linfocitos TCD4+ como la secresión de otras
citoquinas tales como interleuquina 2, interferon gamma, factor de necrosis
tumoral y linfotoxinas. El intereferón gamma actúa sobre células presentadoras
de antígeno, aumentando la expresión de moléculas MHC clase II. Además, al
igual que el factor de necrosis tumoral y la linfotoxina, actúa sobre células
endoteliales aumentando su capacidad de adherir leucocitos y facilitando la
formación de un infiltrado inflamatorio. El interferón gamma es el principal
activador de monocitos y macrófagos, los que aumentan su poder fagocítico, su
capacidad bactericida y su secreción de citoquinas.

Clases de inmunoglobulinas y sus funciones

La respuesta efectora humoral está a cargo de las inmunoglobulinas o

anticuerpos que son moléculas secretadas por células plasmáticas. Existen
cinco clases de inmunoglobulinas: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD, formadas por una
unidad básica compuesta de dos cadenas polipetídicas globulares pesadas y
dos cadenas livianas unidas entre sí por puentes disulfuro (A). Ambas cadenas
presentan una zona constante (c) y una zona variable (v). En esta última, se
encuentra una zona hipervariable formada por 10 a 15 aminoácidos que
conforman el receptor idiotípico (r) responsable de la unión con el epitopo
presente en el antígeno.
Al ser sometida a digestión por papaína (flecha), esta molécula genera dos
fragmentos, el fragmento Fab responsable de la unión con antígeno y el
fragmento Fc que determina diversas funciones biológicas en las diferentes
inmunoglobulinas. El fragmento Fab está formado por una región constante y
una región variable de una cadena pesada y de una cadena liviana. El
fragmento Fc está formado sólo por regiones constantes de cadenas pesadas.
Las clases de inmunoglobulinas están determinadas por los diferentes isotipos
de las cadenas pesadas. Estas pueden ser mu, gamma, alfa, delta o epsilon.
Las cadenas livianas pueden ser kappa o bien lambda. Las distintas clases de
inmunoglobulinas presentan diversas funciones biológicas.
La IgM (1) está formada por cinco unidades básicas de inmunoglobulina unidas
entre si por una pieza J y se encuentra presente en el plasma. Tiene diez sitios
de unión con antígeno y es secretada principalmente en respuestas humorales
primarias timodependientes y en respuestas timoindependientes. Es de baja
afinidad pero presenta gran avidez por antígenos multivalentes especialmente
bacterianos. Es una potente fijadora del complemento, al presentar cinco
fragmentos Fc que unen al factor del complemento C1q. La IgM se encuentra
también en la membrana de linfocitos B en forma de monómero, constituyendo
los receptores idiotípicos de estas células.
La IgG (2) es la inmunoglobulina más abundante en el plasma, es monomérica
y es producida en grandes cantidades durante respuestas secundarias a
antígenos timodependientes. Sus principales funciones biológicas incluyen
fijación del complemento, unión a receptores para Fc en células fagocíticas al
opsonizar partículas durante la fogocitosis y unión a receptores en células NK
durante la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC). Esta inmunoglobulina
atraviesa la placenta confiriendo protección al feto durante el embarazo.
La IgA (3) se encuentra en lágrimas, leche, saliva y mucosa de los tractos
intestinal y digestivo. Está formada por dos unidades básicas unidas por una
pieza secretora sintetizada por las células epiteliales de las mucosas. Esta
pieza secretora es un polipéptido responsable del trasporte de la IgA a través
del epitelio. Ademas la proteje de la acción de enzimas proteolíticas presentes
en las secresiones. Es sintetizada en grandes cantidades por acúmulos
linfoides y placas de Peyer del intestino. No fija complemento ni es opsonina,
sin embargo su importancia es enorme al impedir el ingreso de
microorganismos y macromoléculas al organismo.
La IgE (4) se encuentra en muy bajas concentraciones en el suero de personas
normales, y en mayores concentraciones en individuos atópicos. En estos
últimos es responsable de los cuadros de hipersensibilidad mediada por un
mecanismo de daño inmunológico tipo I de la clasificación de Gell y Coombs. El
fragmento Fc de estas inmunoglobulinas presenta gran afinidad por receptores
para Fc epsilon en células cebadas y basófilos. Al estar ubicada en su
superficie y recibir el estímulo antigénico, la IgE induce su degranulación
iniciando un proceso inflamatorio y produciendo la contracción del músculo liso.
En condiciones normales, esta inmunoglobulina interviene en la respuesta
inmune protectora contra parásitos especialmente helmintos.
La IgD es una inmunoglobulina unida a membrana de los linfocitos B. Su
presencia en conjunto con IgM confiere inmunocompetencia a estos linfocitos.
Está practicamente ausente en el suero.

Respuesta inmune humoral primaria y

secundaria

La respuesta inmune humoral primaria a antígenos timodependientes difiere

cualitativa y cuantitativamente de una respuesta secundaria. Asimismo, los
mecanismos de inducción de las respuestas presentan algunas diferencias. En
ambas se requiere sin embargo de dos señales, una que proviene de la
estimulación del receptor idiotípico por parte del complejo MHC II- epitopo y la
otra está mediada por citoquinas provenientes de macrófagos y linfocitos T
CD4+.
En la respuesta primaria (A), el linfocito B reconoce la conformación del
epitopo, lo que lo hace expresar en su superficie receptores para citoquinas.
Los macrófagos y linfocitos T CD4+ liberan factor de necrosis tumoral (TNF),
interluequinas 1 y 6, citoquinas que estimulan a los linfocitos B a proliferar y
diferenciarse a células plasmáticas. Estas secretan IgM de baja afinidad. La
respuesta primaria deja células B de memoria.
En la respuesta secundaria, los linfocitos B de memoria reconocen al epitopo y
expresan receptores para un conjunto de citoquinas responsables de una
respuesta que presenta predominio de IgG, que es más vigorosa y de mayor
afinidad. En esta respuesta es de crucial importancia la presencia de linfocitos
T CD4+ que han reconocido al antígeno y que a través de la liberación de
citoquinas influyen en estos cambios cualitativos de la respuesta. Los efectos
de estas citoquinas se resumen como proliferación linfocitaria, diferenciación a
células plasmáticas, variación de isotipo y aumento de afinidad. Esta respuesta
deja células B y T CD4+ de memoria.

Respuesta humoral a antígenos

timodependientes y timoindependientes

Los linfocitos B pueden ser activados por antígenos timodependientes o

timoindependientes. La respuesta timodependiente (A) requiere de la
cooperación de linfocitos T CD4+ los que liberan citoquinas que inducen
proliferación y diferenciación en linfocitos B que han contactado antígenos
proteicos a través de su receptor idiotípico. El contacto con el antígeno inicia el
tránsito de los linfocitos B desde el reposo proliferativo (G0) hacia la etapa G1
del ciclo celular. Luego, la IL-1,la IL-4 y la IL-5 estimulan su proliferación y
finalmente las interleuquinas 4, 5 y 2 inducen la diferenciación y secreción de
anticuerpos especialmente IgM.
La respuesta humoral a antígenos proteicos se caracteriza además de ser
timodependiente, por presentar variación isotípica, maduración de afinidad y
por dejar memoria inmunológica. Todos estos fenómenos requieren también de
la participación de citoquinas derivadas de linfocitos T. La maduración de
afinidad y la generación de memoria también dependen de la actividad T CD4+,
sin embargo la naturaleza de los estímulos involucrados, no está clara aún. La
respuesta humoral a antígenos proteicos es por lo tanto dependiente de
linfocitos T y en su naturaleza influyen en gran medida la cantidad relativa de
citoquinas presentes en el microambiente en la cual se está produciendo.
La respuesta inmune humoral puede también ser independiente de la presencia
de celulas T cooperadoras. Los antígenos timoindependientes se localizan
frecuentemente en la superficie de macrófagos de la zona marginal de ganglios
linfáticos y bazo donde son reconocidos por linfocitos B sin la intervención de
procesamiento ni restricción genética. De acuerdo a la naturaleza de los
antígenos que las provocan y a ciertas peculiaridades, las respuestas timo-
independientes se subdividen en dos grupos.
En el primero (B), participan antígenos lipoprotéicos constituyentes de la pared
celular de diversas bacterias gram negativas (endotoxinas) las que son
capaces de estimular gran cantidad de linfocitos B en forma directa e
independiente del receptor idiotípico. Estas respuestas son de inducción rápida,
de carácter transitorio y no dejan memoria. Tampoco presentan maduración de
afinidad ni variación de isotipo. Las inmunoglobulinas predominantes son la IgM
y la IgG3.
El segundo tipo de respuesta timoindependiente (C), se produce ante la
presencia de antígenos de epitopos repetitivos tales como polisacáridos y
dextranos. A diferencia de la respuesta anterior, la activación es específica y
requiere de pequeñas cantidades de citoquinas cuya naturaleza es aún
desconocida. La activación de linfocitos B es consecuencia del contacto de
estos antígenos no procesados con receptores idiotípicos de membrana y se
traduce en proliferación y secreción de IgM de baja afinidad. Esta respuesta
carece de variación isotípica y no deja memoria.
 Mecanismos semiespecíficos de estimulación
linfocitaria

La estimulación clásica de linfocitos en la respuesta inmune adaptativa es a

través de la unión específica del epitopo antigénico con el receptor idiotípico
respectivo. Este contacto puede requerir o no de la presencia de moleculas
MHC.
Existen sin embargo algunas excepciones en las cuales la estimulación
linfocitaria presenta un nivel de especificidad menos restringido, de manera que
ante un estímulo antigénico determinado reaccionan poblaciones de linfocitos
de diversas especificidades. Destacan la activación de linfocitos TCD4+ por
superantígenos (A), la estimulación policlonal de linfocitos B por
lipopolisacáridos bacterianos (B) y la estimulación de linfocitos con TCR
gamma delta (C).

A. Estimulación por superantígenos:

Algunas toxinas bacterianas y ciertos antígenos endógenos (ej:MLS en ratón)
estimulan particularmente a linfocitos T CD4+ que expresan un conjunto o
familia de genes V beta en el TCR . Estas toxinas han sido llamadas
superantígenos. Esta activación es dependiente de la presencia de MHC clase
II, sin embargo es independiente de la zona hipervariable de la molécula y su
contenido peptídico. Los superantígenos no requieren de procesamiento,
uniéndose directamente a la zona Vbeta del MHC y a una zona lateral del TCR
de linfocitos TCD4+. Los superantígenos no discriminan entre distintos alelos
del MHC de manera que el polimorfismo de esta molécula no influye en la
respuesta. Tampoco requieren de la cooperación de otros linfocitos T. Se trata
de una situación de semiespecificidad ya que está limitado a ciertos alelos V
beta. De esta manera, al tender los superantígenos una especie de puente
entre MHC y TCR, invocan a un grupo de linfocitos T de diferentes
especificidades. Estos linfocitos activados producen gran cantidad de
citoquinas, especialmente Factor de Necrosis Tumoral (TNF), las que originan
un cuadro clínico caracterizado por fiebre, coagulación intravascular
diseminada y shock cardiovascular. También estimulan macrófagos a secretar
citoquinas. Sin embargo, no tienen relación con respuestas inmunes
humorales.
Los superantigenos incluyen cinco grupos distintos de enterotoxinas
estafilocócicas que son causa del envenenamiento por alimentos en humanos
a través de este mecanismo. Otras toxinas relacionadas con este tipo de
respuesta son la TSST del sindrome shock tóxico, las exotoxinas pirógenas de
estreptococo y exotoxinas de micoplasmas. Todas ellas aun en
concentraciones muy bajas, son capaces de estimular a uno de cada cinco
linfocitos T.
El mecanismo de estimulación por superantígenos endógenos (por ejemplo Mls
del ratón) está siendo intensamente investigado en relación a deleción clonal y
tolerancia a antígenos propios.

B. Activación policlonal de linfocitos B.

Algunas bacterias gram negativas presentan en su superficie lipopolisacáridos
(endotoxinas) capaces de estimular a linfocitos B en forma independiente de su
especificidad idiotípica.
Estas endotoxinas, cuando están en dosis altas, se unen a la membrana de
linfocitos B en una estructura aún no identificada estimulando su activa
proliferación sin necesidad de la participación de citoquinas. Los activadores
policlonales de celulas B pertenecen por lo tanto a la categoría de antígenos T
independientes. La respuesta policlonal se manifiesta como la secresión de
grandes cantidades de IgM e IgG3 sin presentar otra variación de isotipo,
maduración de afinidad ni generación de memoria, como ocurre en las
respuestas T dependientes. La presencia de IgG3 sugiere la participación de
linfocitos T los que serían estimulados por el componente lipídico de los LPS.
Estos mismos antígenos en dosis bajas estimulan específicamente a linfocitos
B por lo que son considerados antígenos y no mitógenos.
 Virus Epstein Barr

Otro activador policlonal de células B es el Virus Epstein Barr que se une al

receptor para complemento CR2 en linfocitos B.

C. Linfocitos gamma-delta (Referido a la ). Micobacterias y proteínas de shock

térmico (PST) tienen la capacidad de estimular a una población particular de
linfocitos T que expresan un TCR formado por cadenas gamma y delta. Estos
linfocitos dan cuenta de un 10% de la población total de células T, la mayoría
son dobles negativos CD4-CD8- y se ubican preferentemente en epitelios
intestinal, epidérmico, uterino y lingual. La respuesta de estos linfocitos a
micobacterias no presenta aparentemente restricción genética MHC clase I ni
II. Las proteínas de shock térmico que activan a estos linfocitos son moléculas
muy conservadas en la evolución, están presentes en la mayoría de los
procariontes y eucariontes y presentan homología con proteínas de
micobacterias. Algunas son codificadas por genes de la región III del complejo
mayor de histocompatibilidad, región que codifica también a diversos factores
del complemento y al factor de necrosis tumoral. La expresión de PST es
inducida por exposición a diversos estados de stress, incluyendo calor,
contacto con radicales libres y deprivación de oxígeno. Es interesante el hecho
de que bacterias sometidas a estados de anoxia o radicales libres pueden
secretar estas proteínas durante estados infecciosos. La respuesta efectora
sería fundamentalmente citotóxica si bien se ha postulado también una
respuesta mediada por linfoquinas.
Las características peculiares de esta respuesta ha llevado a diversos autores
a postular que la reacción de los linfocitos gamma delta a estas proteínas de
shock térmico constituye un mecanismo primitivo de respuesta a infecciones
bacterianas.
 Regulación de la respuesta inmune

La regulación de la respuesta inmune adaptativa es de alta complejidad e

involucra aspectos relacionados con el antígeno (Ag), con la diversidad
funcional de poblaciones y subpoblaciones linfocitarias y sus productos, con la
presencia y acción de citoquinas y con la efectividad de células accesorias
entre otros.
La naturaleza del estímulo antigénico incluyendo su composición química, su
dosis, su vía de ingreso al organismo y su presentación, influye en aspectos
caulitativos y cuantitativos de la respuesta inmune.
1. La estimulación de linfocitos T CD4+ es crucial en la regulación de la
respuesta ya que esta célula al activarse (T4a) y diferenciarse a linfocito T
cooperador (T4h), se relaciona a través de la secresión de diversas citoquinas
con los linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas (T4d), con los linfocitos
TCD8+ supresores (T8s) y con los linfocitos TCD8+ citotóxicos (T8c).
Asimismo, estimula a los linfocitos B en sus respuestas a antígenos
timodependientes. Es por lo tanto una célula que determina en gran parte la
intensidad de las respuesta al interactuar con todas las células efectoras de
ella.
2. Los linfocitos T4d regulan la respuesta inmune actuando principalmente a
nivel de células accesorias, tales como macrófagos, monocitos y células
endoteliales entre otras. Así, mediante la liberación de citoquinas, estimulan la
expresión de moléculas codificadas por MHC en células presentadoras de
antígeno, activan células NK, inducen la transformación de monocitos a
macrófagos y estimulan la liberación de citoquinas por parte de estos. Como
resultado de estas acciones, disminuye el estímulo antigénico al ser eliminado
por fagocitosis o lisis.
3. La estimulación de linfocitos T8c contribuye también a la eliminación del
antígeno cuando este es expresado en el contexto de MHC clase I en diversas
células nucleadas.
4. La respuesta humoral mediada por anticuerpos regula la respuesta de
diversas maneras. La acción directa de inmunoglobulinas sobre el antígeno, los
mecanismos de amplificación que operan en la respuesta a través de la
activación del complemento, la fagocitosis por polimorfonucleares neutrófilos o
la actividad ADCC de células NK, dismunuyen también el estímulo antigénico.
5. A su vez, la cantidad de inmunoglobulinas es regulada por la red idiotipo-
antiidiotipo en la cual participan anticuerpos específicos para la zona
hipervariable de los anticuerpos inducidos por la respuesta y de los receptores
respectivos..
6. Los linfocitos T8s inhiben a linfocitos T4a y T4h por un mecanismo aún no
bien establecido. Se ha postulado que también inhiben la actividad de linfocitos
T8c.
Al ir desapareciendo el antígeno por los mecanismos efectores mencionados,
disminuye la activación de linfocitos TCD4+ y por lo tanto, la respuesta pierde
paulatinamente su vigor y tiende a desaparecer. Queda sin embargo, memoria
inmunológica a cargo de linfocitos T y B los que responderán con mayor
eficiencia al recibir nuevamente al mismo antígeno.
 Respuesta inmune frente a bacterias
extracelulares

Las bacterias extracelulares gram(+) (A) y gram(-) (B) producen enfermedad

través de toxinas y de la inducción de respuestas inflamatorias que se
acompañan de gran daño tisular y efectos sistémicos. Las toxinas pertenecen a
dos categorías: las exotoxinas y las endotoxinas.
Las exotoxinas son liberadas al medio extracelular principalmente por bacterias
gram(+) produciendo efectos tales como citotoxicidad, daño a membranas,
disminución de la síntesis protéica, aumento de cAMP y fiebre.
Las endotoxinas o lipopolisacáridos presentes en bacterias gram(-) producen
efectos deletéreos estimulando a diversas células del huésped a producir
citoquinas y otros mediadores responsables de daño tisular. En
concentraciones bajas, las endotoxinas actúan principalmente sobre
macrófagos, polimorfonucleares neutrófilos, linfocitos B y complemento. Los
primeros producen IL-1 y TNF que median la respuesta febril. En
concentraciones altas, estos componentes bacterianos son responsables de
una condición letal conocida como shock endotóxico caracterizado por
hipotensión y coagulación intravascular diseminada.
La respuesta del huésped ante la presencia de estos microorganismos
comprende mecanismos inespecíficos y específicos. Algunos de ellos son
comunes para ambos tipos de bacterias (2), otros en cambio son respuestas
particulares ante bacterias gram(+) (1) y gram(-) (3).
Los mecanismos inespecíficos comunes para ambos tipos de bacterias
comprenden básicamente la fagocitosis por PMNn (a) y macrófagos (b), la
activación del complemento por vía alterna (c) y la estimulación de liberación
de citoquinas por macrófagos y células endoteliales (d). Las respuesta
específica más importante es la humoral (e). La inmunidad celular (f) contribuye
mediante la cooperación de linfocitos T CD4+ a la respuesta humoral y la
liberación de linfoquinas.
a. La fagocitosis es uno de los mecanismos más efectivos en la eliminación de
bacterias extracelulares. La presencia de opsoninas derivadas de la activación
del complemento por vía clásica o alterna y de anticuerpos que reconocen
antígenos de la pared bacteriana, permite aumentar la eficacia de este proceso.
La capacidad de las diferente bacterias de sobrepasar estos mecanismos
determina en gran parte su virulencia.
b. Las bacterias gram(+) poseen un peptidoglicano de membrana que
promueve la formación de la C3 convertasa iniciando la activación del
complemento por vía alterna. Los lipolisacáridos de bacterias gram(-) pueden
activar el sistema a partir de C1q o de C3 al poseer receptores para estos
componentes del complemento. La activación del complemento aporta
opsoninas, factores quimiotácticos, anafilatoxinas y complejo de ataque a
membrana los que hacen más efectiva la respuesta inflamatoria y conducen a
la lisis bacteriana.
c. Las citoquinas más importantes que participan en estas respuestas son las
interleuquinas 1, 6 y 8 y el factor de necrosis tumoral TNF que estimulan la
inflamación y participan en la inducción y fase efectora de respuestas inmunes
adaptativas. Además producen efectos sistémicos tales como fiebre y
secresión de proteínas de fase aguda. Estas citoquinas pueden sin embargo
producir gran daño al huésped cuando se liberan masivamente en el shock
séptico o endotóxico.
e. La respuesta humoral puede ser inducida directamente por polisacáridos
componentes de la membrana bacteriana originando grandes cantidades de
IgM. Si existen citoquinas en el medio, se produce la variación isotípica hacia
otras clases de inmunoglobulinas. Los anticuerpos participan en la respuesta
opsonizando bacterias, neutralizando sus toxinas y activando el complemento.
f. La respuesta celular se origina en la presentación de péptidos antigénicos
bacterianos por macrófagos y linfocitos B a linfocitos TCD4+ los cuales
colaboran con respuestas humorales liberando interleuquinas 2, 5 y 6. También
participan en la respuesta efectora celular liberando linfoquinas que estimulan
macrófagos y aumentan la producción de leucocitos en médula osea entre
otros.
Además de estos mecanismos generales, algunas bacterias gram(+) (1) liberan
toxinas que estimulan gran cantidad de linfocitos T al tener la propiedad de ser
superantígenos. Estos antígenos tienen la particularidad de unirse a todos los
linfocitos T que expresan una familia particular de genes Vß en su TCR y al
MHC clase II que está presentando al antígeno. Los linfocitos T así estimulados
producen grandes cantidades de citoquinas.
Las bacterias gram(-) (3) tienen la particularidad de generar respuestas
policlonales en linfocitos B, con la producción de inmunoglobulinas de
diferentes especificidades.

Respuesta inmune frente a bacterias

intracelulares

Algunas bacterias son resistentes a los mecanismos bactericidas de fagocitos

al presentar una pared cérea que impide su acción. Así, ellas bacterias pueden
sobrevivir y permanecer en el interior de dichas celulas, especialmente de
macrófagos, durante largo tiempo. Las micobacterias y la listeria monocitogena
pertenecen a esta categoría de bacterias intracelulares.
Como es de esperar, los mecanismos inespecíficos de defensa, fagocitosis y
complemento y la respuesta inmune humoral son bastante ineficaces en la
eliminación de estos microorganismos. La respuesta T o celular en sus
versiones citotóxica y de tipo hipersensibilidad retardada son las encargadas de
combatir a las bacterias intracelulares. Sin embargo en muchas ocasiones
estas respuestas producen gran daño al organismo.
Los antígenos protéicos bacterianos son presentados a linfocitos T CD4+ en
MHC II de macrófagos (1) y a linfocitos T CD8+ en MHC I de células nucleadas
infectadas (2). Los linfocitos T CD4+ se ativan y luego de proliferar, secretan
citoquinas especialmente interferón gamma (IFNþ). Estas citoquinas atraen y
activan macrófagos estimulando su poder fagocítico y microbicida. También
contribuyen a estimular la producción de anticuerpos. Esta respuesta se
manifiesta como una inflamación productiva difusa y puede erradicar
completamente a los agentes infecciosos. Sin embargo, cuando las bacterias
persisten debido a su resistencia a los mecanismos bactericidas, las citoquinas
atraen más macrófagos originando granulomas (3) que intentan localizar la
infección impidiendo su diseminación. Los granulomas están constituidos de
células gigantes multinucleadas (4) que contienen micobacterias en su interior,
rodeadas de células epitelioideas (5), linfocitos y fibroblastos. Las células
gigantes se forman por fusión y multiplicación de macrófagos y las células
epitelioideas son macrófagos atípicos. El portador de estas estructuras suele
desarrollar hipersensibilidad retardada que se manifiesta como una respuesta
más vigorosa que conduce a necrosis y fibrosis del granuloma. De esta
manera, la respuesta del huésped es la principal causa de daño tisular y
efectos sistémicos propios de la enfermedad.
El papel que juegan los linfocitos T CD8+ citotóxicos no está claro. Se ha
postulado que lisan células infectadas que están permanentemente
presentando antígenos.

Respuesta inmune frente a parásitos helmintos:

Algunos parásitos tales como los helmintos provocan en el huésped una

respuesta inmune particular y distinta a las respuestas celular y humoral
clásicas. Esta respuesta esta mediada por IgE, células cebadas y eosinófilos.
Los helmintos poseen antígenos que estimulan preferentemente a linfocitos T
CD4+ que secretan las interleuquinas 4 y 5. Estos linfocitos pertenecerían al
subgrupo de linfocitos cooperadores Th-2 descritos en el ratón. La IL-4 actúa
sobre linfocitos B produciendo la variación de isotipo desde IgM a IgE (A). La
IL-5 atrae gran cantidad de eosinofilos al lugar donde se encuentra el parásito.
La IgE opsoniza al parásito y los eosinófilos se unen a esta inmunoglobulina a
través de sus receptores para Fc epsilon (1). Mediante un mecanismo ADCC y
liberando el contenido de sus gránulos en la superficie del helminto, los
eosinófilos son capaces de producir la lisis parasitaria. La proteína básica
mayor presente en los gránulos del eosinófilo es más tóxica para estos
organismos que los radicales libres y enzimas proteolíticas liberadas por
polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos.
Las células cebadas colaboran en esta respuesta al ser inducidas a secretar
mediadores por la acción de IgE unida a su superficie a través del fragmento Fc
y a antígenos parasitarios a través de la región Fab (2). Entre estos mediadores
son importantes la histamina que produce vasodilatación y aumenta la
permeabilidad vascular, los factores quimiotácticos que atraen eosinófilos,
neutrófilos, monocitos y basófilos, los leucotrienos que aumentan la secresión
de mucus y la histamina y prostaglandina D2 que producen contracción del
musculo liso. Sus efectos contribuyen a producir daño al parásito y a
expulsarlos cuando se encuentran en zonas tales como el lumen intestinal.
Además de esta respuesta, el huésped utiliza al sistema complemento, a
anticuerpos de otros isotipos y a la acción de PMNn y macrófagos en la
eliminación de helmintos.

Respuesta inmune frente a virus:

Los virus son parásitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria

metabólica de una célula para replicarse. Su estructura básica incluye un ácido
nucleico, que puede ser DNA o bien RNA, rodeado por una envoltura protéica o
cápsula que le permite ingresar a las células. Una infección viral comprende
una etapa extracelular y una etapa intracelular, por lo tanto la respuesta inmune
puede interferir con ellos en estos dos niveles.
Los virus ingresan al organismo por diversas vías incluyendo la respiratoria, la
gastrointestinal, la transcutánea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar,
se produce una etapa de replicación primaria para luego diseminarse e
introducirse en su tejido blanco final. Las infecciones virales pueden ser líticas,
latentes o persistentes. La respuesta inmune adquiere características y
efectividad diferentes de acuerdo a la vía de ingreso del virus y al tipo de
infección que provoca.
La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos
comprende mecanismos inespecíficos y específicos con características y
efectividad particulares que dependen de la naturaleza de cada virus. Entre los
mecanismos inespecíficos, los de mayor relevancia incluyen la producción de
interferón tipo I, la presencia de células NK y la activación del complemento. La
respuesta inmune adaptativa antiviral incluye mecanismos efectores humorales
y celulares, siendo estos últimos los más eficaces.
El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el
ingreso de virus al organismo. Así por ejemplo, en la vía respiratoria, los virus
deben sobrepasar el efecto neutralizante de IgA secretora, la acción lítica de
células NK y la función fagocítica de macrófagos. En el sistema gastrointestinal
existen una serie de elementos que limitan la persitencia e ingreso de
partículas virales. Entre ellos tienen importancia el pH ácido gástrico, las sales
biliares, enzimas proteolíticas e IgA secretora. En la piel, el estrato córneo
constituye una barrera física que es sobrepasada cuando los virus ingresan
mediante picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de
jeringas contaminadas. La transmisión sexual ha adquirido especial importancia
a raíz del SIDA. En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus
HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas
modalidades de la respuesta inmunológica cuya eficiencia dependerá de la
etapa del ciclo infectivo viral en que actúen.
En una fase precoz de la infección tiene importancia la actividad lítica de las
células NK las que lisan células infectadas por virus ya sea directamente o bien
a través del mecanismo ADCC y la activación del complemento por via alterna.
Más adelante, los virus, al ser en general muy inmunogénicos, estimulan
respuestas T y B. Los linfocitos T CD4+ reconocen péptidos virales en el
contexto de moléculas MHC clase II en células presentadoras de antígeno
ejerciendo su función cooperadora con respuestas de linfocitos B y T CD8+. La
respuesta celular en su modalidad citotóxica es la más efectiva ya que los
linfocitos T CD8+ activados, al reconocer péptidos antigénicos de origen viral
en moléculas MHC clase I en células infectadas por virus, son capaces de
lisarlas (1).
Los anticuerpos (2) cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones
virales agudas, sin embargo son importantes en la prevención de reinfecciones.
Los anticuerpos, al unirse a epitopos presentes en proteínas ubicadas en la
superficie de la partícula viral (anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su
infectividad. Esto lo logran inhibiendo diversas etapas del ciclo reproductivo
viral tales como unión a la membrana celular y penetración a la célula. Además
pueden producir agregados de viriones, acelerar su degradación en vesículas y
facilitar su fagocitosis al opsonizarlos.
La activación del complemento (3) es otro mecanismo defensivo antiviral. Este
sistema puede ser activado por vía clásica y alterna, conduciendo a la
opsonización por C3b y a la lisis de virus con cápsula o de células infectadas
por virus. Su eficacia en el hombre es sin embargo relativa, ya que pacientes
deficientes en factores del complemento, no presentan una mayor incidencia ni
gravedad en infecciones de este tipo.
Finalmente, durante la infección viral se induce la síntesis de proteínas
llamadas interferón en las células del huésped. El interferón es liberado al
extracelular y actúa sobre células vecinas uniéndose a un receptor e
induciendo la síntesis de una proteína kinasa que fosforila un factor de
iniciación de la síntesis protéica. Mediante este mecanismo, se interfiere con la
síntesis de proteínas virales. Además el interferón activa a endonucleasas que
degradan el mRNA viral y estimulan a otras células que participan en la
respuesta inmune tales como celulas NK y linfocitos T citotóxicos
 Respuesta inmune frente a células cancerosas

Las células cancerosas presentan una neoantigenicidad al exponer en su

membrana antígenos diferentes a los propios. De esta manera, desde un punto
de vista de la inmunidad adaptativa, equivalen a un trasplante alogénico. Los
antígenos tumorales que provocan un rechazo inmunológico se denominan
TSTA e incluyen proteínas tumorales que son presentadas por moléculas MHC
clase I presentes en las células cancerosas.
Los antígenos de neoplasias malignas originan respuestas humorales y
celulares. Se ha detectado la presencia de anticuerpos contra estos antígenos
en el suero de pacientes cancerosos. Su papel en el rechazo inmunológico del
tumor, es sin embargo, controvertido. En experimentos in vitro, estos
anticuerpos hacen posible la activación del complemento y también el
mecanismo ADCC (citotoxicidad mediada por anticuerpos) por parte de células
NK.
Los linfocitos T CD8+ citotóxicos (1) parecen ser más efectivos que los
anticuerpos en el rechazo inmunológico de células cancerosas. La
especificidad de estos linfocitos a un determinado tumor no está bien clara ya
que pueden reaccionar también con otras neoplasias malignas que no
presentan la misma antigenicidad.
Las células " Natural Killer" o NK (2) parecen ser las células efectoras más
importantes en la vigilancia inmunológica y en la respuesta inmune efectora a
células cancerosas. En el primer caso, las células NK detectan la presencia de
células malignas en forma precoz, eliminándolas por un mecanismo citotóxico
antes de que constituyan una neoplasias clínicamente detectables. Si las
células cancerosas han sobrepasado este rechazo inmunológico y han
conformado un tumor, las células NK pueden ejercer citotoxicidad directa de
una manera similar a la de los linfocitos T citotóxicos o bien, en conjunto con
anticuerpos, pueden lisar células cancerosas por el mecanismo ADCC. En esta
respuesta es de vital importancia la presencia de citoquinas que activan la
capacidad tumoricida de células NK. Entre estas, se cuentan los interferones, el
factor de necrosis tumoral y la interleuquina 2.
Finalmente, los macrófagos (3) pueden participar en la respuesta frente a
células cancerosas a través del mecanismo ADCC y de la liberación de
enzimas lisosómicas y radicales libres. También se ha descrito la participación
de oxido nitroso (NO). Sin embargo, la citoquina más importante en la reacción
de macrófagos ante células cancerosas, es el factor de necrosis tumoral (TNF)
cuya unión a la superficie celular se manifiesta como toxicidad a través de la
generación de radicales libres en ella. Además, el TNF produce alteraciones en
la circulación sanguínea las que se traducirían en trombosis y necrosis
isquémica del tumor.
A pesar de la existencia de todos estos mecanismos inespecíficos y
específicos, las neoplasias malignas, una vez alcanzado un tamaño crítico, no
son posibles de ser eliminadas por medios inmunológicos.

Concepto de Inmunopatología

El sistema de la inmunidad adaptativa mantiene la constancia macromolecular

detectando y eliminando agentes injuriantes exógenos y componentes propios
alterados.
Los mecanismos involucrados en las respuestas celulares y humorales pueden
sin embargo, bajo ciertas circunstancias, ser responsables de daño tisular y
disfunción orgánica. Tal es así, que las respuestas inmunes adaptativas,
pueden producir, a través de distintos Mecanismos de Daño Inmunológico,
Hipersensibilidad (1) y Autoinmunidad (2). En estos casos, el daño tisular es
consecuencia de una respuesta inmune frente a antígenos ajenos o propios
respectivamente.
Alternativamente, en condiciones denominadas genéricamente
Inmunodeficiencias (3), la respuesta de inmunidad adaptativa puede estar
alterada en sus componentes y/o funciones. En estos casos, los pacientes
sufren de infecciones recurrentes y/o neoplasias malignas que surgen de la
incapacidad de sus distintos componentes de detectar y/o eliminar
microorganismos o bien células propias alteradas.
Finalmente, las células del sistema inmune, tanto específicas (linfocitos) como
accesorias (monocitos, granulocitos), pueden sufrir procesos neoplásicos (4),
originando Linfomas, Leucemias y Mielomas principalmente.
Inmunodeficiencias y neoplasias producen alteraciones en la respuesta de
inmunidad adaptativa. Sin embargo, en el caso de las neoplasias, las
principales consecuencias para el huésped son aquellas inherentes a los
procesos malignos.

Mecanismos de daño inmunológico

A principios del siglo XX, se había apreciado la importancia de los anticuerpos

en las respuestas inmunes protectoras, habiéndose descrito sus propiedades
de opsonina, aglutinina, precipitina, etc. Se había comprobado también, que
una segunda exposición al antígeno en un animal previamente inmunizado con
él, se traducía en una respuesta de anticuerpos más vigorosa. Gradualmente
se llegó al convencimiento que estos anticuerpos podían eventualmente
producir efectos deletéreos al organismo, al participar en reacciones conocidas
hoy como Hipersensibilidad. En 1902, Richet y Portier hablaron de "anafilaxis"
para referirse a un frecuente estado de shock inducido en perros que habían
sido inmunizados con pequeñas dosis de antígeno de toxina de tentáculos de
Actinaria.
Poco después, en 1906, von Pirquet propuso el término "alergia" para referirse
a fenómenos contrarios al rol protector de la respuesta de inmunidad
adaptativa, los que se manifiestan como daño tisular. Un ejemplo de estos
fenómenos es la anafilaxia, otro es la respuesta a la inyección de tuberculina
en la piel de un individuo que tiene o ha tenido tuberculosis.
Posteriormente se inició el estudio de una serie de condiciones que afectan al
hombre en las que el Sistema Inmune participa produciendo daño tisular (figura
central). Se describió la hipersensibilidad inmediata y retardada, de acuerdo al
tiempo que transcurre entre la aplicación del antígeno y la aparición de las
manifestaciones clínicas. Utilizando animales experimentales se llegó al
convencimiento de que la hipersensibilidad inmediata está mediada por
anticuerpos y que puede ser transferida de un animal sensibilizado a uno
normal mediante el traspaso de suero. En cambio, en la hipersensibilidad
retardada, participan células linfoides y sólo puede ser transferida a un animal
sano al inyectar linfocitos de un animal sensibilizado. En 1963, Gell y Coombs
publicaron una clasificación de las reacciones alérgicas "responsables de
hipersensibilidad clinica y enfermedad" basada en los mecanismos
involucrados en el daño tisular observado. Enfatizaron en la necesidad de
demostrar la participación directa de la respuesta inmune en el daño para
calificar una entidad clínica como Hipersensibilidad o Alergia.
Estos autores utilizaron el término alergia para referirse a un estado
específicamente alterado de un huésped, a raíz de la exposición a un alergeno.
Describieron cuatro vías o tipos principales de reacciones " por las cuales el
individuo o animal sensibilizado por una experiencia previa con el antígeno,
puede reaccionar y, si la reacción es suficientemente intensa, sufrir daño como
resultado del estado alérgico ". Los cuatro mecanismos básicos de daño
inmunológico descritos por estos autores son: tipo I o anafiláctico-reagínico,
tipo II o citotóxico, tipo III o por complejos inmunes y tipo IV o celular.
Posteriormente se vió que estos mecanismos de daño, especialmente los tres
últimos operan en el daño tisular observado en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de daño tipo I está mediado por IgE y células cebadas y es
consecuencia de la exposición a antígenos comunmente llamados alergenos.
Las células cebadas liberan mediadores químicos que alteran la
microcirculación y producen fenómenos inflamatorios (1).
En el mecanismo tipo II participan como elementos responsables del daño, la
IgG y la IgM las que, al activar
al sistema complemento, producen lisis celular e inflamación. Este tipo de
mecanismo de daño puede también ocurrir sin la participación del sistema
complemento en cuyo caso se produce acortamiento de la vida media celular
por opsonización mediante inmunoglobulinas o bien estimulación o inhibición
de determinadas funciones celulares por anticuerpos (2).
El mecanismo de daño tipo III involucra necesariamente al sistema
complemento, el cual es activado in situ por complejos antígeno- anticuerpo en
el interior de pequeños vasos, produciendo en ellos inflamaciones exudativas
(vasculitis) (3).
En el mecanismo de daño tipo IV, el antígeno está unido o forma parte de
membranas celulares, determinando una respuesta citolítica por parte de
linfocitos T CD8+ o bien inflamación productiva a raíz de la liberación de
linfoquinas por los linfocitos TCD4+ (4).
La hipersensibilidad y la autoinmunidad presentan como factor común, daño
tisular provocado por una respuesta inmune adaptativa.
Es necesario hacer una distinción entre estas patologías y el daño tisular que
suele producirse en el trascurso de respuestas protectoras frente a diversos
microorganismos, parásitos y virus. La persistencia de un agente injuriante o
respuestas inmunes e inflamatorias exacerbadas, con gran liberación de
mediadores químicos y citoquinas, pueden conducir a un daño tisular
secundario cuyo origen difiere de aquel encontrado en hipersensibilidad o
autoinmunidad. Por otra parte, algunas respuestas autoinmunes no se
manifiestan como daño tisular.
Al observar la sintomatología y evolución clínica de diversos pacientes
afectados por hipersensibilidad o autoinmunidad y al averiguar a través de
diversos métodos cuál es la patogenia de su enfermedad, se puede dilucidar el
mecanismo inmunológico responsable. En términos de frecuencia, la mayoría
de los casos de hipersensibilidad son consecuencia de los mecanismos de
daño tipos I y IV mientras que en autoinmunidad participan fundamentalmente
los mecanismos de daño tipos II y III. Sin embargo, en muchas ocaciones
ocurre que la patogenia responsable del daño no corresponde estrictamente a
uno de los mecanismos de daño descritos por Gell y Coombs, sino a una
combinación de ellos. Por otra parte, a medida que se avanza en el
conocimiento de la inmunología, se ha postulado la participación de elementos
que no fueron conocidos en la época en la que estos autores plantearon su
clasificación. No obstante, el análisis de los mecanismos de daño inmunológico
de acuerdo a la clasificación de estos autores, es de gran valor didáctico.
En la hipersensibilidad, la respuesta inmune produce fenómenos inflamatorios
u otras manifestaciones mórbidas a raíz de la exposición del individuo afectado
a antígenos exógenos. El término hipersensibilidad ha sido históricamente
utilizado como sinónimo de respuesta inmune exagerada frente a antígenos
que en condiciones normales deberían producir una respuesta protectora
adecuada. Sin embargo, esta definición merece reparos, ya que en
hipersensibilidad, no siempre existe una respuesta anómala en cuanto a
intensidad. Así, en la hipersensibilidad mediada por mecanismos de daño
inmunológico tipos II, III y IV las características cualitativas y cuantitativas de la
respuesta suelen ser normales, sin embargo hay daño a estructuras propias.
Diversas circunstancias, ligadas a la presentación del antígeno, a su naturaleza
química y a la secuencia de eventos que ocurre durante la respuesta,
conducen a que se produzca un daño tisular cuando el sistema inmune intenta
eliminar al antígeno. De manera que en estos casos, parece necesario
considerar el papel que juega el azar en este tipo de reacciones. Una
excepción a esto es la hipersensibilidad mediada por un mecanismo de daño
tipo I, en la cual existe generalmente una síntesis exagerada de
inmunoglobulina E ante la presencia de antígenos generalmente inocuos para
la gran mayoría de los individuos.
En la autoinmunidad, el sistema inmune pierde su estado de tolerancia a
antígenos propios y elabora respuestas efectoras frente a ellos las que pueden
cumplir un papel fisiológico o bien producir daño tisular.
 Mecanismo de daño inmunológico tipo I o
anafiláctico reagínico

En el mecanismo de daño anafiláctico reagínico participan principalmente la

inmunoglobulina E y la célula cebada con sus mediadores. Este mecanismo de
daño es responsable de la mayoría de los cuadros de hipersensibilidad que
afectan a la población, sin embargo no parece tener relevancia en la patogenia
de enfermedades autoinmunitarias.
La respuesta humoral mediada por IgE tiene su origen evolutivo en la
inmunidad protectora frente a parásitos (ver lámina 28). Este mismo tipo de
respuesta puede ser gatillado en presencia de ciertos antígenos llamados
alergenos en individuos atópicos.
Los alergenos son antígenos de origen vegetal, animal, alimentario o
medicamentoso que producen una reacción anafiláctica en individuos atópicos.
Los atópicos presentan una predisposición genética a responder con el
mecanismo de daño tipo I, frente a los alergenos. Sin embargo, individuos sin
este trasfondo genético pueden también desarrollar este tipo de
hipersensibilidad, especialmente urticaria y anafilaxis. Por lo tanto, se ha
aplicado la denominacion más amplia de "enfermedades de hiperesensibilidad
de tipo inmediato" a estas patologías que incluyen condiciones tales como
asma bronquial alérgica, rinitis alérgica, urticaria, dermatitis excematosa o
atópica y shock anafiláctico. El cuadro clínico que se produce depende en gran
medida de la vía de acceso del alergeno al organismo, de la naturaleza de este
y del grado de sensibilización del individuo.
El mecanismo de daño tipo I se inicia con una primera exposición al alergeno
que induce la síntesis de grandes cantidades de IgE. Esta inmunoglobulina, por
su propiedad homocitotrópica, se une a células cebadas y basófilos a través de
receptores de membrana para su fragmento Fc. Los receptores para Fc epsilon
de la célula cebada ( FCeR ) son de alta afinidad y captan IgE aún cuando su
concentración no sea muy alta. A raíz de esta unión, el individuo queda
sensibilizado sin presentar aún manifestación clínica alguna. Un segundo o
posterior contacto con el alergeno se traduce en su unión al fragmento Fab de
la IgE depositada en la membrana de la célula cebada. Cuando la relación Ag-
IgE es de 3:2, se produce un cambio conformacional del receptor, que se
traduce en señales que llevan a la degranulación de la célula cebada. Como se
sabe, las células cebadas se encuentran en abundancia en las cercanías de los
vasos que conforman la microcirculación. Estos vasos, la musculatura lisa y los
epitelios de las mucosas, son blanco de la acción de los mediadores químicos
de la inflamación almacenados en sus gránulos o bien sintetizados durante el
proceso. Las consecuencias son básicamente un aumento de la permeabilidad
vascular, formación de exudado inflamatorio, contracción de la musculatura lisa
y aumento de la secresión de mucus.

Concepto de Atopia

El término atopia fué acuñado por Coca en 1923 para referirse al estado de
hipersensibilidad anómala que presentan ciertos individuos ante la presencia
de sustancias o condiciones que para el resto de la población son inocuas (1).
Un 65-80% de los enfermos con asma bronquial alérgica y rinitis alérgica
presentan antecedentes familiares de atopia. Los miembros de una familia de
atópicos pueden presentar distintos cuadros clínicos, sin embargo, en todos
ellos se detecta niveles elevados de IgE. El modo de herencia de esta
condición es poligénica multifactorial
La condición de atopia está principalmente ligada a la presencia de ciertos
alelos especialmente del sistema MHC (a) y a una síntesis exagerada de IgE
(b). Los atópicos se caracterizan por responder a antígenos denominados
alergenos (c) dando origen a diversas manifestaciones clínicas (d).
a) Influencia genética: se ha descrito la participacion de diversos sistemas
genéticos independientes relacionados con atopia:
a.1) Asociación con ciertos alelos MHC clase I: el haplotipo HLA-A1 B8 es más
frecuente en enfermos con dermatitis atópica complicada con rinitis y asma y el
haplotipo HLA-A3 B7 lo es en individuos con rinitis polínica asociada con asma
bronquial.
a.2) Asociación a la presencia de ciertos alelos MHC clase II que tendrían una
mayor tendencia a presentar antígenos que no son
normalmente presentados al sistema inmune en todos los individuos.
a.3) Influencia genética sobre aspectos cuali y cuantitativos de linfocitos TCD4+
que regulan la síntesis de IgE.

b) Sintesis de IgE: la definición de atopia y las características del mecanismo

de daño tipo I suponen una mayor producción de IgE, cuya síntesis está
regulada por linfocitos T CD4+ y también por células cebadas a través de la
secresión de diversas citoquinas. Cabe hacer notar sin embargo, que el valor
clínico de la determinación de IgE sérica total es limitada ya que no siempre
está aumentada en los distintos cuadros clínicos mediados por este mecanismo
de daño. Así, por ejemplo, sus niveles séricos están elevados en sólo un 30 a
40% de los pacientes con rinitis alérgica y en un 60% de los pacientes con
asma bronquial alérgica. Más aún, existen condiciones no alérgicas en las que
se encuentran aumentados los niveles séricos de IgE. Por lo tanto, los test de
mayor valor diagnóstico son aquellos en que se mide la reacción cutánea a
alergenos, la cual, indirectamente está detectando IgE específica a los
antígenos a los que el individuo está sensibilizado. Una reacción cutánea
negativa indica que la patología no es de origen alérgico.

c) Alergenos: existe una gran diversidad de moléculas y estructuras capaces

de originar una respuesta anafiláctica. La vía de ingreso de los alergenos es
crucial en cuanto al cuadro clínico que provocan. Los alergenos que ingresan
por inhalación se relacionan con enfermedades respiratorias tales como rinitis
alérgica y asma bronquial alérgica. Derivan de fuentes naturales orgánicas,
siendo los más importantes el polvo de habitaciones (ácaro dermatofagoides),
el polen, las esporas de moho, algunos hongos, las fecas de insectos y la
caspa y saliva de diversos animales (perro, gato, cerdo, caballo, etc). También
se incluyen en este grupo, sustancias químicas e irritantes contaminantes. La
forma, el tamaño y el peso de estas partículas es muy variable ( 2 a 60 µm ) y
los antígenos que originan la respuesta son generalmente proteínas de 10000
a 40000 dalton o bien haptenos. No se conoce aún qué característica
fisicoquímica particular le confiere la calidad de alergenos a estas sustancias.
Su mayor o menor poder de penetración a las vías aereas determina en parte,
el sitio anatómico afectado.
Los alergenos que ingresan por ingestión están presentes en algunos
alimentos tales como leche de vaca, chocolate, clara de huevo, maní, plátano,
poroto de soya, pescados, camarones y mariscos. También son alergenos
diversos aditivos y colorantes presentes en los alimentos elaborados. La
mayoría son termolábiles y resistentes a la proteolisis. En este caso, los
antígenos son principalmente glicoproteínas entre 10000 y 40000 d.
La piel es una importante vía de ingreso de alergenos presentes en diversos
fármacos. De hecho, la aplicación tópica es la más efectiva ruta de
sensibilización a fármacos, sin embargo, la reacción anafiláctica puede ocurrir a
raíz de la anministración del fármaco por cualesquier vía y las manifestaciones
clínicas pueden ser diversas, no afectando necesariamente la piel. Los
antígenos de fármacos que provocan reacciones tipo I tienen un peso
molecular inferior a 1000 d, de manera que la mayoría produce sensibilización
en calidad de hapteno, esto es uniéndose a proteínas o estructuras tisulares
del individuo. Cabe hacer notar, que los medicamentos aplicados por la vía
cutánea pueden también dar origen a mecanismos de daño II, III y IV.
Entre los alergenos que ingresan por vía parenteral se cuentan el veneno de
insectos especialmente de himenópteros (abeja, avispa, abejorro y algunos
tipos de hormigas), medicamentos (antibióticos y sulfonamidas) y sustancias
biológicas (suero heterólogo, gamma globulina y hormonas).

d) Cuadro clínico: el órgano o sistema afectado depende principalmente de la

vía de ingreso del alergeno, de su naturaleza y del grado de sensibilización del
individuo.
Las enfermedades alérgicas por alergenos inhalados pueden ser episódicas,
estacionales o permanentes, dependiendo de la naturaleza de la interacción del
individuo con el alergeno.
Las primeras pueden ser provocadas por fertilizantes, insecticidas, fecas de
insectos, polvos dentales, laca para el pelo, etc., cuando son utilizadas sólo
ocacionalmente. La alergia estacional se debe fundamentalmente al polen
proveniente de diversas plantas que florecen en determinadas épocas, al
trabajo en el campo, etc. Los estados permanentes se producen ante alergenos
constantemente presentes en el medio ambiente e incluyen ácaros presentes
en el polvo de habitaciones, baratas, hongos, mohos, fibras de lana, caspa,
orina o saliva de animales.
El principal cuadro clínico que afecta a la vía aerea superior es la rinitis
alérgica. Las manifestaciones consisten básicamente en estornudos, prurito y
congestión nasal. Los cornetes nasales se ven pálidos, azulosos y edematosos
cubiertos con secresión clara y delgada. La membrana nasal puede
presentarse hinchada con presencia de mucus claro que puede obstruir la vía
aerea y en ocaciones conducir a sinusitis. La reacción puede involucrar
manifestaciones oculares tales como lagrimeo y edema en la conjuntiva. En los
oídos puede acumularse líquido dificultándose la audición.
Los síntomas se exacerban en presencia de diversos irritantes inespecíficos
tales como humo de cigarrillo, olores fuertes, contaminación ambiental y
cambios climáticos. La reacción anafiláctica puede complicarse con infecciones
que suelen conducir a sinusitis, otitis, faringitis o bronquitis.
El asma bronquial alérgico afecta a la vía aerea inferior. Consiste en una
obstrucción incompleta y recurrente del árbol bronquial que produce dificultad
respiratoria, apnea y a veces tos con esputos. La obstrucción es reversible en
forma espontánea o bien como respuesta a medicamentos y se debe a
contracción del músculo liso bronquial (broncoespasmos), edema mucoso,
inflamación y secreción de mucus viscoso.
Se produce un aumento en la resistencia de las vías respiratorias lo que hace
difícil la salida del aire inspirado desde el pulmón, llevando a una reducción del
volumen expiratorio forzado y del flujo aereo. Las alteraciones en la perfusión
alveolar crea una sensación de dificultad respiratoria y genera alteraciones en
la ventilación y perfusión alveolar produciéndose hipoxemia.
Las alteraciones comprometen las vías aereas (bronquios y especialmente
bronquíolos) pero no los alveolos. En la vía respiratoria se observan
alteraciones histopatológicas tales como pérdida de epitelio, hiperplasia de las
células caliciformes, engrosamiento de la membrana basal por depósito de
colágeno e infiltración de la lámina propia con eosinófilos y neutrófilos. Además
se observa hiperplasia y contracción del músculo liso, hiperplasia de las
glándulas submucosas con incremento en su función secretora y aumento en el
número de células cebadas.
El cuadro clínico que afecta con mayor frecuencia al tracto gastrointestinal es la
hipersensibilidad a alimentos.
La ingestión de alimentos alergénicos produce una variedad de cuadros
clínicos dependiendo del sitio y grado de degranulación de las células cebadas.
Las manifestaciones gastrointestinales inmediatas consisten en espasmos,
hinchazón, vómitos y diarrea.
En el sindrome alérgico oral se observa comezón, prurito, angioedema en los
labios y ocacionalmente obstruccion laringea, rubor facial, ampollas en la
mucosa oral y ronquera.
Si el alergeno pasa a la circulación sanguínea o linfática se pueden producir
manifestaciones en otros sitios tales como urticaria y angioedema en piel, asma
en pulmón, rinorrea en nariz y conjuntivitis en los ojos. También se puede
desarrollar anafilaxia sistémica en la que se observa hinchazón y picazón de la
lengua, paladar, faringe y laringe, dificultad respiratoria y cianosis, dolor de
pecho, urticaria, angioedema, dolor abdominal, vómitos, diarrea, hipotensión y
shock.
El ingreso de alergenos por vía parenteral suele traducirse en shock
anafiláctico cuyas características son relativamente constantes en una misma
persona pero suelen ser variables en distintos individuos. Se inicia segundos o
minutos después del contacto con el antígeno e incluye manifestaciones tales
como prurito, rubor, urticaria y angioedema en piel; hipotensión y taquicardia en
el sistema cardiovascular; broncoespasmos, edema laríngeo, disnea en el
sistema respitatorio; espasmos, emesis y diarrea en el sistema gastrointestinal
y espasmos uterinos. Finalmente puede sobrevenir un estado de shock.
Como se ha dicho, este cuadro clínico se puede originar también cuando el
antígeno ingresa por otras vías.
Otros aspectos que han sido relacionados con la condición atópica se refieren
a la facilidad de penetración del alergeno a través de las mucosas. Así, se ha
descrito en niños que desarrollan alergia un déficit de IgA secretora durante sus
primeros tres meses de vida. Asimismo, pacientes con deficiencia selectiva de
IgA, con colitis ulcerosa o enteritis regional presentan con frecuencia
anticuerpos para proteínas de leche de vaca, lo que indica que hubo traspaso
de ellas a través de la mucosa intestinal.
Finalmente, se ha postulado que las células cebadas y basófilos de los
atópicos presentarían un mayor susceptibilidad a la degranulación que aquellos
de individuos normales. Se ha relacionado este hecho con la influencia que
tiene en sistema nervioso autónomo sobre este proceso. En los pacientes
asmáticos la respuesta exagerada frente a alergenos ambientales se denomina
"hiperreactividad bronquial" y está también asociada a factores emocionales,
temperaturas frías, ejercicio físico, tos, risa, etc. Los determinantes de esta
hiperreactividad bronquial incluyen anormalidades en el sistema nervioso
autónomo, aumento de la respuesta a estímulos sensoriales debido a
alteraciones en los neuropéptidos y citoquinas, daño epitelial, alteraciones en la
respuesta del músculo liso e inflamación de las mucosas.

Regulación de la síntesis de IgE

En la respuesta inmune frente a alergenos en los individuos atópicos es

importante la variación isotípica desde la expresión de IgM a la expresión de
IgE. La variación isotípica se puede producir por recombinaciones génicas que
involucran la deleción ordenada de genes de cadena pesada o por
reordenamiento a nivel del RNA. La variación isotípica está regulada por una
serie de citoquinas secretadas por linfocitos T CD4+ activados específicamente
por el alergeno. Así, la interleuquina 4 (IL-4) es responsable de la variación
isotípica de las celulas B desde la expresión de cadenas mu a la expresión de
cadenas epsilone.
La variación isotípica de cadenas de inmunoglobulinas requiere además de la
presencia de señales coestimuladoras por parte de linfocitos TCD4+. La
naturaleza de estas señales es desconocida sin embargo se ha observado que
se requiere de interacciones directas entre células TCD4+ y células B (1). Esta
interacción estaría mediada por factor de necrosis tumoral (TNF) ligado a
membrana. Interviene también el receptor idiotípico de celulas T (TCR) y
moléculas codificadas por MHC clase II. Además deben estar presentes
algunas moléculas de adhesión celular tales como CD-2, CD-4 y LFA-1. El
cambio isotípico es gradual y va desde IgM a IgG4 y de esta a IgE.
Otras citoquinas tales como el interferón gamma (IFN þ) e interferón alfa
(IFNÓ), el factor de crecimiento transformante beta (TGF ß) y la interleuquina
10 (IL-10) antagonizan la acción de la IL-4 inhibiendo la variación isotípica.
Además la interleuquina 6 (IL-6) estimula la producción de IgE dependiente de
IL-4. Se ha sugerido que los atópicos tendrían un mayor número de linfocitos
liberadores de interleuqina 4 y 5 y muy bajos niveles de producción de
interferón gamma.
Además, las células cebadas y basófilos activados por el alergeno y bajo la
influencia del linfocito CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son
importantes en la mantención de la respuesta anafiláctica. Así, la célula cebada
secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 las que aumentan aún más la síntesis de IgE.
También liberan interleuquina 4, factor de necrosis tumoral alfa y factor
estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) que estimulan,
en médula ósea, la proliferación y diferenciación de células cebadas y
granulocitos.
La intervención de las citoquinas en el mecanismo de daño tipo I y en otras
patologías adquiere cada día mayor importancia ya que se prevee para el
futuro su utilización o la de sus antagonistas en el tratamiento de estas
afecciones.
 Liberación de mediadores por la célula cebada

El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la liberación

de mediadores por parte de las células cebadas es de gran importancia, ya que
en ellos se basa en parte el tratamiento actual y futuro de estas afecciones. La
activación de la célula cebada se produce cuando la IgE unida por su
fragmento Fc al receptor FceR se une específicamente al antígeno en el
fragmento Fab.
El receptor está formado por cuatro cadenas polipeptídicas, una alfa, una beta
y dos gamma. La primera es codificada por genes de la superfamilia de
inmunoglobulinas y une al fragmento Fc de la IgE, las restantes se encargan de
la transducción de la señal de activación a través de la proteína G hacia los
segundos mensajeros fosfatidilinositol trifosfato (IP-3), diacilglicerol (DAG) y
Calcio (Ca++). El IP-3 produce la liberación de Ca++ intracelular desde el
retículo endoplásmico y el DAG activa la enzima proteínaquinasa C (Pkc). El
Ca++ en conjunto con la calmodulina, activa proteínas responsables de
modificaciones del citoesqueleto produciéndose la exocitosis de los gránulos.
De esta manera se liberan los mediadores preformados hitamina, heparina,
triptasa, factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF-A) y de neutrófilos (NCF).
Además, el Ca++ activa la fosfolipasa A2 la cual inicia la secuencia de
reacciones que conducen a la síntesis de leucotrienos, prostaglandinas y factor
activador de plaquetas (PAF).
 Reacción anafiláctica Inmediata y Tardía

La liberación secuencial de los mediadores liberados por la célula cebada

determinan las fases inmediata (a) y tardía (b) de la reacción anafiláctica. La
fase inmediata es responsabilidad de la histamina y otros mediadores
preformados tales como heparina, proteasas, factor quimiotáctico para
eosinófilos ( ECF ) y factor activador de plaquetas ( PAF ). Sus principales
efectos son la vasodilatación, aumento de la permeabilidad y contracción del
músculo liso. La histamina es el mediador de mayor importancia en esta fase.
Existen tres receptores para histamina en la membrana de las células blanco :
H1, H2 y H3. La histamina al actuar directamente sobre receptores H1 produce
los siguentes efectos: contracción muscular, aumento de la permeabilidad
vascular, prurito, estimulación de receptores sensoriales, generación de
prostaglandinas y aumento del cGMP. También inicia reacciones
parasimpáticas reflejas mediadas por el vago y la descarga de neuropéptidos.
La estimulación de receptores H2 produce secreción de ácido en la mucosa
gástrica, aumento de cAMP, inhibición de la liberación de histamina en
basófilos, inhibición de la liberación de linfoquinas y de enzimas lisosómicas y
reducción de la citotoxicidad mediada por células T.
La estimulación de receptores H3 determina inhibición de la síntesis de
histamina y reducción en la liberación de neuropéptidos. Finalmente, la
estimulación simultánea de receptores H1 y H2 conduce a vasodilatación,
hipotensión, rubor y cefalea. Las caracteristicas del cuadro clínico observado
en el paciente dependen del balance de la estimulación de estos tres tipos de
receptores.
Posteriomente, 4 a 48 horas después del contacto con el alergeno se inicia la
fase tardía en la que existe una gran afluencia de células inflamatorias,
especialmente PMN eosinófilos, neutrófilos y basófilos y depósitos de fibrina.
La fase tardía surge después de la síntesis y liberación de mediadores
derivados del ácido araquidónico especialmente prostaglandinas (PGs) y
leucotrienos LT C4, D4 y E4 (antes denominados Sustancia de Reacción Lenta
de la Anafilaxia). Las prostaglandinas tienen acciones antagónicas
dependiendo de su estructura. Así por ejemplo, las prostaglandinas PGF2Ó,
PGD2 y PGG2 y el tromboxano A2 producen obstrucción bronquial en cambio
las PGE2 y PGI2 son broncodilatadoras. Los leucotrienos son importante por
su responsabilidad en la mantención del broncoespasmo.
En la fase tardía intervienen también citoquinas sintetizadas por linfocitos y
macrófagos (c) que determinan la secuencia en la afluencia de las células
inflamatorias a la zona. Las más importantes son el Factor de Necrosis
Tumoral-alfa (TNF-Ó), las interleuquinas IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6 y varios factores
estimuladores de colonias ( CSF ). El TNF-alfa es liberado muy precozmente y
en conjunto con las interleuquinas tiene además un papel importante en la
regulación de la síntesis de IgE. Los CSF actúan a nivel de médula ósea
estimulando la hematopoyesis, que aporta células inflamatorias al proceso.
En pacientes continuamente expuestos al alergeno suele producirse además
una fase crónica de prolongada duración (1-2 días) que se caracteriza por
infiltración de macrófagos, fibroblastos y basófilos y por destrucción tisular. La
fase crónica se caracteriza por la infiltración del tejido afectado por diversas
células sanguíneas (basófilos, eosinófilos, linfocitos T y monocitos) que son
atraídas al lugar por células cebadas activadas.
Entre los factores que influyen en las características del cuadro clínico
provocado por este mecanismo de daño se cuentan, la vía de ingreso del
antígeno, el sistema nervioso autónomo, la cantidad de células cebadas del
tejido afectado y su fenotipo y la sensibilidad de los tejidos a la acción de
mediadores.
Los órganos y sistemas más afectados son la piel, vías respiratorias y tracto
digestivo.
En la piel ,la reacción temprana se caracteriza por eritema, edema y urticaria y
la reacción tardía se expresa como induración con un infiltrado de células
inflamatorias. En las vías aereas se observa una abundante secresión serosa a
nivel nasal en la rinitis alérgica y un aumento de la secresión de mucus,
inflamación y broncoespasmos en el asma bronquial alérgico. En el sistema
digestivo la reacción anafiláctica se manifiesta como aumento del peristaltismo,
edema, diarrea, vómitos y fiebre. Las manifestaciones sistémicas de este
cuadro, observadas en el shock anafiláctico son vasodilatación y exudación en
la microcirculación de todo el organismo. Se produce en consecuencia un
shock hipovolémico, y si no se trata oportunamente, puede conducir a la
muerte.
Las características de las fases descritas se reflejan en el cuadro clínico que
presenta el paciente. Así, el mecanismo de daño tipo I comprende una etapa
asintomática y una etapa sintomática. Esta última puede presentar tres fases
diferentes en cuanto al tiempo de aparición y a sus características, las fases
inmediata, tardía y crónica.
La etapa asintomática o de sensibilización se produce a raíz del encuentro del
alergeno con las células que normalmente participan en la inducción de la
respuesta inmune, esto es, células presentadoras de antigeno (CPA), linfocitos
T y linfocitos B. Al ser los alergenos de naturaleza fundamentalmente protéica,
la respuesta que evocan es T dependiente.
Esta etapa presenta algunas características particulares dependiendo de la
naturaleza del alergeno y de su vía de ingreso al organismo. Cuando ella
ocurre en mucosas ( respiratoria o gastrointestinal) o en piel, la sensibilización
puede producirse in situ o en ganglios linfáticos cercanos. Si ingresa por vía
parenteral, la sensibilización puede ocurrir en el bazo o ganglios linfáticos. En
cualquier caso, el antígeno es reconocido directamente por linfocitos B y por
linfocitos TCD4+ cooperadores luego de ser captado y procesado por
macrófagos que le presentan sus determinantes antigénicos. Se origina una
respuesta humoral con predominio de células plasmáticas productoras de IgE.
Este hecho caracteriza a la reacción anafiláctica, ya que en condiciones
normales, las inmunoglobulinas que predominan en la respuesta humoral
primaria son la IgM y la IgG.
La inmunoglobulina E, debido a su propiedad homocitotrópica, se une a
receptores de membrana para su fragmento Fc ubicados principalmente en
células cebadas y basófilos, persistiendo en la superficie de estas células por
largo tiempo. Se supone que una vez iniciada la producción de IgE, ella
continúa por meses y aún años, perpetuando la ocupación de receptores en
células cebadas y basófilos. Asi, aún cuando el individuo no ha presentado
ningun síntoma, ha quedado sensibilizado al alergeno que provocó la respuesta
inmune.
La etapa sintomática se inicia debido a un nuevo contacto con el alergeno que
sensibilizó al individuo. Sus características e intensidad dependen en parte de
la cantidad y ubicación anatómica de las células cebadas y basófilos con IgE
en su superficie .
La estimulación de las células cebadas por el alergeno gatilla la liberación de
prostaglandinas, leucotrienos, PAF y probablemente otras citoquinas que
penetran en la microcirculación local aumentando la expresión de moléculas de
adhesión celular en leucocitos circulantes y en células endoteliales. Los
leucocitos se adhieren a la pered del vaso y salen por diapedesis al tejido
circundante.
La acción de citoquinas controla la migración y sobrevida de los leucocitos. Asi,
las IL-3 y 5 secretadas por linfocitos T y el GM-CSF facilitan la migración de
eosinófilos y basófilos y aumentan su sobrevida. Las células de este infiltrado
exacerban los síntomas tempranos y producen daño tisular. Por ejemplo, los
basófilos liberan histamina y mediadores derivados del ácido araquidónico y los
eosinófilos secretan proteínas tóxicas tales como la proteína básica mayor. Las
celulas cebadas y leucocitos liberan radicales derivados del oxígeno tales como
anión superóxido, hidroxilo y peróxido de hidrógeno que participan en el daño
tisular.
La presencia de estas células, especialmente de los eosinófilos tienen valor
diagnóstico en relación a afecciones de origen alérgico ya que no son
abundantes en inflamaciones de otro origen salvo en las parasitarias.
Además, las células cebadas y basófilos activados por el alergeno y bajo la
influencia del linfocito CD4+ sintetizan y secretan citoquinas, las cuales son
importantes en la mantención de la respuesta anafiláctica. Así, la célula cebada
secreta IL-4, IL-5 e IL-6 las que aumentan aún más la síntesis de IgE. También
liberan IL-4, factor de necrosis tumoral-alfa y GM-CSF que estimulan, en
médula ósea, la proliferación y diferenciación de células cebadas y
granulocitos.
 Regulación de la célula cebada

Las células cebadas se encuentran en el tejido conectivo laxo de todos los

órganos, principalmente cerca de la microcirculacion, de terminaciones
nerviosas y de vasos linfáticos. En la mucosa nasal, estas células se
encuentran cerca de la superficie, en los pulmones están por debajo de la
membrana basal de los bronquios, cerca de los vasos sanguíneos en la
submucosa, adyacentes a las glándulas submucosas, a las fibras musculares y
en los septos interalveolares. Después de la exposición al alergeno, se puede
encontrar células cebadas en el epitelio bronquial. Su concentración es de
alrededor de 20 000 por mm3 y dan cuenta del 1 a 2 % del total de las células
alveolares. En la mucosa nasal hay alrededor de 5000 por mm3.
Existen dos fenotipos diferentes de células cebadas en el ratón y
aparentemente en el hombre. La celula cebada de mucosas (MMC) y la célula
cebada propia del tejido conectivo (CTMC). La primera es de vida media más
corta, tiene más receptores para Fc de IgE, contiene menos histamina y
produce más leucotrienos que prostaglandinas. La CTMC, es de mayor
tamaño, libera mayor cantidad de histamina, tiene menor cantidad de
receptores para Fc y sintetiza más prostaglandinas que leucotrienos. La
importancia de la existencia de ambos fenotipos es que responden de manera
diferente a los fármacos que inhiben la liberación de histamina. Así, el
cromoglicato de sodio y la teofilina inhiben la liberación de histamina en CTMC
y no en MMC.
La actividad de las células cebadas, elementos fundamentales de la reacción
anafiláctica, está regulada por múltiples mecanismos. Los linfocitos T CD4+, a
través de la IL-4 regulan la liberación de mediadores quimicos. Las células
cebadas activadas liberan PAF que activa a las plaquetas y el ECF que atrae
eosinófilos. Además, secreta las interleuquinas 4, 5 y 6 que influyen en
linfocitos B induciéndolos a sintetizar IgE.
El proceso de degranulación de las células cebadas está también ligado a los
receptores adrenérgicos alfa y beta y a los receptores colinérgicos gamma
ubicados en su membrana de manera que la intensidad de la reacción está
regulada por los agonistas de los sistemas simpático y parasimpático. Estos
receptores utilizan como segundos mensajeros al cAMP y cGMP
respectivamente. La estimulación diferencial de estos receptores por fármacos
es la base del tratamiento actual de estas afecciones, ya que además de estar
presentes en la célula cebada, regulan la intensidad de la respuesta a los
mediadores químicos de los tejidos blanco, microcirculación y músculo liso. La
presencia de estos receptores da cuenta de la regulación de la intensidad de la
sintomatología clínica por el sistema nervioso autónomo.
Ultimamente se ha descrito la participación de los neuropéptidos sensoriales
sustancia P y péptido liberador de gastrina en la respuesta vascular y
secretora.
En asmáticos se ha descrito un desbalance en el sistema nervioso autónomo
con una respuesta beta-adrenérgica débil y un aumento de la capacidad de
respuesta de los sistemas alfa-adrenérgico y colinérgico. Ultimamente se ha
descrito una reducción en el péptido intestinal vasoactivo (VIP) broncodilatador
en las vías aereas y un aumento en el péptido broncoobstructor denominado
sustancia P. Esto indica que los asmáticos tienen reducida su capacidad
inherente de mantener las vías aereas abiertas.

Mecanismo de daño tipo II o citotóxico

Este mecanismo de daño es responsable de algunos cuadros de

hipersensibilidad. Sin embargo, su participación es más importante en
autoinmunidad.
Los antígenos involucrados en hipersensibilidad son sustancias exógenas
solubles o de origen bacteriano que se unen a a proteínas de membranas
celulares o basales. También pueden ser antígenos que conforman los grupos
sanguíneos en glóbulos rojos como ocurre en las reacciones post-
transfusionales y en la enfermedad hemolítica del recién nacido. En
autoinmunidad, los antígenos son componentes propios o endógenos que
forman parte de membranas. Finalmente, el daño mediado por este mecanismo
puede surgir a raíz de reacciones cruzadas entre antígenos propios y
bacterianos.
Las inmunoglobulinas que participan son la IgG y la IgM producto de
respuestas primarias o secundarias ante la presencia de los antígenos
mencionados. En algunos casos hay también participacion del complemento.
El mecanismo de daño tipo II se presenta en cuatro modalidades:

a. Lisis por complemento.

El antígeno o hapteno unido a membrana o formando parte de ésta, origina una
respuesta humoral tradicional de IgG e IgM. Estos anticuerpos se unen al
antígeno en la membrana celular y activan al complemento por vía clásica. Se
produce la lisis osmótica de la célula cuando la activación llega hasta la
formación del Complejo de Ataque a Membrana (MAC).
Ejemplos en hipersensibilidad: anemia hemolítica postransfusional por
incompatibilidad ABO y algunos tipos de hipersensibilidad a drogas. La primera,
aunque no es frecuente, es de graves consecuencias. La hemólisis es
intravascular, originando hipotensión, hemoglobinuria o hemorragia difusa. Se
puede llegar a un estado de shock, coagulación vascular diseminada,
insuficiencia renal y a veces, la muerte.
La anemia hemolítica inducida por penicilina es un ejemplo de este mecanismo
de daño. Se requiere de altos títulos de IgG dirigido contra el determinante
antigénico de la droga unido a la membrana celular de los glóbulos rojos. La
hemólisis se inicia generalmente 7 días después de la primera exposición a la
droga o después de un tiempo menor en individuos previamente sensibilizados
a ella. Otras drogas tales como la quinina, quinidina y nitrofurantoína inducen
anticuerpos IgG que se unen a antígenos de ciertos grupos sanguíneos tales
como los sistemas Rh, Kidd, Kell y a algunas proteínas de membrana de
plaquetas originando trombocitopenia.
Ejemplos en autoinmunidad: neutropenia en el Lupus Eritematoso Sistémico
(LES) en la cual se producen auto-anticuerpos contra estructuras de membrana
de leucocitos.

b. Opsonización por anticuerpos o complemento.

Las inmunoglobulinas y fragmentos C3b unidos a membrana, producen la
opsonización de la célula, la cual es fagocitada por macrófagos en bazo,
ganglios linfáticos e hígado. Se produce de esta manera un acortamiento de la
vida media de las células afectadas.
Ejemplos de hipersensibilidad: algunos tipos de anemias, leucopenias y
trombocitopenias inducidas por drogas y anemia hemolítica del recién nacido
por incompatibilidad Rh y ABO. La anemia hemolítica del recién nacido por
incompatibilidad Rh se debe a la acción de anticuerpos maternos IgG anti D
que atraviesan la placenta uniéndose a los glóbulos rojos del feto, los que son
eliminados en el bazo. La anemia hemolítica del recién nacido por
incompatibilidad ABO es más frecuente en madres de grupo 0 con hijos grupo
A ya que estas poseen isoaglutininas IgG naturales. Sin embargo, dado que los
antígenos A y B del feto no están bien desarrollados, las manifestaciones no
suelen revestir mayor gravedad.
Ejemplos en autoinmunidad: anemia hemolítica autoinmune presente en
enfermos con Lupus Eritematoso Sistémico, donde los autoanticuerpos son IgG
anti grupo sanguíneo Rh llamados anticuerpos calientes ya que interactúan con
los eritrocitos del paciente a la temperatura corporal.

c. Inflamación en membranas basales.

Cuando el antígeno se une o forma parte de membranas basales, la activación
de la vía clásica del complemento por las inmunoglobulinas unidas a ellos, se
traduce en una inflamación exudativa principalmente por acción de las
anafilatoxinas C3a y C5a. Estas moléculas inducen la degranulación de células
cebadas y basófilos liberándose mediadores químicos de la inflamación tales
como histamina, leucotrienos y prostaglandinas. Una biopsia del tejido afectado
incubada con anticuerpos anti-IgG o IgM fluorescentes, muestra un patrón
contínuo de fluorescencia.
So es frecuente encontrar cuadros de hipersensibilidad mediados por esta
variedad de mecanismo de daño tipo II. Como ejemplo en autoinmunidad cabe
mencionar al Sindrome de Goodpasture que se produce a raíz de la presencia
de autoanticuerpos anti-membrana basal glomerular y pulmonar (IgG anti
MBG). Su etiología es desconocida, sin embargo se ha descrito asociaciones
con terapia con penicilamina, infección por el virus A2 de la influenza y
exposición a solventes orgánicos. La biopsia renal y pulmonar muestra tinción
fluorescente continua cuando se incuba el tejido con anticuerpos anti IgG y
anti-complemento. La mayoría de los pacientes son hombres jóvenes, los que
presentan neumonía hemorrágica y nefritis. Generalmente se inicia con
hemoptisis, tos y disnea y continúa al cabo de unas semanas con nefritis
productiva y muerte.

d. Estimulación o interferencia con receptores.

En algunas afecciones autoinmunes, se producen anticuerpos anti-receptores
de membrana. Estos anticuerpos pueden estimular receptores mimetizando la
acción de la hormona (ejemplo: Enfermedad de Basedow- Graves) o bien
bloquearlos impidiendo la unión del ligando correspondiente ( ejemplo:
Miastenia Gravis).
En la enfermedad de Basedow-Graves se produce un hipertiroidismo con todas
las consecuencias clínicas propias de esta condición.
En la Miastenia Gravis se produce un debilitamiento progresivo de la actividad
muscular, al no poder la acetilcolina ejercer su acción estimuladora en la placa
neuromotora. Esto se puede deber por una parte a que el anticuerpo anti
receptor bloquea la zona de fijación de acetilcolina en ellos. Otro mecanismo
posible es la formación de enlaces cruzados entre receptores por los
anticuerpos lo que se traduce en endocitosis y degradación por lisosomas de
los complejos receptor-anticuerpo. Finalmente, la activación del complemento
hasta C3 puede acelerar la pérdida de receptores y hasta C9 destruir la
membrana post-sináptica.
Algunos autores incluyen también en este mecanismo de daño inmunológico a
la actividad ADCC de células NK.
 Mecanismo de daño tipo III o por Complejos
Inmunes

Este mecanismo de daño es responsable de algunas condiciones de HS frente

a suero heterólogo y de ciertas enfermedades autoinmunitarias en las cuales
se producen respuestas de anticuerpos frente a autoantígenos tales como
DNA, IgG y otras proteínas. La respuesta consiste en la formación de
complejos antígeno-anticuerpo llamados complejos inmunes que circulan en el
interior de vasos sanguíneos. Normalmente los complejos inmunes son
eliminados por macrófagos esplénicos y hepáticos con la participación del
complemento. Si ello no ocurre adecuadamente, los complejos circulantes
pueden depositarse en el endotelio de los vasos pequeños, especialmente de
aquellos que cumplen funciones de ultrafiltración (glomérulos renales,
membrana sinovial articular).
El depósito de los complejos en las membranas de células endoteliales, se
traduce en la activación del complemento por vía clásica. Se forman los
fragmentos C3a y C5a con actividad flogística al inducir la degranulación de
células cebadas y basófilos. La generación de C5b se manifiesta como
quimiotaxis. Llegan al lugar gran cantidad de PMNn los que liberan enzimas
lisosómicas proteolíticas y radicales libres. Todos estos fenómenos se traducen
finalmente en una inflamación exudativa, que con la técnica de
inmunofluorescencia muestra un patrón discontínuo de fluorescencia.
Los mecanismos involucrados en el depósito de los complejos circulantes son
diversos y muchos de ellos están en el terreno de las hipótesis. El problema por
resolver es la razón del depósito de complejos inmunes sólo en algunos casos,
ya que en condiciones normales ellos se están formando contínuamente en el
transcurso de cualesquier respuesta inmune. Entre otros causas, se ha descrito
que en el depósito de complejos inmunes influyen el tamaño y cualidades
fisicoquímicas de los complejos, una falla en el sistema del complemento al
cumplir su función de contribuir a su eliminación y las características
hemodinámicas de la circulación que hacen posible su acercamiento a los
endotelios (circulación lenta y ultrafiltración). Otro mecanismo descrito se
refiere a la interacción de los complejos solubles con basófilos y plaquetas en
la circulación. Estas células, al liberar mediadores, producen un aumento de
permeabilidad que permite la salida de plasma, y con ello, el contacto de los
complejos solubles con el endotelio. Finalmente se ha descrito la participación
de la IgE, la cual unida a basófilos o celulas cebadas, provoca la liberación de
mediadores con el consecuente aumento de la permeabilidad vascular.
Las formas clínicas del mecanismo de daño tipo III son las siguentes:
Vasculitis en hipersensibilidad.
Bajo este nombre se agrupan una serie de sindromes provocados por
estímulos antigénicos específicos como por ejemplo, suero o proteínas
heterólogas, fármacos y agentes infecciosos. Los más frecuentes son la
enfermedad del suero y las vasculitis por penicilina. El primero puede
presentarse en pacientes tratados con gama-globulina antilinfocitaria o en
politrasfundidos. Es de evolución aguda y se caracteriza por vasculitis que
afectan principalmente riñon, piel y articulaciones. Las manifestaciones
características son fiebre, velocidad de sedimentación elevada y síntomas
cutáneos tales como púrpura palpable, erupción maculopapular, ulceras y
urticaria. Dos o tres semanas después de iniciado el tratamiento con el suero,
puede aparecer linfadenopatía y artralgia. Es de corta duración y sana
espontáneamente a menos que el antígeno sea inyectado nuevamente. Si el
antígeno es administrado en dosis repetidas, se produce la forma crónica de la
enfermedad del suero, caracterizada por la formación de complejos muy
pequeños que se depositan preferentemente en arterias, riñones y pulmones.
Diversos fármacos pueden provocar un cuadro similar al descrito. Entre ellos se
cuentan la penicilina, sulfonamidas, tiouracilo, contrastes colesistográficos,
hidantoínas, ácido aminosalicílico y estreptomicina.
Además, fármacos tales como clorhidrato de hidralacina, procaínamida,
fenitoína, isoniazida, propiltiouracilo y clorpromacina pueden inducir un cuadro
similar al lupus eritematoso sistémico, que se diferencia del idiopático por
presentar con mayor frecuencia sintomas pleurales y pericárdicos que renales.
El LES inducido por fármacos mejora con la retirada del fármaco causal y
aparentemente no predispone al LES idiopático o autoinmune.
Finalmente existe una forma local de mecanismo de daño tipo III, el fenómeno
de Arthus, que surge cuando se inocula el antígeno por vía subcutánea en un
individuo previamente sensibilizado a él. Los complejos se forman in situ y se
depositan en las paredes de pequeñas arterias produciendo vasculitis cutánea
y necrosis.
Vasculitis en enfermedades autoinmunitarias.
El mecanismo de daño tipo III es especialmente importante como elemento
patogénico en enfermedades autoinmunes. Como ejemplos podemos citar la
participación de complejos inmunes en el lupus eritematoso sistémico y en la
artritis reumatoide. En el lupus, los autoanticuerpos anti DNA de doble helice
(DS) producen daño renal y del sistema nervioso central. En la artritis, se
encuentran autoanticuerpos anti fragmento Fc de IgG (factor reumatoide) que
producen alteraciones articulares.

Mecanismo de daño tipo IV o Celular

Este mecanismo de daño interviene tanto en hipersensibilidad como en

autoinmunidad y está mediado por la respuesta celular de linfocitos T CD8+ o
citotóxicos y linfocitos T CD4+ liberadores de linfoquinas.
Mecanismo de daño tipo IV en hipersensibilidad:
Antígenos bacterianos, de hongos o virus o productos químicos unidos a
células del organismo, inducen una respuesta inmune celular. A raíz de esta
respuesta quedan en circulación durante largo tiempo, linfocitos T de memoria.
Cuando el antígeno persiste o bien cuando el individuo es expuesto
nuevamente a él, se produce una respuesta secundaria de mayor intensidad
con liberación de gran cantidad de linfoquinas. Estas atraen y activan células
inflamatorias, especialmente macrófagos, originando una inflamación
productiva, que por su magnitud, produce daño a los tejidos donde se
encuentra el antígeno. En este mecanismo participan con gran intensidad los
linfocitos T CD4+, cumpliendo los linfocitos T CD8+ un papel secundario ya que
estos últimos son altamente específicos al lisar sólo células que presentan
antígenos en moleculas MHC clase I.
De acuerdo al tiempo de aparición de las lesiones y a sus características
histopatológicas, se distinguen cuatro tipos de hipersensibilidad retardada :
Reacción de Jones-Mote (1), dermatitis por contacto (2), hipersensibilidad tipo
tuberculina e hipersensibilidad granulomatosa (4).
1. Reacción de Jones-Mote: al inyectar ovoalbumina en Adyuvante Incompleto
de Freund se produce un aumento de volumen en la piel que es máxima a las
24 hrs. Se observa un infiltrado de basófilos bajo la epidermis. Esta reacción se
puede producir con otros antígenos solubles.
2. Dermatitis por contacto: es producida por antígenos tales como niquel,
cromatos, cosméticos, benzoles, etc. y en ella juegan un papel importante las
células de Langerhans al presentar el antígeno con gran eficiencia. Se produce
un infiltrado celular perivascular dérmico formado por linfocitos y macrófagos.
Además, hay edema y depósito de fibrina.
3. Hipersensibilidad tipo tuberculina: participan antígenos lipoprotéicos de
micobacterias y antígenos inertes. Se produce un infiltrado linfocitario
perivascular a los que se agregan macrófagos. Se observa una induración de la
zona afectada debido a este infiltrado inflamatorio productivo.
4. Hipersensibilidad tipo granulomatosa: se observa una inflamación productiva
organizada constituída por células gigantes, células epitelioideas y una corona
de linfocitos que las rodea. Es difícil establecer la diferencia entre este tipo de
hipersensibilidad y la inflamación granulomatosa de una respuesta protectora la
cual tiende a aislar al agente injuriante cuando no puede eliminarlo
eficazmente. En un individuo sensibilizado al antígeno, la reacción es muy
intensa y suele producir necrosis central del granuloma con diseminación
bacteriana.
Mecanismo de daño tipo IV en autoinmunidad:
Este mecanismo de daño tiene especial importancia en enfermedades
autoinmunes órgano-específicas. Por ejemplo, en la diabetes tipo I se ha
postulado el siguiente esquema patogénico: el evento que inicia el proceso es
una respuesta inmune vigorosa
contra un antígeno exógeno que presenta mimetismo molecular con algún
componente normal de las células beta de los islotes de Langerhans del
páncreas. A raíz de esta respuesta, linfocitos T cooperadores activan células B
y células T citotóxicas. Los anticuerpos generados, se unen a autoantígenos
presentes en las células ß dañandolas al activar el complemento o bien por un
mecanismo ADCC con participación de células NK. Los linfocitos T CD8+
reconocen a los autoantígenos presentados por moléculas MHC clase I en la
membrana de las células ß, ejerciendo su efecto citotóxico. Los macrófagos
intervienen amplificando la respuesta a través de la estimulación de linfocitos
TCD4+ y aumentando la expresión de moleculas MHC clase I en los islotes.
También aumenta la expresión de moléculas clase II en los macrófagos los que
estimulan más aún la respuesta T CD4+. A medida que el daño avanza, las
células ß liberan sustancias que normalmente están secuestradas dentro de
ellas, tal como la proinsulina, induciéndose respuestas en contra de ellas. El
daño se perpetúa hacia la destrucción de los islotes de Langerhans.
Respuesta Inmune: tolerancia e inmunogenicidad

El contacto de un determinate antigénico con un linfocito específico para él

puede tener una de dos consecuencias: puede inducir tolerancia (A), o bien
originar una respuesta tangible consistente en células o moléculas que
interactúan específicamente con ese antígeno (B). Cuando un antígeno induce
tolerancia se denomina tolerógeno, cuando origina una respuesta consistente
en anticuerpos y/o células efectoras, se denomina inmunógeno.
En la tolerancia, la respuesta del linfocito es la de no responder, esto es,
cuando un linfocito tolerante se enfrenta nuevamente al mismo antígeno que
indujo la tolerancia, pero esta vez en calidad de inmunógeno, no origina una
respuesta de anticuerpos y/o células efectoras.
Se habla de tolerancia en dos contextos: a nivel unicelular, es una respuesta no
respuesta, a nivel del individuo, es la falta de respuesta a antigenos propios,
vale decir los linfocitos discriminan adecuadamente entre lo ajeno, lo propio y lo
propio alterado por lo ajeno.
La tolerancia es un fenómeno de gran complejidad y como toda respuesta
inmune, es específica, transitoria y radica en linfocitos T y B. Por lo tanto, el
hecho que se produzca tolerancia o respuesta inmunogénica a nivel celular,
depende de la interacción entre antígeno y linfocito. La naturaleza de esta
interacción está ligada naturalmente a propiedades intrínsecas del antígeno y
del linfocito con el que está interactuando. Tal es así, que la concentración, las
propiedades fisicoquímicas y el modo de presentación del antígeno determinan
si la respuesta que surge es de tolerancia o se manifiesta como células y
moléculas efectoras. Por otro lado, el grado de madurez del linfocito y la
naturaleza de los mensajes químicos intercelulares, intervienen en la decisión
de responder positiva o negativamente a un estímulo antigénico. En concreto,
la respuesta inmune que se observa en un individuo frente a una estimulación
antigénica determinada refleja el balance entre tolerancia e inmunogenicidad.
La tolerancia a antígenos propios, normalmente presente en nuestro
organismo, se debe principalmente a la deleción clonal (1) la cual consiste en la
eliminación de clones autorreactivos durante el proceso de maduración
linfocitaria. Dicho de otra manera, la mayoría de los linfocitos con especificidad
para antígenos propios son eliminados antes de salir a poblar los órganos
linfáticos periféricos. Este mecanismo es especialmente importante en relación
a linfocitos T.
Los linfocitos autorreactivos que no son eliminados por deleción clonal o que
surgen a raíz del recambio celular normal, son mantenidos tolerantes a través
de los mecanismos involucrados en la anergia clonal, que dependen de las
propiedades de antígenos y células linfoides (2). Así, antígenos en
concentraciones muy altas o muy bajas, en estado deagregado, con
determinantes antigénicos repetitivos entre otras condiciones, son capaces de
mantener en estado de tolerancia a los linfocitos autorreactivos. Por otro lado,
la inmadurez linfocitaria o la ausencia de señales coestimuladoras también
conducen a un estado de tolerancia.
La tolerancia T y la tolerancia B presentan ciertas características que las
distinguen. La primera es de inicio precoz y larga duración y se produce en
presencia de concentraciones bajas de antígeno; la segunda requiere de dosis
altas de antígeno, se produce en presencia de epitopos repetitivos y es de
corta duración. El conocimiento de los mecanismos de inducción de ambos
tipos de tolerancia permite comprender mejor el orígen de las enfermedades
autoinmunitarias, en las cuales se pierde la tolerancia a antigenos propios. En
relación a la auto-tolerancia T, uno de los principales mecanismos corresponde
a la deleción clonal postulada por Burnet y Fenner en 1949. Estos autores
sugirieron que el sistema inmune aprende a discriminar entre lo propio y lo no
propio durante la ontogenia. Mediante este proceso se produce la eliminación
de algunos clones linfocitarios autorreactivos durante su maduración en los
órganos linfoides centrales, timo y médula ósea. En el desarrolllo embrionario
del sistema inmune y también posteriormente, se produce un proceso de
selección positiva que asegura la permanencia de clones linfocitarios que
reconocen MHC propio y un proceso de selección negativa que elimina
aquellos clones que reconocen MHC propio con péptido propio con alta
afinidad. Esta selección es necesaria ya que todo individuo posee la
potencialidad genética para generar linfocitos con receptores que pueden
reconocer cualquier antígeno, propio o no propio en el contexto de cualquier
MHC, propio o no propio.
Mediante estos procesos de selección (educación tímica) se logra la restricción
del repertorio de células linfoides T al MHC propio-péptido propio con mediana
o baja afinidad. Los linfocitos que salen a la periferia, por lo tanto, podrán
reconocer péptidos ajenos. Esta restricción sin embargo, es parcial, ya que se
ha podido detectar la presencia de numerosos clones linfocitarios
autorreactivos en la periferia, los que son mantenidos en estado de tolerancia
inmunológica a través de mecanismos tales como anergia clonal, bloqueo de
receptores y supresión.
En relación a linfocitos B, el proceso es diferente ya que estas células no
presentan restricción genética y maduran en médula ósea. Allí pueden
contactar antígenos propios antes de salir a colonizar órganos linfoides
periféricos. Se ha postulado que el contacto de la IgM de membrana con el
antígeno en una etapa de la maduración previa a la aparición de la IgD de
membrana, produce una señal letal o inhibitoria en los linfocitos B. Sin
embargo, la deleción clonal es responsable de la eliminación de un porcentaje
relativamente bajo de linfocitos B autorreactivos, los cuales persisten en los
órganos linfoides periféricos en el adulto. Esto se comprueba al inyectar
activadores policlonales como endotoxinas bacterianas y encontrar en el suero
numerosos anticuerpos autorreactivos. Estos clones autorreactivos son
mantenidos tolerantes o en estado de anergia clonal a través de mecanismos
descritos como aborto clonal y bloqueo de células efectoras..
Finalmente, las células B autorreactivas pueden ser mantenidas en estado de
tolerancia por acción de linfocitos T supresores. Si bien la existencia de estos
linfocitos ha sido puesta en duda por diversos autores, numerosos
experimentos avalan su existencia.
Sin embargo, el carácter reversible de la tolerancia inmunológica deja abierta la
posibilidad de que ésta se quiebre o se pierda, surgiendo entonces la
autoinmunidad.
La otra alternativa de respuesta es la inmunogénica (B), en la cual los linfocitos,
al ser estimulados por el antígeno en estado de inmunógeno, responden
proliferando, diferenciándose y originando respuestas efectoras humorales o
celulares.
Al igual que en la tolerancia, el que una respuesta sea inmunogénica depende
de factores propios del antígeno y de las células que participan en ella. Los
antígenos complejos, especialmento protéicos, en concentraciones medianas e
incorporadas al organismo por una vía que permita su adecuado
procesamiento, son en general, buenos inmunógenos. Por otro lado, una
respuesta inmunogénica requiere de la presencia de los diferentes tipos
celulares y de las señales coestimuladoras por parte de citoquinas a las que se
ha hecho referencia en láminas anteriores.

Pérdida de tolerancia a antígenos propios

Las Enfermedades Autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida de

la tolerancia a antígenos propios. Como se ha dicho, el tipo de respuesta
inmune, inmunogénica o de tolerancia, depende básicamente de la calidad del
antígeno y de las interacciones entre células presentadoras de antígeno,
linfocitos T y linfocitos B Los mecanismos de pérdida de la tolerancia a
antigenos propios que han sido descritos son complejos y en gran medida
especulativos. En general, la ausencia de tolerancia a antigenos propios puede
deberse a defectos intrínsecos del sistema inmune (1, 2 y 3) o bien a
alteraciones relacionadas con el antígeno y su reconocimiento (4, 5 y 6)
. Entre los primeros se ha descrito alteraciones en la presentación del antígeno
por moléculas MHC durante la deleción clonal en el timo o en la periferia (1), en
la regulación por anticuerpos antiidiotipo (2) y en la actividad supresora de los
linfocitos T.
Los principales mecanismos relacionados con el antígeno, incluyen la
activación policlonal de células B por antígenos bacterianos y de células T por
superantígenos (4) el mimetismo molecular y reacciones cruzadas (5), y la
liberación de antígenos secuestrados (6).
También se ha estudiado últimamente el papel que les cabe a las citoquinas en
la generación de enfermedades autoinmunes.
A.Defectos intrínsecos del sistema inmune.

1.Alteraciones en la presentación de antígeno por las moléculas codificadas por

el MHC:

Se ha postulado que la susceptibilidad a padecer enfermedades autoinmunes

estaría más bien ligada a genes del sistema mayor de histocompatibilidad que
a aquellos que codifican el TCR. Algunas enfermedades autoinmunes se
relacionan con genes que codifican las moléculas MHC clase I (Espondilitis
anquilosante y Psoriasis) y otras con alelos del MHC clase II ( Lupus
Eritematoso Sistémico y Poliarteritis Nodosa). La asociación con estos alelos
es multifactorial, esto es, con una combinación de alelos y no con uno de ellos
en particular. Por ejemplo, los individuos que heredan las especificidades
definidas serológicamente HLA A1, B8 y DR3 tienen mayor suceptibilidad de
padecer Diabetes tipo I, Miastenia Gravis y Lupus Eritematoso Sistémico. La
presencia de estos alelos determinaría una forma particular de apareamiento
de las cadenas alfa y beta del MHC que influye en el reconocimiento por parte
del TCR del complejo MHC-antígeno propio.
Otros autores han postulado que la mayor susceptibilidad que presentan las
personas con estos alelos se debe a cierto grado de homología con algunos
virus. Así por ejemplo, al comparar la estructura del DQ beta de estos alelos
con la de genomas virales, se ha visto que el genoma del virus Epstein Barr y
de la Rubeola tienen secuencias de alta homología con el DQ 3.2. Este alelo
está presente en el 65% de los pacientes con Diabetes tipo I. De esta manera,
una infección viral podría originar respuestas de anticuerpos que reaccionan
con moléculas MHC propias.
La existencia de estas asociaciones entre ciertos alelos MHC y EAI esta siendo
intensamente estudiada, sin embargo, el mecanismo involucrado en el inicio y
persistencia de EAI no está aún claramente establecido. La presencia de
determinados alelos MHC podría influir en la presentación de antígenos propios
durante la a) la deleción clonal o b) durante la respuesta inmune.
a) Durante la deleción clonal: utilizando técnicas tales como cultivo de células
que conforman microambientes tímicos y anticuerpos monoclonales, ratones
transgénicos y ratones SCID (incapaces de expresar TCR) se ha avanzado
bastante en la comprensión de los mecanismos involucrados en la deleción
clonal. Los ratones transgénicos poseen material genético introducido
artificialmente. Al transferir genes que codifican TCR de una especificidad
determinada a huevos fertilizados de ratón, se obtiene animales que expresan
ese TCR entre otros. Si se usa como receptres de estos genes a ratones SCID
( que padecen de inmunodeficiencia combinada severa y no expresan TCR ),
se obtiene animales transgénicos que expresan una sóla especificidad en todos
los TCR de sus linfocitos T. Utilizando anticuerpos monoclonales, se puede
seguir el destino de estos linfocitos durante su maduración y evaluar los
diferentes mecanismos involucrados en la deleción clonal.
Mediante estas técnicas se ha podido postular que las células T inmaduras
estarían programadas para morir a menos que sean estimuladas
adecuadamente por la interacción de su TCR con el complejo MHC-Ag. Se
cree que si esta interacción es de alta afinidad o carece de señales
coestimuladoras, las células sufren apoptosis ( muerte programada). La
deleción clonal de clones autorreactivos podría ser evitada por lo tanto
afectando la avidez de los TCR por su ligando o alterando las señales
coestimuladoras entre otros mecanismos. En todo caso, estas y otras ideas son
aún hipotéticas y se puede concluir que los mecanismos que dan cuenta de
alteraciones en la deleción clonal son desconocidos.
b) Durante la presentación de antígenos en la periferia: se ha descrito la
presencia de alelos MHC con secuencias aminoacídicas en su región
hipervariable ( cleft ) que tienen especial afinidad por autoantígenos en los
individuos suceptibles. En relación con este tópico, se ha señalado también que
citoquinas generadas en inflamaciones de diversa índole, promueven la
expresión de moléculas MHC clase II en células que normalmente no lo
expresan aumentando la probabilidad de activar linfocitos autorreactivos y
generar respuestas autoinmunes.

2. Anticuerpos anti-idiotipo:
La respuesta inmune está normalmente regulada por anticuerpos anti-idiotipo.
Desde el punto de vista de la autoinmunidad, es importante recalcar que el
epitopo de un anticuerpo anti-idiotipo puede ser estructuralmente similar al
antígeno que lo originó, de manera que constituye una imágen interna del
antígeno. Por ejemplo, si se inmuniza a un animal con anticuerpos anti-insulina
( Ac-1 ) este responderá con un anticuerpo antiidiotipico a él ( Ac-2 ), el cual al
representar la imágen interna del antígeno que originó al Ac1, se puede unir
específicamente al receptor para insulina que recibe este ligando. Vale decir,
se ha producido un autoanticuerpo que puede reaccionar con el anticuerpo que
lo originó pero que también puede mimetizar al antígeno inicial, o sea a la
insulina en este caso. Se ha descrito el mismo mecanismo con anticuerpos
anti-tirotropina y otros antígenos de amplia distribución. Hay evidencias que
señalan que tales anticuerpos anti-idiotipo que reaccionan con antígenos
propios pueden surgir espontáneamente en enfermedades autoinmunes a raíz
de la presencia de antígenos exógenos con los cuales presentan reacciones
cruzadas. Se entiende por reacción cruzada aquella situación en la que un
anticuerpo tiene la capacidad de reaccionar con dos antígenos que comparten
un epitopo.
Los anticuerpos anti-idiotipo podrían intervenir en la etiología de las
enfermedades autoinmunes de varias maneras, tales como interfiriendo con la
tolerización de células B, reaccionando con el receptor idiotípico en células T
supresoras y alterando la regulación de la respuesta inmune.

3. Linfocitos T supresores:

Los linfocitos T CD8+ son capaces, según algunos autores, de generar una
actividad supresora mediante la liberación de productos específicos solubles o
de algunas citoquinas (IL-10 e IFN gamma). La existencia de linfocitos T
supresores se apoya en la posibilidad de transferir adoptivamente la tolerancia
a diversos antígenos de un animal experimental a otro. Estos linfocitos parecen
tener importancia en la génesis de enfermedades autoinmunes órgano-
específicas, ya que serían los encargados de mantener tolerantes a los clones
autorreactivos que no fueron deletados por encontrarse su antígeno en lugares
anatómicos no accequibles para el sistema.
B. Alteraciones relacionadas con el antígeno y su
reconocimiento:

4. Activación policlonal de linfocitos T y B:

Los linfocitos T pueden sufrir activación policlonal por moléculas que han sido
denominadas superantígenos. Estos, que pueden ser endógenos (Mls) o
exógenos (SEB o enterotoxina estafilocócica B) activan a linfocitos T uniéndose
a la cara lateral del complejo TCR-MHC siempre y cuando el TCR presente un
determinado alelo en la cadena beta. Esta unión, si ocurre en el timo durante la
ontogenia, se traduce en deleción clonal. Cuando se produce en la periferia en
un sistema inmune maduro, se traduce en la activación de todos los linfocitos
que comparten ese alelo. El papel que podrían jugar estos superantígenos en
la génesis de enfermedades autoinmunes está siendo evaluado.
En el caso de la activación policlonal de linfocitos B, las respuestas se
producen por acción de endotoxinas bacterianas y virus Epstein-Barr
principalmente. Estas respuestas se manifiestan como la presencia de
anticuerpos con múltiples especificidades que reconocen una gran variedad de
antígenos, tanto propios como ajenos. Entre ellos, se ha encontrado
autoanticuerpos anti- DNA, anti- tiroglobulina y anti-insulina. Ultimamente se ha
descrito que estas respuestas policlonales estarían a cargo de una
subpoblación de linfocitos B CD5+ que conforman un 20% de los linfocitos B
periféricos. Se ha encontrado un aumento de estas células en pacientes y
animales experimentales con diversas enfermedades autoinmunes.

5. Mimetismo molecular y reacciones cruzadas:

El mimetismo molecular y las reacciones cruzadas serían, según muchos

autores, los principales mecanismos responsables de la pérdida de la
tolerancia a antígenos propios. Existen regiones de alta homología entre
moléculas de virus, bacterias y parásitos con moléculas MHC y otras presentes
en nuestra especie. Las enfermedades autoinmunitarias podrían ser
provocadas cuando los epitopos microbianos son lo suficientemente similares a
los propios como para originar reacciones cruzadas. Por ejemplo, en los
pacientes con Espondilitis Anquilosante se ha visto una alta incidencia del alelo
MHC-I B27, el cual comparte en su secuencia aminoacídica 5 a 6 aminoácidos
con la nitrogenasa de la Klebsiella neumoniae. Se ha postulado, que una vez
que estos microorganismos provocan daño tisular en individuos susceptibles, la
injuria inicial expone permanentemente antígenos propios que presentan
reacción cruzada con los anticuerpos y perpetúan el daño.
Este mecanismo operaría en diversas enfermedades infecciosas tales como
lepra, TBC, infecciones por estreptococos las que se asocian a enfermedades
autoinmunes. Asimismo, la Diabetes tipo I se asocia con infecciones virales.

6. Liberación de antígenos secuestrados:

Finalmente, otra manera de romper la tolerancia a antígenos propios e inducir

enfermedades autoinmunes es por medio de la liberación de " antígenos
secuestrados ". Estos antígenos, por su ubicación anatómica no han tomado
contacto con el sistema inmune y por lo tanto no han inducido tolerancia a
ellos. Si por algún traumatismo o infección se liberan masivamente, existirá una
respuesta inmune frente a ellos que podrá causar o perpetuar el daño tisular.
Se puede concluir entonces, que las enfermedades autoinmunitarias surgen a
raíz de una pérdida de la tolerancia a antígenos propios por los mecanismos
(aún hipotéticos) mencionados,lo que se traduce en la activación de clones
linfocitarios autorreactivos. Las consecuentes respuestas efectoras, producen
daño tisular órgano-específico o sistémico a través de los mecanismos de daño
inmunológico tipos II,III y IV.
Existen cerca de cuarenta Enfermedades autoinmunes diferentes que afectan
entre un 5 y un 7% de la población. Considerando que los individuos presentan
normalmente un número importante de células potencialmente autoagresivas y
que todos los individuos sanos pueden manifestar respuestas autorreactivas,
es necesario explicarse porqué algunos de ellos desarrollan Enfermedades
autoinmunes. Hasta el momento el problema sigue siendo una gran incógnita si
bien hay avances importantes en relación a factores genéticos que
determinarían una predisposición a padecer estas enfermedades.
 Autoinmunidad

La autoinmunidad es consecuencia de la activación de clones autorreactivos

por parte de antígenos propios con las subsecuentes respuestas humorales y
celulares dirigidas contra ellos. El significado biológico de estas respuestas es
diverso. Así, las respuestas autoinmunitarias son de gran importancia en la
regulación de la respuesta inmune adaptativa ( red idiotipo-antiidiotipo ) (1) y en
la eliminación de células y antígenos propios derivados del recambio tisular (2).
Por otro lado, existen diversas patologías en las que se produce muerte y daño
tisular, tales como infarto e inflamación, durante las cuales se liberan antígenos
tisulares que originan autoanticuerpos los que participan en su eliminación (3).
En todos estos casos, los fenómenos autoinmunitarios son necesarios y
beneficiosos.
En las enfermedades autoinmunitarias (4), en cambio, la presencia de
autoanticuerpos o linfocitos efectores autorreactivos se traduce en daño serio y
progresivo a estructuras propias.

1. La red idiotipo -antiidiotipo es un mecanismo regulador de la respuesta

inmune. Los idiotipos son los determinantes antigénicos de la región
hipervariable de inmunoglobulinas y receptores para antigeno. El sistema
inmune tiene la capacidad de reconocer estos determinantes antigénicos y
montar respuestas humorales frente a ellos denominadas respuestas anti-
idiotipo. Estos anticuerpos anti-idiotipo, además de neutralizar la zona
hipervariable de los anticuerpos o receptores que les dieron origen, estimulan a
su vez al sistema originando anticuerpos anti-antiidiotipo. De esta manera, se
conforma una red idiotipo-antiidiotipo que tiende a regular negativamente la
respuesta inmune.
2. Las células propias alteradas por envejecimiento u otros mecanismos
cambian su estructura molecular originando antígenos que normalmente eran
reconocidos como propios y por lo tanto tolerados. Las respuestas inmunes
que surgen colaboran en la eliminación de estas estrucuras a través de una
opsonización que aumenta la eficiencia de la fagocitosis o bien mediante la lisis
por complemento.
3. El daño tisular producto de un infarto, proceso inflamatorio u otro
mecanismo, se traduce en la liberación a la circulación de proteínas que no
están normalmente en contacto con el sistema inmune. Estos auto-antígenos,
al aumentar en concentración, rompen el estado de tolerancia que existía para
ellos, y generan respuestas autoinmunes transitorias que, en general no
producen daño al organismo.
4. Las enfermedades autoinmunes surgen como consecuencia de una pérdida
de la tolerancia a antígenos propios y están mediadas por los mecanismos de
daño inmunológico tipos II, III y IV principalmente. Son de etiologia
desconocida, de carácter progresivo o recurrente y pueden afectar una gran
diversidad de órganos o sistemas. De acuerdo a la distribución de el o los
antígenos que provocan estas patologías, se distinguen las enfermedades
autoinmunes órgano-específicas y sistémicas. Entre estos dos extremos, se
encuentran una serie de enfermedades conformando lo que se denomina
espectro de enfermedades autoinmunitarias, el cual, ordenado
secuencialmente incluyeprincipalmente a Tiroiditis de Hashimoto, Mixedema
Primario, Tirotoxicosis, Anemia Perniciosa, Gastritis Atrófica Autoinmune,
Enfermedad de Addison, Diabetes tipo I, Sindrome de Goodpasture, Miastenia
Gravis, Infertilidad Masculina Autoinmune, Pénfigo Vulgar, Penfigoide, Oftalmía
Simpática, Esclerosis Múltiple, Anemia Hemolítica Autoinmune, Púrpura
Tromobocitopénica Idiopática, Leucopenia Idiopática, Cirrosis Biliar Primaria,
Colitis Ulcerativa, Sindrome de Sjögren, Artritis Reumatoidea, Dermatomiositis
Escleroderma, Lupus Eritematosos Discoide y Lupus Eritematoso Sistémico.
Los antígenos que originan la respuesta inmune responsable del daño en las
EAI son muy diversos en cuanto a su naturaleza y ubicación anatómica. Por
ejemplo, en la Esclerosis Múltiple, el sistema inmune reacciona con la proteína
básica de la mielina, en la Miastenia Gravis, el antígeno es el receptor para
acetilcolina en la placa neuromotora. En la Artritis Reumatoidea,la reacción es
contra una inmunoglobulina, en la Diabetes tipo I, el antígeno está presente en
las células ß de los islotes de Langerhans del páncreas. En el Lupus
Eritematoso Sistémico, los antígenos son DNA de una o dos hebras, histonas,
ribonucleoproteínas, proteínas de membrana de eritrocitos, granulocitos y
plaquetas y factores de la coagulación entre otros. En la Enfermedad de
Basedow-Graves, el antígeno es el receptor para TSH en tiroides.
A pesar de que el número de antígenos propios que podrían hipotéticamente
originar una enfermedad autoinmune es enorme, sólo algunos de ellos
participan en su etiopatogenia. La razón de esta selectividad no se conoce,
más aún, en muchas enfermedades autoinmunes, se desconoce la naturaleza
del antígeno que las inicia.
Las enfermedades autoinmunes presentan distintos mecanismos efectores
responsables del daño a estructuras propias. Algunas enfermedades órgano-
específicas se deben a la acción de células T CD4+ a través de un mecanismo
de daño tipo IV (Diabetes tipo I y Esclerosis Múltiple). Otras, como la
Enfermedad de Graves y la Miastenia Gravis son resultado de respuestas
humorales por un mecanismo de daño tipo II.
En las enfermedades autoinmunes sistémicas suelen coactuar diversos
mecanismos de daño inmunológico. Así, en la Artritis Reumatoídea se
observan los tipos III y IV y en el Lupus Eritematoso Sistémico predominan los
tipos II y III.

Inmunodeficiencias primarias

Los sindromes de inmunodeficiencia pueden corresponder a fenómenos

congénitos (inmunodeficiencias primarias) o bien a alteraciones adquiridas o
iatrogénicas (inmunodeficiencias secundarias).
Las inmunodeficencias primarias pueden afectar a uno a más de los distintos
componentes inespecíficos y específicos del Sistema Inmune. La mayoría son
defectos genéticos que alteran el desarrollo, activación o función de las
diversas poblaciones celulares responsables de la respuesta específica
(linfocitos T y/o B ) o de las células o moléculas que participan en mecanismos
de amplificación de la respuesta de la inmunidad adaptativa.
La gravedad de las inmunodeficiencias primarias se relaciona directamente con
la etapa del desarrollo de las células del sistema inmune en que se produjo la
alteración.
En general, se considera que en el desarrollo de los distintos tejidos participan
fenómenos de determinación y diferenciación a partir de células multi o
pluripotentes. En este proceso participan por una parte la dotación genética
celular y por otra factores ambientales que inducen cambios en la expresión
génica determinando un fenotipo particular. En el desarrollo de los diversos
órganos y sistemas están involucradas básicamente la proliferación y la
diferenciación celulares. Los factores etiólogicos que llevan a alteraciones en
estos procesos son de diversa naturaleza y de gran complejidad. Pueden tener
su origen en defectos genéticos prexistentes o heredados o bien ser
consecuencia de la interacción de las células en desarrollo con distintos
factores externos denominados genéricamente agentes teratógenos. Entre
ellos se encuentran las radiaciones, algunos virus, medicamentos u otros a los
que el individuo en desarrollo puede haber sido expuesto. En este caso la
alteración es de carácter poligénico. En las inmunodeficiencias en particular, se
ha identificado sólo en algunos casos la etiología de las diversas alteraciones
que afectan al ser humano.
Para entender las características y consecuencias de las distintas
inmunodeficiencias es necesario conocer el origen de los diversos
componentes del sistema inmune.
Las células que participan en los componentes específico e inespecífico de la
Respuesta Inmune provienen de células multipotentes (1) que dan origen a
células madre pluripotentes (2) que son las precursoras de las series linfoide
(3) y mieloide (4), entre otras. La serie linfoide madura y se diferencia en el
Timo (linfocitos T ) (5) y en la médula ósea ( linfocitos B ) (6). La serie mieloide
madura en médula ósea y origina monocitos (7) y granulocitos (8). En el
microambiente de estos tejidos, las células mencionadas adquieren su fenotipo
diferenciado para salir posteriormente a poblar los órganos linfoides periféricos
(9) y el resto de los tejidos a través de la circulación sanguínea y linfática.
Cada uno de los pasos de las células a lo largo del camino hacia la
diferenciación puede ser alterado por las condiciones genéticas o ambientales.
Las manifestaciones morfofuncionales y clínicas que presentan los pacientes
inmunodeficientes dependen de la etapa del desarrollo celular afectada.
Mientras más precoz sea la alteración, mayor gravedad presentará el cuadro
clínico resultante.
Las inmunodeficiencias primarias son poco frecuentes, se manifiestan
clínicamente entre los seis meses y dos años de edad y se caracterizan por
presentar un aumento en la susceptibilidad a infecciones. Además, se ha
observado que algunas inmunodeficiencias se asocian con un aumento en la
incidencia de cáncer.
Se señalan a continuación algunas inmunodeficiencias ilustrativas de estas
patologias.
A. Cuando el defecto involucra la ausencia o disminución importante de células
madre, se produce la disgenesia reticular o Inmunodeficiencia Combinada
Severa con Leucopenia. En ella se observa ausencia total de linfocitos y
granulocitos tanto circulantes ycomo en médula ósea. Los niños mueren a los
pocos días después del nacimiento por infecciones masivas. El defecto parece
ser de transmisión autosómica y su causa es desconocida.
B. Cuando el defecto está en la maduración de la linea linfoide afectando a las
células precursoras de linfocitos, se produce la Inmunodeficiencia Combinada
Severa que puede ser ligada al cromosoma X o bien ser autosómica recesiva.
Estos pacientes carecen de linfocitos T y B y la enfermedad suele estar
asociada a deficiencias enzimáticas ( adenosina-deaminasa). En otros casos
hay fallas enla expresión de moléculas codificadas por el sistema mayor de
histocompatibilidad. Se observa una depleción importante de linfocitos en el
tejido linfoide y en sangre periférica (menos de 1000/mm3). La función
fagocítica está normal. Al fallar las respuestas adaptativas celular y humoral,
los niños afectados presentan infecciones recurrentes por hongos y otros
microorganismos y mueren generalmente antes de los dos años de edad. El
defecto puede ser subsanado actualmente mediante trasplante de médula
ósea.
C. Las deficiencias de la linea linfática T pueden estar asociadas a aplasia
tímica (Sindrome de diGeorge) o hipoplasia tímica (Sindrome de Nezelof). En el
Sindrome de di George existe un desarrollo embriológico anormal de la tercera
y cuarta bolsa faríngea lo que se traduce en aplasia tímica y de las glándulas
paratiroides entre otras alteraciones. Los pacientes, al carecer de respuesta
celular, sufren de infecciones recurrentes por microorganismos oportunistas
tales como hongos, virus y P.carinii. Los niveles de inmunoglobulinas séricas
pueden estar normales o presentar aumento de IgE y disminución de IgA.
Además de estas manifestaciones, los niños presentan las alteraciones propias
de la ausencia de paratiroides (crisis hipocalcémicas) o de otros sistemas
afectados. Su etiología no está clara, afecta a los dos sexos por igual y suelen
encontrarse anomalías cromosómicas.
En el sindrome de Nezelof se observa hipoplasia tímica y de órganos linfáticos
periféricos, con linfopenia y respuesta adaptativa celular muy pobre. Los
niveles séricos de las cinco clases de inmunoglobulinas suelen estar normales.
Los niños padecen infecciones crónicas pulmonares recurrentes, candidiasis,
diarreas crónicas, infecciones cutáneas, sepsis por gramnegativos entre otras
infecciones. Se supone que corresponde a una alteración autosómica recesiva
o bien ligada al cromosoma X.
D. En la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o enfermedad de Bruton
existe una alteración de linfocitos pre-B en la médula ósea. En este caso se
detecta una severa linfopenia B con disminución importante de IgG y una
ausencia casi completa de IgA e IgM lo que se traduce en una respuesta
adaptativa humoral casi ausente. Los síntomas se inician generalmente a partir
de los seis a nueve meses de edad ya que antes cuentan con
inmunoglobulinas aportadas por la madre. Los pacientes sufren de infecciones
recurrentes por microorganismos extracelulares piógenos. Su respuesta celular
está normal. Otras inmunodeficiencias que afectan la maduración de linfocitos
B son la agammaglobulinemia variable común y la deficiencia selectiva de IgA.
La respuesta humoral se ve además afectada por otras deficiencias que no
involucran a la maduración de linfocitos B. Entre ellas se cuentan la deficiencia
en el componente secretor de la IgA (alteración de epitelio mucoso) y la
deficiencia selectiva de IgM por alteración en linfocitos T cooperadores.
E. Las alteraciones que afectan a las células fagocíticas pueden tener su origen
en el precursor mieloide ( se detecta deficiencia en monocitos y
polimorfonucleares) o en una de las líneas en particular. El primer caso no es
común, sin embargo si se ha descrito fallas en el número de leucocitos
(neutropenias hereditarias ) y alteraciones funcionales de ellos. Así, en la
Enfermedad Granulomatosa Crónica de la Infancia existe una incapacidad de
los polimorfonucleares de generar peróxido de hidrógeno y otros radicales
derivados del oxígeno pertenecientes a los mecanismos bactericidas oxígeno
dependientes de estas células. Los pacientes sufren graves infecciones
bacterianas especialmente por aquellas catalasa-positivas. En el Sindrome de
Chediack-Higashi se observa, entre otras alteraciones, la existencia de
lisosomas gigantes en el citoplasma de polimorfonucleares neutrófilos y
eosinófilos, los que presentan alteraciones funcionales que afectan la
quimiotaxis y la capacidad microbicida.
Finalmente, existen deficiencias genéticas que afectan a prácticamente cada
uno de los componentes del sistema del complemento, uno de los principales
mecanismos amplificadores de la respuesta humoral.
 Inmunodeficiencias secundarias

Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas tienen diverso origen y

repercusiones clínicas.
Los de menor gravedad son los de anergia inmunológica que suelen ocurrir
después de las enfermedades infecciosas intensas, especialmente de origen
viral. Son transitorias y revierten espontáneamente debido a la gran capacidad
del sistema inmune.
Otro caso, de mayor gravedad, es la inmunodeficiencia que acompaña al
cáncer, su intensidad aumenta aun como consecuencia de los tratamientos a
los que son sometidos estos pacientes.
Una tercera categoría de inmunodeficiencias secundarias
Corresponden a una serie de condiciones iatrogénicas derivadas del
tratamiento con agentes inmunosupresores. Los individuos afectados son
principalmente pacientes receptores de transplantes de órganos y aquellos que
padecen alergias o enfermedades autoinmunitarias. Los agentes
inmunosupresores mas utilizados son la azatioprina, los glucocorticoides, la
globulina antilinfocítica y como se ha dicho, las drogas y la irradiación utilizadas
en el tratamiento del cáncer. Estos agentes producen distintos efectos sobre el
sistema inmune los que se manifiestan finalmente como una deficiencia en la
respuesta humoral y/o celular, aumentando la susceptibilidad del paciente a
padecer enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la inmunodeficiencia adquirida que causa mayor preocupación en
la actualidad es el SIDA o síndrome de inmunodeficiencia adquirida, de
carácter epidémico y curso clínico fatal. Esta enfermedad surgió alrededor de
1980, aumentando en forma alarmante en morbimortalidad hasta constituir un
serio problema que afecta a toda la población mundial.
El SIDA es provocado por el virus de inmunodeficiencia humana VIH, también
denominado virus linfotropo de células t humanas tipo III HTLV-III, identificado
en la molécula CD4 presente en la membrana de linfocitos TCD4+
cooperadores y en células presentadoras de antígeno.
El modo de transmisión horizontal del virus, inicialmente mas frecuente, fue la
relación homosexual. Sin embargo, en la actualidad, se ha visto un dramático
aumento en la transmisión a través de relaciones heterosexuales. Tal es así,
que la organización mundial de la salud ha efectuado proyecciones que
señalan que el año 2000 el 90% de los contagios se producirán por esta vía.
Otra alternativa de transmisión es la inoculación del virus al efectuar
transfusiones sanguíneas o de plasma contaminadas, siendo los hemofílicos
los individuos mas frecuentemente afectados. Finalmente, el uso de jeringas
contaminadas con el virus por drogadictos constituye una vía frecuente de
contagio. La transmisión vertical, de madre a hijo, durante el embarazo o el
parto, es también posible.
El virus VIH que contiene dos hebras de RNA genómico, ingresa a los linfocitos
y células presentadoras de antígeno uniéndose al marcador CD4 a través de su
proteína de superficie gp 120 (1). Luego, en el citoplasma, se produce la
trascripción de su genoma a DNA mediante la enzima viral trancriptasa reversa
(2). Estas hebras complementarias se incorporan al genoma celular en calidad
de provirus DNA (3). La replicación de este material genético se traduce en la
generación de nuevos virus que abandonaran la célula (4) para continuar su
actividad infectiva (5).
La presencia del virus en el plasma, en células circulantes y en los tejidos
presenta variaciones de acuerdo a la etapa de la enfermedad en que se
encuentra el paciente.
La historia natural del SIDA comprende básicamente tres periodos sucesivos:
Etapa primaria. Es asintomática en mas del 50% de los pacientes. Cuando se
manifiesta, lo hace con síntomas similares a aquellos de la mononucleosis
aguda (fiebre e hiperplasia de ganglios linfáticos). En ellos se observa una
disminución transitoria del recuento de linfocitos TCD4+ concomitante con un
aumento de la cantidad de células circulantes infectadas por el virus y en la
viremia. Durante este periodo, que suele ser de tres meses, se produce
además un aumento progresivo en el recuento de linfocitos TCD8+.
Etapa de latencia clínica. Es de 1 a 15 años de duración en la cual los
pacientes no presentan sintomatología relacionada con VIH. Sin embargo,
durante este periodo, existe una activa producción de partículas virales,
especialmente en linfocitos TCD4+ ubicados en ganglios linfáticos. Se observa
una disminución leve pero progresiva en el recuento de linfocitos TCD4+
circulantes, especialmente a expensas de la población con fenotipo Th1. la
población TCD8+ mantiene el nivel alcanzado en la etapa anterior, o sea es 1.5
a 2 veces mayor que en individuos normales.
Etapa clínica. Se inicia con los típicos síntomas de la enfermedad, esto es,
diarreas prolongadas, fiebre, perdida de peso, infecciones oportunistas y
desarrollo de neoplacias malignas. Este periodo tiene una duración de 1 a 4
años y termina con la muerte del paciente. Los principales cambios que afectan
a células del sistema inmune incluyen un aumento progresivo en la viremia y en
la cantidad de células infectadas con el virus tanto en la circulación como en el
tejido linfoide. el recuento de linfocitos TCD4+ y TCD8+ muestra una fuerte
disminución, presentando estos últimos una incapacidad citolítica . en
pacientes terminales todas las sub-poblaciones linfocitarias están reducidas,
aun cuando la producción de anticuerpos puede estar aumentada. Los
mecanismos patogénicos que subyacen a los cambios descritos son en parte
desconocidos y objeto de intensa investigación en la actualidad.
En resumen , las alteraciones de los diversos componentes de la respuesta
inmune incluyen principalmente (Lámina 47a)
1) en monolitos y macrófagos se produce una disminución en la respuesta a
factores quimiotacticos, una menor capacidad paraciticida y una disminución en
la expresión de moléculas codificadas por el MHC.
2) Los linfocitos TCD4 efectores presentan disminución en su respuesta a
antígenos solubles, una menor producción de linfoquinas, una incapacidad de
respuesta en cultivo mixto de linfocitos y de expansión clonal.
3) Los linfocitos TCD8 citotóxicos presentan una disminución en su función y en
su capacidad proliferativa.
4) Las células NK tienen una menor actividad antitumoral y antiviral.
5) Los linfocitos B presentan una menor capacidad de respuesta nuevos
antígenos. además, sufren activación y diferenciación policlonal espontánea y
generación de anticuerpos.
Finalmente la función reguladora de los linfocitos TCD4+ esta francamente
dañada.
 Neoplasias que afectan al Sistema Inmune

Las células del componente específico del sistema inmune, los linfocitos T y B ,
así como aquellas que participan en calidad de células accesorias a nivel de
presentación de antigeno o en los mecanismos de amplificación de la
respuesta, los macrófagos, monocitos y polimorfonucleares, pueden ser
víctimas de transformación maligna constituyendo las neoplasias que afectan al
sistema inmune.
El estudio, diagnóstico y tratamiento de las neoplasias malignas originadas en
células sanguíneas de la serie mieloide y linfoide corresponde en general a la
especialidad de hematología. Las gamapatias monoclonales, derivadas de
neoplasias originadas en células plasmáticas suelen ser abordadas por los
inmunólogos clínicos.
Existen tres grandes categorias de neoplasias malignas originadas en el tejido
hematopoyético y linfoide.
1. Leucemias : neoplasias malignas que afectan a los leucocitos y que se
originan en la médula ósea. Allí reemplazan paulatinamente al tejido
hematopoyético normal, ingresan posteriormente a la circulación sanguínea e
invaden otros tejidos. Según el grado de diferenciación de las células
leucémicas, las leucemias se clasifican como agudas y crónicas. Las leucemias
agudas se caracterizan por la presencia de células muy inmaduras (blastos) y
su curso clínico suele ser rápido y fatal. En las leucemias crónicas, las células
son leucocitos más maduros, al menos inicialmente, y la enfermedad es de
curso clínico más lento.
Las leucemias agudas y crónicas pueden ser mielocíticas o linfocíticas según el
tipo celular en el que surgieron.
2. Linfomas malignos: neoplasias malignas que se originan en células
residentes en tejidos linfáticos especialmente ganglios. Forman masas
tumorales sólidas. Pueden pertenecer a la categoría de linfomas no Hodgkin o
corresponder a la Enfermedad de Hodgkin. Las neoplasias malignas que se
originan en macrófagos o histiocitos del tejido linfático suelen denominarse
histocitosis, sin embargo, generalmente se clasifican en conjunto con los
linfomas.
3. Discrasias plasmocelulares: incluyen a un grupo de alteraciones que
involucra una proliferación anormal de células plasmáticas con la subsecuente
secresión aumentada de inmunoglobulinas monoclonales o de sus cadenas
pesadas o livianas ( Gammapatías monoclonales). Las principales afecciones
pertenecientes a este grupo son el mieloma múltiple, la macroglobulinemia, la
enfermedad de cadenas pesadas y la amiloidosis de cadenas livianas.
Desde un punto de vista inmunológico, se puede generalizar que los pacientes
que padecen este u otro tipo de cáncer son inmunodeprimidos aumentando por
lo tanto su susceptibilidad a infecciones. Sin embargo las repercusiones
clínicas de mayor gravedad corresponden al carácter invasivo, destructor y
metastásico característico de las neoplasias malignas.
En la etiología de estos tipos de cáncer esta implícita una alteración estructural
o funcional de proto-oncogenes. Estos genes son responsables de la
regulación de la proliferación y diferenciación celular. En muchas leucemias y
linfomas se ha descrito alteraciones cariotípicas, especialmente traslocaciones,
que pueden dar cuenta de la expresión cualitativa o cuantitativamente alterada
de estos genes. Esto se traduce en que las células afectadas tienden a
permanecer en activa proliferación desobedeciendo a los mecanismos
intrínsecos y extrínsecos que normalmente regulan su comportamiento, vale
decir, adquieren autonomía proliferativa. Si bien las alteraciones cromosómicas
que afectan a este tipo de neoplasias estan bastante bien identificadas, la
causa de estas translocaciones permanece siendo en muchos casos, una
incógnita. Se ha descrito la participación de mutágenos quimicos, de
radiaciones y de virus en la iniciación del proceso maligno.
 Bibliografía recomendada:

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